Farmakoekonomika nr 43

ISSN 2081-299X

Nr 43/2018

03 18

Lato 2018

MAGAZYN DLA FARMACEUTÓW

PRZYCZYNY I SKUTKI STOSOWANIA SUPLEMENTÓW DIETY U DZIECI

HORMONALNA TERAPIA ZASTĘPCZA MENOPAUZY

28

PRODUKTY LECZNICZE TERAPII ZAAWANSOWANEJ

Fot.: shutterstock, Orawan Pattarawimonchai

OD REDAKCJI

LATO 2018 | SPIS TREŚCI 01 | FARMAKOEKONOMIKA 3

Przyczyny i skutki stosowania suplementów diety u dzieci

dr n. farm. Piotr Ratajczak mgr farm. Marta Zygmanowska prof. dr hab. Elżbieta Nowakowska

02 | FARMAKOTERAPIA 5

Nowe leki w terapii hormonozależnego raka piersi w stadium rozsiewu dr n. med. Ida Cedrych lek. med. Ewa Cedrych

8

Białka uczestniczące w rozwoju oporności wielolekowej komórek nowotworowych

03 | FARMACJA SZPITALNA 23 Leczenie bólu – aspekty teoretyczne i praktyczne dr n. o zdr. Urszula Religioni

26 Nowoczesne leczenie przeciwzakrzepowe na przykładzie rywaroksabanu.

Przegląd badań naukowych i rola farmaceuty w optymalizacji terapii przeciwzakrzepowej mgr farm. Damian Świeczkowski

28 Produkty lecznicze terapii zaawansowanej dr n. o zdr. Urszula Religioni

mgr farm. Magdalena Taperek

04 | BEZPIECZEŃSTWO TERAPII

10 ß–blokery w leczeniu nadciśnienia tętniczego

32 Oporność na antybiotyki. Specjalny Raport Komisji Europejskiej

14 Leki stosowane w chorobach alergicznych

33 Wiarygodne

źródła informacji na temat bezpieczeństwa szczepień

18 Hormonalna terapia zastępcza menopauzy

34 Komunikaty

bezpieczeństwa stosowania leków

dr n. farm. Magdalena Markowicz-Piasecka

mgr farm. Maria Podsiedlik

dr hab. n. med. prof. nadzw. Joanna Sikora

mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk

mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk

mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk

W letnim numerze kwartalnika zapraszam do zapoznania się z artykułem na temat stosowania suplementów diety u dzieci. Decyzja o rozpoczęciu suplementacji powinna zostać poprzedzona konsultacją z lekarzem lub farmaceutą, który pomoże odpowiednio dobrać produkt do indywidualnych potrzeb.

O przyczynach i skutkach stosowania suplementów u dzieci przeczytają Państwo w dziale Farmakoekonomika.

Jednym z najważniejszych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i najczęstszą przyczyną zgonów na świecie jest nadciśnienie tętnicze. O jego leczeniu z zastosowaniem β-blokerów dowiedzą się Państwo z artykułu opublikowanego w dziale Farmakoterapia. W tej części magazynu prezentujemy także materiał o hormonalnej terapii zastępczej menopauzy, która poprawia jakoś życia kobiet w okresie okołomenopauzalnym.

W dziale Farmacja Szpitalna zapraszam do zapoznania się z artykułem na temat leczenia bólu, poruszającym aspekty teoretyczne i praktyczne tego zagadnienia.

W części kwartalnika poświęconego Bezpieczeństwu terapii publikujemy materiał dotyczący oporności na antybiotyki oraz artykuł opisujący źródła wiedzy na temat bezpieczeństwa szczepień. Życzę Państwu miłej lektury, Katarzyna Cabaj

Redaktor naczelna Katarzyna Cabaj katarzyna.cabaj@urtica.pl Wydawca Urtica Sp. z o.o.

54-613 Wrocław ul. Krzemieniecka 120 sekretariat 71 782 66 01 fax 71 782 66 09

Redaktor naukowa dr hab. n. med. Agata Bielecka-Dąbrowa Prenumerata redakcja@urtica.pl Projekt i skład Orfin studio s.c. www.orfinstudio.pl

Redakcja nie zwraca materiałów niezamówionych, zastrzega sobie prawo redagowania nadesłanych tekstów i nie odpowiada za treść zamieszczonych reklam.

Bądź ekologiczny. Wyrzucając papier, wybierz odpowiedni pojemnik.

F A R M A K O E K O N O M I K A

Przyczyny i skutki stosowania suplementów diety u dzieci Aktualne trendy rynkowe wskazują na rosnącą sprzedaż suplementów diety, w tym także produktów dla dzieci. Każdego dnia pojawia się nowy asortyment, który przyciąga atrakcyjną ceną, reklamą oraz oprawą marketingową. Mechanizmy marketingowego oddziaływania dobierane przez producenta mają za zadanie skupić uwagę klienta na produkcie oraz przekonać go do dokonania zakupu. dr n. farm. Piotr Ratajczak, mgr farm. Marta Zygmanowska, prof. dr hab. Elżbieta Nowakowska Katedra i Zakład Farmakoekonomiki i Farmacji Społecznej, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Wśród istotnych czynników wpływających na popularność suplementów diety możemy wyróżnić przede wszystkim modę na ekologiczny i zdrowy tryb życia, a także zanieczyszczenia środowiska oraz zagrożenia, jakie niesie ze sobą żywność niewiadomego pochodzenia. Brak specjalistycznej wiedzy przy jednoczesnej chęci dbania o zdrowie, skłania konsumentów do zażywania preparatów o różnorodnym składzie i właściwościach. Specjaliści podkreślają jednak, iż podstawowym źródłem witamin i składników mineralnych powinna być żywność naturalna.

i/lub farmaceuty w podejmowaniu decyzji o suplementacji, co może mieć decydujący wpływ na wzrost i rozwój dziecka, a także jego bezpieczeństwo. Ustawa o bezpieczeństwie żywności i żywienia z dnia 25 sierpnia 2006 roku1 przedstawia suplement diety jako środek spożywczy oraz określa cel jego stosowania, jakim jest uzupełnienie normalnej diety. Określa ten rodzaj żywności jako skoncentrowane „źródło witamin lub składników mineralnych lub innych substancji wykazujących efekt odżywczy lub inny fizjologiczny, pojedynczy lub złożony, wprowadzony do obrotu w formie umożliwiającej dawkowanie”1.

Jak wszystkie środki spożywcze, również suplementy diety, muszą wykazywać odpowiednie cechy jakości sensorycznej i wartości odżywczej. Istotnym kryterium jest bezpieczeństwo i zdrowie konsumenta2.

Reklama i powszechna obecność suplementów diety na rynku może spowodować brak udziału lekarza i/lub farmaceuty w podejmowaniu decyzji o suplementacji, co może mieć decydujący wpływ na wzrost i rozwój dziecka, a także jego bezpieczeństwo.

W raporcie przeprowadzonym przez Komisję Europejską podano ok. 400 substancji wykorzystywanych do produkcji suplementów.

Połowa z nich przypada na witaminy i składniki mineralne.

Najczęściej produkowane są suplementy diety na bazie surowców roślinnych lub związków aktywnych z nich izolowanych.

Niewątpliwie rodzic za główny cel opieki nad dzieckiem stawia dbanie o jego zdrowie i prawidłowy rozwój, szczególnie w sytuacji, gdy u dziecka stwierdza się występowanie choroby przewlekłej. W tym przypadku rodzice są niejako zobowiązani do żywienia według indywidualnych potrzeb dziecka, co z kolei sprzyja zainteresowaniu suplementami diety. Reklama i powszechna obecność suplementów diety na rynku może spowodować brak udziału lekarza

Regulacje prawne dotyczące składu suplementów diety są mało precyzyjne, co daje swobodę producentom, wpływając na różnorodność dostępnego asortymentu 3.

W raporcie przeprowadzonym przez Komisję Europejską4 podano ok. 400 substancji wykorzystywanych do produkcji tego typu środków spożywczych. Połowa z nich przypada na witaminy i składniki mineralne. Najczęściej produkowane są suplemen-

ty diety na bazie surowców roślinnych lub związków aktywnych z nich izolowanych.

Do produkcji suplementów wykorzystywane są również surowce farmakopealne.

W takim przypadku ich dawka musi być dużo mniejsza niż lecznicza 5. Dodatkowym zabezpieczeniem przed nieprawidłowościami w składzie suplementów diety stanowi rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2015/2283 z dnia 25 listopada 2015 roku dotyczące nowych składników żywności6.

W obliczu dzisiejszej walki z nadwagą i otyłością szczególnie niepokojąca jest zawartość cukrów prostych w suplementach diety. Preparaty w postaci syropów, żelków, lizaków czy cukierków zawierają w składzie sacharozę i syrop glukozowo-fruktozowy.

Preparaty proponowane dzieciom w różnym wieku nie zawsze charakteryzują się odpowiednim składem. Winiarska-Mieczan i wsp.7 podjęli próbę oceny suplementów multiwitaminowych przeznaczonych dla dzieci w wieku 1–3 lat. Analizując skład 8 popularnych preparatów, wykazano nadmiar witamin, których ilości były większe niż dzienne zapotrzebowanie dla osób w tym wieku. Autorzy tej pracy wskazują na niebezpieczne następstwa nadmiaru w ustroju zarówno witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, jak i w wodzie. W obliczu dzisiejszej walki z nadwagą i otyłością szczególnie niepokojąca jest zawartość cukrów prostych w suplementach diety.

Preparaty w postaci syropów, żelków, lizaków czy cukierków zawierają w składzie sacharozę i syrop glukozowo-fruktozowy.

Wpływ tych składników na gromadzenie w organizmie nadmiernej ilości tkanki 3

F A R M A K O E K O N O M I K A

tłuszczowej i rozwój próchnicy jest uzasadniony. W ostatnich latach coraz częściej zostaje poruszany temat nietolerancji fruktozy wśród dzieci. Istnieją doniesienia o jej związku z powstawaniem zespołu jelita drażliwego8.

Analizując temat suplementów diety, należy również odnieść się do produktu leczniczego, który stanowi substancję lub mieszaninę substancji o właściwościach zapobiegania i/lub leczenia chorób występujących u ludzi i zwierząt. Produkt leczniczy może być również podawany w celu polepszenia funkcji organizmu, ułatwienia postawienia diagnozy lub modyfikacji funkcji fizjologicznych. Leki wykazują działanie farmakologiczne, immunologiczne lub metaboliczne. Z kolei suplement diety nie może posiadać tych właściwości. Ponadto zabronione jest prezentowanie produktów spożywczych jako leczniczych. Kontrolę nad jakością leków sprawuje Główny Inspektorat Farmaceutyczny, natomiast nadzór nad suplementami diety Główny Inspektorat Sanitarny. Producent suplementu diety nie ma również obowiązku kontroli jakości czy przedstawienia badań potwierdzających skuteczność preparatu. Jako produkty spożywcze nie podlegają nadzorowi farmaceutycznemu, nie są więc monitorowane i sprawdzane pod kątem interakcji i efektów niepożądanych9, 10.

Obecne w sprzedaży suplementy diety muszą być także odpowiednio znakowane. Kwestie oświadczeń żywieniowych i zdrowotnych rozstrzyga rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1924/2006 z dnia 20 grudnia 2006 roku (dodatkowo 18 stycznia 2007 roku opublikowano sprostowanie do tegoż rozporządzenia)11. Definicja przedstawiona w art. 2 ust. 2 pkt 1 wymienionego rozporządzenia mówi, że oświadczeniem jest „każdy komunikat lub przedstawienie, które, zgodnie z przepisami wspólnotowymi lub krajowymi nie są obowiązkowe (…), stwierdza, sugeruje lub daje do zrozumienia, że żywność ma szczególne właściwości”. Rozporządzenie odnosi się do wielorakich form opisu, przedstawienia w postaci znaku, grafiki, symbolu i innych.

Warto zwrócić również uwagę na aspekt cenowy suplementów diety, który to bezpośrednio przekłada się na zyski firm zajmujących się produkcją tego typu asortymentu. Z roku na rok dochody producentów suplementów diety osiągają coraz lepsze wyniki. Analiza wykonana przez PMR Consulting & Research sp. z o. o.12 wskazuje na przewidywany wzrost sprzedaży suplementów diety w latach 2017–2020.

Ponadto prognozuje się wyższą sprzedaż w punktach pozaaptecznych. Specjali4

ści od spraw żywienia apelują, że tylko pokarm jest w stanie zaspokoić potrzeby dziecka i zapobiegać nieprawidłowościom w jego rozwoju13. Jeżeli rozwój psychiczny i fizyczny dziecka jest prawidłowy, to dieta dostosowana do jego potrzeb powinna zaspokajać zapotrzebowanie na wszystkie składniki odżywcze. Jednak jeżeli występują nieprawidłowości w sposobie żywienia, pierwszym krokiem w celu zapobiegania niedoborom pokarmowym powinno być korygowanie błędów, edukacja i zmiana nawyków żywieniowych, a nie suplementacja diety.

Nie ulega wątpliwości, iż decyzja związana z rozpoczęciem procesu suplementacji dziecka powinna być poprzedzona odpowiednią konsultacją z lekarzem, a przede wszystkim z farmaceutą, który dzięki swojej wiedzy na temat różnych preparatów może odpowiednio dobrać suplement w zależności od zgłaszanych przez pacjenta potrzeb. Źle dobrana suplementacja powodująca nadmierną podaż składników mineralnych i witamin może być przyczyną zaburzeń w prawidłowym funkcjonowaniu organizmu. Specjaliści zachęcają do obniżenia spożycia suplementów diety, zwłaszcza w sytuacji, kiedy jest ona niewskazana.

Wobec powyższego nie ulega wątpliwości, iż decyzja związana z rozpoczęciem procesu suplementacji dziecka powinna być poprzedzona odpowiednią konsultacją z lekarzem, a przede wszystkim z farmaceutą, który dzięki swojej wiedzy na temat różnych preparatów może odpowiednio dobrać suplement w zależności od zgłaszanych przez pacjenta potrzeb. Waszyk-Nowaczyk i Simon14, zwracają uwagę na fakt, iż aktualnie pacjenci często wymagają od farmaceutów wiedzy oraz fachowego doradztwa, a jako przyczynę tego stanu wskazują przekazy reklamowe sugerujące konsultacje z lekarzem bądź farmaceutą. Sam przekaz reklamowy jest też głównym źródłem informacji na temat suplementów diety15.

Podsumowując, należy stwierdzić, że suplementacja diety dzieci jest zjawiskiem powszechnym. Nie ulega wątpliwości fakt, iż podejmowana przez rodziców decyzja o suplementacji dziecka nie jest w większości przypadków konsultowana z lekarzem bądź farmaceutą, a stanowi wynik

oddziaływania marketingowego producenta kreującego zapotrzebowanie na produkt.

Ponadto nieodpowiedni dobór preparatów oraz brak wiedzy na temat interakcji oraz ich stosowania niejednokrotnie może doprowadzić do sytuacji zagrażających zdrowiu i życiu dziecka16. Niewątpliwie najistotniejszym aspektem suplementacji wydaje się zatem odpowiednia edukacja społeczeństwa i uświadomienie rodziców, że najlepszą formą wspierania rozwoju dziecka jest codzienne dostarczanie naturalnej żywności, a nie stosowanie różnych suplementów, których działanie niejednokrotnie może się wykluczać.

Piśmiennictwo 1. Ustawa z dnia 25 sierpnia 2006 r. o bezpieczeństwie żywności i żywienia.

(Dz.U.06.171.1225).

2. Dyrektywa 2002/46/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 10 czerwca 2002 r. w sprawie zbliżenia ustawodawstw państw członkowskich odnoszących się do suplementów żywnościowych (L 183/51).

3. Kondrat M., Prawo suplementów diety, Wolters Kluwer Polska Sp. z o. o., Warszawa, 2012.

4. Krasnowska G., Sikora T., Suplementy diety a bezpieczeństwo konsumenta, „Żywność. Nauka. Technologia. Jakość” 2011; 4(77): 5–23.

5. Bojarowicz H., Dźwigulska P., Suplementy diety. Część I. Suplementy diety a leki-porównanie wymagań prawnych, Hygeia Public Helath, 2012; 47(4): 427–432.

6. Rozporządzenie (WE) nr 2283/2015 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 25 listopada 2015 r. w sprawie nowej żywności zmieniające rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 1169/2011 oraz uchylające rozporządzenie (WE) nr 258/97 Parlamentu Europejskiego i Rady oraz rozporządzenie Komisji (WE) nr 1852/200.

7. Winiarska-Mleczan A., Kwiecień M., Kowalewska O. i in., Porównanie składu witaminowo-mineralnego suplementów diety przeznaczonych dla dzieci do 3 lat, Probl Hig Epidemiol 2013; 94(4): 769 –772.

8. Grupińska J., Grzelak T., Walczak M., Korzyści i zagrożenia związane z konsumpcją naturalnych zamienników sacharozy, Bromat.

Chemm. Toksykol., XLVIII 2015; 11–10.

9. Majchrzak D., Problematyka pogranicza suplementu diety a produktu leczniczego, „Przegląd Prawniczy ELSA Poland” 2013; 1: 133–142.

10. Platta A., Korzyści i zagrożenia wynikające ze spożywania przez wybraną grupę młodych aktywnych zawodowo osób, W: Technologia produkcji i bezpieczeństwo żywności. Red. Tarko T., Duda-Chodak A., Witczak M., Najgebauer-Lejko D., Polskie Towarzystwo Technologów Żywności, Kraków 2014; 127–136.

11. Rozporządzenie (WE) nr 1924/2006 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 20 grudnia 2006 r. w sprawie oświadczeń żywieniowych i zdrowotnych dotyczących żywności

F

12. Rynek suplementów diety w Polsce w latach 2015–2020 – analiza PMR (infografika), dostępne w Internecie: <http://www.marketing-news.pl/message.php?art=44892>.

13. Socha J., Socha P, Weker H. i in., Żywienie dzieci a zdrowie wczoraj, dziś i jutro, Petriadtr. Współcz. Gastroenterol. Hepatol. Żywienie Dziecka, 2010; 12(1): 34–37.

14. Waszyk-Nowaczyk M., Simon M., Znaczenie porady farmaceuty w procesie samoleczenia się pacjentów, Farm. Pol. 2009; 65(11): 772–774.

15. Dąbrowska A., Babicz-Zielińska E., Wolska K., Postawy konsumentów wobec suplementacji diety preparatami witaminowymi, Probl. Hig. Epidemiol. 2011; 92(3): 663–666.

16. Bieżanowska-Kopeć R., Leszczyńska T., Kopeć A., Suplementacja diety studentów wyższych uczelni województwa małopolskiego witaminami i/lub składnikami mineralnymi, „Żywność. Nauka. Technologia. Jakość” 2010; 4(71): 132–140.

E

N

G

L

I

S

A

R

M

H

SUMMARY Current market trends indicate rising sales of food supplements, including those for children. Each day, new products are put on the market, attracting customers with their price and advertising. Marketing mechanisms chosen by manufacturers are to focus customers’ attention on the product and convince them to make a purchase. The article describes causes and effects of the use of food supplements in children.

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

VOCABULARY polski

angielski

choroba przewlekła

chronic disease

fruktoza

fructose

Główny Inspektorat Sanitarny

Chief Sanitary Inspectorate

próchnica

caries

suplementy diety

food supplements

zespół jelita drażliwego

irritable bowel syndrome

Nowe leki w terapii hormonozależnego raka piersi w stadium rozsiewu Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet w Polsce i na świecie. Według danych statystycznych Krajowego Rejestru Nowotworów z 2015 roku, na nowotwory złośliwe zachorowały w Polsce 81,632 kobiety i aż u 22,2% rozpoznano raka piersi1. Wraz z postępem wiedzy na temat biologicznych mechanizmów rozwoju tego nowotworu, możliwe jest u wielu kobiet zastosowanie leczenia spersonalizowanego, czyli opartego na znajomości specyficznego fenotypu molekularnego komórek guza. lek. med. Ewa Cedrych Oddział Onkologii, SPSK Nr 7 ŚUM, Górnośląskie Centrum Medyczne im. prof. L. Gieca w Katowicach

dr n. med. Ida Cedrych University Hospital Reykjavik, Islandia

Hormonoterapia uważana jest za skuteczną opcję postępowania w tej grupie chorych, zarówno we wczesnych stadiach choroby, jak też w chorobie zaawansowanej czy rozsianej, zwłaszcza wtedy, gdy nie występują masywne, dynamiczne przerzuty do narządów takich jak wątroba, płuca czy mózg.

Ekspresja receptorów hormonalnych stwierdzana jest w około 75% przypadków raka piersi. Receptor estrogenowy (ER ang. estrogene receptor) odgrywa istotną rolę w regulacji procesów aktywacji błonowych białek, będących receptorami komórki nowotworowej dla czynników wzrostu, ponadto moduluje wewnątrzkomórkowe szlaki metaboliczne, co z kolei doprowadza do ekspresji określonych genów i w rezultacie rozwoju guza nowotworowego2. U kobiet po menopauzie wysoka ekspresja receptora estrogenowego wskazuje na mniejszą dynamikę choroby, rzadziej stwierdza się w tej grupie ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu HER2/neu, a częściej ekspresję receptora progesteronowego. Hormonoterapia uważana jest za skuteczną opcję postępowania w tej grupie chorych, zarówno we wczesnych stadiach choroby, jak też w chorobie zaawansowanej czy rozsianej, zwłaszcza wtedy, gdy nie występu-

ją masywne, dynamiczne przerzuty do narządów takich jak wątroba, płuca czy mózg. Głównym celem hormonoterapii jest zahamowanie wpływu hormonów płciowych na rozwój komórek raka, co osiąga się stosując zasadniczo dwie grupy leków hormonalnych: leki działające bezpośrednio na receptor estrogenowy w sposób modulujący lub degradujący (odpowiednio: tamoxifen i fulwestrant) oraz leki blokujące wytwarzanie estrogenów w organizmie (analogi gonadoliberyny u kobiet przed menopauzą oraz inhibitory aromatazy w grupie kobiet po menopauzie). Liczne badania kliniczne wskazują, iż u kobiet z rakiem piersi z przerzutami oraz ekspresją receptorów hormonalnych, obiektywne odpowiedzi kliniczne uzyskuje się u 20–50% chorych, natomiast w przypadku wystąpienia oporności na zastosowane leczenie hormonalne nadal można uzyskać mniejszy odsetek odpowiedzi, stosując inne preparaty hormo5

F

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

nalne. Mediana czasu trwania odpowiedzi na hormonoterapię wynosi 8–14 miesięcy, czasem uzyskujemy nawet wieloletnie odpowiedzi kliniczne, jednak w większości przypadków dochodzi z czasem do wyczerpania mechanizmów działania preparatów hormonalnych w organizmie.

Decyzja o zastosowaniu hormonoterapii u chorych po menopauzie, w stadium choroby przerzutowej zależy od dynamiki choroby. Obecnie u kobiet po menopauzie, najczęściej w pierwszej linii leczenia stosowane są inhibitory aromatazy.

zaawansowanego raka piersi, po niepowodzeniu terapii niesteroidowymi inhibitorami aromatazy. Ewerolimus jest lekiem stosowanym w nowotworach złośliwych od niemal 10 lat (pierwsza rejestracja w leczeniu raka nerki w 2009 roku, raka piersi – w 2012 roku). W okresie ostatnich trzech lat pojawiły się kolejne preparaty, których zadaniem jest poprawa wyników hormonoterapii raka piersi w stadium zaawansowanym lub przerzutowym.

W ostatnich latach pojawiły się nowe leki, których zadaniem jest poprawa wyników leczenia hormonalnego w tej grupie chorych. Poznanie mechanizmów oddziaływania receptora estrogenowego w zakresie molekularnych szlaków przekazywania sygnałów w komórce umożliwiło wprowadzenie do terapii leków modulujących te procesy w komórkach guza nowotworowego.

W badaniach przedklinicznych, a także w badaniu klinicznym drugiej fazy, palbociclib wykazał aktywność w zakresie hamowania wzrostu komórek raka piersi spowodowanego interakcją estrogenów z receptorem ER.

W ostatnich latach pojawiły się nowe leki, których zadaniem jest poprawa wyników leczenia hormonalnego w tej grupie chorych. Poznanie mechanizmów oddziaływania receptora estrogenowego w zakresie molekularnych szlaków przekazywania sygnałów w komórce umożliwiło wprowadzenie do terapii leków modulujących te procesy w komórkach guza nowotworowego2. Zastosowanie ewerolimusu – leku o działaniu blokujacym grupę kinaz serynowo-treoninowych (mTOR, ang. mammalian target of rapamycin) w zakresie wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów, umożliwiło przywrócenie hormonozależności komórek raka piersi, opornych na wcześniejsze leczenie hormonalne. Skojarzenie steroidowego inhibitora aromatazy z lekiem blokującym kinazy mTOR stanowi istotny postęp w leczeniu hormonozależnego raka piersi po niepowodzeniu hormonoterapii z zastosowaniem niesteroidowych inhibitorów aromatazy3. W lipcu 2012 roku agencja amerykańska (FDA, ang.

Food and Drug Administration Agency) i europejska (EMA, ang. European Medicine Agency) dokonały rejestracji ewerolimusu w skojarzeniu z eksemestanem w leczeniu pomenopauzalnych chorych na 6

Palbociclib

Palbociclib jest małą cząsteczką, inhibitorem zależnych od cyklin kinaz: CDK4 oraz CDK8. Kinazy te należą do ogromnej rodziny białek enzymatycznych – kinaz serynowo treoninowych, które odgrywają bardzo istotną rolę w regulacji cyklu komórkowego. Działanie cyklin CDK4 oraz CDK8 umożliwia hiperfosforylację produktów białkowych określonych genów (retinoblastoma gene product), co prowadzi do pobudzenia cyklu komórkowego i wzrostu nowotworu. W badaniach przedklinicznych, a także w badaniu klinicznym drugiej fazy, palbociclib wykazał aktywność w zakresie hamowania wzrostu komórek raka piersi spowodowanego interakcją estrogenów z receptorem ER. Zastosowanie palbociclibu wraz z inhibitorem aromatazy pozwoliło na przełamanie oporności komórek raka piersi na hormonoterapię. W badaniu klinicznym trzeciej fazy porównano zastosowanie palbociclibu w skojarzeniu z letrozolem, do letrozolu w grupie 666 kobiet po menopauzie z rozpoznaniem raka piersi z ekspresją receptorów estrogenowych bez ekspresji receptora HER2 (HR+,HER2) w stadium rozsiewu choroby (chore uprzednio nieleczone z powodu choroby przerzutowej). W ocenie skuteczności pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił czas wolny od progresji choroby (PFS, ang. progresion free survival).

W badaniu tym wykazano znamienną statystycznie korzyść z zastosowania palbociclibu wraz z letrozolem w porównaniu do letrozolu, bowiem mediana PFS w tej grupie wyniosła 24,8 miesięcy, a w grupie

chorych leczonych letrozolem 14,5 miesiąca (HR 0,58 p<0,001). Najczęstszymi objawami niepożądanymi, występującymi w grupie leczonej palbociclibem, była supresja szpiku kostnego (neutropenia, lekopenia, niedokrwistość), a gorączka neutropeniczna wystąpiła u 1,8% chorych, podczas gdy w grupie kontrolnej nie zaobserwowano ani jednego przypadku tego powikłania. Wyniki badania (PALOMA2) zostały opublikowane w 2016 roku na łamach „New England Journal of Medicine”4, a na początku 2017 roku FDA nadała preparatowi palbociclib rangę terapii przełomowej. Europejska Agencja Leków zarejestrowała palbociclib w skojarzeniu z letrozolem do leczenia chorych na zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z ekspresją receptora estrogenowego i bez ekspresji receptora HER2.

W czerwcu 2017 roku w czasopiśmie „The Oncologist” opisano wyniki kolejnego badania klinicznego z użyciem palbociclibu. Tym razem preparat ten skojarzono z fulwestrantem i gosereliną w grupie kobiet przed menopauzą, u których nastąpiła progresja po wcześniejszym leczeniu hormonalnym (badanie PALOMA3). Kryteria doboru kobiet były podobne jak we wcześniejszym badaniu (rak ER+ HER2-, zaawansowany lub przerzutowy), natomiast innym kryterium było niepowodzenie wcześniejszej terapii hormonalnej oraz stan przedmenopauzalny. Do badania włączono 521 kobiet, a pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS. W grupie kobiet przed menopauzą zastosowanie palbociclibu w skojarzeniu z fulwestrantem i gosereliną w porównaniu do terapii opartej na fulwestrancie i goserelinie doprowadziło do istotnej statystycznie poprawy PFS (9,5 miesięcy wobec 5,5 miesiąca, HR 0,50). Rodzaj, częstość oraz nasilenie objawów niepożądanych u chorych leczonych palbociclibem były porównywalne do grupy pacjentek w badaniu poprzednim5. Te zachęcające wyniki badań skłoniły agencje FDA i EMEA do zarejestrowania palbociclibu w leczeniu kobiet z rakiem piersi z ekspresją receptora ER oraz bez ekspresji receptora HER2 w stadium rozsiewu.

U chorych przed menopauzą lek kojarzymy z gosereliną i fulwestrantem, u chorych po menopauzie z letrozolem.

Abemaciclib Abemaciclib to kolejny selektywny inhibitor zależnych od cyklin kinaz białkowych CDK4 oraz CDK6. W randomizowanym badaniu klinicznym trzeciej fazy porównano zastosowanie abemaciclibu wraz z fulvestrantem do terapii fulvesyrantem w grupie 669 pacjentek z rozpoznaniem raka piersi HR+, HER2-. Do

F

badania włączano chore z zaawansowaną chorobą nowotworową, po niepowodzeniu uprzednio zastosowanej hormonoterapii.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS. Zastosowanie abemaciclibu w kombinacji z fulvestrantem spowodowało znamienne statystycznie wydłużenie PFS (mediana 16,4 miesiąca w porównaniu do mediany PFS w grupie leczonej fulvestrantem – 9,4 miesiąca, HR-0,56 p<0,001). Ponadto u chorych leczonych abemaciclibem uzyskano ponad dwukrotnie większy odsetek odpowiedzi na leczenie niż w grupie chorych leczonych fulvestrantem (48,1% versus 21,3%). Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi, związanymi z terapią abemaciclibem, były: biegunka, neutropenia, wymioty i zmęczenie6.

Jesienią 2017 roku opublikowano wyniki kolejnego badania klinicznego z użyciem abemaciclibu w raku piersi HR+HER2-.

W badaniu tym zastosowano abemaciclib wraz z niesteroidowym inhibitorem aromatazy w terapii pierwszej linii u chorych w zaawansowanym stadium choroby.

W grupie kontrolnej stosowano inhibitor aromatazy. Podobnie jak w poprzednim badaniu, uzyskano znamienne wydłużenie mediany PFS (HR 0,54 p=0,00021) – w chwili publikacji wyników badania mediana dla grupy obserwowanej nie została osiągnięta, a w grupie kontrolnej wyniosła 14,7 miesiąca. Uzyskano ponadto wysoki odsetek odpowiedzi na leczenie w porównaniu do odsetka odpowiedzi w grupie kontrolnej (59% versus 44%)7.

W dniu 28 lutego 2018 roku FDA zarejestrowała abemaciclib u kobiet z przerzutowym rakiem piersi HR+HER2 – w terapii pierwszej linii w skojarzeniu z niesteroidowym inhibitorem aromatazy.

Ribociclib Wyniki badania klinicznego MONALESSA-2, w którym użyto ribociclibu w skojarzeniu z letrozolem u kobiet z zaawansowanym, nowo rozpoznanym rakiem piersi HR+HER-, opublikowano w lutym 2018 roku. Uzyskano bardzo podobne rezultaty jak w badaniu z abemaciclibem. Mediana PFS nie została osiągnięta w badanej grupie w chwili publikacji badania, a mediana PFS w grupie kontrolnej wyniosła 16,4 miesiąca. Te dane wskazują na statystycznie istotną poprawę wyników leczenia poprzez dodanie do terapii inhibitorem aromatazy ribociclibu. Już w styczniu tego roku FDA poparła szybką rejestrację ribociclibu jako terapii przełomowej u chorych z HR+HER-, z rakiem piersi w stadium zaawansowanym lub stadium choroby rozsianej8.

Podsumowanie

Inhibitory kinaz białkowych CDK4 oraz CDK6 to nowoczesne terapie ukierunkowane molekularnie, które istotnie zmieniają paradygmat postępowania u kobiet z hormonozależnym rakiem piersi.

Rak piersi jest najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym u kobiet na całym świecie. W 2012 roku na raka piersi zachorowało 1,7 miliona kobiet, z czego około dwie trzecie stanowi typ nowotworu wykazujący ekspresję receptorów estrogenowych9. Stąd nieustanna potrzeba poprawy wyników leczenia tej licznej grupy osób. Inhibitory kinaz białkowych CDK4 oraz CDK6 to nowoczesne terapie ukierunkowane molekularnie, które istotnie zmieniają paradygmat postępowania u kobiet z hormonozależnym rakiem piersi. Warto podkreślić, iż preparaty te występują w dogodnej do stosowania formie doustnej, a objawy niepożądane, pomimo że występują stosunkowo często, są łatwe do monitorowania i opanowania.

Postęp w zakresie terapii największego zabójcy kobiet na świecie w ostatnich latach wykonał istotny krok do przodu.

Piśmiennictwo 1. Didkowska J. i in., Nowotwory złośliwe w Polsce w 2015 roku. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie, Wyd. Ministerstwo Zdrowia. 2017; 11.

2. Wysocki P. i in., Nowe możliwości leczenia hormonozależnego raka piersi w stadium zaawansowanym, „Onkologia w Praktyce Klinicznej” 2012; 8(3): 85–90.

3. Finn R. i in., Palbocicilb and Letrozole in Advanced Breast Cancer, N Engl J Med 2016; 375: 1925–1936.

4. Loibl S. i in., Palbociclib Combined with Fulvestrant in Premenopausal Women with Advanced breast cancer and Prior pregression on Encodrine Therapy: PALOMA-3 Results, „The Oncologist” 2017; 22: 1–11.

5. Sledge G.W. i in., MONARCH 2:Abemaciclib in Combination with Filvestrant in Women with HR+/HER2-Advanced Breast Cancer who had pregressed while Receiving Endocrine Therapy, J.Clin Oncol, 2017; 35(25): 2876–2884.

6. Goetz M.P. i in., MONARCH 3.Abemaciclib as Initial Therapy for Advanced breast Cancer, J Clin Oncol 2017; 35(32): 3638–3646.

7. O´Shaughnessy J. i in., Ribociclib plus letrozole vbersus letrozole alone in patients with

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

de novo HR+HER – advanced breast cancer in the randomized MONALESSA-2 trial, Breast Cancer Res treat 2018; 1: 127–134.

8. Breast Cancer Statistics. World Cancer Research Fund International, dostępny w Internecie: <https://www.wcrf.org/int/ cancer-facts-figures/data-specific-cancers/ breast-cancer-statistics>.

E

N

G

L

I

S

H

SUMMARY Breast cancer is the most common tumour in women in Poland and worldwide. With the development of knowledge about biological mechanisms of this disease, many patients are able to use personalized treatment, based on the knowledge of specific molecular phenotype of cancer cells.

VOCABULARY polski

angielski

hormonoterapia

hormonotherapy

kinazy białkowe

protein kinase

menopauza

menopause

przerzut

metastasis

szlak metaboliczny

metabolic pathway

7

F

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

Białka uczestniczące w rozwoju oporności wielolekowej komórek nowotworowych Oporność na leki skutkująca niewrażliwością danej choroby na zastosowane leczenie jest dobrze znanym zjawiskiem. Pierwszy raz zetknięto się z tym problemem w przypadku schorzeń bakteryjnych opornych na antybiotyki. Od tego czasu wiadomo, że dotyczy on również innych chorób, w tym nowotworów. Niepowodzenie zastosowanego leczenia systemowego często okazuje się wynikiem zjawiska określanego mianem oporności wielolekowej. mgr farm. Magdalena Taperek Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Z klinicznego punktu widzenia oporność na zastosowane leki może być pierwotną cechą nowotworu lub pojawić się w trakcie terapii przeciwnowotworowej. MDR (MDR, ang. multidrug resistance) związana jest z brakiem wrażliwości na wiele grup leków, różniących się budową i kierunkami działania. Mechanizmy biorące udział w rozwoju MDR i prowadzące do utraty aktywności chemioterapeutyku to: aktywacja procesów naprawczych DNA, zaburzenia procesu apoptozy, zmiana powinowactwa enzymów docelowych do cząsteczek cytostatyku, efflux komórkowy (aktywne usuwanie leku z komórki przy udziale błonowych białek transportowych), wpływ na transport leku między jądrem komórkowym a cytoplazmą.

Białka biorące udział w krzyżowej oporności wielolekowej mogą pełnić zarówno funkcje enzymatyczne, jak i być elementami strukturalnymi w komórkach nowotworowych1,2.

Białka transportowe z rodziny ABC

Zaburzenia funkcji białek rodziny ABC wiążą się z powstawaniem różnych schorzeń takich jak: mukowiscydoza, anemia, zaburzenia w transporcie cholesterolu i żółci, degeneracja siatkówki, choroby neurologiczne.

Rodzina białek ABC (domeny wiążące ATP, ang. ATP-binding cassette) w większości przypadków odpowiada za zjawisko MDR. Są to białka błonowe mające charakter transporterów biorących udział w przenoszeniu różnych substancji przez zewnątrz 8

– i wewnątrzkomórkowe błony lipidowe. Obecne są zarówno w organizmach eukariotycznych, jak i prokariotycznych.

Dotychczas zidentyfikowano 49 białek z rodziny ABC, prawdopodobnie 14 z nich bierze udział w transporcie chemioterapeutyków, z czego 3 wykazują istotne znaczenie w rozwoju oporności wielolekowej.

Pomimo różnic w budowie zawierają dwie podstawowe domeny: hydrofobowy region przezbłonowy (TMD, ang. transmembrane domain) oraz hydrofilową domenę wiążącą nukleotydy (NBD, ang. nucleotide binding domains). Region NBD obejmuje motyw Walkera A i B, pętlę A, D i H oraz motyw C, który odpowiada za klasyfikację białek ABC do 7 podrodzin oznaczonych literami od A do G. Białka ABC odpowiadają za eliminację substancji szkodliwych z cytoplazmy do środowiska zewnątrzkomórkowego, co zapobiega gromadzeniu toksyn wewnątrz komórki. Kiedy dochodzi do połączenia substratu z regionem TMD, hydroliza ATP zachodząca w domenie NBD zapewnia energię potrzebną do zmiany konformacji białka, wypychając substrat poza komórkę. Stąd białka ABC są obecne w komórkach nabłonka wątroby i jelit, chroniąc je przed wchłanianiem ksenobiotyków oraz w komórkach śródbłonka, które tworzą barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową. Zaburzenia funkcji białek rodziny ABC wiążą się z powstawaniem różnych schorzeń, takich jak: mukowiscydoza, anemia, zaburzenia w transporcie cholesterolu i żółci, degeneracja siatkówki, choroby neurologiczne3,4,5.

Jak wspominaliśmy wcześniej, trzy transportery z rodziny ABC: glikoproteina P, MRP1 i BCRP odgrywają istotną rolę w rozwoju zjawiska wielolekooporności.

Należą do nich: glikoproteina P (P-gp, MDR1 lub ABCB1), białko oporności wielolekowej 1 (MRP1, ang. multidrug resistance protein 1 lub ABCC1), białko oporności raka sutka (BCRP, ang. breast cancer resistant protein, ABCG2, MXR lub ABC-P).

Glikoproteina P (P-gp, MDR1 lub ABCB1)

Glikoproteina P należy do podrodziny B białkowych transporterów ABC i jest kodowana przez gen MDR1. Z fizjologicznego punktu widzenia P-gp chroni komórki przed szkodliwymi substancjami zarówno egzogennego, jak i endogennego pochodzenia.

Glikoproteina P należy do podrodziny B białkowych transporterów ABC i jest kodowana przez gen MDR1. Z fizjologicznego punktu widzenia P-gp chroni komórki przed szkodliwymi substancjami zarówno egzogennego, jak i endogennego pochodzenia. Duże stężenie P-gp stwierdzono na powierzchni komórek kanalików żółciowych w wątrobie, kory nadnerczy, kanalików nerkowych. W mniejszym stopniu glikoproteina P obecna jest również na powierzchni komórek śródbłonka naczyń włosowatych mózgu, płuc, jąder, nabłonka jelit, komórek łożyska, co może wskazywać, iż P-gp jest jednym z elementów prawidłowego funkcjonowania bariery krew-mózg, bariery jelitowej, nerkowej, wątrobowej, łożyskowej. Ponadto glikoproteina P obecna jest w limfocytach CD8+ i komórkach NK, co może decydować o jej wpływie na aktywność cytotoksyczną, oraz uczestniczy w transporcie cytokin, głównie interleukiny 2 (Il-2) i interleukiny 4 (IL-4), też interferonu gammma (IFN-γ) w limfocytach T. Wpływa także na proliferację i różnicowanie macierzystych komórek krwiotwórczych (stosunkowo dużo P-gp jest obecnych na ich powierzchni). Pomimo roli, jaką spełnia P-gp w przypadku normalnej fizjologii, nadekspresja tego transportera w komórkach nowotworowych skutkuje znaczącym

F

spadkiem wewnątrzkomórkowego stężenia leków przeciwnowotworowych. Ksenobiotykami aktywnie usuwanymi przy udziale P-gp są substancje hydrofobowe, które wnikają do wnętrza komórki na drodze dyfuzji biernej. Należą do nich alkaloidy Vinca (winkrystyna, winorelbina i winblastyna), taksany (paklitaksel i docetaksel), inhibitory topoizomerazy (topotekan, etopozyd), antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna, epirubicyna), antymetabolity (fluorouracyl, metotreksat, gemcytabina), mitomycyna C i daktynomycyna. Oprócz tego, aktywność glikoproteiny P obejmuje obniżenie skuteczności działania leków antyhistaminowych, immunosupresyjnych, nasercowych. Biorąc pod uwagę naturę substratów glikoproteiny P, mechanizm działania tego transportera opiera się na koncepcji, iż zachowuje się on jak hydrofobowy ,,odkurzacz molekularny”. Cząsteczki substancji, które dyfundują przez błonę, zostają związane i przy udziale energii pochodzącej z hydrolizy ATP wyciągane z błony i transportowane na zewnątrz komórki3,5,6.

Zaobserwowano, iż nadekspresja P-gp koreluje z niską odpowiedzią na zastosowane leczenie zarówno w postaci pierwotnej, jak i wtórnej MDR. Podczas pierwszej ekspozycji na dany lek, nowotwory takich narządów jak: trzustka, wątroba czy nerki mogą wykazywać genetycznie uwarunkowaną oporność ze względu na fizjologicznie wysokie stężenie P-gp. Wtórna MDR często dotyczy białaczek, chłoniaków, nowotworów piersi, jajników2,5,6.

Białko oporności wielolekowej 1 (MRP1)

Białko MRP1 jest wszechobecne w większości tkanek ludzkich. Wysoki poziom ekspresji wykazują: płuca, nerki, śledziona, jądra, łożysko, nadnercza, pęcherz.

W mniejszym stopniu obecne jest w komórkach układu krążenia takich jak: eozynofile, erytrocyty i limfocyty Th, jelicie cienkim i okrężnicy.

W latach 90-tych wyizolowano i zidentyfikowano białko MRP1 (MRP1, ang. multidrug resistance protein 1 lub ABCC1) należące do podrodziny C białkowych transporterów ABC, które jest kodowane przez gen MRP1. Pod względem funkcyjnym jest ono podobne do glikoproteiny P. Białko to zawiera dwie homologiczne podjednostki TMD-NBD oraz trzeci region TMD z koń-

cową, pozakomórkową grupą NH25,7. Białko MRP1 jest wszechobecne w większości tkanek ludzkich. Wysoki poziom ekspresji wykazują płuca, nerki, śledziona, jądra, łożysko, nadnercza, pęcherz. W mniejszym stopniu obecne jest w komórkach układu krążenia takich jak: eozynofile, erytrocyty i limfocyty Th, jelicie cienkim i okrężnicy.

Obecność MRP1 w komórkach nabłonka świadczy o jej udziale w tworzeniu barier ochronnych, jednak w przeciwieństwie do glikoproteiny P, która jest rozmieszczona w błonie szczytowej nabłonka, białko MRP1 lokalizuje się w błonie podstawno-bocznej.

Pozwala to przypuszczać, iż substraty dla białka MRP1 są raczej transportowane do przestrzeni śródmiąższowej niż wydzielane do żółci, moczu bądź światła jelit. MRP1 bierze udział w tworzeniu bariery krew-mózg, bariery krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, co przyczynia się do ochrony tych organów przed działaniem substancji toksycznych5,6,7.

Leki takie jak: antracykliny, alkaloidy Vinca, topotekan, irinotekan, metotreksat, mitoksantron, inhibitory kinazy tyrozynowej (imatynib, gefitynib) są substratami dla białka MRP1, którego nadekspresja prowadzi do rozwoju oporności wielolekowej komórek nowotworowych. Aktywność tego transportera przyczynia się również do obniżenia stężenia w komórce leków przeciwretrowirusowych czy antybiotyków oraz związków metali ciężkich (arsenu, antymonu). Zjawisko MDR obserwuje się w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc, raka okrężnicy, ostrej białaczki szpikowej, raka pęcherza, nerwiaka zarodkowego5,6,7

Białko oporności raka sutka (BCRP) Białko BCRP (BCRP, ang. breast cancer resistant protein, ABCG2, MXR lub ABC-P) należące do podrodziny G transporterów ABC zostało wyizolowane pod koniec lat 90-tych z linii komórkowej raka piersi wykazującej MDR. Kodowane jest przez gen ABCG2.

Zaliczane do półtransporterów ze względu na budowę, na którą składa się jeden region TMD i jeden region NBD, a jego aktywność transportowa prawdopodobnie zależy od połączenia dwóch molekuł BCRP1,5,6.

Białko BCRP przyczynia się do rozwoju oproności w przypadku wielu leków onkologicznych: doksorubicyny, daunorubicyny, metotreksatu, topotekanu, irinotekanu, imatynibu, gefitynibu.

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

W warunkach fizjologicznych wysoka ekspresja BCRP obejmująca komórki nabłonka jelit, kanalików żółciowych, łożyska, śródbłonka mózgu wskazuje na jego rolę w prawidłowym funkcjonowaniu barier tkankowych chroniących poszczególne narządy oraz bariery łożyskowej chroniącej płód. Oprócz tego BCRP działa jako pompa usuwająca z komórek szkodliwe substancje (leki, metabolity), które są transportowane do żółci, moczu, przewodu pokarmowego.

Ponadto występuje na powierzchni komórek macierzystych krwi. Substratami dla BCRP jest wiele leków o zróżnicowanej strukturze chemicznej oraz działaniu klinicznym, m. in.: rosuwastatyna, cymetydyna, nitrofurantoina, leflunomid, sulfasalazyna, prazosyna. Białko BCRP przyczynia się do rozwoju oporności w przypadku wielu leków onkologicznych: doksorubicyny, daunorubicyny, metotreksatu, topotekanu, irinotekanu, imatynibu, gefitynibu (pierwszym lekiem był mitoksantron, stąd białko to bywa czasami oznaczane skrótem MXR).

Biorąc pod uwagę, iż niektóre substraty dla białka BCRP oraz P-gp pokrywają się ze sobą, zakłada się ich działanie synergistyczne, które ma za zadanie wzmocnić funkcje barier ochronnych1,5,6.

W związku z nadekspresją białka BCRP w komórkach nowotworowych pacjentów z ostrą białaczką limfo- i mieloblastyczną, szpiczakiem mnogim, rakiem endometrium, płuc, piersi, okrężnicy czy nerek obserwuje się zjawisko wielolekooporności, które powoduje, iż zastosowana farmakoterapia okazuje się nieskuteczna1,6.

Białko oporności raka płuc LRP (LRP, ang. lung resistant-related protein) jest białkiem transportowym nienależącym do rodziny białek ABC, zwanym białkiem krypt (MVP ang. major vault protein). Występuje głównie w cytoplazmie oraz w mniejszym stopniu w błonach jądra komórkowego. Uczestniczy w transporcie cząsteczek wewnątrz komórki oraz może przekazywać substraty do struktur komórkowych biorących udział w egzocytozie lub do pomp błonowych usuwających je na zewnątrz komórki.

Podwyższony poziom LRP obserwuje się w komórkach glejaka, raka oskrzeli, nerki, jelita grubego, które wykazują oporność na różne cytostatyki, m. in. cisplatynę i karboplatynę, doksorubicynę, daunorubicynę, winblastynę, etopozyd.

9

F

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

Najwięcej LRP występuje w komórkach nabłonka dróg oddechowych, nabłonka pokrywającego ścianę przewodu pokarmowego, hepatocytach, co wskazuje na ich funkcje ochronne ze względu na oddziaływanie na te struktury substancji szkodliwych, zarówno endo- jak i egzogennych. Podwyższony poziom LRP obserwuje się w komórkach glejaka, raka oskrzeli, nerki, jelita grubego, które wykazują oporność na różne cytostatyki, m. in.: cisplatynę i karboplatynę, doksorubicynę, daunorubicynę, winblastynę, etopozyd.

Jednak głównymi czynnikami odpowidającymi za zjawisko MDR są białka rodziny ABC, natomiast białko LRP pełni raczej funkcję pomocniczą. Wskazuje na to poziom LRP w komórkach, który nie zawsze koreluje pojawieniem się oporności na leki2,3,8.

Białka enzymatyczne Za rozwój zjawiska MDR może być odpowiedzialna izoforma π S-transferazy glutationu (GSTP1, ang. glutathione S-transferase P1), która wzmaga metabolizm oraz detoksykację cytostatyków. Wykazano, iż klasa π enzymu GST osiąga najwyższą ekspresję w komórkach nowotworowych, które wykazują lekooporność. Jej działanie polega na sprzęganiu cząsteczek leku, takich jak: cisplatyna, cyklofosfamid, doksorubicyna, etopozyd, z wolną grupą tiolową glutationu. Obecność izoformy GSTP1 wykazano w raku krtani, piersi, jąder, glejaku1,2.

Kolejnym enzymem jest topoizomeraza IIα, która uczestniczy w procesie replikacji DNA, wprowadzając superskręty w strukturę cząsteczki. Aktywność enzymu powoduje krótkotrwałe pęknięcia nici DNA, w związku z czym jest on celem cytostatyków określanych jako inhibitory typu ,,poison”.

Mechanizm działania opiera się na stabilizacji kompleksu Topoizomerazy IIα/DNA, w wyniku czego nie jest możliwa naprawa pęknięć, które powstały w niciach, a uszkodzenia DNA prowadzą do eliminacji komórki w wyniku apoptozy. Do inhibitorów typu

,,poison” zalicza się: doksorubicynę, etopozyd, mitoksantorn, daktynomycynę. Obniżone stężenie topoizomerazy IIα powodującej rozwój lekooporności obserwowano w przypadkach raka pęcherza, płuc i piersi2,9.

Zjawisko MDR opiera się również na zaburzeniach procesu apoptozy komórki nowotworowej. Białko wykazujące takie działanie to metalotioneina (MT, ang. methallothionein). Większość chemioterapeutyków indukuje powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS, ang. reactive oxygen species). Białko MT chroni komórki przed powstawaniem stresu oksydacyjnego, przez co zapobiega uszkodzeniom DNA, w związku z czym nie dopuszcza do śmierci komórki. Wysokie stężenie metalotioneiny w komórkach powoduje oporność na cyklofosfamid, melfalan, cisplatynę, doksorubicynę, irinotekan, bleomycynę podczas leczenia wielu nowotworów, m. in. raka piersi, nerek, odbytnicy, jajnika, endometrium, pęcherza moczowego, trzustki czy czerniaka2,4.

Piśmiennictwo 1. Housman G., Byler S., i in., Drug Resistance in Cancer: An Overview, „Cancers” 2014; 6(3): 1769–1792.

2. Popęda M., Płuciennik E., i in., Białka w oporności wielolekowej nowotworów, Postepy Hig Med Dosw. 2014; 68: 616–632.

3. Lenart K., Szyda A., i in., Kliniczne skutki oporności wielolekowej w nowotworach, „Onkologia w praktyce klinicznej” 2005; 1(10): 18–26.

4. Zahreddine H., Borden K., i in., Mechanisms and insights into drug resistance in cancer, Front. Pharmacol. 2013; 4: 28.

5. Kapoor K., Sim H., M. i in., Multidrug resistance in cancer. A Tale of ABC Drug Transporters (2013) w: B. Bonavida (red.), „Molecular Mechanisms of Tumor Cell Resistance to Chemotherapy”.

6. Fu-Shing L., Mechanisms of Chemotherapeutic Drug Resistance in Cancer Therapy – A Quick Review, „Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology” 2019; 48(3): 239–244.

7. Yin J., Zhang J., Multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1/ABCC1) polymorphism: from discovery to clinical application, „Journal of Central South University. Medical sciences” 2011; 36(10): 927–938.

8. Szaflarski W., Nowicki M., i in., Budowa krypt komórkowych i ich rola w funkcjonowaniu komórki oraz w oporności wielolekowej nowotworów, „Postępy Biochemii” 2011; 57(3): 266–273.

9. Nitiss J., L., Targeting DNA topoisomerase II in cancer chemotherapy, Nat. Rev. Cancer. 2009; 9: 338–350.

E

N

G

L

I

S

H

SUMMARY Drug resistance resulting in insensibility of a given disease to applied treatment is a well-known phenomenon. Failure of systemic treatment often turns out to be the result of multidrug resistance.

The article describes proteins which participate in development of multidrug resistance of cancer cells.

VOCABULARY polski

angielski

apoptoza

apoptosis

białaczka szpikowa

myelocytic leukemia

cytoplazma

cytoplasm

glejak

glioblastom

nadekspresja

over-expression

nerwiak zarodkowy

neuroblastoma

okrężnica

colon

szpiczak

myelocytoma

żółć

bile, gall

różyca

erysipeloid

ß-blokery w leczeniu nadciśnienia tętniczego Nadciśnienie tętnicze należy do najważniejszych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, stanowiąc według ekspertów WHO główną przyczynę zgonów na świecie (13% wszystkich zgonów). Częstość występowania nadciśnienia tętniczego na świecie wynosi 26,4% (ok. 970 mln osób). dr n. farm. Magdalena Markowicz-Piasecka Zakład Chemii Farmaceutycznej, Analizy Leków i Radiofarmacji, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

10

W Polsce, opierając się na danych ogólnopolskiego projektu badawczego NATPOL, nadciśnienie tętnicze u osób poniżej 80 roku życia występuje z częstością 32%. Ze

względu na niską wykrywalność nadciśnienia tętniczego zaleca się, aby przesiewowymi pomiarami ciśnienia tętniczego objąć wszystkie osoby dorosłe, u których

F

pomiary ciśnienia tętniczego powinny być wykonywane przynajmniej raz w roku, niezależnie od wcześniejszych wartości ciśnienia. Podstawą rozpoznania nadciśnienia tętniczego jest prawidłowo wykonany pośredni pomiar ciśnienia tętniczego.

W Tabeli 1. przedstawiono zasady rozpoznania nadciśnienia tętniczego.

W wytycznych PTNT z 2015 roku utrzymano klasyfikację nadciśnienia tętniczego opartą na pomiarach gabinetowych z podziałem na trzy stopnie i wyróżnieniem podtypu izolowanego nadciśnienia skurczowego (ISH, ang. isolated systolic hypertension). W klasyfikacji utrzymano też podział prawidłowych wartości BP na optymalne, prawidłowe i wysokie prawidłowe. Klasyfikację nadciśnienia tętniczego przedstawiono w Tabeli 2.

Wyniki badań epidemiologicznych wykazały, że podwyższone ciśnienie tętnicze jest czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca, niewydolności serca, choroby naczyniowomózgowej, choroby tętnic obwodowych, niewydolności nerek oraz, jak stwierdzono ostatnio, migotania przedsionków.

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

Nadciśnienie tętnicze można rozpoznać, jeśli: 1.

Średnie wartości ciśnienia (wyliczone z co najmniej dwóch pomiarów dokonanych podczas minimum dwóch różnych wizyt) są równe lub wyższe niż 140 mm Hg dla ciśnienia skurczowego (SBP, ang. systolic blood pressure) i/lub 90 mm Hg dla rozkurczowego (DBP, ang. diastolic blood pressure).

2. Średnie wartości BP (wyliczone z dwóch pomiarów dokonanych podczas jednej wizyty) są równe lub wyższe niż 180 mm Hg dla ciśnienia skurczowego i/lub 110 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego, po wykluczeniu czynników podwyższających wartości ciśnienia, na przykład: lęku, bólu, spożycia alkoholu.

3. Na podstawie wiarygodnych danych z wywiadów lub dokumentacji pacjenta (wartości ciśnienia lub zażywanie leków hipotensyjnych).

4. U chorych z wartościami BP ≥ 180/≥ 110 mm Hg dopuszczalne jest rozpoznanie nadciśnienia tętniczego podczas pierwszej wizyty, po wykluczeniu czynników podwyższających wartości BP, na przykład: lęku, bólu czy spożycia alkoholu.

Tabela 1. Zasady rozpoznawania nadciśnienia tętniczego

Wyniki badań epidemiologicznych wykazały, że podwyższone ciśnienie tętnicze jest czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca, niewydolności serca, choroby naczyniowo-mózgowej, choroby tętnic obwodowych, niewydolności nerek oraz, jak stwierdzono ostatnio, migotania przedsionków. Dlatego decyzja o rozpoczęciu farmakoterapii zależy nie tylko od wartości ciśnienia, ale również od łącznego ryzyka sercowo-naczyniowego, co wymaga odpowiedniego zebrania wywiadu, badania przedmiotowego i przeprowadzenia badań laboratoryjnych w celu wykrycia obecności jawnej klinicznie choroby układu sercowo-naczyniowego lub choroby nerek oraz współistnienia innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Leczenie farmakologiczne należy niezwłocznie rozpocząć w następujących przypadkach:

Nazwa leku

Ciśnienie skurczowe [mmHg]

i/lub

Ciśnienie rozkurczowe [mmHg]

optymalne

< 120

i

< 80

prawidłowe

120 – 129

i/lub

80 – 84

prawidłowe wysokie

130 – 139

i/lub

85 – 89

nadciśnienie tętnicze 1. stopnia

140 – 159

i/lub

90 – 99

nadciśnienie tętnicze 2. stopnia

160 – 179

i/lub

100 – 109

nadciśnienie tętnicze 3. stopnia

≥ 180

i/lub

≥ 110

izolowane nadciśnienie tętnicze

≥ 140

i

< 90

Tabela 2. Klasyfikacja ciśnienia prawidłowego i nadciśnienia tętniczego

•• chorzy z wartościami ciśnienia ≥ 180/110 mmHg; •• jawna choroba układu sercowo-naczyniowego; •• choroba nerek; •• cukrzyca; •• nadciśnienie II stopnia; •• zespół metaboliczny; •• obecność uszkodzeń narządowych.

Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego

Skuteczne obniżenie ciśnienia krwi zmniejsza ryzyko powikłań w układzie sercowonaczyniowym, a także opóźnia progresję choroby nerek. Farmakoterapia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powinna obejmować skorygowanie wszystkich pozostałych modyfikowalnych czynników ryzyka sercowonaczyniowego.

Według najnowszych zaleceń PTNT podstawowym celem terapii jest zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. W szczególności leczenie nadciśnienia tętniczego powinno prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego do wartości prawidłowych lub, jeśli jest to niemożliwe, do wartości najbardziej do nich zbliżonych. Skuteczne obniżenie ciśnienia krwi zmniejsza ryzyko powikłań w układzie sercowo-naczyniowym, tj. wystąpienia udaru czy ostrych incydentów wieńco11

F

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

wych, a także opóźnia progresję choroby nerek. Ponadto farmakoterapia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powinna obejmować skorygowanie wszystkich pozostałych modyfikowalnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Należy podkreślić, że postępowanie niefarmakologiczne, które polega na zmianie stylu życia, stanowi nieodłączny element terapii nadciśnienia tętniczego i powinno zostać wdrożone u wszystkich chorych. Warto podkreślić, że dołączenie leczenia farmakologicznego nie zwalnia pacjenta i lekarza od dalszego przestrzegania zasad tej terapii. W niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym, a także w większości przypadków nadciśnienia tętniczego powikłanego lub z chorobami towarzyszącymi, za wyjątkiem nadciśnienia w ciąży, terapię hipotensyjną należy rozpocząć od preparatów z pięciu podstawowych grup leków hipotensyjnych, tj. leków I rzutu, w przypadku których udowodniono korzystny wpływ na redukcję śmiertelności sercowo-naczyniowej i/lub ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Podstawowe grupy leków w terapii nadciśnienia tętniczego wymieniono w Tabeli 3.

Lekami pierwszego rzutu w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego są: • • • • •

inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści wapnia, antagoniści receptora angiotensyny II (sartany), leki moczopędne – diuretyki tiazydowe, ß-adrenolityki.

Tabela 3. Leki I rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego

W ciągu ostatniego 10-lecia zakwestionowano pozycję β-adrenolityków jako leków hipotensyjnych pierwszego rzutu. Stwierdzono między innymi mniejszą skuteczność β-adrenolityków pod względem zapobiegania udarom mózgu (redukcja ryzyka o 17% v. 29% przez inne leki). Ponadto metaanalizy wykazują ich mniejszą efektywność w regresji przerostu lewej komory serca oraz w prewencji udaru mózgu, za co może być odpowiedzialny słabszy efekt hipotensyjny tych leków w odniesieniu do ciśnienia centralnego w aorcie.

Z drugiej strony badania potwierdziły, że β-blokery wykazywały podobne działanie jak inne leki pod względem zapobiegania incydentom wieńcowym i niewydolności serca, a także były bardziej skuteczne niż inne leki u pacjentów po niedawno przebytym incydencie wieńcowym. Dlatego też wciąż można rozważać zarówno 12

stosowanie β-adrenolityków w ramach początkowego, jak i późniejszego leczenia hipotensyjnego.

Stosowanie ß-adrenolityków jest zalecane w nadciśnieniu tętniczym u chorych z tachykardią i/lub zaburzeniami rytmu serca, objawami krążenia hiperkinetycznego, szczególnie u młodszych pacjentów oraz w nadciśnieniu tętniczym współistniejącym z niewydolnością serca, chorobą wieńcową, zwłaszcza po przebytym zawale serca.

Według PTNT stosowanie β-adrenolityków jest zalecane w nadciśnieniu tętniczym u chorych z tachykardią i/lub zaburzeniami rytmu serca, objawami krążenia hiperkinetycznego, szczególnie u młodszych pacjentów, oraz w nadciśnieniu tętniczym współistniejącym z niewydolnością serca, chorobą wieńcową, zwłaszcza po przebytym zawale serca. Utrzymano stanowisko z poprzednich zaleceń PTNT, że preferowanymi lekami spośród β-adrenolityków u chorych z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym powinny być preparaty wazodylatacyjne (karwedilol, nebiwolol). Dodatkowe właściwości receptorowe (karwedilol – blokada receptorów α1, nebiwolol – aktywacja receptorów β3), korzystny wpływ na parametry metaboliczne i funkcję śródbłonka, a także wyniki dużych badań klinicznych stanowią przesłanki do preferowania β-adrenolityków wazodylatacyjnych w przypadku wskazań w nadciśnieniu tętniczym z towarzyszącą

cukrzycą, zespołem metabolicznym, a także w przypadku przebytych powikłań sercowo-naczyniowych i współistniejących chorób układu krążenia. W przypadku konieczności osiągnięcia pożądanej redukcji częstości akcji serca (współistniejąca niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, tętniak rozwarstwiający aorty) klasyczne β-adrenolityki o wysokiej kardioselektywności (bisoprolol, betaksolol, bursztynian metoprololu) mogą wykazywać większą przydatność.

ß-adrenolityki sprzyjają wzrostowi masy ciała, mają niekorzystny wpływ na metabolizm lipidów oraz zwiększają częstość występowania nowych przypadków cukrzycy, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z nadciśnieniem i współistniejącymi metabolicznymi czynnikami ryzyka.

Ze względu na fakt, iż β-adrenolityki sprzyjają wzrostowi masy ciała, mają niekorzystny wpływ na metabolizm lipidów oraz zwiększają (w porównaniu z innymi lekami) częstość występowania nowych przypadków cukrzycy, dlatego β-adrenolityki nie powinny być stosowane u pacjentów z nadciśnieniem i współistniejącymi metabolicznymi czynnikami ryzyka, w tym z zespołem metabolicznym oraz jego głównymi elementami składowymi, czyli otyłością brzuszną, wysokim prawidłowym lub nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi na czczo oraz upośledzoną tolerancją glukozy. Przeciwwskazanie to dotyczy również diuretyków tiazydowych, które w dużych dawkach nasilają

ß-adrenolityki stosuje się szczególnie w przypadku, gdy nadciśnienie tętnicze współistnieje z: • • • • • •

chorobą niedokrwienną serca, zwłaszcza jeśli chory przebył zawał serca, niewydolnością serca, zaburzeniami rytmu serca (z uwagi na ich zdolność do zwalniania częstości uderzeń serca i regulowania rytmu serca), jaskrą (ponieważ obniżają ciśnienie w gałce ocznej), migreną, z nadaktywnością współczulnego układu nerwowego (np. w przypadku pewnych typów nerwic lub leczenia uzależnienia od alkoholu).

Tabela 4. Podsumowanie zastosowania ß-adrenolityków w leczeniu nadciśnienia tętniczego

F

zaburzenia lipidowe i wywierają działanie diabetogenne. Zastrzeżenie dotyczące stosowania β-adrenolityków u pacjentów z zespołem metabolicznym nie dotyczy β-adrenolityków o działaniu naczyniorozkurczającym, takich jak karwedilol i nebiwolol, które wywołują mniejsze zaburzenia metaboliczne lub są pozbawione takiego działania, a ich stosowanie wiąże się z mniejszą częstością występowania nowych przypadków cukrzycy w porównaniu z klasycznymi β-adrenolitykami.

W Tabeli 4. podsumowano wskazania do stosowania β-adrenolityków w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

Ponadto, w ostatnich latach pojawiło się kilka innych kontrowersji co do stosowania β-adrenolityków w monoterapii u chorych z nadciśnieniem. W kilku badaniach klinicznych w grupie chorych na nadciśnienie tętnicze β-adrenolityki kardioselektywne (atenolol) okazały się mniej skuteczne w prewencji powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z lekami blokującymi układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) i antagonistami wapnia. Ponadto wykazano szczególnie mniejszą efektywność β-blokerów w regresji przerostu lewej komory serca oraz w prewencji udaru, za co może być odpowiedzialny słabszy efekt hipotensyjny tych leków na ciśnienie centralne w aorcie. Przeciwwskazania do stosowania β-adrenolityków obejmują jednoczesne współistnienie: •• astmy; •• zaburzeń rytmu serca polegających na zwolnieniu przepływu między przedsionkami a komorami impulsu elektrycznego pobudzającego serce do pracy – są to tzw. bloki przewodzenia przedsionkowo-komorowego (bloki AV); •• przewlekłej obturacyjnej choroby płuc – jest to tzw. względne przeciwwskazanie do stosowania tych leków (tzn. są sytuacje, w których korzyści ze stosowania tego leku przeważają nad ryzykiem jego użycia); •• zespołu metabolicznego, stanów przedcukrzycowych i cukrzycy – przeciwwskazania względne; •• chorób tętnic obwodowych, np. miażdżyca tętnic kończyn dolnych.

Podczas leczenia należy pamiętać o tym, że, tak jak wszystkie leki obniżające ciśnienie, β-adrenolityki mogą być nieskuteczne lub powodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego, wobec czego należy pamiętać o systematycznych pomiarach ciśnienia tętniczego w trakcie ich stosowania, a także o pomiarze ciśnienia w przypadku gorszego samopoczucia.

Ponadto leki tej grupy mogą w pewnych przypadkach nadmiernie zwolnić częstość uderzeń serca (bradykardia) lub wywołać

zbyt długą przerwę pomiędzy uderzeniami – te zaburzenia rytmu serca mogą objawiać się zasłabnięciami lub omdleniami, czyli być groźne dla życia – w przypadku zwolnienia tętna mierzonego na tętnicy promieniowej poniżej 55 uderzeń na minutę należy zgłosić się do lekarza. Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych ze stosowaniem β-adrenolityków należą: bradykardia, zmęczenie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, oziębienie dystalnych części kończyn. Mogą wystąpić także: zaburzenia snu, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Zaobserwowano także przypadki występowania: małopłytkowości, zmian nastroju, koszmarów sennych, splątania, omamów, zawrotów głowy, nasilenia niewydolności serca, nasilenia bloku serca, niedociśnienia ortostatycznego, objawów Raynauda, skurczu oskrzeli u osób z astmą oskrzelową obecnie lub w wywiadzie, łuszczycy lub nasilenie jej objawów.

Równoczesne stosowanie z metylodopą lub klonidyną może spowodować bradykardię i nadmierny spadek ciśnienia tętniczego.

Natomiast równoległe stosowanie z nifedypiną może spowodować wystąpienie niedociśnienia tętniczego i objawów niewydolności serca u osób z utajoną niewydolnością serca.

Omawiając bezpieczeństwo stosowania leków blokujących receptory β-adrenergiczne, należy podkreślić możliwość wystąpienia interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi lekami. Łączne stosowanie β-adrenolityków z antagonistami wapnia z grupy benzotiazepiny (diltiazem) oraz lekami przeciwarytmicznymi klasy I (dizopiramid, chinidyna, prokainamid) może powodować wystąpienie zaburzeń automatyzmu i przewodnictwa przedsionkowo-komorowego lub nasilać działanie kardiodepresyjne i być przyczyną występowania poważnych działań niepożądanych, stąd też stosowanie i.v. antagonistów wapnia równolegle lub w ciągu 48 h od odstawienia β-adrenolityków jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie z metylodopą lub klonidyną może spowodować bradykardię i nadmierny spadek ciśnienia tętniczego. Natomiast połączenie z nifedypiną może wywołać niedociśnienie tętnicze i objawy niewydolności serca

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

u osób z utajoną niewydolnością serca. β-adrenolityki mogą osłabiać działanie sympatykomimetyków rozszerzających oskrzela, dlatego konieczne może być stosowanie większych dawek tych leków.

Donoszono o występowaniu znacznego zwiększenia ciśnienia tętniczego u osób leczonych β-adrenolitykami, które otrzymały preparaty zawierające agonistów receptorów α (także w postaci kropli do nosa). Ponadto β-adrenolityki mogą nasilać działanie innych leków obniżających ciśnienie tętnicze oraz leków hipoglikemizujących i insuliny. Z kolei niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) mogą osłabić działanie hipotensyjne β-adrenolityków.

Podsumowując, β-blokery stanowią grupę leków o bardzo szerokim zastosowaniu.

W kardiologii znalazły one swoje miejsce m. in. w terapii nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej, zaburzeń rytmu serca oraz niewydolności serca. β-blokery należą do najczęściej stosowanych leków hipotensyjnych zarówno w monoterapii, jak i połączeniu z innymi lekami, tworząc skuteczne i uzasadnione patofizjologicznie połączenia lekowe. Dokładny mechanizm działania hipotensyjnego tych leków jest wciąż słabo poznany. Obniżają one ciśnienie krwi niezależnie od obecności bądź braku tzw. dodatkowych cech farmakologicznych, jak kardiowybiórczość czy wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna. Właściwości te mogą jednak mieć znaczenie w określonych sytuacjach klinicznych, dlatego wybór odpowiedniego preparatu powinien być zawsze uzależniony od indywidualnych cech chorego.

Piśmiennictwo 1. https://nadcisnienietetnicze.pl/ptnt/wytyczne_ptnt, dostęp 30.03.2018 r.

2. https://nadcisnienie.mp.pl/badania_leczenie/59548,leki-blokujace-receptory-beta-adrenergiczne-beta-blokery, dostęp 30.03.2018 r.

3. Kostowski W., Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, 2006, PZWL. 4. https://indeks.mp.pl/, dostęp 30.03.2018 r.

5. http://www.mp.pl/artykuly/10250,kardiow ybiorcze-lek i-bet a-ad renolit ycz ne-z-wewnetrzna-aktywnoscia-sympatykomimetyczna-leki-o-dodatkowych-korzystnch-wlasciwosciach, dostęp 30.03.2018 r.

13

F

A

E

R

M

A

N

K

G

O

T

L

E

R

I

A

P

I

S

A

H

SUMMARY Hypertension is one of the major risk factors for cardiovascular diseases, constituting the main cause of death in the world according to WHO experts (13%).

Prevalence of hypertension is 26.4% (approx. 970 million people). The article describes the use of ß-blockers in treatment of this disease.

VOCABULARY polski

angielski

blok przedsionkowo- atrioventricular -komorowy bloc

polski

angielski

migotanie przedsionków

atrial fibrillation

choroba niedokrwienna serca

ischemic heart disease

nadciśnienie tętnicze

hypertension

cukrzyca

diabetes

niewydolność serca

cardiac insufficiency, heart failure

diuretyki

diuretics

przerost

hypergenesis, hypertrophy

jaskra

glaucoma

śródbłonek

endothelial tissue

leki pierwszego rzutu

first-choice drugs

udar

stroke

łuszczyca

psoriasis

zespół metaboliczny

metabolic syndrome

Leki stosowane w chorobach alergicznych Alergia to słowo spędzające sen z powiek niejednej osobie bez względu na wiek, płeć czy miejsce zamieszkania. Obejmuje ona wszelkie nadmierne rekcje organizmu na substancje obojętne dla osób zdrowych, takie jak wysypka, łzawienie, kichanie, nadmierny kaszel. Choroby alergiczne znajdują się w czołówce najczęściej występujących chorób, zaraz po nowotworach, chorobach układu krążenia oraz AIDS i niestety liczba zachorowań z roku na rok rośnie lawinowo1. mgr farm. Maria Podsiedlik Zakład Chemii Farmaceutycznej, Analizy Leków i Radiofarmacji, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Podstawowym mechanizmem reakcji alergicznej jest łączenie się alergenów z przeciwciałami klasy IgE, co prowadzi do degranulacji mastocytów. Mediatory uwalniane podczas tego procesu można podzielić na trzy grupy: te, które są uwalniane z ziarnistości mastocytów, mediatory tworzone de novo oraz cytokiny. W reakcjach alergicznych największe znaczenie ma uwalniana z ziarnistości komórek histamina1.

Stężenie we krwi histaminy znacząco zwiększa się w procesach uczuleniowych i zapalnych, również w stanach stresu, w uszkodzonych tkankach, po ukąszeniach przez owady czy węże.

Histamina jest aminą biogenną, znajdującą się głównie w mastocytach oraz bazofi14

lach. Biorąc pod uwagę jej rozmieszczenie w organizmie, to najwięcej znajduje się w płucach, błonie śluzowej nosa i żołądka, skórze. Stężenie histaminy we krwi znacząco zwiększa się w procesach uczuleniowych i zapalnych, również w stanach stresu, w uszkodzonych tkankach, po ukąszeniach przez owady czy węże. Uwalnianie jej może odbywać także na drodze nieimmunologicznej, poprzez leki, np. kodeinę, morfinę, środki cieniujące stosowane w radiologii, antybiotyki polipeptydowe, kurarę oraz czynniki fizyczne – wibrację, ucisk, zimno.

Zaobserwować wtedy można wielostronne działanie farmakologiczne histaminy, tj. przyspieszenie czynności serca, wzrost temperatury ciała, skurcz mięśni gładkich: oskrzeli, przewodu pokarmowego, jelit, macicy oraz naczyń krwionośnych.

Jednocześnie silnie rozszerza włosowate naczynia krwionośne, zwiększając ich przepuszczalność, co prowadzić może do zapaści spowodowanej nagłym obniżeniem ciśnienia krwi czy ataków astmy oskrzelowej. Przyczyniać się może do zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego poprzez nasilenie wydzielania soku żołądkowego przez komórki okładzinowe żołądka. Powoduje także powstawanie reakcji skórnych – obrzęku, zaczerwienienia, świądu1, 2.

Histamina wywiera swój efekt fizjologiczny za pośrednictwem 4 typów receptorów, których lokalizacje w organizmie i funkcje przedstawia Tabela 1. Wszystkie są receptorami metabotropowymi sprzężonymi z białkiem G, których aktywacja powoduje nasilenie lub zahamowanie syntezy wtórnego przekaźnika1–4.

Podstawowym postępowaniem terapeutycznym w chorobach alergicznych jest wyeliminowanie lub jak największe ograniczenie kontaktu z czynnikiem uczulającym – alergenem.

Następnie wprowadza się leczenie objawowe, stosując leki przeciwhistaminowe.

Podstawowym postępowaniem terapeutycznym w chorobach alergicznych jest wyeliminowanie lub jak największe ograniczenie kontaktu z czynnikiem uczulającym – alergenem. Następnie wprowadza się leczenie

F

Receptor

Lokalizacja •

H1

• •

komórki mięśni gładkich dróg oddechowych i naczyń krwionośnych śródbłonek OUN

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

Rola •

• • •

skurcz mięśni gładkich oskrzeli, żołądka, jelit, naczyń krwionośnych rozszerzenie i zwiększenie przepuszczalności naczyń włosowatych spadek ciśnienia krwi nasilenie procesów zapalnych reakcje alergiczne typu wczesnego

•

H2

• • • •

śluzówka żołądka mięsień sercowy komórki tuczne komórki układu nerwowego

• •

zwiększenie wydzielania kwasu żołądkowego wzrost produkcji śluzu w drogach oddechowych

H3

• • • •

płuca skóra przewód pokarmowy komórki układu nerwowego

• •

autoreceptory hamujące syntezę i wydzielanie histaminy regulacja łaknienia, procesów poznawczych, snu i czuwania

• •

szpik kostny wszystkie komórki immunologicznie kompetentne OUN

•

regulacja ekspresji cytokin, kontrola chemotaksji komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych procesy regulacji immunologicznej ustroju (rozwój chorób alergicznych, autoimmunizacyjnych, nowotworów)

H4

•

•

Tabela 1. Lokalizacja i rola receptorów histaminowych1-4

objawowe, stosując leki przeciwhistaminowe, które konkurencyjnie i odwracalnie blokują receptory H1, znosząc tym samym objawy wywołane histaminą. Leki te wykazują skuteczność w odczynach alergicznych górnych dróg oddechowych (np. katarze siennym) czy też w pokrzywce. W pozostałych reakcjach alergicznych należy stosować je w połączeniu z innymi lekami: glikokortykosteroidami lub adrenomimetykami1–2.

Leki przeciwhistaminowe I generacji

Leki I generacji są skuteczniejsze niż leki II generacji w chorobach alergicznych, w których stres nasila objawy. Po podaniu doustnym szybko się wchłaniają, ale mogą być także stosowane miejscowo, domięśniowo lub dożylnie, często występują także jako preparaty złożone.

Leki z tej grupy charakteryzują się nieselektywnością w blokowaniu receptorów – oprócz H1 hamują także receptory cholinergiczne, dopaminergiczne, serotoninergiczne oraz adrenergiczne. W rezul-

tacie przyczynia się to do ich plejotropowego działania na organizm, wykazując działanie przeciwwymiotne, miejscowo znieczulające, ośrodkowo uspokajające.

Dzięki temu leki te stosowane są nie tylko w chorobach alergicznych. Jest to także przyczyną ich licznych działań niepożądanych, takich jak: senność, upośledzenie sprawności psychomotorycznej, sedacja, przemijające zaburzenia oddychania. Z tego względu, stosując te leki, należy zachować szczególną ostrożność u dzieci i kobiet w ciąży, a podczas leczenia bezwzględnie unikać picia alkoholu, prowadzenia samochodu i obsługi urządzeń mechanicznych. Do tej grupy leków należą m.in. antazolina, difenhydramina, klemastyna, dimetinden, prometazyna, ketotifen, cyproheptadyna, hydroksyzyna.

Są one skuteczniejsze niż leki II generacji w chorobach alergicznych, w których stres nasila objawy. Po podaniu doustnym szybko się wchłaniają, ale mogą być także stosowane miejscowo, domięśniowo lub dożylnie, często występują także jako preparaty złożone1–2.

żone stosowane są miejscowo w stanach po ukąszeniu przez owady, w alergicznych stanach zapalnych spojówek, mechanicznym podrażnieniu spojówek oraz w ostrych stanach zapalnych błony śluzowej nosa czy też całorocznym nieżycie nosa1, 2, 5.

Antazolina

Wykazuje silne działanie cholinolityczne, przeciwwymiotne, uspokajające. Zastosowanie znalazła w kinetozach oraz nagłych odczynach skórnych, którym towarzyszy duży świąd. Dostępne są krople do oczu wykorzystywane w alergicznym nieżycie spojówek, a także krople do nosa w katarze siennym1, 2.

Wykazuje działanie cholinolityczne, miejscowo znieczulające, uspokajające i przeciwarytmiczne. W zaburzeniach rytmu serca podawana jest dożylnie, natomiast w leczeniu ostrych stanów alergicznych w skojarzeniu z epinefryną. Preparaty zło-

Prometazyna Poza właściwościami przeciwalergicznymi i hamowaniem objawów związanych z wczesną fazą reakcji zapalnej, wykazuje działanie przeciwwymiotne, nasenne, uspokajające. Stosowana jest w objawowym leczeniu stanów alergicznych skóry i górnych dróg oddechowych, pokrzywce, reakcjach anafilaktycznych po podaniu leków lub obcego białka, również w krótkotrwałym leczeniu niepokoju, bezsenności, w chorobie lokomocyjnej. Przed wykonaniem testów alergicznych prometazynę należy odstawić co najmniej 3 dni wcześniej, ponieważ może ona wpływać na ich wynik1, 2, 6.

Difenhydramina

15

F

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

Klemastyna

Hydroksyzyna

Stosowana jest w leczeniu chorób alergicznych skóry, takich jak: pokrzywka, kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk atopowy, świąd, obrzęk naczynioruchowy, także w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa. Może być zapobiegawczo podana dożylnie przed zabiegiem mogącym spowodować uwolnienie histaminy lub wspomagająco w obrzęku naczynioruchowym i wstrząsie anafilaktycznym1, 2, 7.

Lek uspokajający, zmniejsza niepokój, napięcie lękowe oraz napięcie mięśniowe.

Wykazuje właściwości przeciwhistaminowe, przeciwwymiotne. Przenika przez barierę krew-mózg oraz przez barierę łożyskową, osiągając większe stężenia w organizmie płodu niż matki. Podawa-

Substancja

Dimetinden Podawany jest doustnie podczas leczenia objawowego alergii pokarmowych oraz polekowych, łagodzeniu objawów występujących po ukąszeniu owadów, chorób alergicznych skóry lub układu oddechowego (nieżyt nosa), w łagodzeniu świądu towarzyszącego chorobom zakaźnym (np. ospie) oraz w zapobieganiu reakcjom alergicznym występującym po znieczuleniu. Miejscowo stosowany w leczeniu alergicznego oraz ostrego i przewlekłego nieżytu nosa, wspomagająco w zapaleniu ucha środkowego oraz pielęgnacji przed – i pooperacyjnej w chirurgii nosa. Podawany na skórę w świądzie towarzyszącym: dermatozom, ukąszeniom owadów, pokrzywce, oparzeniom słonecznym1, 2, 8.

Cyproheptadyna Bardzo silnie działa na receptory serotoninergiczne, powodując wzrost apetytu.

Stosowana jest w ostrych i przewlekłych stanach uczuleniowych w przypadku braku skuteczności innych leków przeciwhistaminowych z uwagi na silne działania niepożądane1, 2.

• • •

• •

Lewocetyryzyna

• • •

Ketotifen Występuje w postaci kropli do oczu – do leczenia sezonowego alergicznego zapalenia spojówek. Profilaktycznie oraz leczniczo stosowany jest w leczeniu objawowych alergii wieloukładowych, np. atopowego zapalenia skóry, przewlekłej pokrzywki, alergicznego nieżytu nosa lub spojówek.

Wykazuje działanie przeciwalergiczne oraz przeciwastmatyczne dzięki temu, że m.in. hamuje nadreaktywność dróg oddechowych i aktywację komórek biorących udział w procesach zapalnych. Ketotifen stosowany jest również w zapobieganiu astmy oskrzelowej, mimo że nie rozszerza oskrzeli, dlatego też, aby osiągnąć takie działanie terapeutyczne, konieczne może być leczenie trwające kilka tygodni1, 2, 9.

Zastosowanie •

Cetyryzyna

•

•

Loratadyna

• •

Desloratadyna

• • •

Feksofenadyna

Azalestyna

na jest również w okresie pooperacyjnym jako lek uspokajający. Wykorzystuje się ją w terapii świądu. Ze względu na kardiotoksyczne działanie, możliwe staje się wystąpienie objawów atropinowych, zaburzenia krzepnięcia przy dłuższym okresie stosowania. Podawana jest w przypadku braku skuteczności innych leków przeciwhistaminowych1, 2, 10.

leczenie oraz profilaktyka przewlekłego i sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, przewlekłej pokrzywki idiopatycznej, sezonowego alergicznego zapalenia spojówek poprawienie jakości życia chorych na całoroczny alergiczny nieżyt nosa hamuje odczyny skórne, np. wysypkę stosowana również w połączeniu z pseudoefedryną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu hamuje procesy wczesnej fazy reakcji zapalnej hamuje napływ komórek późnej fazy zapalnej – eozynofilów hamuje odczyny skórne, np. wysypkę, pokrzywkę zmniejsza przepuszczalność naczyń błon śluzowych m.in. błony śluzowej nosa leczenie przewlekłego i sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, przewlekłej pokrzywki idiopatycznej poprawia jakość życia chorych na całoroczne alergiczne zapalenie nosa leczenie przewlekłego i sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa (katar sienny) oraz przewlekłej pokrzywki idiopatycznej stosowana w odczynach alergicznych dróg oddechowych i skóry stosowana również w połączeniu z pseudoefedryną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu hamuje odczyny skórne, np. wysypkę, pokrzywkę zmniejsza przepuszczalność naczyń błon śluzowych, błony śluzowej nosa leczenie przewlekłego oraz sezonowego alergicznego kataru siennego oraz pokrzywki alergicznej

• •

sezonowy, alergiczny nieżyt nosa łagodzenie objawów przewlekłej pokrzywki o nieznanym pochodzeniu

•

stosowana miejscowo w objawowym leczeniu sezonowego i całorocznego alergicznego nieżytu nosa profilaktyka i leczenie objawów alergicznego sezonowego zapalenia spojówek stosowana również z flutykazonem, w postaci aerozolu do nosa

• •

Tabela 2. Podział leków przeciwhistaminowych II generacji oraz ich terapeutyczne zastosowanie1, 2, 11–15

16

F

Leki przeciwhistaminowe II generacji

tyczne, długotrwałe przyjmowanie, ponieważ jest ono skuteczniejsze od podania doraźnego1, 2. Substancje należące do tej grupy oraz ich zastosowanie przedstawia Tabela 21, 2, 11–15.

Leki przeciwhistaminowe II generacji nie są stosowane w nagłych reakcjach alergicznych. Ich zaletą jest hamowanie odczynów skórnych na dłuższy czas, dlatego też zaleca się ich systematyczne, długotrwałe przyjmowanie, ponieważ jest ono skuteczniejsze od podania doraźnego.

Kromony

Jest to nowsza grupa leków antyhistaminowych, pozbawiona wielu działań niepożądanych, charakterystycznych dla I generacji (sedacja, senność), ponieważ leki te działają niemal wyłącznie na obwodowe receptory histaminowe H1. Ze względu na brak działania cholinolitycznego, jaskra i przerost gruczołu krokowego nie są przeciwwskazaniem do stosowania tych leków, tak jak ma to miejsce w przypadku leków I generacji. Leki tej grupy cechuje podobna skuteczność działania w hamowaniu reakcji alergicznych oraz opóźniony efekt działania, który pojawia się później niż w przypadku leków I generacji. Z tego względu nie są one stosowane w nagłych reakcjach alergicznych. Ich zaletą jest hamowanie odczynów skórnych na dłuższy czas, dlatego też zaleca się ich systema-

Substancja lecznicza Hydrokortyzon

Kromony to leki przeciwzapalne, których mechanizm działania polega na oddziaływaniu na komórki tuczne i hamowaniu uwalniania mediatorów zapalnych, a w konsekwencji rozwoju stanu zapalnego wywołanego kontaktem z alergenem. Bardzo słabo wchłaniają się z przewodu pokarmowego, dlatego działają wyłącznie miejscowo.

Są to leki przeciwzapalne, których mechanizm działania polega na oddziaływaniu na komórki tuczne i hamowaniu uwalniania mediatorów zapalnych (w tym histaminy), a w konsekwencji rozwoju stanu zapalnego wywołanego kontaktem z alergenem.

Bardzo słabo wchłaniają się z przewodu pokarmowego, dlatego działają wyłącznie miejscowo. Były podejmowane próby leczenia nimi chorób alergicznych skóry, tj. pokrzywka, AZS, ale okazały się mało skuteczne. Kromony zastosowanie znalazły w terapii alergicznego zapalenia spojówek

Najczęstsze drogi podania maści, wstrzyknięcia dożylne, wlew dożylny, wstrzyknięcie domięśniowe,

Kortyzon

głównie doustnie

Prednizon

krople do oczu

Prednizolon Metyloprednizolon Deksametazon Betametazon Mometazon

doustnie, dożylnie, domięśniowo, maści, kremy, wstrzyknięcia dożylne doustnie, domięśniowo, dostawowo doustnie, miejscowo – krople do oczu, aerozol na skórę miejscowo – maści, kremy, płyny na skórę maści, kremy, płyny na skórę, aerozol do nosa

Flutikazon

aerozol do nosa, maści, kremy, wziewnie

Budesonid

wziewnie, inhalacje

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

oraz nieżycie nosa, również zapobiegawczo w astmie alergicznej. Są dobrze tolerowane, mimo że mogą miejscowo podrażniać drogi oddechowe w przypadku inhalacji do drzewa oskrzelowego w postaci roztworu, aerozolu lub zmikronizowanego proszku z dozownika ciśnieniowego. W Polsce zarejestrowane są produkty z kromoglikanem disodowym, który podawany jest w przypadku wspomagającego leczenia astmy oskrzelowej w postaci kropli do oczu w sezonowym i całorocznym alergicznym zapaleniu spojówek, atopowym zapaleniu rogówki, alergiach związanych ze stosowaniem soczewek kontaktowych oraz donosowo w całorocznym i sezonowym alergicznym nieżycie błony śluzowej nosa1, 2, 16.

Glikokortykosteroidy

Glikokortykosteroidy stosowane są w alergiach ze względu na działanie przeciwalergiczne, immunosupresyjne i przeciwzapalne.

Wykorzystywane mogą być w terapii umiarkowanych dolegliwości związanych z sezonowym alergicznym nieżytem nosa czy też w alergicznym zapaleniu spojówek.

Stosowane są w alergiach ze względu na działanie przeciwalergiczne, immunosupresyjne i przeciwzapalne. Wykorzystywane mogą być w terapii umiarkowanych dolegliwości związanych z sezonowym, alergicznym nieżytem nosa czy też w alergicznym zapaleniu spojówek. Z uwagi na działanie przeciwzapalne, przeciwświądowe, immunosupresyjne i zwężające naczynia – należą do najczęściej wykorzystywanych leków w przypadku: •• AZS, •• pokrzywki, •• reakcji uczuleniowych po ukąszeniach owadów, •• miejscowych oraz ogólnych chorób skóry, •• chorób świerzbiączkowych.

W momencie wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego kojarzone są z adrenaliną.

Natomiast w przypadku kataru siennego najczęściej podaje się budezonid, flunisolid, flutikazon, które przyczyniają się do szybszego opanowania niedrożności nosa.

Hydrokortyzon oraz prednizolon stosuje się w zapobieganiu nawrotom objawów reakcji anafilaktycznej. Glikokortykosteroidy z uwagi na swoje właściwości działania podawane są w różnych postaciach, co przedstawia Tabela 3.1, 2.

Tabela 3. Najczęstsze drogi podania glikokortykosteroidów w leczeniu odczynów alergicznych

17

F

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

Piśmiennictwo 1. Kostowski W., Herman Z. S., Farmakologia.

Podstawy farmakoterapii, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008.

2. Zejc A., Gorczyca M., Chemia leków. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004.

3. Kacik J., Wawrzyniak A., Rakowska M., Kalicki B., Objawy pseudoalergii a zaburzenia metabolizmu histaminy, Pediatr Med Rodz 2016; 12 (3): 234 –241.

4. Weiwei Hu, Zhong Chen, The roles of histamine and its receptor ligands in central nervous system disorders: An update, Pharmacology & Therapeutics 2017: 175: 116–132.

5. Antazolina – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://bazalekow.mp.pl/leki/ subst.html?id=4594>, dostęp 26.03.2018 r.

6. Prometazyna – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://bazalekow.mp.pl/leki/ subst.html?id=689>, dostęp 26.03.2018 r.

7. Klemastyna – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://bazalekow.mp.pl/leki/ subst.html?id=448>, dostęp 26.03.2018 r.

8. Grupińska J., Grzelak T., Walczak M., Korzyści i zagrożenia związane z konsumpcją naturalnych zamienników sacharozy, Bromat.

Chemm. Toksykol., XLVIII 2015; 11–10.

9. Ketotifen – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://bazalekow.mp.pl/leki/ subst.html?id=445>, dostęp 26.03.2018 r.

10. Hydroksyzyna – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://bazalekow.mp.pl/leki/doctor_ subst.html?id=379>, dostęp 26.03.2018 r.

VOCABULARY

11. Cetyryzyna – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://bazalekow.mp.pl/leki/ subst.html?id=166>, dostęp 26.03.2018 r.

12. Lewocetyryzyna – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://bazalekow.mp.pl/leki/ subst.html?id=4082>, dostęp 26.03.2018 r.

13. Loratadyna – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://bazalekow.mp.pl/leki/ subst.html?id=521>, dostęp 26.03.2018 r.

14. Feksofenadyna – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://bazalekow.mp.pl/leki/subst.html?id=941>, dostęp 26.03.2018 r.

15. Azalestyna – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://bazalekow.mp.pl/leki/ subst.html?id=111>, dostęp 26.03.2018 r.

16. Kromoglikan – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://bazalekow.mp.pl/leki/doctor_subst.html?id=469>, dostęp 26.03.2018 r.

E

N

G

L

I

S

polski

H

SUMMARY The main mechanism of an allergic reaction involves allergens binding to IgE antibodies which triggers mastocyte degranulation. Mediators released during this process are divided into three groups: the ones released from mastocyte granule, de novo created mediators and cytokines. The article presents drugs used in allergic diseases.

angielski

histamina

histamine

katar sienny

hay fever

komórka okładzinowa żołądka

acid cell

komórka tuczna

mast cell

mastocyt

mastocyte

mięsień gładki

nonstriated muscle

naczynie krwionośne

blood vessel

pokrzywka

hives, urticaria

reakcja alergiczna

allergic reaction

sok żołądkowy

gastric acid

śluz

mucus

Hormonalna terapia zastępcza menopauzy Menopauza, z greckiego meno – miesiąc i pausi – przerwa, to ostatnia menstruacja w życiu kobiety, po której co najmniej przez rok nie pojawiło się krwawienie. Okres ten wiąże się z utratą płodności, co jest naturalną konsekwencją wygasania aktywności hormonalnej jajników. Czas przejściowy – od pełnej sprawności jajników do momentu całkowitego zahamowania ich czynności – nazywany jest klimakterium (przekwitanie). dr hab. n. med. prof. nadzw. Joanna Sikora

PERIMENOPAUZA

Zakład Chemii Farmaceutycznej,Analizy Leków i Radiofarmacji, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

W pierwszej kolejności zmniejsza się synteza progesteronu, następnie również estrogenów. W efekcie dochodzi do zaburzenia funkcjonowania osi podwzgórze – przysadka – jajnik (okres premenopauzy, Rycina 1.).

W tym czasie mogą pojawić się objawy niedomogi lutealnej – nieregularne, obfite i przedłużające się menstruacje oraz cykle bezowulacyjne. Długotrwałe zmniejszenie stężenia hormonów jajnikowych (progesteronu i estrogenów) powoduje, na drodze 18

POSTMENOPAUZA

PREMENOPAUZA

45

48

51

52

MENOPAUZA

65 wiek [lata]

Rycina 1. Kliniczny podział okresu przekwitania Źródło: Opracowanie własne.

F

mechanizmów kompensacyjnych, znaczny wzrost hormonów przysadkowych – FSH, LH. Wzrost stężenia FSH we krwi powyżej 30 mIU/mL zazwyczaj potwierdza wystąpienie menopauzy. Takie rozchwianie hormonalne jest przyczyną szeregu dolegliwości charakterystycznych dla okresu przekwitania (perimenopauzy).

Niestety, u 30% kobiet objawy okresu okołomenopauzalnego są bardzo intensywne i długotrwałe. Dlatego, chociaż menopauza jest stanem fizjologicznym a nie chorobą, w wielu przypadkach wymaga interwencji lekarza oraz zastosowania leczenia farmakologicznego.

Produkowane przez jajniki estrogeny wpływają na funkcjonowanie wielu tkanek i narządów. Receptory estrogenowe znajdują się m.in. w strukturach mózgu (korze mózgowej, podwzgórzu, układzie limbicznym), w skórze, naczyniach krwionośnych oraz kościach. Dlatego obniżenie stężenia tych hormonów może powodować dysfunkcje praktycznie całego organizmu.

Jednak nie wszystkie kobiety w okresie menopauzy doświadczają niekorzystnych jej objawów. Szacuje się, że u około 30% z nich nie występują żadne dolegliwości, poza trwałym zatrzymaniem miesiączkowania. Niestety, również u 30% kobiet objawy okresu okołomenopauzalnego są bardzo intensywne i długotrwałe. Dlatego, chociaż menopauza jest stanem fizjologicznym a nie chorobą, w wielu przypadkach wymaga interwencji lekarza oraz zastosowania leczenia farmakologicznego.

Fizjologiczna rola estrogenów w organizmie nie ogranicza się tylko do kształtowania żeńskich cech płciowych i regulacji cyklu miesiączkowego. Hormony te odpowiadają za prawidłowe funkcjonowanie wielu procesów biochemicznych, głównie poprzez receptory estrogenowe i modulację ekspresji genów.

W Tabeli 1. przedstawiono kliniczne objawy menopauzy, które są efektem zahamowania syntezy hormonów płciowych. Estrogeny, poprzez receptory estrogenowe α i β, silnie wpływają na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego. Modulują wiele jego funkcji, m.in. odpowiadają za działanie neurotropowe, neuroprotekcyjne i organizacyjne neuronów, a także funkcjonowanie komórek glejowych. Odpowiadają za dystrybucję neurotransmiterów (adrenaliny, dopaminy, serotoniny i opioidów) – prawdopodobnie zaburzenia właśnie tych mechanizmów są odpowiedzialne za występowanie objawów wypadowych. Żeńskie hormony płciowe chronią przed powstawaniem patologicznych białek w mózgu, które mogą przyczyniać się do rozwoju choroby Alzheimera. Niestety,

Narząd/układ

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

w okresie menopauzy ich obniżające się stężenie powoduje utratę kluczowych elementów chroniących mózg, co przyspiesza proces starzenia mózgu. Nie mniej ważną rolę w organizmie pełnią estrogeny w przypadku prawidłowego tworzenia i funkcjonowania układu kostnego.

Niedobór estrogenów powoduje obniżenie gęstości mineralnej kości już w okresie premenopauzy, dlatego nawet u 35% kobiet dojrzałych stwierdzana jest osteoporoza, a ryzyko wystąpienia złamań wzrasta do 40%.

Niedobór estrogenów przyczynia sią również do znaczącego wzrostu ryzyka rozwoju chorób sercowonaczyniowych.

Efekt kliniczny

Narządy płciowe

Objawy związane z atrofią pochwy: • obniżenie elastyczności i napięcia ścian pochwy, • suchość pochwy, • ból podczas stosunku (dyspareunia), • stany zapalne pochwy.

Układ moczowy

Objawy związane z atrofią w obrębie układu moczowego: • wysiłkowe nietrzymanie moczu, • naglące nietrzymanie moczu, • zwiększona częstość oddawania moczu, • wielokrotne oddawanie moczu w nocy (nykturia).

•

Estrogeny

Żeńskie hormony płciowe chronią przed powstawaniem patologicznych białek w mózgu, które mogą przyczyniać się do rozwoju choroby Alzheimera.

Niestety, w okresie menopauzy ich obniżające się stężenie powoduje utratę kluczowych elementów chroniących mózg, co przyspiesza proces starzenia mózgu.

A

Ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

• • • • •

Objawy wypadowe (gł. uderzenia gorąca, nocne poty).

Uczucie zmęczenia i apatii.

Drażliwość, nerwowość i obniżenie nastroju mogące przechodzić w stany depresyjne.

Osłabienie zdolności koncentracji i zapamiętywania.

Obniżenie funkcji poznawczych.

Problemy ze snem.

Układ sercowo-naczyniowy

•

Zwiększenie ryzyka rozwoju miażdżycy i zawału mięśnia sercowego.

Układ kostny

•

Osteoporoza (dotyczy 0–35% po menopauzie), której towarzyszy zwiększone ryzyko złamań.

Skóra

•

Zmniejszenie elastyczności i grubości skóry.

Tabela 1. Kliniczne efekty spadku stężenia estrogenów (ER) w okresie menopauzy

19

F

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

Mechanizm ich działania jest złożony, odpowiadają m.in. za hamowanie syntezy cytokin proresorpcyjnych, takich jak IL-1, IL-6, TNFα, oraz procesu osteoklastogenezy.

Z drugiej strony powodują wzrost ekspresji genu dla osteoprotegeryny oraz wzrost ekspresji receptorów dla progesteronu, witaminy D i hormonu wzrostu oraz stymulację apoptozy prekursorów dla osteoklastów.

Niedobór estrogenów powoduje obniżenie gęstości mineralnej kości już w okresie premenopauzy, dlatego nawet u 35% kobiet dojrzałych stwierdzana jest osteoporoza, a ryzyko wystąpienia złamań wzrasta do 40%.

Niedobór estrogenów przyczynia sią również do znaczącego wzrostu ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Mechanizm ten także jest wieloczynnikowy. Po pierwsze, obserwowany jest istotny wzrost stężenia cholesterolu całkowitego i LDL, któremu może towarzyszyć spadek stężenia HDL-cholesterolu. Ponadto w okresie menopauzy obniża się przepływ krwi przez łożysko naczyniowe, spada produkcja prostacykliny, a co za tym idzie, obniża się ilość uwalnianego tlenku azotu i wzrasta synteza endoteliny.

Jak szacują naukowcy, każdy rok opóźnienia wystąpienia menopauzy zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych o około 2%.

Oznacza to, że kobieta miesiączkująca po raz ostatni w 40 roku życia, ma o około 20% więcej szans na problemy sercowo-naczyniowe niż kobieta, która wchodzi w okres menopauzy w wieku 50 lat.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Wielu specjalistów uważa, że HTZ należy traktować jako ważny element opieki zdrowotnej nad kobietą w okresie okołomenopauzalnym i po menopauzie, której celem jest zarówno poprawa jakości życia, jak i zapobieganie niekorzystnym następstwom przewlekłego niedoboru estrogenów.

W leczeniu dolegliwości związanych z menopauzą stosowane są trzy grupy związków: hormony (estrogeny, progestageny), fitoestrogeny oraz selektywne modulatory receptora estrogenowego. Wielu specjalistów uważa, że HTZ należy traktować jako ważny element opieki zdrowotnej nad kobietą w okresie okołomenopauzalnym i po menopauzie, której celem jest zarówno poprawa jakości życia, jak i zapobieganie niekorzystnym następstwom prze20

wlekłego niedoboru estrogenów. HTZ stosowana może być w różnych formach podania: doustnie, przezskórnie, domięśniowo i dopochwowo. Najczęściej pacjentki wybierają stosowanie tabletek, co ma dodatkowo korzystny wpływ na gospodarkę lipidową. Z drugiej strony zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Plastry lub żele do podania przeskórnego zawierają estradiol lub estradiol z octanem noretysteronu i mogą być stosowane w schemacie sekwencyjnym lub ciągłym.

Jedyny preparat podawany domięśniowo (co 4–6 tygodni), który jest dostępny w Polsce, zawiera estradiol i siarczan prasteronu (prekursor dehydroepiandrosteronu). Preparaty dopochwowe działają lokalnie, nie dając praktycznie efektów ogólnoustrojowych. Są skuteczne przede wszystkim w niwelowaniu dokuczliwych dolegliwości wynikających ze zmian zanikowych pochwy i sromu. Prawidłowo wdrożona HTZ opiera się przede wszytkim na indywidualnie dobranej dawce i rodzaju stosowanych hormonów.

Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy, dotyczącymi optymalizacji postępowania w okresie okołomenopauzalnym i po menopauzie, podstawowymi wskazaniami do zastosowania HTZ są: 1. Umiarkowane i nasilone objawy menopauzalne – HTZ jest najskuteczniejszym sposobem eliminacji objawów wypadowych.

2. Atrofia urogenitalna (najczęściej suchość pochwy, dyspareunia, częstomocz, nykturia, parcia nagłe, nawracające stany zapalne pochwy i pęcherza moczowego).

3. Pierwotna niedoczynność jajników (przedwczesna i wczesna menopauza) – leczenie powinno być kontynuowane co najmniej do ukończenia 51 roku życia.

4. Osteoporoza – zapobieganie i leczenie (do 60 roku życia).

5. Protekcja zaburzeń ogólnoustrojowych związanych z niedoborem estrogenów, jak zmniejszenie ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, cukrzycy, zespołu metabolicznego, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona.

W świetle najnowszych rekomendacji, przed wdrożeniem HTZ, ginekolog powinien wykluczyć istnienie bezwzględnych przeciw-

wskazań do zastosowania leczenia, do których należą: ciąża, nieprawidłowe i niezdiagnozowane krwawienia z macicy, wysokie ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej, źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, przebyty zawał serca i niestabilna choroba wieńcowa, przebyty udar mózgu, aktywna choroba wątroby, niewydolność wątroby, estrogenozależna choroba nowotworowa, czynna lub przebyta. Przeciwwskazaniem do podawania progestagenów jest oponiak mózgu.

Rozpoczynając menopauzalną hormonoterapię zastępczą, należy przede wszystkim dążyć do stosowania najmniejszych indywidualnie skutecznych dawek hormonów – standardowych, niskich lub ultraniskich, co ma na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

W HTZ podstawowe znaczenie ma odpowiednia podaż estrogenów – estradiolu lub estriolu. W uzasadnionych przypadkach podawane są także progestageny w celu zabezpieczenia pacjentki przed nadmiernym rozrostem endometrium. Kobiety po usunięciu macicy powinny otrzymywać wyłącznie estrogeny. Złożona estrogenowo-progestagenna terapia wiąże się z wyższym ryzykiem rozwoju raka piersi oraz ma słabsze efekty kardioprotekcyjne. Rozpoczynając menopauzalną hormonoterapię zastępczą, należy przede wszystkim dążyć do stosowania najmniejszych indywidualnie skutecznych dawek hormonów – standardowych, niskich lub ultraniskich, co ma na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (Tabela 2.). Na dobór skutecznej dawki ma wpływ wiek kobiety – im młodsze pacjentki, tym stosowane są wyższe dawki, oraz to, czy menopauza wystąpiła naturalnie, czy też jest wynikiem zabiegu operacyjnego. Kolejną sprawą jest dobór odpowiedniego schematu stosowania HTZ, czyli schematu sekwencyjnego lub ciągłego. U kobiet po usunięciu

Dawka

Droga podania doustna

Droga podania przezskórna

standardowa

2 mg E2

50 µg E2

niska

1 mg E2

25–37,5 µg E2

ultraniska

0,5 mg E2

14 µg E2

Tabela 2. Dawki estradiolu (E2) stosowane w HTZ Źródło: Opracowanie własne.

F

macicy zalecane jest ciągłe podawanie stałej dawki samego estrogenu. U pozostałych pacjentek, przyjmujących preparaty złożone z estrogenu i progestagenu, można wybrać zarówno schemat sekwencyjny, jak i ciągły i to niezależnie od drogi podaży. Schemat sekwencyjny polega na przyjmowaniu leku przez 21 dni (9–11 dni estrogeny + 10–12 dni estrogeny wraz z progestagenem), a następnie zastosowanie 7-dniowej przerwy, w trakcie której następuje krwawienie z odstawienia. Jeśli w czasie przerwy pojawiają się dokuczliwe objawy wypadowe, można zastosować schemat ciągły – bezpośrednio po zakończeniu jednego opakowania leku, rozpoczyna się przyjmowanie następnego (krwawienie pojawia się w pierwszych dniach kolejnego opakowania leku). Schematy sekwencyjne stosowane są najczęściej u kobiet z przedwczesnym wygaśnięciem czynności jajników i u kobiet w okresie okołomenopauzalnym.

Wiele badań wskazuje, że wdrożenie HTZ we wczesnym okresie pomenopauzalnym (do 10 lat po menopauzie) zmniejsza ogólną śmiertelność i zachorowalność na chorobę wieńcową, jednak nie zmniejsza ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy pamiętać, że stosowanie terapii hormonalnej jest interwencją medyczną, którą uzasadniają określone wskazania, przy jednoczesnym braku przeciwwskazań. Pacjentka powinna być świadoma istniejącego ryzyka oraz wyrazić zgodę na zastosowanie tego typu kuracji. Największe korzyści wynikające ze stosowania HTZ obserwowane są, gdy zostanie ona wdrożona w okresie okołomenopauzalnym. Dlatego obecnie uważa się, że po 60 r.ż. nie należy rozpoczynać terapii hormonalnej. Jeśli chodzi o czas prowadzenia substytucji hormonalnej, to część lekarzy uważa, że należy ją ograniczyć – do około 4 lat, jeśli chodzi o stosowanie estrogenów z progestagenami, i do około 7 lat przy stosowaniu samych estrogenów. Głównym powodem tych ograniczeń, jest nieznaczny wzrost ryzyka zachorowania na niektóre choroby nowotworowe (Tabela 3.). Jednak opublikowane w 2014 roku badania „Women’s Health Initiative Hormone Therapy Trials” oraz szereg innych późniejszych badań wykazały, że podstawową przyczyną wzrostu ryzyka występowania niepożądanych działań jest zbyt późne rozpoczynanie terapii a nie wieloletnie stosowanie.

Piśmiennictwo 1. Bręborowicz G.H., Położnictwo i ginekologia, Wydawnictwo PZWL 2015.

2. Nowakowska J., Rogulski P., Ciura K., Pikul P., Hormonalna terapia zastępcza – zalety i wady, „Gazeta Farmaceutyczna” 2013; 5: 30–32.

3. Wykład Prof. Violetty Skrzypulec-Plinty wygłoszony na konferencji „Ginekologia i położ-

A

R

M

A

K

O

T

E

R

A

P

I

A

Wpływ stosowania HTZ na ryzyko wystąpienia chorób vs. placebo Zwiększone ryzyko

Podobne ryzyko

Zmniejszone ryzyko

Terapia estrogenowo-progestagenowa – 5, 6 lat obserwacji Inwazyjnego raka sutka

Raka endometrium

Raka jelita grubego

Terapia estrogenowo-progestagenowa – 13 lat obserwacji Inwazyjnego raka piersi

Raka jelita grubego

Raka endometrium

Terapia estrogenowa – 7, 2 lat obserwacji Inwazyjnego raka sutka Raka jelita grubego Terapia estrogenowa – 13 lat obserwacji Raka jelita grubego

Inwazyjnego raka sutka

Tabela 3. Wpływ stosowania HTZ na ryzyko wystąpienia chorób nowotworowych wg. badania Women’s Health Initiative Hormone Therapy Trials 3, 4

nictwo 2015”, dostępny w Internecie: < https:// www.mp.pl/ginekologia/wideo/137569,hormonalna-terapia-zastepcza-kiedy-przewazaja-argumenty-za>, dostęp 10.03.2018 r.

4. Bassuk S.S., Manson J.E., Women's Health Initiative Hormone Therapy Trials, dostępny w Internecie: <https://doi.org/10.1002/9781118596005. ch77>, dostęp 10.03.2018 r.

5. Guidelines for menopausal hormone therapy: Recommendations of the Polish Menopause and Andropause Society – state of knowledge as of December 2013, „Przegląd Menopauzalny” 2014; 13(1): 1–12.

6. Czy hormonalna terapia zastępcza u kobiet po menopauzie jest korzystna i bezpieczna?, dostępne w Internecie: https://www.mp.pl/ ginekologia/przeglad-badan/95093,czy-hormonalna-terapia-zastepcza-u-kobiet-po-menopauzie-jest-korzystna-i-bezpieczna>, dostęp 10.03.2018 r.

E

N

G

L

I

S

SUMMARY Menopause is not a disease but a physiological condition, however, in many cases it requires doctor's assistance and pharmacological treatment.

The symptoms of perimenopause are very intensive and long-term in 30% of women. The article describes hormone replacement therapy applied during menopause.

H

VOCABULARY polski

angielski

atrofia

atrophy

gęstość mineralna

mineral density

hormone hormonalna terapia replacement zastępcza therapy jajnik

ovarium, ovary

klimakterium

climacteric, menopause

łożysko naczyniowe vascular bed menopauza

menopause

menstruacja

menstruation

oponiak

meningioma

ośrodkowy układ nerwowy

central nervous system (CNS)

pochwa

vagina

podwzgórze

hypothalamus

przysadka

hypophysis

srom

pudendum, vulva

układ limbiczny

limbic system

21

F A R M A C J A

22

S Z P I T A L N A

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

Leczenie bólu – aspekty teoretyczne i praktyczne Ból jest jedną z najczęściej odczuwanych dolegliwości, przez co uważany stał się za samodzielną chorobę, której wyleczenie polega na usunięciu bólu. Problem leczenia bólu w Polsce dyskutowany jest od lat. Do chwili obecnej nie istnieją jednolite standardy leczenia bólu, które pozwoliłyby jednostkom ochrony zdrowia wdrożyć porównywalne procedury. dr n. o zdr. Urszula Religioni Zakład Zdrowia Publicznego, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Od 2006 roku Ministerstwo Zdrowia wspólnie z Polskim Towarzystwem Badania Bólu opracowuje rozporządzenie określające standardy leczenia bólu w Polsce, które wprowadziłoby konkretne wymagania w tym zakresie dla wszystkich podmiotów leczniczych. Skuteczne leczenie bólu pozwoliłoby wielu pacjentom nie tylko zmniejszyć odczuwane dolegliwości, ale również poprawić jakość życia warunkowaną stanem zdrowia w wielu dziedzinach codziennego funkcjonowania.

Definicja i rodzaje bólu

Ból jest nieprzyjemnym, zmysłowym i emocjonalnym przeżyciem, które towarzyszy istniejącemu lub mogącemu zaistnieć zagrożeniu tkanki, lub odnosi się do tego rodzaju uszkodzenia.

Zgodnie z definicją Międzynarodowego Stowarzyszenia Bólu (ISAP, ang. International Association for the Study of Pain) ból jest nieprzyjemnym, zmysłowym i emocjonalnym przeżyciem, które towarzyszy istniejącemu lub mogącemu zaistnieć zagrożeniu tkanki, lub odnosi się do tego rodzaju uszkodzenia1. Biorąc pod uwagę kryterium czasu, najczęściej wyróżniane są dwa rodzaje bólu: 1. ból ostry – czas trwania tego bólu nie przekracza 3 miesięcy; 2. ból przewlekły – czas odczuwania bólu przez pacjenta przekracza 3 miesiące2, 3.

Przyczyna bólu ostrego jest zwykle łatwa do określenia (np. uszkodzenie tkanki, zapalenie wyrostka robaczkowego, rwa kulszowa, choroba wieńcowa), a sam ból jest tak naprawdę mechanizmem ewolucyjnym, służącym do informowania o naruszeniu stanu organizmu, co pozwala zachować organizm przy życiu.

Ból przewlekły utrzymuje się ponad 3 miesiące i towarzyszy zwykle chorobie przewlekłej (choroby nowotworowe, choroby reumatyczne, migreny, itp.) lub występuje pomimo zagojenia uszkodzonych tkanek.

Bólowi przewlekłemu towarzyszyć mogą częste zmiany nastroju, bezsenność, zaburzenia koncentracji czy brak apetytu. Różnice pomiędzy podstawowymi cechami bólu ostrego i przewlekłego prezentuje Tabela 1.

W przypadku bólu ostrego i przewlekłego praktykuje się zwykle różne metody leczenia. U pacjentów z bólem ostrym najczęściej podawane są leki przeciwbólowe, podczas gdy w leczeniu bólu przewlekłego stosuje się zarówno metody farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne. Zazwyczaj w sytuacjach prawidłowo prowadzonego leczenia bólu, ból ostry ustępuje po kilku – kilkunastu dniach. Nieprawidłowe leczenie bólu lub jego zaniechanie może jednak prowadzić do zmiany postaci bólu z ostrej na przewlekłą.

Metody oceny bólu Ból określany jest jako odczucie subiektywne, na które mogą mieć wpływ zarówno czynniki osobowościowe, jak i doświadczenia życiowe (związane z odczuwaniem bólu i z przekonaniami na temat bólu, np. powtarzanymi w rodzinie)4. Tym samym ból odczuwany w danym schorzeniu może być zupełnie inaczej odbierany przez pacjentów. Aby jak najlepiej dostosować leczenie do poziomu odczuwanego bólu, wartościowe wydają się być narzędzia mające na celu ocenę natężenia bólu. Do najczęściej stosowanych należą: •• skala numeryczna (NRS, ang. Numerical Rating Scale); •• skala wzrokowo-analogowa (VAS, ang.

Visual Analogue Scale); •• skala słowna (VRS, ang. Verbal Rating Scale).

Kryterium

Ból ostry

Ból przewlekły

uwarunkowania psychologiczne

nieliczne związki z cechami osobowościowymi

silne związki z cechami osobowościowymi i stanami emocjonalnymi

etiologia

wyjaśniona, przeważnie jednoprzyczynowa

często wieloprzyczynowa

leczenie farmakologiczne

najczęściej możliwe, szybkie i skuteczne

często mało skuteczne, niewystarczające

leczenie niefarmakologiczne

uzupełniające

pierwszoplanowe, najczęściej długotrwałe

symptomatyka

czytelne, przewidywalne wzorce objawów

najczęściej nakładanie się objawów, nieregularność występowania

funkcje

ostrzegawcza, diagnostyczna

utrata funkcji ostrzegawczej

czas trwania

krótszy, do 3 miesięcy

wydłużający się, trudny do określenia

Tabela 1. Podstawowe cechy bólu ostrego i przewlekłego Źródło: Opracowanie własne18.

23

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

Coraz powszechniej stosowane są również kwestionariusze umożliwiające opisanie charakteru bólu, z których najbardziej popularny jest kwestionariusz bólu Melzacka–McGilla (McGill Pain Questionnaire, MPQ). Zawiera on 78 określeń odnoszących się do sensorycznych właściwości bólu, emocjonalnych właściwości bólu oraz ogólnej oceny bólu jako doznania subiektywnego5.

Metody leczenia bólu Dostępne metody leczenia bólu stosowane są u pacjentów z uwzględnieniem zarówno natężenia bólu, jak i indywidualnych potrzeb pacjenta, związanych np. z funkcjonowaniem zawodowym. Poniżej przedstawiono podstawowy podział metod leczenia bólu: I. Leczenie farmakologiczne – leki przeciwbólowe: 1. leki nieopioidowe: •• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ); •• paracetamol; 2. leki opioidowe; 3. leki uzupełniające: •• trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne; •• leki przeciwpadaczkowe; •• kortykosteroidy; •• antagoniści receptora NMDA. II. Leczenie pozafarmakologiczne: 1. nieinwazyjne metody leczenia bólu (techniki relaksacyjne, metody psychologiczne, fizjoterapia); 2. metody minimalnie inwazyjne; 3. metody chirurgiczne.

Farmakologiczne leczenie bólu opiera się na zdefiniowanym przez Światową Organizację Zdrowia schemacie stosowania leków przeciwbólowych (tzw. drabinie analgetycznej), dzielącym leki przeciwbólowe na trzy grupy, biorąc pod uwagę nasilenie bólu u pacjenta.

Farmakologiczne leczenie bólu opiera się na zdefiniowanym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO, ang. World Health Organization) schemacie stosowania leków przeciwbólowych (tzw. drabinie analgetycznej), dzielącym leki przeciwbólowe na trzy grupy, biorąc pod uwagę nasilenie 24

bólu u pacjenta. Leki nieopioidowe są tym samym stosowane w bólu o umiarkowanym nasileniu (najczęściej – paracetamol), a w przypadku silniejszego bólu zastosowanie mają słabe opioidy (kodeina, tramadol), a następnie silne opioidy (morfina, buprenorfina, fentanyl). Dodatkowo, w przypadku każdej grupy leków mogą być stosowane leki wspomagające (uzupełniające).

W literaturze podkreślana jest rola nieinwazyjnych metod leczenia bólu.

W tej kwestii wskazuje się na szczególną rolę psychologów, którzy powinni współpracować z personelem medycznym, by pomóc pacjentom jak najlepiej radzić sobie z bólem.

Zaprezentowany schemat stosowania leków przeciwbólowych według WHO może być używany zarówno w stronę stosowania coraz silniejszych leków w coraz większych dawkach (drabina w górę), jak i w redukcji dawek, np. w przypadku zmniejszenia odczucia bólu przez pacjenta (drabina w dół). Stosując u pacjentów leki nieopioidowe, należy pamiętać o ich wpływie na organizm – w przypadku niesteroidowych leków przeciwzapalnych może być to wpływ na układ pokarmowy, nerki czy układ krążenia. W przypadku paracetamolu pacjenci narażeni są na działania niepożądane zarówno ze strony przewodu pokarmowego, jak i wątroby. Leki opioidowe stosowane są zwykle w bólach o umiarkowanym lub silnym natężeniu. Działają przeciwbólowo dzięki łączeniu się z receptorami opioidowymi. Do stosowanych w praktyce leków opioidowych zaliczane są m.in.: pentazocyna, butorfanol, nalbufina, morfina, kodeina, metadon, fentanyl, nalokson, naltrekson, buplenorfina. Leki opioidowe są produktami uzależniającymi fizycznie. W literaturze podkreślana jest rola nieinwazyjnych metod leczenia bólu. W tej kwestii wskazuje się na szczególną rolę psychologów, którzy powinni współpracować z personelem medycznym, by pomóc pacjentom jak najlepiej radzić sobie z bólem7. Wielu autorów opisuje mniejsze odczuwanie bólu w określonych schorzeniach przez pacjentów stosujących określone podejście do swojej choroby i odczuwanych dolegliwości8, 9, 10.

Uregulowania leczenia bólu w Polsce Jeszcze do niedawna jedynym dokumentem, który zapewniał pacjentom leczenie

III stopień SILNE OPIOIDY + analgetyki nieopioidowe + leki wspomagające ból utrzymuje się lub narasta

III stopień SŁABE OPIOIDY + analgetyki nieopioidowe + leki wspomagające ból utrzymuje się lub narasta

I stopień ANALGETYKI NIEOPIOIDOWE + leki wspomagające Tabela 2. Drabina analgetyczna wg WHO Źródło: Opracowanie własne na podstawie 6.

bólu w polskich jednostkach ochrony zdrowia, były standardy akredytacyjne opracowane przez podległe Ministrowi Zdrowia Centrum Monitorowania Jakości. Leczenia bólu dotyczył standard OP 6: „W szpitalu opracowano i wdrożono procedurę oceny i skutecznego leczenia bólu”11. W latach 2015–2016 Najwyższa Izba Kontroli dokonała kontroli podmiotów leczniczych, których celem było sprawdzenie skuteczności leczenia bólu przez szpitale. Sprawdzano m.in. czy personel szpitala stosuje określone metody oceny natężenia bólu u pacjentów oraz czy monitorowana jest skuteczność leczenia bólu. Wyniki kontroli NIK wykazały, że większość szpitali nie wdrożyła żadnych procedur leczenia bólu ani monitorowania skuteczności tego leczenia u wszystkich pacjentów odczuwających ból.

Pacjentom nie zapewniono więc dostępności do terapii bólu, a brak informacji dotyczących odczucia bólu przez pacjentów w dokumentacji medycznej uniemożliwia ocenę skuteczności leczenia bólu w przypadkach, gdy było ono stosowane. Tylko w niektórych szpitalach pacjenci informowani byli przez personel medyczny na temat możliwości, korzyści i ewentualnych zagrożeń wynikających z terapii przeciwbólowej12. Badania prowadzone wśród personelu medycznego wskazują ponadto na niedostateczny poziom wiedzy personelu na temat skutecznego leczenia bólu13.

W 2017 roku prawo pacjenta do leczenia bólu zostało zapisane w regulacjach legislacyjnych, tj. w ustawie o prawach pacjenta

F A R M A C J A

i Rzeczniku Praw Pacjenta: „Pacjent ma prawo do leczenia bólu. Podmiot udzielający świadczeń zdrowotnych jest obowiązany podejmować działania polegające na określeniu stopnia natężenia bólu, leczeniu bólu oraz monitorowaniu skuteczności tego leczenia”14. Wcześniej możliwość taka odnosiła się tylko do chorych w stanie terminalnym. Ministerstwo Zdrowia przygotowuje obecnie rozporządzenie w sprawie standardu organizacyjnego leczenia bólu, które bezpośrednio związane jest z powyższą nowelizacją. Zawierać ono będzie m.in. kartę oceny nasilenia bólu, którą lekarze będą musieli zakładać każdemu pacjentowi. Tym samym każdy pacjent, zarówno podczas hospitalizacji, jak i objęty innym rodzajem opieki medycznej, będzie pytany o odczuwane w danym momencie dolegliwości bólowe. Jednocześnie trwają prace nad nowelizacją ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty, w której dodane zostaną zapisy o konieczności kształcenia w zakresie leczenia bólu.

Konsekwencje nieleczonego bólu Przewlekły ból ma negatywny wpływ na pacjenta, często uniemożliwiając dotychczasowe funkcjonowanie zawodowe, rodzinne i społeczne. Nierzadko bólowi towarzyszy lęk, bezsilność czy nawet złość.

Stan ten może przyczynić się do powstania u pacjenta poważnych dolegliwości, a w części przypadków nawet depresji15.

Dowiedziono, że przewlekle występujący ból ma wpływ na strukturę mózgu, co przejawia się u pacjentów zaburzeniami emocjonalnymi czy upośledzeniem funkcji poznawczych16. Przewlekły ból może być również przyczyną wielu powikłań wynikających ze zmian neuroendokrynnych oraz aktywacji układu współczulnego. Powikłania te obejmować mogą układ krążenia (np. zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze), oddechowy (niedodma, zapalenie płuc) i przewód pokarmowy (niedrożność lub niedokrwienie jelit).

Przewlekły ból zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz zaburza proces gojenia się ran 2, 17.

Przewlekły ból może być przyczyną wielu powikłań, wynikających ze zmian neuroendokrynnych oraz aktywacji układu współczulnego. Powikłania te obejmować mogą układ krążenia, układ oddechowy (niedodma, zapalenie płuc) i przewód pokarmowy.

Podsumowanie Leczenie bólu w Polsce wymaga znacznej poprawy. Pomimo ustanowionej niedawno prawnie gwarancji leczenia bólu u każdego pacjenta, niezbędne jest uregulowanie tej kwestii bardziej szczegółowo, m.in. poprzez jednolite standardy leczenia bólu dla wszystkich podmiotów leczniczych.

Szczególnym wyzywaniem dla personelu medycznego jest leczenie bólu przewlekłego, ponieważ z uwagi na często złożoną etiologię wymaga ono nie tylko doboru odpowiednich leków, ale również ich dawkowania i czasu stosowania, przy ciągłym monitorowaniu skuteczności leczenia u danego pacjenta i jednoczesnym wdrażaniu technik niefarmakologicznych18. Celem terapii bólu jest bowiem nie tylko zmniejszenie odczuwanych dolegliwości, ale również poprawa jakości życia pacjentów.

S Z P I T A L N A

13. Knap M., Szyrmer B., Kowalczyk-Sroka B., Poziom wiedzy pielęgniarek z oddziałów zabiegowych na temat terapii bólu pooperacyjnego, „Problemy Pielęgniarstwa” 2010; 18(2): 129–133.

14. Ustawa z dnia 6 listopada 2008 r. o prawach pacjenta i Rzeczniku Praw Pacjenta (Dz.U. 2009 Nr 52 poz.417).

15. Morley S., Williams A., New developments in the psychological management of chronic pain, „Psychiatry” 2015; 60: 168–175.

16. Apkarian A.V., Sosa Y., Sonty S. i in., Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic grey matter density, J. Neurosci. 2004; 24: 10410–10415.

17. Dobrogowski J., Wordliczek J., Medycyna Bólu, PZWL, Warszawa 2004: 17–39.

18. Domżał T.M., Ból przewlekły – problemy kliniczne i terapeutyczne, „Polski Przegląd Neurologiczny” 2008; 4(1): 1–8.

E

N

G

L

I

S

H

Piśmiennictwo 1. International Association for the Study of Pain, IASP Taxonomy, dostępny w Internecie: http://www.iasp-pain.org/Education/ Content.aspx?ItemNumber=1698&navItemNumber=576#Pain, dostęp 17.03.2018 r.

2. Dobrogowski J., Zajączkowska R., Dutka J., Wordliczek J., Patofizjologia i klasyfikacja bólu, „Polski Przegląd Neurologiczny” 2011; 7(1): 20–30.

3. Neurologia, znieczulenie regionalne i terapia bólu, Andres J., Dobrogowski J. (red.), Ośrodek Regionalny CEEA w Krakowie, Kraków 2011: 239–253.

4. Wygrajmy z bólem – Koalicja na rzecz walki z bólem, dostępny w Internecie: <wygrajmyzbolem.pl>, dostęp 17.03.2018 r.

5. Przybyłko K., Walesa C., Psychologiczna problematyka bólu, „Horyzonty Psychologii” 2016; 6: 105 –127.

6. http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/, dostęp 10.03.2018 r.

7. Sturgeon J.A., Psychological therapies for the management of chronic pain, “Psychology Research and Behavior Management” 2014 ;7: 115–124.

8. Turk D.C., Monarch E.S., Williams A.D., Review Cancer patients in pain: considerations for assessing the whole person, Hematol Oncol Clin North Am. 2002; 16(3): 511–525.

9. Petrie K.J., Jago L.A., Devcich D.A., The role of illness perceptions in patients with medical conditions, Curr Opin Psychiatry 2007; 20: 163–167.

10. Linton S.J., Shaw W.S., Impact of psychological factors in the experience of pain, Physical Therapy 2011; 91(5): 700–711.

11. Zestaw standardów akredytacyjnych, Dudzik-Urbaniak E., Kutaj-Wąsikowska H., Kutryba B., Piotrowski M. (red.), Centrum Monitorowania Jakości w Ochronie Zdrowia, Kraków 2008.

12. NIK, Dostępność terapii przeciwbólowej – informacje o wynikach kontroli, Warszawa 2017.

SUMMARY Pain is so common it has become a disease in itself; its treatment consists in eradicating it. The issue of treating pain in Poland has been discussed for years. The article describes theoretical and practical aspects of treating pain.

VOCABULARY polski

angielski

ból przewlekły

chronic pain

funkcje poznawcze

cognitive functions

jednolite standardy

uniform standards

jednostki ochrony zdrowia

health units

Najwyższa Izba Kontroli

Supreme Audit Office

nasilenie bólu

pain intensity

nieinwazyjne metody leczenia bólu

non-invasive pain relief techniques

opioidy

opioids

Polskie Towarzystwo Badania Bólu

Polish Association for the Study of Pain

rwa kulszowa

sciatica

tkanka

tissue

25

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

Nowoczesne leczenie przeciwzakrzepowe na przykładzie rywaroksabanu.

Przegląd badań naukowych i rola farmaceuty w optymalizacji terapii przeciwzakrzepowej W nowoczesnej praktyce klinicznej rywaroksaban odgrywa coraz większą rolę. W porównaniu do wcześniej stosowanych antykoagulantów nowe, doustne antykoagulanty – NOAC są lepiej tolerowane przez pacjentów i charakteryzują się niższą częstością występowania śmiertelnych i poważnych działań niepożądanych. NOAC posiadają również silniejszy, pozytywny efekt we wtórnej profilaktyce sercowo-naczyniowej. mgr farm. Damian Świeczkowski Fundacja im. Lesława A. Pagi w Warszawie

Co warto podkreślić, w przypadku rywaroksabanu rezultaty badań klinicznych wydają się zgodne z wnioskami z badań obserwacyjnych (ROCKET AF, XANTUS). Ponadto ostatnio opublikowane badanie COMPASS pokazało, że niska dawka rywaroksabanu wraz z aspiryną wykazuje pozytywny wpływ na incydenty sercowo-naczyniowe u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. W artykule podkreślono również rolę farmaceuty w zarządzaniu leczeniem przeciwzakrzepowym, szczególnie w zakresie edukacji pacjentów na temat procesu leczenia.

Rywaroksaban zyskał już istotne miejsce i jest podstawą leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów wysokiego oraz bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego w ramach profilaktyki udaru mózgu pacjentów powyżej 18 roku życia.

Rywaroksaban, mimo relatywnie krótkiego okresu dostępności dla pacjentów, zyskał już istotne miejsce i jest podstawą leczenia przeciwzakrzepowego u chorych wysokiego oraz bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego w ramach profilaktyki udaru mózgu pacjentów powyżej 18 roku życia, z niezastawkowym migotaniem przedsionków, u których stwierdzamy czynniki ryzyka takie, jak np. udar w wywiadzie, cukrzycę, zastoinową 26

niewydolność serca itp. Lek ten stosowany jest również w leczeniu i profilaktyce nawrotowości zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej1. Wprowadzenie do lecznictwa tzw. nowych doustnych antykoagulantów (doustnych antykoagulantów niebędących antagonistami witaminy K; NOAC), których przykładem jest omawiany w niniejszym artykule rywaroksaban, znacznie poprawiło efektywność profilaktyki zatorowo-zakrzepowej.

Dotychczas stosowane leki (takie jak acenokumarol czy warfaryna) charakteryzują się licznymi interakcjami lek-lek oraz lek-żywność, koniecznością monitorowania parametrów krzepnięcia oraz dużą zmiennością osobniczą między podawaną dawką a efektem terapeutycznym. Na tym tle NOAC, w tym rywaroksaban, znacznie poprawiły bezpieczeństwo i komfort pacjentów2.

Rywaroksaban – podstawowe informacje

Lek jest bardzo dobrze tolerowany i poza działaniami niepożądanymi związanymi z krwawieniami pozostałe należy uznać za mało swoiste.

Rywaroksaban zaliczany do NOAC jest wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, hamuje wytwarzanie trombiny oraz powstawanie zakrzepu. W ramach profilaktyki udaru oraz zatorowości obwodowej rekomendowana dawka to obecnie 20 mg stosowana raz na dobę. Co istotne w praktyce farmaceuty, w przypadku pominięcia leku, pacjent powinien niezwłocznie przyjąć dawkę, jednak pamiętając o tym, że nie należy przyjmować podwójnej

porcji leku w ciągu dnia. Wyjątkiem jest sytuacja, gdy pacjentowi zalecono stosowanie dawki 15 mg dwa razy na dobę, jak np. w przypadku leczenia zakrzepicy żył głębokich. Przejście z tzw. „starych” doustnych antykoagulantów wymaga początkowego monitorowania INR (tzw. międzynarodowego współczynnika znormalizowanego) i powinno być prowadzone przez doświadczonego lekarza. Wchłanianie leku jest niezależne od jedzenia, stąd można go przyjmować zarówno przed, jak i w czasie posiłku. Z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych należy unikać stosowania rywaroksabanu wraz z lekami przeciwgrzybiczymi z grupy pochodnych azolowych (np. ketokonazol) oraz z inhibitorami HIV-proteazy, z uwagi na potencjalne zwiększenie stężenia leku w surowicy krwi, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Zastosowanie erytromycyny czy klarytromycyny wraz z rywaroksabanem prowadzi do zwiększonego stężenia leku w surowicy krwi, jednak wiąże się to z wątpliwymi konsekwencjami klinicznymi. Sytuacja wygląda podobnie w przypadku flukonazolu. Zalecana jest również ostrożność stosowania leku u pacjentów leczonych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia z układu pokarmowego. Lek jest bardzo dobrze tolerowany i poza działaniami niepożądanymi związanymi z krwawieniami (np. również tymi występującymi w obrębie stawów), pozostałe należy uznać za mało swoiste3.

Przegląd badań naukowych – badanie ROCKET AF Efektywność i bezpieczeństwo rywaroksabanu zostało poddane ocenie w ramach badań klinicznych. ROCKET AF, opublikowany w roku 2011, jest przykładem

F A R M A C J A

podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania klinicznego mającego na celu ocenę efektywności działania rywaroksabanu w porównaniu do warfaryny (pierwszorzędowy punkt końcowy, złożony – udar mózgu, zarówno niedokrwienny, jak i krwotoczny oraz zatorowość systemowa; drugorzędowe punkty końcowe, złożone, np. udar, zatorowość systemowa, śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych czy zawał mięśnia sercowego). Kryteria włączenia pacjentów do badania obejmowały udokumentowane niezastawkowe migotanie przedsionków oraz średnie i wysokie ryzyko udaru mózgu (mierzone za pomocą skali CHADS2). Pacjentom w grupie badanej podawano rywaroksaban w dawce 20 mg raz dziennie (w przypadku obniżonego klirensu kreatyniny – 15 mg). Ostatecznie do badania włączono 14 264 pacjentów.

Udowodniło ono skuteczność leczenia przeciwkrzepliwego. W przypadku analizy as-treated, per protocol, w grupie badanej (rywaroksaban) pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnęło 188 pacjentów (1,7% na rok), natomiast w grupie kontrolnej (warfaryna) – 241 pacjentów (2,2% na rok). Wyniki te przekładają się na statystyczną i kliniczną równoważność opcji terapeutycznych (p<0,001). Istotne klinicznie i statystycznie wyniki uzyskano również w przypadku analizy ITT (intention-to-treat), tj. analizie danych zgodnie z randomizacją – 269 przypadków w grupie badanej (2,1%) oraz 306 w przypadku stosowania warfaryny (tj. 2.4%). Ilość poważnych krwawień w obu grupach była porównywalna, niemniej jednak ryzyko krwawień śródczaszkowych oraz zakończonych zgonem były statystycznie niższe w grupie leczonej rywaroksabanem 2.

Przegląd badań naukowych – badanie XANTUS

Badanie XANTUS jest przykładem badania obserwacyjnego, prowadzonego w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Celem badania było zebranie informacji na temat bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu.

Badanie XANTUS jest przykładem badania obserwacyjnego, prowadzonego w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Celem badania było zebranie informacji na temat bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu. W tym celu stworzono rejestr osób stosujących ten lek,

spełniających określone kryteria włączenia (wiek powyżej 18 roku życia, wskazanie do stosowania – profilaktyka udaru bądź zatorowości systemowej oraz uzyskanie pisemnej zgody pacjenta). W ramach rejestru gromadzono informacje zarówno na temat zgonów pacjentów, udaru mózgu, zawału serca, krwawień oraz informacje dotyczące przestrzegania zaleceń terapeutycznych, takich jak satysfakcja pacjentów czy wytrwałość w leczeniu. Wyniki badania napawają optymizmem – 96,1% pacjentów nie doświadczyło żadnego z poważnych zdarzeń opisanych w protokole badania (pierwszorzędowe, drugorzędowe punkty końcowe), a częstości występowania krwawienia zakończonego zgonem, krytycznego krwawienia narządowego, czy poważnego krwawienia z układu pokarmowego wynosiły odpowiednio – 0,2; 0,7 oraz 0,9 zdarzeń na 100 pacjentów. Ryzyko udaru mózgu wynosiło natomiast – 0,7 na 100 pacjentów. Badanie pokazało, że bezpieczeństwo rywaroksabanu i jego skuteczność w ramach rzeczywistej praktyki klinicznej jest zbliżona do wyników uzyskanych w ramach badań klinicznych.

Ta stosunkowo niewielka różnica między wynikami badania obserwacyjnego i badania klinicznego może wynikać ze ścisłych kryteriów włączenia pacjentów do badania, obejmujących zgodnie z praktyką kliniczną pacjentów wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego3.

Przegląd badań naukowych – badanie COMPASS Pozytywne doświadczenie kliniczne z rywaroksabanem przyczyniło się do wytyczenia kierunków dalszych badań.

Celem badania COMPASS była ocena, czy rywaroksaban podawany wraz z aspiryną jest skuteczniejszą i bezpieczniejszą opcją terapeutyczną niż sama aspiryna we wtórnej profilaktyce sercowo-naczyniowej. 27 395 pacjentów zostało zrandomizowanych do jednej z trzech grup otrzymujących jedną z następujących opcji terapeutycznych: I) rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie wraz z aspiryną w dawce 100 mg; II) rywaroksaban w dawce 5 mg dwa razy dziennie; III) aspirynę 100 mg raz dziennie. Pierwszorzędowy, złożony punkt końcowy składał się ze zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu lub zawału serca. W kontekście efektywności leczenia, rywaroksaban z aspiryną okazał się bardziej skuteczną opcją terapeutyczną w porównaniu z samą aspiryną – u 4,1% versus 5,4% pacjentów zidentyfikowano pierwszorzędowy punkt końcowy; p<0.001). Z kolei rywaroksaban w dawce 5 mg nie przyczyniał się do poprawy rokowania pacjentów włączonych do badania 6.

S Z P I T A L N A

Rola farmaceuty i miejsce apteki ogólnodostępnej w terapii przeciwzakrzepowej

Edukacja prowadzona przez farmaceutę prowadzi do poprawy zależnej od zdrowia jakości życia oraz istotnie zwiększa poziom wiedzy pacjentów na temat zasad prawidłowej profilaktyki zatorowo-zakrzepowej.

Z uwagi na to, że leczenie przeciwzakrzepowe często musi być kontynuowane do końca życia, a stosowane schematy terapeutyczne wymagają wysokiej adherencji ze strony pacjentów – optymalizacja leczenia przeciwkrzepliwego stanowić może istotne wyzwanie dla farmaceuty. Edukacja prowadzona przez farmaceutę prowadzi do poprawy zależnej od zdrowia jakości życia oraz istotnie zwiększa poziom wiedzy pacjentów na temat zasad prawidłowej profilaktyki zatorowo-zakrzepowej, co pokazano na przykładzie warfaryny7, 8.

Ponadto usługi farmaceutyczne mogą być prowadzone nie tylko w aptekach ogólnodostępnych, ale również w domu pacjenta9. Ostatecznie prowadzi to do wygenerowania oszczędności dla systemu ochrony zdrowia, również z mikroekonomicznej perspektywy budżetu szpitala10.

Farmaceuta powinien również uświadomić pacjentowi jak ważne jest kontynuowanie leczenia przeciwzakrzepowego, edukować na temat zależności między kontynuacją tego leczenia a zmniejszonym ryzykiem wystąpienia udaru mózgu oraz dostrzegać rolę czynników ekonomicznych, tj. wpływu ceny leku na gotowość pacjenta do podjęcia leczenia.

Piśmiennictwo 1. https://bazalekow.mp.pl/lek/87172,Xarelto-20-mg-tabletki-powlekane, stan z dn.

7 stycznia 2018 r.

2. Witkowski M, Witkowska M, Smolewski P. Najnowsze zalecenia dotyczące zastosowania nowych doustnych antykoagulantów w rutynowej praktyce, Postepy Hig Med Dosw (online), 2016; 70: 43–55.

3.

Charakterystyka Produktu Leczniczego, Xarelto 15 mg, URPL, http://leki.urpl.gov. pl/files/32_Xarelto_15mg.pdf, stan z dn.

7 stycznia 2018 r.

4. PPatel M. R., Mahaffey K. W., Garg J. i in., ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation, N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10): 883–91. doi: 10.1056/NEJMoa1009638.

27

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

5. Camm A.J., Amarenco P., Hass S. i in., XANTUS Investigators. XANTUS: a real-world, prospective, observational study ofpatients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation, Eur Heart J. 2016. 7;37 (14): 1145–53. doi: 10.1093/eurheartj/ehv466.

6. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J. i in., COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease, N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1319–1330. doi: 10.1056/NEJMoa1709118.

7. Verret L., Couturier J., Rozon A. i in., Impact of a pharmacist-led warfarin self-management program on quality of life and anticoagulation control: a randomized trial.

Pharmacotherapy, 2012;32(10):871-9. doi: 10.1002/j.1875-9114.2012.01116.

8. Winans A. R., Rudd K. M, Triller D., Assessing anticoagulation knowledge in patients new to warfarin therapy, Ann Pharmacother.

2010;44(7-8):1152-7. doi: 10.1345/aph.1P092.

9. Stafford L., van Tienen E.C., Bereznicki L. R., Peterson G.M., The benefits of pharmacist-delivered warfarin education in the home, Int J Pharm Pract. 2012 Dec;20(6):384-9. doi: 10.1111/j.2042-7174.2012.00217.x.

10. Hall D., Buchanan J., Helms B. i in., A. Health care expenditures and therapeutic outcomes of a pharmacist-managed anticoagulation service versus usual medical care, Pharmacotherapy. 2011;31(7):686-94. doi: 10.1592/phco.31.7.686.

11. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J. i in., COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease, N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1319–1330. doi: 10.1056/NEJMoa1709118.

VOCABULARY polski

angielski

antykoagulant

anticoagulant

działania niepożądane

adverse effects

migotanie przedsionków

atrial fibrillation

nawrót

rebound, relapse

przeciwzakrzepowy

antithrombotic

układ pokarmowy

alimentary system

zakrzep

thrombus

zakrzepica żył głębokich

deep vein thrombosis

zastoinowa niewydolność serca

congestive heart failure (CHF)

E

N

G

L

I

S

H

SUMMARY In modern clinical practice, the role of rivaroxaban in anticoagulant treatment is more and more important. In comparison with formerly used anticoagulants, novel oral anticoagulants – NOACs (e.g. rivaroxaban) are better tolerated by patients and are characterized by a lower rate of fatal and/or serious adverse events. What is more, NOACs manifest more prominent preventive effect in the secondary cardiovascular prophylactic. Findings from clinical trials are consistent with observations from routine clinical practice, as seen in the ROCKET AF study and XANTUS register. Moreover, recently published COMPASS study revealed a positive effect of the low dose of rivaroxaban used in combination with aspirin in the prevention of cardiovascular events among patients diagnosed with stable atherosclerosis. Finally, the role of pharmacists in the anticoagulant treatment should be considered as a potential way to optimize outcomes.

So far, most studies have focused on the educational role of pharmacists and they proved that pharmaceutical interventions can lead to improving adherence and quality use of medicines.

Produkty lecznicze terapii zaawansowanej Produkty lecznicze terapii zaawansowanej to nowe produkty lecznicze przeznaczone do stosowania u ludzi, wykorzystujące geny (terapia genowa), komórki (terapia komórkowa) lub tkanki (inżynieria tkankowa)1. Produkty te stosowane mogą być w leczeniu wielu schorzeń, istotną rolę odgrywają również w obszarze medycyny regeneracyjnej. dr n. o zdr. Urszula Religioni Zakład Zdrowia Publicznego, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Ocenia się, że produkty lecznicze terapii zaawansowanej odegrają w najbliższych latach kluczową rolę w rozwoju medycyny spersonalizowanej oraz w leczeniu chorób genetycznych, w szczególności chorób sierocych. Skierowany niedawno do Sejmu (marzec 2018) projekt zmian w ustawie Prawo farmaceutyczne precyzuje kwestie wytwarzania i obrotu tą grupą produktów, w szczególności w odniesieniu do produktów leczniczych terapii zaawansowanej – wyjątku szpitalnego.

28

Produkty lecznicze terapii zaawansowanej wyjątku (wyłączenia) szpitalnego przygotowywane są na terenie określonego państwa, zgodnie z obowiązującymi standardami jakościowymi i stosowane są przez podmiot udzielający świadczeń zdrowotnych na wyłączną odpowiedzialność

lekarza, w celu wykonania indywidualnie przepisanego produktu leczniczego dla danego pacjenta.

Produkty lecznicze terapii zaawansowanej – klasyfikacja Nomenklatura prawa Unii Europejskiej w zakresie produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMP, ang. Advanced Therapy Medicinal Products) wyróżnia dwie główne kategorie tych produktów, uwzględniające różnice w ich wprowadzaniu i obrocie:

F A R M A C J A

1. Produkty lecznicze terapii zaawansowanej (ATMP, ang. Advanced Therapy Medicinal Products).

2. Produkty lecznicze terapii zaawansowanej – wyjątku (wyłączenia) szpitalnego (ATMP-HE, ang. Advanced Therapy Medicinal Products – Hospital Exemption)2.

Pierwsza grupa produktów rejestrowana jest w procedurze centralnej w Europejskiej Agencji Leków (EMA, ang. European Medicines Agency) i tym samym dany lek może być dostępny na terenie całej Unii Europejskiej. Produkty lecznicze terapii zaawansowanej – wyjątku (wyłączenia) szpitalnego zwolnione są z obowiązku uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu.

W tym przypadku produkty przygotowywane są na terenie określonego państwa, zgodnie z obowiązującymi standardami jakościowymi i stosowane są przez podmiot udzielający świadczeń zdrowotnych na wyłączną odpowiedzialność lekarza, w celu wykonania indywidualnie przepisanego produktu leczniczego dla danego pacjenta. Wśród produktów leczniczych terapii zaawansowanej wyróżnić można: •• produkty lecznicze terapii genowej (ang. gene therapy medicinal products), •• produkty lecznicze somatycznej terapii komórkowej (ang. cell therapy medicinal products), •• produkty inżynierii tkankowej (ang. tissue engineered products)2.

Produkty lecznicze terapii genowej są według definicji lekami biologicznymi zawierającymi lub składającymi się z rekombinowanego kwasu nukleinowego, które stosowane są w celu regulacji, naprawy, zastąpienia, dodania lub usunięcia sekwencji genetycznej. Terapeutyczne, profilaktyczne lub diagnostyczne efekty stosowania tych produktów wiążą się bezpośrednio z zawartą w leku sekwencją rekombinowanego kwasu nukleinowego bądź z produktem ekspresji genetycznej tej sekwencji3.

Produkty lecznicze somatycznej terapii komórkowej są lekami biologicznymi zawierającymi lub składającymi się z komórek lub tkanek, które poddano znaczącej manipulacji w celu zmiany ich charakterystyki biologicznej, funkcji fizjologicznych lub właściwości strukturalnych, istotnych dla zamierzonego kliniczne zastosowania, lub z komórek lub tkanek, które nie są przeznaczone do tych samych podstawowych funkcji u biorcy co u dawcy.

Produkty inżynierii tkankowej to leki biologiczne zawierające zmodyfikowane komórki bądź tkanki lub składające się z takich komórek bądź tkanek. Leki te posiadają właściwości regeneracji, naprawy lub zastę-

powania tkanki ludzkiej. Produkty inżynierii tkankowej mogą zawierać komórki bądź tkanki pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego albo pochodzić z obu tych źródeł.

Komórki i tkanki mogą ponadto zawierać dodatkowe substancje, takie jak produkty komórkowe, biomolekuły, biomateriały, substancje chemiczne, itp.2,4.

W obszarze produktów leczniczych terapii zaawansowanej wyszczególnia się produkty lecznicze skojarzonej terapii zaawansowanej, definiowane jako produkty lecznicze terapii zaawansowanej, które zawierają komórki lub tkanki żywotne oraz w skład których wchodzi co najmniej jeden wyrób medyczny stanowiący integralną część tego produktu.

Kwalifikacja produktów do określonej grupy produktów leczniczych terapii zaawansowanych może budzić wiele trudności, m. in. w kwestii oceny czy za znaczącą należy uznać manipulację, jakiej poddawany jest materiał zawierający żywe organizmy. Sprawozdanie Komisji Europejskiej dotyczące produktów leczniczych terapii zaawansowanej wskazuje również na wątpliwości co do oceny, czy komórki lub tkanki mają pełnić tę samą funkcję zarówno u dawcy, jak i u biorcy (w przypadku materiału pochodzącego ze szpiku kostnego)5.

W obszarze produktów leczniczych terapii zaawansowanej wyszczególnia się ponadto produkty lecznicze skojarzonej terapii zaawansowanej, definiowane jako produkty lecznicze terapii zaawansowanej, które zawierają komórki lub tkanki żywotne oraz w skład których wchodzi co najmniej jeden wyrób medyczny stanowiący integralną część tego produktu. W przypadku produktów leczniczych terapii zaawansowanej, w skład których wchodzi wyrób, ale które zawierają komórki lub tkanki nieżywotne, leki te mogą być także klasyfikowane jako produkty lecznicze skojarzonej terapii zaawansowanej, jeżeli oddziaływanie tych komórek/tkanek na organizm ludzki ma nadrzędne znaczenie w stosunku do oddziaływania tego wyrobu5. Zgodnie z obecnymi przepisami ostateczną ocenę naukową produktów leczniczych skojarzonej terapii zaawansowanej przeprowadza Komitet ds.

Terapii Zaawansowanych (CAT, ang. Committee for Advanced Therapies).

S Z P I T A L N A

Dopuszczanie do obrotu produktów leczniczych terapii zaawansowanej

Wnioski o dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych terapii zaawansowanej składane są do Europejskiej Agencji Leków. Dokładną ocenę jakości, skuteczności i profilu bezpieczeństwa produktów, a także korzyści w stosunku do ryzyka dokonuje specjalnie powołany w tym celu Komitet ds. Terapii Zaawansowanych.

Wnioski o dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych terapii zaawansowanej składane są do Europejskiej Agencji Leków.

Dokładną ocenę jakości, skuteczności i profilu bezpieczeństwa produktów, a także korzyści w stosunku do ryzyka dokonuje specjalnie powołany w tym celu Komitet ds. Terapii Zaawansowanych. Uzyskane pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego terapii zaawansowanej jest ważne we wszystkich państwach członkowskich Unii Europejskiej5. Rozporządzenie unijne w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej umożliwia ponadto poszczególnym państwom Unii Europejskiej wykonywanie i stosowanie produktów leczniczych terapii zaawansowanej nie będących w obrocie oraz bez konieczności uzyskania takiego pozwolenia w celu leczenia konkretnych pacjentów w danym szpitalu. Procedura ta odbywa się na odpowiedzialność lekarza (jest to tzw. wyłączenie szpitalne), w Polsce po uzyskaniu zgody Głównego Inspektora Farmaceutycznego. W takim przypadku stosowane są krajowe przepisy dotyczące jakości, bezpieczeństwa czy nadzoru nad farmakoterapią. Poza możliwością stosowania u pacjentów nowych terapii w przypadku, gdy inne nie przynoszą oczekiwanych rezultatów, wyłączenie szpitalne ułatwia prowadzenie badań naukowych w obszarze terapii zaawansowanych5, dając tym samym możliwość uzyskiwania informacji o skuteczności produktów leczniczych przed ubieganiem się o ich dopuszczenie do obrotu w procedurze centralnej.

Pozostałe aspekty prawne Aby zapewnić ochronę zdrowia i życia pacjentów, a jednocześnie umożliwić dostępność leków na teranie całej Unii Europejskiej, produkty lecznicze terapii zaawan29

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

sowanych muszą podlegać szczegółowym uregulowaniom prawnym. Najważniejszym z nich jest wspomniane powyżej rozporządzenie (WE) nr 1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej. Rozporządzenie unijne dotyczące produktów leczniczych terapii zaawansowanej, poza klasyfikacją tych produktów oraz określeniem procedur dopuszczenia do obrotu, wskazuje również wymagania konieczne do spełnienia po uzyskaniu pozwolenia, system nadzoru tych produktów przez Europejską Agencję Leków, informacje dotyczące specyfikacji technicznej, wskazówki na temat doradztwa naukowego czy rekomendacji związanej z klasyfikacją produktu leczniczego terapii zaawansowanej. W Polsce dotychczasowe przepisy Prawa farmaceutycznego6 uwzględniały wymogi rozporządzenia unijnego, niemniej jednak ostatnie prace nad jego nowelizację uściślają zapisy dotyczące produktów leczniczych terapii zaawansowanej wyjątku szpitalnego. Wzór wniosku o wydanie zgody na wytwarzanie produktów leczniczych terapii zaawansowanej określa rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 29 czerwca 2011 r. w sprawie zgody na wytwarzanie produktów leczniczych terapii zaawansowanej7.

Planowane zmiany Prawa farmaceutycznego w aspekcie regulacji produktów leczniczych terapii zaawansowanych Ostatnie zmiany w ustawie Prawo farmaceutyczne, opublikowane przez Rządowe Centrum Legislacji (projekt ustawy z dnia 23 sierpnia 2016 r. o zmianie ustawy – Prawo farmaceutyczne z dnia 6 września 2001 roku)8 są wynikiem kolejnych prac mających na celu dostosowanie przepisów krajowych do prawodawstwa lub prawa unijnego, w tym przypadku głównie w zakresie nadzoru nad wytwarzaniem i obrotem lekami. Projekt doprecyzowuje m. in. regulacje dotyczące produktów leczniczych terapii zaawansowanej – wyjątków szpitalnych, wprowadzając szczegółowe wymagania dotyczące personelu, który sprawował będzie nadzór nad wytwarzaniem tych produktów. W Prawie farmaceutycznym zdefiniowane będzie pojęcie produktu leczniczego terapii zaawansowanej – wyjątku szpitalnego – jako produktu leczniczego terapii zaawansowanej w rozumieniu art.2 ust.1 lit.a rozporządzenia (WE) nr 1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 13 listopada 2007 r. w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniającego dyrektywę 2001/83/ WE. Dodano również definicję osoby kompetentnej, określonej jako osoba odpowiedzialna za zapewnienie, że każda seria produktu leczniczego terapii zaawansowanej – wyjątku szpitalnego została wytwo30

rzona i skontrolowana zgodnie z przepisami ustawy. Podkreślono, że produkty lecznicze terapii zaawansowanej – wyjątku szpitalnego dopuszczane są do obrotu bez konieczności uzyskania pozwolenia, a podjęcie wytwarzania tych produktów wymaga zgody Głównego Inspektora Farmaceutycznego, wydawanej w drodze decyzji. Główny Inspektor Farmaceutyczny może również odmówić wydania zgody, a w określonych przypadkach także cofnąć jej wydanie lub stwierdzić wygaśnięcie.

Zgoda na wytwarzanie produktu leczniczego terapii zaawansowanej wydawana jest w ciągu 90 dni od dnia złożenia dokumentacji. Po przeprowadzeniu właściwej inspekcji, która wykaże, że podmiot ubiegający się o jej wydanie spełnia wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, zostanie ona wydana na czas nieokreślony.

Zgoda na wytwarzanie produktu leczniczego terapii zaawansowanej wydawana jest w ciągu 90 dni od dnia złożenia dokumentacji. Ubiegając się o wydanie zgody na wytwarzanie produktu leczniczego terapii zaawansowanej – wyjątku szpitalnego, wnioskodawca składał będzie wniosek, zawierający m.in.: informacje dotyczące podmiotu ubiegającego się o zgodę, określenie rodzaju oraz wskazań produktu leczniczego, którego dotyczyć ma zgoda, wskazanie miejsca jego wytwarzania, określenie zakresu działalności w miejscu wytwarzania produktu leczniczego terapii zaawansowanej – wyjątku szpitalnego, listę produktów leczniczych terapii zaawansowanej wytwarzanych w danym miejscu wytwarzania, szczegółowe informacje dotyczące osoby kompetentnej. Zgoda wydawana będzie na czas nieokreślony po przeprowadzeniu właściwej inspekcji, która wykaże, że podmiot ubiegający się o jej wydanie spełnia wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania.

Ponadto wyniki przeprowadzonej inspekcji będą musiały wskazywać, że podmiot dysponuje odpowiednimi pomieszczeniami oraz urządzeniami technicznymi i kontrolnymi niezbędnymi do wytwarzania, kontroli i przechowywania produktu leczniczego terapii zaawansowanej – wyjątku szpitalnego oraz zatrudnia osobę kompetentną. Zgodnie z nowymi przepisami, osoba kompetentna spełniać musi następujące wymagania:

•• posiadać tytuł zawodowy magistra, magistra inżyniera, lekarza lub inny równorzędny lub posiada określony w odrębnych przepisach dyplom, uzyskany w dziedzinie nauk biologicznych, chemicznych, farmaceutycznych, medycznych lub weterynaryjnych; •• posiadać wiedzę i doświadczenie w zakresie dotyczącym danego rodzaju produktu leczniczego terapii zaawansowanej – wyjątku szpitalnego; •• posługiwać się językiem polskim w stopniu niezbędnym do wykonywania obowiązków.

Do obowiązków osoby kompetentnej należeć będzie certyfikowanie w rejestrze, przed zwolnieniem do użycia każdej serii produktu leczniczego terapii zaawansowanej z potwierdzeniem, że seria została wytworzona zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania w celu wykonania indywidualnie przepisanego produktu leczniczego dla danego pacjenta.

Do obowiązków osoby kompetentnej należeć będzie certyfikowanie w rejestrze, przed zwolnieniem do użycia każdej serii produktu leczniczego terapii zaawansowanej z potwierdzeniem, że seria została wytworzona zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania w celu wykonania indywidualnie przepisanego produktu leczniczego dla danego pacjenta. Nowelizacja Prawa farmaceutycznego wskazywać będzie ponadto obowiązki podmiotu posiadającego zgodę na wytwarzanie produktu leczniczego terapii zaawansowanej – wyjątku szpitalnego. Zaliczono do nich m.in.: •• wytwarzanie produktu leczniczego terapii zaawansowanej – wyjątku szpitalnego w zakresie objętym zgodą; •• zawiadamianie na piśmie Głównego Inspektora Farmaceutycznego, co najmniej 30 dni wcześniej, o zamierzonej zmianie dotyczącej warunków wytwarzania produktu leczniczego terapii zaawansowanej; •• niezwłoczne zawiadamianie o konieczności zmiany osoby kompetentnej; •• udostępnianie inspektorom do spraw wytwarzania Głównego Inspektoratu Farmaceutycznego w celu przeprowadzenia inspekcji pomieszczeń, w których jest

F A R M A C J A

prowadzona działalność w zakresie wytwarzania produktu leczniczego terapii zaawansowanej – wyjątku szpitalnego, dokumentacji i innych danych dotyczących wytwarzania produktów objętych zgodą, a także umożliwienie pobrania próbek tych produktów do badań jakościowych; •• stosowanie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania w zakresie niezbędnym do zapewnienia odpowiedniej jakości i bezpieczeństwa produktu leczniczego terapii zaawansowanej – wyjątku szpitalnego; •• przechowywanie rejestrów dotyczących tych produktów przez okres nie krótszy niż 30 lat od dnia zwolnienia do użycia danej serii produktu leczniczego terapii zaawansowanej – wyjątku szpitalnego.

Wytwarzanie lub import produktu leczniczego – wyjątku szpitalnego bez uzyskania wymaganej zgody podlegać będzie grzywnie, karze ograniczenia wolności albo pozbawienia wolności do 2 lat. Rejestr wytwórców produktów leczniczych terapii zaawansowanej wyjątków szpitalnych dostępny jest na stronie Głównego Inspektoratu Farmaceutycznego. Obecnie figuruje w nim 8 podmiotów.

Kwestie etyczne Produkty lecznicze terapii zaawansowanej, których wytwarzanie oparte jest na tkankach, komórkach i materiale genetycznym, budzi od lat wątpliwości etyczne. Szczególnie dużo obaw wskazywanych było tuż przed próbą uregulowania tego obszaru w Unii Europejskiej. Kwestie sporne dotyczą badań embrionalnych na komórkach macierzystych czy klonowania ludzi. Pomimo wielu korzyści, jakie może przynieść stosowanie leków terapii zaawansowanych, nadal widoczny jest spór o dopuszczanie do obrotu produktów powodujących zmianę tożsamości genetycznej linii zarodkowej człowieka czy transplantację zwierzęcych komórek lub tkanek do organizmu ludzkiego w celach terapeutycznych. Problemem, dotyczącym również natury etycznej, jest usuwanie z organizmu wprowadzonych genów w przypadku, gdy ich ekspresja u pacjenta okazała się niekorzystna9.

Podsumowanie Obserwowany w ostatnich latach ogromny postęp rozwoju biotechnologii i medycyny umożliwia opracowywanie nowych produktów leczniczych, które mogą być wykorzystywane w leczeniu tych schorzeń, w stosunku do których dotychczasowe terapie nie przynosiły oczekiwanych rezultatów (np. niektóre choroby nowotworowe czy choroby genetyczne). Pomimo szczegółowych obwarowań prawnych w zakresie dopuszczania do obrotu produktów leczni-

czych terapii zaawansowanej, dostępność tego rodzaju terapii znacząco wzrosła po wprowadzeniu tzw. wyłączenia szpitalnego, umożliwiającego stosowanie produktów leczniczych terapii zaawansowanej u konkretnych pacjentów w warunkach szpitalnych wyłącznie po uzyskaniu zgody odpowiedniego organu. Możliwość stosowania tego rodzaju leczenia daje szansę na poprawę stanu zdrowia wielu chorych, u których do tej pory nie odnotowano takich rezultatów. Potwierdzenie skuteczności tego rodzaju leków i ich szersze stosowanie może w konsekwencji obniżyć koszty długoterminowego leczenia pacjentów dotychczasowymi produktami, które nie dawały oczekiwanych efektów. Coraz powszechniejsze stosowanie terapii zaawansowanych niesie jednak za sobą konieczność szczegółowych uregulowań prawnych tego obszaru, głównie w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem terapii, aby zapewnić ochronę zdrowia i życia osób poddawanych leczeniu.

Piśmiennictwo 1. European Patients' Academy Glossary: Advanced therapy medicinal products, dostępny w Internecie: <https://www.eupati. eu/pl/glossary/produkty-lecznicze-terapii-zaawansowanej-2>, dostęp 21.03.2018 r.

2. Rozporządzenie (WE) nr 1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 13 listopada 2007 r. w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniające dyrektywę 2001/83/WE oraz rozporządzenie (WE) nr 726/2004 (Dz.U. L 324 z 10.12.2007).

3. Dyrektywa 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz.U. L 311 z 28.11.2001) – załącznik 1.

4. Sławeta T., ATMP – zaawansowana terapia przyszłości, dostępny w Internecie: <http:// biotechnologia.pl/biotechnologia/atmp-zaawansowana-terapia-przyszlosci,15708>, dostęp 21.03.2018 r.

5. Komisja Europejska, Sprawozdanie Komisji dla Parlamentu Europejskiego i Rady zgodnie z art. 25 rozporządzenia (WE) nr 1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniającego dyrektywę 2001/83/WE oraz rozporządzenie (WE) nr 726/2004, Bruksela, dnia 28.03.2014 r.

6. Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz.U. 2001 nr 126 poz. 1381 ze zm.).

7. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 29 czerwca 2011 r. w sprawie zgody na wytwarzanie produktów leczniczych terapii zaawansowanej (Dz.U. 2011 nr 144 poz. 863).

8. Projekt ustawy z dnia 23 sierpnia 2016 r. o zmianie ustawy – Prawo farmaceutyczne oraz niektórych innych ustaw, dostęp-

S Z P I T A L N A

ny w Internecie: http://orka.sejm.gov.pl/ Druki8ka.nsf/Projekty/8-020-914-2018/$file/8-020-914-2018.pdf, dostęp 18.03.2018 r.

9. Mikolasik M., Produkty lecznicze terapii zaawansowanej – sprawozdanie w sprawie wniosku dotyczącego rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniającego dyrektywę 2001/83/ WE oraz rozporządzenie (WE) nr 726/2004, Parlament Europejski, 2007.

E

N

G

L

I

S

H

SUMMARY Advanced therapy medicinal products (ATMP) are new medicinal products for human use that are based on genes, cells or tissues.

These products can be used in treatment of numerous diseases; they also play an important role in regenerative medicine. Advanced therapy medicinal products are considered to become crucial in the years to come in the development of personalized medicine and in treatment of genetic diseases, in particular maternal-deprivation syndromes.

VOCABULARY polski

angielski

badania jakościowe

qualitative studies

choroba sieroca

maternal deprivation syndrome

dawca

donor

Dobre Praktyki Wytwarzania

Good Manufacturing Practices

Główny Inspektorat Farmaceutyczny

Chief Pharmaceutical Inspectorat

inżynieria tkankowa

tissue engineering

komórki macierzyste

mother cells

medycyna regeneracyjna

regenerative medicine

rekombinowany kwas nukleinowy

recombinant nucleic acid

szpik kostny

bone marrow 31

B E Z P I E C Z E Ń S T W O

T E R A P I I

Oporność na antybiotyki.

Specjalny Raport Komisji Europejskiej Jesienią ubiegłego roku w „Farmakoekonomice szpitalnej” pisaliśmy o alarmującym raporcie WHO na temat antybiotykooporności i stanu badań nad nowymi antybiotykami. Kontynuując cykl artykułów na ten temat, postanowiliśmy przyjrzeć się wynikom ciekawej ankiety dotyczącej zachowań oraz wiedzy mieszkańców UE na temat antybiotyków, która była przeprowadzona w 2016 roku przez Komisję Europejską. mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk Centrum Informacji o Leku

WHO i Komisja Europejska (KE) uznały oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe za jedno z najpoważniejszych zagrożeń dla zdrowia publicznego. W dokumencie WHO z kwietnia 2014 r. zatytułowanym: Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe: globalne sprawozdanie w sprawie nadzoru opublikowano ważne informacje dotyczące zagrożeń dla zdrowia publicznego z powodu braku nowych antybiotyków.

Co jakiś czas prowadzone są ankiety badawcze mające na celu identyfikowanie zachowań oraz stanu wiedzy na temat antybiotyków wśród mieszkańców UE. Badania te dostarczają także informacji na temat wpływu kampanii zdrowotnych o antybiotykach na zmiany w ich użytkowaniu.

W związku z powyższym jednym z proponowanych i szybkich do wdrożenia rozwiązań stała się racjonalizacja stosowania antybiotyków oraz kampanie informacyjne rozszerzające wiedzę o antybiotykach zarówno wśród specjalistów opieki zdrowotnej, jak i ogółu społeczeństwa. Europejskie Centrum ds. Zapobiegania i Kontroli Chorób (ECDC) od wielu lat koordynuje obchody Europejskiego Dnia Wiedzy o Antybiotykach (EAAD), europejskiej inicjatywy na rzecz zdrowia, która stanowi platformę i wsparcie dla krajowych kampanii. Co jakiś czas prowadzone są także ankiety badawcze mające na celu identyfikowanie zachowań oraz stanu wiedzy na temat antybiotyków wśród mieszkańców UE. Badania te dostarczają także informacji na temat wpływu kampanii zdrowotnych o antybiotykach na zmiany w ich użytkowaniu.

32

Poniżej przedstawiamy wyniki, które zostały opublikowane w Specjalnym Raporcie Komisji Europejskiej: Oporność antybiotyków w 2016 roku. Zawarto m.in. takie punkty, jak: •• •• •• ••

stosowanie antybiotyków, wiedza o antybiotykach, kampanie na temat antybiotyków, najbardziej wiarygodne źródła informacji.

Stosowanie antybiotyków

93% Europejczyków twierdzi, że antybiotyk uzyskało z przepisu lekarza, 4% kupiło antybiotyk w aptece bez recepty, a 2% korzystało z zapasów domowej apteczki, stosując antybiotyk, który został po poprzedniej chorobie.

Stosowanie antybiotyków na przestrzeni 7 ostatnich lat (2009–2016) w krajach UE spadło o 6%, ale: •• nadal 34% Europejczyków podaje, że w 2016 r. stosowało antybiotyk w okresie ostatnich 12-tu miesięcy w postaci tabletek, proszku lub syropu. W Polsce dane mówią o 28% spożyciu, co sytuuje nas na poziomie lepszym niż średnia europejska, •• mimo że w większości krajów UE zaobserwowano spadek zużycia antybiotyków, to w dwóch krajach zwiększyło się ich spożycie: w Hiszpanii nastąpił wzrost o 9% (co daje ogólny wynik 47%), a we Włoszech o 7% (co daje ogólny wynik 43%), •• największe spadki w stosowaniu antybiotyków zanotowano w Rumunii – 9% (ogólny wynik użycia antybiotyków – 38%), na Łotwie, w Danii i Holandii o 8% (kolejno 31%, 23% i 20%), •• więcej niż 9 na 10 Europejczyków (93%) twierdzi, że antybiotyk uzyskało z przepisu lekarza, 4% kupiło antybiotyk w aptece bez recepty, a 2% korzystało z zapasów domowej apteczki, stosując antybiotyk, który został po poprzedniej chorobie,

•• dane dotyczące częstości stosowania antybiotyków przez różne kraje UE różnią się znacząco między sobą; mieszkańcy Europy Płd. częściej sięgają po antybiotyk niż inni, •• grupą, która najczęściej stosowała antybiotyki w ostatnich 12-tu miesiącach, byli ludzie młodzi, między 15–24 rokiem życia.

Wiedza o antybiotykach Wielu Europejczyków nadal nie wie, że: •• antybiotyki nie są skuteczne na wirusy (57%), •• antybiotyki nie są skuteczne w leczeniu przeziębienia i grypy (44%).

Chociaż mają świadomość, że: •• niepotrzebne stosowanie antybiotyków powoduje, że stają się one nieskuteczne (84%), •• należy zaprzestać stosowania antybiotyku dopiero wtedy, gdy przyjęło się całość przepisanego opakowania (82%).

Najwyższy odsetek poprawnych odpowiedzi w pytania dotyczące wiedzy o antybiotykach wykazano w Finlandii, Holandii i Szwecji, a najniższy na Litwie, w Grecji i we Włoszech.

Kampanie na temat antybiotyków Mimo prowadzonych od wielu lat kampanii informacyjnych, nadal ⅔ Europejczyków nie wie jak poprawnie stosować antybiotyki.

Europejczycy są zainteresowani otrzymywaniem informacji na tematy zdrowotne, w tym: •• na temat chorób, do leczenia których stosuje się antybiotyki (26%), •• oporności na antybiotyki (23%), •• powiązań między zdrowiem ludzi i zwierząt a środowiskiem (23%), •• jak stosować antybiotyki (22%).

Europejczycy otrzymują informacje na temat antybiotyków głównie od lekarzy (32%) lub z różnych mediów, tj. z ogłoszeń w TV (27%) i wiadomości TV (26%).

B E Z P I E C Z E Ń S T W O

T E R A P I I

Najbardziej wiarygodne źródła informacji

zało 37% respondentów UE (w Polsce 27%), a na trzecim szpitale – 19% (w Polsce 20%).

Lekarze mają największy wpływ na pacjentów, jeżeli chodzi o stosowanie lub unikanie stosowania antybiotyków. Tym samym działają jako najważniejsi ambasadorzy kampanii społecznych, podnosząc wiedzę i świadomość obywateli w zakresie antybiotyków.

Wnioski

SUMMARY

W wyniku badania uzyskano informacje na temat wiedzy, postaw i zachowań w zakresie antybiotyków wśród ogółu populacji krajów UE. Nadal bardzo powszechne jest niewłaściwe stosowanie antybiotyków, choć po kampaniach edukacyjnych zaobserwowano pozytywny trend zmiany zachowań.

Potrzebne są dodatkowe akcje dydaktyczne i systematyczne kampanie społeczne dotyczące właściwego stosowania antybiotyków oraz należy zwiększyć wykorzystanie Internetu jako narzędzia edukacyjnego.

As part of a series of articles about antibiotics, we present the results of a survey into behaviour and knowledge of EU citizens related to these drugs. The survey was conducted by the European Commission in 2016.

Lekarze zostali wskazani przez mieszkańców UE jako najbardziej wiarygodne źródło informacji – 84% badanych. W Polsce nieco mniej respondentów wskazało na lekarzy – 78%. Dane te pokazują, że lekarze mają największy wpływ na pacjentów, jeżeli chodzi o stosowanie lub unikanie stosowania antybiotyków. Tym samym działają oni jako najważniejsi ambasadorzy kampanii społecznych, podnosząc wiedzę i świadomość obywateli w zakresie antybiotyków. Na drugim miejscu pod względem wiarygodności informacji znalazły się apteki, które wska-

Źródło 1. Komunikat prasowy WHO z dnia 19.09.2017 r.

2. Special Eurobarometer 445-Report, Antimicrobial Resistance, Survey requested by European Commission Directorate-General for Health and Foof Safety and co-ordinated by the Directorate-General for Communication, April 2016, dostępny w Internecie: <https://ec.europa.eu/health/amr/sites/amr/ files/eb445_amr_generalreport_en.pdf>.

E

N

G

L

I

S

H

VOCABULARY polski

angielski

kampania edukacyjna

education campaign

oporność

resistance

populacja

population

syrop

syrup

środki przeciwdrobnoustrojowe

antimicrobials

Wiarygodne źródła informacji na temat bezpieczeństwa szczepień W niniejszym numerze kwartalnika kontynuujemy cykl prezentujący wiarygodne źródła informacji. Tym razem przyjrzymy się zasobom na temat szczepień i szczepionek – portalom zrzeszonym w Vaccine Safety Network. mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk Centrum Informacji o Leku

Powstanie Vaccine Safety Network Znalezienie właściwej i wiarygodnej informacji nie jest łatwe. Stale rosnąca liczba stron internetowych na temat zdrowia, w tym także szczepień, wprowadza zamieszanie nie tylko wśród specjalistów opieki zdrowotnej, ale także, a może przede wszystkim, wśród pacjentów i ich rodzin. Szczególnym tematem wzbudzającym wiele kontrowersji i napędzającym emocje jest kwestia szczepień, szczególnie u dzieci. W związku z powyższym i biorąc pod uwagę potrzebę umieszczenia w jednym miejscu sprawdzonych informacji na temat szczepień, WHO zainicjowało w 2003 r. projekt pod nazwą Vaccine Safety Network.

Stale rosnąca liczba stron internetowych na temat zdrowia, w tym także szczepień, wprowadza zamieszanie nie tylko wśród specjalistów opieki zdrowotnej, ale także, a może przede wszystkim, wśród pacjentów i ich rodzin. Szczególnym tematem wzbudzającym wiele kontrowersji i napędzającym emocje jest kwestia szczepień, szczególnie u dzieci.

Każdego dnia dezinformacja na temat szczepień rozmnaża się w Internecie w zastraszającym tempie i jest to bardzo niebezpieczne zjawisko – mówi Izabelle Sahinovic, koordynator Vaccine Safety Network. W obliczu takiej sytuacji musimy upewnić się, że wszyscy rodzice, opiekunowie i specjaliści opieki zdrowotnej mają łatwy dostęp do aktualnych i wiarygodnych informacji na temat szczepionek – podkreśla Sahinovic. Warto więc pójść za jej radą i skorzystać ze sprawdzonego źródła informacji, jakim jest właśnie Vaccine Safety Network (VSN), czyli globalna sieć portali na temat bezpieczeństwa stosowania szczepionek dostępna pod adresem: http://www.vaccinesafetynet.org/.

Obecnie VSN składa się z 47 współpracujących portali w dwunastu językach. Statystyki pokazują, że ponad 173 mln osób miesięcznie korzysta z informacji zamiesz33

B E Z P I E C Z E Ń S T W O

T E R A P I I

czonych na portalach zrzeszonych w sieci, w tym m.in. z informacji na temat bezpieczeństwa stosowania szczepionek.

Dobra praktyka informacyjna – kto może należeć do Vaccine Safety Network ?

Aby dany portal mógł znaleźć się w globalnej sieci VSN, musi najpierw zostać oceniony przez WHO. Ocena opiera się na kryteriach zdefiniowanych przez Global Advisory Committee on Vaccine Safety – niezależny, naukowy komitet, który jest ciałem doradczym dla WHO w zakresie bezpieczeństwa szczepień na poziomie globalnym i regionalnym, i który ma wpływ na narodowe programy szczepień. Wstępna analiza każdego portalu, który chce przyłączyć się do sieci, pokazuje, czy jest on zorientowany na ochronę zdrowia publicznego, zawiera aktualną, opartą na dowodach naukowych, informację nt. bezpieczeństwa stosowania szczepionek, czy informacja jest przedstawiona jasno, a nawigowanie po stronie – proste. Portal musi być transparentny, jeżeli chodzi o właściciela, sposób zarządzania oraz finansowania. Musi także zawierać opis zasad walidowania źródeł wykorzystywanych do opracowywania informacji publikowanej następnie na stronach portalu. Do sieci VSN nie mogą należeć portale prowadzone lub finansowane przez firmy farmaceutyczne. Przeprowadzona analiza i ocena każdego portalu, który należy do sieci VSN, oznacza, że użytkownik może być pewny, że informacja pochodzi z zaufanego źródła – mówi Sahinovic.

Sieć Vaccine Safety Network stale się rozrasta, a celem WHO jest to, żeby dobre jakościowo i wiarygodne informacje na temat szczepień i szczepionek były dostępne dla coraz większej grupy osób i w coraz większej liczbie języków. VSN rozszerza swoją działalność na media społecznościowe. Skupia się także na przeglądzie stron na temat szczepień na Facebooku, aby poprzez ten kanał komunikacji zainteresowane osoby mogły łatwo dotrzeć do wiarygodnej i sprawdzonej informacji.

Portal Szczepienia.info – członkiem VSN

Portal Szczepienia.info zawiera wiarygodne i niezależne informacje dotyczące szczepionek i szczepień. Na portalu prezentowane są aktualne informacje o wszystkich szczepionkach dostępnych w Polsce, również informacje ogólne o szczepionkach, sposobie organizacji szczepień oraz nowościach.

Jeżeli chodzi zasoby w języku polskim to w sieci VSN znajduje się portal Szczepienia.info (http://szczepienia.pzh.gov. pl/). Powstał on w 2007 roku z inicjatywy Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego – Państwowego Zakładu Higieny we współpracy z Polskim Towarzystwem Wakcynologii. Utworzenie portalu było związane z projektem Vaccine Safety – Attitudes, Training, Communication (VACSATC), finansowanym przez Komisję Europejską.

Działanie portalu obecnie jest utrzymywane z funduszy NIZP – PZH. Portal Szczepienia.info zawiera wiarygodne i niezależne informacje dotyczące szczepionek i szczepień. Prezentowane są tam aktualne informacje o wszystkich szczepionkach dostępnych w Polsce, również informacje ogólne o szczepionkach, sposobie organizacji szczepień oraz nowościach. Portal ma na celu bezstronne informowanie zarówno o korzyściach płynących ze szczepień, jak również potencjalnym ryzyku związanym z przyjęciem poszczególnych szczepionek. Prezentuje wyłącznie informacje poparte wiarygodnymi dowodami naukowymi. Wszystkie treści są ujęte w formie pytań i odpowiedzi podzielonych

na rozdziały. Na portalu można także zadawać pytania zespołowi ekspertów w dziedzinie szczepień.

Zachęcamy wszystkich farmaceutów szpitalnych do zapoznania się z ww. źródłami wiedzy o szczepionkach i szczepieniach oraz przekazywania informacji o inicjatywie WHO osobom ze swego otoczenia.

Uważamy, że w dobie tak spolaryzowanych i często nieprawdziwych opinii, warto znać wiarygodne argumenty zarówno „za”, jak i „przeciw” szczepieniom.

Źródło 1. http://www.vaccinesafetynet.org/, dostęp 10.04.2018 r.

2. http://www.szczepienia.info/, dostęp 10.04.2018 r.

E

N

G

L

I

S

H

SUMMARY Finding the right and reliable information is not easy, in particular when it comes to such controversial issues as vaccination of children.

Therefore, taking into consideration the need to include verified information about vaccination in one place, in 2003 the WHO initiated the Vaccine Safety Network Project.

VOCABULARY polski

angielski

dowody naukowe

scientific evidence

media społecznościowe

social media

szczepienie

vaccination

wiarygodne źródła

reliable sources

Komunikaty bezpieczeństwa stosowania leków mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk Centrum Informacji o Leku

1. Zinbryta (daklizumab beta) – zawieszenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej 34

W ślad za komunikatem bezpieczeństwa opublikowanym w poprzednim numerze „Farmakoekonomiki szpitalnej”, dotyczącym ograniczenia w stosowaniu produktu leczniczego daklizumab (Zinbryta) w związku z ryzykiem piorunującej niewydolności wątroby po zastosowaniu tego leku, publikujemy poniżej informacje nt. zawieszenia pozwolenia na dopuszczenie

ww. medykamentu w krajach UE i jego przyczyn.

Podmiot odpowiedzialny, w porozumieniu z Europejską Agencją Leków oraz Urzędem Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych poinformował o zawieszeniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu Zinbryta

B E Z P I E C Z E Ń S T W O

(daklizumab). Produkt Zinbryta jest wycofywany z obrotu na terenie Unii Europejskiej ze skutkiem natychmiastowym. Decyzja o zawieszeniu pozwolenia została podjęta po wystąpieniu przypadków zapalenia mózgu oraz zapalenia opon mózgowych i mózgu o podłożu immunologicznym u pacjentów leczonych produktem Zinbryta.

W związku z powyższym: •• nie należy rozpoczynać leczenia produktem Zinbryta u nowych pacjentów, •• należy jak najszybciej rozważyć wdrożenie innego leczenia u pacjentów, którzy dotychczas byli leczeni produktem Zinbryta, •• lekarze powinni natychmiast skontaktować się z pacjentami leczonymi produktem Zinbryta celem omówienia innych metod terapii, •• wszyscy pacjenci przerywający leczenie produktem Zinbryta powinni zostać poinformowani, że działania niepożądane mogą wystąpić do 6 miesięcy po zaprzestaniu stosowania leku, •• należy skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek nowych objawów, takich jak długo utrzymująca się gorączka, silne bóle głowy, nudności lub wymioty, •• w dowolnym momencie podczas leczenia mogą wystąpić inne zaburzenia o podłożu immunologicznym, tj.: zaburzenia obrazu krwi, zapalenie tarczycy lub kłębuszkowe zapalenie nerek, •• ze względu na możliwe uszkodzenie wątroby, pacjenci przerywający leczenie powinni być obserwowani przez co najmniej 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki produktu Zinbryta.

Źródło 1. European Medicines Agency, Multiple sclerosis medicine Zinbryta suspended in the EU – Evidence indicates risk of serious inflammatory brain disorders, dostęp 08.03.2018 r.

2. http://urpl.gov.pl/pl/zinbryta-daklizumab-beta-zawieszenie-pozwolenia-na-dopuszczenie-do-obrotu-w-unii-europejskiej-0, dostęp 12.03.2018 r.

2. Probiotyki Saccharomyces boulardii: nie stosować u pacjentów w stanie krytycznym lub u pacjentów o obniżonej odporności Podmiot odpowiedzialny w porozumieniu z Europejską Agencją Leków (EMA) oraz Urzędem Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych pragną przekazać następujące informacje dotyczące stosowania Saccharomyces boulardii u pacjentów w stanie krytycznym lub pacjentów ze znacznie zmniejszoną odpornością:

•• wśród pacjentów przyjmujących Saccharomyces boulardii odnotowano rzadkie przypadki fungemii, w tym przypadki śmiertelne dotyczące pacjentów w stanie krytycznym, •• stosowanie produktu leczniczego Enterol 250 jest obecnie przeciwwskazane u pacjentów w stanie krytycznym lub pacjentów ze znacznie zmniejszoną odpornością; stosowanie produktu było już wcześniej przeciwwskazane u pacjentów z cewnikiem założonym do żyły centralnej, •• inni pacjenci przebywający w pobliżu pacjentów leczonych z zastosowaniem S. boulardii również mogą być narażeni na zakażenie tymi mikroorganizmami, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas postępowania z produktem w obecności pacjentów w stanie krytycznym lub pacjentów ze znacznie zmniejszoną odpornością, a także pacjentów z cewnikiem założonym do żyły centralnej lub wkłuciem obwodowym, nawet jeśli nie są poddawani leczeniu z zastosowaniem S. boulardii, •• aby zapobiec zakażeniu mikroorganizmami przez zanieczyszczone ręce lub drogą powietrzną, nie należy otwierać saszetek ani kapsułek w salach chorych; osoby z personelu medycznego muszą podczas kontaktu z probiotykami w celu podania ich pacjentom nosić rękawice, po czym natychmiast rękawice wyrzucić i dokładnie umyć ręce.

T E R A P I I

się z potencjalnym zwiększeniem ryzyka występowania problemów z sercem, a nawet zgonów, które mogą wystąpić na wiele lat po zastosowaniu leku. Opisany problem bezpieczeństwa stosowania Klarytromycyny został zaobserwowany najpierw w dużym badaniu klinicznym, a następnie potwierdzony w dalszym 10-letnim badaniu u pacjentów z chorobą wieńcową. Specjaliści opieki zdrowotnej powinni rozważyć korzyści versus ryzyko zastosowania Klarytromycyny i zastanowić się nad przepisaniem innego antybiotyku u pacjentów z chorobami serca. Jeżeli jednak pacjenci ze schorzeniami serca stosują Klarytromycynę, to powinni być ostrzeżeni o możliwym ryzyku występującym po zastosowaniu tego antybiotyku.

Powinni być także poinformowani o tym, że w przypadku pojawienia się sygnałów lub wystąpienia objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego, tj. zawału serca lub wylewu, powinni natychmiast szukać pomocy medycznej. FDA informuje równocześnie, że druki informacyjne dotyczące Klarytromycyny są w trakcie aktualizacji.

Źródło 1. Food and Drug Administration, Drug safety communication, 22.02.2018 r.

E

N

G

L

I

S

SUMMARY

Saccharomyces boulardii to liofilizowane drożdże uzyskiwane ze szczepu hodowlanego, będące substytutem flory jelitowej. Saccharomyces boulardii są wskazane do leczenia ostrych biegunek infekcyjnych, w zapobieganiu biegunkom związanym ze stosowaniem antybiotyków, w nawracającej biegunce spowodowanej zakażeniem Clostridium difficile, jako dodatek do leczenia wankomycyną lub metronidazolem, w zapobieganiu biegunkom związanym z żywieniem dojelitowym, w zapobieganiu biegunkom podróżnych.

biegunka

diarrhoea

Źródło

cewnik

catheter

dopuszczenie do obrotu

marketing authorization

odporność

resistance

saszetka

sachet

zapalenie mózgu

encephalitis

zapalenie nerek

nephritis

zapalenie opon mózgowych

meningitis

zapalenie tarczycy

strumitis

zawieszenie pozwolenia

suspension of permission/ authorization

1. European Medicines Agency, Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), Minutes of the meeting, 25-29.10.2017 r.

2. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Komunikat do fachowych pracowników ochrony zdrowia dotyczący produktu leczniczego Enterol 250 kapsułki/proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, Warszawa 10.11.2017 r.

3. Klarytromycyna – ryzyko zdarzeń sercowych Stany Zjednoczone – Amerykańska Agencja ds. Leków i Żywności (FDA) zaleciła ostrożność nawet w krótkotrwałym stosowaniu Klarytromycyny u pacjentów z chorobami serca. Stosowanie tego antybiotyku wiąże

H

The material presents safety announcements concerned with the use of selected medicinal products.

VOCABULARY polski

angielski

35