Il progetto Nemawashi. SPS n. 2, 2017 by Il Pensiero Scientifico Editore

I supplementi di Politiche sanitarie

Farmacoutilizzazione e consumo di risorse sanitarie nei pazienti in terapia con anticoagulanti orali: il progetto Nemawashi

I supplementi di Politiche sanitarie

SPS n. 2, 2017 Supplemento a Politiche sanitarie, vol. 18, n. 2 - 2017 www.politichesanitarie.it © 2017 Il Pensiero Scientifico Editore Via San Giovanni Valdarno 8, 00138 Roma telefono: 06 862 821 - fax: 06 862 822 50 pensiero@pensiero.it - www.pensiero.it www.facebook.com/PensieroScientifico Tutti i diritti sono riservati per tutti i Paesi. Nessuna parte del presente fascicolo può essere riprodotta, tradotta o adattata con alcun mezzo (compresi i microfilm, le copie fotostatiche e le memorizzazioni elettroniche) senza il consenso scritto dell’Editore. La violazione di tali diritti è perseguibile a norma di legge. Finito di stampare nel mese di luglio 2017 dalla Tipografia Quattroventi Via A. del Castagno 196, 00144 Roma Progetto grafico e impaginazione: Typo, Roma I contenuti, sottoposti a revisione critica e formale esterna a “Politiche sanitarie”, riflettono il punto di vista degli autori e non impegnano il Comitato Scientifico della rivista.

Farmacoutilizzazione e consumo di risorse sanitarie nei pazienti in terapia con anticoagulanti orali: il progetto Nemawashi AUTORI Valentina Perrone CliCon Srl, Health Economics and Outcomes Research, Ravenna Diego Sangiorgi CliCon Srl, Health Economics and Outcomes Research, Ravenna Stefano Buda CliCon Srl, Health Economics and Outcomes Research, Ravenna Luca Degli Esposti CliCon Srl, Health Economics and Outcomes Research, Ravenna

Introduzione La terapia anticoagulante è il trattamento d’elezione nella prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale e nel trattamento e nella prevenzione delle recidive dell’embolia polmonare (EP) in pazienti con o senza trombosi venosa (TVP)1. Gli anticoagulanti, che da decenni vengono utilizzati per la prevenzione o il trattamento delle malattie tromboemboliche, sono gli antagonisti della vitamina K (derivati cumarinici – AVK: warfarin e acenocumarolo), che agiscono inibendo la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti (II, VII, IX e X) e delle proteine anticoagulanti C e S, mediante l’inibizione competitiva dell’enzima epossido-reduttasi1. A fronte della loro comprovata efficacia nella prevenzione del rischio tromboembolico nei pazienti con fibrillazione atriale, gli AVK presentano importanti limitazioni riconducibili alle loro caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche, che ne rendono difficoltoso l’impiego nella pratica clinica2. Nel corso dell’ultimo decennio la ricerca farmacologica ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci anticoagulanti orali. Fanno parte di questa classe di farmaci: gli inibitori del fattore Xa (FXa), rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, e l’inibitore diretto della trombina (DTI) dabigatran3-7. I criteri di utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) sono stati definiti dal l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e successivamente recepiti dall ’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)8. Dal dicembre 2013 in Italia sono tre i NAO prescri-

I supplementi di Politiche sanitarie vibili e rimborsabili dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN) per la profilassi delle tromboembolie nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV): dabigatran, rivaroxaban e apixaban. Attualmente AIFA ha vincolato l’erogabilità dei NAO con il SSN sia alla prescrizione di centri ospedalieri autorizzati individuati dalle Regioni sia alla compilazione di un piano terapeutico redatto online solo da specialisti (cardiologi, neurologi, internisti, geriatri, ematologi)8. Il percorso clinico-valutativo relativamente all’identificazione dei pazienti con FANV che possono beneficiare del trattamento con NAO comporta i seguenti passaggi: valutare se i NAO sono controindicati, calcolare la clearance della creatinina (mediante la formula di Cockcroft-Gault), valutare il rischio tromboembolico ed emorragico del singolo paziente facendo riferimento alle scale di rischio (CHA2DS2VASc e HAS-BLED risk-scores), valutare e gestire la terapia in caso di passaggio da AVK a NAO e, infine, considerare i criteri di scelta del dosaggio. I criteri per l’eleggibilità per la prescrizione e rimborsabilità dei NAO indicati da AIFA non devono essere tutti soddisfatti contemporaneamente, ma è sufficiente che il paziente sia eleggibile o per score CHA2DS2VASc ≥1 (per dabigatran, apixaban ed edoxaban) e CHA2DS2-VASc ≥3 (per rivaroxaban) e contemporaneamente HASBLED >3 oppure per INR (International Normalized Ratio, Rapporto Internazionale Normalizzato) instabile negli ultimi sei mesi con tempo in range terapeutico (TTR) <70% (per dabigatran, apixaban ed edoxaban) e <60% (per rivaroxaban), oppure per

difficoltà oggettive nella gestione del monitoraggio della terapia anticoagulante orale classica8. Questo studio si è posto in primo luogo l’obiettivo di condurre un’analisi di farmacoutilizzazione al fine di misurare il grado di trasferimento delle raccomandazioni terapeutiche all’uso dei NAO in un setting di normale pratica clinica (real-world data). Un ulteriore obiettivo dello studio è stato quello di valutare il consumo di risorse sanitarie e relativi costi di trattamento a carico del SSN nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali.

Metodi Fonte dei dati Lo studio è stato condotto su 5 Aziende Sanitarie Locali (ASL). I dati dei soggetti analizzati, riportati in questo articolo, sono stati estratti dai database amministrativi di un campione di 4 ASL afferenti alle Regioni di Lombardia, Lazio, Toscana e Sicilia, in attesa di ricevere l’autorizzazione all’uso dei dati da parte della quinta ASL. Sono stati analizzati i seguenti archivi: Anagrafe Assistibili (AA), contenente le caratteristiche demografiche dei soggetti oggetto dello studio (sesso ed età); Farmaceutica (Assistenza Farmaceutica Territoriale e Farmaci ad Erogazione Diretta – AFT/FED), contenente tutte le informazioni relative ai trattamenti farmacologici erogati ai soggetti oggetto dello studio in regime di rimborso da parte del SSN, come per esempio il codice Anatomical-Therapeutic-Che-

Terapia con NAO: il progetto Nemawashi mical (ATC) del farmaco prescritto, il numero di confezioni, il numero di unità per confezione, la dose, il costo unitario e la data di prescrizione; Scheda di Dimissione Ospedaliera (SDO), contenente le informazioni alla dimissione per ogni ricovero, in particolare data di ammissione e di dimissione, diagnosi principale ed accessorie, codificate in accordo all’International Classification of Diseases, IX Revisione, Clinical Modification (ICD-9-CM); Specialistica Pubblica Ambulatoriale (SPA), che registra le prestazioni specialistiche (visite, test di laboratorio, test diagnostici) erogate al paziente in regime di convenzione con il SSN (sono qui inclusi anche i codici ICD-9-CM relativi alle esenzioni per patologia); Laboratorio Analisi, flusso che permetterà di descrivere il livello di controllo della patologia in base alla valutazione dei parametri di laboratorio ad essa correlati; Cartelle Cliniche dei medici afferenti alle ASL per quelle Aziende in cui il dato di laboratorio non era disponibile. In ottemperanza alla normativa sulla privacy (D.lgs. 196/03 e successive modificazioni), il codice identificativo dell’assistibile è stato criptato e non è stato fornito ai soggetti incaricati del trattamento di tali dati ai fini dell’analisi alcun dato dal quale fosse possibile risalire in modo diretto o indiretto all’identità del paziente. L’identificativo anonimo del paziente contenuto in ogni archivio ha permesso il linkage tra i vari database. Il database integrato, così ottenuto, ha permesso di costruire una banca dati di popolazione contenente il

profilo individuale cronologico e analitico dell’intera popolazione afferente alle ASL coinvolte. In ottemperanza alla normativa vigente in materia di conduzione di analisi osservazionali9, il presente studio è stato notificato al Comitato Etico Locale di ogni ASL partecipante. Pazienti inclusi È stata condotta un’analisi retrospettiva di coorte. Sono stati inclusi tutti i pazienti di età uguale o maggiore di 18 anni con almeno una prescrizione di NAO [dabigatran (codice ATC: B01AE07); rivaroxaban (codice ATC: B01AF01); apixaban (codice ATC: B01AF02)] o di AVK: warfarin (codice ATC: B01AA03) nel periodo compreso tra l’1 gennaio 2014 e il 31 dicembre 2014. La data di inclusione di ogni singolo soggetto è stata definita come la data all’interno del periodo di inclusione in cui il paziente presentava l’ultima prescrizione di AVK/NAO (data-indice). Tutti i pazienti sono stati caratterizzati nei 12 mesi precedenti la data-indice (periodo di caratterizzazione). I pazienti sono stati stratificati in funzione della strategia terapeutica presente alla data-indice. Dall’analisi sono stati esclusi i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali con indicazione diversa da fibrillazione atriale identificati mediante la presenza di almeno un ricovero con diagnosi di malattia cardiopolmonare acuta (codice ICD-9CM: 415), flebite e tromboflebite (codice ICD-9-CM: 451), embolia e trombosi di altre vene (codice ICD-9-CM: 453) durante il periodo di caratterizzazione.

I supplementi di Politiche sanitarie Definizioni e outcome dello studio Al fine delle analisi, sono stati valutati i dati inerenti alle caratteristiche di base, tra cui la demografia e i fattori di rischio cardioembolico ed emorragico, di tutti i pazienti inclusi; inoltre, sono state analizzate tutte le prescrizioni farmaceutiche e le ospedalizzazioni verificatesi durante il periodo di caratterizzazione. I pazienti naive al trattamento con NAO sono stati definiti come soggetti che non avevano una prescrizione di NAO nell’anno precedente alla prescrizione indice. I pazienti established a trattamento con NAO sono stati definiti come soggetti che avevano almeno una prescrizione di NAO nel periodo di caratterizzazione. Nei pazienti naive al trattamento con NAO è stata inoltre valutata la presenza di un pregresso trattamento con warfarin (codice ATC: B01AA03) e/o eparina (codice ATC: B01AB), mediante la presenza di almeno una prescrizione per tali farmaci durante il periodo di caratterizzazione. Al fine di valutare la presenza/assenza dei criteri di selezione necessari per accedere alla prescrivibilità e alla rimborsabilità della terapia con NAO nei pazienti con fibrillazione atriale, seguendo le indicazioni poste dall’AIFA8, sono stati considerati: il valore di TTR: stimato in relazione al tempo trascorso entro un range terapeutico di INR tra 2 e 3 durante i 12 mesi precedenti alla data-indice. Per ogni paziente l’algoritmo prevede la lettura cronologica delle singole valutazioni di INR e l’individuazione della sequenza degli intervalli temporali compresi fra due controlli al livello di INR determinato;

rischio di ictus in funzione del punteggio CHA2DS2-VASc: C – Insufficienza cardiaca individuata mediante la presenza di almeno un ricovero con diagnosi di scompenso cardiaco (codice ICD-9-CM: 428) o la presenza di almeno una prescrizione per la terapia cardiaca (codice ATC: C01); H – Ipertensione individuata mediante la presenza di almeno una prescrizione di farmaci antipertensivi (codici ATC: C03, C07, C08, C09); A2 – Età ≥75 anni (2 punti); D – Diabete mellito individuato mediante la presenza di almeno un ricovero con diagnosi di diabete (codice ICD-9-CM: 250) o la presenza di almeno due prescrizioni di farmaci antidiabetici (codice ATC: A10); S2 – Stroke o accesso ischemico transitorio o tromboembolismo ischemico pregresso (2 punti) individuato mediante la presenza di almeno un ricovero con diagnosi di emorragia subaracnoidea (codice ICD-9-CM: 430), emorragia cerebrale (codice ICD-9-CM: 431), altre e non specificate emorragie intracraniche (codice ICD-9-CM: 432), occlusione e stenosi delle arterie precerebrali (codice ICD-9-CM: 433), occlusione delle arterie cerebrali (codice ICD9-CM: 434), ischemia cerebrale transitoria (codice ICD-9-CM: 435), vasculopatie cerebrali acute, mal definite (codice ICD-9-CM: 436), altre e mal definite vasculopatie cerebrali (codice ICD-9CM: 437), postumi delle malattie cerebrovascolari (codice ICD-9-CM: 438); V – vasculopatia individuata mediante la presenza di almeno un ricovero con diagnosi di infarto miocardico acuto (codice ICD-9-CM: 410), infarto miocardi-

Terapia con NAO: il progetto Nemawashi co pregresso (codice ICD-9-CM: 412), malattia vascolare periferica non specificata (codice ICD-9-CM: 443.9), gangrena (codice ICD-9-CM: 785.4) oppure la presenza di almeno una prescrizione di farmaci vasodilatatori periferici (codice ATC: C04); A – Età tra 65 e 74 anni; Sc – Genere femminile; il rischio emorragico HAS-BLED: H – Ipertensione arteriosa individuata mediante la presenza di almeno una prescrizione di farmaci antipertensivi (codici ATC: C03, C07, C08, C09); A – Funzione renale o epatica anormale individuata in funzione di un livello di filtrato glomerulare [GFR] inferiore a 60 ml/ min, calcolato mediante la formula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) abbreviata (ultimo valore disponibile nei 6 mesi precedenti la data-indice); S – Stroke o accesso ischemico transitorio pregresso o tromboembolismo ischemico pregresso; B – Sanguinamento anamnestico o predisposizione (anemia) (2 punti) individuato mediante la presenza di almeno un ricovero per emorragia subaracnoidea (codice ICD9-CM: 430), emorragia gastrointestinale (codice ICD-9-CM: 578), anemie da carenza di ferro (codice ICD-9-CM: 280), altre anemie da carenza (codice ICD-9CM: 281), anemie emolitiche ereditarie (codice ICD-9-CM: 282), anemia emolitica acquisita (codice ICD-9-CM: 283), anemia aplastica e altre sindromi da insufficienza midollare (codice ICD-9CM: 284), altre e non specificate anemie (codice ICD-9-CM: 285) oppure mediante la presenza di almeno una prescrizione di agenti antiemorragici (co-

dice ATC: B02) mediante la presenza di almeno una misurazione di emoglobina <11,5 mg/dl; L – Presenza di un valore di TTR inferiore a 60%; E – Età >65 anni; D – Uso concomitante di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o antiaggreganti piastrinici identificato mediante la presenza di almeno una prescrizione di antinfiammatori (codice ATC: M01A) o antiaggreganti piastrinici (codice ATC: B01AC); la valutazione della funzionalità renale. Poiché la clearance dei NAO ha un’importante componente renale, la valutazione della funzionalità renale è obbligatoria; è opportuno il monitoraggio della clearance della creatinina (Cl/cr) con la formula di Cockcroft-Gault (utilizzata negli studi clinici). Le indicazioni poste da AIFA controindicano l’utilizzo dei NAO nei pazienti con una Cl/ Cr <30 ml/min. Sempre sulla base delle indicazioni poste da AIFA8, per i pazienti con fibrillazione atriale già in terapia con AVK che devono o che possono passare da AVK a NAO deve esser calcolato il TTR. Se il TTR negli ultimi sei mesi è stato >70%, il piano terapeutico non consente la rimborsabilità. Per accedere alla rimborsabilità, l’INR deve essere stato nel range terapeutico per un TTR <60% per rivaroxaban e <70% per dabigatran e apixaban, a testimonianza di un pessimo controllo della coagulazione con AVK. Analisi dei costi L’analisi economica è stata condotta nella prospettiva del SSN italiano. Non disponendo di almeno 12 mesi di osservazione, con-

I supplementi di Politiche sanitarie siderando i pazienti inclusi nell’intervallo di tempo gennaio-dicembre 2014, l’analisi inerente al consumo di risorse sanitarie è stata elaborata sui pazienti che rispondevano ai criteri di inclusione nell’intervallo di tempo compreso tra l’1 gennaio 2010 e il 31 dicembre 2013. Il consumo di risorse sanitarie e i costi sanitari diretti a carico del SSN sono stati stimati nei 12 mesi successivi alla data di inclusione. Per i trattamenti, è stato considerato il prezzo di fustella al momento dell’acquisto del farmaco; le prestazioni ambulatoriali sono state valorizzate tramite nomenclatore tariffario regionale; per quanto riguarda i ricoveri, la tariffa della singola ospedalizzazione deriva direttamente dal DRG (Diagnosis Related Groups, Raggruppamenti omogenei di diagnosi) assegnato regionalmente, eventualmente maggiorato nel caso in cui l’ospedalizzazione abbia richiesto giornate di degenza oltre il valore soglia del singolo DRG. Analisi statistica Le variabili continue vengono riportate come media ± deviazione standard ed intervallo di confidenza al 95% (IC 95%); le variabili categoriche vengono riportate come numero assoluto e percentuali.

Risultati Sulla base dei criteri di inclusione, il numero di pazienti di età uguale o maggiore di 18 anni affetti da fibrillazione atriale in trattamento con anticoagulanti orali è stato pari a 4362.

Di questi, 3594 (82,4% dei pazienti selezionati) erano in trattamento con AVK (warfarin). L’esposizione al trattamento farmacologico con NAO è stata riscontrata in 768 pazienti (il 17,6% dei pazienti inclusi). I dati mostrano che rivaroxaban è stato il NAO più ampiamente prescritto (41% dei pazienti in trattamento con NAO; n = 315), mentre il 39% (n = 300) e 20% (n = 153) erano in trattamento rispettivamente con dabigatran e apixaban. Nella tabella 1 sono riportate le caratteristiche demografiche dei pazienti inclusi nello studio stratificati in funzione della strategia terapeutica presente alla dataindice. Non sono state riscontrate differenze tra i due gruppi di trattamento (warfarin e NAO) per quanto concerne il sesso e l’età. Per quanto riguarda le comorbilità prevalenti, il 90% presentava ipertensione e il 20% era diabetico. Riguardo al rischio tromboembolico, il punteggio medio CHA2DS2-VASc è stato 3,7 ± 1,3 (CHA2DS2-VASc ≥1 e ≥3 nel 99% e nell’83% dei pazienti in trattamento con warfarin; CHA2DS2-VASc ≥1 e ≥3 nel 98% e 82% dei pazienti in trattamento con NAO, rispettivamente). Inoltre tra i diversi NAO, i pazienti in trattamento con dabigatran e apixaban mostravano un rischio tromboembolico maggiore rispetto ai pazienti in trattamento con rivaroxaban (CHA2DS2VASc ≥3 nell’89% e 88% vs 72%). I pazienti trattati con NAO mostravano un rischio emorragico più elevato (HASBLED >1 nel 39% vs 29%) rispetto ai pazienti trattati con warfarin. Inoltre tra i diversi NAO, i pazienti trattati con apixaban mostravano un rischio emorragico più elevato rispetto ai pazienti in trattamento

Terapia con NAO: il progetto Nemawashi Tabella 1. Caratteristiche demografiche dei pazienti inclusi Warfarin

NAO Tutti

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

3594

768

300

315

153

Età media

76,3 ± 10,4

76,3 ± 9,6

76,8 ± 8,4

74,7 ± 11,3

78,6 ± 6,9

Maschi

1899 (53%)

402 (52%)

170 (57%)

155 (49%)

77 (50%)

Ipertensione

3267 (91%)

674 (88%)

284 (95%)

247 (78%)

143 (93%)

Diabete

768 (21%)

151 (20%)

58 (19%)

58 (18%)

35 (23%)

CHA 2DS 2-VASc medio

3,7 ± 1,3

3,7 ± 1,5

3,9 ± 1,2

3,4 ± 1,6

4,2 ± 1,3

CHA 2DS 2-VASc ≥1

3549 (99%)

751 (98%)

299 (100%)

299 (95%)

153 (100%)

CHA 2DS 2-VASc ≥3

2983 (83%)

628 (82%)

266 (89%)

228 (72%)

134 (88%)

HAS-BLED medio

2,6 ± 1,6

3,2 ± 1,7

2,9 ± 1,6

3,2 ± 1,7

3,5 ± 1,9

HAS-BLED >1

1040 (29%)

297 (39%)

100 (33%)

128 (41%)

69 (45%)

TTR medio

64,8 ± 29,1

3,7 ± 1,5

3,9 ± 1,2

3,4 ± 1,6

4,2 ± 1,3

TTR <60

1144 (32%)

–

TTR <70

1547 (43%)

–

NAO: nuovi anticoagulanti orali; TTR: tempo in range terapeutico.

Tabella 2. Distribuzione dei pazienti inclusi nello studio e indicazione alla terapia con i NA0

Prescritto NAO

Indicato NAO Sì

Sì

Pazienti: 727

Pazienti: 41 (5,3% dei pazienti trattati)

Pazienti: 1839 (71,7% dei pazienti raccomandati al trattamento)

Pazienti: 1755

NAO: nuovi anticoagulanti orali.

con rivaroxaban e dabigatran (HAS-BLED >1 nel 45% vs 41% e 33%). Il TTR medio dei pazienti trattati con warfarin era pari a 64,8 ± 29,1; il 43% dei pazienti in trattamento con warfarin presentava un TTR inferiore al 70%.

Rispetto ai pazienti avviati al trattamento con NAO, solo il 5,3% non presenta la raccomandazione terapeutica all’uso di tali farmaci; per contro, rispetto ai pazienti raccomandati, il 71,7% non è stato avviato al trattamento con i NAO (tabella 2).

I supplementi di Politiche sanitarie Il 18,4% dei pazienti raccomandati e non trattati con NAO presentava un CHA2DS2VASc ≥1 e un HAS-BLED >3; il 46,4% aveva un TTR <70%; il 35,2% era in possesso di entrambi i criteri precedentemente descritti (figura 1). Nella figura 2 è mostrata la distribuzione dei pazienti in trattamento con NAO, raccomandati e non raccomandati a ricevere tale

trattamento, naive ed established alla dataindice e le relative strategie terapeutiche pregresse. Il 16% dei pazienti raccomandati e in trattamento con NAO era naive al trattamento alla data-indice, mentre l’84% era established. Tutti i pazienti in trattamento con NAO che non presentavano alcuna raccomandazione terapeutica all’uso di tali farmaci erano nuovi trattati alla data-indice.

Figura 1. Distribuzione dei criteri di rimborsabilità e prescrivibilità della terapia con i NAO nei pazienti con fibrillazione atriale raccomandati e non trattati con NAO

NAO: nuovi anticoagulanti orali; TTR: tempo in range terapeutico.

Figura 2. Flow-chart della distribuzione dei pazienti per terapia con i NAO, indicazione alla terapia e strategie terapeutiche pregresse

NAO: nuovi anticoagulanti orali.

Terapia con NAO: il progetto Nemawashi In termini di consumo di risorse sanitarie, il costo medio per anno dei pazienti raccomandati e non trattati [€ 1278,3 (IC 95%: 1107,6-1448,9] con NAO è sovrapponibile a quello dei pazienti raccomandati e trattati [€ 1267,4 (IC 95%: 1037,0-1497,7)] con NAO (figura 3). Infatti, il maggior costo delle terapia con NAO [€ 682,2 (IC 95%: 643,7-720,7) vs € 357,6 (IC 95%: 268,5446,6] risulta completamente compensato dai minori costi per le ospedalizzazioni per malattia cardio-cerebrovascolare [€ 534,6 (IC 95%: 312,7-756,6) vs € 865,3 (IC 95%: 720,9-1009,7)] (figura 3). Nella figura 4 è mostrata la distribuzione dei pazienti sulla base dei criteri di eleggibilità alla terapia anticoagulante con i NAO. Il 10% dei pazienti inclusi presentava un CHA2DS2-VASc ≥1 e un HAS-BLED >3; il 23% un TTR <70%, mentre il 20% era in possesso di entrambi i criteri precedentemente descritti. Il 47% dei pazienti inclusi non possedeva nessuno dei criteri di eleggibilità al trattamento.

Discussione Il presente studio ha valutato la gestione terapeutica e il consumo di risorse sanitarie dei pazienti in trattamento con anticoa gulanti orali affetti da fibrillazione atriale presso quattro ASL distribuite sul territorio nazionale. Nonostante i NAO abbiano dimostrato la non inferiorità rispetto agli anticoagulanti orali tradizionali nella prevenzione di ictus e EP e possano costituire una valida opzione di trattamento nei pazienti con difficoltà logistico-organizzative ad effet-

Figura 3. Costo medio di malattia e distribuzione dei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali raccomandati e trattati/non trattati con i NAO (A, consumi assoluti; B, distribuzione percentuale)

NAO: nuovi anticoagulanti orali; CV: cardiovascolare.

Figura 4. Distribuzione dei pazienti inclusi nello studio sulla base dei criteri di eleggibilità alla terapia NAO 10% 47% 23%

CHA2DS2-VASc ≥1 e HAS-BLED >3 TTR <70% Entrambi

20%

Assenza soddisfazione dei criteri

NAO: nuovi anticoagulanti orali; TTR: tempo in range terapeutico.

I supplementi di Politiche sanitarie tuare un adeguato monitoraggio dell’INR, in caso di pregressa emorragia intracranica e nei pazienti già in trattamento con AVK in cui non si è raggiunto un controllo ottimale della patologia, il nostro studio mostra come siano ancora un’alternativa terapeutica sottoutilizzata. Nonostante siano clinicamente efficaci, maneggevoli e abbiano un buon profilo di sicurezza, i NAO hanno ancora una scarsa penetrazione in Italia. La rimborsabilità per questi farmaci si è avuta in Italia solo a partire dal 2013, ma sulla loro scarsa penetrazione gioca anche la paura del nuovo e, forse, le difficoltà correlate alla prescrizione e rimborso dei NAO, complicato dalle disposizioni regionali non uniformi10-13. I dati relativi all’utilizzo dei farmaci in Italia nella popolazione generale, presentati nel Rapporto Osmed 2015, evidenziano come il documentato sotto-utilizzo dei NAO sia in miglioramento nell’ultimo anno di riferimento 201514. Infatti, la percentuale di pazienti affetti da fibrillazione atriale senza un adeguato controllo del l’INR in corso di terapia con anticoagulanti orali classici o con un’alterazione del rischio trombotico o emorragico non in trattamento con NAO è stata del 59,0%, in calo rispetto all’anno precedente (-18,4% nel 2015 rispetto al 2014)14. Allo scopo di valutare l’attuale realtà prescrittiva e l’appropriatezza d’uso della terapia anticoagulante per il SSN, abbiamo misurato il grado di trasferimento delle raccomandazioni terapeutiche alla pratica clinica. I dati del nostro studio evidenziano uno scostamento tra le raccomandazioni terapeutiche e la pratica clinica. Infatti, rispetto ai pazienti raccomandati, circa il

71,7% non è stato avviato al trattamento con NAO (inappropriatezza per difetto, underuse); per contro, rispetto ai pazienti avviati al trattamento con NAO, circa il 5,3% non presenta la raccomandazione terapeutica all’uso di tali farmaci (inappropriatezza per eccesso, overuse). Poiché per i NAO in Italia la prescrizione è vincolata alla stesura di un piano terapeutico redatto online8, non escludiamo che i criteri di rimborsabilità da noi presentati potrebbero non coincidere con i criteri di prescrivibilità utilizzati dal medico prescrittore al momento della compilazione dello stesso. La rimborsabilità è concessa anche se il paziente dichiara difficoltà oggettive ad eseguire un adeguato routinario monitoraggio dell’INR. A tale proposito, i dati presentati vanno anche interpretati tenendo in considerazione che tale criterio non è identificabile dal dataset utilizzato, e non possiamo escludere che la quota di pazienti in trattamento con NAO con assenza di soddisfazione dei criteri di prescrivibilità e rimborsabilità non sia attribuibile a tale criterio per l’eleggibilità all’uso dei NAO. Dall’analisi dei consumi di risorse sanitarie e dei relativi costi sostenuti dal SSN si evince che il costo medio per anno dei pazienti raccomandati e trattati con i NAO è sovrapponibile a quello dei pazienti che, pur avendo le caratteristiche cliniche per tale trattamento, non lo ricevono. Dall’analisi si evince, infatti, come l’aumento della spesa farmaceutica risulti compensato dal risparmio associato dai minori costi per le ospedalizzazioni per malattia cardio-cerebrovascolare. In relazione a quest’ultimo aspetto, l’impatto dell’introduzione dei NAO nella pra-

Terapia con NAO: il progetto Nemawashi tica clinica italiana è stato valutato dal Centro di Ricerca in Valutazione delle Tecnologie Sanitarie dell’Istituto di Sanità Pubblica dell’Università Cattolica di Roma mediante un’analisi di health technology assessment, nei confronti di uno dei farmaci di questa classe, il rivaroxaban15. L’analisi dimostra, nell’orizzonte temporale di tre anni, come l’introduzione di NAO con quote di mercato incrementali dall’8% nel primo anno fino al 30% nel terzo anno consentirebbe, sin dal primo anno della sua introduzione, una riduzione degli eventi di ictus, embolia sistemica e infarto del miocardio con un ingente risparmio di risorse a carico del SSN, nonostante si registri un incremento della spesa farmaceutica. Ciò appare ascrivibile alla riduzione della spesa per il trattamento dei principali eventi e alla mancata necessità del monitoraggio dell’INR. In conclusione, il nostro studio real-life conferma la tendenza al sottoutilizzo del trattamento con i NAO nei pazienti affetti da fibrillazione atriale. Sulla base dei dati presentati, è auspicabile che una riduzione dell’inappropriatezza prescrittiva, intesa come una riduzione del gap tra raccomandazioni terapeutiche e pratica clinica, e quindi una maggiore elezione al trattamento con NAO dei pazienti senza adeguato controllo dell’INR in corso di terapia con anticoagulanti orali classici o con un’alterazione del rischio trombotico o emorragico, potrebbe comportare un miglioramento dello stato di salute del paziente affetto da fibrillazione atriale (in termini di diminuzione del numero di ricoveri per cause cardiovascolari) e a una minimizzazione del consumo di risorse

sanitarie secondo la prospettiva del SSN. Si ricorda infine che i risultati qui presentati, visto che sono riferiti ad un campione ridotto di ASL italiane, non vogliono essere esaustivi ma necessitano di ulteriori studi su popolazioni più ampie di pazienti.

Bibliografia 1. Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia. McGrawHill, 1a ed italiana, Milano 1997. 2. Società Italiana di Farmacologia (SIF). Position paper: Equivalenze di classe terapeutica nell’area degli anticoagulanti orali. Disponibile online al seguente indirizzo (ultima consultazione giugno 2017): http://www.sifweb.org/ docs/sif_position_paper%20_anticoag_ orali.pdf 3. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. Updated European Heart rhythm association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015; 17: 1467-1507. 4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al, Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151. 5. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992. 6. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al, Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-891. 7. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al, Edoxaban versus warfarin in patients

I supplementi di Politiche sanitarie with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104. 8. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). AIFA Concept paper. I nuovi anticoagulanti orali nella prevenzione di ictus e tromboembolismo sistemico in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Disponibile online al seguente indirizzo (ultima consultazione giugno 2017): http://www.agenziafarmaco.gov.it/ sites/default/files/version_2012_09_24_ cp_noacs_1.pdf 9. AIFA guideline for the classification and conduction of the observational studies on medicines. Disponibile online al seguente indirizzo (ultima consultazione giugno 2017): https://www. agenziafarmaco.gov.it/ricclin/sites/ default/files/files_wysiwyg/files/ CIRCULARS/Circular%2031st%20 May%202010.pdf 10. Servizio Sanitario Regionale EmiliaRomagna. Prontuario Terapeutico Regionale. Disponibile online al seguente indirizzo (ultima consultazione giugno 2017): http://www.saluter.it/ documentazione/ptr 11. Decreto n. 75 del 25/07/2013 Linee di indirizzo per l’impiego dei Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) nella Regione Veneto. Disponibile online al seguente indirizzo (ultima consultazione giugno 2017): https://www.regione. veneto.it/web/sanita/linee_di_indirizzo_ regionale1 12. Regione Lazio. Documento regionale di indirizzo sul ruolo dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) nella prevenzione del cardioembolismo nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare. Disponibile online al seguente indirizzo (ultima consultazione giugno

2017): http://www.regione.lazio.it/binary/ rl_farmaci/tbl_normativa/Documento_ NAO.pdf 13. Regione Sicilia. Decreto Assessoriale 7 settembre 2015. Adozione Percorsi Diagnostico Terapeutico Assistenziali (PDTA). Disponibile online al seguente indirizzo (ultima consultazione giugno 2017): http://www.nonprofitonline.it/ docs/normative/5191.pdf 14. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). L’uso dei farmaci in Italia: rapporto OsMed 2015. Disponibile online al seguente indirizzo (ultima consultazione giugno 2017): http://www. agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/ Rapporto_OsMed2015.pdf 15. Ricciardi W, Kheiraoui F, de Waure C et al: Rivaroxaban per la prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale: risultati di una valutazione di HTA. QIJPH 2013; 2: 1-28.