Interazione tra farmaci

I farmaci NTRK inibitori 55

to, è probabilmente dovuto all’inibizione del trasporto della creatinina mediato dal trasportatore MATE1 (multidrug and toxin extrusion 1), un meccanismo riportato anche per altri inibitori tirosin-chinasici.21

In accordo con tali osservazioni, uno studio recente, sulla base dei dati contenuti nel sistema di farmacovigilanza della Food and Drug Administration (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS), suggerisce di porre particolare attenzione al rischio potenziale di danno renale per entrectinib.22

In uno studio dose-finding nel quale larotrectinib veniva somministrato nell’intervallo di dosi tra 50 e 200 mg, una o due volte al giorno, la dose massima tollerata non è stata raggiunta.15 Le reazioni avverse evidenziate nello studio erano prevalentemente di grado 1, con nessun caso di tossicità di grado 4 o 5 riscontrato. La reazione avversa di grado 3 più comunemente osservata nei pazienti trattati con larotrectinib era l’anemia (6% dei pazienti). Per gli studi di fase II è stata raccomandata una dose di 100 mg, da somministrare due volte al giorno sulla base della tollerabilità e dell’attività antitumorale.15

Le reazioni avverse più comunemente riscontrate per taletrectinib erano nausea (47,8%), diarrea (43,5%) e vomito (32,6%). Una tossicità dose-limitante (aumento delle transaminasi di grado 3) si è verificata in due pazienti dopo somministrazione di taletrectinib alla dose di 1200 mg, una volta al giorno. La dose massima tollerata è stata quindi selezionata a 800 mg, una volta al giorno.9

È stato dimostrato che l’aumento del pH gastrico diminuisce la solubilità di entrectinib (figura 4.1).16 Se co-somministrato a digiuno con lansoprazolo (30 mg al giorno), l’AUC e la Cmax di entrectinib sono diminuite, rispettivamente, del 25% e del 23%, e quelle del metabolita attivo del 16% e del 17%.17 L’impiego di formulazioni di entrectinib contenenti un agente acidificante come eccipiente riduce la variabilità legata alla presenza di alimenti o a variazioni del pH gastrico.16 Entrectinib può quindi essere somministrato indipendentemente dalla presenza di cibo, e non sono necessari aggiustamenti di dose nei pazienti che assumono inibitori di pompa protonica.17 Studi in vitro hanno dimostrato un certo effetto inibitorio di entrectinib e del suo metabolita su vari trasportatori (ad esempio P-gp, BCRP, OATP1B1 e MATE1). Tale effetto non sembra, comunque, essere rilevante dal punto di vista farmacocinetico e clinico, poiché la somministrazione di entrectinib, in dose singola di 600 mg, aumenta l’AUC e la Cmax della digossina (noto substrato della P-gp), rispettivamente del 18% e del 28%. Non risulta, quindi, necessario alcun aggiustamento di dose per farmaci substrati della P-gp quando co-somministrati con entrectinib.17 Essendo altamente legato alle proteine plasmatiche (≥90%), entrectinib potrebbe teoricamente interagire con farmaci aventi le stesse caratteristiche (ad esempio, fenitoina e warfarin). Le