Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
АКТИВЕН ПАРТНЬОР В РАЗВИТИЕТО НА МЕДИЦИНСКАТА НАУКА И ГРИЖАТА ЗА ПАЦИЕНТИТЕ
www.servier.bg
12 Corl 1SD
Клинично Досие
¡À¿º¸²´² Ã̶·É¿²Ä² É·ÃÄÀIJ ¡À³·¸¶²´² ³À½·ÃÄIJ
§Áÿ ³ » ÄÍÄÅ ³µ $PSMFOUPS NH Ź¼½ ¹Á ±¾ ± ´Á±³ ¹Á ±¾ ± µ¶¼ ¹½ ± ñ²¼ ¶Ã» ± $PSMFOUPS NH Ź¼½ ¹Á ±¾ ± ´Á± ³¹Á ±¾ ± ñ²¼ ¶Ã» ± ¢Á½ ³º ³À »Ò ¢¹½Àÿ½±Ã¹È¾¿ ¼¶È¶¾¹¶ ¾± ÆÁ¿¾¹È¾± Âñ²¹¼¾± ±¾´¹¾± À¶»Ã¿Á¹Â ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹  ¹ÂÆF½¹È¾± ²¿¼¶Âà ¾± ÂËÁǶÿ  ¾¿Á½±¼¶¾ ¹¾Ä¿³ Á¹Ã˽ ³±²Á±µ¹¾ ¶ À¿»±¸±¾ ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹ »¿¹Ã¿ ¹½±Ã ¾¶À¿¾¿Â¹½¿Âà ¹¼¹ ÀÁ¿ ù³¿À¿»±¸±¾¹¶ »Ë½ ²¼¿»¶Á¹ ¹¼¹ ³ »¿½²¹¾±Ç¹Ð  ²¼¿»¶Á¹ ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹ ¾¶±µ¶»³±Ã¾¿ »¿¾ÃÁ¿¼¹Á±¾¹  ¿Àù½±¼¾± µ¿¸± ²¼¿»¶Á ¹ ȹÐÿ ÂËÁµ¶È¾± ȶÂÿñ ¶ ĵ ½¹¾ Áº »Ã Áµ½ ³ » Âû¾Á¹¸À»¸ ³Ê ³¾À ³Å ³ ·Áº³ ¶ NH µ³± ÀËù µ¾¶³¾ ¿ À¶Á ¿Á ±¼ ¶Â ¶È¾ ¿ ¼¶È ¶¾ ¹¶ ³ ¸± ¾¿ À¿ ³Á¶½ ¶ ¾± ÆÁ±¾ ¶¾ ¶ ¸±» Ä» ± ¹ ³¶È ¶Á Ð ¿¸ ±Ã ± ½¿·¶ µ± ¶ ij¶¼ ¹È ¹ µ¿ NH µ³± ÀËù µ¾¶³¾ ¿ ¼¶µ ¶µ¾ ¿½ ³¹Â ¹½ ¿Âà ¿Ã öÁ ±À ¶³Ã ¹È¾ ¹Ð ¶Å¶»Ã »¿ ÂËÁµ ¶È¾ ±Ã ± ȶÂà ¿Ã ± ¾±½ ±¼ г ± ÄÂà ¿ºÈ ¹³ ¿ À¿µ ĵ±Á ± ³ ½¹¾ Äà ± ³ À¿» ¿º ¼¶È ¶ ¾¹¶ à ¿ ¼¶µ³ ± µ± ¶ ùÃÁ ¹Á ± µ¿ NH µ³± ÀËù µ¾¶³¾ ¿ ¨³Ã ³½Å ¸Ã »ÄÅ »½ » $PSMFOUPS ¶ ¼¶ »±Á  à ³¶¾ ÀÁ¿ µÄ»Ã  ¹¸ ²¹ Á± ö ¼¶¾ ¶Å¶»Ã r ¾± ³ ± ÈÁ¶¸ ¶¼ ¶»Ã ¹³¾ ± ¹¾Æ ¹² ¹Ç ¹Ð ¾± ¶¼¶»Ã Á ¹È ¶Â» ¹Ð *G À¿Ã ½±¼ ¶¾ ¹¶ ¾± ÂËÁµ ¶È¾ ±Ã ± ȶÂà ¿Ã ± »¿ºÃ ¿ µ¶ºÂà ¿» ¾± ÂËÁµ ¶È¾ ¹Ð À¶ºÂ½ ¶º» ËÁ »¿¶ à ¿ »¿¾Ã Á ¿¼ ¹Á ± ÂÀ¿¾Ã ±¾¾ ±Ã ± µ¶À ¿¼ ÐÁ ¹¸ ±Ç ¹Ð ³ ¹¾ Ä ¿³ ¹Ð ³Ë¸ ¶¼ ¹ Á¶´ ļ ¹Á ± ÂËÁµ ¶È¾ ±Ã ± ȶÂà ¿Ã ± $PSMFOUPS ¾±½ ±¼ г ± µ¿¸ ¿¸ ±³ ¹ ¹½ ¿ ÂËÁµ ¶È¾ ±Ã ± ȶÂà ¿Ã ± ¹ ¿Â¹´ ÄÁ г ± ¸¾±È ¹Ã ¶¼¾ ± ±¾Ã ¹¹ Â Æ ¶½ ¹È¾ ± ¹ ±¾Ã ¹± ¾ ´ ¹¾ ¿¸¾ ± ¶Å¶»Ã ¹³¾ ¿Âà ¢ÃÁÅ »µ Á Á½ ³º ³À »Ò ¢³ÁËÆ Èij à ³ ¹Ã ¶¼¾ ¿Âà »Ë½ JWBCSBEJOF ¹¼¹ ¾Ð» ¿¶ ¿Ã À¿½ ¿Ê¾ ¹Ã ¶ ³¶Ê ¶Âà ³ ± ÂËÁµ ¶È¾ ± ȶÂà ¿Ã ± ³ À¿» ¿º À¿µ Ä ½¹¾ ÀÁ¶µ ¹ ¼¶È ¶¾ ¹¶ à ¿ »±Áµ ¹¿ ´ ¶¾ ¶¾ É¿» ¿Âà ËÁ ½¹¿ » ±Áµ ¶¾ ¹¾Å ±Á» à ö·» ± ƹÀ ¿Ã ¿¾ ¹Ð ¹¾ ¿± à Á ¹± ¼ ¶¾ ²¼¿» ÃÁ¶Ã ± ÂöÀ ¶¾ "7 ²¼¿» ö·» ± ÂËÁ µ¶È ¾± ¾¶ µ¿Âà ±Ã ËȾ ¿Âà »¼±Â *** *7 À¿ /:)" ¿Âà Á ± ȶÁ¾ ¿µÁ ¿²¾ ± ¾¶µ ¿Âà ±Ã ËȾ ¿Âà ÀÁ¹ ¼¹À ± ¾± µ±¾¾ ¹ ²Á¶½ ¶¾¾ ¿Âà ¹ »ËÁ½ ¶ ¾¶ ÀÁ¹ ¼¹À ± ¾± µ±¾¾ ¹ ³¸±¹ ½ ¿µ ¶ºÂà ³ ¹¶ ÂË ¹¼ ¶¾ ¢¤¡ ¹¾Æ ¹² ¹Ã ¿Á º³» ¿ Á· ¸¼ÄÅ µ »Ò ¿½² ¹¾ ±Ç ¹Ð  ¼¶» ±Á à ³ ¶¾ ¹ ÀÁ¿µ Ļà ¹ ¾±½ ±¼ г ±Ê ¹ ÂËÁµ ¶È¾ ±Ã ± ȶÂà ¿Ã ± »¿½² ¹¾ ±Ç ¹Ð  ĵ˼· ±³ ±Ê ¹ 25 ¼¶» ±Á à ³ ¶¾ ¹ ÂÁ¶µÂ à ³ ± ¢¤¡ ¹¾Æ ¹² ¹Ã ¿Á ¹ ¹ ¹¾µ Ļà ¿Á ¹ ¢Ã¸·Â ³ºÀ » ¿¸Ã ½» Á¹¼ ±´ ±ºÃ ¶¾ ¿ ³¾¹½ ±¾ ¹¶ ÀÁ¹ À±Ç ¹¶ ¾ à ¹  ö·» ± ²Ë²Á ¶È¾ ± ¾¶µ ¿Âà ±Ã ËȾ ¿Âà »Á¶± à ¹¾ ¹¾ ¿³ »¼¹± Á ˾ NM NJO NJO ¶  À¿³ ¹É ÀÁ¶µÀ ¹Â³ ±ºÃ ¶  ³¾¹½ ±¾ ¹¶ ÀÁ¹ À±Ç ¹¶ ¾ à ¹  ³Ã¿Á ± ÂöÀ ¶¾ "7 ²¼¿» ÂË ÂËÁµ ¶È¾ ± ±Á¹Ã½ ¹Ð ¹¼¹ ½¿¸ ËÈ ¶¾ ¹¾Â ļà ¸¹ ¸¾ ³À » ¾¸½ ³ÃÄ Å µ ¸À » ø³ ½ É »» ¥¿ÂÅ ¶¾ ¹ ²Á±µ ¹» ±Áµ ¹Ð »±½ ¶Á¾ ¹ ¶»Â à Á ±Â ¹Âà ¿¼ ¹ ´¼±³ ¿² ¿¼ ¹¶ ¹ µÁ ¡Â³½ Áµ ½³ À±» ¿³» ± ¿Ã ñ²¼ ¶Ã» ¹ $PSMFOUPS NH À±» ¿³» ± ¿Ã ñ²¼ ¶Ã» ¹ $PSMFOUPS NH ¢Á ¾¸½ ³ÃÄ ½ Á Âø·Â »Ä ³À »F ¦ $PSMFOUPS NH &6 ¿Ã ¢¶Á³¹¶ ¶µ¹»±¼ ¢¿Å ¹Ð ²Ä¼ c§±Á ³ ¿² ¿µ ¹Ã ¶¼o ö¼ ű»Â F NBJM TSWCVMHBSJB!OFUJTTBU CH
"
IJ³½·Ä¼² ¶´² ÁÌĺ ¶¿·´¿À
²ÁÀÉ¿·Ä· à NH ¹² ¾·Ã·È º ÁÀ´ºÊ·Ä· ¶À¹²Ä² ¿² NH ¶´² ÁÌĺ ¶¿·´¿À
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Въведение Corlentor: иновативен подход в лечението на пациентите с коронарна болест на сърцето Коронарната болест на сърцето остава водеща причина за смъртност в глобален мащаб.1,2 Въпреки напредъка в първичната и вторичната превенция, включително реваскуларизация, заболяването продължава да бъде основен товар за общественото здравеопазване.1,2 Това налага необходимостта от разработване на иновативни подходи за по-добро лечение. Многократно е демонстрирано, че понижението на сърдечната честота е ефективна стратегия в лечението на стабилната ангина пекторис. През последните десетилетия нараства интересът към понижението на сърдечната честота като терапевтична стратегия, но липсата на нови терапевтични средства се явяваше пречка в подобряването на контрола на този сърдечен параметър. Разработването на Corlentor поставя началото на нов фармакологичен клас медикаменти за избирателно понижение на сърдечната честова, базирани на концепцията за „връщане” на сърдечната честота към по-ниски стойности. Терапевтичните ползи от „чистото” понижение на сърдечната честота с Corlentor са във фокуса на една от най-широкомащабните клинични програми, провеждани досега, включваща повече от 20 000 пациенти. Благодарение на иновативния си механизъм на действие, Corlentor осигурява уникална антиангинозна и антиисхемична ефективност наред с подобрение на сърдечно-съдовите терапевтични цели, както в монотерапия, така и в комбинация с други антиангинозни средства, като β-блокери, при добър профил на безопасност и поносимост. Това отрежда на Corlentor важно място в терапевтичния инструментариум за лечение на пациентите с коронарна болест на сърцето. Въз основа на доказаните терапевтични ползи, ефективността и безопасността на лечението с Corlentor са потвърдени от Европейската Агенция по Лекарствата, включително и при пациенти с предшестващо лечение с β-блокери. Така, първото показание на Corlentor за лечение на пациенти със стабилна ангина с непоносимост или противопоказание към β-блокери, неотдавна беше разширено с включване на пациенти със стабилна ангина с предшестващо лечение с β-блокери и сърдечна честота над 60 уд/мин. Това разширяване на показанията на Corlentor се базира на резултатите от проучванията ASSOCIATE (evaluation of the Anti-anginal efficacy and Safety of the asSociation Of the If Current inhibitor IvabrAdine with a beTa-blockEr) и BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUation of The If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and leFt ventricULar dysfunction). Освен доказаните ползи при стабилна коронарна болест, неотдавна публикуваните резултати от проучването SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) демонстрират и сигнификантно намаление на хоспитализациите и смъртността вследствие сърдечна недостатъчност при пациенти, лекувани с Corlentor. Тази публикация представя пълен обзор на тази нова фармакологична концепция – от основните понятия за активността на синусувия възел до клиничните ползи от If-инхибицията, осигурявани от Corlentor.
1
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Накратко Настоящата публикация включва най-актуалната клинична информация за Corlentor, първият If-инхибитор, създаден и разработен от фирма Сервие, важен принос в лечението на стабилната коронарна болест на сърцето. Първата глава, „Водещата роля на сърдечната честота в лечението на сърдечно-съдовите заболявания” напомня, че коронарната болест на сърцето остава основна причина за смъртност в глобален мащаб, и че честотата на сърдечна недостатъчност непрекъснато нараства, независимо от подчертания напредък в първичната и вторичната превенция. Това подчертава необходимостта от създаване на иновативен терапевтичен подход за подобряване на тези състояния. Тази глава също така демонстрира, че сърдечната честота е главна детерминанта на исхемията и важен сърдечно-съдов рисков фактор, което прави понижаването є основна терапевтична цел. Втората глава, „Corlentor: обща информация, фармакокинетика и механизъм на действие” представя уникалния фармакокинетичен и метаболитен профил на Corlentor, като подчертава неговия иновативен механизъм на действие: прицелвайки се в сърцевината на генериране на сърдечната честота, т.е. към пейсмейкърната активност, Corlentor упражнява избирателна и специфична инхибиция на If-потока и по този начин осъществява избирателно понижение на сърдечната честота. Третата глава, „Corlentor: мощна антиангинозна и антиисхемична ефективност” разглежда клиничните доказателства в подкрепа на основните терапевтични ползи на Corlentor при пациенти със стабилна ангина: облекчаване на симптомите на ангина и повишаване на физическия капацитет сред широк кръг коронарно болни пациенти. Четвъртата глава, „Corlentor: непостигана досега превенция на сърдечно-съдови инциденти” се спира върху резултатите от две широкомащабни проучвания заболеваемост-смъртност: BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUation of The If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and leFt ventricULar dysfunction), сред пациенти със стабилна ангина и неотдавна проведеното проучване SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Резултатите от тези две проучвания демонстрират сигнификантно подобрение на сърдечно-съдовите крайни цели. Петата глава, „Corlentor осигурява оптимална поносимост” подчертава отличния профил на поносимост и безопасност на Corlentor, доказан в клинични проучвания с повече от 20 000 пациенти с коронарна болест на сърцето или сърдечна недостатъчност, с предшестваща оптимална сърдечна терапия. Шестата глава, „Corlentor в практиката” представя перспективите в прилагането на Corlentor в ежедневната клинична практика. Седмата глава, „Corlentor: текущи проучвания, обещаващи бъдеще в помощ на пациентите” представя няколко големи, текущо провеждани проучвания с Corlentor. Corlentor, първият If-инхибитор, е нов подход в лечението на пациенти със стабилна коронарна болест на сърцето. За първи път с Corlentor се постига избирателно понижение на сърдечната честота, което на свой ред осигурява редица терапевтични ползи – от облекчаване на симптомите, до подобрение на сърдечно-съдовата прогноза при пациенти с коронарна болест на сърцето.
2
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Съдържание ЧАСТ 1 – В одещата роля на сърдечната честота в лечението на сърдечно-съдовите заболявания
4
1. Сърдечно-съдовите заболявания: основен клиничен приоритет 2. Сърдечната честота е основна детерминанта на миокардната исхемия 3. Сърдечната честота: рисков фактор за СС смъртност
4 5 5
ЧАСТ 2 – C orlentor: обща информация, фармакокинетика и механизъм на действие
9
1. Corlentor: обща информация 2. Corlentor: фармакокинетичен профил и метаболизъм 3. Corlentor: иновативен механизъм на действие 4. Фармакодинамични свойства на Corlentor
9 9 10 14
ЧАСТ 3 – C orlentor: мощна антиангинозна и антиисхемична ефективност
20
1. Corlentor осигурява мощна антиангинозна и антиисхемична ефективност в сравнение с други антиангинозни терапии 2. Corlentor осигурява допълнителна антиангинозна и антиисхемична ефективност, независимо от съпътстващата терапия
20 26
ЧАСТ 4 – C orlentor: ненадмината превенция на сърдечно-съдови инциденти
32
1. Corlentor при пациенти със стабилна коронарна болест на сърцето 2. Клинични ползи от Corlentor върху други популации пациенти
32 36
ЧАСТ 5 – C orlentor осигурява оптимална поносимост
39
1. Цялостна поносимост на Corlentor 2. Оптимална поносимост на Corlentor при специфични популации пациенти
39 40
ЧАСТ 6 – C orlentor в практиката
42
1. Corlentor облекчава ангинозната симптоматика и предотвратява сърдечно-съдовите инциденти 2. Corlentor е клинично ефективен при широк кръг пациенти 3. Corlentor може да бъде прилаган дългосрочно при отлична поносимост 4. Лечението с Corlentor се започва и прекратява лесно
42 42 42 42
ЧАСТ 7 – Т екущите проучвания с Corlentor – обещаващо бъдеще за лечението на повече пациенти
43
1. Corlentor при пациенти със стабилна коронарна болест на сърцето: Проучването заболеваемост-смъртност SIGNIFY 2. Corlentor при пациенти с планирана компютърна томография: Проучването ANGIOSCAN 3. Corlentor при пациенти с остър миокарден инфаркт: Проучването VIVIFY
43 43 44
Литература
46 3
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Част 1 Водещата роля на сърдечната честота в лечението на сърдечно-съдовите заболявания 1. Сърдечно-съдовите заболявания: основен клиничен приоритет Независимо от напредъка в превенцията и лечението на хроничните сърдечно-съдови заболявания като стабилна коронарна болест на сърцето и хронична сърдечна недостатъчност, тези състояния продължават да бъдат основен товар за общественото здравеопазване и се свързват със сериозно влошаване на качеството на живот на пациентите и висока заболеваемост и смъртност. Коронарната болест на сърцето (КБС) е едно от основните сърдечно-съдови заболявания. Независимо от терапевтичния напредък, честотата на разпространение на КБС нараства и остава водеща причина за смъртност в глобален мащаб.1 С нарастването на честотата на заболяването, очакванията са то да остане основна причина за смъртност и в близкото бъдеще.2
Стабилната КБС се свързва с недобра прогноза
Пациентите със стабилна КБС страдат от атеросклеротично заболяване, което може да се прояви клинично като стабилна ангина или асимптомна исхемия, но най-вече да доведе до сериозни сърдечно-съдови инциденти. Дори сред пациентите със стабилна КБС, получаващи съвременна терапия за вторична превенция, честотата на големи сърдечни инциденти остава висока. Данни от регистъра REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) сочат, че годишната честота на сърдечно-съдова смъртност, миокарден инфаркт и инсулт възлиза на около 4.5%, а още 10% от тези пациенти ежегодно се нуждаят от хоспитализация по повод сърдечни заболявания (Фигура 1).3
¿Ã ³Â¶»¹ À±Ç¹¶¾Ã¹  µ¿»±¸±¾± ¢ ¶·¶´¿µ¾¿ ÀÁ¶·¹³Ð³±Ã ´¿¼Ð½ ¢¢ ¹¾Ç¹µ¶¾Ã ¹¼¹ ¶ ¾Ä·µ±Ðà ¿Ã Æ¿ÂÀ¹Ã±¼¹¸±Ç¹Ð
¶Å±Ã±¼¶¾ ¶Âñ²¹¼¾± ±¾´¹¾± 2
$"#(
1$* 3
¦¢
¢¢ ½ËÁà ¢½ËÁà ¾Âļà ¦¿ÂÀ¹Ã±¼¹¸±Ç¹Ð
§»¶Æó ±Ç¹¶¾Ã¹Ã¶ ÂË Âñ²¹¼¾± ¢ ± ¹¸¼¿·¶¾¹ ¾± Á¹Â» ¿Ã ¢¢ ¹¾Ç¹µ¶¾Ã¹
Стабилната ангина е най-честата проява на КБС
Въпреки антиангинозните терапии и прилагането на перкутанна коронарна интервенция (PCI), стабилната ангина остава най-често срещаната проява на КБС. 38% от пациентите със стабилна КБС се представят с ангина или индуцируема исхемия (Фигура 2).4 Освен това, наличието на ангина, и особено на исхемия, повишава риска от сърдечно-съдови инциденти. Пациентите с ангина са изложени на 3 пъти по-висок риск от СС инциденти (миокарден инфаркт или сърдечна смъртност) в сравнение с пациентите без ангина, докато индуцираната исхемия повишава двукратно риска от рецидив на индицента (Фигура 3).4 Както при много сърдечно-съдови заболявания, налице е изместване на тежестта на заболяването към по-възрастните пациенти; честотата на ангина нараства стръмно с напредване на възрастта и при двата пола, 4
¢ ²¶¸ ±¾´¹¾± ¹¼¹ ¹Âƶ½¹Ð
¾´¹¾± ¹Âƶ½¹Ð
¢±½¿ ¹Âƶ½¹Ð ££
¢±½¿ ±¾´¹¾±
§»¶Æó ¾´¹¾±Ã± ¶ ¿Â¾¿³¾± ÀÁ¿Ð³± ¾± ¢
затова с увеличаване на популацията в напреднала възраст нараства и общия брой на пациентите с ангина.5 Оценката на Европейското дружество по кардиология (ESC) сочи, че разпространението на ангина пекторис варира от 2% до 5% сред мъжете на възраст от 45 до 54 години и 11% до 20% сред мъжете на възраст от 65 до 74.5 години. Разпространението сред жени от същите възрастови групи е в по-ниски граници: съответно 0.5% до 1% и 10% до 14%.
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
¤Å¸Â¸À À³ Âø¹»µÒ¸¿ÁÄÅ
¶¸ ±¾´¹¾± ¹¼¹ ¹Âƶ½¹Ð ¢±½¿ ¹Âƶ½¹Ð
¢±½¿ ±¾´¹¾± ¾´¹¾± ¹Âƶ½¹Ð
¸Ä¸É» §»¶Æó ¢Ã¶À¶¾ ¾± ÀÁ¶·¹³Ð¶½¿Âà ²¶¸ ½¹¿»±Áµ¶¾ ¹¾Å±Á»Ã ¹¼¹ ½ËÁþ¿Âà ³Â¼¶µÂó¹¶ ¢ ÀÁ¹ »¿Á¿¾±Á¾¿ ²¿¼¾¹ À±Ç¹¶¾Ã¹  ¹¸Æ¿µ¾¹ ¶µ½¹È¾¹ ±¾´¹¾¿¸¾¹ ÀÁ¹ÂÃËÀ¹ ¹¼¹ ¹¾µÄǹÁĶ½± ¹Âƶ½¹Ð
Стабилната ангина има изразено влияние върху всички аспекти на качеството на живот на пациентите с КБС. Тежестта на ангинозните симптоми ограничава сериозно ежедневната активност на повече от половината пациенти, като често е причина за ранно пенсиониране. Ангинозните симптоми засягат всички аспекти на качеството на живот, не само свързаните с физическо функциониране и болка, но и емоционалното благосъстояние и качеството на съня.7-10 Подобрението на ангинозната симптоматика в резултат на лечение се свързва със сигнификантно подобрение на качеството на живот.11
Хроничната сърдечна недостатъчност е „тиха” епидемия
Благодарение на напредъка в лечението на много сърдечни заболявания като КБС, както и поради тенденцията на застаряване на населението, разпространението на сърдечната недостатъчност нараства драматично. В Европа от сърдечна недостатъчност страдат 15 милиона души.1 Въпреки напредъка в лечението на хроничната сърдечна недостатъчност с прилагане на АСЕ-инхибитори, β-блокери и алдостеронови антагонисти, това състояние остава основен товар за обществото по отношение на заболеваемост и смъртност. В действителност, 10% от всички хоспитализации са по повод на сърдечна недостатъчност, а смъртността в рамките на 4 до 5 години след поставяне на диагнозата остава 50%.1 Това налага необходимостта от нови терапии в тази област.
Исхемия настъпва при неадекватна перфузия на миокарда, неотговаряща на метаболитните нужди. Ролята на повишената сърдечна честота в патофизиологията на миокардната исхемия е ясно доказана, тъй като тя повлиява нуждата от и доставката на кислород до миокарда, като променя времето на диастола по време на коронарно пълнене. Рискът от поява на исхемия е пропорционален на степента и продължителността на повишението на сърдечната честота, изхождайки от началната сърдечна честота преди повишението. Важно е да се отбележи, че честотата на исхемични епизоди е 2 пъти по-висока при повишение на сърдечната честота от 60 до повече от 80 уд/мин.12 Освен това, сърдечната честота се повишава сигнификантно в рамките на часа преди настъпвнане на исхемичен епизод.13 Проучване с амбулаторно ЕКГ мониториране на 18 пациенти със стабилна КБС демонстрира, че всеки исхемичен епизод е съпроводен от повишение на сърдечната честота. Графиката сочи вариабилността на сърдечната честота в покой близо до времето на настъпване на исхемичен инцидент (Фигура 4). Следователно, повишението на сърдечната честота корелира с настъпването на исхемичен инцидент, което потвърждава, че сърдечната честота е основна детерминанта на исхемия в ежедневния живот на пациентите със стабилна КБС.
3. Сърдечната честота: рисков фактор за СС смъртност
2. Сърдечната честота е основна детерминанта на миокардната исхемия
Връзката между повишена сърдечна честота и сърдечно-съдови инциденти е доказана при здрави индивиди и при пациенти със сърдечно-съдови заболявания.
Повишената сърдечна честота, индуцирана от физическо усилие или емоционален стрес, е добре позната като основна детерминанта на исхемията – от една страна повишаваща нуждите, а от друга, намаляваща доставката на кислород за миокарда.
Повишената сърдечна честота не само отключва повечето епизоди на исхемия при пациентите с КБС, но и е силен предиктор за сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Повишената сърдечна честота в покой се свързва пряко с прогресиране на атеросклерозата14,15 и риск от разкъсване 5
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
циентите със сърдечна честота под 70 уд/мин (Фигура 5).19 От това следва, че повишената сърдечна честота може да провокира остри коронарни инциденти и сърдечно-съдова смърт и този риск нараства сигнификантно при пациенти със стабилна КБС и сърдечна честота 70 уд/мин или по-висока. Затова, повишената сърдечна честота в покой (і70 уд/мин) трябва да бъде считана за силен независим рисков фактор и отчитана при оценка на риска и провеждане на медикаментозно лечение. В подкрепа на тези констатации, понижението на сърдечната честота с Corlentor е намалило риска от коронарни инциденти при тези пациенти.20 Проучването TNT (Treating to New Targets) проведено сред 9 580 пациенти21 потвърждава този праг на сърдечната честота от 70 уд/мин при пациенти със стабилна КБС. Рискът от коронарни инциденти при тези пациенти е нарастнал сигнификантно с 66% в рамките само на 5 години в сравнение с пациентите със сърдечна честота по-ниска от 70 уд/мин (Фигура 6). При пациентите със сърдечна недостатъчност е налице солиден обем доказателства, че повишената сърдечна честота се свързва с повишение на честотата на сърдечно-съдови инциденти и смъртност.22 Лечението с β-блокери намалява заболеваемостта и смъртността при пациенти със сърдечна недостатъчност и терапевтичният ефект се обуславя поне отчасти от тяхното свойство на понижение на сърдечната честота. Мета-регресионен анализ на 23 проучвания с β-блокери при хронична сърдечна недостатъчност23 обаче сочи, че прогностичният ефект на β-блокерите при пациенти със сърдечна недостатъчност не е свързан с дозата, а със степента на понижение на сърдечната честота и постиганата сърдечна честота в покой (Фигура 7) Резултатите от проучването SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) определено потвърждават, че сърдечната честота е рисков фактор при пациенти със сърдечна недостатъчност. Анализ на плацебо групата (n=3624) демонстрира, че пациентите с най-висока сърдечна честота (і87 уд/мин; n=682) са били изложени на два пъти по-висок риск по отношение на комбинираната първична крайна цел – сърдечно-съдова смъртност и хоспитализация за сърдечна недостатъчност в сравнение с пациентите с най-ниска сърдечна честота (70 до <70 уд/мин; n=461; 92 инцидента; HR 2.24, 95% CI 1.84-2.98; p<0.0001). Аналогично, рискът от инциденти, свързани с комбинираната първична крайна цел е нараствал с 3% при всяко повишаване на изходната сърдечна честота с 1 уд/мин и съответно с 16% за всяко повишение от 5 уд/мин.24
1 1
À¶»À³ ¸½ÅÁÃ»Ä ¸ÂÃ¸Ä»Ò À³ 45 ĸ¶¿¸ÀÅ
ø¿¸ ½¹¾
§»¶Æó ¢ËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ ¶ ¿Â¾¿³¾± µ¶Ã¶Á½¹¾±¾Ã± ¾± ¹Âƶ½¹Ðñ
на атеросклеротичните плаки, което може да причини миокарден инфаркт.16 Редица проучвания потвърждават, че повишената сърдечна честота в покой е рисков фактор за последващи сърдечно-съдови инциденти сред общата популация пациенти 17,18 и особено при пациенти с КБС и хронична сърдечна недостатъчност. При пациенти със стабилна ангина, повишението на сърдечната честота е много повече от фактор за поява на исхемия. Многобройни проучвания сочат, че при пациенти с КБС рискът от коронарни инциденти нараства непрекъснато с повишаването на сърдечната честота над 60 уд/мин, и че колкото повече се повишава сърдечната честота, толкова повече нараства рискът от сърдечно-съдови инциденти.19 BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUation of The If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and leFt ventricULar dysfunction) e първото проучване, даващо проспективна оценка на ефекта на повишената сърдечна честота върху крайните цели при пациенти с КБС и левокамерна дисфункция. Анализ на резултатите за плацебо рамото в проучването сочи, че пациентите с КБС с левокамерна систолна дисфункция и сърдечна честота 70 уд/мин или по-висока са изложени на повисок риск от сърдечно-съдова смъртност (34%, р=0.0041), хоспитализация за сърдечна недостатъчност (53%, р=0.0001), хоспитализация за миокарден инфаркт (46%, р=0.0066) и коронарна реваскуларизация (38%, р=0.037) в сравнение с па-
ÁÃÁÀ³ÃÀ³ øµ³Ä½Æ¾³Ã»º³É»Ò ª¸ÄÅÁų À³ »ÀÉ»·¸ÀÅ»
ª¸ÄÅÁų À³ »ÀÉ»·¸ÀÅ»
§³Å³¾¸À » À¸Ç³Å³¾¸À 1
¤ª≥ Æ· ¿»À
1 ¤ª≥ Æ· ¿»À
¤ª Æ· ¿»À
Á·»À»
¤¤ Ä¿ÍÃÅÀÁÄÅ ª¸ÄÅÁų À³ »ÀÉ»·¸ÀÅ»
¤Í÷¸ÊÀ³ ʸÄÅÁų ĵ ½¹¾
1
¤ª≥ Æ· ¿»À
¤ª Æ· ¿»À
0
¤ª Æ· ¿»À
Á·»À»
§»¶Æó ¿³¹É¶¾±Ã± ÂËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ ¶ ¾±Á±Âó±Ê Á¹Â»¿³ ű»Ã¿Á ÀÁ¹ »¿Á¿¾±Á¾¿ ²¿¼¾¹ À±Ç¹¶¾Ã¹ 6
1
Á·»À»
1.5
2
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
)3 $*
1
¡´Ì³ Ä¿ÍÃÅÀÁÄÅ
¤ª≥ Æ· ¿»À
¤ª Æ· ¿»À
днес е неоспорима. Затова, систематичното рутинно измерване на сърдечната честота ще допринесе за оптимизиране на лечението на пациентите с КБС и сърдечна недостатъчност. Налице е и необходимост от допълнителен терапевтичен подход за подобряване състоянието на тези пациенти.
¡ÅÀÁĻŸ¾¸À ûĽ ÁŠdzų¾¸À » À¸Ç³Å³¾¸À MPH
Най-добрата прогноза при сърдечна недостатъчност е наблюдавана при пациентите с най-ниска сърдечна честота, както и при тези, постигнали сърдечна честота под 60 уд/мин при лечение с Corlentor (Фигура 8).24 Ролята на сърдечната честота в покой в клиничната практика
E ²¼¿»¶Á¹ ¢± ±¾Ã±´¿¾¹Âù
Á·»À»
¤Í÷¸ÊÀ³ ʸÄÅÁų ĵ ½¹¾
§»¶Æó ¢ËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ ³ À¿»¿º ≥ ĵ ½¹¾ ¶ ¾¶¸±³¹Â¹½ ÂËÁµ¶È¾¿ Â˵¿³ Á¹Â»¿³ ű»Ã¿Á ÀÁ¹ »¿Á¿¾±Á¾¿ ²¿¼¾¹ À±Ç¹¶¾Ã¹
§»¶Æó ¿Á¶¼±Ç¹Ð ½¶·µÄ ÂöÀ¶¾Ã± ¾± À¿¾¹·¶¾¹¶ ¾± ÂËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ ¹ »Á±º¾¹Ã¶ Ƕ¼¹ ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹ ÂË ÂËÁµ¶È¾± ¾¶µ¿ÂñÃËȾ¿ÂÃ
¢³É»¸ÀÅ» Ä ½Á¿´»À»Ã³À³ ÂÍõ»ÊÀ³ ½Ã³¼À³ ɸ¾
1
≥ ĵ ½¹¾ ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾ ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾
¸À
¸Ä¸É» §»¶Æó ¿¾¹·¶¾¹¶Ã¿ ¾± ÂËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ  $PSMFOUPS µ¿ ÀÁ¹Ç¶¼¾¹Ã¶ ĵ ½¹¾ À¿µ¿²Áг± ÂËÁµ¶È¾¿ Â˵¿³¹Ã¶ »Á±º¾¹ Ƕ¼¹ ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹ ÂË ÂËÁµ¶È¾± ¾¶µ¿ÂñÃËȾ¿ÂÃ
7
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Накратко • Независимо от подчертания напредък в първичната и вторичната превенция на КБС, тя остава водеща причина за смъртност в глобален мащаб, а сърдечната недостатъчност бързо прераства в епидемия, което излага пациентите на висок сърдечно-съдов риск. • Повишената сърдечна честота е основна детерминанта на миокардната исхемия. • При пациентите с КБС и сърдечна недостатъчност повишената сърдечна честота е независимо свързана с повишен риск от смъртност и хоспитализация за миокарден инфаркт или сърдечна недостатъчност. • При пациентите с КБС и сърдечна недостатъчност сърдечната честота трябва да бъде рутинно измервана и да стои в основата на вземането на терапевтични решения при тези пациенти.
8
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Част 2 Corlentor: обща информация, фармакокинетика и механизъм на действие Търговското наименование на ivabradine (филмирани таблетки) e Corlentor. Corlentor се отпуска само по лекарско предписание, както за хоспитализирани, така и за амбулаторни пациенти. Терапевтичното показание на Corlentor е симптоматично лечение на хронична стабилна ангина пекторис при пациенти с коронарна болест на сърцето в синусов ритъм: – при пациенти с непоносимост или противопоказание към лечение с β-блокери – или в комбинация с β-блокери при пациенти, неадектватно контролирани с β-блокер в оптимална доза и със сърдечна честота над 60 уд/мин.
1. Corlentor: обща информация
2. Corlentor: фармакокинетичен профил и метаболизъм Абсорбция
Corlentor проявява линеарна фармакокинетика при еднократни перорални дози от 0.5 mg до 40 mg и еднократни интравенозни болусни дози от 1 mg до 24 mg при здрави доброволци. След перорален прием абсорбцията е бърза. Пикови плазмени концентрации се постигат в рамките на около 1.5 часа, независимо от дозата. Приемът на храна повлиява фармакокинетиката, но без клинична релевантност. Оралната бионаличност е почти 40%, независимо от дозата. Доказано е, че преминаването на чревната бариера е пасивно.
Разпределение Активна съставка
Активната съставка на Corlentor е ivabradine (международно генерично наименование, INN)
АТС код
Фармакотерапевтична група: други сърдечни препарати, АТС код С01ЕВ17. Химическа структура: Corlentor е първият инхибитор на If-потока в синусовия възел. Неговата молекулна структура е уникална: 3-(3-{[((7S) 3,4Dimethoxybicyclo[4,2,0]1,3,5-trien-7-yl)methyl]methylaminol} propyl)-1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-one, hydrochloridе (Фигура 9).
Лекарствена форма
Най-често се използват опаковките с 56 таблетки Corlentor 7.5 mg и Corlentor 5 mg за перорално приложение: продълговати филмирани таблетки, с розово-оранжев цвят и с делителна черта от двете страни с гравиран надпис “5” или “7.5” от едната и логото на SERVIER от другата страна. Таблетката е делима на две равни части. Всяка филмирана таблетка съдържа 7.5 mg или 5 mg ivabradine и специфични помощни вещества.
Средният обем на разпределение при пациенти е около 1.4 l/kg. Свързването с плазмените протеини е приблизително 70%, независимо от плазмената концентрация, а съотношението кръв/плазма е около 0.7. Средната плазмена концентрация при равновесно състояние е 10 mg/ml.
Метаболизъм
Corlentor се метаболизира екстензивно: идентифицирани са 22 метаболита. След перорално приложение в непроменен вид в урината се откриват по-малко от 10% от приложената доза. Метаболизмът се осъществява предимно в черния дроб чрез цитохром CYP3A4. Редица проучвания на лекарствените взаимодействия сочат, че за разлика от тестостерон или мидазолам, Corlentor не упражнява инхибиторен ефект върху други субстрати на CYP3A4. Ефектът на мощния CYP3A4 инхибитор кетоконазол води до повишаване на Сmax и полуживота на Corlentor. В резултат на това, максималното понижение на сърдечната честота при пиково натоварване нараства, но без промяна в QTc интервала. Обратно на това, взаимодействието на Corlentor с индуктори на CYP3A4 води до намаление на площта под кривата (AUC) на плазмената концентрация на Corlentor, без нарушение на електрокардиографските параметри.
0 ) $0
0$) /
) $0
/ $)
)$*
0$)
§»¶Æó ¢ÃÁÄ»ÃÄÁ¾± Å¿Á½Ä¼± ¾± $PSMFOUPS 9
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Елиминиране
При дългосрочно прилагане, полуживотът на Corlentor in vivo е около 2 часа. Corlentor се елиминира бързо, основно чрез излъчване на метаболитите в еднаква степен в урината и изпражненията. Липсва акумулиране при равновесна концентрация, която се достига в рамките на 24 часа.
Проучвания на лекарствените взаимодействия
При проучвания с доброволци е наблюдавана изразена кинетична активация от мощни CYP3A4 инхибитори като кетоконазол и йозамицин.
Едновременното прилагане на Corlentor и кетоконазол води до 6-7 кратно увеличение на AUC на Corlentor и 3.5-кратно увеличение на Сmax. Максималното понижение на сърдечната честота при пиково натоварване се увеличава средно с допълнително понижение от 15 уд/мин. Освен това, при взаимодействие с дилтиазем и верапамил е наблюдавана умерена и ограничена кинетична активация. Това води до допълнително понижение на сърдечната честота с 1 до 6 уд/мин. Не са установени фармакокинетични взаимодействия със симвастатин, лацидипин, варфарин, омепразол, ланзопразол, атенолол или дигоксин.
Накратко • След перорално приложение, Corlentor се абсорбира бързо, като пикови плазмени концентрации се достигат в рамките на 15 часа. • Corlentor се метаболизира екстензивно в черния дроб. • При дългосрочно приложение, полу-животът на Corlentor е около 2 часа. • Corlentor се елиминира бързо, без акумулиране в състояние на равновесна концентрация. • Corlentor не взаимодейства със симвастатин, варфарин, атенолол и с повечето други рутинно прилагани сърдечно-съдови медикаменти.
3. Corlentor: иновативен механизъм на действие Методът на If-инхибицията е съществен напредък в контрола на пейсмейкърната активност и Corlentor е първият медикамент, чието действие осигурява избирателно понижение на сърдечната честота, което на свой ред води до многобройни клинични ползи.
Сърдечна електрофизиология: основни понятия
Напълно независимата, но координирана контрактилност на сърцето е резултат от действието на собствената проводна система на функционалните клетки – миоцитите. Сърдечната пейсмейкърна функция се генерира в атриалния синусов възел, където се извършва спонтанна деполяризация със скорост от 60 до 80 уд/мин (дясно предсърдие), след което деполяризацията се осъществява през сърцето, при прогресивна активация на миокардните клетки. Това генерира ритмични последователни контракции на миокарда, започващи от предсърдието, преминаващи през атриовентрикуларния възел (AV), снопа на His и след това през камерите (Фигура 10).
• Сърдечен акционен потенциал
Сърдечният акционен потенциал е внезапна преходна деполяризация, която се разпространява през клетките посредством цитоплазмени електронни потоци, които прекосяват междуклетъчните пространства през междуклетъчни връзки.25 Миоцитите, както много други клетки, поддържат разлика в електрическия потенциал между интрацелуларната и екстрацелуларната страна на клетъчните мембрани. Тази разлика в потенциала е около -90 mV и се дължи на трансмембранния йонен градиент. Деполяризацията настъпва вследствие навлизане на положителни йони в клетката до достигане на равновесие на електрохимичния градиент. Акционният потенциал преминава през проводните пътища и на миокардно ниво отключва сърдечната мускулна контракция. 10
¢¹¾Ä¿³ ³Ë¸¶¼
¢¾¿À ¾± #BDINBOO
Á¶µ¶¾ ¹¾Ã¶Á¾¿µ±¼¶¾ ¾¿À
¢¾¿À ¾± )JT
¢Á¶µ¶¾ ¹¾Ã¶Á¾¿µ±¼¶¾ ¾¿À
г¿ ²¶µÁ¿
±µ¶¾ ¹¾Ã¶Á¾¿µ±¼¶¾ ¾¿À ÃÁ¹¿³¶¾ÃÁ¹»Ä¼±Á¶¾ ³Ë¸¶¼ "7
о¿ ²¶µÁ¿
¼±»¾± ¾± 1VSLJOKF
§»¶Æó ¼¶»ÃÁ¹È¶Â»± ¹Âö½± ¾± ÂËÁǶÿ
“Акционният потенциал” има 4 фази (Фигура 11) • Фаза 0: бърза деполяризация или движение нагоре • Фаза 1: бърза начална деполяризация • Фаза 2: плато • Фаза 3: бърза крайна деполяризация • Фаза 4: потенциал в покой
• Разлики в пейсмейкърната активност на клетките: Фаза 4 на акционния потенциал
В сърдечните миоцити, лишени от пейсмейкърни свойства, всеки акционен потенциал е последван от рефрактерен период фаза 4 (Фигура 11), при който клетката е неспособна да произведе акционен потенциал. За разлика от това, в специализираните сърдечни клетки, като тези в синусовия възел, които притежават пейсмейкърни свойства, протича посте-
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето Всеки йонен поток повлиява формата на акционния потенциал, но най-важен от тях за активиране и регулиране на диастолната деполяризация е пейсмейкърният If-поток. От това става ясно, че даден медикамент, инхибиращ специфично и селективно единствено If-потока, би повлиял само сърдечната честота.
If-поток: основна детерминанта на сърдечната честота
N7
Изследването на механизмите на спонтанно генериране на акционни потенциали от пейсмейкърните клетки е довело до откриването на f-каналите и If-потока.
§»¶Æó »Ç¹¿¾¶¾ À¿Ã¶¾Ç¹±¼ ¾± ½¹¿Ç¹Ã± ǹÅÁ¹Ã¶ ¿ȱà ű¸¹Ã¶ ¾± ±»Ç¹¿¾¾¹Ð À¿Ã¶¾Ç¹±¼
пенна диастолна (“пейсмейкърна”) деполяризация.26 Тази пейсмейкърна деполяризация повишава бавно мембранния потенциал до прагов волтаж. Достигането на праговия волтаж поставя началото на акционен потенциал (Фигура 12). Деполяризацията във фаза 4 се предизвиква от навлизане на поток Na+ и К+ йони в клетката. Именно този поток, доставящ положителни йони в клетката, определя наклона на диастолната деполяризация.
• Йонни канали и пейсмейкърна активност
Фаза 0 на акционния потенциал се предизвиква от бързо навлизане на Na+ йони през Na+ канали в клетките на системата His-Purkinje. В клетките на синусовия възел се наблюдава бързо навлизане на Са2+ йони, вместо на Na+ йони.27 Фаза 1 се предизвиква от активирането на преходен изходящ поток, който изгонва К+ и Cl- йоните. Достигането на плато на акционния потенциал (фаза 2) е необходимо за осигуряване на време за релаксация на мускула. Платото се определя като деликатно равновесие на различните входящи и изходящи потоци, главно навлизане на Са2+ йони. Фазата на реполяризация (фаза 3) се предизвиква от изходящия от клетката К+ поток. Всяка промяна на йонния поток има специфично отражение върху цялостната сърдечна функция.
• Контрол на сърдечната честота
За генерирането на акционния потенциал на синусовия възел допринасят различни зависими от времето йонни потоци.28 Основните участващи потоци са: • Входящ смесен натриев/калиев поток (If) • Входящи калциеви потоци (основно Iса,T и в по-малка степен Iса,L) • Изходящ калиев поток (Ik)
• f-канали
Тези йонни канали са описани за първи път през 1979 г. от DiFrancesco и сътр., като генериращи начало на входящ поток в клетките на синусовия възел. f-каналът е наречен “funny” (странен), поради необичайните му свойства: • Активиране чрез хиперполяризация, за разлика от деполяризацията, наблюдавана при К+ потоците; • Активиране чрез цикличен нуклеотид, посредством директно свързване на цикличния аденозин монофосфат (цАМФ) (а не чрез фосфорилация на канала).29 • Пермеабилитет както за Na+, така и за К+ В края на 90-те години на миналия век беше доказано, че f-каналът се състои от четири трансмембранни субединици, образуващи пора (Фигура 13)30, през която положителните йони навлизат в клетката. f-каналът носи генетичния код на семейството на активиращите се при хиперполяризация цикличен нуклеотид-зависими (HCN) канали. Това означава, както е посочено по-горе, че f-каналът се активира при хиперполяризация, и че състоянието му може да бъде променено от цикличен нуклеотид, в този случай цАМФ.31
• Местоположение на f-каналите
f-каналите са идентифицирани в сърдечните пейсмейкърни клетки и редица други възбудими клетки (централни и периферни неврони). Невроналният h-канал спомага за контрола на потенциала в покой и по този начин модулира възбудимостта на няколко вида неврони. h-каналите включват в различна степен всички HCN изоформи. В синусовия възел се установяват високи степени на експресия на HCN4 и следи от HCN1 и HCN2. Това предполага, че HCN4 е основна детерминанта на нативния f-канал в сърдечните пейсмейкърни клетки.32
• Модулация на f-каналите N7
±»¼¿¾ ¾± µ¹±Âÿ¼¾±Ã± µ¶À¿¼ÐÁ¹¸±Ç¹Ð ¿Â¾¿³¾± µ¶Ã¶Á½¹¾±¾Ã± ¾± ÂËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ
§»¶Æó »Ç¹¿¾¶¾ À¿Ã¶¾Ç¹±¼ ¾± ¹¾Ä¿³¹Ð ³Ë¸¶¼
4
f-каналите участват в автономния контрол на сърдечната честота:33 • Катехоламините, като норадреналинът, повишават If-потока чрез стимулиране на активността на аденилциклазата, което води до производство на цАМФ. • цАМФ действа директно върху f-канала и улеснява отварянето му чрез изместване на диапазона на активационния му волтаж в посока към по-положителни стойности. • За разлика от това, инхибицията на производството на цАМФ от ацетилхолин измества диапазона на активиране към по-отрицателни волтажни стойности, като по този начин намалява възможността за отваряне на канала (Фигура 4).
11
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Селективна инхибиция на If-потока с Corlentor
G ½³À³¾ ¹´Ì¿¼½·ÄÌÉ¿² ÃÄ·¿²
/B
• Свързване с f-канала
ÌÄ·¼½·ÄÌÉ¿² ÃÄ·¿²
,
§»¶Æó ¨¶Ã¹Á¹ ÂIJ¶µ¹¾¹Ç¹ Å¿Á½¹Á±Ê¹ G »±¾±¼±
Това действие на автономните невротрансмитери спрямо f-канала е пряка демонстрация на тяхното участие в пейсмейкърната функция. Синусовият възел е богато инервиран, както със симпатикусови, така и с парасимпатикусови нервни окончания, които упражняват съответни позитивни и негативни хронотропни ефекти. Хронотропното действие на бета-адренергичните и холинергичните стимули може да бъде възпроизведено в изолирани синоатриални клетки. Перфузията с ниски дози β-агонисти, като изопреналин (Iso) или ацетилхолин (Ach) съответно ускорява или забавя спонтанната честота чрез модифициране на степента на диастолна деполяризация, при липса на съществена промяна във формата или продължителността на акционния потенциал, което е показателно за специфичната роля на If-потока в модулирането на сърдечната честота.34 И така, f-каналът е отговорен за If-потока. If-потокът, генериран от f-канала, определя честотата на наклона на спонтанната диастолна деполяризация на акционния потенциал в синусовия възел и по този начин регулира времето до настъпване на акционни потенциали, контролиращи сърдечната честота. В резултат на това, If-потокът контролира честотата на акционните потенциали и отттам сърдечната честота. Следователно, If-потокът в синусовия възел е основна детерминанта на сърдечната честота.
Механизмът на действие на Corlentor е ясно доказан в експерименти с използване на клампирани частици на синоатриални клетки: Corlentor се свързва с f-каналите по начин, зависим от концентрацията. IC50 е от порядъка на 1.5 μM (Фигура 15).35 Тези резултати потвърждават, че механизмът на понижаващото сърдечната честота действие на Corlentor се изразява в блокирането на f-каналите. Свързването на Corlentor към клетките на синусовия възел е било предмет на допълнителни проучвания. При поддържане на мембранния потенциал в порядъка на -35 mV, f-каналът остава в затворено положение; не се установява никакво свързване. И обратно: при потенциали с по-отрицателни стойности се осъществява свързване на Corlentor с f-каналите. Bucchi и DiFrancesco36 предполагат, че Corlentor трябва да проникне в пората на канала преди да може да се свърже с мястото на блокиране. Съгласно тази хипотеза, Corlentor може да достигне до мястото на свързване, намиращо се в пората на f-канала, само когато последният е в отворено положение (Фигура 16).37 Следва блокиране на йонния поток от Corlentor, което понижава сърдечната честота. Значителна степен от блокадата на f-каналите от Corlentor се осъществява при волтажи с изходящ йонен поток, докато при волтажи при входящ йонен поток не се наблюдава блокада. Това предполага, че специфичното свързване на Corlentor с f-каналите зависи от йонния поток през самия канал. Това може да бъде илюстрирано нагледно, ако си представим, че молекулите на Corlentor биват “втласквани” в канала от силата на йонния поток, докато достигнат мястото на свързване и блокират канала. И обратно, при входящ йонен поток, молекулите на Corlentor биват “изтласквани” навън. Волтажната зависимост на Corlentor не съвпада напълно с модела, описан преди това за други молекули, затова Corlentor трябва да бъде разглеждан като блокер на f-каналите, зависим от движещата сила на йонния поток през пората на канала.38 Специфичните свойства на Corlentor на свързване с f-канала стоят в основата на концепцията за “зависимост от терапевтичните ползи”. Клиничният смисъл е, че колкото почесто се отваря каналът, толкова по-голямо е свързването с Corlentor.
Ƕù¼Æ¿¼¹¾
¿Á±µÁ¶¾±¼¹¾ "$
Ä»±Á¹¾¿³ Á¶Ç¶ÀÿÁ
(J
(T
E Á¶Ç¶ÀÿÁ
/B
$B ½³À³¾ £ ùÀ
L
½·Ä¼² ¿² ú¿ÅÃÀ´ ´Ì¹·½
$B ½³À³¾ - ùÀ
, ½³À³¾
§»¶Æó ÐÂÿ ¾± G »±¾±¼± ³ »¿¾ÃÁ¿¼± ¾± ÂËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ ¿Ã ±³Ã¿¾¿½¾±Ã± ¹Âö½± ¢ ±µ¶¾¹¼Ç¹»¼±¸± (J (T ( ÀÁ¿Ã¶¹¾ Âù½Ä¼¹Á±Ê ¹¾Æ¹²¹Á±Ê 12
G ½³À³¾
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
ÁºÁ º³µ»Ä»¿³ *G »ÀÈ»´»É»Ò Ä $PSMFOUPS
*G »ÀÈ»´»É»Ò
ÁÀɸÀÅÃ³É»Ò À³ $PSMFOUPS .
§»¶Æó ¿¸¿ ¸±³¹Â¹½± ¹¾Æ¹²¹Ç¹Ð ¾± *G À¿Ã¿»  $PSMFOUPS
С други думи, колкото по-висока е сърдечната честота, толкова по-голям е ефектът на Corlentor, т.е. когато понижението на сърдечната честота е най-необходимо.38 Освен инхибицията на If-потока, действието на Corlentor върху други типове йонни потоци, основно Iк, Iса,Т и Iса,L е оценявано в експериментални проучвания с използване на клампирани частици тъкан. Изследвани са концентрации на Corlentor 3mM и 10mM, съответстващи на 30 до 100 пъти средната терапевтична концентрация. В акционния потенциал на синусовия възел участват два типа калциеви потоци. • При прилагане на Corlentor в терапевтични концентрации не се наблюдава ефект върху тези два калциеви потока, което говори за липса на негативни инотропни ефекти на Corlentor. • В клетките на синусовия възел калциевият поток участва във фазата на реполяризация на акционния потенциал. Прилаган в терапевтични или 30 пъти по-високи от терапевтичните концентрации, Corlentor не упражнява никакво действие спрямо изходящия Iк поток, което е показателно, че Corlentor не повлиява продължителността на акционния потенциал.
• Като цяло, експерименталните изследвания с клампирани частици потвърждават, че Corlentor инхибира селективно If-пейсмейкърния поток.
Уникално и специфично намаление на сърдечната честота с Corlentor
Благодарение на специфичното си свързване към f-каналите, Corlentor инхибира избирателно движението на йоните през f-каналите и съответно If-потока. По този начин Corlentor забавя наклона на диастолната деполяризация. Единственото действие, което Corlentor упражнява върху сърцето е намаляване на честотата в синусовия възел и оттам на сърдечната честота. Резултатите от проучване сочат, че в резултат на избирателното свързване към f-каналите и специфичната инхибиция на If-потока, Corlentor намалява наклона на диастолната деполяризация, без да повлиява максималния диастолен потенциал. Освен това, Corlentor има минимален ефект върху продължителността на акционния потенциал, тъй като не взаимодейства с Iк-потока. И накрая, Corlentor удължава времето до възникване на акционен потенциал и така намалява сърдечната честота (Фигура 17)40 и запазва амплитудата на акционния потенциал. Следователно, Corlentor инхибира специфично и избирателно
¤Â¸É»Ç»ÊÀÁ ĵÍúµ³À¸ ½Í¿ G ½³À³¾³ ³ÅµÁøÀ ¹´Ì¿¼½·ÄÌÉ¿² ÃÄ·¿²
ÌÄ·¼½·ÄÌÉ¿² ÃÄ·¿²
¡ÅµÁøÀ
/B
,
¤µÍú³À ,
/B
$PSMFOUPS
§»¶Æó $PSMFOUPS ¶ ³ËÁ¸³± ÂÀ¶Ç¹Å¹È¾¿  G »±¾±¼± »¿´±Ã¿ »±¾±¼Ëà ¶ ³ ¿Ã³¿Á¶¾¿ ÂËÂÿо¹¶ 13
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето If-потока, като единственото му действие е намаление на сърдечната честота, без да повлиява останалите сърдечни параметри.
4. Фармакодинамични свойства на Corlentor Антиисхемични свойства на Corlentor • Избирателно намаление на сърдечната честота
синусов възел в коронарните артерии. Демонстрирано е, че посредством механизма на избирателно намаление на сърдечната честота Corlentor намалява консумацията на кислород от миокарда по дозо-зависим начин. Освен намалението на сърдечната честота, Corlentor удължава диастолното време и запазва дилатацията на коронарните артерии при натоварване, което води до увеличение на коронарната доставка на кислород, особено по време на максимално натоварване (Фигура 19).43,45
• Corlentor удължава времето за диастолна перфузия
Резултатите от експериментални проучвания с животни сочат дозо-зависимо намаление на сърдечната честота, както в покой, така и при максимално натоварване след еднократен перорален прием на Corlentor, за разлика от намалението на сърдечната честота, наблюдавано в контролната група животни, подложени на едно и също натоварване, както и в групата, получаваща Corlentor (Фигура 18).41 Лечението с Corlentor не води до промени на средното артериално налягане. Проучвания с протокол, включващ пейсираща фаза, демонстрират, че антиисхемичните ползи, осигурявани от Corlentor, се дължат предимно на избирателното намаление на сърдечната честота, тъй като при атриално пейсиране тези ползи се елиминират.
Времето за диастолна перфузия има пряко отражение върху левокамерното пълнене и оттам върху коронарната перфузия. Следователно то е основна детерминанта на антиисхемичните свойства. Демонстрирано е, че прилагането на Corlentor в повишаващи се дози при прасета в съзнание е постигнало намаление на сърдечната честота без повлияване на систолния профил. Удължаването на диастолното време с Corlentor е било сигнификантно по-голямо от това при atenolol (Фигура 20).44 Този ефект е клинично релевантен по време на миокардна исхемия. В резултат от удължаването на времето за диастолна перфузия Corlentor повишава коронарния поток в по-голяма степен в сравнение с atenolol (Фигура 21).45
• Corlentor намалява консумацията на кислород от миокарда и увеличава кислородната доставка
• Corlentor запазва дилатацията на коронарните артерии при натоварване
Миокардната консумация на кислород е оценявана в експериментални проучвания чрез измерване на разликата в количеството кислород между аортната кръв и кръвта в коронарния
/B
Тъй като подобрението на кръвоснабдяването е основна цел в лечението на исхемичната болест на сърцето, оценката на ефекта на Corlentor върху адаптирането на коронарните
/B
$PSMFOUPS G ½³À³¾ ,
,
¢ÁÀ»¹¸À»¸ À³ ÄÍ÷¸ÊÀ³Å³ ʸÄÅÁų
NW
NW
NW
$PSMFOUPS
±½±¼Ð³± ¾±»¼¿¾± ¾± µ¹±Âÿ¼¾±Ã± µ¶À¿¼ÐÁ¹¸±Ç¹Ð §»¶Æó $PSMFOUPS ¾±½±¼Ð³± ¹´¾¹Å¹»±¾Ã¾¿ ű¸±Ã± ¾± µ¹±Âÿ¼¾± µ¶À¿¼ÐÁ¹¸±Ç¹Ð ¹ ¿Â¹´ÄÁг± ¹¸²¹Á±Ã¶¼¾¿ ¾±½±¼¶¾¹¶ ¾± ÂËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ
Накратко Corlentor: • Действие на нивото на синусовия възел • Специфично свързване с f-канала 14
• Селективна инхибиция на If-потока • Избирателно понижение на сърдечната честота
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето артерии към натоварване е важна. Проучване, сравняващо Corlentor и propranolol спрямо физиологичен разтвор, сочи, че за разлика от propranolol, Corlentor запазва индуцираното при натоварване увеличение на средния диаметър на коронарните артерии, наблюдавано при физиологичен разтвор (Фигура 22).46 Слабото несигнификантно намаление на средния диаметър на коронарните артерии е пряк резултат от намалението на сърдечната честота. Противно на това, propranolol, както и други β-блокери, поддържа сигнификантна вазоконстрикция, повишавайки коронарното съпротивление и силно понижава скоростта на коронарния кръвоток. Това проучване демонстрира, че Corlentor запазва вазодилатацията както на малките, така и на големите коронарни артерии, независимо от степента на натоварване, като по този начин осигурява адекватна кръвна перфузия на ендокарда по време на натоварване.
¢Á½Á¼
³ÅÁµ³Ãµ³À¸
¦· ¿»À
¦· ¿»À
ÁÀÅÃÁ¾» 1Ø
В рязък контраст с β-блокерите, Corlentor не упражнява сигнификантен ефект върху миокардния контрактилитет, било в покой или при натоварване. Сравнението на системните хемодинамични ефекти на Corlentor и propranolol при прасета е показало, че Corlentor запазва първото производно на левокамерното налягане във времето (LV dP/dt) в покой и не повлиява нарастването на LV.dP/dt при натоварване, докато propranolol сигнификантно намалява (LV dP/dt) в покой и значително ограничава нарастването на LV dP/dt в резултат на натоварване (Фигура 23).41 Така, за разлика от β-блокерите, Corlentor запазва цялостния сърдечен контрактилитет. Освен това, ефективността на Corlentor за намаляване на увреждането в резултат на исхемия е демонстрирана в няколко проучвания с експериментални модели на миокардна исхемия при прасета в съзнание или кучета. В едно от тези проучвания са сравнявани ефектите на Corlentor и propranolol спрямо постстенотичен миокард в експериментален модел на фиксирана стеноза на лява антериорна коронарна артерия. Според очакванията, и Corlentor и propranolol са постигнали намаление на сърдечната честота и ограничение на депресията на ST-сегмент. Само Corlentor обаче е подобрил сигнификантно регионалния миокарден контрактилитет в постстенотичен миокард.40
Превенция на ендотелната дисфункция и прогресирането на атеросклерозата
• Corlentor запазва миокардния контрактилитет
$PSMFOUPS NH LH À¶Á¿Á±¼¾¿
§»¶Æó ±½±¼¶¾¹¶ ¾± ÂËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ ³ À¿»¿º ¹ ÀÁ¹ ½±»Â¹½±¼¾¿ ¾±Ã¿³±Á³±¾¶  $PSMFOUPS ³ ¶»ÂÀ¶Á¹½¶¾Ã±¼¾¿ ÀÁ¿Äȳ±¾¶  ÀÁ±Â¶Ã±
Демонстрирано е, че намалението на сърдечната честота с Corlentor предотвратява ендотелната дисфункция. В експериментален модел е сравнен ефектът на понижение на сърдечната честота с Corlentor и metoprolol по отношение на реноваскуларната и цереброваскуларната ендотелна функция, свързана с дислипидемия.47 И във двете групи е наблюдавано сходно намаление на сърдечната честота. Corlentor предотвратява свързаното с дислипидемия влошаване на ендотелната функция на бъбречните и мозъчните артерии (Фигура 24),47 докато metoprorolol запазва ендотелната дисфункция само на бъбречните артерии. На ниво мозъчни артерии metoprolol не е предотвратил влошаването на ендотелната функция, свързана с дислипидемията (Фигура 25).47 Друг експеримент демонстрира, че постоянното понижение на сърдечната честота води не само до превенция на ендотелната дисфункция, но и до инхибиция на съдовия окислителен стрес и образуването на атеросклеротични лезии (Фигура 26).48
»Á½³Ã·À³ ½ÁÀÄÆ¿³É»Ò À³ ½»Ä¾ÁÃÁ·
N- 0 NJO
$PSMFOUPS NH LH
1 ¸Æ¿µ¾¹ Âÿº¾¿Âù
À¿»¿º
¶ºÂ¹Á±¾¶ ±Ã¿³±Á³±¾¶ ¶ºÂ¹Á±¾¶ ³ À¿»¿º ÀÁ¹ ¾±Ã¿³±Á³±¾¶
$PSMFOUPS NH LH
1 WT TBMJOF
§»º»Á¾Á¶»Ê¸À óºÅµÁà $PSMFOUPS NH LH
N- 0 NJO
ÁÀÅÃÁ¾»
¸Æ¿µ¾¹ Âÿº¾¿Âù
±Ã¿³±Á³±¾¶
§»¶Æó Ŷ»Ã ¾± $PSMFOUPS ³ËÁÆÄ ½¹¿»±Áµ¾±Ã± »¿¾ÂĽ±Ç¹Ð ¾± »¹Â¼¿Á¿µ ³ À¿»¿º ¹ ÀÁ¹ ¾±Ã¿³±Á³±¾¶ 15
¥¹¸¹¿¼¿´¹È¶¾ Á±¸Ã³¿Á $PSMFOUPS "UFOPMPM
Á¶½¶ NT
§»¶Æó ±³¹Â¹½¿Âà ½¶·µÄ ÂËÁµ¶È¾± ȶÂÿñ ¹ µ¹±Âÿ¼¾¿ ³Á¶½¶
¤Ã¸·¸À ½ÁÃÁÀ³Ã¸À ½Ã͵ÁÅÁ½ N- NJO
¤ÅÃ¸Ä À³ ¾¸µÁ½³¿¸ÃÀ³Å³ ÄŸÀ³ H DN
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
"UFOPMPM Á¹ ¶µ¾± ¹ ÂËʱ ¢¨ $PSMFOUPS
1 WFSTVT $PSMFOUPS
ºÈÁ·À» ÄÅÁ¼ÀÁÄÅ»
³ÅÁµ³Ãµ³À¸
§»¶Æó ¢Á±³¾¶¾¹¶ ¾± ¶Å¶»Ã¹Ã¶ ¾± $PSMFOUPS ¹ BUFOPMPM ÂÀÁн¿ »¿Á¿¾±Á¾¹Ð »Á˳¿Ã¿» ÀÁ¹ ¾±Ã¿³±Á³±¾¶ ÀÁ¹ ÀÁ±Â¶Ã±
¢ÃÁ¿¸À» µ ½ÁÃÁÀ³ÃÀ»Ò ·»³¿¸ÅÍà ¤Ã¸·¸À ·»³¿¸ÅÍà À³ ½ÁÃÁÀ³ÃÀ»Å¸ ³ÃŸû» NN
§»º»Á¾Á¶»Ê¸À óºÅµÁà 1SPQSBOPMPM NH LH $PSMFOUPS NH LH
1Ø WT Ź¸¹¿¼¿´¹È¶¾ Á±¸Ã³¿Á 1Ø WT QSPQSBOPMPM
¸Æ¿µ¾¹ Âÿº¾¿Âù
¿»¿º
&Y
&Y
&Y
§»¶Æó Á¿½¶¾¹ ³ »¿Á¿¾±Á¾¹Ð µ¹±½¶ÃËÁ ³ À¿»¿º ¹ ÀÁ¹ ¾±Ã¿³±Á³±¾¶ ÀÁ¹ ÀÁ¹¼±´±¾¶ ¾± $PSMFOUPS ¹¼¹ QSPQSBOPMPM ÀÁ¹ ÀÁ±Â¶Ã±
Резултатите от тези експерименти потвърждават потенциала на понижението на сърдечната честота с Corlentor за подобряване на ендотелната функция и намаляване на прогресирането на атеросклерозата при съдова превенция.
функция с Corlentor се свързва със сигнификантно намаление на нивото на интерстициалния и периартериоларния колаген.50 Подобрението на левокамерната функция с Corlentor включва няколко механизма на действие:
Благоприятен ефект на Corlentor върху сърдечната функция
На първо място, удължавайки диастолното време при понижение на сърдечната честота, Corlentor подобрява левокамерното пълнене и по този начин повишава ударния обем.
Благоприятният ефект на Corlentor върху сърдечната функция е демонстриран в експериментални проучвания, в условия на сърдечна недостатъчност и след миокарден инфаркт. Проучване с модел на застойна сърдечна недостатъчност при мишки сочи, че хроничното прилагане на Corlentor води до понижение на сърдечната честота без да повлиява системната хемодинамика, в това число и артериалното налягане.49 Corlentor запазва сърдечния дебит, независимо от понижението на сърдечната честота, поради повишаването на ударния обем (Фигура 27). Нещо повече, дългосрочното прилагане на Corlentor намалява левокамерната колагенова плътност и повишава капилярната плътност, без да променя левокамерното тегло (Фигура 28). При инфарктирани плъхове, подобрението на левокамерната 16
На второ място, намалението на кислородните нужди и подобрението на левокамерното пълнене и миокардната перфузия чрез понижаване на сърдечната честота имат за резултат превантивен ефект спрямо тъканите, чрез предотвратяване на локалната хипоксия, което би намалило локалното производство на свободни радикали, вазоконстриктори и други фактори, свързани с влошаването на левокамерната функция/ ремоделиране и тъканната структура. Нещо повече, това би довело до понижаване на активността на системата ренинангиотензин-алдостерон (RAAS), както може да се съди от понижението на плазмения норадреналин 49 в циркулиращия ангиотензин II пептид (Фигура 29).50
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
¸µÁ½³¿¸ÃÀÁ E1 EU ÂÁ½Á¼
¢Ã» À³ÅÁµ³Ãµ³À¸
NN )H T
NN )H T
$PSMFOUPS NH LH
ºÈÁ·À» ÄÅÁ¼ÀÁÄÅ»
1SPQSBOPMPM NH LH
1 1Ø
§»¶Æó Á¿½¶¾¹ ³ ¼¶³¿»±½¶Á¾¿Ã¿ -7 E1 EU ³ À¿»¿º ¹ ÀÁ¹ ¾±Ã¿³±Á³±¾¶ ÀÁ¹ ÀÁ±Â¶Ã±
85
%-
%- $PSMFOUPS
g
"$I .
%- 130 ½¹É»¹ ÃÁ¶Ã¹Á±¾¹  $PSMFOUPS NHLH µ¶¾ g 1 ³ ÂÁ±³¾¶¾¹¶  85 1 ³ ÂÁ±³¾¶¾¹¶  %- "$I ±Ç¶Ã¹¼Æ¿¼¹¾ %- 130 µ¹Â¼¹À¹µ¹½¹È¾¹ ½¹É»¹ ÃÁ¶Ã¹Á±¾¹  $PSMFOUPS 85 µ¹³ ùÀ
¢Á¶µ¾± µ¹¼±Ã±Ç¹Ð ¿Ã ½±»Â¹½±¼¾±Ã± µ¹¼±Ã±Ç¹Ð
¢Á¶µ¾± µ¹¼±Ã±Ç¹Ð ¿Ã ½±»Â¹½±¼¾±Ã± µ¹¼±Ã±Ç¹Ð
85
%%- NFUBQSPMPM
g
"$I .
%- .FUPQSPMPM ½¹É»¹ ÃÁ¶Ã¹Á±¾¹  NFUPQSPMPM NHLH µ¶¾ g 1 ³ ÂÁ±³¾¶¾¹¶  85 1 ³ ÂÁ±³¾¶¾¹¶  %- "$I ±Ç¶Ã¹¼Æ¿¼¹¾ %- µ¹Â¼¹À¹µ¹½¹È¾¹ 85 µ¹³ ùÀ
§»¶Æó ¾µ¿Ã¶¼ ¸±³¹Â¹½± µ¹¼±Ã±Ç¹Ð  $PSMFOUPS ³ ¿Ã´¿³¿Á ¾± "DI ³ ǶÁ¶²Á±¼¾± ±ÁöÁ¹Ð ÀÁ¶µ³±Á¹Ã¶¼¾¿ »¿¾ÃÁ±Æ¹Á±¾±  Ŷ¾¹¼¶ÅÁ¹¾
§»¶Æó ¾µ¿Ã¶¼ ¸±³¹Â¹½± µ¹¼±Ã±Ç¹Ð  NFUPQSPMPM ³ ¿Ã´¿³¿Á ¾± "DI ³ Ƕ¾ÃÁ±¼¾± ±ÁöÁ¹Ð ÀÁ¶µ³±Á¹Ã¶¼¾¿ »¿¾ÃÁ±Æ¹Á±¾±  Ŷ¾¹¼¶ÅÁ¹¾
Електрофизиологични свойства на Corlentor
• Други електрофизиологични параметри
• Пълно съхранение на QTc интервала
Връзката между QT интервала и сърдечната честота е обратна и нелинейна. За целите на оценката на QT интервала, независимо от сърдечната честота, се използва QT интервал, коригиран спрямо сърдечната честота (QTc). Известно е, че удължаването на QTc се свързва с повишен риск от смъртност, както при пациенти със сърдечно заболяване, така и при общата популация. Удължването на QTc е предиспозиция за потенциално фатален тип камерна аритмия, известна като torsade de pointes. Затова е особено важно да се установи, дали удължаването на QT интервала, индуцирано от Corlentor, се дължи изцяло на понижението на сърдечната честота, а не на пряк ефект на камерната реполяризация. Проучване, проведено сред 955 пациенти със стабина ангина, потвърждава пълното запазване на QTc интервала при лечение с Corlentor (Фигура 30).51
Corlentor съхранява напълно основните електрофизиологични параметри. При пациенти със стабилна ангина и нормални електрофизиологични изходни стойности не са наблюдавани промени в PR интервала или продължителността на QRS коплекса, както и сигнификантни или релевантни ефекти спрямо други електрофизиологични параметри (Фигура 31). Тези резултати демонстрират, че Corlentor запазва рефракторния атриален период, времето на атриовентрикуларна проводимост и продължителността на реполяризация, което осигурява неговата добра поносимост при лечение.52
17
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
$PSMFOUPS NHqLH qE
ÁÀÅÃÁ¾»
¢¾ÁÌ À³ ¾³½³Å³ ¿²Ê¿
¢¾ÁÌ À³ ¾³½³Å³ ¿²Ê¿
Äɸ·¸ÀÅÀ³ ³ÁÃų
ÁßÀ Ä»ÀÆÄ
§»¶Æó Ŷ»Ã ¾± À¿¾¹·¶¾¹¶Ã¿ ¾± ÂËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ  $PSMFOUPS NHqLH qE ³ËÁÆÄ ±Ã¶Á¿Â»¼¶Á¿Ã¹È¾¹ ¼¶¸¹¹
Çó½É»ÁÀÀÁ ĽÍÄÒµ³À¸
¦·³Ã¸À Á´¸¿
¤Í÷¸Ê¸À ·¸´»Å
N- ĵ±Á
N- NJO
ø¿¸ µ¾¹
ø¿¸ µ¾¹
¢ËÁµ¶È¾± ¾¶µ¿ÂñÃËȾ¿ÂÃ
$PSMFOUPS NH LH µ¶¾
ø¿¸ µ¾¹
1 WT ÂËÁµ¶È¾± ¾¶µ¿ÂñÃËȾ¿ÂÃ
$PSMFOUPS NH LH µ¶¾
§»¶Æó ¼±´¿ÀÁ¹Ðö¾ ¶Å¶»Ã ¾± $PSMFOUPS ³ËÁÆÄ ¼¶³¿»±½¶Á¾±Ã± Åľ»Ç¹Ð ÀÁ¹ ÂËÁµ¶È¾± ¾¶µ¿ÂñÃËȾ¿ÂÃ
³¿³¾¸À³ ½Á¾³¶¸ÀÁµ³ ¾ÍÅÀÁÄÅ µ
³¿³¾¸À ¾³º¿¸À ÀÁó·Ã¸À³¾»À
N- ĵ±Á
*
ÁÀÅÃÁ¾»
¤Í÷¸ÊÀ³ À¸·ÁÄųÅÍÊÀÁÄÅ
¤Í÷¸ÊÀ³ À¸·ÁÄųÅÍÊÀÁÄÅ $PSMFOUPS NH LH ·¸À
§»¶Æó ¼±´¿ÀÁ¹Ðö¾ ¶Å¶»Ã ¾± $PSMFOUPS ³ËÁÆÄ ÂËÁµ¶È¾¿Ã¿ Á¶½¿µ¶¼¹Á±¾¶ 18
N- NJO
¢Áµ»Ë¸À³ ¾ÍÅÀÁÄÅ À³ ½³Â»¾ÒûŸ µ
1 WT ÂËÁµ¶È¾± ¾¶µ¿ÂñÃËȾ¿ÂÃ
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
O
¢ÃÁ¿¸À» ÄÂÃÒ¿Á »ºÈÁ·À»Å¸ ÄÅÁ¼ÀÁÄÅ» NT
¢ÃÁ¿¸À» µ 25D » 25
³¿³¾¸À³ ¸½ÄÂÃ¸Ä»Ò À³ ³À¶»ÁŸÀº»À ** Ż øɸÂÅÁû ¡ÅÀÁĻŸ¾¸À "5 ÂÃÁŸ»À µ ĵÁ´Á·À³ ÄŸÀ³
À¶»ÁŸÀº»À ** QH N-
³¿³¾¸À ¾³º¿¸À ³À¶»ÁŸÀº»À **
25
25D
Months
ÁÀÅÃÁ¾»
$PSMFOUPS
1
§»¶Æó $PSMFOUPS ÀÁ¶µ¿Ã³Á±Ãг± Âù½Ä¼¹Á±¾¶Ã¿ ¾± ¹Âö½±Ã± Á¶¾¹¾ ±¾´¹¿Ã¶¾¸¹¾ ±¼µ¿ÂöÁ¿¾
¶Â¶Ç¹
§»¶Æó $PSMFOUPS ¸±À±¸³± 25D ¹¾Ã¶Á³±¼±
ºÈÁ·À» ÄÅÁ¼ÀÁÄÅ» ¿»ÀÆÅ» ¢ NT
¿Á¹´¹Á±¾¿ ¢ NT
¢ËÁµ¶È¾± ȶÂÿñ ĵ ½¹¾
Á¶½¶ ¾± ¹¾ÃÁ±±ÃÁ¹±¼¾± ÀÁ¿³¿µ¹½¿ÂÃ
¹¾Ã¶Á³±¼ NT
13 ¹¾Ã¶Á³±¼ NT
¢ËÁµ¶È¾± ȶÂÿñ ¾± 8FODLFCBDI ĵ ½¹¾
)7 ¹¾Ã¶Á³±¼ NT
234 ¹¾Ã¶Á³±¼ NT
25 NT
25D #B[FUU NT
§»¶Æó $PSMFOUPS NH LH ÂËÆÁ±¾Ð³± ¾±À˼¾¿ ¶¼¶»ÃÁ¿Å¹¸¹¿¼¿´¹È¾¹Ã¶ À±Á±½¶ÃÁ¹ ¾± ÂËÁǶÿ ¢ r ³Á¶½¶ ¸± ÀÁ¿³¿µ¹½¿Âà ¾± ¹¾¿±ÃÁ¹±¼¾¹Ð ³Ë¸¶¼ ¢ r ³Á¶½¶ ¸± ³Ë¸Âñ¾¿³Ð³±¾¶ ¾± ¹¾Ä¿³¹Ð ³Ë¸¶¼ ¢¹´¾¹Å¹»±¾Ã¾± Á±¸¼¹»± ÂÀÁн¿ ¹¸Æ¿µ¾¹Ã¶ Âÿº¾¿Âù À¿ /FVNBO ,FVMT
Накратко Избирателното понижение на сърдечната честота с Corlentor се свързва с: • Намаление на консумацията на кислород • Удължаване на времето на диастолна перфузия, което подобрява перфузията на сърцето • Запазване на миокардния контрактилитет • Запазване на адаптацията на коронарните артерии към натоварване • Запазване на сърдечната проводимост • Подобряване на сърдечното ремоделиране • Повишаване на ударния обем и запазване на сърдечния дебит • Превенция на ендотелната дисфункция и прогресирането на атеросклерозата • Всички тези свойства осигуряват висока антиангинозна и антиисхемична ефективност при отличен профил на поносимост 19
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Част 3 Corlentor: мощна антиангинозна и антиисхемична ефективност Високата ефективност на Corlentor за облекчаване на ангинозните симптоми и за подобряване на физическия капацитет на пациентите със стабилна исхемична болест на сърцето е пряк резултат от неговото свойство на избирателно понижение на сърдечната честота. Антиангинозната и антиисхемичната ефективност на Corlentor е демонстрирана в клинични програми, включващи повече от 5000 пациенти, в рамките на няколко международни, мултицентрови, рандомизирани, двойно-слепи проучвания. Тези проучвания демонстрират антиангинозната и антиисхемичната ефективност на Corlentor в сравнение с плацебо и активна терапия с други медикаменти, като β-блокери и калциеви антагонисти, както в монотерапия, така и в комбинация с други антиангинозни средства, в това число β-блокери. Мощната антиисхемична ефективност на Corlentor е доказана въз основа на подобрението на клиничните и ергометричните параметри на теста с натоварване (стрес) в най-широкомащабната клинична програма за оценка на антиангинозно средство, провеждана досега: • Време до поява на 1 mm депресия на ST-сегмент • Обща продължителност на натоварване (TED)
1. Corlentor осигурява мощна антиангинозна и антиисхемична ефективност в сравнение с други антиангинозни терапии Антиангинозната и антиисхемичната ефективност на Corlentor при всички случаи на подобрение на параметрите на теста с натоварване е оценявана спрямо плацебо, β-блокери и калциеви антагонисти.
Corlentor в сравнение с плацебо Borer JD, Fox K, Jaillon P, et al. Antianginal and anti-ischemic effects of ivabradine, an If inhibitor in stable angina. Circulation. 2003;107:817-823.52
Това е първото проучване с Corlentor, включващо фаза на титриране на дозата, което демонстрира неговата висока антиангинозна и антиисхемична ефективност спрямо плацебо при пациенти със стабилна ангина.
• Дизайн на проучването
Мултицентрово, международно, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване с паралелни рамена, включващо 360 пациенти с клинично доказана исхемична болест на сърцето. Пациентите са били рандомизирани в четири отделни терапевтични рамена, получаващи Corlentor (2.5, 5 или 10 mg, два пъти дневно) или плацебо в продължение на 2 седмици, последвани от 2- до 3-месечно продължение на лечението с Corlentor 10 mg, два пъти дневно по открит протокол, след което пациентите са били отново рандомизирани с продължаване на терапията или на Corlentor 10 mg, два пъти дневно, или прекратяване на Corlentor и продължаване само на плацебо.
• Критерии за оценка
• Първичните критерии за ефективност са били: време до настъпване на 1 mm депресия на ST-сегмент (бици20
• Време до поява на лимитираща ангина (TLA) • Време до поява на ангина (TAO) клична) и време до настъпване на лимитираща ангина по време на теста с натоварване, извършван в определено време и при минимална лекарствена активност – при най-ниска плазмена концентрация на Corlentor. • По време на проучването са били измервани също промените в параметрите на теста с натоварване при пикова активност на медикамента, както и броят на ангинозните пристъпи. • Безопасността е оценявана въз основа на съобщения за нежелани реакции, измерване на жизнените показатели, артериалното налягане и данните от ЕКГ в покой.
• Резултати
• Документирани са времето до настъпване на лимитираща ангина, времето до настъпване на 1 mm депресия на ST-сегмент, както и общата извършена работа спрямо плацебо. – 2-седмично лечение с Corlentor е показало линеарен на дозата ефект. Дозо-зависимата ефективност по време на теста с натоварване демонстрира сигнификантно нарастване на времето до поява на 1 mm депресия на ST-сегмент и на времето до настъпване на лимитираща ангина при минимална концентрация на активното вещество (Фигура 33). След 2 седмици лечение с Corlentor 5 mg, два пъти дневно, времето до поява на 1 mm депресия на ST-сегмент е било увеличено с 44 секунди при минимална активност на лекарственото вещество. – Броят на ангинозните пристъпи е бил намален значително както по време на двойно-слепия период на лечение с Corlentor спрямо плацебо, така и по време на периода на лечение по открит протокол. Това намаление на броя на пристъпите от 4.14 на 0.95 за седмица (70% намаление) е било статистически сигнификантно (р<0.001). Намалението на ангинозните пристъпи съответства на намалението на консумацията на краткодействащи нитрати (от 2.28 до 0.5 единици седмично).
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
$PSMFOUPS NH CJE $PSMFOUPS NH CJE
$PSMFOUPS NH CJE ¢¾³É¸´Á CJE
$PSMFOUPS NH CJE $PSMFOUPS NH CJE
¿ ¿Ã»Á¹Ã ÀÁ¿Ã¿»¿¼
¢¾³É¸´Á CJE
¢¾³É¸´Á CJE ¡±¾µ¿½¹¸±Ç¹Ð µ¿ µ¾¹
¶µ½¹Ç±
££
¡±¾µ¿½¹¸±Ç¹Ð ¶µ½¹Ç¹
££
½¶Â¶Ç±
¶µ½¹Ç±
££
££
££
CJE µ³± ÀËù µ¾¶³¾¿ ££ öÂà  ¾±Ã¿³±Á³±¾¶
§»¶Æó ¹¸±º¾ ¾± ÀÁ¿Äȳ±¾¶Ã¿
³Ã³Äŵ³À¸ À³ µÃ¸¿¸ÅÁ ·Á ÂÁÒµ³ À³ ¾»¿»Å»Ã³Ì³ ³À¶»À³ ¼¶µ ¶µ½¹È¾¿ ¼¶È¶¾¹¶
¢ÃÁ¿¸À» µÍµ µÃ¸¿¸ÅÁ ·Á NN ·¸ÂÃ¸Ä»Ò À³ 45 ĸ¶¿¸ÀŠ¼¶µ ¶µ½¹È¾¿ ¼¶È¶¾¹¶
T
T
1
¢¾³É¸´Á
1
$PSMFOUPS NH CJE NH CJE
¢¾³É¸´Á
$PSMFOUPS NH CJE NH CJE
§»¶Æó ¡±¾¾± ±¾Ã¹¹Âƶ½¹È¾± ¶Å¶»Ã¹³¾¿Âà ¾± $PSMFOUPS ³ ÂÁ±³¾¶¾¹¶  À¼±Ç¶²¿
Двойно-сляпа фаза с прекратяване на Corlentor и продължаване на плацебо
Ползите, наблюдавани при пациентите, получаващи лечение с Corlentor, са се запазили и през тази фаза, демонстрирано от понижението на сърдечната честота и нарастване на времето до настъпване на 1 mm депресия на ST-сегмент и лимитираща ангина. Противно на това, при пациентите, получавали плацебо, е наблюдавано влошаване на параметрите на теста с натоварване (Фигура 35).
Ефект въру сърдечната честота
Две седмици след започване на лечението, с всяка от трите дози Corlentor 2.5, 5 и 10 mg, два пъти дневно, е било постиг-
§³º³ Ä Å»ÅûóÀ¸ §³º³ À³ ÂÃÁ·Í¾¹¸À»¸ µÄ»Ê½» ³ɻ¸ÀÅ» À³ ·Áº³Å³ ij ÂÁ¾Æʳµ³¾» $PSMFOUPS NH ·µ³ ÂÍÅ» ·À¸µÀÁ
¢ÃÁ¿ÒÀ³ µÍµ µÃ¸¿¸ÅÁ ·Á À³ÄÅ͵³À¸ À³ NN ·¸ÂÃ¸Ä»Ò À³ 45 ĸ¶¿¸ÀÅ
• Антиангинозният и антиисхемичен ефект на Corlentor настъпва бързо, като осигурява висока защита срещу миокардна исхемия и ангинозни пристъпи още през първите дни от лечението. • Период на лечение по открит протокол: подобренията, наблюдавани при лечение на пациентите с Corlentor по време на двойно-слепия период се запазват във времето, без индуциране на фармакологичен толеранс (Фигура 34).
$PSMFOUPS NH CJE O
$PSMFOUPS NH CJE O
$PSMFOUPS NH CJE O ¢¾³É¸´Á
ø¿¸ µ¾¹
§»¶Æó ˼´¿ÂÁ¿È¾± ¶Å¶»Ã¹³¾¿Âà ¾± $PSMFOUPS
21
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
¢ÃÁ¿¸À» ÄÂÃÒ¿Á »ºÈÁ·À»Å¸ ÄÅÁ¼ÀÁÄÅ» ¶»
NN ·¸ÂÃ¸Ä»Ò À³ 45 ĸ¶¿¸ÀŠ¼¶µ ½¶Â¶Ç± ¼¶È¶¾¹¶ ¹ À¿ ³Á¶½¶ ¾± ű¸±Ã± ¾± ÀÁ¶»Á±Ãг±¾¶ ¾± ¼¶È¶¾¹¶Ã¿
$PSMFOUPS NH CJE
Проучването INTITIATIVE (The International Trial of the AnTiantianal effects of IVabradineE compared to atenolol) е планирано с цел демонстриране на антиангинозната и антиисхемична ефективност на Corlentor в сравнение с atenolol, доказана терапия за превенция на ангина, индуцирана при усилие, и включва широка репрезентативна популация пациенти със стабилна ангина и клинично доказана коронарна болест на сърцето (КБС).
$PSMFOUPS NH CJE
• Дизайн на проучването
Проучването INITIATIVE
ø¿¸ µ¾¹
§³º³ À³ ¾¸Ê¸À»¸
§³º³ À³ Âø½Ã³ÅÒµ³À¸ À³ ¾¸Ê¸À»¸ÅÁ
§»¶Æó Á¿½¶¾¹ ³ NN µ¶ÀÁ¶Â¹Ð ¾± 45 ¶´½¶¾Ã ³ Á±½»¹Ã¶ ¾± ű¸±Ã± ¾± Á±¾µ¿½¹¸¹Á±¾¿ ÀÁ¶»Á±Ãг±¾¶ ¾± ¼¶È¶¾¹¶Ã¿
нато сигнификантно и дозо-зависимо понижение на сърдечната честота. Наблюдавано е понижение на сърдечната честота както в покой, така и при натоварване (Фигура 36). В рамките на 2 седмици след преустановяване на лечението с Corlentor не е наблюдаван ребаунд феномен. Всички параметри на теста с натоварване, измервани през този период, са показали прогресивна тенденция на връщане към изходните стойности. Седмичният брой на ангинозните пристъпи и консумацията на краткодействащи нитрати са се повишили слабо след прекратяване на лечението, без обаче да достигат нивата по времето на встъпителната фаза. Профилът на поносимост е бил добър. Честотата на нежелани реакции е била ниска, без сигнификантни разлики между терапевтичните групи. Единствените клинично релевантни нежелани реакции са били временни визуални симптоми, които са били понасяни добре и в повечето случаи са отзвучали спонтанно в хода на лечението.
Висока антиангинозна и антиисхемична ефективност в сравнение с β-блокери Tardif JC, Ford I, Tendera M, et al; INITIATIVE Study Investigators Group. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005; 26:2529-2536. 53 Tardif JC. Ivabradine: If Inhibition in the management of stable angina pectoris and other cardiovascular diseases. Drugs of Today. 2008; 44(3)171-181.54
Мултицентрово, международно, двойно-сляпо, рандомизирано проучване с паралелни групи, контролирано спрямо atenolol, включващо 939 пациенти с документирана КБС и стабилна ангина. След период на изчистване с плацебо, по време на който предшестващите терапии са били прекратени, пациентите са били рандомизирани или на Corlentor 5 mg, два пъти дневно, или atenolol 5 mg, веднъж дневно. Пациентите са били лекувани последователно в продължение на 12 седмици с повишаващи се дози Corlentor (7.5 mg, два пъти дневно или 10 mg, два пъти дневно) или atenolol 100 mg, веднъж дневно. По време на лечението всички пациенти са провели тест с натоварване на бягаща пътечка в различни планирани периоди от време (при рандомизацията, след 4-седмично и след 16-седмично лечение). Всички тестове с натоварване са били провеждани както при минимална, така и при максимална плазмена концентрация на медикаментите от проучването (Фигура 37).53
• Критерии за оценка
• Първичните критерии за ефективност са били промените в общата продължителност на натоварване по време на теста, при минимална и максимална плазмена концентрация на медикамента. • Използвани са и други параметри на теста с натоварване: време до настъпване на лимитираща ангина (TLA), до поява на ангина (TAO), до поява на 1 mm депресия на ST-сегмент (TST). • По време на проучването са били измервани и промените в параметрите на теста с натоварване и ангинозните пристъпи при максимална плазмена концентрация на медикамента .
¤Í÷¸ÊÀ³ ʸÄÅÁų ĵ ½¹¾
¢ÃÁ¿¸À» µ ÄÍ÷¸ÊÀ³Å³ ʸÄÅÁų
ÂÁ½Á¼
¢Ã» ¿³½Ä»¿³¾ÀÁ À³ÅÁµ³Ãµ³À¸
¢¾³É¸´Á $PSMFOUPS NH
1 ÂÀÁн¿ À¼±Ç¶²¿
§»¶Æó ¢¹´¾¹Å¹»±¾Ã¾¿ ¾±½±¼¶¾¹¶ ¾± ÂËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ ³ À¿»¿º ¹ ÀÁ¹ ½±»Â¹½±¼¾¿ ¾±Ã¿³±Á³±¾¶ 22
¹¾¹½±¼¾± À¼±¸½¶¾± »¿¾Ç¶¾ÃÁ±Ç¹Ð O
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
$PSMFOUPS NH CJE $PSMFOUPS NH CJE
¢¾³É¸´Á
O
$PSMFOUPS NH CJE
$PSMFOUPS NH CJE
¢¾³É¸´Á
¢¾³É¸´Á
O
Á¶µ³±Á¹Ã¶¼¶¾ À¿µ²¿Á
"UFOPMPM NH PE NH PE
"UFOPMPM NH PE
NH PE
O
¡±¾µ¿½¹¸±Ç¹Ð O ½¶Â¶Ç
¥±¸± ¾± ÂÃËÀ¹ ¹¸È¹Â󱾶 ö¼¾± ű¸± µ¿ µ¾¹ µ¾¹
½¶Â¶Ç±
. &55
. &55
±»¼Ïȹö¼¾± ű¸± µ¾¹
CJE µ³± ÀËù µ¾¶³¾¿ PE ³¶µ¾Ë· µ¾¶³¾¿ ££ öÂà  ¾±Ã¿³±Á³±¾¶
. &55
§»¶Æó ¹¸±º¾ ¾± ÀÁ¿Äȳ±¾¶Ã¿
• Резултати
• Прилаган в доза от 5 mg, Corlentor е демонстрирал ефекти, сходни с тези на atenolol в доза от 50 mg по отношение на продължителността на натоварване при минимална плазмена концентрация, с коригирана разлика от 6.7 секунди в полза на Corlentor. Тази тенденция в полза на Corlentor е наблюдавана и по отношение на всички измервани параметри на теста с натоварване (TLA, TST, TAO). • След 4-месечно лечение, резултатите от теста с натоварване при минимална концентрация на медикамента показват повишение на общата продължителност на натоварване при пациентите, лекувани съответно с Corlentor 7.5 mg, два пъти дневно (86.8 сек), Corlentor 10 mg, два пъти дневно (91.7 сек) и atenolol (78.8 сек) (Фигура 38). Коригираната разлика в полза на Corlentor спрямо atenolol е била съответно 10.3 и 15.7 секунди, при дози 7.5 mg и 10 mg, два пъти дневно. • На 4-ия месец от лечението всички параметри на теста с натоварване на бягаща пътечка (т.е. продължителност на натоварване, време до настъпване на ангина и време до поява на 1 mm депресия на ST-сегмент) са отговаряли на критериите за noninferiority при Corlentor в сравнение с atenolol при минимална активност на медикаментите (Фигура 39, отляво) и при максимално физическо натоварване.54
O $PSMFOUPS NH CJE ÂÀÁн¿ BUFOPMPM NH PE ¾±
< > 1
< > 1
T
T
Á±¾¹Ç¹ ¾± ¶»³¹³±¼¶¾Ã¾¿Âà ¢ ¸± OPOJOGFSJPSJUZ
§»¶Æó ¾Ã¹±¾´¹¾¿¸¾± ¹ ±¾Ã¹¹Âƶ½¹È¾± ¶Å¶»Ã¹³¾¿Âà ³ ÂÁ±³¾¶¾¹¶  BUFOPMPM
Ãͺ½³ ¿¸¹·Æ Ç»º»Ê¸Ä½» ½³Â³É»Å¸Å » ÂÁÀ»¹¸À»¸ À³ ÄÍ÷¸ÊÀ³Å³ ʸÄÅÁų Ä Æ· ¿»À
ø¿¸ ·Á ÂÁÒµ³ À³ ¾»¿»Å»Ã³Ì³ ³À¶»À³
1
ø¿¸ ·Á À³ÄÅ͵³À¸ À³ ³À¶»À³
1
ø¿¸ ·Á À³ÄÅ͵³À¸ À³ NN ·¸ÂÃ¸Ä»Ò À³ 45 ĸ¶¿¸ÀÅ
1 1 ¸± OPOJOGFSJPSJUZ
Á±¾¹Ç¹ ¾± ¶»³¹³±¼¶¾Ã¾¿ÂÃ
$*
$PSMFOUPS NH CJE ÂÀÁн¿ BUFOPMPM NH PE ¾±
À¿¼¸± ¾± $PSMFOUPS NH CJE
ÂÁ¾º³ À³ $PSMFOUPS
< > 1
¡´Ì³ ÂÃÁ·Í¾¹»Å¸¾ÀÁÄÅ À³ À³ÅÁµ³Ãµ³À¸
T
ÂÁ¾º³ À³ BUFOPMPM
$PSMFOUPS NH CJE ÂÀÁн¿ BUFOPMPM NH PE ¾±
T
¢ÃÁ¿ÒÀ³ µ Á´Ì³Å³ ÂÃÁ·Í¾¹»Å¸¾ÀÁÄÅ À³ À³ÅÁµ³Ãµ³À¸ ¶»
À¿¼¸± ¾± BUFOPMPM NH PE
$PSMFOUPS ÄÂÃÒ¿Á BUFOPMPM
²Ê± ÀÁ¿µË¼·¹Ã¶¼¾¿Âà ¾± ¾±Ã¿³±Á³±¾¶ ÀÁ¹ ½¹¾¹½±¼¾± À¼±¸½¶¾± »¿¾Ç¶¾ÃÁ±Ç¹Ð
¼¶µ ½¶Â¶È¾¿ ¼¶È¶¾¹¶
Y
UFOPMPM NH PE
$PSMFOUPS NH CJE
§»¶Æó ¾Ã¹±¾´¹¾¿¸¾± ¹ ±¾Ã¹¹Âƶ½¹È¾± ¶Å¶»Ã¹³¾¿Âà ¾± $PSMFOUPS ³ ÂÁ±³¾¶¾¹¶  BUFOPMPM ¼¶µ ½¶Â¶È¾¿ ¼¶È¶¾¹¶ 23
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето Практически, това означава, че пациентите, лекувани с Corlentor, са демонстрирали по-добро адаптиране към физическото натоварване. Нещо повече, ефектът на Corlentor спрямо физическия капацитет е бил по-висок от този на atenolol при еквивалентно понижение на сърдечната честота. При понижение на сърдечната честота от 1 уд/мин, Corlentor е повишил общата продължителност на физическо натоварване с 10.1 секунди, докато повишението при atenolol е било само 5.6 секунди (Фигура 39, отдясно).54 Това е показателно за по-високата ефективност на Corlentor за повишаване на физическия капацитет при едно и също понижение на сърдечната честота в сравнение с β-блокери. Този резултат демонстрира, че клиничните антиисхемични ползи се свързват не толкова със степента, а по-скоро с механизма на понижение на сърдечната честота. Това се обяснява с факта, че Corlentor не само намалява кислородните нужди на миокарда, но и повишава в голяма степен кислородната доставка, за разлика от β-блокерите, които предимно понижават кислородните нужди. Corlentor допринася за сърдечното адаптиране, като запазва контрактилитета. Поради липсата на отрицателни инотропни ефекти, той постига по-голямо удължаване на времето на диастола в сравнение с β-блокери. Corlentor също така подобрява релаксацията, тъй като не притежава отрицателен луситропен ефект, което осигурява по-добра перфузия на субендокардните слоеве на миокарда. Освен това, Corlentor запазва вазодилатацията при пациенти с коронарна болест на сърцето при натоварване, когато миокардът е най-силно изложен на исхемия. В същото проучване е демонстрирано, че Corlentor намалява с две трети броя на ангинозните пристъпи и с три четвърти консумацията на краткодействащи нитрати. Това е доказателство за високата антиангинозна ефективност на Corlentor и при двете терапевтични групи (7.5 mg и 10 mg) в рамките на 4-месечния период на лечение. Лечението с Corlentor се понася много добре. Честотата на нежелани реакции е била ниска и сравнима за двете терапевтични групи по време на проучването, с изключение на случаите на брадикардия, при които честотата, свързвана с Corlentor (2.2%), е била наполовина от тази при atenolol (4.3%).
Corlentor притежава висока ефективност в сравнение с калциеви антагонисти Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Antianginal and antiischemic effects of the If current inhibitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapy in patients with chronic stable angina: A 3-month randomised, controlled, double-blind, multicenter trial. Drugs. 2007;67:393-405.55
Целта на проучването е била да се сравни антиангинозната и антиисхемичната ефективност на Corlentor с тези на референтния калциев антагонист amlodipine сред широка представителна популация пациенти със стабилна ангина.
• Дизайн на проучването
Това многоцентрово, международно, двойно-сляпо, рандомизирано проучване с паралелни групи, контролирано спрямо amlodipine, е включвало 1195 пациенти с доказана коронарна болест на сърцето и стабилна ангина (Фигура 40). След встъпителна фаза на изчистване, през която предшестващото лечение е било заменено с плацебо, пациентите са били рандомизирани съответно на Corlentor 7.5 mg, два пъти дневно или Corlentor 10 mg, два пъти дневно или amlodipine 10 mg, веднъж дневно. По време на периода на лечение всички пациенти са преминали тест с натоварване с велоергометър в различно предварително планирано време (при рандомизацията и ежемесечно в хода на лечението). Всички тестове с натоварване са извършвани при минимална и максимална лекарствена активност.
• Критерии за оценка
• Първични критерии за ефективност са били промените в общата продължителност на тестовете с натоварване от включването до края на лечението, при минимална лекарствена активност. • Измервани са и други параметри на теста с натоварване при максимална активност на медикаментите. • Произведението честота-налягане е било измервано при максимална лекарствена активност и ангинозните атаки са били документирани. • Профилът на безопасност е определян въз основа на съобщения за нежелани реакции, измерване на жизнените показатели и артериалното налягане и данните от ЕКГ в покой.
$PSMFOUPS NH CJE O
¢¾³É¸´Á
$PSMFOUPS NH CJE O
"NMPEJQJOF NH PE O
Á¶µ³±Á¹Ã¶¼¶¾ À¿µ²¿Á O
¡±¾µ¿½¹¸±Ç¹Ð O
½¶Â¶Ç± ¥±¸± ¾± ¹¸È¹Â󱾶 µ¿ µ¾¹
. &55 §»¶Æó ¹¸±º¾ ¾± ÀÁ¿Äȳ±¾¶Ã¿ 24
±»¼Ïȹö¼¾± ű¸± µ¾¹
ÂÃËÀ¹ ö¼¾± ű¸± µ¾¹
. &55
. &55
. &55
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
ÂÁ¾º³ À³ BNMPEJQJOF NH PE O
ÂÁ¾º³ À³ $PSMFOUPS NH CJE O
²Ê± ÀÁ¿µË¼·¹Ã¶¼¾¿Âà ¾± ¾±Ã¿³±Á³±¾¶
1
Á¶½¶ µ¿ À¿Ð³± ¾± ¼¹½¹Ã¹Á±Ê± ±¾´¹¾±
1
Á¶½¶ µ¿ ¾±ÂÃËÀ³±¾¶ ¾± ±¾´¹¾±
1
Á¶½¶ µ¿ ¾±ÂÃËÀ³±¾¶ ¾± NN µ¶ÀÁ¶Â¹Ð ¾± 45 ¶´½¶¾Ã
1
T
T
Á±¾¹Ç¹ ¾± ¶»³¹³±¼¶¾Ã¾¿Âà ¢ ¸± OPOJOGFSJPSJUZ §»¶Æó ¾Ã¹±¾´¹¾¿¸¾± ¹ ±¾Ã¹¹Âƶ½¹È¾± ¶Å¶»Ã¹³¾¿Âà ¾± $PSMFOUPS ³ ÂÁ±³¾¶¾¹¶  BNMPEJQJOF
• Резултати
³¿³¾¸À»¸ À³ ·µÁ¼ÀÁÅÁ ÂÃÁ»ºµ¸·¸À»¸ ȶÂÿñ ±ÁöÁ¹±¼¾¿ ¾±¼Ð´±¾¶
¢ÃÁ¿ÒÀ³ ÄÂÃÒ¿Á »ºÈÁ·À»Å¸ ÄÅÁ¼ÀÁÄÅ»
• Corlentor е демонстрирал ефективност, еднаква с тази на amlodipine по отношение на всички клинични и ергометрични параметри. Corlentor е увеличил общата продължителност на натоварване при минимална плазмена концентрация, като това подобрение е било запазено докрая на 3-месечния период на лечение. Това потвърждава неговата висока антиангинозна и антиисхемична ефективност в сравнение с amlodipine. • Corlentor е постигнал сигнификантно по-високо намаление на произведението честота-налягане (сърдечна честота х артериално налягане) в сравнение с amlodipine, както в покой, така и при максимално натоварване (Фигура 42). Според очакванията, в групата, лекувана с Corlentor, е наблюдавано понижение на сърдечната честота, докато групата с amlodipine е била без промяна. В резултат на това, намалението на произведението честота-налягане (маркер за кислородните нужди на миокарда) е било сигнификантно по-голямо с Corlentor. От това следва, че въпреки че подобрението на параметрите на теста с натоварване е било сравнимо с това при amlodipine, Corlentor може да постигне по-добра дългосрочна кардиопротекция. Това означава, че Corlentor осигурява сигнификантно по-голямо намаление на консумацията на кислород от миокарда в сравнение с amlodipine, важно клинично предимство в лечението на пациенти със стабилна ангина. В допълнение на това, броят на ангинозните пристъпи е бил намален с две трети, а консумацията на краткодействащи нитрати – наполовина във всички терапевтични групи.
"NMPEJQJOF NH PE
$PSMFOUPS CJE
1
§»¶Æó Ŷ»Ã ¾± $PSMFOUPS ³ ÂÁ±³¾¶¾¹¶  BNMPEJQJOF ³ËÁÆÄ ÀÁ¿¹¸³¶µ¶¾¹¶Ã¿ ȶÂÿñ ±ÁöÁ¹±¼¾¿ ¾±¼Ð´±¾¶ ÀÁ¹ ½±»Â¹½±¼¾¿ ¾±Ã¿³±Á³±¾¶
Corlentor е понасян много добре. По време на проучването честотата на нежелани реакции е била ниска. Най-често съобщаваната нежелана реакция при пациентите, лекувани с Corlentor, са били симптоми от страна на очите. Смущенията са били леки и са отзвучали спонтанно в хода на лечението. При пациентите, лекувани с amlodipine, се съобщава за оток на глезените, причина за висок процент на прекратяване на лечението.
Накратко • Corlentor осигурява по-висока антиангинозна и антиисхемична ефективност в сравнение с плацебо. • Corlentor е поне толкова ефективен, колкото и β-блокерите и калциевите антагонисти за облекчаване на ангинозните симптоми и подобряване на физическия капацитет. • Corlentor подобрява физическия капацитет в по-голяма степен от atenolol при сравнимо понижение на сърдечната честота. • Corlentor подобрява физическия капацитет без индуциране на медикаментозен толеранс. • Corlentor намалява ангинозните пристъпи в сравнение с плацебо, както и в сравнение с други антиангинозни средства, като β-блокери и калциеви антагонисти. • Corlentor има отличен профил на поносимост. • Corlentor не води до феномен на отнемане (ребаунд феномен). 25
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
2. Corlentor осигурява допълнителна антиангинозна и антиисхемична ефективност, независимо от съпътстващата терапия Високата антиангинозна и антиисхемична ефективност на Corlentor при пациенти със стабилна ангина е демонстрирана в редица проучвания със съпътстващ коморбидитет и на фона на различни терапии, в това число β-блокери. Всички резултати сочат сигнификантно подобрение на всички параметри на теста с натоварване и особено на физическия капацитет.
Corlentor осигурява висока антиатгинозна и антиисхемична ефективност при съпътстваща терапия с β-блокери.
от 291 центъра от 20 страни. Пациентите са били рандомизирани да получават на фона на β-блокерната терапия или Corlentor (5 mg, два пъти дневно в продължение на 2 месеца, с повишаване на дозата до 7.5 mg, два пъти дневно, за още 2 месеца) или плацебо в продължение на 4 месеца (Фигура 43). Пациентите са преминали тестове с натоварване на бягаща пътечка (по стандартен протокол на Bruce) при включване в проучването и след 4-ия месец от лечението.
• Критерии за оценка
• Първичният критерий за ефективност е била промяната в общата продължителност на натоварване при минимална плазмена лекарствена концентрация. • Оценявани са и други параметри на теста с натоварване, като времето до настъпване на лимитираща ангина, време до настъпване на ангина и времето до поява на 1 mm депресия на ST-сегмент.
• Резултати
• Corlentor осигурява допълнителна антиангинозна и антиисхемична ефективност, като подобрява сигнификантно всички параметри на теста с натоварване при минимална лекарствена активност в края на 4-ия месец от комбинираната терапия с β-блокери (Фигура 44). – Общата продължителност на натоварване е била увеличена трикратно в сравнение с плацебо – Резултатите от теста с натоварване са били документирани по стриктен протокол (стандартен протокол на Bruce) при скорост на ходене от 5.5 km/час при наклон от 14%, което демонстрира значително по-висок физически капацитет, постигнат с Corlentor при тези пациенти. • Освен това, анализът на тези резултати, базиран на изходната сърдечна честота в покой (<65 и ≥65 уд/мин), демонстрира както ефективност, така и безопасност на лечението с Corlentor, независимо от изходната сърдечна честота (Фигура 45).57
Проучването ASSOCIATE Tardif JC, Ponikowski P, and Kahan T for the ASSOCIATE study investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving β-blocker therapy: a 4 month randomised, placebo controlled trial. Eur Heart J. 2009 30(5)540-548.56
Това е най-голямото проучване в клиничната програма на Corlentor, оценяващо неговата антиангинозна и антиисхемична ефективност на фона на терапия с β-блокери. Целта на това проучване е да определи, дали Corlentor осигурява допълнителни антиангинозни и антиисхемични ползи при пациенти с положителен тест с натоварване, независимо от лечението с конвенционални дози β-блокери.
• Дизайн на проучването
Проучването ASSOCIATE (Evaluation of the Anti-angianl efficacy and Safety of the association Of the If Current inhibitor IvabrAdine with a beta-blockEr) е двойно-сляпо, мултицентрово проучване с паралелни групи, включващо 889 пациенти с документирана КБС и анамнеза за стабилна ангина, с предшестващо лечение с atenolol 50 mg, веднъж дневно, набрани
Следователно, добавянето на Corlentor на фона на β-блокери при пациенти с относително ниска (<65 уд/мин) сърдечна честота в покой подобрява сигнификантно физическия капацитет. Нещо повече, нивото на постигнатото натоварване е еквивалентно на наблюдаваното в цялата популация.
µÁ¼ÀÁ ľÒÂÁ ¿¸¹·ÆÀ³ÃÁ·ÀÁ ÂÃÁÆʵ³À¸ Ä Â³Ã³¾¸¾À» ¶ÃÆ» ¢¾³É¸´Á CJE
BUFOPMPM NH PE
¢¾³É¸´Á CJE
BUFOPMPM NH PE
¶µ½¹Ç¹
1SF 4&-
¶µ½¹Ç¹
4&-
&55
¶µ½¹Ç¹
4&- »¼Ïȳ±¾¶ .0
&55
&55
¢¾³É¸´Á CJE
BUFOPMPM NH PE
$PSMFOUPS NH CJE
BUFOPMPM NH PE
$PSMFOUPS NH CJE
BUFOPMPM NH PE
½¶Â¶Ç±
½¶Â¶Ç±
.
.
&55
&55
CJE µ³± ÀËù µ¾¶³¾¿ PE ³¶µ¾Ë· µ¾¶³¾¿ ££ öÂà  ¾±Ã¿³±Á³±¾¶ 1SF 4&- ÀÁ¶µ³±Á¹Ã¶¼¶¾ À¿µ²¿Á 4&- À¿µ²¿Á
§»¶Æó ¹¸±º¾ ¾± ÀÁ¿Äȳ±¾¶Ã¿ 26
¢ÃÁ¿ÒÀ³ µ ½Ã»Å¸Ã»»Å¸ À³ ŸÄų Ä À³ÅÁµ³Ãµ³À¸ ¶»
¿Ç¶¾Ð³±¾± ÀÁ¹ ½¹¾¹½±¼¾± ¼¶»±ÁÂ󶾱 ±»Ã¹³¾¿ÂÃ
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
¼±Ç¶²¿ BUFOPMPM
$PSMFOUPS
1
1
Á¶½¶ µ¿ ¾±ÂÃËÀ³±¾¶ ¾± ±¾´¹¾±
Á¶½¶ µ¿ ¾±ÂÃËÀ³±¾¶ ¾± NN µ¶ÀÁ¶Â¹Ð ¾± 45 ¶´½¶¾Ã
1
1
²Ê± ÀÁ¿µË¼·¹Ã¶¼¾¿Âà ¾± ¾±Ã¿³±Á³±¾¶
Á¶½¶ µ¿ À¿Ð³± ¾± ¼¹½¹Ã¹Á±Ê± ±¾´¹¾±
Пилотното проучване AMOSOVA Amosova EN, Andrejev E, Zadereij I. Anti-ischemic efficacy of ivabradine in combination with bisoprolol versus uptitration of bisoprolol. J Am Coll Cardiol. 2010; 55: A123.E1153.58
Целта на това проучване е да сравни антиангинозната и антиисхемичната ефективност на комбинирана терапия с Corlentor и bisoprolol спрямо ефекта на лечение с повишаване на дозите на bisoprolol при пациенти със стабилна коронарна болест и умерена левокамерна дисфункция.
• Дизайн на проучването
Рандомизирано, единично-сляпо проучване с паралелни групи, проведено сред 29 пациенти със стабилна коронарна болест (клас I-II по CCS (Canadian Cardiovascular Society) с умерена левокамерна дисфункция (фракция на изтласкване <45%), в синусов ритъм и сърдечна честота >60 уд/мин, с анамнеза за преживян миокарден инфаркт преди 3 месеца, с предшестващо лечение с bisoprolol 5 mg, веднъж дневно при включването. Освен bisoprolol, пациентите от група 1 (n=17) са получавали и Corlentor (5 mg, два пъти дневно, с титриране на дозата до 7.5 mg, два пъти дневно), докато група 2 (n=12) е била лекувана с bisoprolol при повишаване на дозата до 10 mg, веднъж дневно. При всички пациенти при включването и след 2 месеца лечение е бил проведен физикален преглед, ехокардиография, тест с натоварване на бягаща пътечка (Bruce протокол) и тест със 6-минутно ходене.
• Критерии за оценка
• Основните критерии са били подобрението на физическия капацитет, определяно чрез измерване на работно-
ÀÁ¹ ½¹¾¹½±¼¾± ¼¶»±ÁÂ󶾱 ±»Ã¹³¾¿ÂÃ
Corlentor се понася добре в комбинирана терапия с β-блокери. Изходната сърдечна честота на пациентите при включване в проучването е била 67 уд/мин. В края на периода на проследяване Corlentor е намалил изходната сърдечна честота с 9 уд/мин. Понижението на сърдечната честота в групата с плацебо в края на проследяването е било 1 уд/мин при минимална лекарствена активност. Не се съобщава за сериозни нежелани реакции или лекарствани взаимодействия. Само 1.1% от пациентите от групата с Corlentor са отпаднали от проучването поради синусова брадикардия, при липса на отпаднали пациенти в групата с плацебо. При 1.8% и 0.9% съответно от групите с Corlentor и плацебо се съобщава за нежелани реакции от страна на очите.
¢ÃÁ¿ÒÀ³ µ Á´Ì³Å³ ÂÃÁ·Í¾¹»Å¸¾ÀÁÄÅ À³ À³ÅÁµ³Ãµ³À¸ ľ¸· ¿¸Ä¸É³ ¶»
§»¶Æó $PSMFOUPS À¿µ¿²Áг± ¹´¾¹Å¹»±¾Ã¾¿ ³Â¹È»¹ À±Á±½¶ÃÁ¹ ¾± öÂñ  ¾±Ã¿³±Á³±¾¶ ¾± Å¿¾± ¾± öÁ±À¹Ð Â β ²¼¿»¶Á¹ ÀÁ¹ ½¹¾¹½±¼¾± ¼¶»±ÁÂ󶾱 ±»Ã¹³¾¿Âà ȱ± ¼¶µ ÀÁ¹¶½ ¾± µ¿¸±Ã±
¼±Ç¶²¿ BUFOPMPM $PSMFOUPS NH BUFOPMPM
1 1
¡´Ì³ ÂÁÂƾ³É»Ò
¤ª µ ÂÁ½Á¼ Æ· ¿»À
¢Ã±¾µ±Áö¾ ÀÁ¿Ã¿»¿¼ ¾± #SVDF
§»¶Æó $PSMFOUPS ¿Â¹´ÄÁг± µ¿À˼¾¹Ã¶¼¾¿ À¿µ¿²Á¶¾¹¶ ¾± Ź¸¹È¶Â»¹Ð »±À±Ç¹Ã¶Ã ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹ ÂË ÂËÁµ¶È¾± ȶÂÿñ À¿µ ĵ ½¹¾
то натоварване при теста на бягаща пътечка (метаболитни еквиваленти – METs) и изминатото разстояние при теста с 6-минутно ходене. • Оценява ни са и промените в класа на ангината.
• Резултати
• Добавянето на Corlentor на фона на предшестваща терапия с bisoprolol 5 mg, веднъж дневно, при пациенти със стабилна коронарна болест и умерена левокамерна дисфункция е повишило сигнификантно физическия капацитет и е намалило броя на ангинозните пристъпи в сравнение с лечението с повишаващи се дози β-блокери. – В група 1 е наблюдавано увеличение на разстоянието при 6-минутно ходене от 388 на 446 m (р<0.001) и подобрение на физическия капацитет от 5.9 до 7.0 MET (р<0.001), без регистрирана промяна в параметрите в група 2 (от 386 на 400 m и от 5.7 до 6.2 MET, и двете несигнификантни) (Фигура 46). – По-голям процент от пациентите в група 1 са преминали в клас 1 на ангина (82% спрямо 53% при включването) в сравнение с група 2 (съответно 67% спрямо 58%) (р=0.037) (Фигура 47). Следователно, добавянето на Corlentor към терапия с β-блокери при пациенти със стабилна ангина и умерена левокамерна дисфункция осигурява допълнителен антиангинозен 27
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето и антиисхемичен ефект в сравнение с лечението с повишаване на дозите на β-блокера.
Антиангинозна и антиисхемична ефективност, потвърдена при широк кръг пациенти със стабилна коронарна болест Tendera M et al. Efficacy of If inhibition with ivabradine in different populations with stable angina pectoris. Cardiology. 2009;114:116-125.59
Целта на този мета-анализ е била да потвърди антиангинозната и антиисхемичната ефективност на Corlentor при широк кръг пациенти със стабилна коронарна болест на сърцето.
• Дизайн на проучването
Мета-анализът е базиран на анализ на данните от проследяване на 2525 пациенти със стабилна ангина, лекувани с Cоrlentor (5 mg, 7.5 mg и 10 mg, два пъти дневно) в продължение на 3 до 4 месеца.
• Критерии за оценка
Оценяваните критерии са били средната промяна в броя на ангинозните пристъпи след 3 до 4 месеца лечение, консумацията на нитрати и понижението на сърдечната честота в покой.
• Резултати
Lopez-Bescos L. Long-term safety and antianginal efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina. Cardiology. 2007;108:387-396.60
Антиангинозният и антиисхемичен ефект на Cоrlentor в сравнение с β-блокери и калциеви антагонисти е доказан във вече проведени проучвания. Тъй като стабилната ангина изисква хронично лечение, важно е да се оцени дългосрочният ефект на ефективност и безопасност на Cоrlentor, прилаган в различни дози.
• Дизайн на проучването
Мултицентрово, международно, двойно-сляпо, рандомизирано проучване с паралелни групи, вкючващо 386 пациенти с документирана КБС и стабилна ангина, с 1-годишен период на лечение. Пациентите са били рандомизирани в две групи, получаващи Cоrlentor 5 mg, два пъти дневно, или Cоrlentor 7.5 mg, два пъти дневно. Това лечение е било добавено на
¸Æ¿µ¾¹ Âÿº¾¿Âù
½¶Â¶Ç± 1
Доказана дългосрочна антиангинозна и антиисхемична ефективност
#JTPQSPMPM NH
$PSMFOUPS NH
£³´ÁÅÀÁ À³ÅÁµ³Ãµ³À¸ Âû ŸÄÅ À³ ´Ò¶³Ì³ ÂÍŸʽ³ .&5
¢ÃÁ¿¸À» µÍµ Ç»º»Ê¸Ä½³Å³ ³½Å»µÀÁÄÅ À³ ų ¿»ÀÆų ÁŠŸÄų Ä ÈÁ·¸À¸ óºÄÅÁÒÀ»¸ N
Cоrlentor осигурява постоянна антиангинозна ефективност сред всички субпопулации пациенти със стабилна ангина. Cоrlentor намалява сигнификантно честотата на пристъпи на
ангина пекторис от 53.2% на 59.7%, както и консумацията на нитрати от 44% до 57.3% в зависимост от проучваната популация: паценти с преживян миокарден инфаркт, след реваскуларизация, диабетици, астматици, пациенти в напреднала възраст, жени, пациенти с периферна съдова болест – популации, недостатъчно представени в клинични проучвания като цяло (Фигура 48). Заключението е, че Cоrlentor се понася добре от пациенти с различен коморбидитет и различни съпътстващи терапии.
#JTPQSPMPM NH
#JTPQSPMPM NH
¸Æ¿µ¾¹ Âÿº¾¿Âù
½¶Â¶Ç±
1 1
#JTPQSPMPM NH
$PSMFOUPS NH
#JTPQSPMPM NH
#JTPQSPMPM NH
§»¶Æó Á¿½¶¾¹ ³Ë³ Ź¸¹È¶Â»¹Ð »±À±Ç¹Ã¶Ã ³ »Á±Ð ¾± ¼¶È¶¾¹¶Ã¿ ÁÄÀ±
ÁÄÀ±
¢ÃÁ¿ÒÀ³ µ ½¾³Ä ľ¸· ¿¸Ä¸ÊÀÁ ¾¸Ê¸À»¸
#JTPQSPMPM NH ¹¸Æ¿µ¾¹ Âÿº¾¿Âù
#JTPQSPMPM NH $PSMFOUPS NH
#JTPQSPMPM NH ¹¸Æ¿µ¾¹ Âÿº¾¿Âù
§»¶Æó Á¿½¶¾¹ ³ »¼±Â± ¾± ±¾´¹¾±Ã± ³ »Á±Ð ¾± ¼¶È¶¾¹¶Ã¿ 28
#JTPQSPMPM NH #JTPQSPMPM NH
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето фона на съществуващи терапии, в това число антиагреганти, липидопонижаващи средства, дългодействащи нитрати или дихидропиридинови калциеви антагонисти и АСЕ-инхибитори (Фигура 49).
• Критерии за оценка
• Антиангинозната ефективност е оценявана въз основа на намалението на броя на ангинозните пристъпи за седмица. • Безопасността на лечението е определяна на базата на съобщения за нежелани реакции по време на визитите за проследяване и ЕКГ данни.
• Дългосрочна ефективност на Corlentor
• Резултатите сочат дългосрочна антиангинозна ефективност. – Cоrlentor намалява сигнификантно броя на ангинозните пристъпи за седмица при коронарно болни пациенти с няколко съпътстващи терапии. Това намаление е наблюдавано още на първия месец от лечението, като терапевтичните ползи са се запазили до края на 12-месечното проучване (Фигура 50).
• Дългосрочно понижение на сърдечната честота
Установено е, че понижението на сърдечната честота, постигнато с Cоrlentor при пациенти със стабилна ангина, се запазва при дългосрочно лечение. В това проучване е наблюдавано сигнификантно намаление на сърдечната честота веднага след започване на лечението с Cоrlentor, което се е запазило в продължение на 1-годишен период на лечение. Тези резултати демонстрират ефективността на Cоrlentor и потвърждават липсата на придобит медикаментозен толеранс. Посочените резултати са от особена важност, тъй като предоставят доказателства за възможността за оптимално дългосрочно лечение с Cоrlentor при пациентите със стабилна ангина (Фигура 51).
Антиангинозна и антиисхемична ефективност, доказана в ежедневната клинична практика Koster R, Kaehler J, Meinertz T, for the REDUCTION Study Group. Treatment of stable angina pectoris by ivabradine in every day practice: The REDUCTION Study. Am Heart J. 2009;158:e51-e57.61
Проспективното проучване REDUCTION Целта на проучването REDUCTION (REduction in ischemic events by reDUCtion of hearT rate In the treatment Of stable aNgina with ivabradine) e била оценка на ефективността и безопасността на лечението с Corlentor при широк кръг пациенти със стабилна ангина, репрезентативни за ежедневната клинична практика.
• Дизайн на проучването
Това многоцентрово, проспективно, открито, неинтервенционално проучване обхваща 4954 симптоматични пациенти със стабилна коронарна болест, лекувани с Corlentor в ежедневната клинична практика и проследявани в продължение на 4 месеца. Тази популация е репрезентативна за широк пациенти, срещани в реалната практика, с придружаващи заболявания и терапии, включващи АСЕ-инхибитори, дългодействащи нитрати, калциеви антагонисти, molsidomine, антиагрегантни средства.
• Критерии за оценка
• Сърдечна честота • Честота на ангинозни пристъпи • Консумация на краткодействащи нитрати • Безопасност
• Ефективност на Corlentor в ежедневната клинична практика
• Corlentor намалява сигнификантно седмичната честота на ангинозни пристъпи и консумацията на краткодействащи нитрати, съответно с 80% и 82% (р<0.0001 и за двете) (Фигура 52).
Ã
Ã
¿ Á ¶µ É Á ¶Âà ³± ¶µ Ê É Á ¶Âà ³± ¶µ Ê É ± 1 ¹ ¶Âà 5$ ³ ±² ¶Ã ±Ê " $"  #( à ½± ¶ ¦ Á¹ Ŷ Á¾ ±  ˵ ¿³ ± ² ¿¼ ¶Â
² Ê
¿ Á ¶µ É Á ¶Âà ³± ¶µ Ê É Á ¶Âà ³± ¶µ Ê É ± 1 ¹ ¶Âà 5$ ³ ±² ¶Ã ±Ê " $"  #( à ½± ¶ ¦ Á¹ Ŷ Á¾ ±  ˵ ¿³ ± ² ¿¼ ¶Â
² Ê
ÁÀÄÆ¿³É»Ò À³ À»ÅóŻ
ª¸ÄÅÁų À³ ³À¶»ÀÁºÀ» ÂûÄÅÍ»
¤Í÷¸ÊÀ³ ʸÄÅÁų µ ÂÁ½Á¼ ĵ ½¹¾
² Ê
¿ Á ¶µ É Á ¶Âà ³± ¶µ Ê É Á ¶Âà ³± ¶µ Ê É ± 1 ¹ ¶Âà 5$ ³ ±² ¶Ã ±Ê " $"  #( à ½± ¶ ¦ Á¹ Ŷ Á¾ ±  ˵ ¿³ ± ² ¿¼ ¶Â
Ã
¤Ã¸·À³ ÂÃÁ¿ÒÀ³ ľ¸· ·Á ¿¸Ä¸ÊÀÁ ¾¸Ê¸À»¸
$"#( »¿Á¿¾±Á¶¾ ±ÁöÁ¹±¼¶¾ ²±ºÀ±Â ´Á±Åà 15$" À¶Á»Äñ¾¾± ÃÁ±¾Â¼Ä½¹¾±¼¾± »¿Á¿¾±Á¾± ±¾´¹¿´Á±Å¹Ð
§»¶Æó $¿SMFOUPS ¿Â¹´ÄÁг± ³¹Â¿»± ±¾Ã¹±¾´¹¾¿¸¾± ¹ ±¾Ã¹¹Âƶ½¹È¾± ¶Å¶»Ã¹³¾¿Âà ÀÁ¹ ɹÁ¿» »ÁË´ À±Ç¹¶¾Ã¹ 29
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
¶Á¹¿µ
¶Á¹¿µ $PSMFOUPS NH CJE
¢¾³É¸´Á
´¿µ¹¾±
¹¸¹Ã± ¸± À¿µ²¿Á
$PSMFOUPS NH CJE ¹¸¹Ã± ¾± ³»¼Ïȳ±¾¶
¶µ½¹Ç± .
.
.
.
.
.
§»¶Æó ¹¸±º¾ ¾± ÀÁ¿Äȳ±¾¶Ã¿
• Ефективността и безопасността на Corlentor са оценени от лекарите като “отлични” при 98% от лекуваните пациенти. • Corlentor понижава сигнификантно сърдечната честота в покой с 12.8 уд/мин след едномесечно лечение.
Резултатите демонстрират висока ефективност и добра поносимост в рамките на 4-месечно лечение с Corlentor сред широк спектър пациенти със симптоматика на стабилна коронарна болест, характерни за ежедневната клинична практика, независимо от съпътстващата терапия, в това число и β-блокери.
³¿³¾¸À»¸ À³ ´ÃÁÒ À³ ³À¶»ÀÁºÀ»Å¸ ÂûÄÅÍ» ¼¶µ ½¶Â¶È¾¿ ¼¶È¶¾¹¶
1
±Ç¹¶¾Ã¹  ±¾´¹¾± ÂËÀËÃÂó±Ê¿ ¼¶È¶¾¹¶
±Ç¹¶¾Ã¹  ±¾´¹¾± ÂËÀËÃÂó±Ê¿ ¼¶È¶¾¹¶
¤Í÷¸ÊÀ³ ʸÄÅÁų ĵ ½¹¾
ÃÁ¼ ÂûÄÅÍ» ĸ·¿»ÊÀÁ
¸Æ¿µ¾¹ Âÿº¾¿Âù $¿SMFOUPS
$ÁSMFOUPS NH CJE
$ÁSMFOUPS NH CJE ø¿¸ ½¶Â¶Ç¹
$PSMFOUPS NH CJE
§»¶Æó ˼´¿ÂÁ¿È¾± ±¾Ã¹±¾´¹¾¿¸¾± ¶Å¶»Ã¹³¾¿Âà ¾± $¿SMFOUPS
§»¶Æó ¿Âÿо¾¿ µË¼´¿ÂÁ¿È¾¿ À¿¾¹·¶¾¹¶ ¾± ÂËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ  $¿SMFOUPS
À¶»ÀÁºÀ» ÂûÄÅÍ» ¾± ¶µ½¹Ç±
¸Æ¿µ¾¹ Âÿº¾¿Âù
¢¼¶µ ½¶Â¶Ç±
ÁÀÄÆ¿³É»Ò À³ À»ÅóŻ ¶µ¹¾¹Ç¹ ¾± ¶µ½¹Ç±
ƾŻɸÀÅÃÁµÁ ÂÃÁĸ½Å»µÀÁ ÁŽûÅÁ ÂÃÁÆʵ³À¸ Âû ³ɻ¸ÀÅ» ÄÍÄ Äų´»¾À³ ³À¶»À³ ¿¸Ä¸ÊÀÁ ÂÃÁľ¸·Òµ³À¸
¸Æ¿µ¾¹ Âÿº¾¿Âù
¢¼¶µ ½¶Â¶Ç±
§»¶Æó Á¹¼±´±¾ ³ »¼¹¾¹È¾±Ã± ÀÁ±»Ã¹»± $PSMFOUPS µ¶½¿¾ÂÃÁ¹Á± ½¿Ê¾¿ ¾±½±¼¶¾¹¶ ¾± ȶÂÿññ ¾± ±¾´¹¾¿¸¾¹Ã¶ ÀÁ¹ÂÃËÀ¹ ¹ »¿¾ÂĽ±Ç¹Ðñ ¾± ¾¹ÃÁ±Ã¹ 30
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Накратко • Corlentor осигурява мощна антиангинозна и антиисхемична ефективност, доказана в сравнителни проучвания с β-блокери и калциеви антагонисти. • Corlentor осигурява допълнителна сигнификантна антиангинозна и антиисхемична ефективност в комбинация с β-блокери. • Corlentor, добавен към терапия с β-блокери, осигурява допълнителен антиангинозен и антиисхемичен ефект в сравнение с повишаване на дозите на β-блокера. • Тези ефекти на Corlentor се запазват при 1-годишно проследяване, без индуциране на терапевтичен толеранс и независимо от съпътстващите терапии и коморбидитет.
31
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Част 4 Corlentor: ненадмината превенция на сърдечно-съдови инциденти Животоспасяващите терапевтични ползи на Corlentor са изследвани в две широкомащабни проучвания заболеваемост-смъртност, включващи повече от 15 000 пациенти със стабилна коронарна болест на сърцето (проучването BEAUTIFUL*) или сърдечна недостатъчност (проучването SHIFT†).
1. Corlentor при пациенти със стабилна коронарна болест на сърцето Пациенти със стабилна КБС и сърдечна честота ≥ 70 уд/мин Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R, on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:807-816.20 Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R, on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2008; 372: 817–821.19
BEАUTIFUL е първото проучване, оценяващо превантивните ползи от избирателното понижение на сърдечната честота с Corlentor. Проучването BEАUTIFUL дава отговори на някои много важни нерешени въпроси в лечението на коронарната болест на сърцето (КБС).
• Цели на проучването BEAUTIFUL
Целта на проучването BEАUTIFUL е била да се установи, дали избирателното понижение на сърдечната честота с
Corlentor намалява честотата на сърдечно-съдови инциденти в по-висока степен от съвременните конвенционални превантивни терапии при пациенти със стабилна КБС и левокамерна дисфункция. BEАUTIFUL е също така първото проспективно проучване, търсещо отговор на въпроса, дали пациентите със стабилна КБС и сърдечна честота і70 уд/мин са изложени на по-висок риск от сърдечно-съдови инциденти.
• Дизайн на проучването
BEАUTIFUL е многоцентрово, рандомизирано, международно, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (Фигура 53). • Основните критерии за включване са били: • Пол: мъже или жени • Недиабетици: под 55 годишна възраст; Диабетици: под 18 годишна възраст • Клинично доказана КБС • Синусов ритъм и сърдечна честота в покой >60 уд/мин • Документирана левокамерна систолна дисфункция (фракция на изтласкване <40%) • Клинично стабилни в продължение на 3 месеца по отношение на ангинозни пристъпи или симптоми на сърдечна недостатъчност или и двете • Терапевтично стабилни в продължение на 1 месец (подходящи или постоянни дози на конвенционално лечение) Пациентите са били рандомизирани да получават Corlentor (5 mg, два пъти дневно в продължение на 2 седмици, след което дозата е била повишена до таргетната от 7.5 mg, два пъти дневно) или съответно плацебо, на фона на предписваната конвеционална терапия.
$ÁSMFOUPS NH ·µ³ ÂÍÅ» ·À¸µÀÁ º³ ĸ·¿»É» ľ¸· ½Á¸ÅÁ NH ·µ³ ÂÍÅ» ·À¸µÀÁ ÄÅÍ»Ÿ¾¸À ¸ûÁ·
½µ»µ³¾¸ÀÅ Ä Â¾³É¸´Á ·µ³ ÂÍÅ» ·À¸µÀÁ % ¹¸¹Ã± ¸± À¿µ²¿Á
% % ¹¸¹Ã± ¹¸¹Ã± ¸± ³»¼Ïȳ±¾¶
. ¹¸¹Ã±
. ¹¸¹Ã±
. ¹¸¹Ã±
. ¹¸¹Ã±
. ¹¸¹Ã±
. ¹¸¹Ã±
. ¹¸¹Ã±
§»¶Æó ¹¸±º¾ ¾± ÀÁ¿Äȳ±¾¶Ã¿ *BEAUTIFUL: morBidity-mortality EvAlUation of The If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction. † SHIFT: Systolic Heart failure treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial.
32
Á±º ¾± ÀÁ¿Äȳ±¾¶Ã¿
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
• Изходни характеристики
Общо 10 917 пациенти с документирана стабилна КБС и свързана левокамерна дисфункция са били обхванати в 781 центъра от 33 страни по цял свят. По-голямата част от пациентите вече са провеждали препоръчвани от ръководствата за лечение сърдечно-съдови терапии, включващи антиагреганти, инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ-инхибитори), липидопонижаващи средства и β-блокери (Фигура 54). Средната сърдечна честота е била 71.6 уд/мин, независимо от факта, че 87% от тях са били лекувани с β-блокери. 50% от участниците в проучването (BEAUTIFUL) са били със сърдечна честота над 70 уд/мин. Тази сърдечна честота е доста близо до съобщаваната в епидемиологични проучвания при пациенти със стабилна КБС. Оценките сочат, че при половината от тях сърдечната честота е по-висока от 70 уд/мин.
• Резултати Повишената сърдечна честота е независим рисков фактор при пациенти със стабилна КБС
Анализът на пациентите от плацебо групата в проучването BEAUTIFUL сочи, че коронарно болните пациенти с изходна сърдечна честота в покой >70 уд/мин са изложени на сигнификантно по-висок риск от сърдечно-съдова смъртност (34%; р=0.0041), хоспитализация по повод сърдечна недостатъчност (53%; р<0.0001); хоспитализация за фатален или
¢¾³É¸´Á $PSMFOUPS ¾Ã¹±´Á¶´±¾Ã¹
¢Ã±Ã¹¾¹
β ²¼¿»¶Á¹
¢ ¹¾Æ¹²¹Ã¿Á¹
§»¶Æó ¸Æ¿µ¾¿ ÂËÀËÃÂó±Ê¿ ¼¶È¶¾¹¶
нефатален миокарден инфаркт (46%; р=0.0066) и коронарна реваскуларизация (38%; р=0.037).19 Тази връзка е независима от други съпътстващи заболявания и терапии. Това е първото проспективно проучване, демонстриращо ефектите на повишената сърдечна честота. Става ясно, че сърдечната честота е силен прогностичен фактор при пациентите с КБС и левокамерна дисфункция. Това предполага, че сърдечна честота от 70 уд/мин е ключова прагова стойност при пациентите КБС, което следва да бъде отчитано при вземане на терапевтични решения за тези пациенти.
Corlentor намалява коронарните инциденти при пациенти със стабилна КБС и сърдечна честота над 70 уд/мин
В цялата популация на проучването не е наблюдавана сигнификантна разлика по отношение намалението на комбинираната първична крайна цел между групите с Corlentor и плацебо. В предварително определена подгрупа пациенти с повишена сърдечна честота (і70 уд/мин), лечението с Corlentor е постигнало сигнификантно намаление от 22% на крайната цел, дефинирана като комбинирана цел на хоспитализация за миокарден инфаркт (фатален или нефатален) или нестабилна ангина (р=0.023) (Фигура 55).20 На месец 6 от лечението кривите са разделят и продължават да се раздалечават, което предполага ранно настъпване на терапевтичните ползи и увеличение в хода на лечението с Corlentor. В групата с Corlentor е постигнато сигнификантно намаление от 33% на хоспитализациите за миокарден инфаркт (фатален или нефатален) (р=0.001), както и сигнификантно намаление от 30% на необходимостта от коронарна реваскуларизация, включваща перкутанна коронарна интервенция и коронарен артериален байпас графт [95% CI]:0.70[0.52-0.93]; (р=016) (Фигура 56). Тези резултати са постигнати, независимо от факта, че повечето пациенти вече са получавали препоръчваните съвременни превантивни лечения, с висока степен на прилагане на антиагреганти, статини, АСЕ-инхибитори, и особено важно – 87% от пациентите са били на β-блокери. Следва да се отбележи, че такива клинични ползи на антиангинозно сред-
¨ÁÄ»ų¾»º³É»Ò º³ dzų¾¸À »¾» À¸Ç³Å³¾¸À ¿»Á½³Ã·¸À »ÀdzýŠ»¾» À¸Äų´»¾À³ ³À¶»À³
ƿƾ³Å»µÀ³ ʸÄÅÁų
¼±Ç¶²¿
)B[BSE SBUJP 1
$PSMFOUPS
¿µ¹¾¹
§»¶Æó ±½±¼¶¾¹¶ ¾± »¿Á¿¾±Á¾¹Ã¶ ¹¾Ç¹µ¶¾Ã¹  $PSMFOUPS ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹ ÂË ÂËÁµ¶È¾± ȶÂÿñ ¾±µ ĵ ½¹¾
33
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето ство са демонстрирани за първи път в клинично проучване с пациенти със стабилна коронарна болест, вече получаващи препоръчваните превантивни терапии.
• Ефект върху сърдечната честота
Това намаление на коронарните инциденти с Corlentor при пациенти със сърдечна честота над 70 уд/мин се свързва с понижение на сърдечната честота от 79 уд/мин (изходни стойности) до 66 уд/мин в края на проследяването. Разликата в сравнение с плацебо групата е била минус 6.9 уд/мин в края на периода на проследяване.
• Corlentor се понася добре
Лечението с Corlentor е било понасяно добре в рамките на цялото проучване. В групата с Corlentor са отпаднали само 13% от пациентите поради синусова брадикардия в сравнение с 2% процента в плацебо групата, поради изисквания на протокола за прекъсване на лечението в случаи на понижение на сърдечната честота под 50 уд/мин. 80% от тези случаи в групата с Corlentor са били симптоматични. Само 0.51% от пациентите в групата с Corlentor са се оттеглили от проучването поради симптоми, свързани със зрението, докато тези пациенти са били 0.17% в групата с плацебо. Честотата на сериозни нежелани реакции е била сходна за двете групи (23% за Corlentor и 23% за плацебо групата).
ÃÁ¼ »ÀÉ»·¸ÀÅ» Âû ½ÁÃÁÀ³ÃÀÁ ´Á¾À» ÄÍÄ ¤ª Ú Æ· ¿»À
1 1
¼±Ç¶²¿ $PSMFOUPS
Corlentor при симптоматични коронарно болни пациенти
Анализ на данните от основното проучване BEAUTIFUL дава оценка на прогностичните ползи при 1507 пациенти с лимитираща ангина при включване в проучването. 734 пациенти са били рандомизирани на лечение с Corlentor и 773 на плацебо, като нито един от тях не е отпаднал по време на проследяването. Всички оценявани пациенти с ангина са получавали допълнителна конвенционална превантивна терапия за предпазване от сърдечно-съдови инциденти, като приблизително 9 от 10 пациенти в проучването BEAUTIFUL като цяло са били на β-блокерна терапия (Фигура 57). Ангината е дефинирана по класификацията NYHA. Пациентите са били интервюирани по време на визитата за включване относно наличието на симптоми на ограничена активност, като пациентите, при които ограничената физическа активност е свързвана с ангина, са били включени в анализа. Резултатите сочат, че Corlentor, добавен на фона на препоръчваната от ръководствата за лечение терапия, включително β-блокери, е намалил сигнификантно с 24% (р=0.048), първичната крайна цел, включваща сърдечно-съдова смърт, хоспитализация за миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност в цялата група пациенти с лимитираща ангина, и с 31% в групата пациенти с изходна сърдечна честота і70 уд/ мин (Фигура 58). Тези подобрени прогностични факти се допълват и от 42% (р=0.021) намаление на риска от фатален и нефатален миокарден инфаркт в цялата анализирана група (Фигура 59) и намаление от 73% (р=0.002) при пациентите със стабилна ангина и сърдечна честота і70 уд/мин.
¢³É»¸ÀÅ» Ä ³À¶»À³
$PSMFOUPS ¢¾³É¸´Á O
O
»Á½³Ã·¸À »ÀdzýŠdzų¾¸À »¾» À¸Ç³Å³¾¸À
£¸µ³Ä½Æ¾³Ã»º³É»Ò
§»¶Æó $PSMFOUPS ¾±½±¼Ð³± Á¹Â»± ¿Ã űñ¼¶¾ ¹ ¾¶Å±Ã±¼¶¾ ½¹¿»±Áµ¶¾ ¹¾Å±Á»Ã ¹ ¾¶¿²Æ¿µ¹½¿ÂÃñ ¿Ã Á¶³±Â»Ä¼±Á¹¸±Ç¹Ð ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹ ÂË Âñ²¹¼¾± ¢ ¹ ÂËÁµ¶È¾± ȶÂÿñ ¾±µ ĵ ½¹¾
ÂÀ¹Á¹¾ ¹¼¹ ±¾Ã¹±´Á¶´±¾Ã
¢Ã±Ã¹¾¹
¢ ¹¾Æ¹²¹Ã¿Á¹ ¹¼¹ ¡
β ²¼¿»¶Á¹
Á´±¾¹È¾¹ ¾¹ÃÁ±Ã¹
§»¶Æó ¸Æ¿µ¾¹ öÁ±À¹¹ ¾± À±Ç¹¶¾Ã¹Ã¶  ±¾´¹¾± ³ ÀÁ¿Äȳ±¾¶Ã¿ #&"65*'6-
Ļʽ» ³ɻ¸ÀÅ» Ä ³À¶»À³ ¤ª Ú Æ· ¿»À
)3 $* 1
¼±Ç¶²¿
$PSMFOUPS
¿µ¹¾¹
ª¸ÄÅÁų À³ »ÀÉ»·¸ÀÅ»
ª¸ÄÅÁų À³ »ÀÉ»·¸ÀÅ»
Ļʽ» ³ɻ¸ÀÅ» Ä ³À¶»À³
)3 $* 1
¼±Ç¶²¿
$PSMFOUPS ¿µ¹¾¹
¿½²¹¾¹Á±¾± ÀËÁ³¹È¾± »Á±º¾± Ƕ¼ ¸± ¢¢ ½ËÁþ¿Âà ¹¼¹ Æ¿ÂÀ¹Ã±¼¹¸±Ç¹Ð ¸± űñ¼¶¾ ¹ ¾¶Å±Ã±¼¶¾ ¹ ÂËÁµ¶È¾± ¾¶µ¿ÂñÃËȾ¿ÂÃ
§»¶Æó Ŷ»Ã ¾± $PSMFOUPS ³ËÁÆÄ »¿½²¹¾¹Á±¾±Ã± ÀËÁ³¹È¾± »Á±º¾± Ƕ¼ ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹Ã¶ ³ ÀÁ¿Äȳ±¾¶Ã¿ #&"65*'6- 34
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
¨ÁÄ»ų¾»º³É»Ò º³ ¿»Á½³Ã·¸À »ÀdzýÅ
1
¼±Ç¶²¿
$PSMFOUPS
Á·»À»
§»¶Æó $PSMFOUPS ¶ ¾±½±¼¹¼ Á¹Â»± ¿Ã Æ¿ÂÀ¹Ã±¼¹¸±Ç¹Ð ¸± űñ¼¶¾ ¹ ¾¶Å±Ã±¼¶¾ ½¹¿»±Áµ¶¾ ¹¾Å±Á»Ã ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹Ã¶  ±¾´¹¾± ³ ÀÁ¿Äȳ±¾¶Ã¿ #&"65*'6-
Накратко • Corlentor намалява коронарните инциденти при пациенти със стабилна ангина, свързана с левокамерна дисфункция и повишена сърдечна честота (≥70 уд/мин). • Тези терапевтични ползи са още по-изразени при пациентите с ангина при включването, независимо от стойностите на сърдечната честота в покой.
35
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Проучването SHIFT
(Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor Ivabradine Trial) Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010;376(9744):875-85.63
• Цели на проучването SHIFT
Целта на проучването е била да определи, дали добавянето на Corlentor на фона на препоръчваната от ръководствата превантивна терапия води до допълнително намаление на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с умерена до тежка сърдечна недостатъчност. Проучването оценява и ефекта на повишена сърдечна честота по отношение прогнозата на пациентите.
• Дизайн на проучването
SHIFT е международно, базирано на инциденти, рандомизирано, двойно-сляпо проучване, проведено сред 6505 пациенти с документирана систолна сърдечна недостатъчност. SHIFT е най-голямото провеждано досега проучване заболеваемостсмъртност на терапиите при хронична сърдечна недостатъчност. Основните критерии за включване са били: • Пациенти с умерена до тежка сърдечна недостатъчност (клас II до IV по NYHA) • Исхемична или неисхемична етиология • Документирана левокамерна систолна дисфункция (фракция на изтласкване І35%) • Синусов ритъм и сърдечна честота в покой ≥70 уд/мин • Стабилни в продължение на поне 4 седмици и анамнеза за предишна хоспитализация по повод влошаване на сърдечната недостатъчност в рамките на предхождащите 12 месеца • Оптимална терапия за хронична сърдечна недостатъчност без промяна на дозите в продължение на поне 4 седмици
Основни критерии за изключване са били неотдавнашен миокарден инфаркт (преди по-малко от 2 месеца), неотдавнашна или планирана миокардна реваскуларизация, инсулт или транзиторни исхемични атаки в рамките на предходните 4 седмици. Така подбраните пациенти са били рандомизирани по двойносляп протокол на лечение с Corlentor (5 mg, два пъти дневно, последван от 7.5 mg, два пъти дневно) или съответно плацебо, на фона на препоръчваната конвенционална сърдечно-съдова терапия. След 14-дневен период на титриране на дозата от 5 mg, два пъти дневно, дозата е била повишена до 7.5 mg, два пъти дневно, с изключение на случаите на сърдечна честота <60 уд/мин. В тази случаи, ако сърдечната честота е била между 50 и 60 уд/мин е била запазвана дозата от 5 mg, два пъти дневно, а при сърдечна честота <50 уд/мин, дозата е била понижавана до 2.5 mg, два пъти дневно (Фигура 60).
• Изходни характеристики
Проучването SHIFT е проведено в 677 центъра в 37 страни, с период на проследяване средно 23 месеца. Пациентите са получавали най-добрата препоръчвана терапия, включваща β-блокери (89.5%), АСЕ-инхибитори и/или ангиотензин рецепторни блокери (АРБ) (91%), диуретици (83%), алдостеро
¥¸Ã³Â»» Âû óÀ·Á¿»º³É»Å³
2. Клинични ползи от Corlentor върху други популации пациенти
β ´¾Á½¸Ã» ¤ »ÀÈ»´»ÅÁû »ÆøŻɻ ¾·ÁÄŸÃÁÀÁµ» »¶»Å³¾»Ä £ ³Àų¶ÁÀ»ÄÅ»
§»¶Æó ¢ËÀËÃÂó±Ê¹ öÁ±À¹¹
$PSMFOUPS NH NH »¾» NH ·µ³ ÂÍÅ» ·À¸µÀÁ µ º³µ»Ä»¿ÁÄÅ ÁÅ ÄÍ÷¸ÊÀ³Å³ ʸÄÅÁų
$PSMFOUPS NH ·µ³ ÂÍÅ» ·À¸µÀÁ
ÂÃËÀ¹Ã¶¼¾± ű¸± µ¿ µ¾¹ »³¹³±¼¶¾Ã  À¼±Ç¶²¿ µ³± ÀËù µ¾¶³¾¿
¹¸¹Ã¹ ¸± ÀÁ¿Â¼¶µÐ³±¾¶
¶Á·»À»
§»¶Æó ¹¸±º¾ ¾± ÀÁ¿Äȳ±¾¶Ã¿ 36
.
± ³Â¶»¹ ½¶Â¶Ç±
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
• Резултати
Corlentor намалява сигнификантно заболеваемостта и смъртността при пациенти със сърдечна недостатъчност. Проучването SHIFT демонстрира, че добавянето на Corlentor към лечението на пациенти с левокамерна дисфункция и сърдечна честота ≥70 уд/мин в синусов ритъм се свързва със сигнификантно подобрение на заболеваемостта и смъртността.
¢³É»¸ÀÅ» ÂÁÄÅ»¶À³¾À» ½Á¿´»À»Ã³À³Å³ ÂÍõ»ÊÀ³ ½Ã³¼À³ ɸ¾
• Проучването SHIFT сочи, че добавянето на Corlentor, лекарствено средство за избирателно понижение на сърдечната честота, намалява сигнификантно комбинираната първична крайна цел за сърдечно-съдова смъртност или хоспитализация за влошила се сърдечна недостатъчност с 18% (HR 0.82; 95% доверителен интервал [CI]:0.75-0.9; р<0.0001) (Фигура 62). – Демонстрираните от Corlentor терапевтични ползи са такива, че трябва да бъдат лекувани само 26 пациенти, за да бъде избегнат един първичен инцидент. – Този резултат е постигнат чрез намаление и на двете компоненти на първичната крайна цел: хоспитализация за сърдечна недостатъчност (HR 0.74; 95% CI, 0.66-0.83) и сърдечно-съдова смърт (HR 0.91; 95% CI, 0.80-1.03) – Демонстрирано е значително намаление на сърдечно-съдовите крайни цели: 26% намаление на риска от смъртност вследствие сърдечна недостатъчност (р=0.014), 26% на риска от хоспитализация поради влошена сърдечна недостатъчност (р<0.0001) (Фигура 63).
– Тези терапевтични ползи са наблюдавани още на 3-ия месец от лечението • Най-високи ползи са установени при пациентите с понижение на сърдечната честота под 60 уд/мин. • По отношение на симптоматиката и физическия капацитет, при пациентите, получавали Corlentor, е наблюдавано сигнификантно подобрение на класа по NYHA спрямо последната документирана стойност (р=0.001), като резултатите от въпросника за обща оценка сочат сигнификантно подобрение на функционалния статус в сравнение с пациентите, получавали плацебо (р=0.0005).
³¿³¾¸À»¸ À³ ÁÅÀÁĻŸ¾À»Ò ûĽ
нови антагонисти (60%) и дигоксин (22%) (Фигура 61). Терапиите са били назначавани в дози по-високи от използваните в рутинната практика.
¤¿ÍÃÅÀÁÄÅ ÁÅ ÄÍ÷¸ÊÀ³ À¸·ÁÄųÅÍÊÀÁÄÅ
¨ÁÄ»ų¾»º³É»Ò º³ ÄÍ÷¸ÊÀ³ À¸·ÁÄųÅÍÊÀÁÄÅ
1
1
§»¶Æó Ŷ»Ã ¾± $PSMFOUPS ³ËÁÆÄ ¹¾Ç¹µ¶¾Ã¹Ã¶ ¾± ÂËÁµ¶È¾± ¾¶µ¿ÂñÃËȾ¿ÂÃ
1 O
¢¾³É¸´Á
$PSMFOUPS
¿¸Ä¸É³
¶Â¶Ç¹ §»¶Æó $PSMFOUPS ¾±½±¼Ð³± ¹´¾¹Å¹»±¾Ã¾¿ ÀËÁ³¹È¾±Ã± »Á±º¾± Ƕ¼ ¸± ÂËÁµ¶È¾¿ Â˵¿³± ½ËÁþ¿Âà ¹ Æ¿ÂÀ¹Ã±¼¹¸±Ç¹Ð ¸± ÂËÁµ¶È¾± ¾¶µ¿ÂñÃËȾ¿Âà ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹ ÂË ÂËÁµ¶È¾± ¾¶µ¿ÂñÃËȾ¿Âà ¹ ÂËÁµ¶È¾± ȶÂÿñ ٠ĵ ½¹¾ 37
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето • Corlentor е демонстрирал отлична поносимост: пациентите с Corlentor, прекратили лечението, са били с 2% повече от тези от плацебо групата; само 1% от пациентите с Corlentor са прекратили лечението поради синусова брадикардия. Сериозни нежелани реакции са съобщени при по-ниска сърдечна честота в групата с Corlentor, отколкото в плацебо групата, а симптомите, свързани със зрението, са били редки.
• Резултатите от проучването SHIFT показват, че Corlentor подобрява клиничната прогноза при пациентите със сърдечна недостатъчност, независимо от съпътстващата терапия и коморбидитет: при пациенти с или без терапия с β-блокери; на възраст под и над 65 години; мъже или жени; със сърдечна недостатъчност с исхемична или неисхемична етиология; клас II, клас III или IV по NYHA; с или без диабет; хипертоници или нормотензивни пациенти (Фигура 64).
³¿³¾¸À»¸ À³ ÁÅÀÁĻŸ¾À»Ò ûĽ
ͺóÄÅ ´¿µ¹¾¹ O Ù ´¿µ¹¾¹ O
β ´¾Á½¸Ã» ¶¸ E ²¼¿»¶Á¹ ÀÁ¹ Á±¾µ¿½¹¸±Ç¹Ðñ O ¢ E ²¼¿»¶Á¹ ÀÁ¹ Á±¾µ¿½¹¸±Ç¹Ðñ O
Å»Á¾Á¶»Ò À³ ÄÍ÷¸ÊÀ³Å³ À¸·ÁÄųÅÍÊÀÁÄÅ ¶¹Âƶ½¹È¾± O Âƶ½¹È¾± O
¾³Ä ÂÁ /:)" /:)B »¼±Â ** O /:)B »¼±Â *** ¹¼¹ *7 O
»³´¸Å ¶¸ ±¾±½¾¶¸± ¸± µ¹±²¶Ã O ¢ ±¾±½¾¶¸± ¸± µ¹±²¶Ã O
¨»Â¸ÃÅÁÀ»Ò ¶¸ ±¾±½¾¶¸± ¸± ƹÀ¶Áÿ¾¹Ð O ¢ ±¾±½¾¶¸± ¸± ƹÀ¶Áÿ¾¹Ð O
ºÈÁ·À³ ÄÍ÷¸ÊÀ³ ʸÄÅÁų ĵ ½¹¾ O ٠ĵ ½¹¾ O
ÂÁ¾º³ À³ $PSMFOUPS
À¿¼¸± ¾± À¼±Ç¶²¿
§»¶Æó $PSMFOUPS ¾±½±¼Ð³± ÂËÁµ¶È¾¿ Â˵¿³±Ã± ½ËÁþ¿Âà ¹¼¹ Æ¿ÂÀ¹Ã±¼¹¸±Ç¹¹Ã¶ ¸± ÂËÁµ¶È¾± ¾¶µ¿ÂñÃËȾ¿Âà ³Ë³ ³Â¹È»¹ À¿µ´ÁÄÀ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹
Накратко • При пациенти със сърдечна недостатъчност Corlentor намалява сигнификантно с 18% сърдечно-съдовата смъртност или хоспитализациите за сърдечна недостатъчност, както и хоспитализациите за влошила се сърдечна недостатъчност с 26% и с 26% смъртността вследствие сърдечна недостатъчност. • Corlentor подобрява сигнификантно клиничната прогноза при пациенти със сърдечна недостатъчност, независимо от съпътстващата терапия и коморбидитет.
38
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Част 5 Corlentor осигурява оптимална поносимост Благодарение на уникалния си механизъм на действие, Corlentor осигурява избирателно понижение на сърдечната честота както в покой, така и при максимално натоварване, като по този начин намалява риска от брадикардия при ниска сърдечна честота в покой, без индуциране на периферни ефекти, наблюдавани при други понижаващи сърдечната честота средства.
1. Цялостна поносимост на Corlentor Клиничната програма представя редица доказателства за много добрата поносимост на Corlentor, дори в комбинация с повечето от рутинно използваните сърдечно-съдови средства, в това число β-блокери. Нещо повече, демонстрирано е, че Corlentor не води до най-често срещаните нежелани реакции, свързвани с конвенционалните терапии, като придобит толеранс, ребаунд феномен, нарушения на сексуалната функция, бронхоконстрикция, бронхоспазъм и нарушения на периферната проводимост. Двете най-често съобщавани нежелани реакции при лечение с Corlentor са синусова брадикардия и очни нарушения, наречени фосфени.
Нисък риск от ексцесивна синусова брадикардия
Начинът на действие, по който Corlentor понижава сърдечната честота, обяснява неговия много добър профил на поносимост. Corlentor понижава сърдечната честота по начин, зависим от необходимостта: колкото по-висока е сърдечната честота, толкова по-голямо е нейното абсолютно понижение (Фигура 65).64
ĵ ½¹¾
Нарушения на зрението: преходни и обратими
Най-честите нежелани реакции при лечение с Corlentor са настъпващи понякога зрителни нарушения, наречени фосфени. Тези реакции са преходни, редки, слаби, обратими, и в повечето случаи (80%) отзвучават спонтанно в хода на лечението. Освен това, фосфените не повлияват по никакъв начин качеството на живот и ежедневната активност на пациентите. Тези ефекти се свързват с начина на действие на Corlentor върху f-каналите. f-каналът е част от семейството на активиращите се при хиперполяризация нуклеотид-зависими (или HCN) канали. Идентифицирани са четири различни вида изоформи на HCN каналите. HCN 1 и 2 се намират в ретината, а изоформата на HCN 4 се намира в сърцето.67 Corlentor се свързва с HCN 4 канала в клетките на синусовия възел и инхибира If-потока, което води до понижение на сърдечната честота. Corlentor също така се свързва с HCN изоформите в ретината, провокирайки зрителни симптоми.68 Разликата в селективността обаче спрямо HCN 4 в сърцето от тази спрямо HCN изоформите в ретината има ясно кли-
ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾
¤Í÷¸ÊÀ³ ʸÄÅÁų µ ÂÁ½Á¼ ĵ ½¹¾
¸Æ¿µ¾± ÂËÁµ¶È¾± ȶÂÿñ ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾
От друга страна, рискът от ексцесивна барикардия е нисък при пациентите с ниска изходна сърдечна честота. Тези факти бяха демонстрирани наскоро при пациенти, вече получаващи β-блокерна терапия, в поданализ на оценките от проучването ASSOCIATE (Antianginal efficacy and Safety of the aSsociation Of the If Current inhibitor IvabrAdine with a betablockEr). Corlentor понижава сърдечната честота в по-голяма степен при пациентите с висока изходна сърдечна честота (≥65 уд/мин) в сравнение с тези с по-ниска сърдечна честота (<65 уд/мин) (Фигура 65). 57 Това понижение на сърдечната честота с Corlentor е дългосрочно, при отлична поносимост.
ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾
Æ· ¿»À
ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾
¸Æ¿µ¾± ȶÂÿñ
¤ª µ ÂÁ½Á¼ Æ· ¿»À
¢¨ ³ À¿»¿º ĵ ½¹¾
.
¤ª µ ÂÁ½Á¼ Ù Æ· ¿»À
½¶Â¶È¾¿ Á±¾µ¿½¹¸¹Á±¾¿ À¼±Ç¶²¿ »¿¾ÃÁ¿¼¹Á±¾¿ ÀÁ¿Äȳ±¾¶ ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹ ÂË Âñ²¹¼¾± ±¾´¹¾± ¼¶»Ä³±¾¹  BUFOPMPM NH µ¾¶³¾¿
§»¶Æó $PSMFOUPS ¿Â¹´ÄÁг± À¿¾¹·¶¾¹¶ ¾± ÂËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ ³ ¸±³¹Â¹½¿Âà ¿Ã ¹¸Æ¿µ¾¹Ã¶ Âÿº¾¿Âù 39
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето нично обяснение. Corlentor понижава сърдечната честота при всички пациенти със стабилна КБС. При някои от тях е възможна появата на фосфени. Освен това, фосфените нямат никакво отражение върху качеството на живот или ежедневната активност на пациентите. В проучването BEAUTIFUL, честотата на зрителни симптоми е била само 1.3%.20 Corlentor е селективен и специфичен If-инхибитор, който понижава сърдечната честота без да повлиява останалите сърдечни параметри. Така Corlentor запазва сърдечния контрактилитет и артериалното налягане, което улеснява неговото прилагане. Като цяло, всички съобщавани нежелани реакции са: • Очаквани, тъй като са свързани с механизма на действие на Corlentor • С ниска честота • С умерена тежест Corlentor не повлиява електрофизиологичните сърдечни параметри. Резултатите от всички проучвания неизменно сочат отсъствие на каквито и да било промени в атриовентрикуларната и интравентрикуларната проводимост при лечение с Corlentor. В рамките на широкомащабната клинична програма са събрани и анализирани данни за QTc интервала при всички пациенти, с помощта на няколко оценъчни метода (Bazett, Fridericia). Не са установени промени в QTc интервала, което е още едно потвърждение за сърдечната поносимост на Corlentor. Нещо повече, Corlentor: • Не повлиява гладката мускулатура и оттам няма ефект върху артериалното налягане и не предизвиква хипотония • Не повлиява β-адренергичните рецептори, следователно, не индуцира вазодилатация • Не предизвиква ребаунд ефект при рязко прекратяване на лечението
2. Оптимална поносимост на Corlentor при специфични популации пациенти Corlentor има отлична поносимост при пациенти със стабилна коронарна болест
Избирателното понижение на сърдечната честота с Corlentor може да осигури терапевтични ползи за широк кръг пациенти със стабилна ангина, в това число пациенти с различен коморбидитет или с противопоказания или непоносимост към терапия с други антиангинозни средства. Високата ефективност и добра поносимост на Corlentor са особено важни по отношение на придържането на пациентите към дългосрочно лечение. Предполага се, че 1 на всеки 4 сърдечно-съдово болни прекратява лечението в рамките на 12 месеца, като пациентите с недобър комплайянс към лечението обикновено са хора в напреднала възраст, жени и диабетици.69 Добрият профил на поносимост на Corlentor, демонстриран в различни субпопулации пациенти, се потвърждава от обобщен анализ на даниите от 5 проучвания с пациенти със стабилна ангина, както и от някои проучвания със специфични субпопулации пациенти със стабилна коронарна болест, например пациенти с астма. Друг важен аспект на клиничния профил на Corlentor е, че той може да бъде прилаган безопасно, без сигнификантни лекарствени взаимодействия, заедно с други терапии, в това число инхибитори на ангиотензин40
конвертиращия ензим (АСЕ-инхибитори), ангиотензин-рецепторни блокери (АРБ), амиодарон, амлодипин, аспирин и други антиагрегантни средства, кратко- и дългодействащи нитрати, варфарин. В действителност, в хода на клиничната програма многократно е демонстрирано, че Corlentor се понася много добре и изключително безопасно, дори в комбинация с най-широко използваните сърдечно-съдови средства, включително β-блокери, и антидиабетни средства (Фигура 66). По-конкретно, Corlentor демонстрира висока безопасност, прилаган на фона на β-блокери. Резултатите от проучването ASSOCIATE сочат, че комбинирането на Corlentor с β-блокери подобрява сигнификантно всички параметри на теста с натоварване, при отличен профил на безопасност.
ÂÀ¹Á¹¾ ¹ µÁÄ´¹ ±¾Ã¹±´Á¶´±¾Ã¾¹ ÂÁ¶µÂó± ¢Ã±Ã¹¾¹
β ²¼¿»¶Á¹
¢ ¹¾Æ¹²¹Ã¿Á¹ ¡ ¹ÄÁ¶Ã¹Ç¹ ¹Æ¹µÁ¿À¹Á¹µ¹¾¿³¹ »±¼Ç¹¶³¹ ±¾Ã±´¿¾¹Âù ¹ÃÁ±Ã¹ 5SJNFUB[JEJOF ¶Á¿Á±¼¾¹ ±¾Ã¹µ¹±²¶Ã¾¹ ÂÁ¶µÂó± ¾Âļ¹¾ ¶µ¹»±½¶¾Ã¹ ¸± ¼¶È¶¾¹¶ ¾± ¦ §»¶Æó ¢ËÀËÃÂó±Ê¹ öÁ±À¹¹  $PSMFOUPS
Отлична поносимост на Corlentor при пациенти със сърдечна недостатъчност
Проучването SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If Inhibitor ivabradine Trial), проведено сред пациенти със сърдечна недостатъчност и повишена сърдечна честота, демонстрира отличната безопасност на Corlentor, прилаган на фона на конвенционални терапии, в това число β-блокери и инхибитори на системата ренин-ангиотенин-алдостерон (RAAS). Доказана е отличната поносимост на Corlentor: пациентите, прекратили лечението в групата с Corlentor са били само с 2% повече от тези в групата с плацебо, а прекратилите лечението поради синусова брадикардия в групата с Corlentor са били само 1%. В групата с Corlentor обаче са наблюдавани сериозни нежелани реакции при пациенти с по-ниска сърдечна честота в сравнение с групата с плацебо (р=0.025), като зрителните симптоми са били редки. Нещо повече, до 75% от пациентите в проучването са достигнали таргетната доза от 7.5 mg, два пъти дневно, без съобщения за повече нежелани реакции в групата на активно лечение в сравнение с групата с плацебо. Този отличен профил на поносимост е независим от съпътстващите терапии и коморбидитет при всички анализирани предварително определени подгрупи пациенти (с или без терапия с β-блокери; на възраст под и над 65 години; мъже или жени; със сърдечна недостатъчност с исхемична или неисхемична етиология; с клас II, клас III или IV по NYHA; диабетици или недиабетици; с или без хипертония).
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Накратко • Избирателното и специфично понижение на сърдечната честота с Corlentor стои в основата на неговия добър профил на поносимост. • Corlentor може да бъде прилаган при широк кръг пациенти, независимо от коморбидитета и съпътстващите терапии, в това число β-блокери. • Отличният профил на поносимост на Corlentor улеснява неговото предписване.
41
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Част 6 Corlentor в практиката 1. Corlentor облекчава ангинозната симптоматика и предотвратява сърдечно-съдовите инциденти • Corlentor осигурява мощна антиангинозна и антиисхемична ефективност при коронарно болни пациенти, независимо от предшестващата терапия, в това число β-блокери. • При коронарно болни пациенти със сърдечна честота ≥70 уд/мин, Corlentor намалява риска от миокарден инфаркт с 36% и с 30% необходимостта от коронарна реваскуларизация. • При симптоматични коронарно болни пациенти, Corlentor намалява сигнификантно с 24% риска от комбинирана крайна цел на сърдечно-съдова смъртност, миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност, с максимален ефект върху миокардния инфаркт – сигнификантно намаление на риска с 42%.
2. Corlentor е клинично ефективен при широк кръг пациенти • При новодиагностицирани коронарно болни пациенти или при пациенти, вече получаващи антиангинозна терапия, в това число β-блокери. • При коронарно болни пациенти с позитивен тест на натоварване. • При коронарно болни пациенти с преживян миокарден инфаркт или предшестваща реваскуларизация. • При коронарно болни пациенти с непоносимост към терапия с β-блокери или противопоказания за повишаване на дозата. • При коронарно болни пациенти с противопоказания към терапия с β-блокери, като астматици и пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). • При коронарно болни пациенти с или без хипертония, диабетици или недиабетици, с или без левокамерна дисфункция.
3. Corlentor може да бъде прилаган дългосрочно при отлична поносимост • Corlentor осигурява ефективно дългосрочно понижение на сърдечната честота до препоръчваните от ръководствата стойности (55-60 уд/мин), при много нисък риск от брадикардия. • Corlentor не взаимодейства с повечето конвенционални терапии за стабилна ангина: аспирин, статини, АСЕ-инхибитори, калциеви антагонисти (напр. amlodipine), β-блокери. • Corlentor взаимодейства единствено с медикаменти, удължаващи QT-интервала и с инхибитори или индуктори на системата CYP 3A4.
4. Лечението с Corlentor се започва и прекратява лесно • Една таблетка, приемана през устата, два пъти дневно, по време на хранене – на закуска и на вечеря. • Начално лечение: Corlentor 5 mg, два пъти дневно в продължение на 1 месец, след което, ако сърдечната честота остане над 60 уд/мин, дозата се повишава до 7.5 mg, два пъти дневно, за постигане на таргетна сърдечна честота от 60 уд/мин.
42
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Част 7 Текущите проучвания с Corlentor – обещаващо бъдеще за лечението на повече пациенти Научно-изследователската работа за оценка на ефектите на Corlentor при различини профили пациенти продължава. В процес на провеждане са проучвания при пациенти с коронарна болест на сърцето, в това число пациенти с хронична КБС без левокамерна дисфункция, резултатите от които ще допълнят огромния обем доказателства за ефективността на Corlentor при тези пациенти. Освен това, провежданите в момента проучвания оценяват ефектите на Corlentor и при други показания.
с коронарна болест на сърцето с левокамерна фракция на изтласкване 40% и повече. В това международно проучване участват над 1000 центъра и се очаква то да включва 12 000 пациенти. Резултатите се очакват до 2013 година (Фигура 67).
1. Corlentor при пациенти със стабилна коронарна болест на сърцето: Проучването заболеваемостсмъртност SIGNIFY
Повишената сърдечна честота е причина за удължаване на продължителността на изследването с компютърна томография, което затруднява разчитането на изображенията. Понижението на сърдечната честота с Corlentor може да допринесе за намаляване на времето на излагане и за подобряване на качеството на изображението.
В процес на провеждане е проучването SIGNIFY (Study assessing the morbidity-mortality benefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease), оценяващо терапевтичните ползи на Corlentor при пациенти със стабилна коронарна болест и запазена фракция на изтласкване и сърдечна честота от ≥70 уд/мин, но без признаци за сърдечна недостатъчност. За разлика от проучването BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUation of The If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction), SIGNIFY е широкомащабно проучване заболеваемостсмъртност при пациенти без признаци на сърдечна недостатъчност.
Тези ефекти на Corlentor са в процес на изследване в проучването ANGIOSCAN (наименованието не е акроним). Corlentor 10-15 mg е прилаган като интравенозна болусна инжекция при 370 пациенти с доказана или подозирана коронарна болест на сърцето и сърдечна честота по-висока или равна на 70 уд/мин. Резултатите сочат, че Corlentor, прилаган интравенозно, се понася много добре и постига понижение на сърдечната честота до І60 уд/мин при тези пациенти.
2. Corlentor при пациенти с планирана компютърна томография: Проучването ANGIOSCAN
Освен това, Corlentor намалява времето на излагане при компютърна томография и подобрява качеството на изображението (Фигура 68).68
SIGNIFY е многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване, оценяващо намалението на заболеваемостта/смъртността с Corlentor при пациенти ³Ê³¾À³ ·Áº³ À³ $PSMFOUPS NH ·µ³ ÂÍÅ» ·À¸µÀÁ ½Áû¶»Ã³À³ À³ NH ·µ³ ÂÍÅ» ·À¸µÀÁ »¾» NH ·µ³ ÂÍÅ» ·À¸µÀÁ µ º³µ»Ä»¿ÁÄÅ ÁÅ ÄÍ÷¸ÊÀ³Å³ ʸÄÅÁų ÂÃËÀ¹Ã¶¼¾± ű¸± µ¿ ¶µ½¹Ç¹
³¿º¾¿ ¼ÐÀ À¶Á¹¿µ ¼±Ç¶²¿ µ³± ÀËù µ¾¶³¾¿ ¿¸Ä¸É³ ¢¸Ã»Á· À³ ÂÃÁľ¸·Òµ³À¸ ¿¸Ä¸É³ ·Á ¶Á·»À»
§»¶Æó ¹¸±º¾ ¾± ÀÁ¿Äȳ±¾¶Ã¿ 4*(/*': 43
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
¤Í÷¸ÊÀ³ ʸÄÅÁų ĵ ½¹¾
¼±Ç¶²¿ $PSMFOUPS 1
мостта на лечението при 124 пациенти на възраст от 40 до 80 години, със ST-елевационен инфаркт на миокарда (STEMI) с давност повече от 9 часа преди прилагането на медикамента, с проведена перкутанна коронарна интервенция (PCI) в рамките на по-малко от 6 часа след поява на симптомите, в синусов ритъм и изходни стойности на сърдечна честота ≥80 уд/мин и систолно артериално налягане >90 mm Hg.
Резултати
ºÈÁ·À³ ¤ª
¤ª ¿»ÀÆÅ» ľ¸· *7 »À¹¸½É»Ò ÂÁ µÃ¸¿¸ À³ ¥
¤ª Ê³Ä Ä¾¸· ľ¸· *7 »À¹¸½É»Ò
§»¶Æó ¿¾¹·¶¾¹¶ ¾± ÂËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ  $PSMFOUPS ÀÁ¹¼±´±¾ ¹¾ÃÁ±³¶¾¿¸¾¿ ÀÁ¹ »¿½ÀÏÃËÁ¾± ÿ½¿´Á±Å¹Ð
3. Corlentor при пациенти с остър миокарден инфаркт: Проучването VIVIFY Основание
Повишената сърдечна честота е често срещано състояние при настъпване на ST-елевационен инфаркт на миокарда (STEMI), водеща до влошаване на исхемията и увеличаване на инфарктната лезия. Понижението на сърдечната честота при STEMI допринася за намаляване на размера на инфаркта и запазване на левокамерната функция. Клиничният опит обаче сочи, че ранното интравенозно приложение на β-блокери не е показано при някои пациенти, и особено тези с нестабилна хемодинамика.69
Резултатите потвърждават отличния профил на поносимост на Corlentor дори при тези високорискови пациенти. Прилаган след PCI по повод ST-елевационен МИ, Corlentor постига бързо и постоянно понижение на сърдечната честота от 88.5±9.5 уд/мин до 66.3±10.2 уд/мин в рамките на 8 часа, в сравнение с понижение от 87.2±8.1 уд/мин до 78.3±14.6 уд/ мин (р<0.001), без промяна в артериалното налягане (Фигура 69). Освен това, установена е тенденция към понижение на нивата на биохимичните маркери, както и на намаление на ЛК обема при ехокардиография. При трима от пациентите, лекувани с Corlentor, се съобщава за брадикардия, довела до прекъсване на лечението. Изводите са, че интравенозното приложение на Corlentor е безопасно и се понася добре. Тези резулати са показателни за ползата от навременното интравенозно прилагане на Corlentor при пациенти със STEMI, както и за необходимостта от бъдещо проучване на способността на Corlentor за намаляване на размера на инфаркта и подобряване на левокамерната функция и прогнозата на пациентите.
Протокол на проучването
Проучването VIVIFY (eValuation of the IntraVenous If inhibitor ivabradine after ST-segment elevation mYocardial ischemia) има за цел да изследва ефекта върху сърдечната честота при интравенозно приложение на Corlentor (5 mg болусна инжекция, последвани от 5 mg инфузионно в продължение на 8 часа, обща доза 10 mg), както и да оцени безопасността и поноси-
¤Í÷¸ÊÀ³ ʸÄÅÁų ĵ ½¹¾
$PSMFOUPS ÂÁ¶µ¾¿ r 4%
¼±Ç¶²¿ ÂÁ¶µ¾¿ 4%
ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾ ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾ ĵ ½¹¾
ĵ ½¹¾
ȱ±
ø¿¸ ȱ¿³¶
¸À¹Â³±¾¶ ¿Ã ²¿¼¾¹Ç±Ã± 1 WT À¼±Ç¶²¿
§»¶Æó Ŷ»Ã ³ËÁÆÄ ÂËÁµ¶È¾±Ã± ȶÂÿñ  $PSMFOUPS ÀÁ¹¼±´±¾ »±Ã¿ ²¿¼Ä¾± ¹¾·¶»Ç¹Ð ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹ ÂË 45&.* 44
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Заключение Б
лагодарение на свойството за избирателно понижение на сърдечната честота, резултатите от клиничната програма на Corlentor неизменно потвърждават неговите две основни предимства по отношение оптималното лечение на стабилна коронарна болест в съответствие с последните препоръки на Европейските ръководства за лечение: 1) мощна антиангинозна и антиисхемична ефективност и 2) подобрение на прогнозата на пациентите.
Corlentor осигурява голям напредък в лечението на пациентите с коронарна болест на сърцето, като постига по-висока дългосрочна кардиопротекция при широк кръг пациенти, независимо от предшестващото лечение, в това число и при пациенти, лекувани с β-блокери. Резултатите от проучването ASSOCIATE (evaluation of the Antianginal efficacy and Safety of the asSociation Of the If Current inhibitor IvabrAdine with a beTa-blockEr) сочат, че Corlentor, добавен на фона на дългосрочна терапия с β-блокери, осигурява както допълнително понижение на сърдечната честота, така и подобрение на физическия капацитет при отлична поносимост. Терапевтичните ползи на Corlentor са оценявани и в широкомащабното проучване заболеваемостсмъртност BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUation of The If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction). Резултатите демонстрират по-високите ползи от лечението с Corlentor за превенция на фатален и нефатален миокарден инфаркт при коронарно болни пациенти с повишена сърдечна честота (≥70 уд/мин). Всички тези факти сочат, че Corlentor подобрява не само симптомите, но и прогнозата на пациентите. Неотдавна оповестените резултати от проучването SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial), най-голямото проучване заболеваемост-смъртност, провеждано досега при пациенти със сърдечна недостатъчност, представят допълнителни доказателства за ползата от понижението на сърдечната честота при пациенти със сърдечна недостатъчност, ниска фракция на изтласкване и сърдечна честота (≥70 уд/мин). Corlentor е постигнал сигнификантно намаление на смъртността и хоспитализациите за сърдечна недостатъчност. Посочените резултати са научно доказано основание за използването на Corlentor като терапия на избор при пациенти с коронарна болест на сърцето, с непоносимост или противопоказания за лечение с β-блокери, или в комбинация с β-блокери при пациенти със сърдечна честота >60 уд/мин, неадекватно контролирани с оптимални дози β-блокери. Corlentor е животоспасяващо средство и разработването му представлява голям напредък в бъдещото лечение на пациентите с хронична сърдечна недостатъчност.
45
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
Литература
46
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
47
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
48
¡À¿º¸²´² Ã̶·É¿²Ä² É·ÃÄÀIJ ¡À³·¸¶²´² ³À½·ÃÄIJ
§Áÿ ³ » ÄÍÄÅ ³µ $PSMFOUPS NH Ź¼½ ¹Á ±¾ ± ´Á±³ ¹Á ±¾ ± µ¶¼ ¹½ ± ñ²¼ ¶Ã» ± $PSMFOUPS NH Ź¼½ ¹Á ±¾ ± ´Á± ³¹Á ±¾ ± ñ²¼ ¶Ã» ± ¢Á½ ³º ³À »Ò ¢¹½Àÿ½±Ã¹È¾¿ ¼¶È¶¾¹¶ ¾± ÆÁ¿¾¹È¾± Âñ²¹¼¾± ±¾´¹¾± À¶»Ã¿Á¹Â ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹  ¹ÂÆF½¹È¾± ²¿¼¶Âà ¾± ÂËÁǶÿ  ¾¿Á½±¼¶¾ ¹¾Ä¿³ Á¹Ã˽ ³±²Á±µ¹¾ ¶ À¿»±¸±¾ ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹ »¿¹Ã¿ ¹½±Ã ¾¶À¿¾¿Â¹½¿Âà ¹¼¹ ÀÁ¿ ù³¿À¿»±¸±¾¹¶ »Ë½ ²¼¿»¶Á¹ ¹¼¹ ³ »¿½²¹¾±Ç¹Ð  ²¼¿»¶Á¹ ÀÁ¹ À±Ç¹¶¾Ã¹ ¾¶±µ¶»³±Ã¾¿ »¿¾ÃÁ¿¼¹Á±¾¹  ¿Àù½±¼¾± µ¿¸± ²¼¿»¶Á ¹ ȹÐÿ ÂËÁµ¶È¾± ȶÂÿñ ¶ ĵ ½¹¾ Áº »Ã Áµ½ ³ » Âû¾Á¹¸À»¸ ³Ê ³¾À ³Å ³ ·Áº³ ¶ NH µ³± ÀËù µ¾¶³¾ ¿ À¶Á ¿Á ±¼ ¶Â ¶È¾ ¿ ¼¶È ¶¾ ¹¶ ³ ¸± ¾¿ À¿ ³Á¶½ ¶ ¾± ÆÁ±¾ ¶¾ ¶ ¸±» Ä» ± ¹ ³¶È ¶Á Ð ¿¸ ±Ã ± ½¿·¶ µ± ¶ ij¶¼ ¹È ¹ µ¿ NH µ³± ÀËù µ¾¶³¾ ¿ ¼¶µ ¶µ¾ ¿½ ³¹Â ¹½ ¿Âà ¿Ã öÁ ±À ¶³Ã ¹È¾ ¹Ð ¶Å¶»Ã »¿ ÂËÁµ ¶È¾ ±Ã ± ȶÂà ¿Ã ± ¾±½ ±¼ г ± ÄÂà ¿ºÈ ¹³ ¿ À¿µ ĵ±Á ± ³ ½¹¾ Äà ± ³ À¿» ¿º ¼¶È ¶ ¾¹¶ à ¿ ¼¶µ³ ± µ± ¶ ùÃÁ ¹Á ± µ¿ NH µ³± ÀËù µ¾¶³¾ ¿ ¨³Ã ³½Å ¸Ã »ÄÅ »½ » $PSMFOUPS ¶ ¼¶ »±Á  à ³¶¾ ÀÁ¿ µÄ»Ã  ¹¸ ²¹ Á± ö ¼¶¾ ¶Å¶»Ã r ¾± ³ ± ÈÁ¶¸ ¶¼ ¶»Ã ¹³¾ ± ¹¾Æ ¹² ¹Ç ¹Ð ¾± ¶¼¶»Ã Á ¹È ¶Â» ¹Ð *G À¿Ã ½±¼ ¶¾ ¹¶ ¾± ÂËÁµ ¶È¾ ±Ã ± ȶÂà ¿Ã ± »¿ºÃ ¿ µ¶ºÂà ¿» ¾± ÂËÁµ ¶È¾ ¹Ð À¶ºÂ½ ¶º» ËÁ »¿¶ à ¿ »¿¾Ã Á ¿¼ ¹Á ± ÂÀ¿¾Ã ±¾¾ ±Ã ± µ¶À ¿¼ ÐÁ ¹¸ ±Ç ¹Ð ³ ¹¾ Ä ¿³ ¹Ð ³Ë¸ ¶¼ ¹ Á¶´ ļ ¹Á ± ÂËÁµ ¶È¾ ±Ã ± ȶÂà ¿Ã ± $PSMFOUPS ¾±½ ±¼ г ± µ¿¸ ¿¸ ±³ ¹ ¹½ ¿ ÂËÁµ ¶È¾ ±Ã ± ȶÂà ¿Ã ± ¹ ¿Â¹´ ÄÁ г ± ¸¾±È ¹Ã ¶¼¾ ± ±¾Ã ¹¹ Â Æ ¶½ ¹È¾ ± ¹ ±¾Ã ¹± ¾ ´ ¹¾ ¿¸¾ ± ¶Å¶»Ã ¹³¾ ¿Âà ¢ÃÁÅ »µ Á Á½ ³º ³À »Ò ¢³ÁËÆ Èij à ³ ¹Ã ¶¼¾ ¿Âà »Ë½ JWBCSBEJOF ¹¼¹ ¾Ð» ¿¶ ¿Ã À¿½ ¿Ê¾ ¹Ã ¶ ³¶Ê ¶Âà ³ ± ÂËÁµ ¶È¾ ± ȶÂà ¿Ã ± ³ À¿» ¿º À¿µ Ä ½¹¾ ÀÁ¶µ ¹ ¼¶È ¶¾ ¹¶ à ¿ »±Áµ ¹¿ ´ ¶¾ ¶¾ É¿» ¿Âà ËÁ ½¹¿ » ±Áµ ¶¾ ¹¾Å ±Á» à ö·» ± ƹÀ ¿Ã ¿¾ ¹Ð ¹¾ ¿± à Á ¹± ¼ ¶¾ ²¼¿» ÃÁ¶Ã ± ÂöÀ ¶¾ "7 ²¼¿» ö·» ± ÂËÁ µ¶È ¾± ¾¶ µ¿Âà ±Ã ËȾ ¿Âà »¼±Â *** *7 À¿ /:)" ¿Âà Á ± ȶÁ¾ ¿µÁ ¿²¾ ± ¾¶µ ¿Âà ±Ã ËȾ ¿Âà ÀÁ¹ ¼¹À ± ¾± µ±¾¾ ¹ ²Á¶½ ¶¾¾ ¿Âà ¹ »ËÁ½ ¶ ¾¶ ÀÁ¹ ¼¹À ± ¾± µ±¾¾ ¹ ³¸±¹ ½ ¿µ ¶ºÂà ³ ¹¶ ÂË ¹¼ ¶¾ ¢¤¡ ¹¾Æ ¹² ¹Ã ¿Á º³» ¿ Á· ¸¼ÄÅ µ »Ò ¿½² ¹¾ ±Ç ¹Ð  ¼¶» ±Á à ³ ¶¾ ¹ ÀÁ¿µ Ļà ¹ ¾±½ ±¼ г ±Ê ¹ ÂËÁµ ¶È¾ ±Ã ± ȶÂà ¿Ã ± »¿½² ¹¾ ±Ç ¹Ð  ĵ˼· ±³ ±Ê ¹ 25 ¼¶» ±Á à ³ ¶¾ ¹ ÂÁ¶µÂ à ³ ± ¢¤¡ ¹¾Æ ¹² ¹Ã ¿Á ¹ ¹ ¹¾µ Ļà ¿Á ¹ ¢Ã¸·Â ³ºÀ » ¿¸Ã ½» Á¹¼ ±´ ±ºÃ ¶¾ ¿ ³¾¹½ ±¾ ¹¶ ÀÁ¹ À±Ç ¹¶ ¾ à ¹  ö·» ± ²Ë²Á ¶È¾ ± ¾¶µ ¿Âà ±Ã ËȾ ¿Âà »Á¶± à ¹¾ ¹¾ ¿³ »¼¹± Á ˾ NM NJO NJO ¶  À¿³ ¹É ÀÁ¶µÀ ¹Â³ ±ºÃ ¶  ³¾¹½ ±¾ ¹¶ ÀÁ¹ À±Ç ¹¶ ¾ à ¹  ³Ã¿Á ± ÂöÀ ¶¾ "7 ²¼¿» ÂË ÂËÁµ ¶È¾ ± ±Á¹Ã½ ¹Ð ¹¼¹ ½¿¸ ËÈ ¶¾ ¹¾Â ļà ¸¹ ¸¾ ³À » ¾¸½ ³ÃÄ Å µ ¸À » ø³ ½ É »» ¥¿ÂÅ ¶¾ ¹ ²Á±µ ¹» ±Áµ ¹Ð »±½ ¶Á¾ ¹ ¶»Â à Á ±Â ¹Âà ¿¼ ¹ ´¼±³ ¿² ¿¼ ¹¶ ¹ µÁ ¡Â³½ Áµ ½³ À±» ¿³» ± ¿Ã ñ²¼ ¶Ã» ¹ $PSMFOUPS NH À±» ¿³» ± ¿Ã ñ²¼ ¶Ã» ¹ $PSMFOUPS NH ¢Á ¾¸½ ³ÃÄ ½ Á Âø·Â »Ä ³À »F ¦ $PSMFOUPS NH &6 ¿Ã ¢¶Á³¹¶ ¶µ¹»±¼ ¢¿Å ¹Ð ²Ä¼ c§±Á ³ ¿² ¿µ ¹Ã ¶¼o ö¼ ű»Â F NBJM TSWCVMHBSJB!OFUJTTBU CH
"
IJ³½·Ä¼² ¶´² ÁÌĺ ¶¿·´¿À
²ÁÀÉ¿·Ä· à NH ¹² ¾·Ã·È º ÁÀ´ºÊ·Ä· ¶À¹²Ä² ¿² NH ¶´² ÁÌĺ ¶¿·´¿À
Лечение на избор за дългосрочно подобрение на качеството на живот на пациентите с коронарна болест на сърцето
АКТИВЕН ПАРТНЬОР В РАЗВИТИЕТО НА МЕДИЦИНСКАТА НАУКА И ГРИЖАТА ЗА ПАЦИЕНТИТЕ
www.servier.bg
12 Corl 1SD
Клинично Досие