Επίμετρον #94

#94

{’07/’08/

Επιλογές νευρολογίας - ψυχιατρικής 2014

...τώρα υπάρχει ένας δρόµος

ΠΡΟΣ ΤΑ ΕΜΠΡΟΣ

Εάν η ΠΣ δυσχεραίνει τη

Fam-Adv/07.2014

ΒΑ∆ΙΣΗ...

Δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

φαμπριδίνη

Ζωή εν κινήσει.

Το FAMPYRA® διατίθεται στο εµπόριο από την Biogen Idec International, GmbH, κατόπιν αδείας από την Acorda Therapeutics, Inc. και παράγεται κατόπιν αδείας από την Alkermes Pharma Ltd Ιρλανδίας, χρησιµοποιώντας την τεχνολογία MatriX Drug Absorption System (MXDASTM) της Alkermes. Το FAMPYRA® είναι σήµα κατατεθέν της Acorda Therapeutics, Inc.© Για συνταγογραφικές πληροφορίες ανατρέξατε στη σελίδα 44 του εντύπου. Περαιτέρω πληροφορίες διατίθενται από τη Γένεσις Φάρµα.

Λ. Κηφισίας 274, 15232 Χαλάνδρι, Αθήνα Τηλ.: 210 8771500, Fax: 210 6891918 e-mail: info@genesispharma.com www.genesispharma.com

Νευρολογια

Περιεχόμενα Νευρολογίας

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Ποιότητα ζωής που αφορά την υγεία σε ασθενείς πρόσφατα διαγνωσμένους με Πολλαπλή Σκλήρυνση

5

ΣΥΝΟΨΕΙΣ • Γενετικοί καθοριστές των κοινών επιληψιών: μία μετα-ανάλυση των μελετών

συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος

15

• Αποτελεσματικότητα και ανοχή της ζονισαμίδης σε σύγκριση με την καρβαμαζεπίνη

ελεγχόμενης αποδέσμευσης στην πρωτοεμφανιζόμενη εστιακή επιληψία ενηλίκων: μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3

16

• Η μεμαντίνη και η λειτουργική επικοινωνία στην νόσο Αλτσχάιμερ (AD):

Αποτελέσματα από μια διεθνή τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων

17

• Κόστος και ποιότητα ζωής σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση που εμφανίζουν σπαστικότητα

17

• Τα μοντέλα ασπόνδυλων για την Νόσο Αλτσχάιμερ

19

4

τεύχος 94/

Θέλει να έχει τον έλεγχο στη ζωή της

AVO-ADV/09.2014

Avonex: Αποτελεσματικότητα που μπορείς να εμπιστευτείς με χορήγηση μια φορά την εβδομάδα1,2

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ: 1. Jacobs LD. et al. Ann Neurol 1996;39:285-94 2. Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος AVONEX

Για συνταγογραφικές πληροφορίες ανατρέξατε στη σελίδα 47 0 του εντύπου Περαιτέρω πληροφορίες διατίθενται από τη Γένεσις Φάρμα

Λ. Κηφισίας 274, 152 32 Χαλάνδρι, Αθήνα, Τηλ.: 210 8771500, Fax: 210 6891918 e-mail: info@genesispharma.com, www.genesispharma.com

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

Ποιότητα ζωής που αφορά την υγεία σε ασθενείς πρόσφατα διαγνωσμένους με Πολλαπλή Σκλήρυνση Η πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) είναι μία χρόνια φλεγμονώδης νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος, που προκαλεί πολλαπλές κλινικές εκδηλώσεις που ποικίλουν από σαφή κινητικά συμπτώματα όπως αδυναμία και αταξία, έως μη κινητικά συμπτώματα όπως πόνος, κόπωση, κατάθλιψη και κινητική δυσλειτουργία(1). Τόσο τα κινητικά, όσο και τα μη κινητικά συμπτώματα μπορεί να προκαλούν εξίσου σημαντική αναπηρία και να έχουν μεγάλη επίδραση στην ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία (HRQoL). Η αναπηρία που προκαλείται από την πολλαπλή σκλήρυνση συχνά μετριέται με την εκτεταμένη κλίμακα αναπηρίας του Kurtzke (expanded disability status scale, EDSS)(2) που μπορεί να δείχνει μικρή συσχέτιση με τη συνολική αυτοαναφερόμενη HRQoL(3).Αν και ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι η επιδείνωση της EDSS αντιστοιχεί με επιδείνωση στην HRQoL, άλλοι σημαντικοί παράγοντες όπως η νοητική επιδείνωση, η κατάθλιψη και η κόπωση θεωρούνται ότι συμβάλλουν σημαντικά στην έκπτωση της λειτουργικότητας των ασθενών(4). Οι μετρήσεις λοιπόν της HRQoL όπως η βραχεία μορφή SF-36 μπορεί συνεπώς να αντιληφθεί τις ευρύτερες επιπτώσεις της ΠΣ(5). Οι ασθενείς που έχουν διαγνωσθεί πρόσφατα με ΠΣ, ακόμη και χωρίς ή με μικρή ανικανότητα, έχουν αναφέρει σημαντικά χαμηλότερες βαθμολογίες SF-36 συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες(6). Η ψυχολογική επιβάρυνση (το άθροισμα των εσωτερικών και εξωτερικών στρεσογόνων παραγόντων που μπορεί να αποτρέψουν τον ασθενή από το να αυτό-πραγματωθεί ή να συνδεθεί με τους σημαντικούς άλλους (7), συχνά αυξάνεται σε ασθενείς με ΠΣ και μπορεί να επηρεαστεί από στρατηγικές αντιμετώπισης(8). Ο στόχος της έρευνάς μας ήταν να περιγράψουμε έναν αντιπροσωπευτικό πληθυσμό ασθενών πρόσφατα διαγνωσθέντων με ΠΣ, με όρους τόσο κινητικής, όσο και μη-κινητικής αναπηρίας. Ειδικότερα, επιδιώξαμε να εξετάσουμε την HRQoL στον πληθυσμό αυτόν για να κατανοήσουμε καλύτερα τι είδους επίδραση έχουν διάφορα κλινικά χαρακτηριστικά στην εμπειρία της δυσφορίας από τους ασθενείς, στην πρώιμη φάση της νόσου. Για να διαφωτίσουμε την επίδραση της διάγνωσης της ΠΣ, επιλέξαμε έναν πληθυσμό ασθενών ανάλογα με τον χρόνο της διάγνωσης και όχι ανάλογα με τον χρόνο των πρώτων εκδηλώσεων της νόσου. /τεύχος 94

Οι ασθενείς που έχουν διαγνωσθεί πρόσφατα με ΠΣ, ακόμη και χωρίς ή με μικρή ανικανότητα, έχουν αναφέρει σημαντικά χαμηλότερες βαθμολογίες SF-36 συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες(6).

7

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

Συμπεριελήφθησαν όλοι οι ασθενείς που διεγνώσθησαν σύμφωνα με τα κριτήρια του Poser(9) με ΠΣ μεταξύ 1998 και 2000 στην πολιτεία του Hordaland, και στο νότιο τμήμα της πολιτείας του Rogaland στην νοτιοδυτική Νορβηγία. Τελικά το σύνολο των ασθενών ήταν 93, με ημερομηνία έναρξης της μελέτης την 1η Ιανουαρίου του 2001. Συμπεριλήφθηκαν επίσης τυχαία επιλεχθέντες μάρτυρες από τον γενικό πληθυσμό αντίστοιχης ηλικίας, φύλου και τόπου καταγωγής. 96 από τους 220 μάρτυρες δέχθηκαν να συμμετάσχουν. Όλοι οι ασθενείς εξετάσθηκαν και έδωσαν συνέντευξη όπου έδωσαν πληροφορίες σχετικά με το οικογενειακό ιστορικό, την ακαδημαϊκή και επαγγελματική κατάσταση καθώς και το ιστορικό σχετικά με την ΠΣ και την γενική κατάσταση της υγείας τους, καθώς και παλαιότερη και πρόσφατη φαρμακευτική αγωγή. Επίσης, οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε νευρολογική εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της EDSS και του MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite), καθώς και τη δοκιμασία συμβόλου ψηφίου SDMT (symbol digit memory test) και το SRT (selective reminder test). Η κόπωση βαθμολογήθηκε με βάση την κλίμακα βαρύτητας της εξάντλησης FSS (fatigue severity scale), δίνοντας συνοπτικά μέσο όρο μεταξύ 1 και 7. Το όριο αξιολόγησης της εξάντλησης ήταν άνω του 4(10). Η ποιότητα ζωής που αφορά στην υγεία HRQoL (health related quality of life) μετρήθηκε με τη χρήση της βραχείας μορφής του αυτοσυμπληρούμενου ερωτηματολογίου SF 36, που αποτελείται από 4 διαστάσεις φυσικής υγείας (φυσική λειτουργικότητα, φυσικός ρόλος, σωματικός πόνος και γενική υγεία) και τέσσερεις διαστάσεις ψυχικής υγείας (ζωτικότητα, κοινωνική λειτουργικότητα, συναισθηματικός ρόλος και η ψυχική λειτουργικότητα) (11). Επίσης αξιολογήθηκε η κατάθλιψη με το ερωτηματολόγιο για την κατάθλιψη του Η κατάθλιψη, η εξάντληση Beck (BDI)(13), το οποίο είναι ένα ερωτηκαι η απάθεια ήταν ματολόγιο σχεδιασμένο για να μετρήσει την συχνότερες και πιο σοβαρές παρουσία και το βαθμό κατάθλιψης στους στην ΠΣ. Δεν διαπιστώθηκε εφήβους και τους ενηλίκους. Ένα άτομο συσχέτιση μεταξύ νοητικής μπορεί να φέρει συνολική βαθμολογία 0-63 βαθμούς, και η διακύμανση της κατάέκπτωσης και της βαθμολοθλιψης έχει ως εξής: ήπια μεταξύ 10 και γίας στην HRQoL. 18, μέτρια μεταξύ 19 και 29 και βαρεία άνω του 30. Επίσης, οι ασθενείς συμπλήρωσαν κλίμακες που αφορούσαν την απάθεια (Starkstein apathy scale (SAS)(14) και τους μηχανισμούς αντιμετώπισης των καταστάσεων με το ερωτηματολόγιο COPE(15,16).

8

τεύχος 94/

Αποτελέσματα Οι ασθενείς με ΠΣ ανέφεραν χαμηλότερη HRQoL συγκριτικά με τους μάρτυρες με μέση συνολική βαθμολογία 57,3 συγκριτικά με το 84,5 (Ρ <0,001), και συνολική βαθμολογία ψυχικής υγείας 66,4 vs 9,2 (Ρ <0,001). Οι μάρτυρες έφεραν βαθμολογία σημαντικά υψηλότερη σε όλες τις υποκλίμακες της SF-36 εκτός από τον σωματικό πόνο. Η επίπτωση της εξάντλησης ήταν 71% στους ασθενείς συγκριτικά με το 27% στους μάρτυρες (Ρ < 0,001), ενώ το 46% των ασθενών έναντι του 18% των μαρτύρων ανέφεραν κατάθλιψη (Ρ < 0,001). Η μέση βαθμολογία για την απάθεια ήταν σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς. Συμπερασματικά οι ασθενείς με προσφάτως διαγνωσθείσα ΠΣ ανέφεραν σημαντικά χαμηλότερες επιδόσεις τόσο στις φυσικές όσο και στις ψυχικές παραμέτρους της HRQoL συγκριτικά με τους μάρτυρες. Η κατάθλιψη, η εξάντληση και η απάθεια ήταν συχνότερες και πιο σοβαρές στην ΠΣ. Δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ νοητικής έκπτωσης και της βαθμολογίας στην HRQoL.

Συζήτηση Η ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία (HRQoL) στην ΠΣ έχει καθιερωθεί όχι μόνο ως Η κατάθλιψη, η κόπωση και ένα βασικό μέτρο της επίπτωσης της νόσου, η απάθεια ήταν συχνές και αλλά επίσης ως προγνωστικός παράγων της βαρύτερες στους ασθενείς νόσου (17, 18) και φαίνεται ότι σχετίζεται με με ΠΣ συγκριτικά με τους υποκατάστατους δείκτες όπως το φορτίο των μάρτυρες, γεγονός που βλαβών και οι μετρήσεις του όγκου του εγκεμπορεί να συμβάλλει στην φάλου στην MRI(19). Ολοένα και περισσότερα στοιχεία, συμφωνούν ότι οι ασθενείς με επιδείνωση της ποιότητας πρόσφατη διάγνωση ΠΣ εμφανίζουν σημαντικά ζωής(4). χαμηλότερη βαθμολογία στην HRQoL συγκριτικά με τους μάρτυρες, τόσο από φυσικής όσο από ψυχολογικής απόψεως (5, 20). Η κατάθλιψη, η κόπωση και η απάθεια ήταν συχνές και βαρύτερες στους ασθενείς με ΠΣ συγκριτικά με τους μάρτυρες, γεγονός που μπορεί να συμβάλλει στην επιδείνωση της ποιότητας ζωής(4). Η ψυχολογική επιβάρυνση έχει αναγνωρισθεί ως ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για τηνQoL στην ΠΣ (20). Η παρουσία συννοσηρότητας είναι ένας παράγοντας που οδηγεί σε επιπρόσθετη ψυχολογική επιβάρυνση και χαμηλότερη βαθμολογία στην HRQoL Έχει υποστηριχθεί ότι η νοητική επιβάρυνση έχει αρνητική επίπτωση στην HRQoL (22, 23), αλλά διαπιστώσαμε ότι δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ νοητικής έκπτωσης και βαθμολογίας στην HRQoL, το οποίο διαπιστώθηκε και σε μία άλλη μελέτη ασθενών με /τεύχος 94

9

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

πρώιμη πολλαπλή σκλήρυνση (24). Αυτό θα μπορούσε να δείχνει ότι η επίδραση της νοητικής επιβάρυνσης στην QoL είναι λιγότερο σαφής στα πρώιμα στάδια της νόσου ή ότι παράγοντες όπως η κόπωση, η κατάθλιψη, απάθεια, στρατηγικές αντιμετώπισης και ψυχολογική υποστήριξη παίζουν σημαντικότερους ρόλους από τη νοητική έκπτωση αμέσως μετά τη διάγνωση. Διαπιστώθηκε συσχέτιση Ορισμένοι μεθοδολογικοί παράγοντες θα μεταξύ των βαθμολογιών της πρέπει επίσης να ληφθούν υπόψη, όπως HRQoL και της EDSS, και η αξιολόγηση της νοητικής έκπτωσης και συγκεκριμένα η επιδείνωση η αξιολόγηση της HRQoL. Η μορφή SF-36 της EDSS έχει παράλληλη είναι ένα αυτοσυμπληρούμενο εργαλείο, πορεία με την επιδείνωση και η νοητική έκπτωση μπορεί ουσιαστικά της βαθμολογίας SF-36. να είναι περισσότερο αδιάφορη σε σχέση με την αναπηρία που προκαλεί. Νευροψυχιατρικά συμπτώματα όπως η κατάθλιψη, το άγχος και η απάθεια είναι συχνά, τόσο στα πρώιμα, όσο και στα μετέπειτα στάδια της ΠΣ (20, 25-27). Οι ασθενείς στην μελέτη μας ήταν περισσότερο καταθλιπτικοί από τους μάρτυρες, γεγονός που επηρέασε σημαντικά, τόσο τις φυσικές, όσο και τις ψυχικές επιδόσεις στη βαθμολογία του SF. Η επίδραση της κατάθλιψης στην HRQoL στην ΠΣ, έχει τεκμηριωθεί επαρκώς (4,21), ενώ η επίδραση της απάθειας και στην HRQoL δεν είναι το ίδιο ξεκάθαρη. Η απάθεια είναι σημαντικό να μετρηθεί όταν αξιολογούμε τη νοητική και νευροψυχιατρική λειτουργικότητα του μετωπιαίου λοβού σε ασθενείς με ΠΣ (28), και μπορεί επίσης να σχετίζεται με την ατροφία της φαιάς ουσίας (29). Είναι ενδιαφέρον ότι διαπιστώθηκε σημαντική επίπτωση της απάθειας τόσο στις φυσικές όσο και στις ψυχικές παραμέτρους της SF-36, ενώ η νοητική έκπτωση δεν επηρέαζε την HRQoL. Αυτή η ανακολουθία θα πρέπει να οδηγήσει σε περεταίρω μελέτες που θα αξιολογούν την επίπτωση της απάθειας στην HRQoL και το κατά πόσον η απάθεια θα μπορούσε να αποτελεί έναν πρώιμο δείκτη νοητικής έκπτωσης. Έχει διαπιστωθεί ότι στους ασθενείς με ΠΣ με καθόλου ή μικρή αναπηρία, οι πρόσφατα διαγνωσθέντες εμφάνισαν χειρότερη QoL (2), και οι βαθμολογίες για τον σωματικό πόνο σχετιζόταν με τη διάρκεια της νόσου (30). Θα πρέπει επίσης να διερευνηθεί η επίδραση της διάγνωσης με μία χρόνια νόσο στην HRQoL ενός ασθενούς. Έχουν παρατηρηθεί σημαντικά χειρότερες βαθμολογίες HRQoL και σε ομάδες ασθενών με άλλες χρόνιες νόσους όπως η νόσος του Πάρκινσον και η Ρευματοειδής Αρθρίτις συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες (32, 33). Διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ των βαθμολογιών της HRQoL και της EDSS, και συγκεκριμένα η επιδείνωση της EDSS έχει παράλληλη πορεία με την επιδείνωση της βαθμολογίας SF-36. Υπήρξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της βαθμολογίας της EDSS και της υποκλίμακας 10

τεύχος 94/

τόσο της φυσικής, όσο και σωματικής υγείας στην SF-36. Η σχέση μεταξύ EDSS και QoL είναι αμφιλεγόμενη στην βιβλιογραφία· ενώ παλαιότερες μελέτες αναφέρουν ότι δεν υπάρχει συσχέτιση (3), νεώτερες μελέτες αναφέρουν συσχέτιση μεταξύ EDSS στην υποκλίμακα φυσικής υγείας της SF-36 (22, 23, 34). Όταν εξετάσαμε τα λειτουργικά συστήματα που συναποτελούν την EDSS, Όταν εξετάσαμε τα διαπιστώσαμε ότι ενώ οι πιο πολλές φυσικές λειτουργικά συστήματα που παράμετροι των λειτουργικών συστημάτων συναποτελούν την EDSS, (πυραμιδικό, παρεγγεφαλιδικό και στελεδιαπιστώσαμε ότι ενώ οι χιαίο) δεν φαινόταν να έχουν επίδραση στην πιο πολλές φυσικές παράψυχική υγεία, η λειτουργία των εγκεφαλικών μετροι των λειτουργικών ημισφαιρίων (μεταβολές της διάθεσης, μειωσυστημάτων (πυραμιδικό, μένη συλλογιστική ικανότητα) και η κυστική/ παρεγγεφαλιδικό και στελεεντερική λειτουργικότητα επηρέαζαν την ψυχική QoL σε στατιστικά σημαντικό βαθμό. χιαίο) δεν φαινόταν να έχουν Αυτό το πρότυπο επίδρασης των υποκλιμάκων επίδραση στην ψυχική της EDSS αναφέρθηκε επίσης από τους Turpin υγεία, η λειτουργία των et al. (34) αλλά η συνολική βαθμολογία της εγκεφαλικών ημισφαιρίων EDSS δεν σχετιζόταν με την φυσική υποκλί(μεταβολές της διάθεσης, μακα της SF-36. Μία σημαντική διάκριση που μειωμένη συλλογιστική θα μπορούσε να ερμηνεύσει αυτή τη διαφορά ικανότητα) και η κυστική/ είναι ότι οι ασθενείς μας είχαν μεγαλύτερη εντερική λειτουργικότητα αναπηρία και υψηλότερη βαθμολογία EDSS επηρέαζαν την ψυχική QoL (μέσος όρος 3,33), ενώ οι ασθενείς του Turpin σε στατιστικά σημαντικό είχαν μέσον όρο EDSS 2,4.

βαθμό. Οι ασθενείς που συμπεριελήφθησαν ήταν αντιπροσωπευτικοί ενός τυπικού πληθυσμού ασθενών με ΠΣ πρόσφατα διαγνωσθέντων με ΠΣ όσον αφορά την κατανομή του φύλου και την αρχική πορεία της νόσου, αλλά η μέση ηλικία τους κατά την έναρξή της ήταν σχετικά υψηλότερη από την αναμενόμενη. Το τελευταίο μπορεί να σχετίζεται με συστηματικό σφάλμα ανάκλησης σε ορισμένους ασθενείς με έναρξη της νόσου πολλά χρόνια πριν. Καθώς η HRQoL στην ΠΣ είναι πολυπαραγοντική, και θα πρέπει να αντιμετωπιστούν ορισμένες αδυναμίες της μελέτης μας. Αν και η ομάδα ασθενών που μελετήσαμε ζει σε περιορισμένη γεωγραφική περιοχή μπορεί να υπάρχουν διαφορές στο επίπεδο εκπαίδευσης, εισοδήματος, οικογενειακής κατάστασης, που μπορεί να αποτελούν προδιαθεσικούς ακόμη και καθοριστικούς παράγοντες της HRQoL (23). Η ψυχολογική πίεση συμβάλλει στην επιδείνωση της HRQoL τα πρώτα 3 χρόνια της διάγνωσης (20). Η ομάδα μας είχε προσφάτως διαγνωσθεί με ΠΣ και μπορεί να επηρεάσθηκε από την ψυχολογική πίεση μίας νέας διάγνωσης. Από την /τεύχος 94

11

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

άλλη, οι ανεπαρκείς στρατηγικές αντιμετώπισης δεν φαίνεται να βελτιώνονται με την πάροδο του χρόνου (35), που απαιτεί περεταίρω μελέτες μακροχρόνιου σχεδιασμού όταν μελετούμε πιθανούς προδιαθεσικούς και καθοριστικούς παράγοντες της HRQoL. Συμπερασματικά, διαπιστώσαμε σημαντική μείωση στην HRQoL των ασθενών με πρόσφατα διαγνωσθείσα ΠΣ. Τόσο τα κινητικά, όσο και τα μη-κινητικά συμπτώματα συνέβαλαν στη μείωση της HRQoL ενώ η νοητική έκπτωση όχι. Οι μετρήσεις της HRQoL έχουν καθιερωθεί ως σημαντικά μέτρα της νόσου στην έρευνα, αλλά ακόμη δεν εφαρμόζονται στην κλινική πρακτική. Λόγω της ετερογένειας της νόσου της ΠΣ, οι μετρήσεις της HRQoL θα ήταν χρήσιμες όταν προσπαθούμε να αποτυπώσουμε τη συνολική κλινική κατάσταση από τη νόσο. Η πολυπαραγοντική και περίπλοκη σχέση μεταξύ της HRQoL και των προδιαθεσικών παραγόντων απαιτούν καλοσχεδιασμένες μελέτες όταν αναζητούνται προδιαθεσικοί και προγνωστικοί παράγοντες.

12

τεύχος 94/

Επιλεγμένη Βιβλιογραφία 1. COMPSTON A, COLES A. Multiple Sclerosis. Lancet2008;372:1502-17.

2. KURTZKE JF. Rating neurologic impairment in multiplesclerosis: an Expanded Disability Status Scale (EDSS).Neurology 1983;33:1444-52 3. ROTHWELL PM. Quality of life in multiple sclerosis. JNeurolNeurosurg Psychiatry 1998;65:433.

4. AMATO MP, PONZIANI G, ROSSI F, LIEDL CL, STEFANILE C,ROSSI L. Quality of life in multiple sclerosis: the impactof depression, fatigue and disability.

MultScler2001;7:340-4.

5. NORTVEDT MW, RIISE T, MYHR K-M, NYLAND HI. Qualityof life in multiple sclerosis: measuring the diseaseeffects more broadly. Neurology 1999;53:1098-103.

6. PUGLIATTI M, RIISE T, NORTVEDT MW et al. Self-perceived physical functioning and health status among fully ambulatory multiple sclerosis patients. J Neurol 2008;255:157-62.

7. McGraw-Hill Concise Dictionary of Modern medicine. 2002.

8. JEAN WM, BEATTY WW, PAUL RH, MULLINS L. Coping with general and disease related stressors by patients with multiple sclerosis: relationship to psychological distress. MultScler 1997;3:191-6.

9. POSER CM, PATY DW, SCHEINBERG L. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Annals of Neurology 1983;13:227-31.

10. KRUPP LB, LAROCCA NG, MUIR-NASH JSTEINBERG AD. The fatigue severity scale: application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch Neurol 1989;46:1121-3.

11. MCHORNEY CA, WARE JE Jr., RACZEK AE. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36): II. Psychometric and clinical tests of validity in measuring physical and mental health constructs. Med Care 1993;31:247-63.

12. BEISKE AG, BAUMSTARCK K, NILSEN RM, SIMEONI MC. Validation of the multiple sclerosis international quality of life (MusiQoL) questionnaire in Norwegian patients. ActaNeurolScand 2012;125:171-9.

/τεύχος 94

13

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

13. BECK AT, WARD CH, MENDELSON M, MOCK J, ERBAUGH J. An inventory for measuring depression. Arch of Gen Psychiatry 1961;4:561-71.

14. STARKSTEIN SE, FEDOROFF P, PRICE TR, LEIGUARDA R, ROBINSON RG. Apathy following cerebrovascular lesions. Stroke 1993;24:1625-30.

15. CARVER CS, SCHEIER MF, WEINTRAUB JK. Assessing coping strategies: a theoretically based approach. J of Personality and Social Psychology 1989;56:267-83.

16. LODE K, LARSEN JP, BRU E, KLEVAN G, MYHR KM, NYLAND H. Patient information and coping styles in multiple sclerosis. MultScler 2007;13:792-9.

17. NORTVEDT MW, RIISE T, MYHR KM, NYLAND HI. Quality of life as a predictor for change in disability in MS. Neurology 2000;55:51-4.

18. VISSCHEDIJK MA, UITDEHAAG BM, KLEIN M et al. Value of health-related quality of life to predict disability course in multiple sclerosis. Neurology 2004;63:2046–50.

19. MOWRY EM, BEHESHTIAN A, WAUBANT E et al. Quality of life in multiple sclerosis is associated with lesion burden and brain volume measures.

Neurology 2009;72:1760 20. KERN S, SCREMPF W, SCHNEIDER H, SCHULTHEISS T, REICHMANN H, ZIEMSSEN T. Neurological disability, psychological stress, and health-related quality of life in MS patients within the first three years after diagnosis.

MultScler 2009;15:752-8.

21. MARRIE RA, HORWITZ R, CUTTER G, TYRY T. Cumulative impact of comorbidity on quality of life in MS. Acta NeurolScand 2012;125:180-6.

22. BENITO-LE_ON J, MORALES JM, RIVERA-NAVARRO J. Health-related quality of life and its relationship to cognitive and emotional functioning in multiple sclerosis patients. Eur J Neurol 2002;9:497-502.

23. FERNANDEZ O, BAUMSTARCK-BARRAU K, SIMEONI MC, AUQUIER P, Musiqol Study Group. Patient characteristics and determinants of quality of life in an international population with multiple sclerosis: assessment using the MusiQoL and SF-36 questionnaires.MultScler 2011;17:1238-49.

24. GLANZ BI, HEALY BC, RINTELL DJ, JAFFIN SK, BAKSHI R, WEINER HL. The association between cognitive impairment and quality of life in patients with early multiple sclerosis. J NeurolSci 2010;290:75-9.

14

τεύχος 94/

25. FIGVED N, KLEVAN G, MYHR KM et al. Neuropsychiatric symptoms in patients with multiple sclerosis. ActaPsychiatr Scand 2005;112:463-8.

26. DAHL OP, STORDAL E, LYDERSEN S, MIDGARD R. Anxiety and depression in multiple sclerosis. A comparative population- based study in Nord-Trøndelag County, Norway. MultScler 2009;15:1495-501.

27. KIRCHNER T, LARA S. Stress and depression symptoms in patients with multiple sclerosis: the mediating role of the loss of social functioning. ActaNeurolScand 2011;123:407-13.

28. FIGVED N, BENEDICT R, KLEVAN G et al. Relationship of cognitive impairment to psychiatric symptoms in multiple sclerosis. MultScler 2008;14:1084-90.

29. SANFILIPO MP, BENEDICT RH, WEINSTOCK-GUTTMAN B, BAKSHI R. Gray and white matter brain atrophy and neuropsychological impairment in multiple sclerosis. Neurology 2006;66:685-92.

30. GOTTBERG K, EINARSSON U, YTTERBERG C et al. Health related quality of life in a population-based sample of patients with multiple sclerosis in Stockholm county. MultScler 2006;12:605-12.

31. ISAKSSON AK, AHLSTR€OM G, GUNNARSSON LG. Quality of life and impairment in patients with multiple sclerosis. J NeurolNeurosurg Psychiatry 2005;76:64-9.

32. SKOGAR O, FALL PA, HALLGREN G et al. Parkinsons's diseasepatients subjective descriptions of characteristics ofchornic pain, sleeping patterns and health-related quality of life. Neuropsychiatr Dis Treat 2012;8:435-42 33. KANECKI K, TYSZKO P, WISLOWSKA M, LYCZKOWSKA-PITROWSKA J. Preliminary report on a study of health-related quality of life in patients with rheumatoid arthritis. RheumatolInt 2013;33:429-34.

34. TURPIN KV, CARROLL LJ, CASSIDY JD, HADER WJ. Deterioration in the health related quality of life of persons with multiple sclerosis: the possible warning signs. Mult Scler 2007;13:1038-45.

35. LODE K, BRU E, KLEVAN G, MYHR KM, NYLAND H, LARSEN JP. Depressive symptoms and coping in newly diagnosed patients with multiple sclerosis.

MultScler 2009;15:638-43.

/τεύχος 94

15

Συνόψεις Νευρολογίας

Γενετικοί καθοριστές των κοινών επιληψιών: μία μετα-ανάλυση των μελετών συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος Οι επιληψίες είναι μία κλινικά ετερογενής ομάδα νευρολογικών διαταραχών. Παρά τα ισχυρά στοιχεία περί κληρονομικότητας, οι μελέτες συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος έχουν μικρή επιτυχία στην αναγνώριση πιθανών επικίνδυνων γονιδιακών τόπων που σχετίζονται με την επιληψία, πιθανώς λόγω των σχετικά μικρών δειγμάτων και της ανεπαρκούς ισχύος. Στόχος της μελέτης ήταν να αναγνωριστούν μέσω μετα-αναλύσεων ερευνών σε επίπεδο γονιδιώματος, οι γονιδιακοί τόποι που είναι επικίνδυνοι το σύνολο των επιληψιών και για τους δύο μεγαλύτερους κλινικούς υποτύπους ξεχωριστά (γενετική γενικευμένη επιληψία και εστιακή επιληψία). Στη μελέτη αυτή έγινε συνδυασμός των δεδομένων σε επίπεδο γονιδιώματος από 12 κοορτές ατόμων με επιληψία και μάρτυρες από βάσεις δεδομένων του γενικού πληθυσμού. Οι μάρτυρες αντιστοιχήθηκαν με τους ασθενείς όσον αφορά στην εθνικότητα. Κατατάξαμε τα άτομα ανάλογα με τον φαινότυπο της επιληψίας σε μία από τις κατηγορίες: γενετική γενικευμένη επιληψία, εστιακής επιληψίας, ή μη κατατασσόμενης αλλού. Μετά το τυποποιημένο φιλτράρισμα για ποιοτικό έλεγχο και την κατανομή για να αντιστοιχηθούν οι διαφορετικές γονοτυπικές πλατφόρμες στα διάφορα ερευνητικά κέντρα, οι ερευνητές κάθε κέντρου έκαναν μία ανάλυση του γραμμικού μικτού μοντέλου συσχέτισης, για κάθε βάση δεδομένων. Συνδυάζοντας τα στατιστικά δεδομένα των περιλήψεων, κάναμε μία μετα-ανάλυση σταθερών επιδράσεων του συνόλου των επιληψιών, των εστιακών επιληψιών, και της γενετικής γενικευμένης επιληψίας. Θέσαμε το όριο σημαντικότητας σε επίπεδο γονιδιώματος στο p<1.66 x 10-8. Συμπεριλάβαμε 8696 ασθενείς και 26157 μάρτυρες στην ανάλυσή μας. Η μετα-ανάλυση της κοορτής όλων των επιληψιών, αναγνώρισε τόπους στον 2q24.3 (p=8.71 x 10-10), ενοχοποιώντας το SCN1A, και στον 4p15.1 (p=5.44x10-9), υποδηλώνοντας το PCDH7, το οποίο κωδικοποιεί ένα μόριο πρωτοκαδερίνης που δεν ενεπλέκετο προηγουμένως στην επιληψία. Για την κοορτή της γενετικής γενικευμένης επιληψίας, παρατηρήσαμε ένα μονήρες σήμα στο 2p16.1 (p=9.99x10-9), ενοχοποιώντας το VRK2 ή το FANCL. Στην εστιακή επιληψία δεν προέκυψε σημαντικός στατιστικός μονήρης νουκλεοτιδικός πολυμορφισμός σε επίπεδο γονιδιώματος. Η μετα-ανάλυση αυτή περιγράφει έναν νέο γονιδιακό τόπο που δεν ενεπλέκετο προηγουμένως στην επιληψία και παρέχει περεταίρω αποδείξεις σχετικά με τη γενετική αρχιτεκτονική των διαταραχών αυτών, με απώτερο στόχο την βελτίωση της κατάταξης και πρόγνωσης των νόσων αυτών. Τα δεδομένα δείχνουν ότι οι ειδικοί γονιδιακοί τόποι μπορούν να δράσουν πλειοτροπικά αυξάνοντας ευρέως τον κίνδυνο για 16

τεύχος 94/

επιληψία, ή μπορεί να έχουν επιδράσεις που περιορίζονται σε ειδικούς υποτύπους της επιληψίας. Οι μελλοντικές γενετικές αναλύσεις μπορεί να αποδώσουν οφέλη τόσο από τη συσσώρευση (πχ, την ομαδοποίηση των τύπων της επιληψίας) ή τον διαχωρισμό (πχ, την ανάλυση ειδικών κλινικών υποτύπων).

Lancet Neurol 2014; 13: 893-903 International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies*

Αποτελεσματικότητα και ανοχή της ζονισαμίδης σε σύγκριση με την καρβαμαζεπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης στην πρωτοεμφανιζόμενη εστιακή επιληψία ενηλίκων: μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 Υπάρχει ανάγκη περισσότερων θεραπευτικών επιλογών ως μονοθεραπεία για την πρωτοεμφανιζόμενη εστιακή επιληψία στους ενήλικες. Στη συγκεκριμένη μελέτη, συγκρίνεται η αποτελεσματικότητα και η ανοχή της ζονισαμίδης σε σχέση με την καρβαμαζεπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 583 ενήλικες ασθενείς από 120 κέντρα σε Ασία, Αυστραλία και Ευρώπη, ηλικίας 18-75 ετών, με πρωτοεμφανιζόμενη εστιακή επιληψία. Διαχωρίστηκαν με τυχαίο τρόπο σε δύο ομάδες, εκ των οποίων η μία έλαβε ζονισαμίδη μία φορά την ημέρα και η άλλη καρβαμαζεπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης δύο φορές την ημέρα. Μετά από την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής, οι ασθενείς εισάγονταν σε περίοδο ευέλικτου δοσολογικού σχήματός διάρκειας 26-78 εβδομάδων, στη διάρκεια των οποίων η δοσολογία προσαρμοζόταν κατά περίπτωση. Εφόσον οι ασθενείς δεν παρουσίαζαν κρίσεις για 26 εβδομάδες, εισάγονταν σε περίοδο διατήρησης διάρκειας 26 εβδομάδων. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που δεν εμφάνισαν κρίσεις για περισσότερο από 26 εβδομάδες. Ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο, ελεύθερο συμπτωμάτων έμεινε το 79,4% των ασθενών που έλαβε ζονισαμίδη, έναντι 83,7% των ασθενών που έλαβε καρβαμαζεπίνη. Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών από την φαρμακευτική ουσία, ήταν 60% στην ομάδα της ζονισαμίδης, έναντι 62% σε εκείνη της καρβαμαζεπίνης, εκ των οποίων σοβαρές ήταν το 5% έναντι 6% και οδήγησε σε διακοπή της λήψης του φαρμάκου στο 11% έναντι 12%. Συμπερασματικά, η ζονισαμίδη ήταν εξίσου αποτελεσματική με την καρβαμαζε-

/τεύχος 94

17

Συνόψεις Νευρολογίας

πίνη ως αρχική μονοθεραπεία σε ενήλικες με πρωτοεμφανιζόμενη εστιακή επιληψία.

Baulac M. et al., Lancet Neurol. 2012 Jul

Η μεμαντίνη και η λειτουργική επικοινωνία στην νόσο Αλτσχάιμερ (AD): Αποτελέσματα από μια διεθνή τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων Οι αναδρομικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με μεμαντίνη, μπορεί να προκαλεί βελτίωση των επικοινωνιακών δεξιοτήτων των ασθενών με Αλτσχάιμερ. Σε αυτή τη διεθνή, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη με χρήση ομάδας placebo, διάρκειας 12 εβδομάδων, εκτιμήθηκαν οι λειτουργικές επικοινωνιακές δεξιότητες ασθενών με AD, με βάση την κλίμακα FLCI. Ως δευτερεύον όργανο εκτίμησης, χρησιμοποιήθηκαν δύο κλίμακες της Αμερικάνικης Ένωσης Λόγου-Γλώσσας και Ακοής (ASHA-FACS). Επιπλέον καταγράφηκαν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προκλήθηκαν από την ουσία. Μετά από διάστημα 12 εβδομάδων οι ασθενείς που λάμβαναν μεμαντίνη, κατέδειξαν μη σημαντική βελτίωση στην κλίμακα FLCI και σημαντική βελτίωση στην κλίμακα ASHA-FACS, σε σχέση με την ομάδα του placebo. Η μεμαντίνη παρουσίασε χαμηλή επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών. Στους ασθενείς με μέτρια ένταση της νόσου AD, η μεμαντίνη βελτίωσε την λειτουργική επικοινωνία με βάση τις παρατηρήσεις των επαγγελματιών υγείας.

Saxton J. et al., J Alzheimers Dis. 2012

Κόστος και ποιότητα ζωής σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση που εμφανίζουν σπαστικότητα Η μετρίου προς σοβαρού βαθμού σπαστικότητα προσβάλλει το 47 με 80% των ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ), και συχνά οδηγεί σε σημαντική αναπηρία. Η σπαστικότητα ορίζεται ως «κινητική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ανάλογη της ταχύτητας αύξηση των τονικών αντανακλαστικών έκτασης (μυϊκού τόνου) με επίταση

18

τεύχος 94/

των τενοντίων συσπάσεων (jerks), που οφείλεται σε υπερδιεγερσιμότητα του αντανακλαστικού έκτασης, ως μία συνιστώσα του συνδρόμου ανώτερου κινητικού νευρώνα». Μειώνει την κινητικότητα και προκαλεί επώδυνους μυϊκούς σπασμούς και αδυναμία, ενώ οδηγεί σε παραμορφώσεις. Στόχος της μελέτης αυτής είναι να συλλεχθούν δεδομένα για την κατανάλωση πόρων και για το κόστος, που αποδίδονται στην ΠΣ, και για την επιβάρυνση στην ποιότητα ζωής ανάλογα με την ηλικία (QALY) στη νότια Σουηδία. Συλλέχθηκαν διατμηματικά δεδομένα για τη βαρύτητα της σπαστικότητας (με τη χρήση της Numerical Rating Scale, NRS), τη χρήση πόρων και την ποιότητα ζωής σε σχέση με την υγεία HRQoL (με τη χρήση της EQ-5D). Τα δεδομένα συλλέχθηκαν με τη χρήση ενός ερωτηματολογίου που συμπληρώθηκε από τον ασθενή και με την ανασκόπηση διαγραμμάτων. Οι ασθενείς στρατολογήθηκαν από μία κλινική στη νότια Σουηδία. Η μελέτη αυτή κάνει ανασκόπηση στα άμεσα ιατρικά, τα άμεσα μη ιατρικά και τα έμμεσα κόστη. Υπάρχουν αρκετές κλίμακες που μετρούν την σπαστικότητα: η Ashworth Scale, η Modified Ashworth Scale, η Tardieu Scale, η Adductor Tone Rating Scale, η Numerical Rating Scale (NRS), και η Spasm Frequency Scale. Η πλειονότητα των ασθενών με σπαστικότητα αντιμετωπίζονται με μπακλοφαίνη από το στόμα και άλλες επιλογές είναι η τιζανιδίνη, η διαζεπάμη, η κλοναζεπάμη, η γκαμπαπεντίνη, η κλονιδίνη, η δανδρολένη και σπρέυ στοματικού βλεννογόνου καναβινοειδών. Οι σοβαρότερα πάσχοντες λαμβάνουν ενδοραχιαία μπακλοφαίνη και ενδομυϊκές εγχύσεις βοτουλινικής τοξίνης. Δεν υπάρχουν προηγούμενες μελέτες για το κόστος και την ποιότητα ζωής σε σχέση με την υγεία (HRQoL) σε ασθενείς με ΠΣ και σπαστικότητα στη Σουηδία. Η ετήσια άμεση δαπάνη της ΠΣ λόγω της σπαστικότητας στην Ισπανία εκτιμήθηκε στα œ15,405 ανά ασθενή (τιμές για το έτος 2009). Η πιο πρόσφατη εκτίμηση για το ετήσιο κόστος της ΠΣ στην Σουηδία ανεξάρτητα από το βαθμό σπαστικότητας ήταν œ39,377 ανά ασθενή (με κόστη 2010) και œ53,601 ανά ασθενή με βάση συλλογή δεδομένων (κόστη 2005). Στη Νορβηγία το κόστος του κράτους ανά ασθενή εκτιμήθηκε στα œ65,037 (τιμές 2002). Μία πρόσφατη μελέτη από τη Δανία εκτίμησε το επιπλέον κόστος του δημόσιου συστήματος υγείας για την ΠΣ και την οπτική νευρίτιδα από εθνικά δεδομένα καταγραφών και το κόστος της ΠΣ στα œ14,575 (τιμές 2006) συγκριτικά με τα œ1163 για τους μάρτυρες. Η επιβάρυνση στην HRQoL για τους ασθενείς με ΠΣ εκτιμήθηκε στα 0.546 στη Σουηδία, στα 0.573 στη Νορβηγία με τη χρήση του εργαλείου EQ-5D. Εκτός από την EQ-5D, χρησιμοποιούνται και άλλα εργαλεία στην βιβλιογραφία για την εκτίμηση της επίπτωσης της ΠΣ στην HRQoL, όπως η γενική κλίμακα SF-12 ή ειδικά εργαλεία, όπως η Musi-QoL. Τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν τα εξής: Το συνολικό κόστος εκτιμήθηκε στα œ114,293 ανά ασθενή ανά έτος. Το άμεσο ιατρικό κόστος (œ7898) ευθυνόταν για /τεύχος 94

19

Συνόψεις Νευρολογίας

το 7% του συνολικού κόστους. Το άμεσο μη ιατρικό κόστος (œ68,509) ευθυνόταν για το 60% του συνολικού κόστους. Το συνολικό κόστος αυξανόταν ανάλογα με τη βαρύτητα της σπαστικότητας: σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού σπαστικότητα, το συνολικό κόστος ήταν 2.4 φορές μεγαλύτερο από αυτό των ασθενών με μετρίου βαθμού σπαστικότητα. Η HRQoL μειωνόταν καθώς αυξανόταν η σπαστικότητα. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής δείχνουν ότι η σπαστικότητα στην ΠΣ σχετίζονται με σημαντική επιβάρυνση στην κοινωνία τόσο όσον αφορά στο κόστος, όσο και στην ποιότητα ζωής που αφορά στην υγεία (HRQoL).

Svensson J et al., Acta Neyrol Scand 2014: 129: 13-20

Τα μοντέλα ασπόνδυλων για την Νόσο Αλτσχάιμερ Η πλειονότητα των γονιδίων που ενέχονται στις ανθρώπινες ασθένειες, ανήκουν σε γονιδιακά μονοπάτια που έχουν διατηρηθεί κατά την εξέλιξη και ανευρίσκονται και σε απλούστερους οργανισμούς, όπως η Caenorhabditis elegans και η Drosophila melanogaster. Τα γονίδια και τα γονιδιακά μονοπάτια αυτών των απλών οργανισμών, μπορούν να τροποποιηθούν γενετικά και φαρμακολογικά για την καλύτερη κατανόηση των αλληλίων τους in vivo καθώς και για τον τρόπο με τον οποίο εμπλέκονται στην παθογένεση διαφορετικών ασθενειών. Συχνά, αυτοί οι χειρισμοί μπορούν να γίνουν πολύ πιο γρήγορα σε μύγες και σε σκώληκες από ότι σε θηλαστικά παράγοντας υψηλής ποιότητας in vivo δεδομένα, που μπορούν να αντιστοιχηθούν στα συστήματα των θηλαστικών. Επίσης και κάποια άλλα στοιχεία καθιστούν αυτούς τους οργανισμούς κατάλληλούς για τη μελέτη ανθρώπινων ασθενειών. Για παράδειγμα, η ανάπτυξη μοντέλων ασθενειών in vivo, μπορεί να βοηθήσει στη διευκρίνιση των βασικών μηχανισμών που προκαλούν την ασθένεια, καθώς οι in vitro μελέτες δεν παρέχουν πάντα την απαραίτητη πολυπλοκότητα που σχετίζεται με ορισμένες ασθένειες. Τα μοντέλα ασπόνδυλων, είναι φτηνά, εύκολα στη διαχείριση, έχουν μικρό χρόνο ζωής και συχνά διαθέτουν συγκεκριμένη στερεότυπη ανάπτυξη και συμπεριφορά. Αυτό είναι απόλυτα αληθινό για δύο οργανισμούς μοντέλα, στα οποία επικεντρώνεται αυτή η ανασκόπηση: στην Caenorhabditis elegans και στην Drosophila melanogaster. Καταρχήν, γίνεται μια περιγραφή της χρήσης μυγών και σκωλήκων ως μοντέλα για την νόσο Αλτσχάιμερ, και έπειτα δίδεται έμφαση στα πιο πρόσφατα ευρήματα για την νόσο, στην κατανόηση των οποίων έχουν συνεισφέρει αυτά τα μοντέλα.

Siddhita D Mhatre et al., J Alzheimers Dis. 2012

20

τεύχος 94/

Ψυχιατρικη

Περιεχόμενα Ψυχιατρικής

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Σύνδρομα Κεντρικού Νευρικού Συστήματος που σχετίζονται με τα αντισώματα της επιφάνειας των νευρώνων: ανασκόπηση και κατευθυντήριες γραμμές για την αναγνώρισή τους

24

ΣΥΝΟΨΕΙΣ • Διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη για την φουμαρική κουετιαπίνη παρατεταμένης

αποδέσμευσης (quetiapine XR) ως μονοθεραπεία στους ασθενείς μεγάλης ηλικίας με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή (GAD)

38

• Η αποκατάσταση της μικροδομής της λευκής ουσίας με την αποχή από το αλκοόλ

και η αποδόμησή της μετά από υποτροπή στην κατάχρησή του, και η αλληλεπίδραση τους με τη φυσιολογική γήρανση: μία ελεγχόμενη μακροπρόθεσμη μελέτη με DTI

39

• Ολοκληρωμένη συνεργατική φροντίδα για την αντιμετώπιση της κατάθλιψης σε

ασθενείς με καρκίνο (SMaRT Oncology-2): μία πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη ελεγχόμενη για αποτελεσματικότητα

40

• Προσαρμοστικότητα στην ψυχική υγεία: συνδέοντας τις ψυχολογικές και νευρο-

22

βιολογικές θεωρίες

42

τεύχος 94/

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

Σύνδρομα Κεντρικού Νευρικού Συστήματος που σχετίζονται με τα αντισώματα της επιφάνειας των νευρώνων: ανασκόπηση και κατευθυντήριες γραμμές για την αναγνώρισή τους Η θεωρία των διαταραχών του ΚΝΣ που οφείλονται στα αντισώματα είναι αρκετά πρόσφατη. Τα κλασικά παρανεοπλασματικά σύνδρομα με συμπτώματα από το ΚΝΣ πιστευόταν ότι οφείλονται στη δράση των Τ κυττάρων, ενώ τα ογκονευρωνικά αντισώματα χρησιμοποιούνταν μόνο ως βιολογικοί δείκτες για την παρουσία του όγκου, χωρίς να θεωρείται ότι συμμετέχουν στη παθογένεια των διαταραχών. Τα τελευταία 10 χρόνια, η ταυτοποίηση αυτοάνοσων μορφών εγκεφαλίτιδας από Διαταραχές που είναι γνωαντισώματα έναντι αντιγόνων της νευρωνικής μεμβράνης, ιδίως των συμπλεγμάστό ότι οφείλονται σε αντιτων πρωτεϊνών με εξαρτώμενους από το σώματα είναι: το μυασθενικό δυναμικό διαύλους καλίου ή των υποδοσύνδρομο, η μυασθένεια χέων Ν-μεθυλ-D-ασπαρτικού γλουταμικού Gravis, η μεταιχμιακή εγκεοξέος, έχουν δείξει ότι οι διαταραχές του φαλίτιδα και η NMDAR-Ab ΚΝΣ ακόμα και χωρίς τη σύγχρονη παρουεγκεφαλίτιδα. σία όγκου, μπορεί να διενεργούνται μέσω αντισωμάτων και να ωφελούνται από ανοσοτροποποιητικές θεραπείες. Το κλινικό φάσμα αυτών των ασθενειών δεν έχει διερευνηθεί πλήρως, ενώ μπορεί να υπάρχουν άλλες που δεν έχουν ανακαλυφθεί ακόμα, ή μπορεί να αποδειχθεί ότι ορισμένες πιο συνηθισμένες διαταραχές (π.χ. επιληψία ή ψύχωση) έχουν ανοσολογική βάση. Σε αυτό το κείμενο, γίνεται ανασκόπηση των γνωστών καταστάσεων που οφείλονται σε αντισώματα έναντι της νευρωνικής μεμβράνης, γίνεται αναφορά ορισμένων χαρακτηριστικών αυτών των συνδρόμων και προτέινονται κατευθυντήριες γραμμές που μπορεί να βοηθήσουν στην αναγνώριση και άλλων διαταραχών. Εισαγωγή Έχει καταδειχθεί από διάφορα πειράματα ότι πολύ γνωστές καταστάσεις, όπως η μυασθένεια Gravis (MG) και το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton (LEMS) οφείλονται σε διαταραχές των αντισωμάτων. Τα αντισώματα στρέφονται κατά των απλών μεμβρανικών υποδοχέων, ή των διαύλων ιόντων που εμπλέκονται στη μετάδοση της νευρομυϊκής διέγερσης.

/τεύχος 94

23

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

Τα τελευταία χρόνια γίνεται ολοένα και πιο ξεκάθαρο ότι υπάρχουν σύνδρομα του ΚΝΣ που σχετίζονται με αντισώματα που συνδέονται με καθοριστικά σημεία των πρωτεϊνών της κυτταρικής μεμβράνης των νευρώνων και είναι πιθανό να είναι παθογόνα. Σε αυτό το κείμενο αυτά τα αντισώματα αποκαλούνται "αντισώματα έναντι της νευρωνικής μεμβράνης" (NSAbs) και οι ασθένειες που σχετίζονται με αυτές, σύνδρομα NSAb (NSAS.) Αυτά τα σύνδρομα δεν μπορούν να διαχωριστούν προς το παρόν από τα κλασικά παρανεοπλασματικά σύνδρομα, όπως η μεταιχμιακή εγκεφαλίτιδα (LE) αλλά υπάρχει μια νέα οντότητα, η εγκεφαλίτιδα του αντισώματος έναντι του υποδοχέα NMADR-Ab (Ν-μεθυλοασπαρτικό οξύ). Αυτά τα σύνδρομα μπορούν να διαγνωστούν με ανίχνευση αντισωμάτων στον ορό και στο ΕΝΥ. Δεν είναι πολύ σπάνια, συχνά είναι μη-παρανεοπλασματικά και ανταποκρίνονται στην ανοσολογική θεραπεία με αρκετά καλές πιθανότητες μερικής ανάρρωσης. Γενικά χαρακτηριστικά των ασθενειών που σχετίζονται με αντισώματα έναντι ενδοκυττάριων αντιγόνων σε σχέση με τα NSAbs Στον πίνακα 1 παρατίθενται περιληπτικά ορισμένα χαρακτηριστικά των αυτοάνοσων συνδρόμων του ΚΝΣ, σε σχέση με την παρουσία ογκονευρωνικών αντισωμάτων ή NSAbs. Οι ασθενείς με ογκονευρωνικά αντισώματα, νοσούν στο τυπικό ηλικιακό φάσμα που αντιστοιχεί στον όγκο, αλλά εκείνοι με NSAbs, μπορεί να νοσήσουν σε οποιαδήποτε ηλικία. Η νόσος LE και η ακόμα πιο πολύπλοκη εγκεφαλοπάθεια NMDAR-Ab, είναι τα πιο συχνά NSAS και είναι πιο συνηθισμένες από τον εκφυλισμό της παρεγκεφαλίδας ή την εγκεφαλομυελίτιδα από ογκονευρωνικά/ενδοκυττάρια αντισώματα. Είναι πιθανή η παρουσία όγκων, ιδίως του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (SCLC), του καρκίνου των ωοθηκών και του μαστού με ογκονευρωνικά αντισώματα, του τερατώματος της ωοθήκης, του θυμώματος, καρκίνων του μαστού και του πνεύμονα με NSAS, αλλά πολλοί από τους ασθενείς με NSAS δεν έχουν όγκο. Ενδείξεις φλεγμονής του ΕΝΥ, συμπεριλαμβανομένων των ολιγοκλωνικών αντισωμάτων, μπορεί να ανευρίσκονται και στις δύο ομάδες αλλά φυσιολογικές τιμές ΕΝΥ ανευρίσκονται συχνότερα σε μερικά NSAS.

24

τεύχος 94/

Classical paraneoplastic CNS syndromes associated with onconeural antibodies

CNS syndromes associated with neuronal surface antibodies

Main Syndromes

PCD Encephalomyelitis LE Brainstem encephalitis

LE Morvan's syndrome NMDAR-Ab encephalitis PERM Cerebellar ataxia

Age range (years) and sex

Mainly adults (40-70); both genders (PCD more frequent in women)

NMDAR-Ab encephalitis common in children and young women

Antibodies against intracellular antigens or PNS related onconeural antibodies (Hu, Yo, Ri, Ma2, Cv2/CRMP5, amphiphysin, Sox1/2)

Antibodies to VGKC complex antigens (LGI1 or CASPR2), NMDAR, AMPAR, GABABR, GlyR, VGCC-Ab, mGluR1, mGluR5*

SCLC, breast, ovary, testicular

Teratoma, thymoma, SCLC, breast No tumour found in many cases, particularly LE associated with LGI1-Ab

Antibody usually indicates the presence of a particular tumour type

Antibody presence does not indicate if a case is paraneoplastic

Not usually effective

Generally effective

Outcome

Poor; improvement or stabilisation related mainly to tumour treatment

Variable but generally good; possible spontaneous remission

Neuropathology

Loss of neurons, gliosis, T cell infiltrates in close apposition to neurons, some with immunophenotype of cytotoxic T cells

Limited data Variable T cells, B cells and plasma cell infiltrates but less intense than in patients with paraneoplastic disease

Prevalent pathogenic mechanism

Antibodies are markers for the tumour and are not likely to be pathogenic. T cell cytotoxicity is the proposed pathogenic mechanism

Autoantibody mediated, probably downregulation of target antigen but may be complement mediated damage in some conditions

Antibodies commonly detected or recently reported Tumours Relationship between antibody and tumour Immunotherapy

* Glutamic acid decarboxylase (GAD) antibodies are not neuronal surface antibodies as they target an intracellular antigen but they do not generally associate with tumours, and are considered to be markers of immune mediated syndromes

Table 1 - Σύνδρομα του ΚΝΣ που συσχετίζονται με αντισώματα έναντι νευρώνων

Ο πιο σημαντικός διαχωρισμός αφορά στην κλινική πορεία και στην ανταπόκριση στη θεραπεία. Οι ασθενείς με ογκονευρωνικά αντισώματα εμφανίζονται συνήθως με υποξεία μορφή και σταθερή φθίνουσα πορεία, παρά τις ανοσολογικές θεραπείες. Μπορεί ωστόσο να σταθεροποιηθεί το νευρολογικό σύμπτωμα, εφόσον είναι αποτελεσματική η θεραπεία του όγκου. Αντίθετα, οι ασθενείς με NSAbs μπορεί να έχουν οξεία ή υποξεία έναρξη, συνήθως με μικρή διάρκεια ως την /τεύχος 94

Οι ασθενείς με ογκονευρωνικά αντισώματα έχουν υποξεία έναρξη, φθίνουσα πορεία και μικρή ανταπόκριση στη θεραπεία, ενώ οι ασθενείς με NSAbs έχουν οξεία ή υποξεία έναρξη με άμεση επιδείνωση και καλή ανταπόκριση στη θεραπεία.

25

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

κατάληξη και μπορεί να ανταποκριθούν πολύ καλά στις ανασολογικές θεραπείες. Είναι γενικά αποδεκτό ότι τα ογκονευρωνικά αντισώματα είναι δείκτες της διαμεσολάβησης του ανοσοποιητικού αλλά δεν είναι παθογόνα. Η αιτία θεωρείται ότι είναι η κυτταροτοξικότητα των Τ κυττάρων έναντι των ίδιων ή άλλων αντιγόνων, με βάση την ανεύρεση σε παθολογοανατομικά παρασκευάσματα συσσωρευμάτων Τ κυττάρων στο εγκεφαλικό παρέγχυμα, κοντά στους νευρώνες. Γνωστά σύνδρομα του ΚΝΣ που σχετίζονται με NSAbs Τα χαρακτηριστικά των κύριων συνδρόμων που ειναι γνωστά μέχρι στιγμής, αναφέρονται στον πίνακα 2. Στα σύνδρομα του ΚΝΣ, τα αντισώματα έναντι των ελεγχόμενων από δυναμικό διαύλων καλίου (VGKC)-Abs βρέθηκαν για πρώτη φορά στο σύνδρομο Morvan και στην μη παρανεοπλασματική LE. Έχουν βρεθεί επίσης αντισώματα έναντι των ελεγχόμενων από δυναμικό διαύλων ασβεστίου και του υποδοχέα mGluR1 στον παρεγκεφαλιδικό εκφυλισμό. Στην LE έχουν βρεθεί επιπλέον VGKC-Abs στον ιππόκαμπο, καθώς και άλλα αντισώματα στο ΕΝΥ. Συνηθισμένο αντιγόνο είναι ο υποδοχέας γλουταμικού που είναι ευαίσθητος στο NMDA, ενώ λιγότερο συχνά είναι τα AMPA, GABAB, υποδοχείς mGluR5. Έπειτα βρέθηκε ότι τα αντισώματα έναντι του VGKC, δεν στοχεύουν άμεσα το VGKC αλλά τις πρωτεϊνες NSAbs που σχετίζονται με του συμπλέγματος, κυρίως τη λευκίνη LGI1 την μεταιχμιακή εγκεφαλίκαι την κοντακτίνη CASPR2, οι οποίες ανευρίτιδα είναι: VGKS-Abs, LGI1σκονται στον ιππόκαμπο. Για αυτό αποκαλούAbs, CASPR2-Abs, VGKCμε πλέον αυτά τα αντισώματα, αντισώματα του συμπλέγματος VGKC, ή των LGI1 και CASPR2. complex Abs, AMBAR-Abs, Η κοντακτίνη 2 είναι ένα άλλο μόριο του συGABABR-Abs. μπλέγματος αλλά τα αντισώματα για αυτήν την πρωτεϊνη δεν είναι πολύ συνηθισμένα.

26

τεύχος 94/

Syndrome

Antibodies

Particular clinical features

Possible tumours

Dyskinetic movements, Ovarian decreased consciousness, teratoma. psychiatric presentation Rare in in young women. Epilepsy Up to and abnormal movements children.

50% after age more frequent at onset in 18 years children

Immunotherapy In vitro evidence of response Ab pathogenicity

Frequency or No of cases reported

Yes

In vitro and in vivo reduction of NMDA receptors

Common syndrome.

More than 500 cases reported, mainly in USA

Rare with LGI1-Ab. Thymoma in some with CASPR2-Ab

Yes

In vitro production of epileptogenic activity in brain slices

Common syndrome More than 600 cases reported, mainly in UK

Possible isolated psychiatric symptoms

70% (lung, breast, thymus)

Yes, frequent relapses

Downregulation of AMPA receptors

14

Prominent seizures

60% (SCLC)

Yes

None

25

mGluR5

Ophelia syndrome

Hodgkin lymphoma

Unknown

None

2

Morvan's syndrome

CASPR2

Encephalopathy, peripheral nerve hyperexcitability, dysautonomia

Thymoma

Yes

Not tested

9

PERM

GlyR

Encephalomyelitis with myoclonus, rigidity and brainstem signs

Thymoma

Yes

Not tested

6

Cerebellar

VGCC

Possible coexistence of LEMS

SCLC

Poor

Not tested

16

ataxia

mGluR1

Remote history of Hodgkin lymphoma

Hodgkin lymphoma

Yes

In vivo

3

NMDAR-Ab encephalitis

NMDAR

LE

LGI1 CASPR2 (<10%)

Male predominance, hyponatraemia, faciobrachial dystonic seizures, myoclonus

AMPAR GABABR

Table 2 - Σύνδρομα του ΚΝΣ που συσχετίζονται με αντισώματα έναντι νευρώνων

Μεταιχμιακή εγκεφαλίτιδα Η LΕ είναι μια γνωστή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από υποξεία έναρξη απώλειας της πρόσφατης μνήμης, αλλαγές στη συμπεριφορά και σπασμούς που σχετίζονται με τους μέσους κροταφικούς λοβούς και την αμυγδαλή, με διάφορα ευρήματα φλεγμονής του ΕΝΥ και νευρωνικά αντισώματα. Για πολλά χρόνια θεωρούνταν μια σπάνια παρανεοπλασματική διαταραχή με φτωχή πρόγνωση αλλά πλέον θεωρείται συχνά μη παρανεοπλασματική. Σε ορισμένες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ένα μοναδικό κλινικό χαρακτηριστικό (π.χ. σπασμοί, αμνησία, ντελίριο, ψύχωση) που μπορεί να είναι κυρίαρχο ή μεμονωμένο. Για αυτό, αρχίζει να διερευνάται η θεωρία αυτοάνοσων μορφών εγκεφαλοπάθειας, ψυχιατρικών διαταραχών, επιληψίας ή άννοιας.

/τεύχος 94

27

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

Η LE που σχετίζεται με αντισώματα του συμπλέγματος VGKC Η LE που σχετίζεται με τα VGKC-Abs, ήταν το πρώτο σύνδρομο που σχετίστηκε με NSAb που αναταποκρίθηκε σε θεραπεία και έκτοτε έχει γίνει ευρέως γνωστό. Υψηλό ποσοστό των ασθενών με LE, έχει LGI1-Abs, ενώ λίγοι έχουν CASPR2-Abs, αλλά υπάρχουν και άλλα που αναμένεται να εντοπιστούν με ροδιοανοσοϊστοχημικές μεθόδους. Περίπου 60% των ασθενών εμφανίζουν ευρήματα φλεγμονής του μέσου κροταφικού λοβού στην MRI. Οι ασθενείς ανταποκρίνονται μέσα σε λίγες εβδομάδες στην ανοσοθεραπεία πολύ καλά, ενώ ενδέχεται να βελτιωθούν και χωρίς θεραπεία. Μια πιο σπάνια κατάσταση που σχετίστηκε με τα VGKC-complex-Abs είναι το σύνδρομο Morvan που χαρακτηρίζεται από αϋπνία και ψύχωση, υπερδιεγερσιμότητα των περιφερικών νέυρων (συμπεριλαμβανομένων της μυοτονίας και άλγους) και διαταραχές του αυτονόμου. Τα αντισώματα CASPR-2 είναι πιο συνηθισμένα από τα LGI1 στο σύνδρομο Morvan αλλά μερικοί ασθενείς μπορεί να φέρουν και τα δύο ή κανένα. Περίπου το 40% των ασθενών με σύνδρομο Morvan έχουν όγκους, συχνά υποτροπιάζοντα ή κακοήθη θυμώματα, που μερικές φορές σχετίζονται με προηγούμενα MG και αυτοί η ασθενείς έχουν φτωχή πρόγνωση. Αντίθετα, οι ασθενείς χωρίς όγκο ανταποκρίνονται καλά στις ανοσολογικές θεραπείες. Λιγότερο συχνά NSAbs που σχετίζονται με την LE Η LE μπορεί να σχετίζεται επίσης με αντισώματα έναντι των υποδοχέων AMPA και GABAB. Αυτοί οι τύποι έχουν συχνά φαινότυπο κλασικής LE και πολλοί έχουν όγκο, συμπεριλαμβανομένων του SCLC, του καρκίνου στο θυρεοειδή και του μαστού. Μπορεί να υπάρχουν προεξάρχοντα ψυχιατρικά συμπτώματα με αντισώματα AMPARAbs και περιπτώσεις με προεξάρχοντες σπασμούς με αντισώματα GABABR-Abs. Τα GABABR-Abs είναι τα πιο συνηθισμένα στην LE που σχετίζεται με SCLC. Έχει περιγραφεί και ένα άλλο νέο NSAb έναντι του τύπου 5 του mGluR (mGluR5) σε δύο ασθενείς με προεξάρχουσα εγκαφαλοπάθεια του μεταισμιακού και λέμφωμα Hodgin (γνωστό ως σύνδρομο της Οφηλίας) Εγκεφαλίτιδα NMDAR-Αb Η εγκεφαλίτιδα που σχετίζεται με τα NMDAR-Ab είναι μια καλά μελετημένη και γνωστή διαταραχή, που διαφέρει από τις μορφές που περιγράφτηκαν. Σε αντίθεση με τους υπόλοιπους ασθενείς με τυπική LE, ένα υψηλό ποσοστό των ασθενών είναι παιδιά ή νεαρές γυναίκες που μπορεί να μεταφερθούν αρχικά σε ψυχιατρικές κλινικές 28

τεύχος 94/

για αγχώδη διαταραχή, μεταβολή στη συμπεριφορά ή ψύχωση. Μέσα σε λίγες ημέρες, αναγνωρίζεται η παρουσία σπασμών η νευροψυχολογικών ελλειμμάτων, που χαρακτηρίζουν μια οργανική κατάσταση και μέσα σε λίγες ημέρες ή εβδομάδες εμφανίζεται πτώση του επιπέδου συνείδησης, διαταραχές κινητικότητας, υποαερισμός και διαταραχή του αυτονόμου που συχνά απαιτούν την νοσηλεία σε ΜΕΘ. Ως και 50% των νεαρών γυναικών έχουν τεράτωμα ωοθηκών, αλλά αυτό είναι πολύ λιγότερο συχνό στα παιδιά. Στα παιδιά, η ασθένεια μπορεί να εκδηλωθεί με μεταβολές στη συμπεριφορά και δυσκινησία, και για αυτό παλαιότερα διαγιγνώσκονταν με ληθαργική εγκεφαλίτιδα. Υποτροπή μπορεί να εμφανιστεί στο 20-25% των ασθενών με παρανεοπλασματικά συμπτώματα, που μπορεί να απέχει μήνες ή χρόνια από το προηγούμενο επεισόδιο. Διαταραχές που σχετίζονται με τα PERM και GlyR-Ab Πρόκειται για μια μικρή ομάδα ασθενών με μια σπάνια αλλά γνωστή κατάσταση, την προοδευτική εγκεφαλομυελίτιδα με ακαμψία και μυόκλονο (PERM), που ανήκει στο πεδίο των SPS. Από αυτούς τους ασθενείς, αρκετοί έχουν GAD-Abs, ενώ πρόσφατα ανιχνεύτηκαν αντισώματα έναντι των υποδοχέων γλυκίνης (GlyRAbs.) O μυόκλονος PERM περιγράφτηκε αρχικα ως υποξεία διαταραχή που εκδηλώνεται με μυϊκή ακαμψία, σπασμούς ευαίσθητους στα ερεθίσματα και δυσλειτουργία του στελέχους με φτωχή πρόγνωση και παθολογοανατομικά ευρήματα περιαγγειακής διήθησης λεμφοκυττάρων και απώλειας νευρώνων στο στέλεχος και στη σπονδυλική στήλη. Αργότερα αναφέρθηκαν γενικευμένος μυόκλονος, αποπληξία, παρεγκεφαλιδική αταξία και διαταραχές του αυτονόμου. Μερικές αναφορές μεμονωμένων περιπτώσεων με GlyR-Abs δείχνουν ένα ευρύ φάσμα χαρακτηριστικών κατά την έναρξη με προεξάρχουσα τη δυσλειτουργία του στελέχους και λίγα φλεγμονώδη στοιχεία στην MRI και στο ENY. Σε μια περίπτωση, ένας ασθενής που ανταποκρίθηκε στη θεραπεία, με νόσο του μέσου κροταφικού λοβού εκδήλωσε status epilepticus. Ένας άλλος ασθενής με θύμωμα εμφάνισε δραστική βελτίωση μετά από χειρουργείο και ανοσοθεραπεία. Παρόλο που πρόκειται για σπάνια κατάσταση, οι ασθενείς με GlyR-Abs, σε αντίθεση με τους περισσότερους με GAD-Abs, φαίνεται να ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία. Παρεγκεφαλιδική αταξία που σχετίζεται με NSAbs Τα αντισώματα (VGCC-Abs) έναντι των ελεγχόμενων από δυναμικό διαύλων ασβεστίου ανιχνεύτηκαν σε ορισμένες περιπτώσεις εκφυλισμού της παρεγκεφαλίδας σχετιζόμενης με όγκους του πνεύμονα. Ωστόσο, η έλλειψη ανταπόκρισης στις ανοσοθεραπείες, παρά τη βελτίωση του συνυπάρχοντος LEMS, υποδεικνύει ότι

/τεύχος 94

29

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

τα αντισώματα αυτά δεν συνεισφέρουν στην παθολογία της παρεγκεφαλίδας (ή εναλλακτικά ότι προκαλούν μόνιμη βλάβη των κυττάρων Purkinje προτού ξεκινήσει η θεραπεία.) Τα αντισώματα έναντι του mGluR1 αναφέρθηκαν αρχικά σε δύο ασθενείς με υποξύ εκφυλισμό της παρεγκεφαλίδας και ιστορικό νόσου Hodgin. Έχει αναφερθεί και μια άλλη περίπτωση ασθενούς με αυτό το αντίσωμα χωρίς όγκο και με μερική ανταπόκριση στη θεραπεία. Σε μια πρόσφατη μελέτη, ανιχνεύτηκαν CASPR2-Abs σε 9 από 88 ασθενείς με ιδιοπαθή αταξία (10%). Υπάρχει ανάγκη συστηματικών μελετών για την εξακρίβωση όλου του εύρους των αντισωμάτων σε αυτήν την ετερογενή κατάσταση σε πρώιμα στάδια και η διερεύνηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Αποδείξεις της παθογένειας των NSAbs Παρόλο που υπάρχουν αρκετές κλινικές παρατηρήσεις ότι πολλά από τα σύνδρομα που περιγράφτηκαν παραπάνω σχετίζονται με αντισώματα, δεν υπάρχουν αρκετά πειραματικά δεδομένα για την απόδειξη αυτής της θεωρίας. Υπάρχουν μελέτες για τη Οι ασθενείς με ογκονευδράση των IgG αντισωμάτων του ορού ή του ρωνικά αντισώματα έχουν ΕΝΥ στην λειτουργία των νευρώνων σε καλλιυποξεία έναρξη, φθίνουσα έργειες κυττάρων ή σε τεμάχια εγκεφαλικής ουσίας. Ωστόσο δεν έχει διερευνηθεί ακόμα η πορεία και μικρή ανταπόεφαρμογή των κλινικών ή ηλεκτροφυσιολογικριση στη θεραπεία, ενώ οι κών ευρημάτων σε πειραματόζωα, με εξαίρεασθενείς με NSAbs έχουν ση το mGluR1-Ab και αναφορές αντισωμάτων οξεία ή υποξεία έναρξη με GAD ή αμφιφυσίνης που στοχεύουν ενδοκυτάμεση επιδείνωση και καλή τάρια αντιγόνα.

ανταπόκριση στη θεραπεία.

Γνωστά σύνδρομα του ΚΝΣ χωρίς ανίχνευση NSAbs – Σύνδρομο Stiff person και σχετικές διαταραχές Η αυτοάνοση βάση του SPS βασίζεται στην ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία, στη συσχέτιση με αυτοάνοσες διαταραχές συγκεκριμένων οργάνων, στον υψηλό τίτλο GAD-Abs (που συχνά συντίθεται ενδοραχιαία) ή amphiphysin-Abs σε παρανεοπλασματικές περιπτώσεις. Η άμεση παθογόνος δράση των αντισωμάτων στα GAD και amphiphysin, που είναι ενδοκυττάρια αντιγόνα, είναι υπό αμφισβήτηση αλλά υπάρχουν θετικές ενδείξεις σε πειραματικά δεδομένα.

30

τεύχος 94/

– Σύνδρομο Opsoclonus–myoclonus (OMS) Πρόκειται για μια σπάνια διαταραχή που χαρακτηρίζεται από χαοτικές σακκαδικές κινήσεις των οφθαλμών, μυόκλονο, αταξία και εγκεφαλοπάθεια. Εμφανίζεται κατά βάση στα νεογνά που συχνά έχουν νευροβλάστωμα αν και σε ορισμένα η νόσος εμφανίζεται ως μη-παρανεοπλασματική. Η οξεία νόσος υποστρέφει αλλά καταλείπει γνωστικά ελλείμματα ή άλλα προβλήματα. Οι ανοσοθεραπείες φαίνεται να βοηθούν αλλά δεν έχουν διεξαχθεί συστηματικές μελέτες. Υπάρχει επίσης και μια ενήλικη ιδιοπαθής μορφή OMS, συχνότερη στις γυναίκες, με μονοφασική πορεία και καλή ανταπόκριση στις ενδοφλέβιες ανοσοσφαιρίνες ή στα κορτικοστεροειδή. Αντίθετα μια παρανεοπλασματική μορφή OMS είναι πιο συνηθισμένη σε γυναίκες μεγάλης ηλικίας και σχετίζεται με καρκίνο του μαστού και SCLC. – Μεταλοιμώδης παρεγκεφαλίτιδα Αυτή η κατάσταση είναι γνωστή σε παιδιά αλλά έχουν καταγραφεί και περιπτώσεις ενηλίκων. Όπως και στην OMS, υπάρχει τάση αυτοϊασης αλλά συχνά αφήνει μόνιμα ελλείμματα, ιδίως στους ενήλικες. Οι περισσότερες περιπτώσεις δεν σχετίζονται με αντισώματα παρόλο που έχει καταγραφεί η αλληλεπίδραση αυτοαντισωμάτων με τον ιό EBV και είναι πιθανό να ενέχονται αυτοάνοσοι μηχανισμοί.

– Παρεγκεφαλιδική αταξία που σχετίζεται με μη ογκονευρωνικά αντισώματα έναντι ενδοκυττάριων αντιγόνων των νευρώνων Σε περιπτώσεις παρεγκεφαλιδικής αταξίας χωρίς παρουσία όγκου ή ογκονευρωνικών αντισωμάτων υπάρχουν στοιχεία πιθανού αυτοάνοσου μηχανισμού. Έχει αναφερθεί η παρουσία αντισωμάτων έναντι ενδοκυττάριων αντιγόνων σε ασθενείς με μη παρανεοπλασματική παρεγκεφαλιφική αταξία και σε ασθενείς με κοιλιοκάκη/ δυσανεξία στη γλουτένη μολονότι το τελευταίο αμφισβητείται. Επιπλέον μια λανθάνουσα περίπτωση αναφέρεται στα παρεγκεφαλιδικά σύνδρομα που σχετίζονται με μη παρανεοπλασματικά GAD-Ab. – Άλλα πιθανά NSAS Υπάρχουν αρκετές αναφορές ασθενών στους οποίους μπορεί να ανευρίσκεται μηχανισμός με συμμετοχή των NSAb παρόλο που μπορεί να μην υπάρχει ομοιότητα με τις παραπάνω περιπτώσεις. Για παράδειγμα, υπάρχουν αναφορές ασθενών με

/τεύχος 94

31

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

επιληψία ή ψύχωση και GAD, σύμπλεγμα VGKC ή άλλα NSAbs και άλλων με νυσταγμό ή υπερώιο τρόμο σχετιζόμενο με GAD-Ab. Επιπλέον, υπάρχουν διαταραχές του ΚΝΣ για τις οποίες πιθανολογείται ότι ενέχονται αυτοαντισώματα. Αυτές περιλαμβάνουν μεταστρεπτοκοκκικά νευρολογικά ή ψυχιατρικά σύνδρομα, χορεία Sydenham με αυτοαντισώματα που στοχεύουν τα αντιγόνα των βασικών γαγγλίων και εγκεφαλοπάθειες που σχετίζονται με συστηματική αυτοανοσία (π.χ. αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και νευροψυχιατρικός λύκος) ή παθήσεις συγκεκριμένων οργάνων για τις οποίες αποκλείεται αγγειακός ή ισχαιμικός μηχανισμός. Παράδειγμα αυτής της ομάδας αποτελεί η εγκεφαλοπάθεια Hashimoto που λέγεται επίσης εγκεφαλοπάθεια ανταποκρινόμενη στα στεροειδή. Η πάθηση αυτή σχετίζεται με αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα και χαρακτηρίζεται από την παρουσία θυροξίνης ορού ή αντισωμάτων θυρεοσφαιρίνης, συχνά χωρίς δυσλειτουργία του θυρεοειδούς. Τέλος, υπάρχουν πολλές μορφές παιδικής εγκεφαλίτιδας και επιληψίας που αντιμετωπίζονται με στεροειδή αλλά δεν θεωρούνται ανοσολογικής φύσης, παρόλο που έχουν αναφερθεί περιπτώσεις με VGKC complex, GAD ή NMDAR-Abs.

Απεικόνιση αντισωμάτων Η έμμεση ανοσοϊστοχημεία ή ο ανοσοφθορισμός χρησιμοποιείται ευρέως στην πρώιμη απεικόνιση ενδοκυττάριων ή μεμβρανικών αντισωμάτων, κάτι που εξαρτάται από την εξειδίκευση του εργαστηρίου. Ο στόχος των αντισωμάτων μπορεί να πιθανολογείται από αυτά τα αποτελέσματα αλλά χρήζει επιβεβαίωσης. Διατίθενται ευρέως αναλύσεις ανοσοαποτύπωσης με ανασυνδυασμένες πρωτεϊνες για τα πιο γνωστά νευρωνικά αντισώματα που σχετίζονται με όγκους (Hu, Ma2, CV2/CRMP5, Ri, amphiphysin) Τα αντισώματα GAD-Abs και του συμπλέγματος VGKC ανιχνεύονται συνήθως με ραδιοανοσοαποτύπωση αλλά διατίθενται επίσης GAD-Ab ELISA και GAD-Ab immunoblot test. Η πρότυπη μέθοδος για την ανίχνευση NSAb είναι μια ανάλυση με βάση αρχέγονα κύτταρα που επιμολύνονται με το αντιγόνο και επωάζονται με τον ορό του ασθενούς σε διάλυση 1:10 ή μεγαλύτερη. Αυτή η τεχνική (ανάλυση με βάση το κύτταρο ή τη σύνδεση του κυττάρου) είναι ευαίσθητη και ειδική καθώς μόνο ένας αντιγονικός στόχος υπερεκφράζεται σε αυτά τα κύτταρα. Με βάση την πληθώρα των πιθανών αντισωμάτων, ο ερευνητής αντιμετωπίζει το δίλημμα για το ποιο αντίσωμα να ελέγξει, ιδίως αν δεν έχει δοθεί κάποιο αντίστοιχο αποτέλεσμα από άλλες μεθόδους. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι οι περισσότερες διαταραχές του ΚΝΣ καλύπτονται από τα NMDAR-Abs και VGKC-complex Abs. Εάν το δείγμα βγει αρνητικό και στα δύο, καλό θα ήταν να αποστέλλεται για περαιτέρω διερεύνηση σε εργαστήρια με αντίστοιχη εμπειρία. Ωστόσο, ο έλεγχος για πολλαπλά 32

τεύχος 94/

αντισώματα (NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR, GABABR και GlyR) μπορεί να είναι το επόμενο βήμα, καθώς εξελίσσονται οι μέθοδοι ανάλυσης. Εάν δεν ανευρεθεί κάτι σε αυτά τα τεστ, η in vivo ανοσολογική χρώση νευρώνων του ιππόκαμπου ή αλλού μπορεί να ανιχνεύσει NSAbs σε ασθενείς. Αυτή η προσέγγιση αν και δεν είναι ακόμα εμπορικά διαθέσιμη, θα επέτρεπε την ανίχνευση των δυνητικά παθογόνων NSAbs, θα δικαιολογούσε τις ανοσοθεραπείες και θα οδηγούσε στην ταυτοποίηση νέων αντιγόνων στο μέλλον.

Ανοσοθεραπεία Δεν υπάρχει συμφωνία ή ένδειξη για τον τύπο της ανοσοθεραπείας που πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς αλλά σε γνωστά σύνδρομα θεωρείται σημαντική η πρώιμη έναρξη, χωρίς να αναμένονται τα αντισώματα και ο παρακλινικός έλεγχος. Οι θεραπείες πρώτης γραμμής είναι ενδοφλέβιες και συνοδεύονται από υψηλές δόσεις κορτικοειδών Per Os, ενδοφλέβιες ανοσοσφαιρίνες ή πλασμαφαίρεση και συχνά συνδυασμός τους. Οι περισσότεροι ασθενείς με εγκεφαλίτιδα που σχετίζεται με NSAbs ανταποκρίνονται μέσα σε εβδομάδες θεραπειών πρώτης γραμμής αλλά οι απαντήσεις μπορεί να είναι αργές σε ασθενείς με NMDAR-Ab εγκεφαλίτιδα. Σε όσους δεν ανταποκρίνονται και εφόσον δεν βρεθεί όγκος, προτείνεται ανοσοθεραπεία δεύτερης γραμμής με rituximab ή κυκλοφωσφαμίδη ή και τα δύο. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την αξία της μακροχρόνιας χορήγησης ανοσοθεραπείας για την πρόληψη των υποτροπών παρόλο που φαίνεται ότι όσοι δεν λαμβάνουν ανοσοθεραπεία κατά την αρχική προσβολή έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα υποτροπών. Ο διαδοχικός προσδιορισμός των επιπέδων αντισωμάτων στον ορό και το ΕΝΥ μπορεί να βοηθά.

Προσέγγιση της διάγνωσης των NSAS Γνωστά σύνδρομα Εάν τα κλινικά χαρακτηριστικά συνάδουν με ένα γνωστό σύνδρομο όπως LE ή OMS, μετά από τον αποκλεισμό άλλων αιτιών, η προτεραιότητα είναι ο αποκλεισμός παρανεοπλασματικού συνδρόμου. Πρέπει να διεξάγεται έλεγχος για όγκο, μαζί με εξέταση ορού και ΕΝΥ αν είναι δυνατό, για αντισώματα έναντι των NSAbs και GAD-Abs. Εάν βρεθεί όγκος ή αντισώματα, πρόκειται για παρανεοπλασματικό νευρολογικό σύνδρομο και πρέπει να χορηγείται θεραπεία για τον όγκο και ανοσοκαταστολή. Άσχετα από την παρουσία όγκου, εάν τα αντισώματα είναι θετικά δικαιολογείται η διάγνωση NSAS και πρέπει να χορηγείται ανοσοκαταστολή και να γίνεται ενδελεχής έλεγχος για όγκο.

/τεύχος 94

33

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

Υποψία NSAS Σε περίπτωση νευρολογικών συνδρόμων μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα παρακάτω κριτήρια για την πιθανή ανοσολογική φύση που σχετίζεται με κάποιο NSAb. Τα αντίστοιχα χαρακτηριστικά δεν είναι δεσμευτικά αλλά η παρουσία τους ενισχύει την διαγνωστική υποψία και βοηθά την ακόλουθη κατηγοριοποίηση. Κριτήρια Οξεία ή υποξεία (<12 εβδομάδες) έναρξη των συμπτωμάτων. Απόδειξη φλεγμονής του ΚΝΣ (τουλάχιστον ένα από:) – ENY (λεμφοκυτταρική πλειοκυττάρωση, ολιγοκλωνικά αντισώματα tου ΕΝΥ ή αυξημένος δείκτης IgG) – φλεγμονώδη στοιχεία στην MRI – παθολογοανατομικά ευρήματα φλεγμονής κατά τη βιοψία Αποκλεισμός άλλων κριτηρίων Χαρακτηριστικά υποψίας: – Ιστορικό άλλων ανοσολογικών διαταραχών ή αυτοανοσία συγκεκριμένου οργάνου – Προηγηθείσα φλεγμονώδης πυρετική νόσος ή ίωση Πρέπει να διενεργείται συγχρόνως αναλυτική εξέταση για όγκο, όπως και έλεγχος για αντισώματα. Ακόμα και σε αρνητικούς ασθενείς πρέπει να σκεφτόμαστε την ανοσοκαταστολή, ιδίως αν έχει αποκλειστεί η λοίμωξη. Εντέλει η διαγνωστική κατάταξη ως καθορισμένη ή πιθανή NSAS εξαρτάται από την κλινική εικόνα, την ανίχνευση αντισωμάτων και την ανταπόκριση στις ανοσοθεραπείες. Τα θετικά αντισώματα μπορεί να είναι παραπλανητικά ενίοτε, καθώς πολύ χαμηλοί τίτλοι μπορεί να ανευρεθούν σε ασθενείς με άλλες καταστάσεις. Προς το παρόν όμως δεν διατίθενται μέτρα εκτίμησης των NSASbs. Οι ακόλουθοι διαγνωστικοί ορισμοί δεν αφορούν μόνο την κατάταξη αλλά στοχεύουν 34

τεύχος 94/

στη δικαιολόγηση του συστηματικού ελέγχου για αντισώματα, των δραστικών ανοσοθεραπειών και την έρευνας για νές NSAbs.

Ταξινόμηση Διάγνωση συγκεκριμένου NSAS μπορεί να τεθεί εάν ανευρίσκονται γνωστά NSAbs στον ορό ή στο ΕΝΥ ΚΑΙ υπάρχει ανταπόκριση στις ανοσοθεραπείες. Διάγνωση πιθανού αυτοάνοσου NSAS μπορεί να γίνει αν υπάρχουν γνωστά NSAbs Ή υπάρχουν άλλοι δείκτες νευρωνικών αντισωμάτων για ανοσολογική διαδικασία ή τουλάχιστον ένα από τα προαναφερθέντα κλινικά χαρακτηριστική ΚΑΙ υπάρχει ανταπόκριση στις ανοσοθεραπείες. Εάν τα κλινικά και παρακλινικά χαρακτηριστικά υποδεικνύουν πιθανό NSAS, χωρίς ανεύρεση γνωστών NSAbs, μπορεί να γίνει η διάγνωση πιθανού αυτοάνοσου NSAS, εάν βρεθούν άλλοι αντισώματα-δείκτες ανοσολογικής απάντησης, ή τουλάχιστον ένα από τα προαναφερθέντα χαρακτηριστικά ή υπάρχει ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία. Η διάγνωση πιθανού NSAS, αναμένεται να υποκινήσει την έρευνα για άγνωστα μέχρι στιγμής αντισώματα και για ανοσοθεραπεία δεύτερης γραμμής.

Συμπεράσματα Το νέο πεδίο των ανοσολογικών διαταραχών του ΚΝΣ μπορεί να είναι ελκυστικό αλλά και προκλητικό. Υπάρχει ανάγκη για πιο εκτεταμένη έρευνα στις περιπτώσεις που ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία και θεωρούνται πιθανά NSAS. H παρουσία αυτών ή άλλων NSAbs σε ασθενείς με πιο συνηθισμένες καταστάσεις όπως η επιληψία, η ψύχωση και η άννοια πρέπει να διερευνηθεί. Ιδανικά, ο έλεγχος των αντισωμάτων πρέπει να διενεργείται σε τοπικά εργαστήρια με διεθνώς εγκεκριμένες διαδικασίες ώστε να τεθεί η διάγνωση και να αρχίσουν οι θεραπείες όσο το δυνατόν γρηγορότερα. Υπάρχει ανάγκη συστηματικών μελετών για να προσδιοριστεί η καλύτερη πρακτική.

(Luigi Zuliani, et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry

/τεύχος 94

35

Συνόψεις Ψυχιατρικής

Επιλεγμένη Βιβλιογραφία Vincent A, Lang B, Kleopa KA.Autoimmune channelopathies and related neurological disorders. Neuron2006;52:123-38. [PubMed] Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry2004;75:1135-40. [PMC free article][PubMed] Dalmau J, Rosenfeld MR.Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurol2008;7:327-40. [PMC free article][PubMed] Graus F, Saiz A, Dalmau J.Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS. J Neurol2009;257:509-17. [PubMed] Vincent A, Bien CG, Irani SR, et al. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: new developments and future challenges. Lancet Neurol2011;10:759-72.

[PubMed] Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol2011;10:63-74. [PMC free article][PubMed] Irani SR, Bera K, Waters P, et al. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes. Brain2010;133:1655-67. [PMC free article][PubMed] Graus F, Lang B, Pozo-Rosich P, et al. P/Q type calcium-channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer. Neurology2002;59:764-6.

[PubMed] Sillevis Smitt P, Kinoshita A, De Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia due to autoantibodies against a glutamate receptor. N Engl J Med2000;342:21-7.

[PubMed

36

τεύχος 94/

Διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη για την φουμαρική κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης (quetiapine XR) ως μονοθεραπεία στους ασθενείς μεγάλης ηλικίας με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή (GAD) Πρόκειται για μια διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη με χρήση ομάδας placebo, διάρκειας 11 εβδομάδων με ευέλικτη δόση κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η μελέτη έλαβε χώρα από το Σεπτέμβριο του 2006 ως τον Απρίλιο του 2008 και περιλήφθηκαν σε αυτήν, ασθενείς άνω των 66 ετών με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή κατά DSM 4. Προϋπόθεση για την ένταξη των ασθενών στη μελέτη, ήταν να έχουν βαθμολογία >=20 για το πρώτο τμήμα (αίσθημα άγχους) και >=2 για το δεύτερο τμήμα (ένταση) της κλίμακας HAM-A αντίστοιχα, βαθμολογία >=4 στην κλίμακα CGI-S και <=16 στην κλίμακα MADRS. Κύριο καταληκτικό σημείο ορίστηκε η μεταβολή στην κλίμακα ΗΑΜ-Α κατά την 9η εβδομάδα από την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες, στην ομάδα της κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης (n=223) και στην ομάδα placebo (n=227). Στην ένατη εβδομάδα η κουετιαπίνη μείωσε σημαντικά το ολικό σκορ της κλίμακα ΗΑΜ-Α έναντι του εικονικού φαρμάκου. Επίσης στην ομάδα που έλαβε κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης παρατηρήθηκε μείωση των ποσοστών υποτροπής, βελτίωση στην ολική MADRS, CGI-S, στο Δείκτη Ποιότητας Ύπνου του Πίτσμπουργκ, στην κλίμακα αντιστοίχισης άλγους και στην κλίμακα ποιότητας ζωής. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν υπνηλία, ξηροστομία, ζάλη, κεφαλαλγία και ναυτία. Συμπερασματικά, η κουετιαπίνη XR (50-300 mg) είναι αποτελεσματική ως μονοθεραπεία, στη βραχεία βελτίωση των συμπτωμάτων ασθενών μεγάλης ηλικίας με GAD, ήδη από την πρώτη εβδομάδα χορήγησης. Τα ευρήματα σχετικά με την ανοχή είναι σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ της κουεταπίνης .

Mezhebovsky I. et al., Int J Geriatr Psychiatry. 2012 Oct 16

/τεύχος 94

37

Συνόψεις Ψυχιατρικής

Η αποκατάσταση της μικροδομής της λευκής ουσίας με την αποχή από το αλκοόλ και η αποδόμησή της μετά από υποτροπή στην κατάχρησή του, και η αλληλεπίδραση τους με τη φυσιολογική γήρανση: μία ελεγχόμενη μακροπρόθεσμη μελέτη με DTI Η εξάρτηση από το αλκοόλ επιβαρύνει τη μικροδομή της λευκής ουσίας του εγκεφάλου, η οποία έχει τη δυνατότητα να επιδιορθώνεται με την παρατεταμένη αποχή. Η απεικόνιση με τανυστή διάχυσης (Diffusion Tensor Imaging, DTI) δίνει τη δυνατότητα in vivo ποσοτικοποίησης και εντόπισης των συστατικών ιστών που ενδεχομένως επηρεάζονται από την εξάρτηση και την αποχή από το αλκοόλ. Κάναμε μία εκτεταμένη μακροπρόθεσμη μελέτη της πορείας της επίδρασης του αλκοολισμού σε ειδικές δέσμες νευρικών ινών μετά από παρατεταμένη αποχή ή την επιβάρυνσής τους μετά από υποτροπή στο αλκοόλ. Οι συμμετέχοντες επιλέχθηκαν από μία μακροπρόθεσμη βάση δεδομένων από 841 τομογραφίες DTI 1,5T, ατόμων με διάφορες ιατρικές ή νευροψυχιατρικές παθήσεις και με φυσιολογικό γήρας. Οι συμμετέχοντες που διαγνώσθηκαν ως εξαρτημένοι από το αλκοόλ έπρεπε να ικανοποιούν τα κριτήρια της εξάρτησης του DSM-IV. Οι μάρτυρες είχαν ελεγχθεί και δεν είχαν οποιαδήποτε διάγνωση του άξονα Ι του DSM-IV, συμπεριλαμβανομένης και της μη ύπαρξης εξάρτησης από αλκοόλ ή ναρκωτικά. Τα χωρικά στατιστικά δεδομένα με βάση τις δέσμες νευρικών ινών (TBSS) ποσοτικοποίησαν την ακεραιότητα της λευκής ουσίας σε όλον τον εγκέφαλο σε 47 άτομα εξαρτημένα από το αλκοόλ και 56 μάρτυρες, που εξετάσθηκαν 2-5 φορές με μεσοδιάστημα 1-8 ετών. Αναγνωρίσαμε περιοχές που έδειχναν διαφορές των ομάδων σε έναν άτλαντα της λευκής ουσίας. Για τη μακροδομική σύγκριση, μετρήσαμε τον όγκο του μεσολοβίου και του ημιωοειδούς κέντρου στην MRI. Η μελέτη αυτή έλαβε χώρα στις ΗΠΑ, από 23 Ιουνίου 2000 έως 6 Σεπτεμβρίου 2011. Οι TBSS αναγνώρισαν ένα μεγάλο σύμπλεγμα (όριο p<0,001), όπου οι μάρτυρες εμφάνισαν σημαντική μείωση της κλασματικής ανισοτροπίας (fractional anisotropy, FA) με την γήρανση και οι αλκοολικοί είχαν σημαντικά μικρότερη FA συγκριτικά με τους μάρτυρες ανεξαρτήτως ηλικίας. Κατά τη διάρκεια του μεσοδιαστήματος της εξέτασης, 27 (57%) αλκοολικοί απείχαν από την κατανάλωση αλκοόλ, δέκα (21%) υποτροπίασαν σε μικρή κατανάλωση αλκοόλ και δέκα (21%) υποτροπίασαν σε βαρεία κατανάλωση (>5κιλά αλκοόλ/έτος). Παρά την παθολογικά χαμηλή FA, οι ηλικιακές καμπύλες των απεχόντων ήταν θετικές και προοδευτικά κατευθυνόταν προς το φυσιολογικό, ενώ οι υποτροπιάζοντες και οι μάρτυρες ήταν αρνητικοί. Η διάχυση κατά τον άξονα 38

τεύχος 94/

(μικρότερες τιμές στην μέτρηση της ακεραιότητας της μυελίνης) ήταν παθολογικά υψηλές στο σύνολο της ομάδας των αλκοολικών· ωστόσο, οι κλίμακες των αλκοολικών που απείχαν ήταν παράλληλες με αυτές των μαρτύρων, ενώ οι κλίμακες των ανθρώπων που υποτροπίασαν σε βαρεία κατάχρηση έδειξαν επιτάχυνση με τη γήρανση. Η μικροδομή στο γόνυ και το σώμα του μεσολοβίου, αλλά όχι η μακροδομή εμφάνισε αντίστροφα αποτελέσματα σε σχέση με το αλκοόλ. Οι προσβεβλημένοι προβλητικοί και συνειρμικοί νευρώνες είχαν πρόσθια και ανώτερη νευροανατομική κατανομή. Συνεπώς, υποτροπή στην βαρεία κατάχρηση αλκοόλ οδηγεί σε επιτάχυνση της βλάβης της μικροδομής της λευκής ουσίας. Παρά τις αποδείξεις για βλάβη, οι αλκοολικοί που παραμένουν σε αποχή για παρατεταμένες περιόδους, έδειξαν βελτίωση των νευρικών ινών στις νευρικές οδούς, γεγονός που αντικατοπτρίζει την αναδιοργάνωση και αναδόμηση της μυελίνης, ενδεικτικά ενός νευρωνικού μηχανισμού που εξηγεί την αποκατάσταση.

Adolf Pfeff erbaum, et al., Lancet Psychiatry 2014; 1: 202-12

Ολοκληρωμένη συνεργατική φροντίδα για την αντιμετώπιση της κατάθλιψης σε ασθενείς με καρκίνο (SMaRT Oncology-2): μία πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη ελεγχόμενη για αποτελεσματικότητα Οι οργανικές παθήσεις συχνά επιπλέκονται με την εμφάνιση μείζονος κατάθλιψης, Οι οργανικές παθήσεις με αποτέλεσμα επιπλέον επιβάρυνση της συχνά επιπλέκονται με την ποιότητας ζωής. Στόχος της μελέτης είναι εμφάνιση μείζονος κατάη σύγκριση της αποτελεσματικότητας ενός θλιψης, με αποτέλεσμα ολοκληρωμένου προγράμματος αντιμετώεπιπλέον επιβάρυνση της πισης της μείζονος κατάθλιψης σε ασθεποιότητας ζωής. νείς με καρκίνο (θεραπεία της κατάθλιψης σε ασθενείς με καρκίνο, ΘΚΑΚ), έναντι της φροντίδας ρουτίνας. Η SMaRT Oncoogy-2 είναι μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη όσον αφορά στην αποτελεσματικότητα μελέτη με παράλληλες ομάδες. Στρατολογήθηκαν εξωτερικοί ασθενείς με μείζων κατάθλιψη από τρία ογκολογικά κέντρα και αντίστοιχες

/τεύχος 94

39

Συνόψεις Ψυχιατρικής

κλινικές στην Σκωτία της Μεγάλης Βρετανίας. Οι συμμετέχοντες επιλέχθηκαν τυχαία με αναλογία 1:1 για θεραπεία είτε με την ειδική θεραπεία για την κατάθλιψη, είτε με τη θεραπεία ρουτίνας, με διαστρωμάτωση (ανά κέντρο μελέτης) και ελαχιστοποίηση (ανά ηλικία, πρωτοπαθή εστία καρκίνου και φύλο), με απόκρυψη της επιλεγμένης θεραπείας. Η ειδική θεραπεία της κατάθλιψης των καρκινοπαθών έγινε με μία εξατομικευμένη, πολυπαραγοντική συνεργατική αντιμετώπιση που παρεχόταν συστηματικά από μία ομάδα ογκολογικών νοσηλευτριών και ψυχιάτρων σε συνεργασία με τους γιατρούς πρωτοβάθμιας φροντίδας. Η φροντίδα ρουτίνας παρείχετο μόνο από γιατρούς πρωτοβάθμιας φροντίδας. Τα δεδομένα των αποτελεσμάτων συλλέχθηκαν έως και 48 εβδομάδες μετά. Τα πρωτογενή αποτελέσματα ήταν η απόκριση στη θεραπεία (≥ 50% μείωση στην βαθμολογία της Κλίμακας Ελέγχου των Καταθλιπτικών Συμπτωμάτων Symptom Checklist Depression Scale [SCL-20], από 0 έως 4) στις 24 εβδομάδες. Οι στατιστικολόγοι των μελετών και το προσωπικό συλλογής δεδομένων δεν γνώριζαν το είδος της θεραπείας, αλλά οι συμμετέχοντες δεν μπορούσαν να μη γνωρίζουν το είδος της. Έγιναν αναλύσεις για την πρόθεση θεραπείας. Η μελέτη αυτή καταχωρήθηκε με αριθμό Σύγχρονων Ελεγχόμενων Μελετών ISRCTN40568538. Στρατολογήθηκαν 500 συμμετέχοντες μεταξύ 12 Μαΐου 2008 και 13 Μαΐου 2011. Οι 253 Τα ευρήματα της μελέτης επιλέχθηκαν τυχαία για θεραπεία κατάθλιψης υποδηλώνουν ότι η αντιτων καρκινοπαθών και οι 247 για τη θεραπεία μετώπιση της κατάθλιψης ρουτίνας. Ανταποκρίθηκαν οι 143 (62%) εκ των 231 συμμετεχόντων στην ομάδα θεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο της κατάθλιψη και οι 40 (17%) εκ των 231 στην είναι μία αποτελεσματική ομάδα με τη θεραπεία ρουτίνας: απόλυτη θεραπεία. Προσφέρει ένα διαφορά 45% (95% CI 37-53), προσαρμοσμένος μοντέλο θεραπείας της λόγος πιθανοτήτων 8.5 (95% CI 5.5-13.4), κατάθλιψης και σε άλλες p<0.0001. οργανικές παθήσεις. Τα συγκριτικά στοιχεία των ασθενών είχαν ως εξής: στην ομάδα όπου έλαβαν τη θεραπεία ρουτίνας, οι συμμετέχοντες που έλαβαν το πρόγραμμα με τη θεραπεία για την αντιμετώπιση της κατάθλιψης των ασθενών με καρκίνο είχαν επίσης μικρότερη κατάθλιψη, άγχος, πόνο και εξάντληση και καλύτερη λειτουργικότητα, υγεία, ποιότητα ζωής και προσλαμβανόμενη ποιότητα φροντίδας για την κατάθλιψη σε όλα τα χρονικά σημεία ελέγχου (σε όλα p<0.05). Κατά τη διάρκεια της μελέτης, συνέβησαν 34 θάνατοι που σχετίσθηκαν με τον καρκίνο (οι 19 σε ανθρώπους της ομάδας αντιμετώπισης της κατάθλιψης, και 15 στην ομάδα ασθενών 40

τεύχος 94/

με θεραπεία ρουτίνας), ένας ασθενής στην ομάδα αντιμετώπισης της κατάθλιψης εισήχθη σε ψυχιατρική κλινική, και ένας ασθενής στην ομάδα αυτή αποπειράθηκε να αυτοκτονήσει. Τα ευρήματα της μελέτης υποδηλώνουν ότι η αντιμετώπιση της κατάθλιψης σε ασθενείς με καρκίνο είναι μία αποτελεσματική θεραπεία. Προσφέρει ένα μοντέλο θεραπείας της κατάθλιψης και σε άλλες οργανικές παθήσεις.

Michael Sharpe, et al., The lancet Published online August 28, 2014

Προσαρμοστικότητα στην ψυχική υγεία: συνδέοντας τις ψυχολογικές και νευροβιολογικές θεωρίες Στόχος της παρούσας μελέτης είναι να ανασκοπήσει τη βιβλιογραφία σχετικά με τα ψυχολογικά και βιολογικά ευρήματα για την προσαρμοστικότητα (πχ, την επιτυχημένη προσαρμογή και τη γρήγορη ανάρρωση μετά από τη βίωση δυσκολιών της ζωής) σε επίπεδο ατόμου, και να συνδέσει τα ευρήματα από μελέτες σε ανθρώπους ή πειραματόζωα. Χρησιμοποιήθηκαν ηλεκτρονικές και βιβλιογραφικές πηγές από το MEDLINE, το EMBASE και το PSYCHINFO, με τη χρήση πολλών όρων αναζήτησης περί των βιολογικών και ψυχολογικών παραγόντων που επηρεάζουν την προσαρμοστικότητα όπως παρατηρείται σε μελέτες σε ανθρώπους και πειραματόζωα, οι οποίες συμπληρώθηκαν από ανασκοπήσεις και διασταυρούμενες αναφορές. Ο όρος προσαρμοστικότητα χρησιμοποιείται από τη βιβλιογραφία για διάφορα φαινόμενα που ποικίλουν από την πρόληψη των διαταραχών της ψυχικής υγείας, έως την επιτυχημένη προσαρμογή και γρήγορη ανάκαμψη μετά από αντιξοότητες της ζωής και μπορεί επίσης να περιλαμβάνει τη μετατραυματική ψυχολογική ανάπτυξη. Η ασφαλής πρόσδεση, η βίωση θετικών συναισθημάτων και η ύπαρξη στόχου στη ζωή είναι τρεις πολύ σημαντικοί βραχίονες της προσαρμοστικότητας. Η αλληλοκάλυψη μεταξύ των ψυχολογικών και βιολογικών ευρημάτων σχετικά με την προσαρμοστικότητα στη βιβλιογραφία είναι περισσότερο εμφανής στον τομέα της ευαισθησίας στο στρες, παρόλο που τα πρόσφατα αποτελέσματα υποστηρίζουν σημαντικό ρόλο εμπειριών ανταμοιβής στην προσαρμοστικότητα. Συμπερασματικά η βελτίωση της κατανόησης της σχέσης μεταξύ γενετικών καταβολών, περιβαλλοντικών επιδράσεων και της αλληλεπίδρασης γονιδίων-περιβάλλοντος, με την αναπτυξιακή ψυχολογία και βιολογία, είναι κρίσιμη για την αποσαφήνιση των νευροβιολογικών και ψυχολογικών υπόβαθρων της προσαρμοστικότητας.

Rutten BPF, et al., ActaPsychiatrScand 2013: 128: 3-20 © 2013 /τεύχος 94

41

ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ AVONEX 30 μικρογραμμάρια/0,5 ml ενέσιμο διάλυμα. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε προγεμισμένη σύριγγα των 0,5 ml περιέχει 30 μικρογραμμάρια (6 εκατομμύρια IU) ιντερφερόνης βήτα-1a. Η συγκέντρωση είναι 30 μικρογραμμάρια ανά 0,5 ml. Χρησιμοποιώντας το Διεθνές Πρότυπο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) για την Ιντερφερόνη, 30 μικρογραμμάρια AVONEX περιέχουν 6 εκατομμύρια IU αντι-ιικής δραστικότητας. Η δραστικότητα έναντι άλλων προτύπων δεν είναι γνωστή 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο διάλυμα. Διαυγές και άχρωμο διάλυμα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το AVONEX ενδείκνυται για τη θεραπεία • Ασθενών που έχουν διαγνωστεί με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ). Σε κλινικές μελέτες, αυτή χαρακτηρίσθηκε από δύο ή περισσότερες παροξύνσεις (υποτροπές) στα προηγούμενα τρία χρόνια χωρίς ένδειξη για συνεχή εξέλιξη της νόσου μεταξύ των υποτροπών. Το AVONEX επιβραδύνει την εξέλιξη της αναπηρίας και ελαττώνει τη συχνότητα των υποτροπών. • Ασθενών με ένα μόνο απομυελινωτικό επεισόδιο με ενεργό εξεργασία φλεγμονής, εφόσον είναι αρκετά σοβαρό ώστε να απαιτεί θεραπεία με ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή, εφόσον έχουν αποκλεισθεί οι εναλλακτικές διαγνώσεις και εφόσον έχει προσδιορισθεί ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης κλινικώς επιβεβαιωμένης σκλήρυνσης κατά πλάκας. Η χορήγηση του AVONEX θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η έναρξη της αγωγής θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού πεπειραμένου στην αγωγή της νόσου. Δοσολογία Ενήλικες: Η προτεινόμενη δοσολογία για την αγωγή της υποτροπιάζουσας σκλήρυνσης κατά πλάκας είναι 30 μικρογραμμάρια (0,5 ml διαλύματος) χορηγούμενα με ενδομυϊκή ένεση (ΙΜ) μία φορά την εβδομάδα. Δεν έχει παρατηρηθεί πρόσθετο όφελος με τη χορήγηση υψηλότερης δόσης (60 μικρογραμμαρίων) μία φορά την εβδομάδα. Τιτλοποίηση: Προκειμένου να μειωθεί η συχνότητα και η σοβαρότητα των προσομοιαζόντων με γρίπη συμπτωμάτων στους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.8), μπορεί να πραγματοποιηθεί τιτλοποίηση κατά την έναρξη της θεραπείας. Τιτλοποίηση με τη χρήση του BIOSET ή της προγεμισμένης σύριγγας μπορεί να επιτευχθεί ξεκινώντας τη θεραπεία με σταδιακή αύξηση της δόσης κατά 1/4 την εβδομάδα ώστε η πλήρης δόση (30 μικρογραμμάρια/εβδομάδα) να επιτευχθεί έως την τέταρτη εβδομάδα. Εναλλακτικό σχήμα τιτλοποίησης μπορεί να επιτευχθεί με την έναρξη της θεραπείας με λήψη περίπου του 1/2 της δόσης AVONEX μία φορά την εβδομάδα πριν από την αύξηση έως την πλήρη δόση. Προκειμένου να επιτευχθεί επαρκής αποτελεσματικότητα, η δόση θα πρέπει να φθάσει και να διατηρηθεί στα 30μg μία φορά την εβδομάδα, μετά την αρχική περίοδο τιτλοποίησης. Η συσκευασία τιτλοποίησης AVOSTARTCLIP είναι σχεδιασμένη για χρήση μόνο με την προγεμισμένη σύριγγα. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη σταδιακή αύξηση της δόσης κατά 1/4 ή 1/2. Κάθε AVOSTARTCLIP θα πρέπει να χρησιμοποιείται μία φορά και, στη συνέχεια, να απορρίπτεται μαζί με την ποσότητα AVONEX που τυχόν παραμένει στη σύριγγα. Συνιστάται να χορηγείται ένα αντιπυρετικό αναλγητικό πριν από την ένεση και επιπλέον σε 24 ώρες μετά από κάθε ένεση, προκειμένου να μειωθούν τα προσομοιάζοντα με γρίπη συμπτώματα, που σχετίζονται με τη χορήγηση AVONEX. Τα συμπτώματα αυτά συνήθως παρουσιάζονται κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του AVONEX σε εφήβους ηλικίας 12 έως 16 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί ακόμα. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 4.8 αλλά δε μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του AVONEX σε παιδιά κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί ακόμα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Ηλικιωμένοι: Στις κλινικές μελέτες δεν συμπεριλήφθηκε επαρκής αριθμός ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών προκειμένου να προσδιοριστεί αν αυτοί ανταποκρίνονται διαφορετικά από νεότερους ασθενείς. Ωστόσο, βάσει του τρόπου κάθαρσης της δραστικής ουσίας δεν υπάρχουν θεωρητικοί λόγοι για οποιαδήποτε απαίτηση προσαρμογής της δόσης στους ηλικιωμένους. Τρόπος χορήγησης Θα πρέπει να επιλέγεται ένα διαφορετικό σημείο κάθε εβδομάδα για την ενδομυϊκή ένεση. Οι ιατροί έχουν τη δυνατότητα να συνταγογραφήσουν μια βελόνα 25 mm, 25 gauge σε ασθενείς για τους οποίους η βελόνα αυτή ενδείκνυται για τη χορήγηση ενδομυϊκής ένεσης. Προς το παρόν, δεν είναι γνωστό για πόσο χρονικό διάστημα ενδείκνυται να δίδεται αγωγή στους ασθενείς. Πρέπει να γίνεται κλινική αξιολόγηση των ασθενών μετά τα δύο έτη αγωγής και ο θεράπων ιατρός θα πρέπει κατά περίπτωση να αποφασίζει αν θα χορηγηθεί πλέον μακροπρόθεσμη αγωγή. Η αγωγή θα πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής αναπτύξει χρόνια προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας. 4.3 Αντενδείξεις -Έναρξη θεραπείας κατά την κύηση (βλέπε παράγραφο 4.6). -Ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας στη φυσική ή ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη βήτα ή σε κάποιο από τα έκδοχα. -Ασθενείς με υπάρχουσα σοβαρή κατάθλιψη ή/και ιδέες αυτοκτονίας (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Το AVONEX θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με παλαιότερες ή υπάρχουσες καταθλιπτικές διαταραχές, ιδιαίτερα σε εκείνους με προηγούμενο ιδεών αυτοκτονίας (βλέπε παράγραφο 4.3). Είναι γνωστό ότι η κατάθλιψη και οι ιδέες αυτοκτονίας εμφανίζονται με αυξημένη συχνότητα στον πληθυσμό με σκλήρυνση κατά πλάκας και σε συνδυασμό με τη χρήση ιντερφερόνης. Θα πρέπει να προτρέπονται οι ασθενείς να αναφέρουν αμέσως στο συνταγογραφούντα ιατρό την εμφάνιση τυχόν συμπτωμάτων κατάθλιψης και/ή ιδεών αυτοκτονίας. Ασθενείς που εμφανίζουν κατάθλιψη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να τυγχάνουν της κατάλληλης αγωγής. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της αγωγής με Avonex (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.8). Το Avonex θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων, σε εκείνους που λαμβάνουν θεραπεία με αντιεπιληπτικά, ιδιαίτερα αν η επιληψία τους δεν ελέγχεται επαρκώς με αντιεπιληπτικά (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8). Προσοχή καθώς και στενή παρακολούθηση των ασθενών απαιτείται κατά τη χορήγηση του AVONEX σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, όπως επίσης και σε ασθενείς με σοβαρή μυελοκαταστολή. Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA): Περιστατικά θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, που εκδηλώνονται ως θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (TTP) ή ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (HUS), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη χρήση προϊόντων που περιέχουν ιντερφερόνη βήτα. Αναφέρθηκε ότι προέκυψαν συμβάντα σε διάφορες χρονικές στιγμές κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ότι ενδέχεται να προκύψουν συμβάντα μερικές εβδομάδες έως μερικά έτη από την έναρξη της θεραπείας με ιντερφερόνη βήτα. Στα πρώιμα κλινικά χαρακτηριστικά συγκαταλέγεται η θρομβοπενία, η νέα εμφάνιση υπέρτασης, ο πυρετός, συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα (π.χ. σύγχυση και πάρεση) και μειωμένη νεφρική λειτουργία. Στα εργαστηριακά ευρήματα που υποδεικνύουν την ύπαρξη TMA συγκαταλέγεται μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση ορού (LDH) λόγω αιμόλυσης καθώς και σχιστοκύτταρα (κατακερματισμός των ερυθροκυττάρων) σε επίχρισμα αίματος. Συνεπώς, εάν παρατηρηθούν κλινικά χαρακτηριστικά της TMA, συνιστάται ο περαιτέρω έλεγχος των επιπέδων των αιμοπεταλίων στο αίμα, της LDH στον ορό, του επιχρίσματος αίματος και της νεφρικής λειτουργίας. Εάν διαγνωστεί TMA, απαιτείται η άμεση χορήγηση θεραπευτικής αγωγής (να εξετάζεται το ενδεχόμενο ανταλλαγής πλάσματος) και συνιστάται η άμεση διακοπή της χορήγησης του Avonex. Νεφρωσικό σύνδρομο: Περιπτώσεις νεφρωσικού συνδρόμου με διαφορετικές υποκείμενες νεφροπάθειες που περιλαμβάνουν την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (FSGS), τη νόσο ελαχίστων αλλοιώσεων (MCD), τη μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (MPGN) και τη μεμβρανώδη σπειραματοπάθεια (MGN) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με προϊόντα ιντερφερόνης βήτα. Τα συμβάντα αναφέρθηκαν σε διάφορα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ενδέχεται να εμφανιστούν μετά από αρκετά χρόνια θεραπείας με ιντερφερόνη βήτα. Συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση των πρώιμων σημείων ή συμπτωμάτων, π.χ. οιδήματος, πρωτεϊνουρίας και νεφρικής δυσλειτουργίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για νεφρική νόσο. Απαιτείται άμεση θεραπεία του νεφρωσικού συνδρόμου και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με Avonex. Ηπατική βλάβη συμπεριλαμβανομένων αυξημένων επιπέδων των ηπατικών ενζύμων του ορού, ηπατίτιδας, αυτοάνοσης ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας έχουν αναφερθεί με την ιντερφερόνη βήτα μετά την κυκλοφορία της στην αγορά (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι αντιδράσεις αυτές παρουσιάστηκαν παρουσία και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων, τα οποία έχουν σχετιστεί με ηπατικές βλάβες. Η πιθανότητα αθροιστικής δράσης από την πολλαπλή χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων ή άλλων ηπατοτοξικών παραγόντων (π.χ. αλκοόλ) δεν έχει καθοριστεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ηπατικής βλάβης και θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση ιντερφερονών με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ηπατική βλάβη. Ασθενείς με καρδιακή νόσο, όπως στηθάγχη, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή αρρυθμία, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, για επιδείνωση της κλινικής τους κατάστασης κατά την αγωγή με AVONEX. Τα προσομοιάζοντα με γρίππη συμπτώματα, τα οποία σχετίζονται με την αγωγή με AVONEX, δυνατόν να αποδειχθούν στρεσογόνα σε ασθενείς με υποκείμενες καρδιακές παθήσεις. Με τη χρήση ιντερφερονών παρατηρούνται ανωμαλίες στις τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων. Ως εκ τούτου, επιπρόσθετα προς τις εργαστηριακές εξετάσεις που απαιτούνται συνήθως για την παρακολούθηση των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας, κατά τη διάρκεια της αγωγής με AVONEX, συνιστάται μέτρηση του αριθμού και τύπου των λευκών αιμοσφαιρίων, μέτρηση των αιμοπεταλίων και διενέργεια βιοχημικών εξετάσεων του αίματος, συμπεριλαμβανομένων των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας. Ασθενείς με μυελοκαταστολή δυνατόν να απαιτήσουν μια πιο εντατική παρακολούθηση της γενικής αίματος, συμπεριλαμβανομένου του καθορισμού του τύπου των λευκών αιμοσφαιρίων και του αριθμού των αιμοπεταλίων. Oι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν αντισώματα έναντι του AVONEX. Τα αντισώματα σε ορισμένους ασθενείς μειώνουν τη δραστικότητα της ιντερφερόνης βήτα-1a in vitro (εξουδετερωτικά αντισώματα). Τα εξουδετερωτικά αντισώματα σχετίζονται με μείωση in vivo των βιολογικών δράσεων του AVONEX και μπορεί δυνητικά να σχετιστούν με μείωση της κλινικής αποτελεσματικότητας. Εκτιμάται ότι το plateau σχηματισμού εξουδετερωτικών αντισωμάτων επιτυγχάνεται μετά από 12 μήνες θεραπείας. Πρόσφατες κλινικές μελέτες με ασθενείς που υπεβλήθησαν σε θεραπεία μέχρι τρία χρόνια με AVONEX δείχνουν ότι περίπου 5% έως 8% αναπτύσσουν εξουδετερωτικά αντισώματα. Η χρήση διαφορετικών δοκιμασιών για την ανίχνευση των αντισωμάτων του ορού έναντι των ιντερφερονών, περιορίζει τη δυνατότητα σύγκρισης της αντιγονικότητας μεταξύ διαφορετικών προϊόντων. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων σε ανθρώπους. Δεν έχει μελετηθεί συστηματικά η αλληλεπίδραση του AVONEX με κορτικοστεροειδή ή φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορμόνη (ACTH). Οι κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας είναι δυνατόν να λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με AVONEX και κορτικοστεροειδή ή ACTH κατά τη διάρκεια των υποτροπών. Έχει αναφερθεί ότι οι ιντερφερόνες μειώνουν, στους ανθρώπους και στα ζώα, τη δραστηριότητα των ενζύμων των εξαρτώμενων από το ηπατικό κυτόχρωμα P450. Αξιολογήθηκαν οι επιπτώσεις της χορήγησης υψηλής δόσης AVONEX επί του μεταβολισμού του εξαρτώμενου από το Ρ450 σε πιθήκους και δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στις μεταβολικές ικανότητες του ήπατος. Απαιτείται προσοχή όταν το AVONEX χορηγείται σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία έχουν «στενό» θεραπευτικό δείκτη και εξαρτώνται κατά πολύ από το σύστημα του ηπατικού κυτοχρώματος Ρ450 για την κάθαρσή τους, όπως π.χ. τα αντιεπιληπτικά και ορισμένες κατηγορίες αντικαταθλιπτικών. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του AVONEX κατά την κύηση. Τα διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι ενδέχεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αυθόρμητης αποβολής. Η έναρξη της θεραπείας αντενδείκνυται κατά την κύηση (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα. Εάν η ασθενής μείνει έγκυος ή σκοπεύει να μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει το AVONEX, θα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Σε ασθενείς με υψηλό βαθμό υποτροπών πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να σταθμίζεται ο κίνδυνος σοβαρής υποτροπής μετά τη διακοπή του AVONEX σε περίπτωση κύησης έναντι του πιθανού αυξημένου κινδύνου αυθόρμητης αποβολής. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το AVONEX απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εξαιτίας της δυνατότητας εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη που θηλάζουν, θα πρέπει να ληφθεί η απόφαση διακοπής είτε του θηλασμού είτε της θεραπείας με το AVONEX Γονιμότητα Έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας και ανάπτυξης σε πιθήκους ρέζους με παρεμφερή μορφή ιντερφερόνης βήτα 1a. Σε πολύ υψηλές δόσεις, παρατηρήθηκε ανωορρηξία και πρόκληση αποβολής σε πειραματόζωα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για την επίδραση της ιντερφερόνης βήτα 1a στη γονιμότητα του άρρενος. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του AVONEX στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετικές με το κεντρικό νευρικό σύστημα, ενδέχεται να έχουν ελάχιστη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανών σε ευαίσθητους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.8). 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι πλέον συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με την αγωγή με ΑVONEX σχετίζονται με προσομοιάζοντα με γρίπη συμπτώματα. Τα πιο συχνά προσομοιάζοντα με γρίπη συμπτώματα περιλαμβάνουν μυαλγία, πυρετό, ρίγη, εφίδρωση, εξασθένιση, κεφαλαλγία και ναυτία. Η τιτλοποίηση του AVONEX κατά την έναρξη της θεραπείας κατέδειξε μείωση της σοβαρότητας και της συχνότητας των προσομοιαζόντων με γρίπη συμπτωμάτων. Τα προσομοιάζοντα με γρίπη συμπτώματα τείνουν να είναι πιο έντονα κατά την έναρξη της αγωγής και μειώνονται ακολούθως σε συχνότητα με τη συνέχιση της αγωγής. Παροδικά νευρολογικά συμπτώματα τα οποία μπορεί να προσομοιάζουν με παροξύνσεις της σκλήρυνσης κατά πλάκας μπορεί να προκύψουν μετά τις ενέσεις. Παροδικά επεισόδια υπερτονίας ή/και σοβαρής μυϊκής αδυναμίας, τα οποία παρεμποδίζουν τις εκούσιες κινήσεις, μπορεί να προκύψουν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα επεισόδια αυτά είναι περιορισμένης διάρκειας, σχετίζονται χρονικά με τις ενέσεις και μπορεί να επαναληφθούν σε επόμενες χορηγήσεις. Σε ορισμένες περιπτώσεις τα συμπτώματα αυτά σχετίζονται με τα προσομοιάζοντα με γρίπη συμπτώματα. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών εκφράζεται σε χρόνια ασθενών, σύμφωνα με τις ακόλουθες κατηγορίες: Πολύ συχνές (�1/10 ασθενείς - έτη), Συχνές (�1/100 έως <1/10 ασθενείς - έτη), Όχι συχνές (�1/1.000 έως <1/100 ασθενείς - έτη), Σπάνιες (�1/10.000 έως <1/1.000 ασθενείς - έτη), Πολύ σπάνιες (<1/10.000 ασθενείς - έτη), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Ασθενής – χρόνος είναι το άθροισμα των ανεξάρτητων μονάδων χρόνου που ο υπό εξέταση ασθενής έχει εκτεθεί στο AVONEX πριν την εμφάνιση της ανεπιθύμητης ενέργειας. Για παράδειγμα 100 ασθενείς-έτη μπορεί να παρατηρηθούν σε 100 ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία για ένα χρόνο ή σε 200 ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία για μισό χρόνο. Στον παρακάτω πίνακα αναφέρονται ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν επισημανθεί από μελέτες (κλινικές μελέτες και μελέτες παρατήρησης, με περίοδο παρακολούθησης από δύο ως έξι χρόνια) καθώς και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, άγνωστης συχνότητας, που έχουν επισημανθεί μέσω αυθαίρετων αναφορών από την κυκλοφορία στην αγορά. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.Έρευνες συχνές: αριθμός λεμφοκυττάρων μειωμένος, αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος, αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος, αιματοκρίτης μειωμένος, κάλιο αίματος αυξημένο, άζωτο ουρίας αίματος αυξημένο όχι συχνές: αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος μη γνωστές: βάρος μειωμένο, βάρος αυξημένο, εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές Καρδιακές διαταραχές μη γνωστές: καρδιομυοπάθεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4), αίσθημα παλμών, αρρυθμία, ταχυκαρδία Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος μη γνωστές: πανκυτταροπενία, θρομβοπενία σπάνιες: θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας/αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου.* Διαταραχές του νευρικού συστήματος πολύ συχνές: κεφαλαλγία2 συχνές: μυϊκή σπαστικότητα, υπαισθησία μη γνωστές: νευρολογικά συμπτώματα, συγκοπή3, υπερτονία, ζάλη, παραισθησία, σπασμοί, ημικρανία Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου συχνές: ρινόρροια σπάνιες: δύσπνοια Διαταραχές του γαστρεντερικού συχνές: έμετος, διάρροια, ναυτία2 Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού συχνές: εξάνθημα, αυξημένη εφίδρωση, μώλωπες όχι συχνές: αλωπεκία μη γνωστές: αγγειονευρωτικό οίδημα, κνησμός, φλυκταινώδες εξάνθημα, κνίδωση, επιδείνωση ψωρίασης Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού συχνές: μυϊκές κράμπες, αυχεναλγία, μυαλγία2, αρθραλγία, πόνος στα άκρα, οσφυαλγία, μυϊκή δυσκαμψία, μυοσκελετική δυσκαμψία μη γνωστές: συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, μυϊκή αδυναμία, αρθρίτιδα Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών σπάνιες: νεφρωσικό σύνδρομο, σπειραματοσκλήρυνση (βλέπε παράγραφο 4.4 «ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις») Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος μη γνωστές: υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης συχνές: ανορεξία Λοιμώξεις και παρασιτώσεις μη γνωστές: απόστημα της θέσης ένεσης1 Αγγειακές διαταραχές συχνές: έξαψη μη γνωστές: αγγειοδιαστολή Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης πολύ συχνές: προσομοιάζοντα με γρίππη συμπτώματα, πυρεξία2, ρίγη2, εφίδρωση2 συχνές: άλγος της θέσης ένεσης, ερύθημα της θέσης ένεσης, μώλωπας της θέσης ένεσης, εξασθένιση2, άλγος, κόπωση2, αίσθημα κακουχίας, νυχτερινοί ιδρώτες όχι συχνές: αίσθημα καύσου της θέσης ένεσης μη γνωστές: αντίδραση της θέσης ένεσης, φλεγμονή της θέσης ένεσης, κυτταρίτιδα της θέσης ένεσης1, νέκρωση της θέσης ένεσης, αιμορραγία της θέσης ένεσης, θωρακικό άλγος Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος μη γνωστές: αναφυλακτική αντίδραση, αναφυλακτική καταπληξία, αντιδράσεις υπερευαισθησίας (αγγειοοίδημα, δύσπνοια, κνίδωση, εξάνθημα και κνησμώδες εξάνθημα) Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων μη γνωστές: ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4), ηπατίτιδα, αυτοάνοση ηπατίτιδα Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού όχι συχνές: μητρορραγία, μηνορραγία Ψυχιατρικές διαταραχές συχνές: κατάθλιψη (βλέπε παράγραφο 4.4), αϋπνία μη γνωστές: αυτοκτονία, ψύχωση, άγχος, σύγχυση, συναισθηματική αστάθεια *Κατηγοριοποίηση επισήμανσης για τα προϊόντα που περιέχουν ιντερφερόνη βήτα (βλ. ενότητα 4.4). 1Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις της θέσης ένεσης, συμπεριλαμβανομένων άλγους, φλεγμονής και πολύ σπάνιων περιπτώσεων αποστήματος ή κυτταρίτιδας που μπορεί να απαιτούν χειρουργική επέμβαση.2 Η συχνότητα εμφάνισης είναι υψηλότερη κατά την έναρξη της αγωγής.3 Συγκοπτικό επεισόδιο μπορεί να εμφανιστεί μετά την ένεση του AVONEX, αποτελεί κατά κανόνα μεμονωμένο επεισόδιο που εμφανίζεται συνήθως με την έναρξη της θεραπείας, και δεν επαναλαμβάνεται στις επόμενες χορηγήσεις. Παιδιατρικός πληθυσμός: Περιορισμένα δημοσιευμένα δεδομένα δεικνύουν ότι το προφίλ ασφάλειας σε εφήβους από 12 έως 16 ετών, οι οποίοι λαμβάνουν AVONEX 30 μικρογραμμάρια ενδομυϊκά μία φορά την εβδομάδα, είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται στους ενήλικες. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του Βοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Ελλάδα πιο ασφαλή και Αναφέρετε Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: +30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Φαξ: + 357 22608649, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs 4.9 Υπερδοσολογία Δεν αναφέρθηκε καμία ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες περίπτωση υπερδοσολογίας. Σε περίπτωση όμως υπέρβασης της δοσολογίας, οι ασθενείς θα πρέπει να εισάγονται σε νοσοκομείο για παρακολούθηση και θα πρέπει για ΟΛΑ τα φάρμακα να χορηγείται η κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ BIOGEN IDEC LIMITED, Innovation House, 70 Norden Road Maidenhead, Berkshire SL6 4AY, Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/97/033/003, EU/1/97/033/004 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ Συμπληρώνοντας ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Μαρτίου 1997, Ημερομηνία της πιο πρόσφατης ανανέωσης: 13 Μαρτίου 2007 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 08/2014. Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων την «ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ» (ΕΜΑ) http://www.ema.europa.eu. Τρόπος Διάθεσης: Περιορισμένη ιατρική συνταγή. Η διάγνωση και/ή η έναρξη της θεραπείας γίνεται σε νοσοκομείο και μπορεί να συνεχίζεται εκτός νοσοκομείου υπό νοσοκομειακή παρακολούθηση. Ενδεικτική Λ.Τ.(€): AVONEX 30MC/0,5ML PF.SYR INJ.SOL BTx 4 PF.SYR x 0,5ML: 735,35 €

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Fampyra 10 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο παρατεταμένης Δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης αποδέσμευσης περιέχει 10 mg φαμπριδίνης. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης. Ένα υπόλευκο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, ωοειδές, αμφίκυρτο δισκίο, διαστάσεων 13 x 8 mm με επίπεδο άκρο, με χαραγμένη την ένδειξη «A10» στη μία πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Fampyra φαμπριδίνη ενδείκνυται για τη βελτίωση της βάδισης σε ενήλικες ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, οι οποίοι παρουσιάζουν ανικανότητα βάδισης (EDSS 4-7). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία με το Fampyra περιορίζεται από τη συνταγογράφηση και υπό την επίβλεψη ιατρών που διαθέτουν εμπειρία στη διαχείριση της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο των 10 mg, δύο φορές την ημέρα, κάθε 12 ώρες (ένα δισκίο το πρωί και ένα δισκίο το βράδυ). Το Fampyra δεν θα πρέπει να χορηγείται συχνότερα ή σε μεγαλύτερες δόσεις από τις συνιστώμενες (βλ. παράγραφο 4.4). Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται χωρίς τροφή. Έναρξη και Αξιολόγηση της Θεραπείας με Fampyra • Η αρχική συνταγογράφηση θα πρέπει να περιορίζεται σε 2 εβδομάδες θεραπείας καθώς τα κλινικά οφέλη θα πρέπει γενικά να εμφανιστούν εντός 2 εβδομάδων μετά από την έναρξη λήψης του Fampyra • Συνιστάται η διενέργεια χρονομετρημένης δοκιμασίας βάδισης, π.χ. χρονομετρημένη βάδιση 25 ποδιών (8 περίπου μέτρων, Timed 25 Foot Walk, T25FW) για την αξιολόγηση της βελτίωσης μετά από δύο εβδομάδες. Εάν δεν παρατηρηθεί καμία βελτίωση, το Fampyra θα πρέπει να διακόπτεται. • Το Fampyra θα πρέπει να διακόπτεται εάν δεν αναφερθεί κάποιο όφελος από τους ασθενείς. Εκ νέου αξιολόγηση της Θεραπείας με Fampyra Εάν παρατηρηθεί μείωση της ικανότητας βάδισης, οι ιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο να διακόψουν τη θεραπεία, προκειμένου να επανεκτιμήσουν τα οφέλη του Fampyra (βλ. παραπάνω). Η επαναξιολόγηση θα πρέπει να περιλαμβάνει τη διακοπή της λήψης του Fampyra και τη διενέργεια της δοκιμασίας βάδισης. Η λήψη του Fampyra θα πρέπει να διακόπτεται εάν δεν υπάρχουν πλέον οφέλη για τους ασθενείς ως προς τη βάδιση. Δόση που παραλείφθηκε Θα πρέπει να ακολουθείται πάντα το σύνηθες δοσολογικό σχήμα. Δεν θα πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση, εάν παραλειφθεί μια δόση. Ηλικιωμένοι άνθρωποι Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να ελέγχεται στους ηλικιωμένους ανθρώπους πριν από την έναρξη της θεραπείας με Fampyra. Συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας για την ανίχνευση τυχόν νεφρικής δυσλειτουργίας στους ηλικιωμένους ανθρώπους (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Το Fampyra αντενδείκνυται σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <80 ml/min) (βλ. παράγραφο 4.3). Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Fampyra σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης Το Fampyra προορίζεται για χρήση από του στόματος. Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο. Δεν πρέπει να διαιρείται, να θρυμματίζεται, να διαλύεται, να αναρροφάται ή να μασιέται. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη φαμπριδίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν φαμπριδίνη (4-αμινοπυριδίνη). Ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ή τρέχουσα εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων. Ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <80 ml/min). Ταυτόχρονη χρήση του Fampyra με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι αναστολείς του οργανικού κατιονικού μεταφορέα 2 (OCT2, Organic Cation Transporter 2) για παράδειγμα, σιμετιδίνη. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Κίνδυνος εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων Η θεραπεία με φαμπριδίνη αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Το Fampyra θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή παρουσία οποιουδήποτε παράγοντα ο οποίος ενδέχεται να μειώσει τον ουδό των επιληπτικών κρίσεων. Η χορήγηση Fampyra θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν επιληπτικές κρίσεις ενόσω υποβάλλονται σε θεραπεία. Νεφρική δυσλειτουργία Το Fampyra απεκκρίνεται κυρίως αμετάβλητο από τους νεφρούς. Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που σχετίζονται με αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες, ειδικότερα νευρολογικές επιδράσεις. Ο καθορισμός της νεφρικής λειτουργίας πριν από τη θεραπεία και η τακτική παρακολούθησή της κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνιστάται για όλους τους ασθενείς (ειδικότερα για τους ηλικιωμένους ανθρώπους, των οποίων η νεφρική λειτουργία ενδέχεται να είναι μειωμένη). Η κάθαρση κρεατινίνης μπορεί να εκτιμηθεί χρησιμοποιώντας τον τύπο Cockroft-Gault. Το Fampyra δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <80 ml/min) (βλ. παράγραφο 4.3). Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του Fampyra ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα του OCT2, για παράδειγμα καρβεδιλόλη, προπανολόλη και μετφορμίνη. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης), ενώ η πλειονότητα αυτών των περιπτώσεων παρουσιάστηκε εντός της πρώτης εβδομάδας θεραπείας. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αλλεργικών αντιδράσεων. Εάν παρουσιαστεί κάποια αναφυλακτική ή άλλη σοβαρή αλλεργική αντίδραση, η χορήγηση του Fampyra θα πρέπει να διακόπτεται και να μην ξαναρχίζει. Άλλες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις Το Fampyra θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιαγγειακά συμπτώματα καρδιακών διαταραχών του ρυθμού και της φλεβοκομβικής ή κολποκοιλιακής αγωγιμότητας (αυτές οι επιδράσεις παρατηρούνται σε περίπτωση υπερδοσολογίας). Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες ασφαλείας για αυτούς τους ασθενείς. Η αυξημένη επίπτωση ζάλης και διαταραχής της ισορροπίας που παρατηρείται με το Fampyra είναι δυνατό να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο πτώσεων. Συνεπώς οι ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν βοηθήματα βάδισης όπως απαιτείται. Σε κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκαν χαμηλοί αριθμοί λευκοκυττάρων στο 2,1% των ασθενών που λάμβαναν το Fampyra έναντι 1,9% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Έχουν παρατηρηθεί λοιμώξεις στις κλινικές μελέτες, όπως αναφέρεται παρακάτω. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων και η μείωση της ανοσολογικής απόκρισης.

Ζωή εν κινήσει.

Kατηγορία/οργανικό σύστημα Προτιμώμενος όρος Λοιμώξεις και παρασιτώσεις (202/203/204) Ιογενής γαστρεντερίτιδα Γρίπη Ρινοφαρυγγίτιδα Πνευμονία Παραρρινοκολπίτιδα Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος Ουρολοίμωξη Ιογενής λοίμωξη

Εικονικό φάρμακο (N=238) 59 (24,8%) 4 (1,7%) 0 (0%) 4 (1,7%) 1 (0,4%) 8 (3,4%) 15 (6,3%) 20 (8,4%) 1 (0,4%)

Μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο 202/203/204 Fampyra 10 mg δύο φορές την ημέρα (N=400) 124 (31,0%) 6 (1,5%) 6 (1,5%) 14 (3,5%) 4 (1,0%) 6 (1,5%) 20 (5,0%) 48 (12,0%) 6 (1,5%)

ΑΣΠΘ* με επίπτωση ≥1% στο Fampyra έναντι του εικονικού φαρμάκου 6,2% 1,5% 1,8% 3,6% 1,1%

* ΑΣΠΘ – Ανεπιθύμητα Συμβάντα που Προκύπτουν από τη Θεραπεία 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Αντεδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία περιέχουν φαμπριδίνη (4-αμινοπυριδίνη) (βλ. παράγραφο 4.3). Η φαμπριδίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών, όπου το 60% αποβάλλεται με ενεργή νεφρική έκκριση. Το OCT2 είναι ο μεταφορέας που είναι υπεύθυνος για την ενεργή έκκριση της φαμπριδίνης. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση φαμπριδίνης με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι αναστολείς του OCT2, για παράδειγμα η σιμετιδίνη, αντενδείκνυνται (βλ. παράγραφο 4.3) και η ταυτόχρονη χρήση φαμπριδίνης με φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία είναι υποστρώματα του OCT2, για παράδειγμα καρβεδιλόλη, προπανολόλη και μετφορμίνη θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4). Ιντερφερόνη: η φαμπριδίνη έχει χορηγηθεί ταυτόχρονα με την ιντερφερόνη βήτα και δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα. Βακλοφαίνη: η φαμπριδίνη έχει χορηγηθεί ταυτόχρονα με τη βακλοφαίνη και δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της φαμπριδίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Fampyra κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η φαμπριδίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο ή στο ζωικό γάλα. Το Fampyra δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Γονιμότητα Σε μελέτες σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη γονιμότητα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Το Fampyra έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών, επειδή το Fampyra μπορεί να προκαλέσει ζάλη. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Η ασφάλεια του Fampyra έχει αξιολογηθεί σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, σε ανοικτές μακροχρόνιες μελέτες, καθώς και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν είναι κυρίως νευρολογικές και περιλαμβάνουν επιληπτική κρίση, αϋπνία, άγχος, διαταραχή της ισορροπίας, ζάλη, παραισθησία, τρόμο, κεφαλαλγία και εξασθένιση. Το γεγονός αυτό συμφωνεί με τη φαρμακολογική δράση της φαμπριδίνης. Τα περισσότερα περιστατικά ανεπιθύμητων ενεργειών που έχουν αναγνωριστεί από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, όταν το Fampyra χορηγήθηκε στη συνιστώμενη δόση έχουν αναφερθεί ως ουρολοίμωξη (περίπου στο 12% των ασθενών). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, παρουσιάζονται ανεπιθύμητες ενέργειες με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Kατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Ψυχιατρικές διαταραχές Διαταραχές του νευρικού συστήματος Αγγειακές διαταραχές Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Ανεπιθύμητη ενέργεια Ουρολοίμωξη Αναφυλαξία, Αγγειοοίδημα, Υπερευαισθησία Αϋπνία, Άγχος Επιληπτική κρίση

Κατηγορία συχνότητας Πολύ συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές

Ζάλη, Κεφαλαλγία, Διαταραχή της ισορροπίας, Παραισθησία, Τρόμος Υπόταση* Δύσπνοια, Φαρυγγολαρυγγικό άλγος Ναυτία, Έμετος, Δυσκοιλιότητα, Δυσπεψία Εξάνθημα, Κνίδωση Οσφυαλγία Εξασθένιση Θωρακική δυσφορία*

Συχνές Όχι συχνές Συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Συχνές Όχι συχνές

* Τα συμπτώματα αυτά παρατηρήθηκαν στο πλαίσιο της υπερευαισθησίας Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Επιληπτική κρίση Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχει αναφερθεί επιληπτική κρίση, η συχνότητα της οποίας δεν είναι γνωστή (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων, ανατρέξτε στις παραγράφους 4.3 και 4.4. Υπερευαισθησία Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας) οι οποίες παρουσιάστηκαν σε συνδυασμό με ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω: δύσπνοια, θωρακική δυσφορία, υπόταση, αγγειοοίδημα, εξάνθημα και κνίδωση. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας, ανατρέξτε στις παραγράφους 4.3 και 4.4. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Φαξ: + 357 22608649, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/ phs 4.9 Υπερδοσολογία Συμπτώματα Τα οξέα συμπτώματα της υπερδοσολογίας του Fampyra ήταν συμβατά με τη διέγερση του κεντρικού νευρικού συστήματος και περιλάμβαναν σύγχυση, τρόμο, εφίδρωση, επιληπτική κρίση και αμνησία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στο κεντρικό νευρικό σύστημα σε υψηλές δόσεις 4-αμινοπυριδίνης περιλαμβάνουν σύγχυση, επιληπτικές κρίσεις, επιληπτική κατάσταση (status epilepticus), ακούσιες και χορειοαθετωσικές κινήσεις. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες σε υψηλές δόσεις περιλαμβάνουν περιπτώσεις καρδιακών αρρυθμιών (για παράδειγμα, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία και βραδυκαρδία) και κοιλιακή ταχυκαρδία ως αποτέλεσμα Βοηθήστε να γίνουν πιθανής παράτασης του διαστήματος QT. Έχουν ληφθεί, επίσης, αναφορές για υπόταση. Αντιμετώπιση Θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική φροντίδα σε ασθενείς που έχουν λάβει υπερβολική δόση τα φάρμακα πιο ασφαλή και φαρμάκου. Για την επαναλαμβανόμενη επιληπτική δραστηριότητα, θα πρέπει να χορηγείται θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή άλλη κατάλληλη οξεία αντιεπιληπτική θεραπεία. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Αναφέρετε ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire SL6 4AY, Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/11/699/001, ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για EU/1/11/699/002, EU/1/11/699/003, EU/1/11/699/004 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Ιουλίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας αναΟΛΑ τα φάρμακα νέωσης: 25 Ιουλίου 2013 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 5/2014 Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν αυτό είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργα44 τεύχος 94/ Συμπληρώνοντας την «ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ» νισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu Τρόπος διάθεσης: Περιορισμένη ιατρική συνταγή από ειδικό ιατρό και παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της αγωγής. Ενδεικτική Τιμή (Λ.Τ.): 247.50€

/τεύχος 94

Για τις συνταγογραφικές πληροφορίες ανατρέξτε στη 45 σελίδα 42