Lesioni melanocitarie di Spitz e melanoma

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RIARRANGIAMENTI DEL GENE NTRK NEI TUMORI SOLIDI

A seguito di ulteriori indagini immunoistochimiche, Croce et al. suggeriscono un algoritmo diagnostico per le pazienti con sarcoma uterino che preveda di valutare l’assetto immunofenotipico della neoplasia e candidare, in particolare, a valutazione dei riarrangiamenti dei geni NTRK quei casi con negatività per i marcatori ormonali e del muscolo liscio e positività per S100 e, non costantemente, per CD34.34 Essendo le pazienti affette da questa forma tumorale generalmente giovani, in età premenopausale e con tendenza ad andare incontro a malattia avanzata, sarebbe auspicabile una diagnosi precoce delle fusioni dei geni NTRK sia per procedere al trattamento con inibitori di TRK sia, con una più ampia visione, per dare la possibilità a queste pazienti di accedere a una terapia neoadiuvante volta all’inibizione del pathway di TRK e alla preservazione della fertilità.32

Il melanoma e le lesioni melanocitarie sono stati oggetto di numerose ricerche, soprattutto a seguito della scoperta delle mutazioni driver che li caratterizzano e della possibilità di definire terapie target per migliorare l’outcome clinico dei pazienti: nonostante l’acceso interesse, in particolare nella comprensione del ruolo dei geni NTRK nella patogenesi del melanoma, gli studi in merito sono attualmente limitati.

Nell’ambito delle lesioni melanocitarie, particolare interesse è stato posto nei riguardi del melanoma e delle neoplasie spitzoidi, soprattutto dei tumori di Spitz atipici e del melanoma spitzoide, in quanto forme neoplastiche che non esprimono, per la maggior parte, mutazioni oncogeniche tipiche del melanoma convenzionale.39

Sulla base di tali osservazioni, la ricerca si è focalizzata sullo studio della prevalenza delle fusioni dei geni NTRK nelle lesioni melanocitarie cercando, al tempo stesso, di comprendere il ruolo di tali riarrangiamenti nella genesi tumorale.

Uno dei primi studi condotti in merito è quello svolto nel 2014 da Wiesner et al., che hanno valutato la frequenza di fusione dei geni NTRK in una coorte di 140 neoplasie spitzoidi evidenziando una prevalenza di riarrangiamenti del gene NTRK1 nel 10,7% dei nevi di Spitz, nel 25% dei tumori di Spitz atipici e nel 21% dei melanomi spitzoidi;38 quest’ultimo dato appare del tutto simile a quello evidenziato da Wu et al. nei tumori spitzoidi maligni/biologicamente indeterminati in cui la prevalenza di fusioni del gene NTRK1, nella limitata coorte di casi, è del 28%.41

Ai dati di questo studio si associano quelli relativi al lavoro di Yeh et al. del 2016 in cui viene riscontrata, in una coorte di 1202 casi di tumori melanocitari di difficile classificazione, la presenza di riarrangiamenti del gene NTRK3 nello 0,7% dei casi e vengono identificati, oltre alla nota fusione ETV6-NTRK3, altri riarrangia-

Il significato agnostico e la prevalenza nelle diverse sedi tumorali 29

menti, quali MYO5A-NTRK3, già descritto nei tumori di Spitz, e MYH9-NTRK337 a cui si deve aggiungere la fusione TUBGCP3-NTRK3 evidenziata successivamente nel melanoma acrale.36

Le osservazioni poste dagli autori suggeriscono che nei melanomi primari wild-type per BRAF e NRAS le fusioni del gene NTRK3 insorgono in una fase precoce della progressione neoplastica, presentandosi in maniera mutualmente esclusiva rispetto ai classici oncogeni del melanoma.37

Fusioni ricorrenti del gene NTRK3 sono state identificate, inoltre, da Wang et al. in quattro tumori melanocitari dell’infanzia, tre dei quali con morfologia spitzoide suggerendo, in ogni caso, che nonostante i riarrangiamenti dei geni NTRK siano prevalenti nei melanomi spitzoidi, questi possono essere identificati altresì in neoplasie melanocitarie dell’infanzia non inquadrabili necessariamente in una morfologia Spitz-like: questi dati supportano l’idea che tumori melanocitari con riarrangiamenti del gene NTRK3 possano definire una categoria diagnostica addizionale per via del potenziale target farmacologico rappresentato dalle proteine TRK mutate anche nel setting delle lesioni neviche e melanocitarie spitzoidi dei pazienti pediatrici nei quali le fusioni del gene NTRK3 appaiono ricorrenti.39

Nell’ambito degli studi di correlazione tra fusioni dei geni NTRK e melanoma, di particolare interesse è quello condotto da Lezcano et al. nel 2018 con il quale sono stati identificati, in una coorte di 751 casi, quattro melanomi amelanotici metastatici con riarrangiamento dei geni NTRK, tre dei quali di origine cutanea e uno di origine perianale, con prevalenze rispettive dello 0,8% e dello 0,9%, accomunati dalla presenza di elementi neoplastici di aspetto epitelioide.35

È stato proposto che le fusioni dei geni NTRK nel melanoma, in particolare quando coesistenti con mutazioni driver, rappresentino un evento mutazionale con carattere passeggero e, quindi, un evento non strettamente necessario alla crescita tumorale, seppure i partner di fusione identificati siano primariamente coinvolti nei meccanismi responsabili di tumorigenesi e sopravvivenza tumorale. Tuttavia, il riscontro di riarrangiamenti dei geni NTRK nei melanomi metastatici potrebbe rivelarsi un elemento cruciale per le possibili implicazioni terapeutiche.35

I dati relativi alla frequenza di fusione dei geni NTRK nelle tipologie di melanoma e ai riarrangiamenti evidenziati negli studi finora condotti sono riportati nella tabella 2.9.

I dati finora riportati nell’insieme supportano l’importanza della rilevazione dei riarrangiamenti dei geni NTRK come valore diagnostico aggiuntivo, consentendo al patologo di guidare il clinico nelle scelte terapeutiche dei pazienti con melanoma metastatico, soprattutto in considerazione dell’alto tasso di risposta alla terapia con inibitori di TRK nelle forme che albergano queste fusioni geni-

che.35 36 40