Reazioni avverse

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RIARRANGIAMENTI DEL GENE NTRK NEI TUMORI SOLIDI

nib presentava un rapporto tra le concentrazioni misurate nel CSF e quelle plasmatiche (CSF/Cu,p) più elevato rispetto a crizotinib e larotrectinib. In accordo con i risultati in vitro, il trattamento con entrectinib induceva un’estesa riduzione del tumore e un significativo aumento della sopravvivenza in un modello murino di tumore intracranico; tali effetti si manifestavano a concentrazioni sistemiche simili a quelle riscontrate nei pazienti oncologici trattati con entrectinib.18 Una spiegazione plausibile del diverso tropismo dei farmaci nel SNC potrebbe consistere nella diversa affinità dei TRK inibitori per la P-gp: infatti entrectinib è un più debole substrato della P-gp rispetto a crizotinib e larotrectinib. Questa proprietà di entrectinib ne faciliterebbe la diffusione nel SNC e il mantenimento di livelli di concentrazione adeguati ad esplicare l’effetto antitumorale. Ciò è coerente con l’efficacia preclinica e clinica del farmaco nei tumori del SNC ROS1 positivi e nelle metastasi secondarie del SNC.18 In pazienti con tumori solidi TRK positivi e metastasi cerebrali o tumori primari del SNC è stata comunque osservata un’importante attività antitumorale con larotrectinib, suggerendo che anche questo farmaco possa raggiungere livelli clinicamente rilevanti nel distretto centrale.19

Studi effettuati integrando parametri farmacocinetici di selitrectinib e valutazioni in vitro e in vivo della potenza inibitoria della molecola su mutanti TRK resistenti agli inibitori NTRK di prima generazione hanno permesso di identificare livelli-soglia di esposizione coerenti con un’inibizione significativa del target nel paziente oncologico: almeno il 90% di inibizione del recettore TRK alla Cmax, il 50% di inibizione alla Cmin e un valore AUC sufficiente a produrre un’inibizione del target per la durata dell’intervallo di somministrazione.8

Il profilo di tossicità di entrectinib è favorevole, indipendentemente dal profilo molecolare, dall’età o dalla tipologia di tumore. In due studi clinici di fase I, nei pazienti in trattamento con entrectinib la maggior parte delle reazioni avverse al farmaco riscontrate era di grado 1-2. Quelle di qualsiasi grado più comuni comprendevano astenia, mialgie, disgeusia, parestesie, nausea e diarrea, tutti effetti reversibili con modifiche della dose somministrata. Le rare tossicità dose-limitanti che si sono manifestate alla dose di 800 mg (disturbo cognitivo, affaticamento e miocardite eosinofila) sono state risolte con la sospensione del trattamento. Non sono stati riportati eventi avversi di grado 5.20 Il deterioramento cognitivo, l’aumentato appetito, le vertigini e i disturbi del sonno riscontrati nei pazienti in trattamento con entrectinib riflettono, indirettamente, sia la capacità del farmaco di attraversare la barriera ematoencefalica, sia il ruolo dei recettori TRK nella regolazione delle funzioni del sistema nervoso (figura 4.1).21 L’aumento dei livelli di creatinina è un effetto non correlato all’inibizione di TRK (off-target) che è stato riscontrato nei pazienti trattati con entrectinib. Tale effet-