Lantus Sanofi

American Diabetes Association

71st Scientific sessions, San Diego California

Una dĂŠcada de progreso en el manejo de la diabetes tipo 2

1

Junio 2011

3

Una mirada retrospectiva y prospectiva de la farmacoterapia (año 1999) Jack L. Leahy

7 Una mirada retrospectiva y prospectiva de la farmacoterapia (año 2004) Geremia B. Bolli

11 Una mirada retrospectiva y prospectiva de la farmacoterapia (año 2011) Los enigmas en la práctica clínica en el año 2011 Alan J. Garber

15 Híper e hipoglucemia en diabetes tipo 2 Patofisiología e implicancias clínicas Stephen N. Davis

2

Una mirada retrospectiva y prospectiva de la farmacoterapia (año 1999) Jack L. Leahy Profesor en Medicina y Jefe de la Unidad de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo del Colegio de Medicina de la Universidad de Vermont, Estados Unidos.

En los últimos años han ocurrido cambios fundamentales en relación con el incremento de la prevalencia de diabetes tipo 2 (DMT2) en EE.UU. y en el mundo en general. El rápido incremento en el número de individuos con sobrepeso y obesidad explicaría estos cambios, aumentando incluso la prevalencia en niños1.

En el año 1997, el diagnóstico de DMT2 se basaba en el hallazgo de una glucemia de ayuno mayor o igual a 126 mg/dl (7 mmol/L) o un test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG) mayor o igual a 200 mg/dl (10 mmol/L) o una glucemia al azar mayor o igual a 200 mg/dl (10 mmol/L) con síntomas de diabetes (poliuria, polidipsia, pérdida de peso inexplicable). Estos resultados debían confirmarse posteriormente utilizando el mismo u otro criterio. En ese mismo año surgió el diagnóstico de prediabetes asociado al hallazgo de un incremento de la glucemia de ayuno entre 110 y 125 mg/dl.

Posteriormente, en el año 2004, estos valores descendieron a 100 mg/dl.

La indicación de evaluación para DMT2 desde el año 1997, en el caso de no presentar factores de

riesgo, incluye una medición de glucosa plasmática de ayuno cada tres años, a partir de los 45 años de edad. El control debe iniciarse precozmente y con mayor frecuencia en presencia de factores de riesgo como incremento del índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 25 kg/m2, familiar de primer grado con DMT2, grupo étnico de alto riesgo, hipertensión mayor o igual a 140/90 mmHg, colesterol HDL menor o igual a 35 mg/dl y/o triglicéridos mayor o igual a 250 mg/dl, historia de diabetes gestacional o macrosomía neonatal y síndrome de ovario poliquístico. Más tarde se agregaron dos nuevos criterios: antecedentes de enfermedad vascular y estilo de vida sedentario.

En el año 1998 se publicaron los hallazgos del UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) en alrededor de 4000 pacientes con DMT2.

Se observó que los pacientes tratados con sulfonilurea e insulina presentaron una clara reducción en las complicaciones microvasculares sin cambios evidentes en las macrovasculares, cuando lograban una reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) menor o igual a 7%. Los episodios de hipoglucemia y la ganancia de peso fueron un

3

motivo de preocupación, representando un evento adverso frecuente y adjudicable a la respuesta al tratamiento2 (ver Cuadro 1).

En un estudio en el que se evaluó la respuesta a dosis crecientes de glipizida, se observaron efectos metabólicos favorables con bajas dosis, sugiriendo que podríamos iniciar tratamiento con dosis mínimas de sulfonilureas y titular dosis según la respuesta3.

ción de hipoglucemia la mostraban como una terapia ideal, aunque se deben tener en cuenta las contraindicaciones renales y hepáticas. En monoterapia muestra una buena respuesta comparada con placebo4. En el UKPDS, la terapia con metformina agregada a dieta redujo el número de complicaciones micro e incluso macrovasculares2.

Existe controversia sobre la dosis terapéutica ideal de la metformina. Un estudio, en el que se realizó un análisis de la dosis-respuesta de la metformina, mostró su eficacia en reducir la HbA1c con dosis de 2000 mg al día distribuidos en dos tomas diarias5.

Durante muchos años no contábamos con la metformina como opción de tratamiento, pero actualmente existen distintas terapias para DMT2 Figura (foto 9566) que1actúan sobre sitios de acción diferentes, que UKPDS incrementan la secreción de insulina, disminuyen Hemos aprendido que un factor fundamental en IMPACTO DE SULFONILUREAS E INSULINA SOBRE DMT2 LAS COMPLICACIONES es la pérdida progresiva de la función de las la producción hepática de glucosa y la insulino Cualquier objetivo relacionado DBT2 Objetivocélulas microvascular Trata- del diagnóstico, los paβ. En el momento resistencia o eliminan el excesocon de carbohidratos cientes diabéticos presentan un 50% de células funde laláser dieta.Cataratas Infarto de miocardio miento cionantes, comparados con sujetos no diabéticos6.

El mecanismo de acción de la metformina no se Ordenada: Reducción de riesgo (%) conocía hace algunos años. Actualmente, sabe- También el UKPDS demostró la falla progresiva de mosLancet que interviene reduciendo la producción he- la monoterapia con cualquier tratamiento2. CuanUKPDS 1998; 352: 837-53. pática de glucosa, con efectos favorables sobre el do falla la monoterapia con sulfonilurea, el agremetabolismo lipídico. Su efecto neutro sobre la gado de metformina como una opción de segunda falta de incremento sobre el peso y la no induc- droga puede mejorar la respuesta en las primeras

UKPDS: impacto de sulfonilureas e insulina sobre las complicaciones Cuadro 1 Reducción de riesgo (%)

0

Cualquier objetivo relacionado con DMT2

Objetivo microvascular

Tratamiento láser

Cataratas

Infarto de miocardio

-5 -10 -15

-12% p=0.029

-16% p=0.052

-20 -25 -30 -35

-25% p=0.0099

-29% p=0.0031

-24% p=0.046

Adaptado de UKPDS Lancet 1998; 352: 837-853.

4

2 (foto 9585) E HIPERTENSIÓN semanas de tratamiento y mantener la reducción mia, para prevenir infartos y accidentes cerebroa: Todos Muertes con DBT ACV Objetivo de la los HbA1cobjetivos por un tiempo prolongado.

Por elrelacionadas con- vasculares (ACV). trario, el cambioFalla de sulfonilurea a monoterapia microvascular cardíaca con metformina no evidenció ninguna mejoría, El tratamiento de la hipertensión asociada a DMT2 ada: Reducción del riesgo relativo (%) controles decomplicaciones, TA más ajustados versus meno favorece la reducción de el riesgo demostrando la eficacia de agregar una droga en con de fallavs. cardíaca se reduce un 70% (p<0.004) y el lugar de reemplazarla por otra .

TA 144/82 154/87 4

de ACV el 45% (p<0.013)8. Ver Cuadro 2.

La aparición de las tiazolidindionas en esos años prometía un cambio en el tratamiento. Se trata de drogas que actúan sobre la insulino sensibilidad, primariamente en el adipocito y sin provocar hipoglucemia, aunque con la desventaja de provocar ganancia de peso. La rosiglitazona en monoterapia logra reducción de la HbA1c en 30% de los pacientes tratados versus placebo 5%, con reducción de la glucemia de ayuno, aunque con efectos negativos sobre la dislipemia y el peso corporal7.

ccidente cerebrovascular sión arterial

S 38. BMJ 1998.

Sabemos que el diagnóstico de DMT2 se asocia frecuentemente a otras patologías, constituyendo el síndrome X o síndrome metabólico. Existe cada vez mayor evidencia de que es necesario actuar sobre las alteraciones que acompañan a la disglucemia, incluyendo hipertensión arterial y dislipe-

Debemos también intervenir en la reducción de la proteinuria, ya que ésta representa otro factor relacionado con el incremento de la mortalidad en DMT2 (ver Cuadro 3)9.

En conclusión, en el año 1999 se ha redefinido la manera de efectuar el diagnóstico y la detección de prediabetes y diabetes, logrando un diagnóstico precoz en un mayor número de individuos en riesgo. Hemos aprendido del UKPDS que la DMT2 es una enfermedad progresiva, que implica una falla en la función de la célula β. Además, aprendimos que el control de presión arterial es fundamental para la protección de las complicaciones micro y macrovasculares y el control glucémico previene principalmente las microvasculares.

Reducción del riesgo relativo (%) con controles de TA más ajustados versus menos ajustados

UKPDS e hipertensión Muertes Cualquier objetivo relacionadas relacionado con DMT2 con DMT 0

ACV

Objetivo microvascular

Cuadro 2 Falla cardíaca

-10 -20 -30

p<0.005

-40 -50 -60

ACV: accidente cerebrovascular TA: presión arterial

p<0.019

p<0.009 p<0.013 p<0.004

TA 144/82 vs. 154/87 Adaptado de UKPDS 38. BMJ 1998.

5

Ahora sabemos que el objetivo de HbA1c es de 7% y que no existe una droga perfecta para el control de la glucemia, ya que todas presentan algún tipo de evento adverso y diferente mecanismo de acción que las hace efectivas al ser administradas

en terapia combinada. Finalmente, en estos años comenzamos a pensar en el síndrome metabólico y en la terapia multifactorial para evitar complicaciones cardíacas futuras.

Efecto de la proteinuria sobre las causas de mortalidad en pacientes con DMT 2 Todas las causas de mortalidad

Mortalidad cardiovascular

1.0

1.0

0.9

0.9 Supervivencia

Supervivencia

Cuadro 3

0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0 0

0.8 0.7

Sin proteinuria

0.6

Proteinuria al límite

0.5

Proteinuria declarada

0.4 20

40 60 Meses

80

0 0

20

40

60

80

Meses Adaptado de Miettinen H et al Stroke 1996.

Referencias (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9)

6

Mokdad AH et al Diabetes Care 2000; 23: 1278-83.

UKPDS Lancet 1998; 352: 837-53.

Simonson DC et al Diabetes Care 1997; 20: 597-606.

DeFronzo RA, Goodman AM N Eng J Med 1995; 333: 541-49.

Garber AJ et al Am J Med 1997; 102: 491-97.

UKPDS 16 Diabetes 1995; 44: 1249-58.

Lebovitz HE et al JCEM2001; 86 : 280-88.

UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703-13.

Miettinen H et al Stroke 1996; 27: 2033-39.

Una mirada retrospectiva y prospectiva de la farmacoterapia (año 2004) Geremia B. Bolli Profesor del Departamento de Medicina Interna, Endocrinología y Metabolismo de la Universidad de Perugia, Italia.

En el año 2000 fue introducida al mercado la insulina glargina, un análogo de larga duración.

Posteriormente, en el año 2003, el estudio Treatto-Target aportó evidencia sobre cómo optimizar el tratamiento con insulina basal, comparando glargina y NPH en pacientes con diagnóstico de diabetes tipo 2 (DMT2)1. A su vez, en esa misma época fue disminuyendo la utilización de premezclas de insulina.

La introducción de la insulina glargina produjo un cambio en el tratamiento. Comparada con los efectos de la insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn), glargina no presenta un pico de secreción pronunciado, sino que es más estable y su duración es más prolongada. Los episodios de hipoglucemia nocturna son menos frecuentes con insulina glargina, que presenta un perfil de secreción cercano al fisiológico. La superioridad de insulina glargina se observa en pacientes con DMT1 y DMT2, cuando enfrentamos estudios comparati-

vos de hipoglucemia se observa que la HbA1c es menor con insulina glargina (ver Cuadro 1)2.

Cuando no se alcanza el objetivo glucémico mediante la terapia con metformina y sulfonilurea por vía oral, se pueden considerar distintas opciones de tratamiento: el agregado de insulina basal manteniendo la terapia oral, el agregado de insulina basal y otra droga alternativa por vía oral o discontinuar sulfonilurea y agregar a metformina insulina premezcla dos veces al día.

En relación con el tratamiento con insulina basal, se logra reducir la glucemia de ayuno mediante titulación al objetivo de glucemia, acercándonos al valor normal y, de esta manera, se logra mejorar también el perfil glucémico durante las 24 horas.

Este efecto es más poderoso con insulina de mayor duración, a la vez que la incidencia de hipoglucemia se reduce. En el estudio Treat-To-Target se observa que, en pacientes que fallaron con la

7

Abscisa: Tiempo (horas) Ordenada: mg/kg/min

µmol/kg/min

SE= error estándar Lepore M et al Diabetes 2000 49; 2142-48 CV: cardiovascular

Tasa de infusión de glucosa Insulina subcutánea

n=20 Diabéticos tipo 1 Media ± SE

mg/kg/min

4.0

24 20

NPH

3.0 2.0

16

Glargina

1.0

12 8 4

0

µmol/kg/min

Cuadro 1

0 0

4

8 12 16 20 Tiempo (horas)

24

Adaptado de Lepore M et al Diabetes 2000 49; 2142-48.

terapia oral, la administración de glargina o NPH con una titulación agresiva reduce la glucemia de ayuno en un corto plazo hasta valores cercanos al normal. En este estudio se demuestra que el tratamiento con insulina es muy eficiente, ya que se observa que más del 50% de los pacientes tratados alcanza el objetivo de HbA1c menor o igual a 7%. La menor incidencia de hipoglucemias con insulina glargina, especialmente nocturnas, marca la diferencia, por las características farmacocinéticas y farmacodinámicas1.

A partir del comienzo del tratamiento con insulina y luego de una titulación gradual durante seis meses de seguimiento, en el caso de no alcanzar el objetivo puede ser necesaria la modificación del tratamiento. Podemos en ese caso optar por discontinuar insulina basal e iniciar insulina premezcla dos veces al día o iniciar un régimen de insulina basal-bolo. En el año 2004, la utilización de insulina premezcla fue muy aceptada y popular y representa aún una opción válida de tratamiento, aunque se ha demostrado que la porción de insulina rápida no alcanza el pico necesario

8

de insulina prandial para evitar hiperglucemia postprandial y se exagera la concentración de insulina interprandial con mayor riesgo de hipoglucemia a media mañana y luego de la medianoche3.

La evidencia nos muestra que, especialmente en individuos con DMT2, los episodios de hipoglucemia se asocian con incremento de riesgo de enfermedad cardiovascular. Los estudios sugieren que la utilización de insulina premezcla no es adecuada cuando se busca un objetivo de HbA1c menor o igual a 7% (ver Cuadro 2)4.

La opción adecuada como segundo paso de tratamiento podría incluir la suspensión de sulfonilureas, agregar antes de las comidas insulina de rápida acción en bolo y administrar la insulina basal antes de acostarse. La insulina de rápida acción puede administrarse con la comida principal, que en muchos casos es la cena, pero podría ser el almuerzo o el desayuno. Lo más interesante de este régimen es la flexibilidad, ya que incluso el mismo paciente tiene diferentes horarios y tipos de comidas dependiendo de su trabajo y tiempo libre.

Hipoglucemia y riesgo cardiovascular ↑ VEGF

Cuadro 2

↑ IL6

↑ CRP

Inflamación

↑ Activación de neutrófilos

Hipoglucemia

↑ Activación plaquetaria

Disfunción endotelial

↑Factor VII

Anomalías de coagulación sanguínea Arritmia cardíaca

Respuesta simpáticoadrenal

CRP: proteína C reactiva VEGF: factor de crecimiento endotelial IL6: interleuquina 6

↓ vasodilatación

Cambios hemodinámicos ↑ Adrenalina ↑ Contractilidad ↑ Consumo de oxígeno ↑ Carga cardíaca

Adaptado de Desouza CV, Bolli GB, Fonseca V Diabetes Care 2010.

En un interesante estudio denominado OPAL, se determinó que la eficacia sobre el control glucémico de un único bolo de glulisina, insulina de acción rápida, agregada a glargina y agentes orales no depende del horario de administración: la aplicación en el desayuno o en la comida principal poseen la misma eficacia en la reducción de la HbA1c. Este tratamiento resulta más efectivo que la utilización de insulina premezcla, por su flexibilidad en relación con las comidas que evita hipoglucemias (ver Cuadro 3)5.

• La falla de la terapia con agentes orales es frecuente en DMT2 luego de pocos años de tratamiento • El inicio del tratamiento con insulina basal es simple, seguro y eficaz • El agregado subsecuente de insulina prandial resulta eficiente en el logro del objetivo de HbA1c • El inicio del tratamiento con insulina debe ser precoz en DMT2, a menudo incluso al momento del diagnóstico.

Actualmente, un régimen utilizado con mucha frecuencia se basa en la administración de insulina basal al acostarse e insulina prandial predesayuno y precena.

El uso de insulina podemos resumirlo con la regla de las 5 M: • Mayor cantidad de pacientes tratados • Más rápido inicio, al diagnóstico o precozmente • Más fisiológica: iniciando con insulina ba-

Los conceptos fundamentales para recordar son:

9

Estudio OPAL: eficacia – impacto sobre la HbA1c p<0.0001

HbA1c

Cuadro 3

7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9 6.8 6.7

p<0.0001

p<0.0001

7.35

7.32

6.99

Basal Objetivo Todos

Sin diferencias significativas entre desayuno y comida principal

7.29

7.03* 6.94*

Basal Objetivo Glulisina en desayuno

Basal Objetivo Glulisina en comida principal

Objetivo a las 26 semanas calculadas para el análisis por protocolo N=316 Adaptado de Lankicsh MR et alo Diab Obes Metab 2008; 10: 1178-85.

sal, agregando luego prandial según requerimientos • Mayor agresividad del tratamiento, tratando al objetivo • Mayor seguridad del tratamiento, con menor incidencia de hipoglucemias.

Existen barreras para el inicio de insulina que dependen del médico y del paciente.

Debemos tener en cuenta que la insulina es una hormona natural que restablece el déficit que presenta el paciente con diagnóstico de diabetes.

Referencias (1) Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J; Insulin Glargine 4002 Study Investigators. Diabetes Care. 2003 ; 26(11):3080-6.

(2) Lepore M et al Diabetes 2000 49; 2142-48.

(3) Luzio S et al Diabetologia 2006; 49: 163-68.

(4) Desouza CV , Bolli GB, Fonseca V Diabetes Care 2010; 33: 89-94.

(5) Lankicsh M R et al Diabetes Obes Metab. 2008 ;10(12):1178-85.

10

Una mirada retrospectiva y prospectiva de la farmacoterapia (año 2011)

Los enigmas en la práctica clínica en el año 2011 Alan J. Garber Profesor en Medicina, Bioquímica y Biología Molecular y División de Biología Celular de Diabetes, Endocrinología y Metabolismo, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, Estados Unidos.

En la actualidad, el tratamiento de los pacientes diabéticos enfrenta diferentes desafíos que dificultan el camino para poder alcanzar los objetivos, como el diagnóstico tardío y la demora en el inicio de la terapia adecuada, la inercia terapéutica, la dificultad para lograr cambios en el estilo de vida, la falta de cambios precoces en el tratamiento para evitar una falla secundaria, la falla en el objetivo de glucosa postprandial, los eventos adversos de las drogas hipoglucemiantes y la complejidad del tratamiento. La falta de tiempo y de recursos para poder educar a los pacientes adecuadamente sobre las nuevas técnicas y medicamentos serían la explicación de algunas de estas dificultades.

La declinación de la función de la célula β, el principal hallazgo del año 1999, aún en estos años representa un problema sin resolver, así como también el resurgimiento del hallazgo de la hiperglucagonemia paradójica postprandial en pacientes diabéticos, a partir de investigaciones llevadas a cabo desde hace muchos años, que no era tenida en cuenta por no haber tratamiento que pudiera actuar sobre este mecanismo fisiopatológico1.

Las sulfonilureas a través del tiempo evolucionaron satisfactoriamente, con el desarrollo de tres generaciones de fármacos mejoraron su acción y

11

disminuyeron los eventos adversos y las interacciones, permitiendo así su asociación con otras drogas.

Diferentes fármacos actúan como secretagogos de insulina, incluyendo sulfonilureas, metiglinidas y derivados de fenilalanina. En general logran una reducción de la HbA1c entre 1 y 2%. Su efecto depende de la funcionalidad de las células β, lo que implica que serán menos eficaces con el progreso de la DMT2. La corta vida media de las metiglinidas y los derivados de fenilalanina representan una desventaja, ya que se requieren tres o cuatro dosis diarias. Los insulino secretagogos en general pueden producir ganancia de peso e hipoglucemia.

Existen cuestiones aún no resueltas en relación al riesgo cardiovascular asociado a las sulfonilureas.

La presencia de hipoglucemia en pacientes con alto riesgo cardiovascular incrementa el riesgo de eventos cardiovasculares. En el estudio ADVANCE, que incluyó 11.140 pacientes con alto riesgo cardiovascular, se comparó tratamiento intensivo con gliclazida con el objetivo de HbA1c de 6.5%, versus tratamiento convencional con un objetivo de HbA1c de 7.4%. La incidencia de hipoglucemias severas fue mayor en el grupo de tratamiento intensivo (2.7% versus 1.5%). La hipoglucemia severa se asoció claramente a un incremento de riesgo de eventos cardiovasculares (RR 2.88; p=0.01) y de muerte por causa cardiovascular y por todas las causas (RR 2.69; p<0.001)2.

La novedad de estos últimos años es el desarrollo de nuevos fármacos cuyo mecanismo de acción se relaciona con el efecto incretina. Existen dos estrategias para la manipulación de este mecanismo y su comunicación con el páncreas endócrino. Una de ellas es la prolongación de la acción de GLP1, mediante un inhibidor de la enzima DPP4, para alcanzar niveles fisiológicos. La segunda estrategia es el uso de análogos de GLP1, para alcanzar ni-

12

veles farmacológicos3, 4. GLP1 provoca beneficios glucémicos variables, promoviendo la insulino secreción estimulada por glucosa, dependiendo de su concentración sérica. En estudios comparativos entre análogos de GLP1 e inhibidores de DPP4, los análogos demostraron mayor eficacia relacionada con su mayor concentración tanto en la reducción de la HbA1c (-1.5 versus 0.9%) como en la pérdida de peso corporal, que fue significativa con liraglutide comparada con sitagliptina (-3.38 versus -0.96)5.

Cuando no es suficiente la terapia combinada con metformina e insulina basal, podemos optar por incorporar un análogo de insulina de rápida acción en las comidas. Una nueva estrategia es incorporar alguno de los agentes incretinomiméticos, análogos de GLP1 o inhibidores de DPP4.

El agregado de insulina rápida puede ser una terapia más compleja, que incrementa levemente el riesgo de hipoglucemia y ganancia de peso, pero duplica la chance de alcanzar el objetivo de HbA1c. La terapia oral basada en incretinas representa una estrategia más sencilla y un análogo inyectable es también otra opción terapéutica efectiva para lograr el éxito en el tratamiento.

En un estudio comparativo se observó la eficacia en el descenso de la HbA1c con el agregado de exenatide o sitagliptina, en pacientes que no alcanzan el objetivo con insulina basal y metformina. Aunque ambos tratamientos resultan eficaces, la terapia con análogos de GLP1 muestra una respuesta más efectiva en el descenso de la HbA1c (-1.8 versus -1.5 %) y en el descenso de peso (-0.9 versus 0.1). Con sitagliptina sólo se logra evitar el incremento producido por la administración de insulina (ver Cuadros 1 y 2)6.

La incidencia de hipoglucemia con análogos de GLP1 no se incrementa con el tratamiento agregado a glargina y metformina6.

Cambios en la HbA1c (%)

Cambios en la HbA1c con la terapia basada en GLP-1 agregada a insulina y metformina

0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8 -2.0

Glargina + MTF + EXE

Glargina + MTF +SITA

Glargina + MTF

Cuadro 1 CAMBIOS EN EL PESO CORP

Glargina+ MTF+ EXE Glarg

Ordenada: Cambios en el p

MTF: metformina EXE: exenatide SITA: sitagliptina Adaptado de Arnolds S et a

-1.2 -1.5 -1.8 p=0.0154

MTF: metformina EXE: exenatide SITA: sitagliptina

Adaptado de Arnolds S et al Diabetes Care 2010; 33: 1509-1515.

Cambios en el peso corporal (kg)

Cambios en el peso corporal con la terapia basada en GLP-1 agregada a insulina y metformina

0.6

Glargina + MTF + EXE

Glargina + MTF +SITA

0.4 0.2

Glargina + MTF 0.4

Cuadro 2

0.1

0.0 -0.2 -0.4 -0.6

MTF: metformina EXE: exenatide SITA: sitagliptina

-0.8 1.0

-0.9

p=0.0377 Adaptado de Arnolds S et al Diabetes Care 2010; 33: 1509-1515.

En otro estudio también se observaron los beneficios de exenatide agregado a insulina glargina en la reducción de la HbA1c y del peso corporal con bajo riesgo de hipoglucemia (ver Cuadro 3)7.

Se ha demostrado mediante clamp euglúcemico que se produce un efecto aditivo en la reducción de la glucosa cuando administramos detemir, análogo de insulina basal junto con liraglutide,

13

Figu EXEN

0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8

HbA1c

-1.0

-1.7

1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

Hipoglucemia

Peso

1.5

1.4

1.0

1.0

1.2

∆ Peso (kg)

∆ HbA1c (%)

Cuadro 3

Hipoglucemia menor (evento/paciente/año)

Exenatide agregado a insulina glargina reduce la HbA1c y el peso con bajo riesgo de hipoglucemia

0.5

* Do 30 s Ada

0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0

-1.8

Insulina glargina + exenatide ± ADOs (n=137) Insulina glargina + placebo ± ADOs (n=122) * Dos episodios de hipoglucemia severa en el grupo placebo 30 semanas, estudio doble ciego comparativo exenatide dos veces al día versus placebo como terapia agregada a insulina glargina ± ADOs

Adaptado de Buse JB et al Ann Intern Med 2011; 154: 103-112.

análogo de GLP18. Se observa también mayor eficacia en la reducción de las concentraciones de glucagon en la terapia combinada con detemir y liraglutide9.

Estos estudios sugieren que otra estrategia posible, con la que podemos modificar la producción

hepática de glucosa postprandial y facilitar la secreción de insulina estimulada por glucosa, es la terapia combinada con insulina basal e incretino miméticos, minimizando el riesgo de episodios de hipoglucemia y produciendo beneficios terapéuticos adicionales.

Referencia (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9)

14

� Ins � In Orde

Mitrakou A et al Diabetes 1990; 39: 1381-1390.

Zoungas S et al N Eng J Med 2010; 363: 1410-18.

Degn KB et al Diabetes 2004; 53: 1187-94.

Mari A et al J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4888-94.

Pratley RE et al Lancet 2010; 375: 1447-1456.

Arnolds S et al Diabetes Care 2010; 33: 1509-1515.

Buse JB et al Ann Intern Med 2011; 154: 103-112.

Morrow L et al Diab Obes Metab 2011; 13: 75-80.

Morrow L et al Diabetes 2010; 59 (suppl 1): A 178.

Híper e hipoglucemia en diabetes tipo 2

Patofisiología e implicancias clínicas Stephen N. Davis Profesor de Medicina, Fisiología Molecular y Biofisiología en la Escuela Universitaria de Medicina Vanderbilt en Nashville, Tennessee, Estados Unidos.

Para poder entender la fisiopatología de la diabetes tipo 2 (DMT2) es necesario conocer los efectos biológicos agudos in vivo de la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipoglucemia. Existe evidencia de que la hipoglucemia se relaciona con eventos cardiovasculares severos.

En los últimos años se ha observado un descenso en la tasa de muerte para enfermedades crónicas,

incluyendo enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular (ACV) y cáncer, en cambio en pacientes diabéticos se observa un incremento de la tasa de muertes (ver Cuadro 1)1.

Diversos estudios, llevados a cabo en todo el mundo, han demostrado que existe una relación directa entre los niveles postprandiales de glucosa y el incremento de mortalidad cardiovascular2, 3, 4, 5, 6, 7, 8.

Tasa de muertes ajustada por edad

Tasa de mortalidad de enfermedades crónicas 140

Cuadro 1

130 120

Enfermedad cardiovascular

110

Accidente cerebrovascular

100

Cáncer Diabetes

90 80 70 60 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 Año

Adaptado de McKinlay J et al Lancet 2000; 356: 757-61.

15

Se ha demostrado un efecto independiente de la hiperglucemia y la hipertrigliceridemia postprandial sobre la función endotelial y el estrés oxidativo. La hiperglucemia deteriora la función endotelial y se produce un efecto sinérgico cuando se combinan glucosa y grasas9.

En individuos sanos, los marcadores de inflamación endotelial se elevan únicamente en respuesta a hiperglucemia. En cambio, en presencia de hiperinsulinemia permanecen en concentraciones similares al control, contrarrestando el efecto de la hiperglucemia. Además, se deteriora la función endotelial, medida a través de la dilatación mediada por flujo y del PAI-1, en presencia de hiperglucemia.

En individuos con DMT2 los hallazgos son similares10. En resumen, tanto en individuos sanos como diabéticos, la presencia durante cuatro horas de moderada hiperglucemia (200 mg/dl) puede inducir una disfunción endotelial a través de la inhibición de mecanismos endógenos mediados

por óxido nítrico. La hiperinsulinemia, en presencia de hiperglucemia, puede reparar la disfunción endotelial en todos los pacientes.

Las implicancias clínicas de la hipoglucemia también han sido estudiadas en los últimos años. Los episodios de hipoglucemia severa en DMT2 pueden ocurrir con más frecuencia, en relación directa con el tiempo de evolución de la enfermedad11.

Se ha observado, mediante un monitoreo continuo de glucosa, que la hipoglucemia aguda se asocia con mayor frecuencia de episodios de isquemia cardíaca y sintomatología isquémica comparada con híper o normoglucemia, especialmente en pacientes con mayor variabilidad glucémica12. La fisiopatología podría relacionarse con mecanismos aterotrombóticos. En el estudio ACCORD, se observó un incremento en dos a cuatro veces la incidencia de hipoglucemia severa en el grupo de tratamiento intensivo e incluso mayor en el grupo de tratamiento estándar. Estudios posteriores no encontraron una relación entre severa hipoglucemia

Alteraciones hematológicas e inflamatorias posthipoglucemia aguda y repetida.

Mecanismos de daño vascular Cuadro 2

Cambios hemodinámicos

↑ Viscosidad plasmática

Vasoconstricción

↓ Flujo sanguíneo

Constricción capilar

↑ PAI-1

↑ P- Selectina

VCAM 1/ ICAM 1 E selectina

Coagulación

Daño endotelial

Trombosis

Aterogénesis

Complicaciones vasculares Adaptado de Wright and Frier Diabetes Metab Res Rev 2008.

16

con un incremento de eventos cardiovasculares y muertes13. Sin embargo, en el estudio ADVANCE se observó una asociación directa y significativa de la hipoglucemia con eventos cardiovasculares y muertes14. En el estudio VADT, que también evaluó los efectos del control glucémico y las complicaciones relacionadas, se observó una clara asociación entre hipoglucemia severa y el incremento de eventos vasculares incluyendo ACV, falla cardíaca e infarto, sin distinción entre tratamiento intensivo versus estándar. El incremento de riesgo se observó especialmente en los pacientes con HbA1c basal mayor de 8%15. Se ha observado que la hipoglucemia aguda y repetida incrementa los marcadores de aterotrombosis y disfunción endotelial16. Esta misma respuesta se observó en pacientes con DMT2, que fueron evaluados mediante un clamp euglúcemico e hipoglucemico en días consecutivos17. Si comparamos los efectos de una hiperglucemia aislada con un modelo de hipoglucemia aguda en individuos no diabéticos, se ob-

serva que la hipoglucemia representa un estímulo aterotrombótico más potente y en relación con la disfunción endotelial los efectos deletereos son similares para híper e hipoglucemia.

En resumen, los mecanismos de daño vascular inducidos por la hipoglucemia incluyen alteraciones hematológicas e inflamatorias (ver Cuadro 2)18.

En el paciente diabético la patofisiología de las enfermedades vasculares incluyen la insulino resistencia, la hipoglucemia y el incremento de ácidos grasos que contribuyen para promover vasoconstricción, inflamación y trombosis19.

La hipoglucemia moderada puede: • Activar mecanismos proinflamatorios y proaterotrombóticos con incremento de la activación plaquetaria y alteración del balance fibrinolítico.

• Reducir los mecanismos de reactividad vas-

Volumen sanguíneo del miocardio

Efecto de diferentes insulinas en el volumen sanguíneo del miocardio postprandial en pacientes con DMT2 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Ayuno

Postprandial

Cuadro 3

10.9* 9.6‡ 8.4

8.3

8.2

8.2 5.2†

4.3

Controles

DMT2 + placebo

DMT2 + insulina regular

DMT2 + análogo de insulina

*P<0.01 entre grupos de pacientes diabéticos † P<0.01 insulina regular comparada com placebo ‡ P<0.01 comparada com placebo e insulina regular Adaptado de Scongnamiglio R, et al. Circulation. 2005:112:179-184.

17

cular mediados por óxido nítrico en individuos sanos y diabéticos tipo 1 y 2.

Los análogos de insulina de rápida acción presentan la ventaja de imitar la respuesta fisiológica de la insulina a una comida mixta, su administración en los minutos previos no muestra diferencias con el perfil de liberación de insulina endógena post prandial20.

En un estudio muy interesante del grupo de Avogaro en Italia, en pacientes con DMT2, se observaron defectos en la perfusión miocárdica relacionados con la hiperglucemia postprandial y se comparó la respuesta sobre el volumen sanguíneo del miocardio con diferentes tipos de insulina. La respuesta a un análogo de rápida acción demuestra un incremento significativo similar a controles no diabéticos (ver Cuadro 3)21.

En conclusión • Hiperglucemia e hipoglucemia provocan efectos adversos vasculares • Estudios clínicos recientes sugieren que la hipoglucemia severa se asocia a incremento de mortalidad en el tratamiento estándar e intensivo • En pacientes con diabetes de larga evolución (mayor a 15 años) y enfermedad macrovascular avanzada o expectativa de vida limitada, se debe evaluar el riesgo/beneficio de un control glucémico estricto, que puede inducir hipoglucemia • Datos recientes indican que los análogos de insulina pueden ser beneficiosos en la reducción de los factores de riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos.

Referencias (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11)

McKinlay J et al Lancet 2000; 356: 757-61.

DECODE Study Group Lancet 1999; 354: 617-21.

Shaw JE et al Diabetologia 1999; 42: 1050-54.

Tominaga M et al Diabetes Care 1999; 22: 920-24.

Balkau B et al Diabetes Care 1998; 21: 360-67.

Hanefeld M et al Diabetologia 1996; 39: 1577-83.

Barrett-Connor E et al Diabetes Care 1998; 21: 1236-39.

Abbot RD et al JAMA 1987; 257: 949-52.

Ceriello A et al Circulation 2002; 106: 1211-18.

Perkins J et al Submitted.

UK Hipoglycemia Study Group Diabetologia 2007; 50: 1140-47.

(12) DeSouza C et al Diabetes Care 2003; 26: 1485-89.

(13) ACCORD Study Group (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) (14) Zoungas S et al N Eng J Med 2010; 363: 1410-18.

(15) VADT Investigators (Veterans Affairs Diabetes Trial ) N Engl J Med. 2009;360(2):129-39.

(16) Joy N et al Under review.

(17) Joy N et al ADA 2011.

(18) Wright and Frier Diabetes Metab Res Rev 2008.

(19) Creager MA et al Circulation 2003; 108: 1527-32.

(20) Davis SN et al 67th ADA Scientific Sessions 2007 Chicago.

(21) Scognamiglio R et al Circulation 2005; 112: 179-84.

18

PRESS

B uen os Aires Argentina

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos.

Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.

Foto de tapa: S.Borisov/ Shutterstock

24 horas de control glicémico. Día tras día.

INFORMACIÓN EXCLUSIVA PARA PROFESIONALES FACULTADOS PARA PRESCRIBIR Sanofi-Aventis de Panamá, S.A, PH Ocean Business Plaza. Calle 47 y Ave. Aquilino de la Guardia, Piso 19.

En caso de requirir información adicional favor contactar la dirección médica de Sanofi de cada país: Argentina Chile Colombia Ecuador Guatemala Paraguay

Teléfono +54 114732 5000 Teléfono +56 2 330 6600 Teléfono +57 1 6 2 144 00 Teléfono +593 2 299 43 00 Teléfono +502 2429 1000 Teléfono +595 21 492 171

Perú Venezuela Rep. Dominicana Panamá Uruguay

Teléfono +511 411 4710 Teléfono +58 212 277 9000 Teléfono +509 537 3333 Teléfono +507304 1800 Teléfono +59 82708 1515