Alexander T. Florence • David Attwood
Princípios Físico-Químicos em Farmácia 2a
edição
Princípios Físico-Químicos em Farmácia
A editora não se responsabiliza com relação à exatidão das informações contidas neste livro e não pode assumir nenhuma responsabilidade legal ou financeira por quaisquer erros ou omissões que possam ter ocorridos.
Princípios Físico-Químicos em Farmácia 2ª edição
em português
Alexander T. Florence CBE, DSc, FRSC, FRSE, FRPharmS Escola de Farmácia Universidade de Londres, Inglaterra
David Attwood PhD, DSc, CChem FRSC Escola de Farmácia e Ciências Farmacêuticas Universidade de Manchester, Inglaterra
Coordenação da tradução Zuleika Rothschild
São Paulo 2011
Copyright© 2011 by Pharmabooks Editora. Physicochemical Principles of Pharmacy © Pharmaceutical Press 2006 This translation of Physicochemical Principles of Pharmacy, 4th Edition is published by arrangement with Pharmaceutical Press an Imprint of RPS Publishing, the publishing organisation of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 1 Lambeth High Street, London, SEl 7JN, UK. Esta tradução de Princípios Físico-químicos em Farmácia, 4ª Edição, é publicada conforme acordo firmado com Pharmaceutical Press, a divisão de publicações da Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 1 Lambeth High Street, London, SEl 7JN, UK. Todos os direitos reservados. É vedada a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, ou outros), sem permissão expressa dos Autores e da Editora. Projeto Gráfico: Spezzia´s Design Capa: Ana Márcia Zago Editoração: Rejane Dermínio Revisão de texto: Ana Célia de Moura Foto da capa: © istockphoto.com
Rua General Jardim, 645 cj52 – Vila Buarque São Paulo, SP 01223-011 – Brasil tel (11) 3257 6200, fax 3257 6165 atendimento@pharmabooks.com.br www.pharmabooks.com.br Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP). Florence, Alexander T. Princípios físico-químicos em farmácia. / Alexander T. Florence, David Attwood; tradução Zuleika Rothschild e colaboradores. – 2. ed. São Paulo: Pharmabooks, 2011. 690 p. Tradução de: Physicochemical Principles of Pharmacy, 4th ed. Inclui bibliografia e índice. ISBN-13 978-85-8973135-5 1. Química farmacêutica. 2. Medicamentos. 3. Físico-química. CDD 615.19
Impresso no Brasil Printed in Brazil
NOTA DE TRADUÇÃO
Nota da Tradução Ao assumirmos novamente a tradução deste livro na sua 4ª edição mantivemos nossa crença de que esta transcrição para nossa língua é uma importante ferramenta físicoquímica para farmacêuticos, alunos de graduação e pós graduação em Farmácia e em disciplinas relacionadas. Seria repetitivo mencionar outras características importantes que estão muito bem expostas no prefácio dos autores a esta edição. Entretanto, devemos enfatizar que o conteúdo foi atualizado e que apesar de alguns estudantes considerarem o texto difícil, os autores mantiveram o nível e a qualidade nos conceitos teóricos e sua relação com problemas farmacêuticos, bem como nos exemplos numéricos sem, contudo, transformá-lo em uma publicação de última geração especializada em alguns poucos temas. Para isto cada capítulo oferece uma lista de referências que devem ser consultadas quando for necessário aprofundar ou esclarecer um tópico específico. Como é comum em textos traduzidos para outras línguas, tivemos que nos confrontar com opiniões diversas sobre o uso de termos específicos em português. A maior controvérsia foi na decisão de usar os termos droga ou fármaco na tradução de “drugs”. Por várias razões optamos por “droga”, mas sempre que possível adaptamos os termos para a língua portuguesa. Nomes de “marca registrada” foram mantidos em inglês, mas nos casos de falta de equivalentes em português a informação fornecida é suficiente para identificação. O termo tensoativo foi usado em lugar de surfactante satisfazendo a opinião da maioria. Termos em inglês e algumas siglas, usados rotineiramente no jargão diário dos laboratórios, foram mantidos. Outras siglas foram adaptadas ao português, sempre acompanhadas dos nomes em extenso. Consideramos mais apropriado manter as unidades de concentração e de outros parâmetros como no original em inglês porque são alternativamente usados nos textos em português. Os diversos capítulos foram traduzidos por pessoas diferentes, em sua maioria membros da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo com algumas exceções o que explica pequenas diferenças de estilo. Entretanto, todos foram revisados pela coordenação, sempre procurando manter um português correto e atualizado. Alguns erros encontrados no original foram corrigidos. É possível que outros sejam encontrados pelos leitores nesta tradução. Os erros menores solicitamos que sejam creditados à nossa humana imperfeição. Os graves devem ser apontados para serem corrigidos. Esperamos que o livro atinja os objetivos dos autores que os publicaram e os nossos que o difundimos na língua portuguesa. Os tradutores 2011
V
PRINCÍPIOS FÍSICO-QUÍMICOS EM FARMÁCIA
Coordenação da tradução Zuleika Rothschild
Colaboração Luciana Mariko Kabeya Denise Pimenta da Silva Leitão Mazzi
Tradutores Adolfo Max Rothschild, In memoriam, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP Ana Isabel de Assis Pandochi Ana Paula Landi Librandi Camila Rothschild Gonçalves Cleni Mara Marzocchi Machado Denise Pimenta da Silva Leitão Mazzi Elisa Maria de Sousa Russo Carbolante Fabiana Testa Moura de Carvalho Vicentini Franciane Marquele de Oliveira Luciana Mariko Kabeya Maria José Vieira Fonseca Marilisa Guimarães Lara Ruth Rothschild Suraia Said Yara Maria Lucisano Valim
VI
AUTORES E AGRADECIMENTOS
Sobre os autores ALEXANDER FLORENCE é Diretor da Escola de Farmácia da Universidade de Londres; anteriormente ocupou a cátedra James P. Rodd de Farmacêutica na Universidade de Strathclyde. Seus interesses na pesquisa e ensino são administração de drogas e seus alvos, dendrímeros, nanopartículas, emulsões não-aquosas e novos solventes para uso em farmácia e farmacêutica física. Foi coautor do livro Sistemas tensoativos: sua química, farmácia e biologia, com David Attwood. DAVID ATTWOOD é professor de Farmácia na Universidade de Manchester; antes foi professor na Universidade Strathclyde. Seus interesses estão voltados para a pesquisa de propriedades físico-químicas de drogas e tensoativos e em sistemas poliméricos de administração de drogas. Tem muitos anos de experiência no ensino de farmácia física.
Agradecimentos Esta nova edição consumiu muitas horas de paciente trabalho executado por Bridget Perez, da Escola de Farmácia de Londres, na interpretação de inserções e deleções escrevinhadas e pelo trabalho de detetive em miríades de inquirições. Comentários úteis foram recebidos ao longo dos anos de parte daqueles que usaram edições anteriores. Agradecemos a Charles Fry e Paul Weller pelo gentil encorajamento e compreensão quando as datas de entrega não foram cumpridas, e a todos da Pharmaceutical Press que cuidaram do livro durante seus vários estágios.
VII
PREFÁCIO
Prefácio A primeira publicação de Princípios Físico-químicos na Farmácia, em 1981, se deu em parte como resultado da frustração dos autores quando, ensinando farmácia física a estudantes de graduação em Farmácia, observaram não existir um texto europeu sobre o assunto que usasse exemplos farmacêuticos para ilustrar os tópicos. Tendo sido educados por uma dieta de físico-química de pequena e implícita relevância farmacêutica, decidimos que deveria ser compilado um livro que ilustrasse temas não químicos, mas sim, farmacêuticos. Argumentamos que, se um determinado conceito nunca havia sido usado em uma publicação em Farmácia ou Ciência Farmacêutica poderia, talvez, ser ignorado. Por tempo demais os estudantes de Farmácia haviam sido sujeitos a fragmentos de material mais adequado a estudantes de disciplinas de ciência pura. Assim, consideramos que o livro serviria mais como um componente “da” ciência da Farmácia, em oposição à ciência “para” a Farmácia. A primeira edição foi bem recebida e uma segunda e terceira se seguiram. Foi encorajador que o texto tenha sido extensamente empregado em vários lugares do mundo, apesar de sua difícil aquisição em outros países das Américas e outros locais. Charles Fry, em época anterior, nos encorajara a publicar o livro. Sua carreira o afastou da Macmillan Press, que havia publicado as três edições anteriores, mas em sua posição sênior na Pharmaceutical Press, ele negociou os direitos para o livro e continuou a exercer a sua sempre gentil pressão para que completássemos a quarta edição. Agradecemos Charles Fry e Paulo Weller por sua paciência e fé no texto. A presente edição foi, obviamente, renovada. Alguns estudantes acharam Florence e Atwood difícil, preferindo textos mais simples, porém, nós não cedemos. Não reduzimos o rigor do material, firmemente convictos da vital importância da base físicoquímica para a futura força da Farmácia. Tentamos, sempre que possível, estabelecer ligações com situações reais que ocorrem com medicamentos ou que poderão ser importantes no futuro. Alguns exemplos são das edições originais, pois agora são clássicos. Novo material foi adicionado, porém sempre tínhamos em mente que esta não é uma monografia sobre últimos avanços, mas um livro de texto para estudantes de graduação e pós-graduação. Esperamos que o livro continue a ser usado nos cursos de Ciências Farmacêuticas, pelo crescente número de estudantes de disciplinas relacionadas interessados na formulação farmacêutica e em medicamentos. Alexander T Florence David Attwood Setembro 2005
IX
Sumário
Introdução
xxi
Físico-química e Farmácia xxii Adjuvantes ou excipientes xxii Estrutura do livro xxiii Objetivo deste livro xxv “Lendo” estruturas e fórmulas xxv Estruturas químicas xxv Equações xxvii
Capítulo 1 - Sólidos
1
1.1 Estrutura cristalina 2 1.2 Forma Cristalina 5 1.2.1 Cristalização e fatores que afetam a forma cristalina 7 1.3 Polimorfismo 9 1.3.1 Implicações farmacêuticas do polimorfismo 15 1.4 Hidratos cristalinos 19 1.4.1 Consequências farmacêuticas da formação de solvatos 19 1.5 Dissolução de drogas sólidas 22 1.6 Importância biofarmacêutica do tamanho de partícula 24 1.7 Umedecimento de pós 28 1.7.1 Ângulo de contato e molhabilidade de superfícies sólidas 29 1.7.2 Molhabilidade de pós 30 1.8 Dispersões sólidas 31 1.8.1 Eutéticos e identificação de drogas 34 XI
PRINCÍPIOS FÍSICO-QUÍMICOS EM FARMÁCIA
Capítulo 2 - Gases e Agentes voláteis
39
2.1 Unidades de pressão 39 2.2 Gases ideais e não-ideais 40 2.3 Pressão de vapor 42 2.3.1 Pressão de vapor e composição de soluções: lei de Raoult 42 2.3.2 Variação da pressão de vapor com a temperatura: equação de ClausiusClapeyron 46 2.3.3 Redução da pressão de vapor 50 2.4 Solubilidade de gases em líquidos 52 2.4.1 Efeito da temperatura sobre a solubilidade 53 2.4.2 Efeito da pressão sobre a solubilidade 54 2.4.3 Solubilidade de anestésicos voláteis em óleo 56 2.5 Solubilidade dos gases no sangue e nos tecidos 57 2.5.1 Solubilidade do oxigênio no sangue 57 2.5.2 Solubilidade de gases anestésicos no sangue e tecidos 59
Capítulo 3 - Propriedades físico-químicas de drogas em solução 3.1 Unidades de concentração 66 3.1.1 Concentração em peso 66 3.1.2 Molaridade e molalidade 66 3.1.3 Miliequivalentes 66 3.1.4 Fração Molar 67 3.2 Termodinâmica: uma breve introdução 68 3.2.1 Energia 68 3.2.2 Entalpia 69 3.2.3 Entropia 70 3.2.4 Energia livre 72 3.3 Atividade e potencial químico 76 3.3.1 Atividade e estados-padrão 76 3.3.2 Atividade de drogas ionizadas 77 3.3.3 Atividade de solventes 80 3.3.4 Potencial Químico 83 3.4 Propriedades osmóticas de drogas em solução 87 3.4.1 Pressão osmótica 87 3.4.2 Osmolalidade e osmolaridade 88 3.4.3 Relevância clínica de efeitos osmóticos 89 3.4.4 Preparação de soluções isotônicas 93 3.5 Ionização de drogas em solução 95 XII
65
SUMÁRIO
3.5.1 Dissociação de drogas fracamente ácidas e básicas e seus sais 96 3.5.2 Efeito do pH sobre a ionização de drogas fracamente ácidas ou básicas e seus sais 98 3.5.3 Ionização de drogas anfotéricas 106 3.5.4 Ionização de drogas polipróticas 109 3.5.5 Constantes de microdissociação 111 3.5.6 Valores de pKa de proteínas 112 3.5.7 Cálculo do pH de soluções de drogas 112 3.5.8 Preparação de soluções-tampão 115 3.6 Difusão de drogas em solução 119
Capítulo 4 - Estabilidade de drogas
125
4.1 Decomposição Química de Drogas 126 4.1.1 Hidrólise 126 4.1.2 Oxidação 128 4.1.3 Isomerização 133 4.1.4 Decomposição Fotoquímica 134 4.1.5 Polimerização 136 4.2 Cinética da Decomposição Química em Solução 137 4.2.1 Classificando as reações: a ordem de reação 137 4.2.2 Reações de Ordem Zero 139 4.2.3 Reações de Primeira Ordem 140 4.2.4 Reações de Segunda Ordem 142 4.2.5 Reações de Terceira Ordem 143 4.2.6 Determinação da Ordem de Reação 144 4.2.7 Reações Complexas 145 4.3 Cinética da Decomposição Química em Formulações Sólidas 149 4.4 Fatores que Influenciam a Estabilidade de Drogas 153 4.4.1 Formulações Líquidas 153 4.4.2 Formulações Semissólidas 166 4.4.3 Formulações Sólidas 166 4.5 Teste de Estabilidade e Previsão do Tempo de Estocagem 170 4.5.1 Efeito da Temperatura sobre a Estabilidade 171 4.5.2 Outros Fatores Ambientais que Afetam a Estabilidade 179 4.5.3 Protocolo para testar estabilidade 180
Capítulo 5 - Solubilidade das drogas 5.1 Definições 189 5.1.1 Expressões de solubilidade
187
189 XIII
PRINCÍPIOS FÍSICO-QUÍMICOS EM FARMÁCIA
5.2 Fatores que influenciam a solubilidade 189 5.2.1 Características estruturais de moléculas e solubilidade em água 192 5.2.2 Hidratação e solvatação 197 5.2.3 O efeito de aditivos simples na solubilidade 200 5.2.4. Efeitos do pH na solubilidade de drogas ionizáveis 201 5.3 Medida da solubilidade 211 5.4 Parâmetro de solubilidade 213 5.4.1 Parâmetros de solubilidade em processos biológicos 214 5.5 Solubilidade em misturas de solventes 215 5.6 Ciclodextrinas como agentes de solubilização 216 5.7 Problemas de solubilidade em formulações 220 5.7.1 Mistura de compostos ácidos e básicos 220 5.7.2 Escolha do sal de drogas para otimizar a solubilização 221 5.7.3 Solubilidade de drogas e atividade biológica 224 5.8 Partição 225 5.8.1 Suporte teórico 226 5.8.2 Energia livre de transferência 229 5.8.3 Octanol como uma fase não-aquosa 229 5.9 Atividade biológica e coeficientes de partição: atividade termodinâmica e o Princípio de Ferguson 229 5.10 O uso do log P 231 5.10.1 Relação entre lipofilicidade e comportamento das tetraciclinas 233 5.10.2 Sorção 239 5.10.3 Modelo cromatográfico para biofase 241 5.10.4 Cálculo de log P a partir de estruturas moleculares 241 5.10.5 Distribuição de drogas em leite humano 242
Capítulo 6 - Tensoativos
247
6.1 Compostos anfipáticos 248 6.2 Propriedades de superfície e interfaciais dos tensoativos 249 6.2.1 Efeitos de anfifilas na tensão superficial e interfacial 249 6.2.2 Alteração da tensão superficial com a concentração de tensoativo – a concentração micelar crítica 252 6.2.3 Equação de adsorção de Gibbs 252 6.2.4 A influência da estrutura do tensoativo na atividade de superfície 255 6.2.5 Atividade de superfície de drogas 257 6.2.6 Monocamadas insolúveis 259 6.2.7 Aplicações farmacêuticas de estudos de película na superfície 265 6.2.8 Adsorção na interface sólido/líquido 269 XIV
SUMÁRIO
6.3 Micelização 279 6.3.1 Estrutura da água e ligações hidrofóbicas 281 6.3.2 Teorias da formação de micelas 283 6.3.3 Estrutura micelar 284 6.3.4 Fatores que afetam a concentração micelar crítica e o tamanho micelar 6.4 Cristais líquidos e vesículas de tensoativos 291 6.4.1 Cristais líquidos 291 6.4.2 Lipossomas, niossomas e vesículas de tensoativos 295 6.5 Propriedades de alguns tensoativos comumente utilizados 299 6.5.1 Tensoativos aniônicos 299 6.5.2 Tensoativos catiônicos 299 6.5.3 Tensoativos não iônicos 299 6.6 Solubilização 304 6.6.1 Determinação da concentração máxima de aditivos 304 6.6.2 Localização do solubilizado 305 6.6.3 Fatores que afetam a solubilização 307 6.6.4 Aplicações farmacêuticas da solubilização 311
Capítulo 7 - Emulsões, suspensões e outros sistemas dispersos 7.1 Classificação dos coloides 318 7.2 Estabilidade dos coloides 320 7.2.1 Forças de interação entre partículas coloidais 320 7.2.2 Repulsão entre superfícies hidratadas 326 7.3 Emulsões 329 7.3.1 Estabilidade de emulsões o/a e a/o 330 7.3.2 Sistema EHL 332 7.3.3 Emulsões múltiplas 336 7.3.4 Microemulsões 339 7.3.5 Emulsões estruturadas (semissólidas) 342 7.3.6 Aspectos biofarmacêuticos das emulsões 344 7.3.7 Disponibilidade do conservante em sistemas emulsificados 7.3.8 Transporte de massa em emulsões óleo-em-água 346 7.3.9 Emulsões lipídicas intravenosas 347 7.3.10 A reologia das emulsões 350 7.4 Suspensões 352 7.4.1 Estabilidade das suspensões 353 7.4.2 Aspectos da estabilidade das suspensões 354 7.4.3 Suspensões extemporâneas 359
288
317
345
XV
PRINCÍPIOS FÍSICO-QUÍMICOS EM FARMÁCIA
7.4.4 Reologia das suspensões 360 7.4.5 Suspensões não-aquosas 361 7.4.6 Adesão de partículas suspensas aos recipientes: umedecimento imersional, espalhante e adesivo 363 7.5 Aplicações da teoria da estabilidade de coloide a outros sistemas 365 7.5.1 Interações célula-célula 365 7.5.2 Adsorção das células microbianas em superfícies 367 7.5.3 Sangue como um sistema coloidal 369 7.6 Espumas e antiespumantes 371 7.6.1 Considerações clínicas 372
Capítulo 8 - Polímeros e macromoléculas
377
8.1 Polímeros Farmacêuticos 378 8.1.1 Definições 378 8.1.2 Polidispersão 383 8.1.3 Misturas ou associações poliméricas 385 8.1.4 Solubilidade 385 8.2 Polímeros solúveis em água 386 8.3 Propriedades Gerais das Soluções de Polímeros 387 8.3.1 Viscosidade de soluções de polímeros 387 8.3.2 Geleificação de polímeros solúveis em água 391 8.3.3 Sinérese 394 8.3.4 Complexos de Polímeros 395 8.3.5 Ligação de Íons a Macromoléculas 397 8.3.6 Interação de Polímeros com Solventes incluindo Água 398 8.3.7 Adsorção de Macromoléculas 402 8.4 Alguns polímeros solúveis em água usados em Farmácia e na Medicina 8.4.1 Carboxipolimetileno (Carbomer, Carbopol) 405 8.4.2 Derivados de Celulose 405 8.4.3 Gomas Naturais e Mucilagens 408 8.4.4 Quitosana 410 8.4.5 Dextrano 410 8.4.6 Polivinilpirrolidona 412 8.4.7 Polioxietilenoglicóis (Macrogols) 414 8.4.8 Bioadesividade dos polímeros solúveis em água 415 8.4.9 Polímeros Usados como Ataduras 417 8.4.10 Cristalinidade do Polímero 417 8.5 Polímeros Insolúveis em Água e Membranas Poliméricas 417 8.5.1 Permeabilidade de Polímeros 418 XVI
404
SUMÁRIO
8.5.2 Resinas de Troca Iônica 423 8.5.3 Oligômeros e Polímeros de Silicone 427 8.6 Algumas Aplicações de Sistemas Poliméricos na Liberação de Drogas 8.6.1 Filmes de revestimento 429 8.6.2 Matrizes 431 8.6.3 Microcápsulas e Microesferas 434 8.6.4 Membranas e Sistemas Limitantes de Velocidade 442 8.6.5 Sistemas de Erosão 443 8.6.6 Bomba Osmótica 444
Capítulo 9 - Absorção de drogas e vias de administração
429
453
9.1 Membranas biológicas e transporte de drogas 455 9.1.1 Lipofilicidade e absorção 459 9.1.2 Permeabilidade e a hipótese de partição devida por pH (partição–pH) 9.1.3 Problemas na aplicação quantitativa da hipótese da partição pelo pH 9.2 A via oral e a absorção oral 469 9.2.1 Absorção de drogas do trato gastrintestinal 469 9.2.2 Estrutura do trato gastrintestinal 471 9.2.3 Sais biliares e vias de absorção de gordura 473 9.2.4 Esvaziamento gástrico, motilidade e volume do conteúdo 474 9.3 Absorção bucal e sublingual 476 9.3.1 Mecanismos de absorção 477 9.4 Injeção intramuscular e subcutânea 480 9.4.1 Veículos 483 9.4.2 Fluxo sanguíneo 484 9.4.3 Efeitos das formulações 484 9.4.4 Insulina 485 9.5 Liberação transdérmica 488 9.5.1 Vias de penetração na pele 491 9.5.2 Influência da droga 492 9.5.3 Influência do veículo 494 9.5.4 Diluição de preparações tópicas de esteróides 499 9.5.6 Ultrassom e penetração transdérmica 503 9.5.7 Injeções por jato 504 9.6 Medicação para o olho e o olho como uma via para a liberação sistêmica 9.6.1 O olho 505 9.6.2 Absorção de drogas aplicadas ao olho 506 9.6.3 Influência da formulação 509
460 463
505
XVII
PRINCÍPIOS FÍSICO-QUÍMICOS EM FARMÁCIA
9.6.4 Efeitos sistêmicos de gotas para os olhos 515 9.7 O ouvido 516 9.8 Absorção da vagina 517 9.8.1 Sistemas de liberação 518 9.9 Terapia inalatória 519 9.9.1 Fatores físicos afetando a deposição de aerossóis 9.9.2 Observações experimentais 524 9.10 A via nasal 529 9.11 Absorção retal de drogas 532 9.12 Administração intratecal de drogas 537 9.13 Injeção intracavernosa 538
521
Capítulo 10 - Interações físico-químicas entre drogas e incompatibilidades 543 10.1 Efeitos de pH in vitro e in vivo 545 10.1.1 Efeitos de pH in vitro 545 10.1.2 Efeitos do pH in vivo 547 10.2 Diluição de sistemas mistos de solventes 554 10.3 Interações cátion-ânion 555 10.4 Poli-íons e soluções de droga 559 10.5 Quelação e outras formas de complexação 560 10.6 Outros complexos 566 10.6.1 Interação de drogas com ciclodextrinas 569 10.6.2 Interações de troca iônica 570 10.7. Adsorção de drogas 572 10.7.1 Adsorção de proteínas e peptídeos 576 10.8 Interações de drogas com plásticos 576 10.9 Ligações de proteínas 579 10.9.1 Termodinâmica da ligação a proteínas 581 10.9.2 Lipofilicidade e ligação a proteína 582 10.9.3 Penetração em sítios especializados 585
Capítulo 11 - Peptídeos, proteínas e outros biofármacos 11.1 Estrutura e propriedades de soluções de peptídeos e proteínas 11.1.1 Estrutura de peptídeos e proteínas 595 11.1.2 Hidrofobicidade de peptídeos e proteínas 600 11.1.3 Solubilidade de peptídeos e proteínas 601 11.2 Estabilidade de proteínas e peptídeos 606 11.2.1 Instabilidade física 607 XVIII
593 595
SUMÁRIO
11.2.2 Formulação e estabilização de proteínas 609 11.2.3 Instabilidade química 611 11.2.4 Testes de estabilidade acelerada em formulações de proteínas 11.3 Formulação de proteínas e liberação 621 11.3.1 Transporte de proteínas e peptídeos 621 11.3.2 Proteínas liofilizadas 623 11.3.3 Isotermas de adsorção de água 624 11.3.4 Rotas de liberação 625 11.4 Uma proteína terapêutica e um peptídeo 627 11.4.1 Insulina 627 11.4.2 Calcitonina 630 11.5 DNA e oligonucleotídeos 630 11.5.1 DNA 630 11.5.2 Oligonucleotídeos 633 11.6 Anticorpos monoclonais de uso terapêutico 633
Capítulo 12 - Avaliação de formas farmacêuticas in vitro
620
639
12.1 Teste de dissolução de formas farmacêuticas sólidas 640 12.1.1 Testes de dissolução de farmacopeias e de compêndios 642 12.1.2 Sistemas de fluxo 642 12.2 Correlações in vitro-in vivo 645 12.3 Avaliação de sistemas não-orais in vitro 646 12.3.1 Formulações de supositório 646 12.3.2 Liberação in vitro de produtos tópicos e sistemas transdérmicos 647 12.4 Características reológicas de produtos 650 12.5 Adesividade de formas farmacêuticas 651 12.6 Análise da distribuição do tamanho de partícula em aerossóis 656
Índice Remissivo
665
XIX
Introdução
A Farmácia tem uma única disciplina científica - a farmacêutica - ou seja, o estudo de formulações de drogas e seu planejamento, confecção e liberação ao organismo. Em resumo, a Ciência Farmacêutica trata da conversão de substâncias (drogas) em medicamentos adequados para a administração, por, ou aos pacientes. Existem, porém, outras disciplinas componentes vitais em Farmácia. A maneira como as drogas agem no e sobre o corpo é do domínio da Farmacologia; a ciência do planejamento e análise pertence à Química Medicinal e Farmacêutica. Não existe uma nítida linha divisória entre estas áreas. Não se podem delinear formulações sem um conhecimento amplo da química das drogas componentes, nem estudar como os medicamentos atuam no laboratório ou nos pacientes, sem uma boa metodologia analítica. A compreensão da farmacologia de uma droga é crucial não somente para o planejamento de um sistema ótimo de administração, mas também para prática farmacêutica. Certamente não existe uma linha divisória entre as ciências subjacentes a este assunto; a físico-química operante no laboratório de formulação é a mesma para o corpo humano. As forças que atuam entre partículas suspensas e a parede dos seus recipientes são as mesmas que agem nas bactérias adsorvidas por uma sonda ou pela parede intestinal. As condições limitantes podem diferir, mas os princípios são os mesmos. A compreensão de regras que governam a solubilização de drogas em um fluido para infusão permite-nos predizer em que extensão uma droga poderá precipitar nos túbulos renais ou no sangue, quando injetada. O estudo das propriedades de drogas no estado sólido não somente proporciona informações vitais para seus formuladores, mas pode também ajudar a entender a formação de cristais nas articulações ou nos rins, assim como os dissolver ou prevenir sua formação. O leitor encontrará muitos destes exemplos neste livro. XXI
PRINCÍPIOS FÍSICO-QUÍMICOS EM FARMÁCIA
Físico-química e Farmácia Estudantes iniciando o estudo da Farmácia são frequentemente surpreendidos pela quantidade de conceitos de físico-química que se espera que absorvam, enquanto aguardavam um sabor mais biológico para sua dieta de aprendizado. Porém, os processos biológicos no organismo não atuam nem existem em um mundo especial não-físico, se bem que sejam usualmente mais complicados do que os processos que controlamos nos tubos de ensaio. Por isso, neste livro não somente procuramos fornecer a base físicoquímica necessária para compreensão da formulação farmacêutica e a liberação de drogas, mas nos insinuamos, como, aliás, devemos, em áreas que no passado outros teriam intitulado Química Farmacêutica e Farmacologia, ou mesmo Bioquímica. É importante que ciências suporte sejam usadas de modo inteligente por estudantes de farmácia e não sejam consideradas separadamente, em diversos compartimentos. Embora neste livro tenhamos minimizado a derivação de equações, a valorização da maneira como uma equação é derivada é necessária para a compreensão de suas limitações. É útil, às vezes, ser capaz de derivar uma equação a partir de princípios primários. Seria triste se o moderno farmacêutico fosse um empírico numa época durante a qual a ciência do desenvolvimento e da terapia pelas drogas tornou-se muito mais quantitativa e previsível. Naturalmente, nem sempre é possível aplicar precisamente as equações deste livro ao complexo mundo de medicamentos multicompostos, especialmente após sua administração, mas uma físico-química rigorosa é o ponto de partida para uma compreensão quantitativa. Equações frequentemente se aplicam apenas a soluções extremamente diluídas, de modo que cuidados na derivação das equações devem ser tomados. No entanto, o conhecimento do modo como a solubilidade de uma droga aumenta ou diminui com a mudança da acidez do estômago ou intestino é um útil começo para a compreensão do complexo processo da absorção de uma droga. Este livro não é um levantamento completo de toda físico-química sobre a qual se baseia a farmácia. Mas selecionamos o mais importante para a Ciência Farmacêutica e biofarmacêutica, sem abordar a farmacocinética ou outros aspectos da produção farmacêutica, discutidos em livros especializados.
Adjuvantes ou excipientes Em qualquer medicamento, a molécula da droga é central, não importando se estamos tratando de sua formulação, seu fornecimento, sua análise ou sua atividade. A própria formulação pode simplesmente ser o meio de fornecer a dose de maneira conveniente ao paciente, ou pode ter influência sobre o local do fornecimento ou desenvolvimento de sua ação. A formulação racional requer uma firme compreensão do modo físico de agir dos excipientes nas formulações. É, por isso, vital que compreendamos a físico-química dos materiais usados nas formulações, seja para poder controlar a velocidade de liberação ou para solubilizar moléculas insolúveis, para estabilizar ou suspender ou para formar microesferas ou nanopartículas. Os assim chamados adjuvantes ou exciXXII
INTRODUÇÃO
pientes são geralmente vistos como inertes, mas poucas substâncias o são inteiramente, tal como alguns agentes tensoativos podem ser biologicamente ativos e até mesmo nocivos quando usados de modo inapropriado. A toxicidade de tensoativos tem suas raízes na atividade de superfície e, portanto, na atividade sobre a membrana.
Estrutura do livro Como é estruturado o livro? Nos poucos capítulos iniciais examinamos as propriedades das drogas e excipientes no estado sólido e em solução. Gases também foram tratados, devido à sua importância para o planejamento e uso em aerossóis terapêuticos pressurizados, que até recentemente eram derivados de fluorocarbonetos clorados (CFCs), e agora estão baseados em hidrocarbonetos fluorados (HFAs). As classes de materiais especiais são consideradas em capítulos separados. Sistemas coloidais (incluem partículas em geral abaixo de 1μm de diâmetro), incluindo muitas suspensões e emulsões, estão experimentando um renascimento em farmácia devido ao emprego de micropartículas e nanopartículas, como drogas dirigidas a alvos, e na liberação controlada de drogas. Polímeros e macromoléculas, usados extensamente em formulações farmacêuticas como excipientes sob muitas formas, hidrogéis, lipogéis, soluções viscosas e matrizes sólidas ou membranas, são discutidos em um capítulo à parte. Proteínas, peptídeos e oligonucletídeos têm um capítulo dedicado aos desafios farmacêuticos apresentados por seu tamanho, labilidade e propriedades físicas. A atividade de superfície é um fenômeno de extensas consequências. Substâncias tensoativas são aquelas que se adsorvem a superfícies e abaixam a tensão superficial; os tensoativos têm extensa aplicação em Farmácia. Em forma micelar, podem solubilizar drogas insolúveis em água e muitos, em baixas concentrações, podem aumentar a permeabilidade de membranas e ajudar no transporte de drogas através de barreiras biológicas. Muitas drogas têm propriedades superfície-ativas e isto pode ter consequências sobre sua atividade e comportamento. Este tópico está resumido em um capítulo sobre atividade de superfície e tensoativos. Crucial para este tema é o processo de absorção das drogas, e de como suas propriedades físicas e formulações podem influenciar a velocidade, a extensão e algumas vezes o local de absorção. A via oral é uma das muitas vias alternativas para alcançar níveis sistêmicos de drogas, que são revisados em um capítulo que trata das bases do processo absortivo comum a todas as rotas de liberação e, em seguida, de vias individuais de administração e da maneira pela qual a fisiologia da via influencia o delineamento da formulação e o comportamento da droga. Drogas frequentemente são administradas em conjunto com outras, e algumas vezes interagem, produzindo consequências clínicas importantes. Frequentemente estas interações são de natureza farmacológica, mas em alguns casos têm base físico-química. Incompatibilidades podem resultar de interações eletrostáticas entre drogas com cargas opostas, ou da complexação entre drogas e íons, ou drogas e polímeros; estas e uma vaXXIII
PRINCÍPIOS FÍSICO-QUÍMICOS EM FARMÁCIA
riedade de outras interações são discutidas neste livro. Nem sempre é possível prever o comportamento de drogas e formulações no complicado ambiente no qual se encontram in vivo, mas isso não deve nos impedir de, ao menos, tentar racionalizar eventos, uma vez que se tornaram conhecidos; desta maneira, nossas previsões podem ser aguçadas e permitirão que se previnam eventos adversos no futuro. Alguns efeitos indesejáveis são devidos à degradação de drogas e suas formulações; o exame da estabilidade é uma parte importante quando a adequação da droga é avaliada. Isto exige uma boa compreensão da química da droga e de cinética de reações, também assunto de um capítulo. Retro camada clara Reservatório de droga (1) Membrana de liberação de droga (4)
Epiderme
(3)
Adesivo de contato (5)
(2)
(6)
Derme
Glândula surorípara Folículo piloso
Gordura
Vasos
(7) sanguíneos
Figura 1.1 Desenho de um típico sistema de emplastro para liberação de drogas para a circulação sistêmica através da pele. Apresentação do sistema com (1) um reservatório contendo uma droga adsorvida em (2) partículas de lactose, em (3) um óleo; (4) a membrana controladora de fluxo, um copolímero cuja espessura e composição são alteradas para alcançar a velocidade desejada no XXIV
INTRODUÇÃO transporte da droga; e (5) a camada adesiva, também um polímero, embora líquido, que prende o emplastro à pele. A estrutura básica da pele (6) ilustra as vias de penetração da droga, através desta barreira em camada, para a circulação sistêmica via suprimento de sangue capilar (7).
Objetivo deste livro Qualquer um dos tópicos discutidos poderiam ser tratados em um completo texto didático. Entretanto, o objetivo deste livro é apresentar, no contexto, o suficiente em físico-química para ilustrar as muitas e variadas áreas de Farmácia que o assunto pode esclarecer. Se quisermos compreender o que faz funcionar sistemas modernos de liberação em um nível mais do que superficial, deveremos recomendar uma leitura rigorosa de toda a Ciência Farmacêutica, na qual o tópico físico-químico forma uma parte importante. Examinando somente um destes sistemas de liberação (Figura 1.1), um emplastro transdérmico pode-se focalizar a diversidade de fenômenos que estão envolvidos no delineamento, uso e ação destes sistemas. Estes poderiam ser listados como adsorção, estabilidade de suspensões, transporte molecular através de membranas poliméricas, adesão, interação de drogas com polímeros, propriedades físico-químicas da pele e as características de difusão de drogas nas subsecções desse tecido, incluindo o cruzamento da membrana capilar para o sangue. Talvez isso seja o suficiente, esperamos, para convencê-lo de que a leitura do restante do livro é necessária.
“Lendo” estruturas e fórmulas Ao longo deste livro você encontrará dois tipos de fórmulas: fórmulas químicas (estruturais) e equações físico-químicas. “Ler” e entender fórmulas – de ambos os tipos – é como aprender uma língua. Frequentemente equacionamos fórmulas químicas com caracteres chineses. Para alguém sem qualquer conhecimento dos componentes dos pictogramas chineses, as lindas formas nada significam. Igualmente, uma equação física é provavelmente a primeira vista parecida com o árabe: uma mistura de letras e números, aos não versados. Antes de realmente iniciarmos o livro, gostaríamos de ensaiar como ver os aspectos importantes das estruturas químicas e equações.
Estruturas químicas Nem sempre é necessário entender como uma droga foi sintetizada, mas é importante saber sua química, pois esta determina muitas características importantes na sua formulação: solubilidade em água e em fases lipídicas, estabilidade, interações com excipientes e naturalmente absorção, sem mencionar seu eventual metabolismo. Frequentemente podemos examinar a molécula de uma droga e determinar as suas principais características de construção; naturalmente, existem classes de drogas com o mesmo “núcleo” e diferentes grupos de substituintes isto é, se são polares ou não-polares, solúXXV
PRINCÍPIOS FÍSICO-QUÍMICOS EM FARMÁCIA
veis em água ou hidrofóbicos (estes termos serão explicados adiante). Um anel hidrofóbico aromático pode ter substituintes que tornam sua molécula solúvel em água. Boa parte disto será discutida no próprio texto. Este setor apenas pede que se olhe a molécula ou um excipiente, ou uma molécula aditiva, de uma certa maneira. Duas drogas – meperidina (petidina) e procainamida – são mostradas abaixo. A meperidina possui um anel carbônico aromático e um anel piperidínico, e é um ester de um ácido carboxílico. O nitrogênio é uma amina terciária e será protonado em pH baixo; o ester é neutro. Assim pode-se prever algo sobre a maneira como a molécula irá se comportar em solução e sua relativa hidrofobicidade uma vez que a influencia de grupos substituintes é considerada. Também, o nome de uma droga frequentemente revela algo sobre sua estrutura, daí a pista de piperidina na meperidina. Também para procainamida (II), que é uma amida com um grupo amina primária e também uma alquilamina terciária. Esta droga terá dois valores de pK a (ou valores de pKb) e isso terá consequências para sua solubilidade e absorção. Hidrocarboneto Aromático
Éster
O C
Anel Piperidínico
N
O
CH2CH3
Amina Terciária
CH3
Estrutura I Meperidina
Arilamina Primária
NH2
C2H5 Amida
O
N H
Estrutura II Procainamida
XXVI
CH2CH2
N
Alquilamina Terciária C2H5
INTRODUÇÃO
Equações Uma equação a ser encontrada na página é a de Noyes-Whitney, que relaciona a área superficial de uma droga em pó com sua velocidade de dissolução. Algumas equações são fenomenológicas, ou seja, são derivadas de experimentos e observação, não têm necessariamente uma base teórica, e não há necessidade de ter medo delas. São frequentemente equações intuitivas, bastante lógicas, como a seguinte: dw DA _ (c c) = dt δ s onde dw é o aumento da massa de material sendo solubilizado durante o tempo dt; D é o coeficiente de difusão das moléculas escapando da superfície do cristal; A é a área de superfície do pó ou do cristal ( se for um único); δ é a espessura da camada de difusão; cs, é a solubilidade de saturação da droga, e c é a concentração da droga em qualquer tempo, t. É bastante lógico que a velocidade de dissolução aumente à medida que aumenta a área de superfície disponível para a dissolução, e seria de se esperar que dw/dt seja diretamente proporcional à A. D é uma propriedade da molécula da droga, difundindo em sua solução concentrada. À medida que aumenta o coeficiente de difusão, pode-se esperar que a velocidade aumente. A difusão ocorre através a camada concentrada–a camada difusória – e quanto mais espessa esta for, isto é, quanto maior for δ, o mais longe a droga terá que difundir para chegar ao seio da solução; daí ser dw/dt proporcional a 1/δ. Quanto mais solúvel for um composto, isto é, quanto mais elevado for c, maior a velocidade de solução; é claro que, se cs = c, a dissolução para. Assim, analisando um processo logicamente, pode-se quase formular a equação. Noyes e Whitney fizeram isso para nós de modo preciso, embora cada equação somente opere sob certas condições limitantes. Apesar disso pode-se, a partir da equação de Noyes e Whitney, prever exatamente qual será o efeito sobre a dissolução quando a solubilidade da droga no meio for aumentada, por exemplo, devido a uma alteração no pH. Existem outras equações disponíveis para calcular o efeito do pH sobre a solubilidade no equilíbrio; isso nos ajudará a obter uma visão quantitativa do mundo.
XXVII