Επίμετρον #95 by P.R. INNOVATE

#95

{’09/’10/

Επιλογές νευρολογίας - ψυχιατρικής 2014

...τώρα υπάρχει ένας δρόµος

ΠΡΟΣ ΤΑ ΕΜΠΡΟΣ

Εάν η ΠΣ δυσχεραίνει τη

Fam-Adv/07.2014

ΒΑ∆ΙΣΗ...

Δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

φαμπριδίνη

Ζωή εν κινήσει.

Το FAMPYRA® διατίθεται στο εµπόριο από την Biogen Idec International, GmbH, κατόπιν αδείας από την Acorda Therapeutics, Inc. και παράγεται κατόπιν αδείας από την Alkermes Pharma Ltd Ιρλανδίας, χρησιµοποιώντας την τεχνολογία MatriX Drug Absorption System (MXDASTM) της Alkermes. Το FAMPYRA® είναι σήµα κατατεθέν της Acorda Therapeutics, Inc.© Για συνταγογραφικές πληροφορίες ανατρέξατε στη σελίδα 51 του εντύπου. Περαιτέρω πληροφορίες διατίθενται από τη Γένεσις Φάρµα.

Λ. Κηφισίας 274, 15232 Χαλάνδρι, Αθήνα Τηλ.: 210 8771500, Fax: 210 6891918 e-mail: info@genesispharma.com www.genesispharma.com

Νευρολογια

Περιεχόμενα Νευρολογίας

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Σύνδρομα Κεντρικού Νευρικού Συστήματος που σχετίζονται με τα αντισώματα της επιφάνειας των νευρώνων: ανασκόπηση και κατευθυντήριες γραμμές για την αναγνώρισή τους 5

ΣΥΝΟΨΕΙΣ • Συναισθηματικές και συμπεριφορικές επιδράσεις του υποθαλαμικού ερεθισμού

στη νόσο του Parkinson 21

• Αποτελεσματικότητα και ανοχή της ζονισαμίδης σε σύγκριση με την καρβαμαζεπίνη

ελεγχόμενης αποδέσμευσης στην πρωτοεμφανιζόμενη εστιακή επιληψία ενηλίκων: μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3.

• Συνδυασμός φαρμακοθεραπείας για την αντιμετώπιση του χρόνιου πόνου:

από το εργαστήριο στον κλινική πράξη

• Οι τίτλοι αντισωμάτων στη διάγνωση και στην παρακολούθηση της εγκεφαλίτιδας

από αντισώματα έναντι των υποδοχέων NMDA: μία αναδρομική μελέτη

• Αντιστροφή της τάσης στην Αγγλία απέναντι στον θάνατο ανοϊκών ασθενών εντός

του νοσοκομείου: μία μελέτη πληθυσμού για τον τόπο θανάτου και τους ατομικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, 2001-2010.

• Η επιδείνωση μετά την χορήγηση κορτικοστεροειδών στην CIDP, μπορεί να σχετίζεται

με αμιγές πρότυπο εστιακής απομυελίνωσης

• Αντισυλληπτικά από το στόμα και αυξημένη συχνότητα κεφαλαλγίας:

η μελέτη Head-HUNT

• Άνοια που σχετίζεται με το οινόπνευμα: μία επικαιροποίηση των δεδομένων

ΣΤΙΓΜΕΣ

τεύχος 95/

Θέλει να έχει τον έλεγχο στη ζωή της

AVO-ADV/09.2014

Avonex: Αποτελεσματικότητα που μπορείς να εμπιστευτείς με χορήγηση μια φορά την εβδομάδα1,2

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ: 1. Jacobs LD. et al. Ann Neurol 1996;39:285-94 2. Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος AVONEX

Για συνταγογραφικές πληροφορίες ανατρέξατε στη σελίδα 50 0 του εντύπου Περαιτέρω πληροφορίες διατίθενται από τη Γένεσις Φάρμα

Λ. Κηφισίας 274, 152 32 Χαλάνδρι, Αθήνα, Τηλ.: 210 8771500, Fax: 210 6891918 e-mail: info@genesispharma.com, www.genesispharma.com

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

Σύνδρομα Κεντρικού Νευρικού Συστήματος που σχετίζονται με τα αντισώματα της επιφάνειας των νευρώνων: ανασκόπηση και κατευθυντήριες γραμμές για την αναγνώρισή τους Η θεωρία των διαταραχών του ΚΝΣ που οφείλονται στα αντισώματα είναι αρκετά πρόσφατη. Τα κλασικά παρανεοπλασματικά σύνδρομα με συμπτώματα από το ΚΝΣ πιστευόταν ότι οφείλονται στη δράση των Τ κυττάρων, ενώ τα ογκονευρωνικά αντισώματα χρησιμοποιούνταν μόνο ως βιολογικοί δείκτες για την παρουσία του όγκου, χωρίς να θεωρείται ότι συμμετέχουν στη παθογένεια των διαταραχών. Τα τελευταία 10 χρόνια, η ταυτοποίηση αυτοάνοσων μορφών εγκεφαλίτιδας από αντισώματα έναντι Διαταραχές που είναι γνωαντιγόνων της νευρωνικής μεμβράνης, ιδίως στό ότι οφείλονται σε αντιτων συμπλεγμάτων πρωτεϊνών με εξαρτώμεσώματα είναι: το μυασθενικό νους από το δυναμικό διαύλους καλίου ή των σύνδρομο, η μυασθένεια υποδοχέων Ν-μεθυλ-D-ασπαρτικού γλουταGravis, η μεταιχμιακή εγκεμικού οξέος, έχουν δείξει ότι οι διαταραχές του ΚΝΣ ακόμα και χωρίς τη σύγχρονη παφαλίτιδα και η NMDAR-Ab ρουσία όγκου, μπορεί να διενεργούνται μέσω εγκεφαλίτιδα. αντισωμάτων και να ωφελούνται από ανοσοτροποποιητικές θεραπείες. Το κλινικό φάσμα αυτών των ασθενειών δεν έχει διερευνηθεί πλήρως, ενώ μπορεί να υπάρχουν άλλες που δεν έχουν ανακαλυφθεί ακόμα, ή μπορεί να αποδειχθεί ότι ορισμένες πιο συνηθισμένες διαταραχές (π.χ. επιληψία ή ψύχωση) έχουν ανοσολογική βάση. Σε αυτό το κείμενο, γίνεται ανασκόπηση των γνωστών καταστάσεων που οφείλονται σε αντισώματα έναντι της νευρωνικής μεμβράνης, γίνεται αναφορά ορισμένων χαρακτηριστικών αυτών των συνδρόμων και προτέινονται κατευθυντήριες γραμμές που μπορεί να βοηθήσουν στην αναγνώριση και άλλων διαταραχών.

Εισαγωγή Έχει καταδειχθεί από διάφορα πειράματα ότι πολύ γνωστές καταστάσεις, όπως η μυασθένεια Gravis (MG) και το μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton (LEMS) οφείλονται σε διαταραχές των αντισωμάτων. Τα αντισώματα στρέφονται κατά των απλών μεμβρανικών υποδοχέων, ή των διαύλων ιόντων που εμπλέκονται στη μετάδοση της νευρομυϊκής διέγερσης.

/τεύχος 95

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

Τα τελευταία χρόνια γίνεται ολοένα και πιο ξεκάθαρο ότι υπάρχουν σύνδρομα του ΚΝΣ που σχετίζονται με αντισώματα που συνδέονται με καθοριστικά σημεία των πρωτεϊνών της κυτταρικής μεμβράνης των νευρώνων και είναι πιθανό να είναι παθογόνα. Σε αυτό το κείμενο αυτά τα αντισώματα αποκαλούνται "αντισώματα έναντι της νευρωνικής μεμβράνης" (NSAbs) και οι ασθένειες που σχετίζονται με αυτές, σύνδρομα NSAb (NSAS.) Αυτά τα σύνδρομα δεν μπορούν να διαχωριστούν προς το παρόν από τα κλασικά παρανεοπλασματικά σύνδρομα, όπως η μεταιχμιακή εγκεφαλίτιδα (LE) αλλά υπάρχει μια νέα οντότητα, η εγκεφαλίτιδα του αντισώματος έναντι του υποδοχέα NMADR-Ab (Ν-μεθυλοασπαρτικό οξύ). Αυτά τα σύνδρομα μπορούν να διαγνωστούν με ανίχνευση αντισωμάτων στον ορό και στο ΕΝΥ. Δεν είναι πολύ σπάνια, συχνά είναι μη-παρανεοπλασματικά και ανταποκρίνονται στην ανοσολογική θεραπεία με αρκετά καλές πιθανότητες μερικής ανάρρωσης.

Γενικά χαρακτηριστικά των ασθενειών που σχετίζονται με αντισώματα έναντι ενδοκυττάριων αντιγόνων σε σχέση με τα NSAbs Στον πίνακα 1 παρατίθενται περιληπτικά ορισμένα χαρακτηριστικά των αυτοάνοσων συνδρόμων του ΚΝΣ, σε σχέση με την παρουσία ογκονευρωνικών αντισωμάτων ή NSAbs. Οι ασθενείς με ογκονευρωνικά αντισώματα, νοσούν στο τυπικό ηλικιακό φάσμα που αντιστοιχεί στον όγκο, αλλά εκείνοι με NSAbs, μπορεί να νοσήσουν σε οποιαδήποτε ηλικία. Η νόσος LE και η ακόμα πιο πολύπλοκη εγκεφαλοπάθεια NMDAR-Ab, είναι τα πιο συχνά NSAS και είναι πιο συνηθισμένες από τον εκφυλισμό της παρεγκεφαλίδας ή την εγκεφαλομυελίτιδα από ογκονευρωνικά/ενδοκυττάρια αντισώματα. Είναι πιθανή η παρουσία όγκων, ιδίως του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (SCLC), του καρκίνου των ωοθηκών και του μαστού με ογκονευρωνικά αντισώματα, του τερατώματος της ωοθήκης, του θυμώματος, καρκίνων του μαστού και του πνεύμονα με NSAS, αλλά πολλοί από τους ασθενείς με NSAS δεν έχουν όγκο. Ενδείξεις φλεγμονής του ΕΝΥ, συμπεριλαμβανομένων των ολιγοκλωνικών αντισωμάτων, μπορεί να ανευρίσκονται και στις δύο ομάδες αλλά φυσιολογικές τιμές ΕΝΥ ανευρίσκονται συχνότερα σε μερικά NSAS.

τεύχος 95/

Classical paraneoplastic CNS syndromes associated with onconeural antibodies

CNS syndromes associated with neuronal surface antibodies

Main Syndromes

PCD Encephalomyelitis LE Brainstem encephalitis

LE Morvan's syndrome NMDAR-Ab encephalitis PERM Cerebellar ataxia

Age range (years) and sex

Mainly adults (40-70); both genders (PCD more frequent in women)

NMDAR-Ab encephalitis common in children and young women

Antibodies against intracellular antigens or PNS related onconeural antibodies (Hu, Yo, Ri, Ma2, Cv2/CRMP5, amphiphysin, Sox1/2)

Antibodies to VGKC complex antigens (LGI1 or CASPR2), NMDAR, AMPAR, GABABR, GlyR, VGCC-Ab, mGluR1, mGluR5*

SCLC, breast, ovary, testicular

Teratoma, thymoma, SCLC, breast No tumour found in many cases, particularly LE associated with LGI1-Ab

Antibody usually indicates the presence of a particular tumour type

Antibody presence does not indicate if a case is paraneoplastic

Not usually effective

Generally effective

Outcome

Poor; improvement or stabilisation related mainly to tumour treatment

Variable but generally good; possible spontaneous remission

Neuropathology

Loss of neurons, gliosis, T cell infiltrates in close apposition to neurons, some with immunophenotype of cytotoxic T cells

Limited data Variable T cells, B cells and plasma cell infiltrates but less intense than in patients with paraneoplastic disease

Prevalent pathogenic mechanism

Antibodies are markers for the tumour and are not likely to be pathogenic. T cell cytotoxicity is the proposed pathogenic mechanism

Autoantibody mediated, probably downregulation of target antigen but may be complement mediated damage in some conditions

Antibodies commonly detected or recently reported Tumours Relationship between antibody and tumour Immunotherapy

* Glutamic acid decarboxylase (GAD) antibodies are not neuronal surface antibodies as they target an intracellular antigen but they do not generally associate with tumours, and are considered to be markers of immune mediated syndromes

Table 1 - Σύνδρομα του ΚΝΣ που συσχετίζονται με αντισώματα έναντι νευρώνων

Ο πιο σημαντικός διαχωρισμός αφορά στην κλινική πορεία και στην ανταπόκριση στη θεραπεία. Οι ασθενείς με ογκονευρωνικά αντισώματα εμφανίζονται συνήθως με υποξεία μορφή και σταθερή φθίνουσα πορεία, παρά τις ανοσολογικές θεραπείες. Μπορεί ωστόσο να σταθεροποιηθεί το νευρολογικό σύμπτωμα, εφόσον είναι αποτελεσματική η θεραπεία του όγκου. Αντίθετα, οι ασθενείς με NSAbs μπορεί να έχουν οξεία ή υποξεία έναρξη, συνήθως με μικρή διάρκεια ως την

/τεύχος 95

Οι ασθενείς με ογκονευρωνικά αντισώματα έχουν υποξεία έναρξη, φθίνουσα πορεία και μικρή ανταπόκριση στη θεραπεία, ενώ οι ασθενείς με NSAbs έχουν οξεία ή υποξεία έναρξη με άμεση επιδείνωση και καλή ανταπόκριση στη θεραπεία.

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

κατάληξη και μπορεί να ανταποκριθούν πολύ καλά στις ανασολογικές θεραπείες. Είναι γενικά αποδεκτό ότι τα ογκονευρωνικά αντισώματα είναι δείκτες της διαμεσολάβησης του ανοσοποιητικού αλλά δεν είναι παθογόνα. Η αιτία θεωρείται ότι είναι η κυτταροτοξικότητα των Τ κυττάρων έναντι των ίδιων ή άλλων αντιγόνων, με βάση την ανεύρεση σε παθολογοανατομικά παρασκευάσματα συσσωρευμάτων Τ κυττάρων στο εγκεφαλικό παρέγχυμα, κοντά στους νευρώνες.

Γνωστά σύνδρομα του ΚΝΣ που σχετίζονται με NSAbs Τα χαρακτηριστικά των κύριων συνδρόμων που ειναι γνωστά μέχρι στιγμής, αναφέρονται στον πίνακα 2. Στα σύνδρομα του ΚΝΣ, τα αντισώματα έναντι των ελεγχόμενων από δυναμικό διαύλων καλίου (VGKC)-Abs βρέθηκαν για πρώτη φορά στο σύνδρομο Morvan και στην μη παρανεοπλασματική LE. Έχουν βρεθεί επίσης αντισώματα έναντι των ελεγχόμενων από δυναμικό διαύλων ασβεστίου και του υποδοχέα mGluR1 στον παρεγκεφαλιδικό εκφυλισμό. Στην LE έχουν βρεθεί επιπλέον VGKC-Abs στον ιππόκαμπο, καθώς και άλλα αντισώματα στο ΕΝΥ. Συνηθισμένο αντιγόνο είναι ο υποδοχέας γλουταμικού που είναι ευαίσθητος στο NSAbs που σχετίζονται με NMDA, ενώ λιγότερο συχνά είναι τα AMPA, την μεταιχμιακή εγκεφαλίGABAB, υποδοχείς mGluR5. Έπειτα βρέτιδα είναι: VGKS-Abs, LGI1θηκε ότι τα αντισώματα έναντι του VGKC, Abs, CASPR2-Abs, VGKCδεν στοχεύουν άμεσα το VGKC αλλά τις complex Abs, AMBAR-Abs, πρωτεϊνες του συμπλέγματος, κυρίως τη GABABR-Abs. λευκίνη LGI1 και την κοντακτίνη CASPR2, οι οποίες ανευρίσκονται στον ιππόκαμπο. Για αυτό αποκαλούμε πλέον αυτά τα αντισώματα, αντισώματα του συμπλέγματος VGKC, ή των LGI1 και CASPR2. Η κοντακτίνη 2 είναι ένα άλλο μόριο του συμπλέγματος αλλά τα αντισώματα για αυτήν την πρωτεϊνη δεν είναι πολύ συνηθισμένα.

τεύχος 95/

Syndrome

Particular clinical features

Antibodies

Possible tumours

Dyskinetic movements, Ovarian decreased consciousness, teratoma. psychiatric presentation Rare in in young women. Epilepsy Up to and abnormal movements children. 50% after age more frequent at onset in 18 years children

Immunotherapy In vitro evidence of response Ab pathogenicity

Frequency or No of cases reported

Yes

In vitro and in vivo reduction of NMDA receptors

Common syndrome. More than 500 cases reported, mainly in USA

Rare with LGI1-Ab. Thymoma in some with CASPR2-Ab

Yes

In vitro production of epileptogenic activity in brain slices

Common syndrome More than 600 cases reported, mainly in UK

Possible isolated psychiatric symptoms

70% (lung, breast, thymus)

Yes, frequent relapses

Downregulation of AMPA receptors

Prominent seizures

60% (SCLC)

Yes

None

mGluR5

Ophelia syndrome

Hodgkin lymphoma

Unknown

None

Morvan's syndrome

CASPR2

Encephalopathy, peripheral nerve hyperexcitability, dysautonomia

Thymoma

Yes

Not tested

PERM

GlyR

Encephalomyelitis with myoclonus, rigidity and brainstem signs

Thymoma

Yes

Not tested

Cerebellar

VGCC

Possible coexistence of LEMS

SCLC

Poor

Not tested

ataxia

mGluR1

Remote history of Hodgkin lymphoma

Hodgkin lymphoma

Yes

In vivo

NMDAR-Ab encephalitis

NMDAR

LGI1 CASPR2 (<10%)

Male predominance, hyponatraemia, faciobrachial dystonic seizures, myoclonus

AMPAR GABABR

Table 2 - Σύνδρομα του ΚΝΣ που συσχετίζονται με αντισώματα έναντι νευρώνων

Μεταιχμιακή εγκεφαλίτιδα Η LΕ είναι μια γνωστή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από υποξεία έναρξη απώλειας της πρόσφατης μνήμης, αλλαγές στη συμπεριφορά και σπασμούς που σχετίζονται με τους μέσους κροταφικούς λοβούς και την αμυγδαλή, με διάφορα ευρήματα φλεγμονής του ΕΝΥ και νευρωνικά αντισώματα. Για πολλά χρόνια θεωρούνταν μια σπάνια παρανεοπλασματική διαταραχή με φτωχή πρόγνωση αλλά πλέον θεωρείται συχνά μη παρανεοπλασματική. Σε ορισμένες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ένα μοναδικό κλινικό χαρακτηριστικό (π.χ. σπασμοί, αμνησία, ντελίριο, ψύχωση) που μπορεί να είναι κυρίαρχο ή μεμονωμένο. Για αυτό, αρχίζει να διερευνάται η θεωρία αυτοάνοσων μορφών εγκεφαλοπάθειας, ψυχιατρικών διαταραχών, επιληψίας ή άννοιας.

/τεύχος 95

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

Η LE που σχετίζεται με αντισώματα του συμπλέγματος VGKC Η LE που σχετίζεται με τα VGKC-Abs, ήταν το πρώτο σύνδρομο που σχετίστηκε με NSAb που αναταποκρίθηκε σε θεραπεία και έκτοτε έχει γίνει ευρέως γνωστό. Υψηλό ποσοστό των ασθενών με LE, έχει LGI1-Abs, ενώ λίγοι έχουν CASPR2-Abs, αλλά υπάρχουν και άλλα που αναμένεται να εντοπιστούν με ροδιοανοσοϊστοχημικές μεθόδους. Περίπου 60% των ασθενών εμφανίζουν ευρήματα φλεγμονής του μέσου κροταφικού λοβού στην MRI. Οι ασθενείς ανταποκρίνονται μέσα σε λίγες εβδομάδες στην ανοσοθεραπεία πολύ καλά, ενώ ενδέχεται να βελτιωθούν και χωρίς θεραπεία. Μια πιο σπάνια κατάσταση που σχετίστηκε με τα VGKC-complex-Abs είναι το σύνδρομο Morvan που χαρακτηρίζεται από αϋπνία και ψύχωση, υπερδιεγερσιμότητα των περιφερικών νέυρων (συμπεριλαμβανομένων της μυοτονίας και άλγους) και διαταραχές του αυτονόμου. Τα αντισώματα CASPR-2 είναι πιο συνηθισμένα από τα LGI1 στο σύνδρομο Morvan αλλά μερικοί ασθενείς μπορεί να φέρουν και τα δύο ή κανένα. Περίπου το 40% των ασθενών με σύνδρομο Morvan έχουν όγκους, συχνά υποτροπιάζοντα ή κακοήθη θυμώματα, που μερικές φορές σχετίζονται με προηγούμενα MG και αυτοί η ασθενείς έχουν φτωχή πρόγνωση. Αντίθετα, οι ασθενείς χωρίς όγκο ανταποκρίνονται καλά στις ανοσολογικές θεραπείες.

Λιγότερο συχνά NSAbs που σχετίζονται με την LE Η LE μπορεί να σχετίζεται επίσης με αντισώματα έναντι των υποδοχέων AMPA και GABAB. Αυτοί οι τύποι έχουν συχνά φαινότυπο κλασικής LE και πολλοί έχουν όγκο, συμπεριλαμβανομένων του SCLC, του καρκίνου στο θυρεοειδή και του μαστού. Μπορεί να υπάρχουν προεξάρχοντα ψυχιατρικά συμπτώματα με αντισώματα AMPAR-Abs και περιπτώσεις με προεξάρχοντες σπασμούς με αντισώματα GABABR-Abs. Τα GABABR-Abs είναι τα πιο συνηθισμένα στην LE που σχετίζεται με SCLC. Έχει περιγραφεί και ένα άλλο νέο NSAb έναντι του τύπου 5 του mGluR (mGluR5) σε δύο ασθενείς με προεξάρχουσα εγκαφαλοπάθεια του μεταισμιακού και λέμφωμα Hodgin (γνωστό ως σύνδρομο της Οφηλίας)

Εγκεφαλίτιδα NMDAR-Αb Η εγκεφαλίτιδα που σχετίζεται με τα NMDAR-Ab είναι μια καλά μελετημένη και γνωστή διαταραχή, που διαφέρει από τις μορφές που περιγράφτηκαν. Σε αντίθεση 12

τεύχος 95/

με τους υπόλοιπους ασθενείς με τυπική LE, ένα υψηλό ποσοστό των ασθενών είναι παιδιά ή νεαρές γυναίκες που μπορεί να μεταφερθούν αρχικά σε ψυχιατρικές κλινικές για αγχώδη διαταραχή, μεταβολή στη συμπεριφορά ή ψύχωση. Μέσα σε λίγες ημέρες, αναγνωρίζεται η παρουσία σπασμών η νευροψυχολογικών ελλειμμάτων, που χαρακτηρίζουν μια οργανική κατάσταση και μέσα σε λίγες ημέρες ή εβδομάδες εμφανίζεται πτώση του επιπέδου συνείδησης, διαταραχές κινητικότητας, υποαερισμός και διαταραχή του αυτονόμου που συχνά απαιτούν την νοσηλεία σε ΜΕΘ. Ως και 50% των νεαρών γυναικών έχουν τεράτωμα ωοθηκών, αλλά αυτό είναι πολύ λιγότερο συχνό στα παιδιά. Στα παιδιά, η ασθένεια μπορεί να εκδηλωθεί με μεταβολές στη συμπεριφορά και δυσκινησία, και για αυτό παλαιότερα διαγιγνώσκονταν με ληθαργική εγκεφαλίτιδα. Υποτροπή μπορεί να εμφανιστεί στο 20-25% των ασθενών με παρανεοπλασματικά συμπτώματα, που μπορεί να απέχει μήνες ή χρόνια από το προηγούμενο επεισόδιο.

Διαταραχές που σχετίζονται με τα PERM και GlyR-Ab Πρόκειται για μια μικρή ομάδα ασθενών με μια σπάνια αλλά γνωστή κατάσταση, την προοδευτική εγκεφαλομυελίτιδα με ακαμψία και μυόκλονο (PERM), που ανήκει στο πεδίο των SPS. Από αυτούς τους ασθενείς, αρκετοί έχουν GAD-Abs, ενώ πρόσφατα ανιχνεύτηκαν αντισώματα έναντι των υποδοχέων γλυκίνης (GlyR-Abs.) O μυόκλονος PERM περιγράφτηκε αρχικα ως υποξεία διαταραχή που εκδηλώνεται με μυϊκή ακαμψία, σπασμούς ευαίσθητους στα ερεθίσματα και δυσλειτουργία του στελέχους με φτωχή πρόγνωση και παθολογοανατομικά ευρήματα περιαγγειακής διήθησης λεμφοκυττάρων και απώλειας νευρώνων στο στέλεχος και στη σπονδυλική στήλη. Αργότερα αναφέρθηκαν γενικευμένος μυόκλονος, αποπληξία, παρεγκεφαλιδική αταξία και διαταραχές του αυτονόμου. Μερικές αναφορές μεμονωμένων περιπτώσεων με GlyR-Abs δείχνουν ένα ευρύ φάσμα χαρακτηριστικών κατά την έναρξη με προεξάρχουσα τη δυσλειτουργία του στελέχους και λίγα φλεγμονώδη στοιχεία στην MRI και στο ENY. Σε μια περίπτωση, ένας ασθενής που ανταποκρίθηκε στη θεραπεία, με νόσο του μέσου κροταφικού λοβού εκδήλωσε status epilepticus. Ένας άλλος ασθενής με θύμωμα εμφάνισε δραστική βελτίωση μετά από χειρουργείο και ανοσοθεραπεία. Παρόλο που πρόκειται για σπάνια κατάσταση, οι ασθενείς με GlyR-Abs, σε αντίθεση με τους περισσότερους με GAD-Abs, φαίνεται να ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία.

Παρεγκεφαλιδική αταξία που σχετίζεται με NSAbs Τα αντισώματα (VGCC-Abs) έναντι των ελεγχόμενων από δυναμικό διαύλων ασβεστίου ανιχνεύτηκαν σε ορισμένες περιπτώσεις εκφυλισμού της παρεγκεφαλίδας σχετιζόμενης με όγκους του πνεύμονα. Ωστόσο, η έλλειψη ανταπόκρισης στις ανοσοθερα-

/τεύχος 95

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

πείες, παρά τη βελτίωση του συνυπάρχοντος LEMS, υποδεικνύει ότι τα αντισώματα αυτά δεν συνεισφέρουν στην παθολογία της παρεγκεφαλίδας (ή εναλλακτικά ότι προκαλούν μόνιμη βλάβη των κυττάρων Purkinje προτού ξεκινήσει η θεραπεία.) Τα αντισώματα έναντι του mGluR1 αναφέρθηκαν αρχικά σε δύο ασθενείς με υποξύ εκφυλισμό της παρεγκεφαλίδας και ιστορικό νόσου Hodgin. Έχει αναφερθεί και μια άλλη περίπτωση ασθενούς με αυτό το αντίσωμα χωρίς όγκο και με μερική ανταπόκριση στη θεραπεία. Σε μια πρόσφατη μελέτη, ανιχνεύτηκαν CASPR2-Abs σε 9 από 88 ασθενείς με ιδιοπαθή αταξία (10%). Υπάρχει ανάγκη συστηματικών μελετών για την εξακρίβωση όλου του εύρους των αντισωμάτων σε αυτήν την ετερογενή κατάσταση σε πρώιμα στάδια και η διερεύνηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία.

Αποδείξεις της παθογένειας των NSAbs Παρόλο που υπάρχουν αρκετές κλινικές παρατηρήσεις ότι πολλά από τα σύνδρομα που περιγράφτηκαν παραπάνω σχετίζονται με αντισώματα, δεν υπάρχουν αρκετά πειραματικά δεδομένα για την απόδειξη αυτής της θεωρίας. Υπάρχουν μελέτες για τη δράση των IgG αντισωμάτων του ορού ή του ΕΝΥ στην λειτουργία των νευρώνων σε καλλιέργειες κυττάρων ή σε τεμάχια εγκεφαλικής ουσίας. Ωστόσο δεν έχει διερευνηθεί ακόμα η εφαρμογή των κλινικών ή ηλεκτροφυσιολογικών ευρημάτων σε πειραματόζωα, με εξαίρεση το mGluR1-Ab και αναφορές αντισωμάτων GAD ή αμφιφυσίνης που στοχεύουν ενδοκυττάρια αντιγόνα.

Γνωστά σύνδρομα του ΚΝΣ χωρίς ανίχνευση NSAbs – Σύνδρομο Stiff person και σχετικές διαταραχές Η αυτοάνοση βάση του SPS βασίζεται στην ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία, στη συσχέτιση με αυτοάνοσες διαταραχές συγκεκριμένων οργάνων, στον υψηλό τίτλο GAD-Abs (που συχνά συντίθεται ενδοραχιαία) ή amphiphysin-Abs σε παρανεοπλασματικές περιπτώσεις. Η άμεση παθογόνος δράση των αντισωμάτων στα GAD και amphiphysin, που είναι ενδοκυττάρια αντιγόνα, είναι υπό αμφισβήτηση αλλά υπάρχουν θετικές ενδείξεις σε πειραματικά δεδομένα. – Σύνδρομο Opsoclonus–myoclonus (OMS) Πρόκειται για μια σπάνια διαταραχή που χαρακτηρίζεται από χαοτικές σακκαδικές κινήσεις των οφθαλμών, μυόκλονο, αταξία και εγκεφαλοπάθεια. Εμφανίζεται κατά βάση στα νεογνά που συχνά έχουν νευροβλάστωμα αν και σε ορισμένα η νόσος 14

τεύχος 95/

εμφανίζεται ως μη-παρανεοπλασματική. Η οξεία νόσος υποστρέφει αλλά καταλείπει γνωστικά ελλείμματα ή άλλα προβλήματα. Οι ανοσοθεραπείες φαίνεται να βοηθούν αλλά δεν έχουν διεξαχθεί συστηματικές μελέτες. Υπάρχει επίσης και μια ενήλικη ιδιοπαθής μορφή OMS, συχνότερη στις γυναίκες, με μονοφασική πορεία και καλή ανταπόκριση στις ενδοφλέβιες ανοσοσφαιρίνες ή στα κορτικοστεροειδή. Αντίθετα μια παρανεοπλασματική μορφή OMS είναι πιο συνηθισμένη σε γυναίκες μεγάλης ηλικίας και σχετίζεται με καρκίνο του μαστού και SCLC. – Μεταλοιμώδης παρεγκεφαλίτιδα Αυτή η κατάσταση είναι γνωστή σε παιδιά αλλά έχουν καταγραφεί και περιπτώσεις ενηλίκων. Όπως και στην OMS, υπάρχει τάση αυτοϊασης αλλά συχνά αφήνει μόνιμα ελλείμματα, ιδίως στους ενήλικες. Οι περισσότερες περιπτώσεις δεν σχετίζονται με αντισώματα παρόλο που έχει καταγραφεί η αλληλεπίδραση αυτοαντισωμάτων με τον ιό EBV και είναι πιθανό να ενέχονται αυτοάνοσοι μηχανισμοί. – Παρεγκεφαλιδική αταξία που σχετίζεται με μη ογκονευρωνικά αντισώματα έναντι ενδοκυττάριων αντιγόνων των νευρώνων Σε περιπτώσεις παρεγκεφαλιδικής αταξίας χωρίς παρουσία όγκου ή ογκονευρωνικών αντισωμάτων υπάρχουν στοιχεία πιθανού αυτοάνοσου μηχανισμού. Έχει αναφερθεί η παρουσία αντισωμάτων έναντι ενδοκυττάριων αντιγόνων σε ασθενείς με μη παρανεοπλασματική παρεγκεφαλιφική αταξία και σε ασθενείς με κοιλιοκάκη/δυσανεξία στη γλουτένη μολονότι το τελευταίο αμφισβητείται. Επιπλέον μια λανθάνουσα περίπτωση αναφέρεται στα παρεγκεφαλιδικά σύνδρομα που σχετίζονται με μη παρανεοπλασματικά GAD-Ab. – Άλλα πιθανά NSAS Υπάρχουν αρκετές αναφορές ασθενών στους οποίους μπορεί να ανευρίσκεται μηχανισμός με συμμετοχή των NSAb παρόλο που μπορεί να μην υπάρχει ομοιότητα με τις παραπάνω περιπτώσεις. Για παράδειγμα, υπάρχουν αναφορές ασθενών με επιληψία ή ψύχωση και GAD, σύμπλεγμα VGKC ή άλλα NSAbs και άλλων με νυσταγμό ή υπερώιο τρόμο σχετιζόμενο με GAD-Ab. Επιπλέον, υπάρχουν διαταραχές του ΚΝΣ για τις οποίες πιθανολογείται ότι ενέχονται αυτοαντισώματα. Αυτές περιλαμβάνουν μεταστρεπτοκοκκικά νευρολογικά ή ψυχιατρικά σύνδρομα, χορεία Sydenham με αυτοαντισώματα που στοχεύουν τα αντιγόνα των βασικών γαγγλίων και εγκεφαλοπάθειες που σχετίζονται με συστηματική αυτοανοσία (π.χ. αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

/τεύχος 95

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

και νευροψυχιατρικός λύκος) ή παθήσεις συγκεκριμένων οργάνων για τις οποίες αποκλείεται αγγειακός ή ισχαιμικός μηχανισμός. Παράδειγμα αυτής της ομάδας αποτελεί η εγκεφαλοπάθεια Hashimoto που λέγεται επίσης εγκεφαλοπάθεια ανταποκρινόμενη στα στεροειδή. Η πάθηση αυτή σχετίζεται με αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα και χαρακτηρίζεται από την παρουσία θυροξίνης ορού ή αντισωμάτων θυρεοσφαιρίνης, συχνά χωρίς δυσλειτουργία του θυρεοειδούς. Τέλος, υπάρχουν πολλές μορφές παιδικής εγκεφαλίτιδας και επιληψίας που αντιμετωπίζονται με στεροειδή αλλά δεν θεωρούνται ανοσολογικής φύσης, παρόλο που έχουν αναφερθεί περιπτώσεις με VGKC complex, GAD ή NMDAR-Abs.

Απεικόνιση αντισωμάτων Η έμμεση ανοσοϊστοχημεία ή ο ανοσοφθορισμός χρησιμοποιείται ευρέως στην πρώιμη απεικόνιση ενδοκυττάριων ή μεμβρανικών αντισωμάτων, κάτι που εξαρτάται από την εξειδίκευση του εργαστηρίου. Ο στόχος των αντισωμάτων μπορεί να πιθανολογείται από αυτά τα αποτελέσματα αλλά χρήζει επιβεβαίωσης. Διατίθενται ευρέως αναλύσεις ανοσοαποτύπωσης με ανασυνδυασμένες πρωτεϊνες για τα πιο γνωστά νευρωνικά αντισώματα που σχετίζονται με όγκους (Hu, Ma2, CV2/CRMP5, Ri, amphiphysin) Τα αντισώματα GAD-Abs και του συμπλέγματος VGKC ανιχνεύονται συνήθως με ραδιοανοσοαποτύπωση αλλά διατίθενται επίσης GAD-Ab ELISA και GAD-Ab immunoblot test. Η πρότυπη μέθοδος για την ανίχνευση NSAb είναι μια ανάλυση με βάση αρχέγονα κύτταρα που επιμολύνονται με το αντιγόνο και επωάζονται με τον ορό του ασθενούς σε διάλυση 1:10 ή μεγαλύτερη. Αυτή η τεχνική (ανάλυση με βάση το κύτταρο ή τη σύνδεση του κυττάρου) είναι ευαίσθητη και ειδική καθώς μόνο ένας αντιγονικός στόχος υπερεκφράζεται σε αυτά τα κύτταρα. Με βάση την πληθώρα των πιθανών αντισωμάτων, ο ερευνητής αντιμετωπίζει το δίλημμα για το ποιο αντίσωμα να ελέγξει, ιδίως αν δεν έχει δοθεί κάποιο αντίστοιχο αποτέλεσμα από άλλες μεθόδους. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι οι περισσότερες διαταραχές του ΚΝΣ καλύπτονται από τα NMDAR-Abs και VGKC-complex Abs. Εάν το δείγμα βγει αρνητικό και στα δύο, καλό θα ήταν να αποστέλλεται για περαιτέρω διερεύνηση σε εργαστήρια με αντίστοιχη εμπειρία. Ωστόσο, ο έλεγχος για πολλαπλά αντισώματα (NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR, GABABR και GlyR) μπορεί να είναι το επόμενο βήμα, καθώς εξελίσσονται οι μέθοδοι ανάλυσης. Εάν δεν ανευρεθεί κάτι σε αυτά τα τεστ, η in vivo ανοσολογική χρώση νευρώνων του ιππόκαμπου ή αλλού μπορεί να ανιχνεύσει NSAbs σε ασθενείς.

τεύχος 95/

Αυτή η προσέγγιση αν και δεν είναι ακόμα εμπορικά διαθέσιμη, θα επέτρεπε την ανίχνευση των δυνητικά παθογόνων NSAbs, θα δικαιολογούσε τις ανοσοθεραπείες και θα οδηγούσε στην ταυτοποίηση νέων αντιγόνων στο μέλλον.

Ανοσοθεραπεία Δεν υπάρχει συμφωνία ή ένδειξη για τον τύπο της ανοσοθεραπείας που πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς αλλά σε γνωστά σύνδρομα θεωρείται σημαντική η πρώιμη έναρξη, χωρίς να αναμένονται τα αντισώματα και ο παρακλινικός έλεγχος. Οι θεραπείες πρώτης γραμμής είναι ενδοφλέβιες και συνοδεύονται από υψηλές δόσεις κορτικοειδών Per Os, ενδοφλέβιες ανοσοσφαιρίνες ή πλασμαφαίρεση και συχνά συνδυασμός τους. Οι περισσότεροι ασθενείς με εγκεφαλίτιδα που σχετίζεται με NSAbs ανταποκρίνονται μέσα σε εβδομάδες θεραπειών πρώτης γραμμής αλλά οι απαντήσεις μπορεί να είναι αργές σε ασθενείς με NMDAR-Ab εγκεφαλίτιδα. Σε όσους δεν ανταποκρίνονται και εφόσον δεν βρεθεί όγκος, προτείνεται ανοσοθεραπεία δεύτερης γραμμής με rituximab ή κυκλοφωσφαμίδη ή και τα δύο. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την αξία της μακροχρόνιας χορήγησης ανοσοθεραπείας για την πρόληψη των υποτροπών παρόλο που φαίνεται ότι όσοι δεν λαμβάνουν ανοσοθεραπεία κατά την αρχική προσβολή έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα υποτροπών. Ο διαδοχικός προσδιορισμός των επιπέδων αντισωμάτων στον ορό και το ΕΝΥ μπορεί να βοηθά.

Προσέγγιση της διάγνωσης των NSAS Γνωστά σύνδρομα Εάν τα κλινικά χαρακτηριστικά συνάδουν με ένα γνωστό σύνδρομο όπως LE ή OMS, μετά από τον αποκλεισμό άλλων αιτιών, η προτεραιότητα είναι ο αποκλεισμός παρανεοπλασματικού συνδρόμου. Πρέπει να διεξάγεται έλεγχος για όγκο, μαζί με εξέταση ορού και ΕΝΥ αν είναι δυνατό, για αντισώματα έναντι των NSAbs και GAD-Abs. Εάν βρεθεί όγκος ή αντισώματα, πρόκειται για παρανεοπλασματικό νευρολογικό σύνδρομο και πρέπει να χορηγείται θεραπεία για τον όγκο και ανοσοκαταστολή. Άσχετα από την παρουσία όγκου, εάν τα αντισώματα είναι θετικά δικαιολογείται η διάγνωση NSAS και πρέπει να χορηγείται ανοσοκαταστολή και να γίνεται ενδελεχής έλεγχος για όγκο.

/τεύχος 95

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

Υποψία NSAS Σε περίπτωση νευρολογικών συνδρόμων μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα παρακάτω κριτήρια για την πιθανή ανοσολογική φύση που σχετίζεται με κάποιο NSAb. Τα αντίστοιχα χαρακτηριστικά δεν είναι δεσμευτικά αλλά η παρουσία τους ενισχύει την διαγνωστική υποψία και βοηθά την ακόλουθη κατηγοριοποίηση. Κριτήρια Οξεία ή υποξεία (<12 εβδομάδες) έναρξη των συμπτωμάτων. Απόδειξη φλεγμονής του ΚΝΣ (τουλάχιστον ένα από:) – ENY (λεμφοκυτταρική πλειοκυττάρωση, ολιγοκλωνικά αντισώματα tου ΕΝΥ ή αυξημένος δείκτης IgG) – φλεγμονώδη στοιχεία στην MRI – παθολογοανατομικά ευρήματα φλεγμονής κατά τη βιοψία Αποκλεισμός άλλων κριτηρίων Χαρακτηριστικά υποψίας: – Ιστορικό άλλων ανοσολογικών διαταραχών ή αυτοανοσία συγκεκριμένου οργάνου – Προηγηθείσα φλεγμονώδης πυρετική νόσος ή ίωση Πρέπει να διενεργείται συγχρόνως αναλυτική εξέταση για όγκο, όπως και έλεγχος για αντισώματα. Ακόμα και σε αρνητικούς ασθενείς πρέπει να σκεφτόμαστε την ανοσοκαταστολή, ιδίως αν έχει αποκλειστεί η λοίμωξη. Εντέλει η διαγνωστική κατάταξη ως καθορισμένη ή πιθανή NSAS εξαρτάται από την κλινική εικόνα, την ανίχνευση αντισωμάτων και την ανταπόκριση στις ανοσοθεραπείες. Τα θετικά αντισώματα μπορεί να είναι παραπλανητικά ενίοτε, καθώς πολύ χαμηλοί τίτλοι μπορεί να ανευρεθούν σε ασθενείς με άλλες καταστάσεις. Προς το παρόν όμως δεν διατίθενται μέτρα εκτίμησης των NSASbs.

τεύχος 95/

Οι ακόλουθοι διαγνωστικοί ορισμοί δεν αφορούν μόνο την κατάταξη αλλά στοχεύουν στη δικαιολόγηση του συστηματικού ελέγχου για αντισώματα, των δραστικών ανοσοθεραπειών και την έρευνας για νές NSAbs.

Ταξινόμηση Διάγνωση συγκεκριμένου NSAS μπορεί να τεθεί εάν ανευρίσκονται γνωστά NSAbs στον ορό ή στο ΕΝΥ ΚΑΙ υπάρχει ανταπόκριση στις ανοσοθεραπείες. Διάγνωση πιθανού αυτοάνοσου NSAS μπορεί να γίνει αν υπάρχουν γνωστά NSAbs Ή υπάρχουν άλλοι δείκτες νευρωνικών αντισωμάτων για ανοσολογική διαδικασία ή τουλάχιστον ένα από τα προαναφερθέντα κλινικά χαρακτηριστική ΚΑΙ υπάρχει ανταπόκριση στις ανοσοθεραπείες. Εάν τα κλινικά και παρακλινικά χαρακτηριστικά υποδεικνύουν πιθανό NSAS, χωρίς ανεύρεση γνωστών NSAbs, μπορεί να γίνει η διάγνωση πιθανού αυτοάνοσου NSAS, εάν βρεθούν άλλοι αντισώματα-δείκτες ανοσολογικής απάντησης, ή τουλάχιστον ένα από τα προαναφερθέντα χαρακτηριστικά ή υπάρχει ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία. Η διάγνωση πιθανού NSAS, αναμένεται να υποκινήσει την έρευνα για άγνωστα μέχρι στιγμής αντισώματα και για ανοσοθεραπεία δεύτερης γραμμής.

Συμπεράσματα Το νέο πεδίο των ανοσολογικών διαταραχών του ΚΝΣ μπορεί να είναι ελκυστικό αλλά και προκλητικό. Υπάρχει ανάγκη για πιο εκτεταμένη έρευνα στις περιπτώσεις που ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία και θεωρούνται πιθανά NSAS. H παρουσία αυτών ή άλλων NSAbs σε ασθενείς με πιο συνηθισμένες καταστάσεις όπως η επιληψία, η ψύχωση και η άννοια πρέπει να διερευνηθεί. Ιδανικά, ο έλεγχος των αντισωμάτων πρέπει να διενεργείται σε τοπικά εργαστήρια με διεθνώς εγκεκριμένες διαδικασίες ώστε να τεθεί η διάγνωση και να αρχίσουν οι θεραπείες όσο το δυνατόν γρηγορότερα. Υπάρχει ανάγκη συστηματικών μελετών για να προσδιοριστεί η καλύτερη πρακτική. (Luigi Zuliani, et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry

/τεύχος 95

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

Επιλεγμένη Βιβλιογραφία Vincent A, Lang B, Kleopa KA.Autoimmune channelopathies and related neurological disorders. Neuron2006;52:123-38. [PubMed] Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry2004;75:1135-40. [PMC free article][PubMed] Dalmau J, Rosenfeld MR.Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurol2008;7:327-40. [PMC free article][PubMed] Graus F, Saiz A, Dalmau J.Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS. J Neurol2009;257:509-17. [PubMed] Vincent A, Bien CG, Irani SR, et al. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: new developments and future challenges. Lancet Neurol2011;10:759-72. [PubMed] Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol2011;10:63-74. [PMC free article][PubMed] Irani SR, Bera K, Waters P, et al. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes. Brain2010;133:1655-67. [PMC free article][PubMed] Graus F, Lang B, Pozo-Rosich P, et al. P/Q type calcium-channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer. Neurology2002;59:764-6. [PubMed] Sillevis Smitt P, Kinoshita A, De Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia due to autoantibodies against a glutamate receptor. N Engl J Med2000;342:21-7. [PubMed

τεύχος 95/

/τεύχος 95

Συνόψεις Νευρολογίας

Συναισθηματικές και συμπεριφορικές επιδράσεις του υποθαλαμικού ερεθισμού στη νόσο του Parkinson Ο εν τω βάθει ενδεγκεφαλικός ερεθισμός [deep-brain stimulation, (DBS)] του υποθαλαμικού πυρήνα(STN) είναι μία καθιερωμένη θεραπεία για τις κινητικές επιπλοκές της νόσου του Parkinson. 20 χρόνια εμπειρίας στη διαδικασία αυτή έχει συνεισφέρει στην καλύτερη κατανόηση του ρόλου του STN στον κινητικό, νοητικό και συναισθηματικό έλεγχο. Στη νόσο τουParkinson η παθολογική δραστηριότητα του STN οδηγεί σε κινητική, νοητική και συναισθηματική αναστολή. Η αφαίρεση του STN με τον DBS μπορεί να αναστρέψει μία τέτοια αναστολή της συμπεριφοράς. Η απελευθέρωση από αυτό το φρένο επιτρέπει τόσο κινητική όσο και μη κινητική βελτίωση, αλλά επίσης μπορεί να σχετίζεται και με υπερβολική κινητική, νοητική και Η απελευθέρωση από αυτό συναισθηματική άρση αναστολών. Αντιθέτως, η σημαντική μείωση της δόσης των αντιπαρκινσονικών φαρμάκων που επιτρέπει η βελτίωση στην κινητικότητα μπορεί να φέρει στην επιφάνεια μεσομεταιχμιακές υποντοπαμινεργικές συμπεριφορές όπως απάθεια, άγχος και κατάθλιψη. Η σωστή ρύθμιση των παραμέτρων της διέγερσης και τα ντοπαμινεργικά φάρμακα είναι απαραίτητα για την αποτροπή ή τη βελτίωση παθολογικών συμπεριφορών.

το φρένο επιτρέπει τόσο κινητική όσο και μη κινητική βελτίωση, αλλά επίσης μπορεί να σχετίζεται και με υπερβολική κινητική, νοητική και συναισθηματική άρση αναστολών.

Anna Castrioto et al., Lancet Neurol. 2014 Mar; 13(3):287-305

τεύχος 95/

Συνόψεις Νευρολογίας

Αποτελεσματικότητα και ανοχή της ζονισαμίδης σε σύγκριση με την καρβαμαζεπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης στην πρωτοεμφανιζόμενη εστιακή επιληψία ενηλίκων: μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 Υπάρχει ανάγκη περισσότερων θεραπευτικών επιλογών ως μονοθεραπεία για την πρωτοεμφανιζόμενη εστιακή επιληψία στους ενήλικες. Στη συγκεκριμένη μελέτη, συγκρίνεται η αποτελεσματικότητα και η ανοχή της ζονισαμίδης σε σχέση με την καρβαμαζεπίνη ελεγχόμενης αποδέΣτη συγκεκριμένη μελέτη, σμευσης. συγκρίνεται η αποτελεσμαΣτη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 583 τικότητα και η ανοχή της ενήλικες ασθενείς από 120 κέντρα σε Ασία, ζονισαμίδης σε σχέση με Αυστραλία και Ευρώπη, ηλικίας 18-75 ετών, την καρβαμαζεπίνη ελεγχόμε πρωτοεμφανιζόμενη εστιακή επιληψία. μενης αποδέσμευσης. Διαχωρίστηκαν με τυχαίο τρόπο σε δύο ομάδες, εκ των οποίων η μία έλαβε ζονισαμίδη μία φορά την ημέρα και η άλλη καρβαμαζεπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης δύο φορές την ημέρα. Μετά από την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής, οι ασθενείς εισάγονταν σε περίοδο ευέλικτου δοσολογικού σχήματός διάρκειας 26-78 εβδομάδων, στη διάρκεια των οποίων η δοσολογία προσαρμοζόταν κατά περίπτωση. Εφόσον οι ασθενείς δεν παρουσίαζαν κρίσεις για 26 εβδομάδες, εισάγονταν σε περίοδο διατήρησης διάρκειας 26 εβδομάδων. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που δεν εμφάνισαν κρίσεις για περισσότερο από 26 εβδομάδες. Ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο, ελεύθερο συμπτωμάτων έμεινε το 79,4% των ασθενών που έλαβε ζονισαμίδη, έναντι 83,7% των ασθενών που έλαβε καρβαμαζεπίνη. Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών από την φαρμακευτική ουσία, ήταν 60% στην ομάδα της ζονισαμίδης, έναντι 62% σε εκείνη της καρβαμαζεπίνης, εκ των οποίων σοβαρές ήταν το 5% έναντι 6% και οδήγησε σε διακοπή της λήψης του φαρμάκου στο 11% έναντι 12%. Συμπερασματικά, η ζονισαμίδη ήταν εξίσου αποτελεσματική με την καρβαμαζεπίνη ως αρχική μονοθεραπεία σε ενήλικες με πρωτοεμφανιζόμενη εστιακή επιληψία. Baulac M. et al., Lancet Neurol. 2014 /τεύχος 95

Συνόψεις Νευρολογίας

Συνδυασμός φαρμακοθεραπείας για την αντιμετώπιση του χρόνιου πόνου: από το εργαστήριο στον κλινική πράξη Ο χρόνιος πόνος, ένα συνήθως παραμελημένο πρόβλημα, αντιμετωπίζεται με διαφορετικές κατηγορίες φαρμάκων. Η χρήση των σύγχρονων παραγόντων περιορίζεται από ανεπαρκή αποτελεσματικότητα και παρενέργειες που περιορίζουν το δοσολογικό εύρος. Οι διαδικασίες του πόνου περιλαμβάνουν πολλαπλούς ταυτόχρονους μηχανισμούς μεταβίβασης και τροποποίησης. Έτσι, οι συνεργικές αλληλεπιδράσεις των συνδυασμών των φαρμάκων μπορεί να παρέχουν καλύτερη αναλγησία και λιγότερες παρενέργειες από τη μονοθεραπεία, καθώς στοχεύουν σε πολλαπλούς μηχανισμούς. Μεγάλος αριθμός μελετών πάνω στο νευροπαθητικό πόνο, την ινομυαλγία, την αρθρίτιδα και άλλες διαταραχές έχουν αξιολογήσει διάφορους συνδυασμούς δύο φαρμάκων που περιέχουν αντικαταθλιπτικά, αντιεπιληπτικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, οπιοειδή και άλλους παράγοντες. Σε ορισμένες μελέτες, η συνδυασμένη θεραπεία ήταν ανώτερη από τη μονοθεραπεία, αλλά σε άλλες δεν παρατηρήθηκε βελτιωμένη αποτελεσματικότητα ή ανεκτικότητα. Δυστυχώς, οι έντοντες προσπάθειες ανάπτυξης καινούριων αναλγητικών που να είναι αποτελεσματικότερα των τρεχουσών θεραπειών δεν έχουν αποτέλεσμα για τον λόγο αυτόν, οι συνδυαστικές θεραπείες παραμένουν μία σημαντική αποτελεσματική στρατηγική. Στο μέλλον απαιτούνται μεθοδολογικές βελτιώσεις σε μελλοντικές μεταφραστικές προσπάθειες για να μεγιστοποιηθεί η πιθανότητα συνδυαστικών φαρμακοθεραπειών για την αντιμετώπιση του πόνου. Gilron I et al . The Lancet Neurology 2014

Οι τίτλοι αντισωμάτων στη διάγνωση και στην παρακολούθηση της εγκεφαλίτιδας από αντισώματα έναντι των υποδοχέων NMDA: μία αναδρομική μελέτη Η εγκεφαλίτιδα από αντισώματα έναντι των υποδοχέων Ν-μεθυλ-d-ασπαρτικού (NMDA) είναι μία σοβαρή αλλά αντιμετωπίσιμη αυτοάνοση διαταραχή που η διάγνωσή της εξαρτάται από ευαίσθητο και ειδικό έλεγχο αντισωμάτων. Προσπαθήσαμε να αξιολογήσουμε την ευαισθησία και ειδικότητα του ελέγχου αντισωμάτων στο ΕΝΥ 24

τεύχος 95/

σε ασθενείς με εγκεφαλίτιδα από αντισώματα έναντι των υποδοχέων NMDA, και τη σχέση μεταξύ των τίτλων, των υποτροπών, της έκβασης και του εύρους των επιτόπων (epitope repertoire). Σε αυτή τη μελέτη παρατήρησης, χρησιμοποιήσαμε ανοσοϊστοχημικές και κυτταρικές (CBA) μελέτες εγκεφάλων ποντικών με καθηλωμένα ή ζωντανά κύτταρα που εξέφραζαν υποδοχείς NMDA για τον καθορισμό της ευαισθησίας και της ειδικότητας της μέτρησης των αντισωμάτων σε ζεύγη δειγμάτων από τον ορό και το ΕΝΥ. Τα δείγματα Στη συγκεκριμένη μελέτη, ελήφθησαν κατά τη διάγνωση από ασθενείς με εγκεφαλίτιδα από αντισώματα έναντι των συγκρίνεται η αποτελεσμαυποδοχέων NMDA και από μάρτυρες σε όλο τικότητα και η ανοχή της τον κόσμο. Ένας ασθενής θεωρείται ότι έχει ζονισαμίδης σε σχέση με θετικά αντισώματα εάν ο ορός, το ΕΝΥ ή και την καρβαμαζεπίνη ελεγχότα δύο είναι θετικά τόσο με ανοσοϊστοχημενης αποδέσμευσης. μική όσο και με CBA τεχνική. Καθορίσαμε τους τίτλους με διαδοχική αραίωση χρησιμοποιώντας ανοσοϊστοχημεία εγκεφάλου. Αξιολογήσαμε δείγματα από 45 ασθενείς (25 με καλή έκβαση [Τροποποιημένη Κλίμακα Rankin, mRS 0-2], δέκα με κακή έκβαση [mRS 3-6], και δέκα με υποτροπές) σε τρία ή περισσότερα χρονικά σημεία. Καθορίσαμε το εύρος επιτόπων στα δείγματα 23 ασθενών με CBA που εξέφραζε μετάλλαξη του υποδοχέα GluN1-NMDA. Αναλύσαμε τα δείγματα από 250 ασθενείς με εγκεφαλίτιδα από αντισώματα έναντι των υποδοχέων NMDA και 100 μάρτυρες. Και οι 250 ασθενείς είχαν αντισώματα έναντι των NMDA υποδοχέων στο ΕΝΥ, αλλά μόνο 214 είχαν αντισώματα στον ορό (ευαισθησία 100.0% [98.5-100.0%] έναντι 85.6% [80.7-89.4%], p<0.0001). Ο ανοσοϊστοχημικός έλεγχος συνήθως συνέπιπτε με τα καθηλωμένα κύτταρα στην τεχνική CBA (77 [71%] από τα 108) παρά με τα ζωντανά CBA κύτταρα (63 [58%] από 108, p=0.0056). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, οι τίτλοι στο ΕΝΥ και τον ορό ήταν υψηλότεροι στους ασθενείς με κακή έκβαση, από όσους είχαν καλή έκβαση (αραίωση ΕΝΥ 340 έναντι 129, διαφορά 211, [95% CI 1-421], p=0.049, αραίωση ορού 7370 έναντι 1243, διαφορά 6127 [2369-9885], p=0.0025), και σε ασθενείς με τεράτωμα συγκριτικά με ασθενείς που δεν έπασχαν από τεράτωμα (ΕΝΥ 395 έναντι 110, διαφορά 285 [134-437], p=0.0079, ορός 5515 έναντι 1644, διαφορά 3870 [5487193], p=0.024). Με την πάροδο του χρόνου υπήρχε μείωση των τίτλων των αντισωμάτων στους 35 ασθενείς με καλή ή κακή έκβαση και τα δείγματα ακολούθησαν στα τρία χρονικά σημεία ανεξάρτητα από το αποτέλεσμα (από τη διάγνωση έως το τέλος της παρακολούθησης: ΕΝΥ 614 έως 76, διαφορά 538 [288-788]. Ορός 5460 έως1564, /τεύχος 95

Συνόψεις Νευρολογίας

διαφορά3896 [2428-5362]. Και τα δύο p<0.0001). Οι υποτροπές σχετίσθηκαν με μεταβολές στους τίτλους συχνότερα στο ΕΝΥ παρά στον ορό (14 από τους 19 έναντι επτά από τους 16, p=0.037). Μετά την ανάνηψη, 24 από τα 28 δείγματα ΕΝΥ και 17 από τα 23 δείγματα ορού από ασθενείς που συνέχισαν να έχουν θετικά αντισώματα. Τα αντισώματα των ασθενών στόχευαν μία βασική επιτοπική περιοχή στο αμινοξύ GluN1 369. Το εύρος των επιτόπων δεν διέφερε μεταξύ ασθενών με διαφορετικά αποτελέσματα, και δεν μεταβαλλόταν κατά τη διάρκεια των υποτροπών. Η ευαισθησία της αξιολόγησης των αντισωμάτων έναντι των υποδοχέων NMDA είναι υψηλότερη στο ΕΝΥ έναντι του ορού. Οι τίτλοι αντισωμάτων στο ΕΝΥ και στον ορό ήταν υψηλότεροι στους ασθενείς με κακή έκβαση ή τεράτωμα συγκριτικά με ασθενείς με καλή έκβαση ή χωρίς όγκο. Η μεταβολή του τίτλου στο ΕΝΥ σχετιζόταν στενότερα με υποτροπές παρά αυτή του ορού. Τα ευρήματα αυτά υπογραμμίζουν τη σημασία των μελετών ΕΝΥ, και ότι οι τίτλοι αντισωμάτων μπορούν να συμπληρώσουν την κλινική αξιολόγηση. Arribas N. et al. The Lancet Neurology 2014

Αντιστροφή της τάσης στην Αγγλία απέναντι στον θάνατο ανοϊκών ασθενών εντός του νοσοκομείου: μία μελέτη πληθυσμού για τον τόπο θανάτου και τους ατομικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, 2001-2010. Η Αγγλία έχει ένα από τα μεγαλύτερα ποσοστά ενδονοσοκομειακών θανάτων ασθενών με άνοια στην Ευρώπη. Η πορεία του φαινομένου στην πορεία του χρόνου είναι άγνωστη. Η μελέτη αυτή προσπαθεί να αναλύσει τις τάσεις ανάλογα με τον τόπο θανάτου ασθενών με άνοια στη διάρκεια του χρόνου, κατά την περίοδο των τελευταίων δέκα ετών. Πρόκειται για μια μελέτη πληθυσμού που συσχετίζει τα στοιχεία που αφορούν τους θανάτους που προέρχονται από την Εθνική Στατιστική Υπηρεσία, με τοπικές μεταβλητές στην Αγγλία από το 2001 έως το 2010. 26

Η μελέτη αυτή προσπαθεί να αναλύσει τις τάσεις ανάλογα με τον τόπο θανάτου ασθενών με άνοια στη διάρκεια του χρόνου, κατά την περίοδο των τελευταίων δέκα ετών.

τεύχος 95/

Οι συμμετέχοντες ήταν ενήλικοι ηλικίας άνω των 60 ετών με πιστοποιητικό θανάτου που ανέφερε άνοια. Χρησιμοποιήθηκε η πολυπαραγοντική παλίνδρομη ανάλυση Poisson για τον καθορισμό του λόγου (PR) για τον θάνατο σε μονάδα φροντίδας ηλικιωμένων (1) και στο σπίτι ή σε γηροκομείο (1), συγκριτικά με το νοσοκομείο (0). Οι επεξηγηματικές μεταβλητές περιελάμβαναν ατομικούς παράγοντες (ηλικία, φύλο, οικογενειακή κατάσταση, υποκείμενο αίτιο θανάτου), και περιβαλλοντικούς παράγοντες (αποστέρηση, αστικοποίηση, προνοιακή παροχή κλινών). Εκ των 388.899 θανάτων που συμπεριελήφθησαν οι περισσότεροι έλαβαν χώρα σε μονάδες φροντίδας ηλικιωμένων (55.3%) ή σε νοσοκομεία (39.6%). Η αυξητική τάση για ενδονοσοκομειακούς θανάτους αναστράφηκε το 2006, με επακόλουθη μείωση των ενδονοσοκομειακών θανάτων, ενώ παράλληλα αυξήθηκαν οι θάνατοι σε μονάδες φροντίδας ηλικιωμένων. Οι θάνατοι σε τέτοιες μονάδες ήταν πιθανότεροι με την αύξηση της ηλικίας, και σε περιοχές πιο εύπορες ή με μεγαλύτερη προνοιακή παροχή κλινών σε μονάδες φροντίδας ηλικιωμένων. Λίγοι ασθενείς απεβίωσαν στο σπίτι ή σε γηροκομεία. Οι θάνατοι στο σπίτι ή σε γηροκομεία ήταν περισσότεροι σε πιο εύπορες περιοχές, στις γυναίκες και σε ανθρώπους που το υποκείμενο αίτιο θανάτου ήταν ο καρκίνος, ενώ λιγότερο πιθανό ήταν σε άγαμους.

Ωστόσο, η αυξητική τάση των ενδονοσοκομειακών θανάτων, έχει αναστραφεί και το κλειδί για αυτό αποτελεί η προνοιακή κάλυψη για κλίνες σε ειδικές μονάδες φροντίδας.

Συμπερασματικά δύο στους πέντε ανθρώπους με άνοια πεθαίνουν στο νοσοκομείο. Ωστόσο, η αυξητική τάση των ενδονοσοκομειακών θανάτων, έχει αναστραφεί και το κλειδί για αυτό αποτελεί η προνοιακή κάλυψη για κλίνες σε ειδικές μονάδες φροντίδας. Οι θάνατοι στο σπίτι και σε γηροκομεία είναι σπάνιοι. Θα πρέπει να διερευνηθούν πιθανές πρωτοβουλίες που στόχο θα έχουν την υποστήριξη ασθενών με άνοια τελικού σταδίου ανάλογα με τις ανάγκες τους. Sleeman et al. BMC Neurology 2014,

/τεύχος 95

Συνόψεις Νευρολογίας

Η επιδείνωση μετά την χορήγηση κορτικοστεροειδών στην CIDP, μπορεί να σχετίζεται με αμιγές πρότυπο εστιακής απομυελίνωσης Η μελέτη PREDICT, είναι μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που συνέκρινε την δεξαμεθαζόνη με τη πρεδνιζολόνη σε ασθενείς με χρόνια φλεγμονώδη απομυελινωτική πολυριζονευροπάθεια [Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy, (CIDP)], σχεδόν το ένα τέταρτο των ασθενών επιδεινώθηκαν γρήγορα μετά την έναρξη της θεραπείας. Ο πρωταρχικός στόχος αυτής της post-hoc ανάλυσης ήταν να ελέγξει την υπόθεση ότι το πρότυπο εστιακής απομυελίνωσης σχετίζεται με την πρώιμη επιδείνωση μετά τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή και να διερευνήσει κατά πόσον συγκεκριμένα κλινικά χαρακτηριστικά σχετίζονται με την επιδείνωση μετά τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Το κλινικό αποτέλεσμα κατηγοριοποιήθηκε σε πρώιμη επιδείνωση και μη-πρώιμη επιδείνωση. Ένας νευροφυσιολόγος που δεν γνώριζε το αποτέλεσμα της θεραπείας βαθμολόγησε τα ηλεκτροφυσιολογικά δεδομένα στις ακόλουθες κατηγορίες: αμιγής εστιακή έναντι μη εστιακής κατανομής της απομυελινοποίησης και καθόλου/ελάχιστη έναντι μετρίου/σοβαρού βαθμού εμπλοκή της αισθητικότητας. Επιπροσθέτως, συγκρίναμε τις αρχικές ηλεκτροφυσιολογικές και κλινικές παραμέτρους, με έμφαση σε προηγούμενες αναφορές πιθανών συσχετισμών. Πρώιμη επιδείνωση διαπιστώθηκε σε 7 από τους 33 ασθενείς (21%).

Διαπιστώθηκε υψηλότερη μέση ταχύτητα αγωγιμότητας της αισθητικότητας μέσου νεύρου σε ασθενείς με πρώιμη επιδείνωση συγκριτικά με ασθενείς με μη πρώιμη επιδείνωση.

Δέκα ασθενείς είχαν αμιγή εστιακή κατανομή της απομυελίνωσης, εκ των οποίων οι 5 εμφάνισαν πρώιμη επιδείνωση. 23 ασθενείς είχαν μη εστιακή κατανομή, εκ των οποίων οι 2 είχαν πρώιμη επιδείνωση (p=0,02). Διαπιστώθηκε υψηλότερη μέση ταχύτητα αγωγιμότητας της αισθητικότητας μέσου νεύρου σε ασθενείς με πρώιμη επιδείνωση συγκριτικά με ασθενείς με μη πρώιμη επιδείνωση. Η εστιακή κατανομή της απομυελίνωσης και η λιγότερες αισθητικές ηλεκτροφυσιολογικές διαταραχές μπορεί να σχετίζονται με την πρώιμη επιδείνωση ασθενών με CIDP που αντιμετωπίζονται με κορτικοστεροειδή. Eftimov et al. BMC Neurology 2014, 14:72

τεύχος 95/

Αντισυλληπτικά από το στόμα και αυξημένη συχνότητα κεφαλαλγίας: η μελέτη Head-HUNT Αντικειμενικός σκοπός των συγγραφέων αυτού του άρθρου ήταν να διερευνήσουν τη συχνότητα της κεφαλαλγίας και της ημικρανίας σε πληθυσμό γυναικών που λαμβάνουν αντισυλληπτικά από το στόμα. Στα πλαίσια μεγάλης πληθυσμιακής μελέτης που πραγματοποιήθηκε στη Νορβηγία από το 1995 ως το 1997 (HUNT 2), ζητήθηκε από 46 506 γυναίκες να απαντήσουν σε ερωτήσεις που αφορούσαν στην κεφαλαλγία (Head-HUNT). Από αυτές τις γυναίκες, 27 700 (60%) ανταποκρίθηκαν σε αυτό το αίτημα. Μεταξύ αυτών υπήρχαν 14 353 γυναίκες προεμμηνοπαυσιακής ηλικίας, από τις οποίες στο ερώτημα σχετικά με τη χρήση αντισυλληπτικών ανταποκρίθηκαν 13 944 (97%). Στην ομάδα των γυναικών προεμμηνοπαυσιακής ηλικίας διαπιστώθηκε σημαΤα σύγχρονα διαγνωστικά ντική συσχέτιση μεταξύ κεφαλαλγίας και συστήματα αναγνωρίζουν αναφερόμενης χρήσης αντισυλληπτικών δύο κύρια σύνδρομα της που περιέχουν οιστρογόνα. Η συσχέγνωστικής έκπτωσης: το τιση αυτή αφορούσε τόσο στην ημικρανία ARD και το WKS. όσο και στην μη ημικρανική κεφαλαλγία. Δεν διαπιστώθηκε πάντως σημαντική σχέση μεταξύ κεφαλαλγίας και ποσότητας οιστρογόνων που περιείχαν τα αντισυλληπτικά. Δεν διαπιστώθηκε επίσης συσχέτιση μεταξύ κεφαλαλγίας και αντισυλληπτικών που περιέχουν προγεστερόνη. Όπως προκύπτει από τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, η πιθανότητα κεφαλαλγίας, ιδίως του τύπου της ημικρανίας, είναι αυξημένη στον πληθυσμό των γυναικών προεμμηνοπαυσιακής ηλικίας που λαμβάνουν αντισυλληπτικά από το στόμα τα οποία περιέχουν οιστρογόνα. Aegidius K et al. Neurology

Άνοια που σχετίζεται με το οινόπνευμα: μία επικαιροποίηση των δεδομένων Τα χαρακτηριστικά της άνοιας που οφείλεται στην υπερβολική χρήση οινοπνεύματος έχουν προσφάτως γίνει αντικείμενο αυξημένου ερευνητικού ενδιαφέροντος. Στην παρούσα μελέτη γίνεται ανασκόπηση της νευροπαθολογίας, της νοσολογίας, της επιδημιολογίας, των κλινικών χαρακτηριστικών και της νευρο/τεύχος 95

Στιγμές Νευρολογίας

ψυχολογίας της άνοιας που σχετίζεται με το οινόπνευμα (Alcohol Related Dementia, (ARD)) Δεν είναι ξεκάθαρο το και του επιμένοντος αμνησιακού συνδρόμου επίπεδο κατανάλωσης που οφείλεται στο οινόπνευμα (σύνδρομο οινοπνεύματος που θέτει Wernicke-Korsakoff ή WKS). Νευροπαθολογικές και απεικονιστικές μελέτες τον κίνδυνο της εκδήλωσης δείχνουν ότι η μεγάλη και παρατεταμένη εγκεφαλικής βλάβης ή χρήση οινοπνεύματος μπορεί να οδηγήσει σε στην πραγματικότητα, μόνιμες ανατομικές και λειτουργικές βλάβες κατά πόσον το χαμηλότερο ωστόσο, υπάρχει αντιπαράθεση σχετικά με τη επίπεδο κατανάλωσης συνεισφορά της άμεσης τοξικής επίδρασης οινοπνεύματος μπορεί να του οινοπνεύματος (νευροτοξική υπόθεση) προστατεύσει από άλλες και της επίδρασης της ανεπάρκειας θειαμίνης, μορφές άνοιας. στη μόνιμη βλάβη. Η έρευνα για την οφειλόμενη στο οινόπνευμα γνωστική έκπτωση περιπλέκεται περεταίρω από τους διαφορετικούς παράγοντες που προσδιορίζουν τα πρότυπα της χρήσης οινοπνεύματος και τον τρόπο ζωής που σχετίζεται με την κατάχρησή του. Τα σύγχρονα διαγνωστικά συστήματα αναγνωρίζουν δύο κύρια σύνδρομα της γνωστικής έκπτωσης: το ARD και το WKS. Ωστόσο, η εγκεφαλική βλάβη που οφείλεται στο οινόπνευμα χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο ως όρος ομπρέλα για την αντιμετώπιση της ετερογένειας των διαταραχών αυτών. Δεν είναι ξεκάθαρο το επίπεδο κατανάλωσης οινοπνεύματος που θέτει τον κίνδυνο της εκδήλωσης εγκεφαλικής βλάβης ή στην πραγματικότητα, κατά πόσον το χαμηλότερο επίπεδο κατανάλωσης οινοπνεύματος μπορεί να προστατεύσει από άλλες μορφές άνοιας. Επιδημιολογικές μελέτες υποστηρίζουν ότι άτομα με ARD συνήθως έχουν μικρότερη ηλικία έναρξης από ανθρώπους με άλλες μορφές άνοιας, είναι πιθανότερο ότι ανήκουν στο άρρεν φύλο, και είναι συχνά κοινωνικά απομονωμένοι. Το γνωστικό προφίλ της ARD φαίνεται ότι περιλαμβάνει τόσο φλοιώδη όσο και υποφλοιώδη παθολογία, και οι βλάβες παρατηρούνται κυρίως σε δοκιμασίες οπτικοχωρικών λειτουργιών, καθώς και στη μνήμη και τις επιτελικές δοκιμασίες. Το WKS φαίνεται ότι είναι πιο ετερογενούς φύσης από ότι θεωρούνταν αρχικά, και οι διαταραχές των εκτελεστικών/επιτελικών λειτουργιών συχνά αναφέρονται σε συνδυασμό με χαρακτηριστικά ελλείμματα της μνήμης. Τα άτομα με διαταραχές που οφείλονται στο οινόπνευμα έχουν τη δυνατότητα να ανακάμψουν έστω και μερικώς - τόσο δομικά όσο και λειτουργικά - εφόσον διατηρηθεί η αποχή. Στην ανασκόπηση αυτή, συζητούνται συστάσεις γα τη διάγνωση και αντιμετώπιση στην κλινική πράξη. Nicole et al Alzheimer’s Rerearch & Therapy 2013 5:3 30

τεύχος 95/

Οι ασθενείς με κρυπτογενή επιληψία εμφανίζουν υψηλό ποσοστό διαταραχής των νοητικών λειτουργιών. Παράγοντες που σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο διαταραχής αυτού του τύπου είναι: χαμηλό μορφωτικό επίπεδο, περισσότεροι από ένας τύπος επιληπτικών κρίσεων, μεγαλύτερη συχνότητα των κρίσεων και πολυθεραπεία. Η σωστή αντιεπιληπτική θεραπεία μπορεί να συμβάλει στην βελτίωση της νοητικής διαταραχής.

Acta Neurologica Scandinavica

Οι ασθενείς που πάσχουν από εγκεφαλική αυτοσωματική επικρατητική αρτη-

ριοπάθεια με υποφλοιώδη έμφρακτα και λευκοεγκεφαλοπάθεια (CADASIL) συχνά έχουν ψευδώς αρνητικό οικογενειακό ιστορικό. Το λάθος συνήθως οφείλεται στο ότι οι ερωτήσεις επικεντρώνονται μόνο στην αναζήτηση ιστορικού αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων σε νέα ηλικία στους συγγενείς των ασθενών. Acta Neurologica Scandinavica

Οι ασθενείς που πάσχουν μιτοχονδριακή εγκεφαλομυοπάθεια, όπως τα σύνδρομα Kearns-Sayre και MERFF, εμφανίζουν πολύ συχνά παθολογικά ευρήματα κατά την απεικόνιση με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, όπως διάχυτες αλλοιώσεις της λευκής ουσίας με σήμα υψηλής έντασης, υπερσκηνιδιακή φλοιώδη ατροφία και ατροφία της παρεγκεφαλίδας. Η απεικονιστική μελέτη θα πρέπει να αποτελεί απαραίτητο συμπλήρωμα του εργαστηριακού ελέγχου αυτών των ασθενών. Archives of Neurology

Η υπόθεση σχετικά με τον αναπαραγωγικό κύκλο των πρωτεϊνών prion είναι εξαιρετικά απλή: περιλαμβάνει την μετάπτωση μιας και μόνο πρωτεΐνης, της κυτταρικής πρωτεΐνης prion (PrPC) σε παθολογική πρωτεΐνη (PrPSc) και την επακόλουθη συσσώρευση και πιθανό κατακερματισμό της παθολογικής πρωτεΐνης. Παρά την απλότητα αυτής της διεργασίας, οι νόσοι prion στον άνθρωπο εμφανίζουν μεγάλη φαινοτυπική ποικιλότητα. Archives of Neurology

/τεύχος 95

Σημαντικό ποσοστό των ασθενών με νόσο του νευρικού συστήματος έχει τη γνώμη ότι η νόσος οφείλεται σε ψυχολογικούς παράγοντες. Το εύρημα αυτό είναι συχνότερο στους ασθενείς νέας ηλικίας και στους ασθενείς με χρόνια νόσο του κεντρικού νευρικού συστήματος. Το στοιχείο αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη καθώς υπάρχει ενδεχόμενο επηρεασμού της συμμόρφωσης του ασθενούς στη θεραπεία.

Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry

Σημαντικό ποσοστό (10-30%) των ασθενών που επισκέπτονται νευρολόγο αναφέρουν συμπτώματα για τα οποία δεν διαπιστώνεται οργανικό υπόβαθρο. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σε συνεργασία με ψυχίατρο, καθώς στην πλειονότητά τους πάσχουν από αντιμετωπίσιμη ψυχική νόσο, ενώ πολύ συχνά αυτά τα συμπτώματα επιμένουν επί μεγάλο χρονικό διάστημα και προκαλούν μακροπρόθεσμη αναπηρία. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry

Η νόσος των μικρών αγγείων ή μικροαγγειοπάθεια του εγκεφάλου αποτελεί σημαντικό αίτιο αγγειακής άνοιας και εκδηλώνεται με διαταραχή των εκτελεστικών λειτουργιών, της ισορροπίας και των σφιγκτήρων, καθώς και συναισθηματική ακράτεια. Η νόσος παρουσιάζει εξελικτική πορεία, δεν υπάρχουν, όμως, επαρκή στοιχεία σχετικά με την πορεία της στο χρόνο και έχουν διεξαχθεί ελάχιστες μελέτες με αντικείμενο την θεραπευτική της αντιμετώπιση. Journal of the Neurological Sciences

Η πολυεστιακή κινητική νευροπάθεια αποτελεί αυτοάνοση διαταραχή που χαρακτηρίζεται από βραδεία προοδευτική, ασύμμετρη αδυναμία των άκρων χωρίς διαταραχή της αισθητικότητας. Η κλινική της εικόνα μιμείται την αντίστοιχη της νόσου του περιφερικού κινητικού νευρώνα και η διάγνωση βασίζεται στην ανεύρεση αποκλεισμού αγωγής κατά τη μελέτη της κινητικής ταχύτητας αγωγής. Η θεραπεία με πρεδνιζολόνη ή πλασμαφαίρεση συνήθως δεν έχει αποτέλεσμα, σε αντίθεση με την ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρινών. Lancet Neurology

τεύχος 95/

Ψυχιατρικη

Περιεχόμενα Ψυχιατρικής

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Φαρμακοθεραπείες για την αντιμετώπιση της χρήσης ουσιών

ΣΥΝΟΨΕΙΣ • Διπολική διαταραχή με ψυχιατρική συννοσηρότητα σε ηλικιωμένα άτομα:

αποτελέσματα επιδημιολογικής μελέτης δείγματος από την κοινότητα

• Ενζυμική επαγωγή με αντιεπιληπτικά φάρμακα: Υπάρχει λόγος ανησυχίας;

ΣΤΙΓΜΕΣ

τεύχος 95/

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

Φαρμακοθεραπείες για την αντιμετώπιση της χρήσης ουσιών Η διαταραχή χρήσης οπιοειδών (OUD) είναι ένα μείζον πρόβλημα της δημόσιας υγείας στις ΗΠΑ. Έχει καταστροφικές συνέπειες τους ανθρώπους που πάσχουν από αυτή, όπως ψυχοκοινωνικά και νομικά προβλήματα, πέρα από τη μόλυνση από λοιμώδεις νόσους όπως ο HIV και η ηπατίτιδες B και C. Επιπλέον, η νόσος αυτή μπορεί να προκαλέσει απώλειες από υπερδοσολογίες της ουσίας (overdose) και αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων. Η OUD διαλύει οικογένειες και καταστρέφει σχέσεις. Η αποτελεσματική αντιμετώπισή της είναι κρίσιμη προκειμένου να περιορισθούν οι συνέπειές της. Ο στόχος του άρθρου αυτού είναι να κάνει μία ανασκόπηση των φαρμακοθεραπειών που χρησιμοποιούνται στις μέρες μας για την αντιμετώπιση της OUD. Θεραπεία της OUD Το πρώτο βήμα στη θεραπεία ασθενών με OUD περιλαμβάνει την αποτοξίνωση με ή χωρίς νοσηλεία, η οποία περιλαμβάνει την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων απόσυρσης του οπιοειδούς που ακολουθεί την απότομη διακοπή της χρήσης αγωνιστών των μ-υποδοχέων των οπιοειδών. Η αποτοξίνωση είναι μόνο η αρχή της αντιμετώπισης και θα πρέπει να ακολουθείται από μακροχρόνια θεραπεία, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει τη συντήρηση με θεραπεία με αγωνιστές των μ-υποδοχέων των οπιοειδών, μερικούς αγωνιστές των μ-υποδοχέων των οπιοειδών ή ανταγωνιστές των μ-υποδοχέων των οπιοειδών.

Η αποτοξίνωση από μεθαδόνη είναι αμφιλεγόμενη, δεδομένης της αποτελεσματικότητας της συντήρησης με μεθαδόνη. Παρόλα αυτά, η μεθαδόνη έχει περιγραφεί ως ο πιο αποτελεσματικός φαρμακευτικός θεραπευτικός παράγων στην αποτοξίνωση.

Οι στόχοι της αποτοξίνωσης είναι η αντιμετώπιση των συμπτωμάτων απόσυρσης όταν ο ασθενής είναι σε κατάσταση ελεύθερη οπιοειδών.Η αποτοξίνωση αντιμετωπίζει μόνο τα οξέα φυσικά συμπτώματα της απόσυρσης των οπιοειδών, και όχι τα συναισθηματικά, γνωστικά, συμπεριφορικά και κοινωνικά στοιχεία της ανάρρωσης. Για τον λόγο αυτόν, η αποτοξίνωση θα πρέπει να θεωρείται ο πρόδρομος μιας ολοκληρωμένης θεραπείας. Η θεραπεία αυτή μπορεί να είναι ενδο ή εξωνοσοκομειακή. Η απόφαση για το αν θα γίνει ενδο ή εξωνοσοκομειακά εξαρτάται /τεύχος 95

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

από τα συνυπάρχοντα ιατρικά και ψυχιατρικά προβλήματα του ασθενούς, τη διαθεσιμότητα κοινωνικής υποστήριξης και την παρουσία κατάχρησης πολλαπλών ουσιών. Είναι σημαντικό να διακρίνουμε την απόσυρση από ταχέως δρώντα οπιοειδή όπως η ηρωίνη συγκριτικά με την απόσυρση από μακρώς δρώντα οπιοειδή όπως η μεθαδόνη. Μία μέθοδος αποτοξίνωσης είναι η σταθεροποίηση των ανθρώπων που είναι εξαρτημένοι από ηρωίνη χρησιμοποιώντας τη μεθαδόνη, και μετά σταδιακή μείωση της μεθαδόνης κατά 20% κάθε εβδομάδα για τους ενδονοσοκομειακούς και κατά 3% την εβδομάδα για τους εξωτερικούς ασθενείς. Η αποτοξίνωση από μεθαδόνη είναι αμφιλεγόμενη, δεδομένης της αποτελεσματικότητας της συντήρησης με μεθαδόνη. Παρόλα αυτά, η μεθαδόνη έχει περιγραφεί ως ο πιο αποτελεσματικός φαρμακευτικός θεραπευτικός παράγων στην αποτοξίνωση. Οι κεντρικώς δρώντες a-2 αδρενεργικοί αγωνιστές, όπως η κλονιδίνη, μειώνουν τη νευρωνική εκφόρτιση από τον υπομέλα τόπο. Η κλονιδίνη δίδεται 0.1mg κάθε 4-6 ώρες, και έχει βρεθεί ότι μειώνει ή εξαφανίζει ορισμένα από τα οξέα συμπτώματα απόσυρσης, όπως η ρινόρροια, η ανησυχία, οι μυϊκές κράμπες και ορισμένα γαστρεντερικά συμπτώματα. Ωστόσο, η κλονιδίνη μειώνει μόνο ορισμένα συμπτώματα απόσυρσης, και οι ασθενείς συχνά αναζητούν επιπλέον φάρμακα, όπως κατασταλτικά υπνωτικά. Η βουπρενορφίνη είναι ένας μερικός αγωνιστής των μ-υποδοχέων των οπιοειδών και αποτελεί μία ακόμη επιλογή για την αποτοξίνωση. Η αποτελεσματικότητά της εξαρτάται από ορισμένους παράγοντες, όπως ο τύπος των χρησιμοποιούμενων οπιοειδών, η ποσότητα των οπιοειδών που καταναλώνονται, η διάρκεια χρήσης και ψυχοκοινωνικοί παράγοντες, όπως η υποστήριξη στη νηφαλιότητα. Η βουπρενορφίνη διαπιστώθηκε ότι έχει παρόμοια αποτελέσματα με τη μεθαδόνη στην αποτοξίνωση. Άλλες μελέτες έχουν βρει ότι η βουπρενορφίνη είναι ανώτερη της κλονιδίνης στη μείωση των συμπτωμάτων απόσυρσης. Παρόλο που η αποτοξίνωση μπορεί να γίνει σε εξω ή ενδονοσοκομειακούς ασθενείς, όταν η αποτοξίνωση γίνει σε εξωνοσοκομειακό πλαίσιο, οι δείκτες επιτυχίας είναι χαμηλοί και δεν επιτυγχάνεται ολοκλήρωση της θεραπείας. Φαρμακευτικές Θεραπείες Εγκεκριμένες Από Τον FDA Για Την Αντιμετώπιση Της OUD Πλήρεις αγωνιστές των μ-υποδοχέων Υπάρχουν διάφορες προσεγγίσεις για τη θεραπεία των ασθενών με OUD που είναι εγκεκριμένοι από τον FDA: αγωνιστές (έχουν συγγένεια και αποτελεσματικότητα στους μ-υποδοχείς των οπιοειδών), μερικοί αγωνιστές (έχουν συγγένεια αλλά μόνο μερική αποτελεσματικότητα στον μ-υποδοχέα των οπιοειδών), ή ανταγωνιστές (έχουν

τεύχος 95/

συγγένεια αλλά όχι αποτελεσματικότητα στον μ-υποδοχέα των οπιοειδών). Οι αγωνιστές και μερικοί αγωνιστές μπορεί να χρησιμοποιηθούν στην αποτοξίνωση ή τη θεραπεία συντήρησης με καλή συμμόρφωση στη θεραπεία. Η συντήρηση με αγωνιστές είναι κατάλληλη για ασθενείς με ιστορικό αποτυχιών στις θεραπείες, σοβαρή επιδείνωση της χρήσης οπιοειδών και μακρύ ιστορικό πολλαπλών υπερδοσολογιών της ουσίας (overdose). Η έρευνα των Marie Nyswander και VincentDole στο Ινστιτούτο Rockefeller κατέληξε ότι η μεθαδόνη είναι η πρώτη γραμμή θεραπείας συντήρησης. Η έρευνά τους οδήγησε στη χρήση μεθαδόνης σε μία ημερήσια δόση για την αποτροπή συμπτωμάτων απόσυρσης και επιθυμίας οπιοειδών. Η συντήρηση με μεθαδόνη για τη θεραπεία της OUD καθιερώθηκε τη δεκαετία του 1970 με τον Ομοσπονδιακό Κανονισμό για τη Μεθαδόνη και την Συνθήκη για την Εξάρτηση από Οπιοειδή το 1974. Από το 2008, 260.000 ασθενείς συμμετείχαν σε προγράμματα συντήρησης μεθαδόνης. Η μεθαδόνη είναι ένας αγωνιστής των μ-υποδοχέων των οπιοειδών, και είναι επίσης ανταγωνιστής του υποδοχέα NMDA. Διατίθεται σε χάπι ή υγρό και βρίσκεται σε μορφή ρακεμικού μείγματος. Το R ισομερές (R-μεθαδόνη) πιστεύεται ότι είναι υπεύθυνη για τις αναλγητικές ιδιότητες και το S ισομερές (S-μεθαδόνη) είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων NMDA, και μπορεί να ευθύνεται για την παράταση του διαστήματος QΤc (συνήθως σε δόσεις μεγαλύτερες των 100mg ημερησίως). Ο ανταγωνισμός των NMDA οδηγεί στην αντιστροφή της ανοχής στα οπιοειδή, που εξηγεί γιατί ορισμένοι ασθενείς παραμένουν στην ίδια δόση μεθαδόνης χωρίς αύξησή της για μεγάλη χρονική περίοδο. Η βιοδιαθεσιμότητα της μεθαδόνης μετά την Η μεθαδόνη έχει την ίδια από το στόμα κατάποση ποικίλει από 70πιθανότητα κατάχρησης με 80% με μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα τα άλλα οπιοειδή, γεγονός εντός 2 ωρών. Η μεθαδόνη μεταβολίζεται που μπορεί να οδηγήσει σε κυρίως από το κυτόχρωμα P450 CYP3A4 υπερδοσολογία και θανάκαι δευτερευόντως από το CYP2D6.

τους.

Η χρήση ορισμένων φαρμάκων μπορεί να επάγει (πχ, ριφαμπικίνη, φαινυντοΐνη) ή να αναστείλει (πχ, κετοκοναζόλη, φλουβοξαμίνη) τα επίπεδα μεθαδόνης του πλάσματος. Η μεθαδόνη είναι ασφαλής και αποτελεσματική, με χρόνο ημιζωής που ποικίλει μεταξύ 8 και 59 ωρών. Ωστόσο, όπως και άλλοι αγωνιστές των μ-υποδοχέων των οπιοειδών, η μεθαδόνη μπορεί να προκαλέσει αναπνευστική καταστολή όταν δίνεται σε δόσεις που υπερβαίνουν την ανοχή του ατόμου ή όταν η μεθαδόνη χρησιμοποιείται παράλληλα με άλλες κατασταλτικές ουσίες, όπως τα υπνωτικά και το οινόπνευμα. Για τον λόγο αυτόν, αντενδείκνυται σε ασθενείς με αναπνευστική καταστολή, χρόνιο βρογχικό άσθμα, ή υπερκαπνία. Η μεθαδόνη ανακουφίζει από τα συμπτώματα απόσυρσης από οπιοειδή, και όταν φθάνει σε σταθερή κατάσταση, /τεύχος 95

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

οι ευφορικές ιδιότητες τυχόν επιπλέον λαμβανόμενων οπιοειδών αναστέλλονται. Η μέση διατήρηση στη θεραπεία επί ένα χρόνο των ασθενών που λαμβάνουν μεθαδόνη είναι περίπου 60%. Η συντήρηση με μεθαδόνη διαρκεί τουλάχιστον 12 μήνες και μπορεί να συνεχιστεί για χρόνια. Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τις ανάγκες του ατόμου. Μια τυπική δόση είναι 20-30mg και δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 30mg την πρώτη μέρα εισαγωγής. Η συνηθισμένη δόση συντήρησης ποικίλει από 80-120mg ημερησίως, με προσαρμογές της δόσεις ανάλογα με την επιθυμία του ασθενούς για χρήση οπιοειδών και τυχόν συμπτώματα απόσυρσης. Οι κύριες παρενέργειες της συντήρησης με μεθαδόνη είναι η καταστολή, η εφίδρωση, η δυσκοιλιότητα, η αϋπνία, η ναυτία, οι σπασμοί, η αύξηση βάρους και η σεξουαλική δυσλειτουργία. Η μεθαδόνη έχει την ίδια πιθανότητα κατάχρησης με τα άλλα οπιοειδή, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε υπερδοσολογία και θανάτους. Μερικοί αγωνιστές των μ-υποδοχέων Πολλοί ασθενείς με OUD είναι απρόθυμοι να αναζητήσουν θεραπεία σε κλινική συντήρησης λόγω των παρενεργειών και του κοινωνικού στίγματος που σχετίζεται με τη μεθαδόνη, καθώς και λόγω των απαιτήσεων για καθημερινή χορήγηση. Για τον λόγο αυτόν, η θεραπεία στο εξωτερικό ιατρείο εξελίχθηκε μετά το νόμο Drug Addiction Treatment Act (DATA) το 2000, ο οποίος επιτρέπει στους γιατρούς να χρησιμοποιούν φάρμακα Κατηγορίας III-IV όπως η βουπρενορφίνη (φάρμακο Κατηγορίας III) για τη θεραπεία ασθενών με OUD σε συνθήκες εξωΠολλοί ασθενείς με OUD τερικού ιατρείου. Αυτό επιτρέπει στον ασθενή είναι απρόθυμοι να αναζηνα αντιμετωπίζεται με περισσότερη ιδιωτικότήσουν θεραπεία σε κλινική τητα και τον απελευθερώνει από την ανάγκη συντήρησης λόγω των παρεκαθημερινής χορήγησης. Τον Οκτώβριο του νεργειών και του κοινωνικού 2002, εγκρίθηκαν από τον FDA τα υπογλώσστίγματος που σχετίζεται σια δισκία βουπρενορφίνης και ο συνδυασμός με τη μεθαδόνη, καθώς και βουπρενορφίνης/ναλοξόνης εγκρίθηκαν από λόγω των απαιτήσεων για τον FDA, επιτρέποντας εγκεκριμένους γιακαθημερινή χορήγηση. τρούς να συνταγογραφήσουν τις ουσίες αυτές σε ασθενείς με OUD σε συνθήκες εξωτερικού ιατρείου. Προκειμένου να θεραπεύσουν ασθενείς με OUD με τη χρήση βουπρενορφίνης και βουπρενορφίνης/ναλοξόνης, οι γιατροί θα πρέπει να είναι κάτοχοι ενός πιστοποιητικού υπό το νόμο DATA του 2000 ικανοποιώντας ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια:

τεύχος 95/

1. Επίσημοι κάτοχοι της υποειδικότητας της ψυχιατρικής εξαρτήσεων 2. Πιστοποιητικό εξαρτήσεων από την Αμερικανική Εταιρεία Ιατρικής των Εξαρτήσεων 3. Επίσημο πιστοποιητικό υποειδικότητας ιατρικής των εξαρτήσεων από την Αμερικανική Εταιρεία Οστεοπαθητικών 4. Συμπλήρωση τουλάχιστον 8 ωρών εκπαίδευσης πάνω στην αντιμετώπιση και θεραπεία ασθενών με OUD 5. Συμμετοχή ως ερευνητής σε κλινικές δοκιμές που οδηγούν σε έγκριση φαρμάκου Κατηγορίας III, IV, ή ενός ναρκωτικού φαρμάκου για συντήρηση ή αποτοξίνωση Αντίθετα με τη μεθαδόνη, η οποία είναι πλήρης αγωνιστής των μ-υποδοχέων των οπιοειδών, η βουπρενορφίνη είναι μερικός αγωνιστής των μ-υποδοχέων και ανταγωνιστής των κ-υποδοχέων. Ως μερικός αγωνιστής, η μέγιστη δράση της βουπρενορφίνης είναι μικρότερη από τη μέγιστη δράση της μεθαδόνης. Αυτό το «φαινόμενο οροφής» οφείλεται στη μερικώς αγωνιστική δράση στους μ-υποδοχείς οπιοειδών, και πιθανώς λόγω της αγωνιστικής δράσης στον υποδοχέα που παρουσιάζει ομολογία με τους υποδοχείς οπιοειδών [opioid receptor-like (ORL1)]. Το «φαινόμενο οροφής» βρίσκεται στο σημείο που η αναλγητική επίδραση κάνει πλατώ, και δεν παρατηρούνται επιπρόσθετα οφέλη από την αύξηση της δόσης. Για τη βουπρενορφίνη αυτό το «φαινόμενο οροφής» φθάνει σε δοσολογία περίπου 16-20mg. Επιπλέον, λόγω της μερικώς αγωνιστικής δράσης οι ασθενείς είναι λιγότερο πιθανόν να κάνουν κατάχρηση της βουπρενορφίνης, και υπάρχει μικρότερη αναπνευστική καταστολή λόγω του φαρμάκου αυτού. Η συνιστώμενη μέγιστη υπογλώσσια δόση είναι 24mg ή 32mg, που ισοδυναμεί με 60-70mg μεθαδόνης. Η βουπρενορφίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου, και η χορήγηση από το στόμα οδηγεί σε κακή βιοδιαθεσιμότητα. Ωστόσο, η βιοδιαθεσιμότητα με την υπογλώσσια οδό, αυξάνεται στο 50%. Τα μέγιστα επίπεδα πλάσματος επιτυγχάνονται εντός 1-3 ώρες, και ο χρόνος ημιζωής είναι 37 ώρες. Η βουπρενορφίνη μεταβολίζεται στο κυτόχρωμα P450 3A4. Σε κλινικές δοκιμές φάσης III φαίνεται ότι η συντήρηση με βουπρενορφίνη έχει καλύτερο προφίλ ασφαλείας συγκριτικά με τη μεθαδόνη. Παρόλα αυτά, έχουν αναφερθεί θάνατοι όταν η βουπρενορφίνη ενίεται και χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κατασταλτικά. Για τη μείωση βλάβης που προκαλείται από την ενδοφλέβια χρήση βουπρενορφίνης, διατίθενται μορφές που συνδυάζεται με τον ανταγωνιστή των μ-υποδοχέων των οπιοειδών ναλοξόνη /τεύχος 95

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

σε αναλογία 4:1. Η ναλοξόνη υφίσταται πολύ έντονο μεταβολισμό πρώτης διόδου και δεν απορροφάται στη συστηματική κυκλοφορία όταν λαμβάνεται από το στόμα ή υπογλωσσίως. Ωστόσο, η ένεση επιτρέπει στη ναλοξόνη να εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία και να ανταγωνιστεί την κατάληψη των υποδοχέων από τη βουπρενορφίνη. Στο εμπόριο διατίθεται βουπρενορφίνη/ναλοξόνη σε χάπια ή φίλμ με περιεκτικότητα 2/.5mg ή 8/2mg. Τα αποτελέσματα από πολλές κλινικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει την ανωτερότητα της βουπρενορφίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου. Φαίνεται ότι σε υψηλότερες δόσεις βουπρενορφίνης (μεγαλύτερες των 8mg) σχετίζονται με αυξημένη παραμονή στη θεραπεία και μειωμένη παράλληλη χρήση παράνομων οπιοειδών. Σε ασθενείς με υψηλότερη σοβαρότητα εξάρτησης (πχ, με τη χρήση μεγάλης ποσότητας οπιοειδών), θα πρέπει να προτιμηθεί η θεραπεία με πλήρη αγωνιστή (πχ, μεθαδόνη) έναντι της βουπρενορφίνης η. Η βουπρενορφίνη είναι υψηλής συγγένειας και μέτριας ισχύος μερικός αγωνιστής των μ-υποδοχέων των οπιοειδών, και θα εκδιώξει άλλα οπιοειδή υψηλής ισχύος, εφόσον αυτά υπάρχουν, οπότε θα προκαλέσει συμπτώματα απόσυρσης. Έτσι, δίνεται η συμβουλή η πρώτη δόση βουπρενορφίνης να μη δίνεται συντομότερα από 12 ώρες μετά τη χρήση οπιοειδούς ταχείας έναρξης δράσης και 24 μετά από μακράς δράσης οπιοειδές. Η απόκριση στη δόση της βουπρενορφίνης είναι δοσοεξαρτώμενη και οι περισσότεροι ασθενείς σταθεροποιούνται σε δόσεις μεταξύ 12-16mg ημερησίως. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης με βουπρενορφίνη, οι ασθενείς μειώνουν την παράλληλη χρήση παράνομων οπιοειδών, αλλά κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησης της βουπρενορφίνης, οι περισσότεροι ασθενείς επιστρέφουν στην παράλληλη χρήση τοξικών ουσιών. Ανταγωνιστές των μ-υποδοχέων των οπιοειδών Ναλοξόνη

Η ναλοξόνη είναι ένας ταχείας δράσης, μη εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων των οπιοειδών με υψηλή συγγένεια για τους μ-υποδοχείς. Λόγω του εκτεταμένου φαινομένου του μεταβολισμού πρώτης διόδου από το ήπαρ, η από το στόμα διαθεσιμότητά του είναι μικρότερη του 1%. Ωστόσο, όταν η ναλοξόνη χορηγείται ενδοφλεβίως, ο χρόνος ημιζωής της είναι 70min. Αυτός ο ανταγωνιστής των μ-υποδοχέων ανταγωνίζεται με τους αγωνιστές των μ-υποδοχέων και τους εκδιώκει από τις θέσεις πρόσδεσης, οδηγώντας έτσι σε αναστροφή της τοξίκωσης από τα οπιοειδή, δηλαδή την αναπνευστική καταστολή, την υπόταση και την υπνηλία. Οι ιδιότητες αυτές κάνουν τη ναλοξόνη ιδανικό συνδυασμό με τη βουπρενορφίνη για την αποτροπή της ενεργοποίησης των μ-υποδοχέων από τη βουπρενορφίνη, όταν το φάρμακο χρησιμοποιείται ενδοφλεβίως. Στο σενάριο της υπερδοσολόγησης (overdose), έως και 2mg ναλοξόνης δίνονται ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκώς, και η έναρξη δράσης της είναι εντός 40

τεύχος 95/

λεπτών. Εάν δεν υπάρξει αναστροφή των συμπτωμάτων, τότε μπορεί να επαναληφθεί εφάπαξ ταχεία χορήγηση 0.4-2mg μέχρι να επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα. Ο χρόνος ημιζωής της ναλοξόνης είναι μικρότερος από τα οπιοειδή μακράς διάρκειας όπως η μεθαδόνη. Για τον λόγο αυτόν επαναλαμβανόμενες ενδομυϊκές ενέσεις 0.4mg είναι απαραίτητες για την αναστροφή των συμπτωμάτων της υπερδοσολογίας από οπιοειδή. Ναλτρεξόνη

Η είναι ένας από το στόμα ημισυνθετικός, μακράς διάρκειας αναταγωνιστής των υποδοχέων μ και κ, με υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς των μ-υποδοχέων. Με την από το στόμα χορήγηση, απορροφάται ταχέως αλλά υφίσταται σημαντικό μεταβολισμό πρώτης διόδου, με βιοδιαθεσιμότητα μικρότερη του 50%. Τα μέγιστα επίπεδα πλάσματος επιτυγχάνονται εντός 4 ωρών και ο χρόνος ημιζωής της είναι 9 ώρες. η καθημερινή δόση ναλτρεξόνης (50 mg) θα αναστείλει τις φαρμακολογικές δράσης 25mg ενδοφλέβιας ηρωίνης έως και για 24 ώρες. Η αύξηση της δόσης επεκτείνει τη διάρκεια δράσης της στις 48 ώρες με τα 100mg και τις 72 ώρες με τα 150 mg. Δεν αναπτύσσεται ούτε ανοχή ούτε εξάρτηση με τη ναλτρεξόνη, και είναι εγκεκριμένη από τον FDA για την πρόληψη της υποτροπής στη OUD. Η ασφάλειά της έχει επιβεβαιωθεί, αν και έχουν γίνει αναφορές για πιθανή ηπατοτοξικότητα που σχετίζεται με τη χρήση της σε συνθήκες οξείας ηπατίτιδας ή ηπατικής νόσου τελικού σταδίου. Για τον λόγο αυτόν, συνετό θα ήταν να αξιολογούμε την ηπατική λειτουργία πριν την χορήγηση ναλτρεξόνης και να αποφεύγεται η χρήση της εάν οι ηπατικές λειτουργίες είναι 3-5 φορές πάνω του φυσιολογικού. Η χρήση των ανταγωνιστών των μ-υποδοχέων βοηθάει στην εξάλειψη της εθιστικής αντίδρασης στη χρήση οπιοειδών μετά την μέσω αρνητικής ανατροφοδότησης από περιβαλλοντικά ερεθίσματα όπως είναι οι ψυχολογικοί στρεσογόνοι παράγοντες. Εάν ο ανταγωνιστής αποτρέψει τον ασθενή που πάσχει από OUD να ανακουφιστεί από την αρνητική κατάσταση με τη χρήση του οπιοειδούς, τότε η συμπεριφορά υποτροπής στα οπιοειδή μπορεί τελικά να σταματήσει. Η ναλτρεξόνη βραδείας αποδέσμευσης [extended-release naltrexone (XR-NTX)], η οποία χορηγείται με μηνιαία ένεση, μπορεί να βελτιώσει τα θεραπευτικά αποτελέσματα που περιορίζονται από τη μη συμμόρφωση στην καθημερινή από του στόματος χορήγηση ναλτρεξόνης. Το 2010 ο FDA ενέκρινε την XR-NTX για την πρόληψη των υποτροπών σε αποτοξινωμένους ασθενείς με διαταραχή κατάχρησης οπιοειδών

/τεύχος 95

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

Συμπέρασμα Η OUD παραμένει μία από τις δυσκολότερες ιατρικές καταστάσεις που πρέπει να αντιμετωπιστούν, και προκαλεί σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Η ανάπτυξη αποτελεσματικών φαρμακοθεραπειών για την αντιμετώπιση της OUD έχει βελτιώσει την αντιμετώπιση της πάθησης αυτής. Οι στόχοι του άρθρου αυτού είναι να κάνει ανασκόπηση των διαθέσιμων εγκεκριμένων από τον FDA αγωνιστών, μερικών αγωνιστών και ανταγωνιστών για τη θεραπεία της νόσου αυτής.

Η OUD παραμένει μία από τις δυσκολότερες ιατρικές καταστάσεις που πρέπει να αντιμετωπιστούν, και προκαλεί σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα.

Η συντήρηση με μεθαδόνη είναι ο χρυσός κανόνας της θεραπείας, καθώς σχετίζεται με μείωση της χρήσης οπιοειδών, των εγκληματικών συμπεριφορών, της μετάδοσης λοιμωδών νόσων και των περιστατικών υπερδοσολογίας. Η βουπρενορφίνη έχει αναδειχθεί ως αποτελεσματική εναλλακτική για την αντιμετώπιση της OUD με καλύτερο προφίλ ασφαλείας. Η θεραπεία με ναλτρεξόνη σχετίζεται με απαράδεκτα χαμηλή συμμόρφωση και διατήρηση στη θεραπεία· παρόλο που η θεραπεία με τον παράγοντα XR-NTX είναι πολλά υποσχόμενη για την αντιμετώπιση της OUD, τα μακροχρόνια δεδομένα όσον αφορά στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια παραμένουν άγνωστα. Ελπίζουμε, η συνεχιζόμενη έρευνα και οι συνδυασμένες προσπάθειες από τους γιατρούς, τους επιστήμονες και τους κυβερνητικούς αξιωματούχους να οδηγήσουν σε νέες ιδέες προκειμένου να περιορίσουν την αύξηση του αριθμού των ανθρώπων με OUD, και επίσης να χρηματοδοτήσουν την αντιμετώπισή της παρά τα μεγάλα κόστη της καταστρεπτικής αυτής νόσου.

τεύχος 95/

Επιλεγμένη Βιβλιογραφία Van den Brink W, Haasen C. Evidence-based treatment of opioid dependent patients. Can J Psychiatry. 2006; 51: 635-646. Wadorf D. Natural recovery from opiate addiction: some social-psychological processes of untreated recovery. J Drug Issues. 1983; 13(2): 237-280. Mayet S, Farrell M, Ferri M, et al. Psychosocial treatment for opiate abuse and dependence. Cochrane Database Syst Rev. 2005; CD004330. Bao YP, Liu ZM, Epstein DH, et al. A meta-analysis of retention in methadone maintenance by dose and dosing strategy. Am J Drug Alcohol Abuse. 2009; 35(1): 28-33. Gossop M. Clonidine and the treatment of the opioid withdrawal syndrome. Drug Alcohol Depend. 1988; 21(3): 253-259. Seifert J, Metzner C, Paetzold W, et al. Detoxification of opiate addicts with multiple drug abuse: a comparison of buprenorphine vs. methadone. Pharmacopsychiatry.2002; 35(5): 159-164. Fingerhood MI, Thompson MR, Jasinski DR. A comparison of clonidine and buprenorphine in the outpatient treatment of opiate withdrawal. Subst Abus. 2001; 22(3): 193-199. Linteris N. Buprenorphine dosing regime in the management of outpatient heroin withdrawal.Drug Alcohol Rev. 2002; 21(1): 39-45. Colson J, Standiford H, Silverman S. Office-based opioid dependence treatment. Pain Physician. 2012; 15: 231-236. Fiellin DA, O’Connor PG. Office-based treatment of opioid-dependent patients. N Engl J Med. 2002; 347(11): 817-823. Anonymous. The history of methadone. Http://www.Drug-text.org/library/ books/methandbook/history.htm. Last accessed January 26, 2013.

/τεύχος 95

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

Kreek MJ, Borg L, Zhou Y, et al. Relationships between endocrine functions and substance abuse syndromes: heroin and related short-acting opiates in addiction contrasted with methadone and other long-acting opioid agonists used in pharmacotherapy of addiction. In: Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT, eds. Hormones, Brain and Behavior. Vol. 5. San Diego, CA: Academic Press; 2002, pp 781-830. McCance-Katz EF, Sullivan LE, Nallami S. Drug interactions of clinical importance among the opioids, methadone and buprenorphine, and other frequently prescribed medications: a review. Am J Addict. 2010; 19: 4-16. Martin JA, Campbell A, Killip T, et al. QT interval screening in methadone maintenance treatment: report of a SAMHSA expert panel. J Addict Dis. 2011; 30: 283-306. Stotts AL, Dodrill CL, Kosten TR. Opioid dependence treatment: options in pharmacotherapy. Expert Opin Pharmacother. 2009; 10(11): 1727-1740. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. Ducharme S, Fraser R, Gill K. Update on the clinical use of buprenorphine. Can Fam Physician. 2012; 58: 37-41. Parran TV, Aldeman CA, Merkin B, et al. Long-term outcomes for office based buprenorphine/naloxone maintenance therapy. Drug Alcohol Depend. 2010; 106(1): 56-60. DHHS. Substance Abuse and Mental Health Services Administration Center for Substance Abuse Treatment. Drug addiction treatment act of 2000 (DATA 2000). Title XXXV. Section 3502. Http://buprenorphine.Samhsa.gov/titlexxxv.html. Last accessed January 21,2013. Bell J, Trinh L, Butler B, et al. Comparing retention in treatment and mortality in people after initial entry to methadone and buprenorphine treatment. Addiction. 2009; 104: 1193-1200.

τεύχος 95/

Helms S, Trescot AM, Colson, et al. Opioid antagonist, partial agonists and agonists/antagonists: the role of office-based detoxification. Pain Physician. 2008; 11(2): 225-235. Ahmadi J. Methadone versus buprenoprhine maintenance for the treatment of heroin-dependent outpatients. J Subst Abuse Treat. 2003; 24(3): 217-220. Schuh KJ, Johanson CE. Pharmacokinetic comparison of the buprenorphine sublingual liquid and tablet. Drug Alcohol Depend. 1999; 56: 55-60. Fudala PJ, Bridge TP, Herbert S, et al. Office-based treatment of opiate addiction with a sublingual-tablet formulation of buprenorphine and naloxone. N Engl J Med. 2003; 349: 949-958. Kintz P. Deaths involving buprenorphine: a compendium of French cases. Forensic Sci Int.2001; 121: 65-69. Mattick RP, Ali R, White JM, et al. Buprenorphine versus methadone maintenance therapy: a randomized doubleblind trial with 405 opioid-dependent patients. Addiction. 2003; 98: 441-452. Moore BA, Fiellin DA, Barry DT, et al. Primary care office-based buprenorphine treatment comparison of heroin and prescription opioid dependent patients. J Gen Intern Med. 2007; 22: 527-530. Weiss RD, Porter JS, Fiellin DA, et al. Adjunctive counseling during brief and extended buprenorphinenaloxone treatment for prescription opioid dependence: a 2-phase randomized controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 2011; 68: 1238-1246. Comer SD, Sullivan MA, Vosburg SK, et al. Abuse liability of intravenous buprenorphine/naloxone and buprenorphine alone in buprenorphinemaintained intravenous heroin abusers. Addiction. 2010; 105: 709-718. Mattick RP, Kimber J, Breen C, et al. Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 2: CD002207. Jones H, Johnson R, Jajinski D, et al. Buprenorphine versus methadone in /τεύχος 95

Συνόψεις Ψυχιατρικής

the treatment of pregnant Opioid-dependent patients: effect on the neonatal abstinence syndrome. Drug Alcohol Depend. 2005; 79: 1-10. Berkowitz BA. The relationship of pharmacokinetics to pharmacological activity: morphine, methadone, and naloxone. Clin Pharmacokinet. 1976; 1(3): 219-230. Machikanti L, Helm S, Fellows B, et al. Opioid epidemic in the United States. Pain Physician. 2012; 15: 9-38. Fiellin DA, Moore BA, Sullivan LE, et al. Long-term treatment with buprenorphine/ naloxone in primary care: results at 2-5 years. Am J Addict. 2008; 17(2): 116-120. Handal KA, Schauben JL, Salamone FR. Naloxone. Ann Emerg Med. 1983; 12(7): 438-445. Substance Abuse and Mental Health Services Administration. The facts about naltrexone for treatment of opioid addiction. 2009. Http://www.Samhsa.gov/shin. Last accessed January 9, 2013.

τεύχος 95/

Διπολική διαταραχή με ψυχιατρική συννοσηρότητα σε ηλικιωμένα άτομα: αποτελέσματα επιδημιολογικής μελέτης δείγματος από την κοινότητα Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο την διερεύνηση της ψυχιατρικής συννοσηρότητας σε ηλικιωμένα άτομα με διπολική διαταραχή. Ο σχεδιασμός της προέβλεπε επιδημιολογική έρευνα συγκεκριμένου ομάδας πληθυσμού από την κοινότητα, από την οποία επισημάνθηκαν 84 ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών) που έπασχαν από διπολική διαταραχή, 1327 νεότερα άτομα με διπολική διαταραχή και 8121 ηλικιωμένα άτομα χωρίς διπολική διαταραχή. Τα ηλικιωμένα άτομα με διπολική διαταραχή εμφάνιζαν συννοσηρότητα διαταΠολλά από τα αντιεπιληραχής λόγω χρήσης οινοπνεύματος με πτικά φάρμακα που συνταισόβια συχνότητα 38,1% και συχνότητα κατά γογραφούνται συνήθως τους τελευταίους 12 μήνες επίσης 38,1%. (ΑΕΦ) - όπως η φαινοβαρΕπίσης, εμφάνιζαν συννοσηρότητα δυσθυβιτάλη, η φαινυντοΐνη και η μίας (15,5% ισόβια και 7,1% 12μηνη), γενικαρβαμαζεπίνη - διεγείρουν κευμένης αγχώδους διαταραχής (20,5% ισόβια και 9,5% 12μηνη) και διαταραχής τη σύνθεση ενός μεγάλου πανικού (19,0% ισόβια και 11,9% 12μηνη). φάσματος συζευκτικών Οι συχνότητες αυτές ήταν σημαντικά ενζύμων και ενζύμων της υψηλότερες από τις αντίστοιχες των ηλικιμονοοξυγενάσης. ωμένων ατόμων χωρίς διπολική διαταραχή. Σε σύγκριση με τα νεότερα άτομα με διπολική διαταραχή, τα ηλικιωμένα άτομα με διπολική διαταραχή εμφάνιζαν μικρότερη ισόβια και 12μηνη συχνότητα διαταραχής λόγω χρήσης οινοπνεύματος και μικρότερη 12μηνη συχνότητα δυσθυμίας και διαταραχής πανικού. Οι ηλικιωμένοι άνδρες με διπολική διαταραχή ανέφεραν μεγαλύτερη συχνότητα αλκοολισμού, ενώ οι ηλικιωμένες γυναίκες με διπολική διαταραχή ανέφεραν μεγαλύτερη συχνότητα διαταραχής πανικού. Το συμπέρασμα που προκύπτει από τα ευρήματα που προαναφέρθηκαν είναι ότι τα ηλικιωμένα άτομα με διπολική διαταραχή εμφανίζουν συχνή συννοσηρότητα διαταραχών στον άξονα Ι. Goldstein BI et al. American Journal of Psychiatry

/τεύχος 95

Στιγμές Ψυχιατρικής

Ενζυμική επαγωγή με αντιεπιληπτικά φάρμακα: Υπάρχει λόγος ανησυχίας; Πολλά από τα αντιεπιληπτικά φάρμακα που συνταγογραφούνται συνήθως (ΑΕΦ) όπως η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυντοΐνη και η καρβαμαζεπίνη - διεγείρουν τη σύνθεση ενός μεγάλου φάσματος συζευκτικών ενζύμων και ενζύμων της μονοοξυγενάσης. Οι παράγοντες αυτοί είναι γνωστοί για τη μείωση της διάρκειας και της δράσης πολλών λιποδιαλυτών και μη λιποδιαλυτών φαρμάκων, όπως τα αντιπηκτικά, τα κυτταροτοξικά, τα αναλγητικά, τα αντιϊκά, τα γλυκοκορτικοειδή, οι στατίνες, τα αντιϋπερτασικά, τα αντισυλληπτικά από το στόμα, τα ψυχοδραστικά φάρμακα, τα ανοσοκατασταλτικά και φυσικά τα υπόλοιπα ΑΕΦ. Η διαδικασία αυτή, λοιπόν, μπορεί να σχετίζεται με πολλά κλινικά προβλήματα όπως αυξημένη θνησιμότητα από καρκίνο, προοδευτική απόρριψη μεταμοσχευμένου ήπατος, και ανεπιθύμητη εγκυμοσύνη. Η απόσυρση του ΑΕΦ που επάγει τα ένζυμα αυξάνει τη συγκέντρωση των επαγόμενων Η ασφαλής πρόσδεση, η φαρμάκων, επιφέροντας με αυτό σημαντικό βίωση θετικών συναισθηκίνδυνο τοξικότητας εάν οι δόσεις δεν μειωμάτων και η ύπαρξη στόχου θούν ταυτόχρονα. Όμως, οι πιθανές ευρείες στη ζωή είναι τρεις πολύ ανεπιθύμητες ενέργειες των αλληλεπιδράσημαντικοί βραχίονες της σεων αυτών, παραμένουν εν πολλοίς ανεξεπροσαρμοστικότητας. ρεύνητες. Επίσης, η επαγωγή επηρεάζει ένζυμα που εμπλέκονται σε ενδογενείς μεταβολικές οδούς και μπορεί να αλλάξουν τη βιοχημεία του εγκεφάλου, τα στεροειδή των γονάδων και τους λιπιδικούς δείκτες. Ως εκ τούτου, τα ΑΕΦ που επάγουν ένζυμα μπορεί να συνεισφέρουν στην εκδήλωση ενός αριθμού συννοσηροτήτων όπως οστεοπόρωση, σεξουαλική δυσλειτουργία, και αγγειακή νόσο. Η διαδικασία αυτή συνεχίζεται όσο ο ασθενής λαμβάνει τον επαγωγέα των ενζύμων. Τα σύγχρονα ΑΕΦ που δεν έχουν αυτή την ιδιότητα έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα για τις συνηθισμένες επιληψίες. Ομοίως, ίσως θα πρέπει να δοθεί έμφαση στην έναρξη της θεραπείας με ΑΕΦ μη επαγωγικά των ενζύμων, ή να γίνει αλλαγή των παλαιών. Martin J. et al., Epilepsia 2013

τεύχος 95/

Σύμφωνα με ελεγχόμενες θεραπευτικές μελέτες, ποσοστό 40-60% των ασθενών με κατάθλιψη ανταποκρίνονται στη γνωσιακή θεραπεία συμπεριφοράς. Σε μελέτη με λειτουργική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς που εμφάνιζαν παρατεταμένα χαμηλή αντιδραστικότητα σε συναισθηματικά ερεθίσματα στον φλοιό της έλικας του προσαγωγίου και αυξημένη στον αμυγδαλοειδή πυρήνα εμφάνιζαν τη μεγαλύτερη βελτίωση με τη γνωσιακή θεραπεία συμπεριφοράς.

American Journal of Psychiatry

Η εγκυρότητα της διαγνωστικής διάκρισης μεταξύ σχιζοφρένειας και διπολικής διαταραχής αποτελεί πλέον αντικείμενο αμφισβήτησης, καθώς προκύπτουν ενδείξεις κοινών βασικών νευροβιολογικών διεργασιών για τις δύο διαταραχές. Οι ενδείξεις αυτές αφορούν σε θέματα όπως α) γονίδια που μεταβιβάζουν ευαισθησία σε νόσηση, β) νευροανάπτυξη (π.χ., μυελίνωση), και γ) εγκεφαλική λειτουργία (π.χ., οπτικοχωρική δεξιότητα). Ομοιότητες προκύπτουν επίσης και από επιδημιολογικές μελέτες. Current Opinion in Psychiatry

Από αυξανόμενα στοιχεία προκύπτει ότι οι πιο σύνθετες και σοβαρές διαταραχές προσωπικότητας έχουν αρνητική επίδραση στην έκβαση των περισσότερων ψυχικών διαταραχών καθώς διαταράσσουν την ανταπόκριση στη θεραπεία τους και περιπλέκουν την αντιμετώπισή τους. Υπάρχουν, ωστόσο, κάποιες ενδείξεις ότι η φαρμακευτική αντιμετώπιση των διαταραχών προσωπικότητας ενδέχεται να μην παρεμβαίνει στη φαρμακευτική θεραπεία των άλλων ψυχικών διαταραχών και θα πρέπει να προτιμάται. Current Opinion in Psychiatry

Κατά τα τελευταία 15 χρόνια έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην έρευνα για τις πεποιθήσεις της κοινής γνώμης σχετικά με τα άτομα με ψυχική νόσο και τις παρεμβάσεις μείωσης του κοινωνικού αποκλεισμού τους. Ωστόσο, υπάρχει ανάγκη περαιτέρω ερευνητικών προσπαθειών με στόχο τη δημιουργία βάσης δεδομένων για την υποστήριξη οργανωμένων προσπαθειών αντιμετώπισης των λανθασμένων απόψεων του κοινού. Acta Psychiatrica Scandinavica

/τεύχος 95

ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ AVONEX 30 μικρογραμμάρια/0,5 ml ενέσιμο διάλυμα. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε προγεμισμένη σύριγγα των 0,5 ml περιέχει 30 μικρογραμμάρια (6 εκατομμύρια IU) ιντερφερόνης βήτα-1a. Η συγκέντρωση είναι 30 μικρογραμμάρια ανά 0,5 ml. Χρησιμοποιώντας το Διεθνές Πρότυπο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) για την Ιντερφερόνη, 30 μικρογραμμάρια AVONEX περιέχουν 6 εκατομμύρια IU αντι-ιικής δραστικότητας. Η δραστικότητα έναντι άλλων προτύπων δεν είναι γνωστή 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο διάλυμα. Διαυγές και άχρωμο διάλυμα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το AVONEX ενδείκνυται για τη θεραπεία • Ασθενών που έχουν διαγνωστεί με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ). Σε κλινικές μελέτες, αυτή χαρακτηρίσθηκε από δύο ή περισσότερες παροξύνσεις (υποτροπές) στα προηγούμενα τρία χρόνια χωρίς ένδειξη για συνεχή εξέλιξη της νόσου μεταξύ των υποτροπών. Το AVONEX επιβραδύνει την εξέλιξη της αναπηρίας και ελαττώνει τη συχνότητα των υποτροπών. • Ασθενών με ένα μόνο απομυελινωτικό επεισόδιο με ενεργό εξεργασία φλεγμονής, εφόσον είναι αρκετά σοβαρό ώστε να απαιτεί θεραπεία με ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή, εφόσον έχουν αποκλεισθεί οι εναλλακτικές διαγνώσεις και εφόσον έχει προσδιορισθεί ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης κλινικώς επιβεβαιωμένης σκλήρυνσης κατά πλάκας. Η χορήγηση του AVONEX θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η έναρξη της αγωγής θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού πεπειραμένου στην αγωγή της νόσου. Δοσολογία Ενήλικες: Η προτεινόμενη δοσολογία για την αγωγή της υποτροπιάζουσας σκλήρυνσης κατά πλάκας είναι 30 μικρογραμμάρια (0,5 ml διαλύματος) χορηγούμενα με ενδομυϊκή ένεση (ΙΜ) μία φορά την εβδομάδα. Δεν έχει παρατηρηθεί πρόσθετο όφελος με τη χορήγηση υψηλότερης δόσης (60 μικρογραμμαρίων) μία φορά την εβδομάδα. Τιτλοποίηση: Προκειμένου να μειωθεί η συχνότητα και η σοβαρότητα των προσομοιαζόντων με γρίπη συμπτωμάτων στους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.8), μπορεί να πραγματοποιηθεί τιτλοποίηση κατά την έναρξη της θεραπείας. Τιτλοποίηση με τη χρήση του BIOSET ή της προγεμισμένης σύριγγας μπορεί να επιτευχθεί ξεκινώντας τη θεραπεία με σταδιακή αύξηση της δόσης κατά 1/4 την εβδομάδα ώστε η πλήρης δόση (30 μικρογραμμάρια/εβδομάδα) να επιτευχθεί έως την τέταρτη εβδομάδα. Εναλλακτικό σχήμα τιτλοποίησης μπορεί να επιτευχθεί με την έναρξη της θεραπείας με λήψη περίπου του 1/2 της δόσης AVONEX μία φορά την εβδομάδα πριν από την αύξηση έως την πλήρη δόση. Προκειμένου να επιτευχθεί επαρκής αποτελεσματικότητα, η δόση θα πρέπει να φθάσει και να διατηρηθεί στα 30μg μία φορά την εβδομάδα, μετά την αρχική περίοδο τιτλοποίησης. Η συσκευασία τιτλοποίησης AVOSTARTCLIP είναι σχεδιασμένη για χρήση μόνο με την προγεμισμένη σύριγγα. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη σταδιακή αύξηση της δόσης κατά 1/4 ή 1/2. Κάθε AVOSTARTCLIP θα πρέπει να χρησιμοποιείται μία φορά και, στη συνέχεια, να απορρίπτεται μαζί με την ποσότητα AVONEX που τυχόν παραμένει στη σύριγγα. Συνιστάται να χορηγείται ένα αντιπυρετικό αναλγητικό πριν από την ένεση και επιπλέον σε 24 ώρες μετά από κάθε ένεση, προκειμένου να μειωθούν τα προσομοιάζοντα με γρίπη συμπτώματα, που σχετίζονται με τη χορήγηση AVONEX. Τα συμπτώματα αυτά συνήθως παρουσιάζονται κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του AVONEX σε εφήβους ηλικίας 12 έως 16 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί ακόμα. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 4.8 αλλά δε μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του AVONEX σε παιδιά κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί ακόμα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Ηλικιωμένοι: Στις κλινικές μελέτες δεν συμπεριλήφθηκε επαρκής αριθμός ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών προκειμένου να προσδιοριστεί αν αυτοί ανταποκρίνονται διαφορετικά από νεότερους ασθενείς. Ωστόσο, βάσει του τρόπου κάθαρσης της δραστικής ουσίας δεν υπάρχουν θεωρητικοί λόγοι για οποιαδήποτε απαίτηση προσαρμογής της δόσης στους ηλικιωμένους. Τρόπος χορήγησης Θα πρέπει να επιλέγεται ένα διαφορετικό σημείο κάθε εβδομάδα για την ενδομυϊκή ένεση. Οι ιατροί έχουν τη δυνατότητα να συνταγογραφήσουν μια βελόνα 25 mm, 25 gauge σε ασθενείς για τους οποίους η βελόνα αυτή ενδείκνυται για τη χορήγηση ενδομυϊκής ένεσης. Προς το παρόν, δεν είναι γνωστό για πόσο χρονικό διάστημα ενδείκνυται να δίδεται αγωγή στους ασθενείς. Πρέπει να γίνεται κλινική αξιολόγηση των ασθενών μετά τα δύο έτη αγωγής και ο θεράπων ιατρός θα πρέπει κατά περίπτωση να αποφασίζει αν θα χορηγηθεί πλέον μακροπρόθεσμη αγωγή. Η αγωγή θα πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής αναπτύξει χρόνια προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας. 4.3 Αντενδείξεις -Έναρξη θεραπείας κατά την κύηση (βλέπε παράγραφο 4.6). -Ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας στη φυσική ή ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη βήτα ή σε κάποιο από τα έκδοχα. -Ασθενείς με υπάρχουσα σοβαρή κατάθλιψη ή/και ιδέες αυτοκτονίας (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Το AVONEX θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με παλαιότερες ή υπάρχουσες καταθλιπτικές διαταραχές, ιδιαίτερα σε εκείνους με προηγούμενο ιδεών αυτοκτονίας (βλέπε παράγραφο 4.3). Είναι γνωστό ότι η κατάθλιψη και οι ιδέες αυτοκτονίας εμφανίζονται με αυξημένη συχνότητα στον πληθυσμό με σκλήρυνση κατά πλάκας και σε συνδυασμό με τη χρήση ιντερφερόνης. Θα πρέπει να προτρέπονται οι ασθενείς να αναφέρουν αμέσως στο συνταγογραφούντα ιατρό την εμφάνιση τυχόν συμπτωμάτων κατάθλιψης και/ή ιδεών αυτοκτονίας. Ασθενείς που εμφανίζουν κατάθλιψη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να τυγχάνουν της κατάλληλης αγωγής. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της αγωγής με Avonex (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.8). Το Avonex θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων, σε εκείνους που λαμβάνουν θεραπεία με αντιεπιληπτικά, ιδιαίτερα αν η επιληψία τους δεν ελέγχεται επαρκώς με αντιεπιληπτικά (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8). Προσοχή καθώς και στενή παρακολούθηση των ασθενών απαιτείται κατά τη χορήγηση του AVONEX σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, όπως επίσης και σε ασθενείς με σοβαρή μυελοκαταστολή. Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA): Περιστατικά θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, που εκδηλώνονται ως θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (TTP) ή ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (HUS), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη χρήση προϊόντων που περιέχουν ιντερφερόνη βήτα. Αναφέρθηκε ότι προέκυψαν συμβάντα σε διάφορες χρονικές στιγμές κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ότι ενδέχεται να προκύψουν συμβάντα μερικές εβδομάδες έως μερικά έτη από την έναρξη της θεραπείας με ιντερφερόνη βήτα. Στα πρώιμα κλινικά χαρακτηριστικά συγκαταλέγεται η θρομβοπενία, η νέα εμφάνιση υπέρτασης, ο πυρετός, συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα (π.χ. σύγχυση και πάρεση) και μειωμένη νεφρική λειτουργία. Στα εργαστηριακά ευρήματα που υποδεικνύουν την ύπαρξη TMA συγκαταλέγεται μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση ορού (LDH) λόγω αιμόλυσης καθώς και σχιστοκύτταρα (κατακερματισμός των ερυθροκυττάρων) σε επίχρισμα αίματος. Συνεπώς, εάν παρατηρηθούν κλινικά χαρακτηριστικά της TMA, συνιστάται ο περαιτέρω έλεγχος των επιπέδων των αιμοπεταλίων στο αίμα, της LDH στον ορό, του επιχρίσματος αίματος και της νεφρικής λειτουργίας. Εάν διαγνωστεί TMA, απαιτείται η άμεση χορήγηση θεραπευτικής αγωγής (να εξετάζεται το ενδεχόμενο ανταλλαγής πλάσματος) και συνιστάται η άμεση διακοπή της χορήγησης του Avonex. Νεφρωσικό σύνδρομο: Περιπτώσεις νεφρωσικού συνδρόμου με διαφορετικές υποκείμενες νεφροπάθειες που περιλαμβάνουν την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (FSGS), τη νόσο ελαχίστων αλλοιώσεων (MCD), τη μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (MPGN) και τη μεμβρανώδη σπειραματοπάθεια (MGN) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με προϊόντα ιντερφερόνης βήτα. Τα συμβάντα αναφέρθηκαν σε διάφορα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ενδέχεται να εμφανιστούν μετά από αρκετά χρόνια θεραπείας με ιντερφερόνη βήτα. Συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση των πρώιμων σημείων ή συμπτωμάτων, π.χ. οιδήματος, πρωτεϊνουρίας και νεφρικής δυσλειτουργίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για νεφρική νόσο. Απαιτείται άμεση θεραπεία του νεφρωσικού συνδρόμου και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με Avonex. Ηπατική βλάβη συμπεριλαμβανομένων αυξημένων επιπέδων των ηπατικών ενζύμων του ορού, ηπατίτιδας, αυτοάνοσης ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας έχουν αναφερθεί με την ιντερφερόνη βήτα μετά την κυκλοφορία της στην αγορά (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι αντιδράσεις αυτές παρουσιάστηκαν παρουσία και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων, τα οποία έχουν σχετιστεί με ηπατικές βλάβες. Η πιθανότητα αθροιστικής δράσης από την πολλαπλή χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων ή άλλων ηπατοτοξικών παραγόντων (π.χ. αλκοόλ) δεν έχει καθοριστεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ηπατικής βλάβης και θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση ιντερφερονών με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ηπατική βλάβη. Ασθενείς με καρδιακή νόσο, όπως στηθάγχη, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή αρρυθμία, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, για επιδείνωση της κλινικής τους κατάστασης κατά την αγωγή με AVONEX. Τα προσομοιάζοντα με γρίππη συμπτώματα, τα οποία σχετίζονται με την αγωγή με AVONEX, δυνατόν να αποδειχθούν στρεσογόνα σε ασθενείς με υποκείμενες καρδιακές παθήσεις. Με τη χρήση ιντερφερονών παρατηρούνται ανωμαλίες στις τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων. Ως εκ τούτου, επιπρόσθετα προς τις εργαστηριακές εξετάσεις που απαιτούνται συνήθως για την παρακολούθηση των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας, κατά τη διάρκεια της αγωγής με AVONEX, συνιστάται μέτρηση του αριθμού και τύπου των λευκών αιμοσφαιρίων, μέτρηση των αιμοπεταλίων και διενέργεια βιοχημικών εξετάσεων του αίματος, συμπεριλαμβανομένων των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας. Ασθενείς με μυελοκαταστολή δυνατόν να απαιτήσουν μια πιο εντατική παρακολούθηση της γενικής αίματος, συμπεριλαμβανομένου του καθορισμού του τύπου των λευκών αιμοσφαιρίων και του αριθμού των αιμοπεταλίων. Oι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν αντισώματα έναντι του AVONEX. Τα αντισώματα σε ορισμένους ασθενείς μειώνουν τη δραστικότητα της ιντερφερόνης βήτα-1a in vitro (εξουδετερωτικά αντισώματα). Τα εξουδετερωτικά αντισώματα σχετίζονται με μείωση in vivo των βιολογικών δράσεων του AVONEX και μπορεί δυνητικά να σχετιστούν με μείωση της κλινικής αποτελεσματικότητας. Εκτιμάται ότι το plateau σχηματισμού εξουδετερωτικών αντισωμάτων επιτυγχάνεται μετά από 12 μήνες θεραπείας. Πρόσφατες κλινικές μελέτες με ασθενείς που υπεβλήθησαν σε θεραπεία μέχρι τρία χρόνια με AVONEX δείχνουν ότι περίπου 5% έως 8% αναπτύσσουν εξουδετερωτικά αντισώματα. Η χρήση διαφορετικών δοκιμασιών για την ανίχνευση των αντισωμάτων του ορού έναντι των ιντερφερονών, περιορίζει τη δυνατότητα σύγκρισης της αντιγονικότητας μεταξύ διαφορετικών προϊόντων. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων σε ανθρώπους. Δεν έχει μελετηθεί συστηματικά η αλληλεπίδραση του AVONEX με κορτικοστεροειδή ή φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορμόνη (ACTH). Οι κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας είναι δυνατόν να λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με AVONEX και κορτικοστεροειδή ή ACTH κατά τη διάρκεια των υποτροπών. Έχει αναφερθεί ότι οι ιντερφερόνες μειώνουν, στους ανθρώπους και στα ζώα, τη δραστηριότητα των ενζύμων των εξαρτώμενων από το ηπατικό κυτόχρωμα P450. Αξιολογήθηκαν οι επιπτώσεις της χορήγησης υψηλής δόσης AVONEX επί του μεταβολισμού του εξαρτώμενου από το Ρ450 σε πιθήκους και δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στις μεταβολικές ικανότητες του ήπατος. Απαιτείται προσοχή όταν το AVONEX χορηγείται σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία έχουν «στενό» θεραπευτικό δείκτη και εξαρτώνται κατά πολύ από το σύστημα του ηπατικού κυτοχρώματος Ρ450 για την κάθαρσή τους, όπως π.χ. τα αντιεπιληπτικά και ορισμένες κατηγορίες αντικαταθλιπτικών. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του AVONEX κατά την κύηση. Τα διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι ενδέχεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αυθόρμητης αποβολής. Η έναρξη της θεραπείας αντενδείκνυται κατά την κύηση (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα. Εάν η ασθενής μείνει έγκυος ή σκοπεύει να μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει το AVONEX, θα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Σε ασθενείς με υψηλό βαθμό υποτροπών πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να σταθμίζεται ο κίνδυνος σοβαρής υποτροπής μετά τη διακοπή του AVONEX σε περίπτωση κύησης έναντι του πιθανού αυξημένου κινδύνου αυθόρμητης αποβολής. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το AVONEX απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εξαιτίας της δυνατότητας εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη που θηλάζουν, θα πρέπει να ληφθεί η απόφαση διακοπής είτε του θηλασμού είτε της θεραπείας με το AVONEX Γονιμότητα Έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας και ανάπτυξης σε πιθήκους ρέζους με παρεμφερή μορφή ιντερφερόνης βήτα 1a. Σε πολύ υψηλές δόσεις, παρατηρήθηκε ανωορρηξία και πρόκληση αποβολής σε πειραματόζωα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για την επίδραση της ιντερφερόνης βήτα 1a στη γονιμότητα του άρρενος. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του AVONEX στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετικές με το κεντρικό νευρικό σύστημα, ενδέχεται να έχουν ελάχιστη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανών σε ευαίσθητους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.8). 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι πλέον συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με την αγωγή με ΑVONEX σχετίζονται με προσομοιάζοντα με γρίπη συμπτώματα. Τα πιο συχνά προσομοιάζοντα με γρίπη συμπτώματα περιλαμβάνουν μυαλγία, πυρετό, ρίγη, εφίδρωση, εξασθένιση, κεφαλαλγία και ναυτία. Η τιτλοποίηση του AVONEX κατά την έναρξη της θεραπείας κατέδειξε μείωση της σοβαρότητας και της συχνότητας των προσομοιαζόντων με γρίπη συμπτωμάτων. Τα προσομοιάζοντα με γρίπη συμπτώματα τείνουν να είναι πιο έντονα κατά την έναρξη της αγωγής και μειώνονται ακολούθως σε συχνότητα με τη συνέχιση της αγωγής. Παροδικά νευρολογικά συμπτώματα τα οποία μπορεί να προσομοιάζουν με παροξύνσεις της σκλήρυνσης κατά πλάκας μπορεί να προκύψουν μετά τις ενέσεις. Παροδικά επεισόδια υπερτονίας ή/και σοβαρής μυϊκής αδυναμίας, τα οποία παρεμποδίζουν τις εκούσιες κινήσεις, μπορεί να προκύψουν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα επεισόδια αυτά είναι περιορισμένης διάρκειας, σχετίζονται χρονικά με τις ενέσεις και μπορεί να επαναληφθούν σε επόμενες χορηγήσεις. Σε ορισμένες περιπτώσεις τα συμπτώματα αυτά σχετίζονται με τα προσομοιάζοντα με γρίπη συμπτώματα. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών εκφράζεται σε χρόνια ασθενών, σύμφωνα με τις ακόλουθες κατηγορίες: Πολύ συχνές (�1/10 ασθενείς - έτη), Συχνές (�1/100 έως <1/10 ασθενείς - έτη), Όχι συχνές (�1/1.000 έως <1/100 ασθενείς - έτη), Σπάνιες (�1/10.000 έως <1/1.000 ασθενείς - έτη), Πολύ σπάνιες (<1/10.000 ασθενείς - έτη), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Ασθενής – χρόνος είναι το άθροισμα των ανεξάρτητων μονάδων χρόνου που ο υπό εξέταση ασθενής έχει εκτεθεί στο AVONEX πριν την εμφάνιση της ανεπιθύμητης ενέργειας. Για παράδειγμα 100 ασθενείς-έτη μπορεί να παρατηρηθούν σε 100 ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία για ένα χρόνο ή σε 200 ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία για μισό χρόνο. Στον παρακάτω πίνακα αναφέρονται ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν επισημανθεί από μελέτες (κλινικές μελέτες και μελέτες παρατήρησης, με περίοδο παρακολούθησης από δύο ως έξι χρόνια) καθώς και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, άγνωστης συχνότητας, που έχουν επισημανθεί μέσω αυθαίρετων αναφορών από την κυκλοφορία στην αγορά. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.Έρευνες συχνές: αριθμός λεμφοκυττάρων μειωμένος, αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος, αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος, αιματοκρίτης μειωμένος, κάλιο αίματος αυξημένο, άζωτο ουρίας αίματος αυξημένο όχι συχνές: αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος μη γνωστές: βάρος μειωμένο, βάρος αυξημένο, εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές Καρδιακές διαταραχές μη γνωστές: καρδιομυοπάθεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4), αίσθημα παλμών, αρρυθμία, ταχυκαρδία Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος μη γνωστές: πανκυτταροπενία, θρομβοπενία σπάνιες: θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας/αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου.* Διαταραχές του νευρικού συστήματος πολύ συχνές: κεφαλαλγία2 συχνές: μυϊκή σπαστικότητα, υπαισθησία μη γνωστές: νευρολογικά συμπτώματα, συγκοπή3, υπερτονία, ζάλη, παραισθησία, σπασμοί, ημικρανία Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου συχνές: ρινόρροια σπάνιες: δύσπνοια Διαταραχές του γαστρεντερικού συχνές: έμετος, διάρροια, ναυτία2 Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού συχνές: εξάνθημα, αυξημένη εφίδρωση, μώλωπες όχι συχνές: αλωπεκία μη γνωστές: αγγειονευρωτικό οίδημα, κνησμός, φλυκταινώδες εξάνθημα, κνίδωση, επιδείνωση ψωρίασης Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού συχνές: μυϊκές κράμπες, αυχεναλγία, μυαλγία2, αρθραλγία, πόνος στα άκρα, οσφυαλγία, μυϊκή δυσκαμψία, μυοσκελετική δυσκαμψία μη γνωστές: συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, μυϊκή αδυναμία, αρθρίτιδα Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών σπάνιες: νεφρωσικό σύνδρομο, σπειραματοσκλήρυνση (βλέπε παράγραφο 4.4 «ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις») Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος μη γνωστές: υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης συχνές: ανορεξία Λοιμώξεις και παρασιτώσεις μη γνωστές: απόστημα της θέσης ένεσης1 Αγγειακές διαταραχές συχνές: έξαψη μη γνωστές: αγγειοδιαστολή Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης πολύ συχνές: προσομοιάζοντα με γρίππη συμπτώματα, πυρεξία2, ρίγη2, εφίδρωση2 συχνές: άλγος της θέσης ένεσης, ερύθημα της θέσης ένεσης, μώλωπας της θέσης ένεσης, εξασθένιση2, άλγος, κόπωση2, αίσθημα κακουχίας, νυχτερινοί ιδρώτες όχι συχνές: αίσθημα καύσου της θέσης ένεσης μη γνωστές: αντίδραση της θέσης ένεσης, φλεγμονή της θέσης ένεσης, κυτταρίτιδα της θέσης ένεσης1, νέκρωση της θέσης ένεσης, αιμορραγία της θέσης ένεσης, θωρακικό άλγος Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος μη γνωστές: αναφυλακτική αντίδραση, αναφυλακτική καταπληξία, αντιδράσεις υπερευαισθησίας (αγγειοοίδημα, δύσπνοια, κνίδωση, εξάνθημα και κνησμώδες εξάνθημα) Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων μη γνωστές: ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4), ηπατίτιδα, αυτοάνοση ηπατίτιδα Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού όχι συχνές: μητρορραγία, μηνορραγία Ψυχιατρικές διαταραχές συχνές: κατάθλιψη (βλέπε παράγραφο 4.4), αϋπνία μη γνωστές: αυτοκτονία, ψύχωση, άγχος, σύγχυση, συναισθηματική αστάθεια *Κατηγοριοποίηση επισήμανσης για τα προϊόντα που περιέχουν ιντερφερόνη βήτα (βλ. ενότητα 4.4). 1Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις της θέσης ένεσης, συμπεριλαμβανομένων άλγους, φλεγμονής και πολύ σπάνιων περιπτώσεων αποστήματος ή κυτταρίτιδας που μπορεί να απαιτούν χειρουργική επέμβαση.2 Η συχνότητα εμφάνισης είναι υψηλότερη κατά την έναρξη της αγωγής.3 Συγκοπτικό επεισόδιο μπορεί να εμφανιστεί μετά την ένεση του AVONEX, αποτελεί κατά κανόνα μεμονωμένο επεισόδιο που εμφανίζεται συνήθως με την έναρξη της θεραπείας, και δεν επαναλαμβάνεται στις επόμενες χορηγήσεις. Παιδιατρικός πληθυσμός: Περιορισμένα δημοσιευμένα δεδομένα δεικνύουν ότι το προφίλ ασφάλειας σε εφήβους από 12 έως 16 ετών, οι οποίοι λαμβάνουν AVONEX 30 μικρογραμμάρια ενδομυϊκά μία φορά την εβδομάδα, είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται στους ενήλικες. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του Βοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Ελλάδα πιο ασφαλή και Αναφέρετε Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: +30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Φαξ: + 357 22608649, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs 4.9 Υπερδοσολογία Δεν αναφέρθηκε καμία ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες περίπτωση υπερδοσολογίας. Σε περίπτωση όμως υπέρβασης της δοσολογίας, οι ασθενείς θα πρέπει να εισάγονται σε νοσοκομείο για παρακολούθηση και θα πρέπει για ΟΛΑ τα φάρμακα να χορηγείται η κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ BIOGEN IDEC LIMITED, Innovation House, 70 Norden Road Maidenhead, Berkshire SL6 4AY, Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/97/033/003, EU/1/97/033/004 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ Συμπληρώνοντας ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Μαρτίου 1997, Ημερομηνία της πιο πρόσφατης ανανέωσης: 13 Μαρτίου 2007 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 08/2014. Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων την «ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ» (ΕΜΑ) http://www.ema.europa.eu. Τρόπος Διάθεσης: Περιορισμένη ιατρική συνταγή. Η διάγνωση και/ή η έναρξη της θεραπείας γίνεται σε νοσοκομείο και μπορεί να συνεχίζεται εκτός νοσοκομείου υπό νοσοκομειακή παρακολούθηση. Ενδεικτική Λ.Τ.(€): AVONEX 30MC/0,5ML PF.SYR INJ.SOL BTx 4 PF.SYR x 0,5ML: 735,35 €

/τεύχος 95

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Fampyra 10 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο παρατεταμένης Δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης αποδέσμευσης περιέχει 10 mg φαμπριδίνης. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης. Ένα υπόλευκο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, ωοειδές, αμφίκυρτο δισκίο, διαστάσεων 13 x 8 mm με επίπεδο άκρο, με χαραγμένη την ένδειξη «A10» στη μία πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Fampyra φαμπριδίνη ενδείκνυται για τη βελτίωση της βάδισης σε ενήλικες ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, οι οποίοι παρουσιάζουν ανικανότητα βάδισης (EDSS 4-7). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία με το Fampyra περιορίζεται από τη συνταγογράφηση και υπό την επίβλεψη ιατρών που διαθέτουν εμπειρία στη διαχείριση της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο των 10 mg, δύο φορές την ημέρα, κάθε 12 ώρες (ένα δισκίο το πρωί και ένα δισκίο το βράδυ). Το Fampyra δεν θα πρέπει να χορηγείται συχνότερα ή σε μεγαλύτερες δόσεις από τις συνιστώμενες (βλ. παράγραφο 4.4). Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται χωρίς τροφή. Έναρξη και Αξιολόγηση της Θεραπείας με Fampyra • Η αρχική συνταγογράφηση θα πρέπει να περιορίζεται σε 2 εβδομάδες θεραπείας καθώς τα κλινικά οφέλη θα πρέπει γενικά να εμφανιστούν εντός 2 εβδομάδων μετά από την έναρξη λήψης του Fampyra • Συνιστάται η διενέργεια χρονομετρημένης δοκιμασίας βάδισης, π.χ. χρονομετρημένη βάδιση 25 ποδιών (8 περίπου μέτρων, Timed 25 Foot Walk, T25FW) για την αξιολόγηση της βελτίωσης μετά από δύο εβδομάδες. Εάν δεν παρατηρηθεί καμία βελτίωση, το Fampyra θα πρέπει να διακόπτεται. • Το Fampyra θα πρέπει να διακόπτεται εάν δεν αναφερθεί κάποιο όφελος από τους ασθενείς. Εκ νέου αξιολόγηση της Θεραπείας με Fampyra Εάν παρατηρηθεί μείωση της ικανότητας βάδισης, οι ιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο να διακόψουν τη θεραπεία, προκειμένου να επανεκτιμήσουν τα οφέλη του Fampyra (βλ. παραπάνω). Η επαναξιολόγηση θα πρέπει να περιλαμβάνει τη διακοπή της λήψης του Fampyra και τη διενέργεια της δοκιμασίας βάδισης. Η λήψη του Fampyra θα πρέπει να διακόπτεται εάν δεν υπάρχουν πλέον οφέλη για τους ασθενείς ως προς τη βάδιση. Δόση που παραλείφθηκε Θα πρέπει να ακολουθείται πάντα το σύνηθες δοσολογικό σχήμα. Δεν θα πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση, εάν παραλειφθεί μια δόση. Ηλικιωμένοι άνθρωποι Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να ελέγχεται στους ηλικιωμένους ανθρώπους πριν από την έναρξη της θεραπείας με Fampyra. Συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας για την ανίχνευση τυχόν νεφρικής δυσλειτουργίας στους ηλικιωμένους ανθρώπους (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Το Fampyra αντενδείκνυται σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <80 ml/min) (βλ. παράγραφο 4.3). Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Fampyra σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης Το Fampyra προορίζεται για χρήση από του στόματος. Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο. Δεν πρέπει να διαιρείται, να θρυμματίζεται, να διαλύεται, να αναρροφάται ή να μασιέται. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη φαμπριδίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν φαμπριδίνη (4-αμινοπυριδίνη). Ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ή τρέχουσα εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων. Ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <80 ml/min). Ταυτόχρονη χρήση του Fampyra με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι αναστολείς του οργανικού κατιονικού μεταφορέα 2 (OCT2, Organic Cation Transporter 2) για παράδειγμα, σιμετιδίνη. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Κίνδυνος εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων Η θεραπεία με φαμπριδίνη αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Το Fampyra θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή παρουσία οποιουδήποτε παράγοντα ο οποίος ενδέχεται να μειώσει τον ουδό των επιληπτικών κρίσεων. Η χορήγηση Fampyra θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν επιληπτικές κρίσεις ενόσω υποβάλλονται σε θεραπεία. Νεφρική δυσλειτουργία Το Fampyra απεκκρίνεται κυρίως αμετάβλητο από τους νεφρούς. Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που σχετίζονται με αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες, ειδικότερα νευρολογικές επιδράσεις. Ο καθορισμός της νεφρικής λειτουργίας πριν από τη θεραπεία και η τακτική παρακολούθησή της κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνιστάται για όλους τους ασθενείς (ειδικότερα για τους ηλικιωμένους ανθρώπους, των οποίων η νεφρική λειτουργία ενδέχεται να είναι μειωμένη). Η κάθαρση κρεατινίνης μπορεί να εκτιμηθεί χρησιμοποιώντας τον τύπο Cockroft-Gault. Το Fampyra δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <80 ml/min) (βλ. παράγραφο 4.3). Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του Fampyra ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα του OCT2, για παράδειγμα καρβεδιλόλη, προπανολόλη και μετφορμίνη. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης), ενώ η πλειονότητα αυτών των περιπτώσεων παρουσιάστηκε εντός της πρώτης εβδομάδας θεραπείας. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αλλεργικών αντιδράσεων. Εάν παρουσιαστεί κάποια αναφυλακτική ή άλλη σοβαρή αλλεργική αντίδραση, η χορήγηση του Fampyra θα πρέπει να διακόπτεται και να μην ξαναρχίζει. Άλλες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις Το Fampyra θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιαγγειακά συμπτώματα καρδιακών διαταραχών του ρυθμού και της φλεβοκομβικής ή κολποκοιλιακής αγωγιμότητας (αυτές οι επιδράσεις παρατηρούνται σε περίπτωση υπερδοσολογίας). Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες ασφαλείας για αυτούς τους ασθενείς. Η αυξημένη επίπτωση ζάλης και διαταραχής της ισορροπίας που παρατηρείται με το Fampyra είναι δυνατό να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο πτώσεων. Συνεπώς οι ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν βοηθήματα βάδισης όπως απαιτείται. Σε κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκαν χαμηλοί αριθμοί λευκοκυττάρων στο 2,1% των ασθενών που λάμβαναν το Fampyra έναντι 1,9% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Έχουν παρατηρηθεί λοιμώξεις στις κλινικές μελέτες, όπως αναφέρεται παρακάτω. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων και η μείωση της ανοσολογικής απόκρισης.

Ζωή εν κινήσει.

Kατηγορία/οργανικό σύστημα Προτιμώμενος όρος Λοιμώξεις και παρασιτώσεις (202/203/204) Ιογενής γαστρεντερίτιδα Γρίπη Ρινοφαρυγγίτιδα Πνευμονία Παραρρινοκολπίτιδα Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος Ουρολοίμωξη Ιογενής λοίμωξη

Εικονικό φάρμακο (N=238) 59 (24,8%) 4 (1,7%) 0 (0%) 4 (1,7%) 1 (0,4%) 8 (3,4%) 15 (6,3%) 20 (8,4%) 1 (0,4%)

Μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο 202/203/204 Fampyra 10 mg δύο φορές την ημέρα (N=400) 124 (31,0%) 6 (1,5%) 6 (1,5%) 14 (3,5%) 4 (1,0%) 6 (1,5%) 20 (5,0%) 48 (12,0%) 6 (1,5%)

ΑΣΠΘ* με επίπτωση ≥1% στο Fampyra έναντι του εικονικού φαρμάκου 6,2% 1,5% 1,8% 3,6% 1,1%

* ΑΣΠΘ – Ανεπιθύμητα Συμβάντα που Προκύπτουν από τη Θεραπεία 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Αντεδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία περιέχουν φαμπριδίνη (4-αμινοπυριδίνη) (βλ. παράγραφο 4.3). Η φαμπριδίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών, όπου το 60% αποβάλλεται με ενεργή νεφρική έκκριση. Το OCT2 είναι ο μεταφορέας που είναι υπεύθυνος για την ενεργή έκκριση της φαμπριδίνης. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση φαμπριδίνης με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι αναστολείς του OCT2, για παράδειγμα η σιμετιδίνη, αντενδείκνυνται (βλ. παράγραφο 4.3) και η ταυτόχρονη χρήση φαμπριδίνης με φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία είναι υποστρώματα του OCT2, για παράδειγμα καρβεδιλόλη, προπανολόλη και μετφορμίνη θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4). Ιντερφερόνη: η φαμπριδίνη έχει χορηγηθεί ταυτόχρονα με την ιντερφερόνη βήτα και δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα. Βακλοφαίνη: η φαμπριδίνη έχει χορηγηθεί ταυτόχρονα με τη βακλοφαίνη και δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της φαμπριδίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Fampyra κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η φαμπριδίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο ή στο ζωικό γάλα. Το Fampyra δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Γονιμότητα Σε μελέτες σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη γονιμότητα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Το Fampyra έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών, επειδή το Fampyra μπορεί να προκαλέσει ζάλη. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Η ασφάλεια του Fampyra έχει αξιολογηθεί σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, σε ανοικτές μακροχρόνιες μελέτες, καθώς και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν είναι κυρίως νευρολογικές και περιλαμβάνουν επιληπτική κρίση, αϋπνία, άγχος, διαταραχή της ισορροπίας, ζάλη, παραισθησία, τρόμο, κεφαλαλγία και εξασθένιση. Το γεγονός αυτό συμφωνεί με τη φαρμακολογική δράση της φαμπριδίνης. Τα περισσότερα περιστατικά ανεπιθύμητων ενεργειών που έχουν αναγνωριστεί από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, όταν το Fampyra χορηγήθηκε στη συνιστώμενη δόση έχουν αναφερθεί ως ουρολοίμωξη (περίπου στο 12% των ασθενών). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, παρουσιάζονται ανεπιθύμητες ενέργειες με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Kατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Ψυχιατρικές διαταραχές Διαταραχές του νευρικού συστήματος Αγγειακές διαταραχές Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Ανεπιθύμητη ενέργεια Ουρολοίμωξη Αναφυλαξία, Αγγειοοίδημα, Υπερευαισθησία Αϋπνία, Άγχος Επιληπτική κρίση

Κατηγορία συχνότητας Πολύ συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές

Ζάλη, Κεφαλαλγία, Διαταραχή της ισορροπίας, Παραισθησία, Τρόμος Υπόταση* Δύσπνοια, Φαρυγγολαρυγγικό άλγος Ναυτία, Έμετος, Δυσκοιλιότητα, Δυσπεψία Εξάνθημα, Κνίδωση Οσφυαλγία Εξασθένιση Θωρακική δυσφορία*

Συχνές Όχι συχνές Συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Συχνές Όχι συχνές

* Τα συμπτώματα αυτά παρατηρήθηκαν στο πλαίσιο της υπερευαισθησίας Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Επιληπτική κρίση Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχει αναφερθεί επιληπτική κρίση, η συχνότητα της οποίας δεν είναι γνωστή (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων, ανατρέξτε στις παραγράφους 4.3 και 4.4. Υπερευαισθησία Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας) οι οποίες παρουσιάστηκαν σε συνδυασμό με ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω: δύσπνοια, θωρακική δυσφορία, υπόταση, αγγειοοίδημα, εξάνθημα και κνίδωση. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας, ανατρέξτε στις παραγράφους 4.3 και 4.4. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Φαξ: + 357 22608649, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/ phs 4.9 Υπερδοσολογία Συμπτώματα Τα οξέα συμπτώματα της υπερδοσολογίας του Fampyra ήταν συμβατά με τη διέγερση του κεντρικού νευρικού συστήματος και περιλάμβαναν σύγχυση, τρόμο, εφίδρωση, επιληπτική κρίση και αμνησία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στο κεντρικό νευρικό σύστημα σε υψηλές δόσεις 4-αμινοπυριδίνης περιλαμβάνουν σύγχυση, επιληπτικές κρίσεις, επιληπτική κατάσταση (status epilepticus), ακούσιες και χορειοαθετωσικές κινήσεις. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες σε υψηλές δόσεις περιλαμβάνουν περιπτώσεις καρδιακών αρρυθμιών (για παράδειγμα, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία και βραδυκαρδία) και κοιλιακή ταχυκαρδία ως αποτέλεσμα Βοηθήστε να γίνουν πιθανής παράτασης του διαστήματος QT. Έχουν ληφθεί, επίσης, αναφορές για υπόταση. Αντιμετώπιση Θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική φροντίδα σε ασθενείς που έχουν λάβει υπερβολική δόση τα φάρμακα πιο ασφαλή και φαρμάκου. Για την επαναλαμβανόμενη επιληπτική δραστηριότητα, θα πρέπει να χορηγείται θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή άλλη κατάλληλη οξεία αντιεπιληπτική θεραπεία. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Αναφέρετε ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire SL6 4AY, Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/11/699/001, ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για EU/1/11/699/002, EU/1/11/699/003, EU/1/11/699/004 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Ιουλίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας αναΟΛΑ τα φάρμακα νέωσης: 25 Ιουλίου 2013 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 5/2014 Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν αυτό είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού ΟργαΣυμπληρώνοντας την «ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ» 52 τεύχος 95/ νισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu Τρόπος διάθεσης: Περιορισμένη ιατρική συνταγή από ειδικό ιατρό και παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της αγωγής. Ενδεικτική Τιμή (Λ.Τ.): 247.50€

Η Πολλαπλή Σκλήρυνση ΔΕΝ ΠΕΡΙΜΕΝΕΙ...

...αλλά ΟΥΤΕ ΚΑΙ ΕΓΩ

TYSADV/11.2013

ΤΩΡΑ ΕΙΝΑΙ Η ΣΤΙΓΜΗ

Για τις συνταγογραφικές πληροφορίες ανατρέξτε σε επόμενη σελίδα.