Manejo de la psoriasis con agentes biológicos en la práctica clínica

European Academy of Dermatology and Venereology (EADV)

Manejo de la psoriasis con agentes biológicos en la práctica clínica

Lisboa 2011

Sumario 3.

¿Cuándo y cómo un paciente debe iniciar la terapia biológica?

Profesor Carle Paul

Universidad Paul Sabatier, Toulouse, Francia

7.

Manejo a largo plazo de la psoriasis en placas con terapias biológicas.

Profesor Christopher Griffiths

Universidad de Manchester, Manchester, Reino Unido

11.

Explorando el uso de la terapia anti-p40 Dr. Paulo Varela

Centro hospitalario gaia/Espinho, Porto Portugal

¿Cuándo y cómo un paciente debe iniciar la terapia biológica?

Profesor Carle Paul

Universidad Paul Sabatier, Toulouse, Francia.

Actualmente existen datos limitados acerca de la seguridad en la transición de los pacientes entre terapias sistémicas convencionales hacia agentes biológicos. Por ejemplo, en la mayoría de los estudios clínicos Fase II y III realizados con terapia biológica, los pacientes deben tener un periodo de lavado al medicamento previo utilizarlo y este periodo no es aplicable en la vida real, ya que los pacientes requieren intervenciones que no empeoren su estado clínico y tratamientos que provean beneficios rápidamente.

Las indicaciones del paso de terapia sistémica convencional a terapia biológica son: 1) Pérdida de la eficacia 2) Contraindicaciones de su uso por patologías cardiovasculares, hepáticas, renales o hematológicas en el paciente 3) Efectos secundarios y falta de tolerabilidad del medicamento1.

Durante esta transición de terapias, se presentan múltiples cuestionamientos: ¿se puede realizar un paso abrupto entre las dos terapias sin afectar la seguridad de los tratamientos?, ¿es necesario

realizar un periodo de sobreposición de los tratamientos para evitar recaídas severas de la psoriasis? Y, por último, ¿la eficacia y seguridad de los tratamientos cambia si se utilizan diferentes alternativas o estrategias durante la transición de los medicamentos? En la actualidad, muy pocas terapias biológicas ofrecen evidencia que responda este tipo de preguntas.

La transición a adalimumab desde etanercept, metotrexate o fototerapia UVb nb se ha evaluado en un estudio2 abierto, con 152 pacientes con psoriasis en placa que presentaron una respuesta subóptima a estas terapias. Los pacientes descontinuaron la terapia de la siguiente manera: dos semanas antes si recibian etanercept y una semana para el resto de tratamientos. A la semana 16 se reporta un PGA (Physician´s Global Assesment) 0/1 en el 52% de todos los pacientes. Post etanercept fue de 48.8%, post metotrexate de: 61% y post UvB nb de 48.3%.

El paso de terapia con metotrexate a ustekinumab (UST) se ha llevado a cabo en dos estudios3,4 que evalúan la tolerabilidad y efectividad del usteki-

3

Diseño del estudio TRANSIT 3,4

Cuadro 1

Brazo 1 Pacientes ≤ 100kg Dosis de 45 mg de UST

R

Brazo 2 Brazo 1: inicio de UST después de descontinuar inmediatamente el metotrexate Brazo 2: inicio de UST sobre puesto con el metotrexate y descenso progresivo de metotrexate en 4 semanas Brazo 1

Pacientes > 100kg Dosis de 90 mg de UST

Semana

-4

R

Brazo 2

0

4

8

numab en pacientes con diagnóstico de psoriasis moderada a severa e inadecuada respuesta al metotrexate, a la semana 123 y 164. Estos dos reportes se basan en el estudio TRANSIT, que es un estudio abierto, Fase IV, en el cual se incluyeron 489 pacientes con psoriasis en placas que iban de moderadas a severas con inadecuada respuesta al metotrexate, fueron randomizados 1:1 en dos brazos estratificados por peso y talla. El brazo 1 inició UST inmediatamente después de la suspensión del metotrexate. El brazo 2 inició UST en so-

12

16

Eficacia y seguridad

Calidad de vida

breposición con metotrexate, el cual fue gradualmente retirado durante cuatro semanas. Para la inclusión de pacientes, se evaluó como respuesta inadecuada a metotrexate un PASI mayor o igual a 10, después de ocho semanas consecutivas de tratamiento con dosis entre 10 a 25 mg semanales (ver Cuadro 1).

Las dosis de UST se ajustaron según el peso de los pacientes, 45 mg para pacientes con menos de 100 kg o 90 mg para pacientes con más de 100 kg

Resultados de la seguridad en la semana 123,4 Eventos adversos (EA)

Brazo 1 UST/MTX suspensión inmediata

Brazo 2 UST/MTX suspensión gradual

Cuadro 2 Total (n=489) pacientes ≤ 100 kg n=391

pacientes > 100 kg n=98

Pacientes con uno o más

146 (59.8%)

154 (62.9%)

235 (60.1%)

65 (66.3%)

Pacientes con EA serios

7 (2.9%)

5 (2.0%)

7 (1.8%)

5 (5.1%)

Pacientes con discontinuidad

2 (0.8%)

1 (0.4%)

3 (0.8%)

0

EA de especial interés 1 (0.4%)

0

0

1 (1.0%)

Malignidades

0

0

0

0

Eventos cardiovasculares mayores

0

0

0

0

Infecciones serias

4

Eficacia a las 12 semanas 3,4

Cuadro 3 100

20

Brazo 1. UST/MTX suspensión inmediata Brazo 2. UST/MTX suspensión gradual 15.2 15.4

10

11.5

Puntaje PASI

12 8.5 8 5

2.9

0

80

Pacientes con PGA 0 a 1 (%)

15

60

40

20

0.4

2.8 0

2

4

6

8

10

12

Semanas

69.5

65.3

0.4

0

Línea de Semana 12 base

Línea de Semana 12 base

de peso. El objetivo primario fue verificar los eventos adversos presentados a la semana 12. Como objetivo secundario se evaluó la eficacia y la calidad de vida de los pacientes. Se reportaron ocho abandonos del estudio, cuatro por cada brazo, sólo un caso se asoció a eventoBrazo adverso serio (he1 patitis B), una paciente suspendió el tratamiento por embarazo y otros por decisión del investigaBrazo 2 dor (ver Cuadro 2).

damente desde 15 en la línea de base en ambos grupos a 2.9 en el brazo de suspensión inmediata del metotrexate, versus 2.8 en el brazo de suspensión progresiva. Por lo cual se concluye que ambas estrategias de transición de tratamientos son similares en su efectividad (ver Cuadro 3).

No se encontró ninguna diferencia entre los dos brazos del estudio en términos de número de eventos adversos y el tipo de eventos adversos reportados; los eventos adversos serios tuvieron una frecuencia de 2.9% en el grupo de suspensión mediata del metotrexate versus 2% en el grupo de descenso progresivo. No se reportaron muertes, enfermedades malignas, eventos adversos mayores cardiovasculares ni tuberculosis. El perfil de seguridad reportado es consistente con los resultados de los estudios Fase III de UST.

Conclusiones: 1. Existen pocos datos disponibles basados en la evidencia acerca de seguridad y eficacia que apoyen a los dermatólogos en la transición de terapias sistémicas tradicionales a terapias biológicas.

2. Ustekinumab es una terapia que ha demostrado eficacia y adecuada tolerabilidad en pacientes con inadecuada respuesta a metotrexate.

3. Ustekinumab presenta estudios acerca de diferentes mecanismos de transición de tratamiento con metotrexate, reportando perfiles de seguridad y eficacia similares tanto en el grupo de suspensión inmediata del metotrexate como en el grupo de descenso progresivo.

En cuanto a la eficacia, no se encontraron diferencias entre los dos brazos de tratamiento. A la semana 12, la mayoría de los pacientes en ambos grupos lograron un PGA de limpio o casi limpio: 65.3% en el grupo de suspensión inmediata del metotrexate, versus 69.5% en el de suspensión gradual. La media del PASI disminuyó aproxima-

5

BibliografĂ­a: 1. Pathirana D, et al. J Eur Acad Dermatol Venerol. 2009; 23 suppl 2: 1-70.

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3. C Paul, L puig et al. Presented at EADV, Oct 20-24 2011, Lisboa, Portugal Po1121.

4. K Reich, L puig et al. Presented at EADV, Oct 20-24 2011, Lisboa, Portugal Po1123.

6

Manejo a largo plazo de la psoriasis en placas con terapias biológicas Profesor Christopher Griffiths

Universidad de Manchester, Manchester, Reino Unido

El seguimiento a largo plazo de los pacientes en tratamiento con terapia biológica es de suma importancia para reconocer los efectos adversos relacionados con medicamentos nuevos que son muy eficaces, pero que su seguridad a largo plazo aún no ha sido determinada.

Se debe recordar en este punto el caso del efalizumab, que en los estudios de Fase III presentados con tres años de seguimiento1 no se reportaban efectos adversos serios que impidieran su uso y luego, desde el año 2008, se reconoció la leuco encefalopatía multifocal progresiva como un efecto adverso asociado con el uso crónico de este medicamento, por lo cual fue desestimado del mercado.

Por tal razón, los estudios de los nuevos medicamentos biológicos no sólo deben proveer datos de su eficacia, sino también acerca de su seguridad. En este punto es importante señalar que muchos de los estudios de seguridad a largo plazo están dirigidos hacia pacientes con patologías

reumatológicas y no a pacientes con patologías dermatológicas, como la psoriasis, y esto influye notablemente en los resultados presentados, ya que los pacientes con psoriasis poseen características distintivas específicas por su enfermedad y tratamientos previos que no los hace comparables con pacientes reumatológicos. Por ejemplo, los pacientes con psoriasis tienen más riesgo para presentar cánceres de piel por su mayor riesgo de exposición a radiación ultravioleta (RUv) y, además, presentan más alto riesgo de hepato toxicidad por uso crónico de metotrexate.

Para etanercept hay estudios que muestran que no existe evidencia de toxicidad acumulada durante cuatro años de tratamiento.

El estudio REVEAL2, que realiza un seguimiento a pacientes en tratamiento con adalimumab a tres años, muestra cómo la tasa de eventos adversos es estable en el tiempo, sin reportes de eventos adversos nuevos emergentes.

7

En el año 2010, Langley y col., publicaron un estudio3 cuyo objetivo era determinar el balance riesgo-beneficio del uso de anti TNF (adalimumab, etanercept e infliximab en psoriasis), calculando el NNT (número de pacientes necesarios a tratar para observar el beneficio de una terapia) y el NNH (número de pacientes necesarios a tratar para observar un efecto adverso) de las terapias anti TNF. Este estudio concluyó que los efectos benéficos del tratamiento eran mayores a los eventos serios de toxicidad. Todos los anti TNF estudiados presentaron un perfil de seguridad similar, sin diferencias estadísticamente significativas.

La experiencia sobre la seguridad de ustekinumab (UST) está avalada en diversos estudios4,5. Con toda la experiencia acumulada se realizó un análisis acerca de la seguridad con cuatro años de seguimiento6 (ver Cuadro 1).

El 50% de los pacientes estudiados eran obesos, se encontraban con un PASI entre 19 y 20 y habían recibido tratamientos previos con fototerapia (65%), tratamientos sistémicos convencionales (60%) y otros biológicos (50%).

Los reportes de descontinuación del tratamiento durante los cuatro años se presentaron en el 26.4% de los pacientes en tratamiento con 45 mg y 24.1% en los pacientes con 90 mg. Para una tasa calculada de abandono de la terapia en 6% por año (ver Cuadro 2).

La tasa de eventos adversos no varió durante los cuatro años de seguimiento, ni se presentó ningún evento adverso nuevo emergente (ver Cuadro 3). El perfil de seguridad de ustekinumab es muy alto ya que, por ejemplo, no se han presentado cuadros de tuberculosis asociados al tratamiento3.

Al comparar los datos de la frecuencia de presentación de otros cánceres, incluyendo y excluyendo los cánceres de piel no melanoma encontrados en el seguimiento a cuatro años, comparado con los datos de la base de datos SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results ) en Estados Unidos, no se observan diferencias estadísticamente significativas.

Seguridad a largo plazo de ustekinumab4,5,7,8,9,10

Cuadro 1 Seguimiento de la seguridad

Programa del desarrollo de UST en el tratamiento de la psoriasis

Análisis 2009 (3 años de seguimiento)

Análisis 2010 (4 años de seguimiento)

n=3117

n=3117

4782

6791

CO379T04 (Fase II; n=320, 20 semanas placebo controlado)1

36 semanas

36 semanas

PHOENIX I (Fase III; n=766, 12 semanas placebo controlado)2

152 semanas

152 semanas

PHOENIX II (Fase III: n=1230, 12 semanas placebo controlado)3

100 semanas

208 semanas

ACCEPT (Fase III; n=903, 12 semanas placebo controlado)4

64 semanas

64 semanas

Pacientes evaluados en total Seguimiento de los pacientes por año

8

Descontinuación del tratamiento durante cuatro años

Cuadro 2

Ustekinumab 45 mg

90 mg

Combinado

606

606

1212

160 (26.4%)

146 (24.1%)

306 (25.2%)

Evento adverso

44 (7.3%)

48 (7.9%)

92 (7.6%)

Empeoramiento de la psoriasis

0 (0.0%)

1 (0.2%)

1 (0.1%)

Efecto terapéutico no satisfactorio

13 (2.1%)

15 (2.5%)

28 (2.3%)

No respondedor por protocolo

31 (5.1%)

17 (2.8%)

48 (4.0%)

Pérdida de seguimiento

19 (3.1%)

24 (4.0%)

43 (3.5%)

Muerte

4 (0.7%)

6 (1.0%)

10 (0.8%)

Otras

49 (8.1%)

36 (5.9%)

85 (7.0%)

Datos del estudio Phoenix t2 Sujetos randomizados a la semana 0 y tratados con UST Sujetos que descontinuaron Razón de la descontinuación

Tasa acumulativa de infecciones serias por año

Tasa de eventos por paciente al año (PY) (IC 95%)

Ustekinumab 45 mg 4.0

Año 1

Cuadro 3

Ustekinumab 90 mg

Ustekinumab combinado

Año 2

Año 3

1.13 (0.54, 2.08)

1.14 (0.55, 2.09)

Año 4

3.0 1.69 (1.09, 2.52)

2.0 1.0

1.97 (0.49, 1.74)

1.37 (0.96, 1.91)

1.03 (0.60, 1.65)

0.92 (0.37, 1.89)

1.35 (0.44, 3.16)

1.15 (0.61, 1.97) 1.05 (0.45, 2.07)

1.68 (0.32, 1.24) 0.00 (0.00, 0.50)

0.0 n PY Eventos

≤48 semanas 1319 1132 11

1798 3117 1417 2548 24 35

>48 a <96 semanas 1009 763 7

1245 885 10

2145 1646 17

La tasa de eventos cardiovasculares mayores, como infarto agudo de miocardio y ataques cerebro vasculares, también fue constante en el tiem-

>96 a <144 semanas 718 601 0

1013 878 10

1672 1478 10

>144 semanas 520 369 5

884 761 8

1384 1130 13

po, sin sobrepasar la tasa esperada de eventos cardiovasculares calculada para la población general (ver Cuadro 4).

9

Tasa de eventos cardiovasculares mayores Placebo

Ustekinumab 45 mg

Cuadro 4

Ustekinumab 90 mg

Ustekinumab combinado

Eventos por 100 PY

3.0

2.0

1.47 (0.30, 4.31) 1.23 (0.40, 2.87) 0.98 (0.12, 3.56)

1.0

0.54 0.56 0.44 0.60 0.50 (0.20, 1.17) 0.44 (0.32, 0.91) (0.21, 0.82) (0.35, 0.70) 0.55 0.55 (0.32, 1.02) (0.21, 0.82) 0.55 0.46 0.35 (0.01, 3.06) (0.01, 3.06) 0.31 (0.01, 3.06) (0.27, 0.72) (0.10, 0.90) (0.13, 0.61)

0.00 (0.00, 1.69) 0.0

Periodo controlado n PY Eventos

Análisis año 2007

Análisis año 2009

Análisis año 2010

732 790 792 1582 732 1110 1156 2266 732 1319 1906 3117 732 1319 1992 3117 177 203 203 406 182 1113 1138 2251 182 2184 2598 4782 182 2857 3934 6791 0 2 3 5 1 6 4 10 1 13 8 21 1 16 18 34

Conclusiones: • Las terapias biológicas actualmente utilizadas para el tratamiento de la psoriasis (anti TNF y anti il12/il 23) ofrecen a los pacientes un aceptable radio riesgo/beneficio.

• Los seguimientos a largo plazo de ustekinumab en los estudios clínicos muestra que es un medicamento seguro.

• Actualmente, múltiples registros internacionales se han creado para realizar el seguimiento a largo plazo de los biológicos para ayudar a comprender su perfil de seguridad a largo plazo.

Bibliografía: 1. Papp KA et al. J Am, Acad dermatol. Epub 16 sep 2010.

2. Gordon K et al. J Am Acad dermatol. Epub 11 jul 2011.

3. Langley RG et al. Br J Dermatol. 2010; 162 (6): 1349-58.

4. Papp K et al, Lancet 2008; 371:1675-84.

5. Leonardi C, et al. Lancet. 2008; 371:1665-74.

6. Reich k et al. 20th EADV congress, 2011, Lisboa Portugal Po1153.

7. Krueger GG, et al. N Engl J med. 2007; 356:580-92.

8. Griffiths CEM, et al. N engk J Med. 2010; 362 (2):118-28.

9. Gordon KB, et al. J Am Acad Dermatol. Epub 4 oct 2011.

10. Reich K et al. 20th EADV congress, 2011, Lisboa, Portugal. Po1153.

10

Explorando el uso de la terapia anti-p40 Dr. Paulo Varela

Centro hospitalario gaia/Espinho, Porto Portugal

Las citoquinas IL-12 e IL-23 comparten en su estructura una subunidad llamada p401 (ver Cuadro 1). Estas dos interleuquinas (IL) conducen al desarrollo de los linfocitos Th1 y Th17, quienes contribuyen a la formación e intensificación de la respuesta inflamatoria con la producción de IFN γ (interferón gamma), TNF α (factor de necrosis tumoral alfa), IL-17 e IL-222 (ver Cuadro 2).

Actualmente se reconocen múltiples enfermedades asociadas a la desregularización de la función de los linfocitos Th1 y Th17, como psoriasis en placa, artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y la esclerosis múltiple, entre otras3,4,5,6, para las cuales se encuentran en curso múltiples ensayos clínicos. Actualmente, el ustekinumab, que es un inhibidor de la subunidad P40, se encuentra aprobado para el tratamiento de la psoriasis en placas que van de moderada a severa. Sin embargo, se han realizado reportes de casos de sus usos off label, como en el tratamiento de lupus cutáneo subagudo7 y la hidradenitis

Subunidad p40 en las IL 12 y 231

Cuadro 1

p19

p35

p40 IL-12

p40 IL-23

11

IL 12 e IL 23 en el proceso de diferenciación de las células Th1 y Th172

DC

Cuadro 2

DC

IL-23

IL-1ß

IL-12 CD4+

CD4+

Tc17 Tc1

Th1 IFN-γ, TNF-α

supurativa8 con buenas respuestas, lo que promete un futuro promisorio para el medicamento en dermatología.

En el pioderma gangrenoso se ha identificado la expresión de IL-23 en niveles muy altos con ausencia de IL-12 en las lesiones activas de la enfermedad, por lo cual se han realizado tratamientos dirigidos con ustekinumab a dosis de 45 mg dos veces por semana en semana 0 y 4, con resolución de las úlceras y sin recaídas seis meses después de suspender el ustekinumab9.

12

Th17 IL-17, IL-22, TNF-α

En conclusión, ustekinumab, por su mecanismo de acción selectivo, no sólo es un tratamiento que ya ha probado su eficacia y seguridad en el tratamiento de psoriasis en placas moderada a severa, sino que adicionalmente tiene reportes de eficacia en otras patologías dermatológicas en las cuales, aunque no se han realizado los estudios específicos, promete ser una nueva alternativa dentro de las opciones terapéuticas dermatológicas para patologías de difícil manejo.

BibliografĂ­a: 1. Nchieri G. nat rev immunol 2003; 3:133-46.

2. Kryckek et al. J Inmunol. 2008; 181(7): 4733-41.

3. Yeiding N,, Szapary P et al. Ann N Y acad Sci. 2011; 1222:30-9.

4. Murphy Ca et al. J Exp Med. 2003; 198 (12): 1951-7.

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7. Aieska de Souza, Trisha Ali-shaw, et al. Arch Dermatol. 2011; 147(8).

8. Gulliver W et al. Poster presented at 69th AAD Congress, 4-8 feb 2011, New Orleans. P1153.

9. Emmanuella Guenova et al. Arch Dematol. Pub on line june 16 2011.

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PRESS

Buenos Aires Argentina

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos.

Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.

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