3 Simposio Internacional de Virología & Inmunología

La Serena

Chile 17 | 19 de noviembre

3º SIMPOSIO INTERNACIONAL

VIROLOGÍA & INMUNOLOGÍA

Highlights infectología 2011

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Highligths de infectología Dr. Roberto Arduino (USA) Los diez temas salientes durante el año 2011 fueron: 1) Tratamiento antirretroviral (TAR) como prevención: estudio HTPN052 2) Abacavir: estudio 5202 y estudio FDA 3) Raltegravir: estudios STARTMRK y QDMRK 4) Rilpivirine: estudios ECHO y THRIVE 5) Guías de tratamiento antirretroviral: IAS, USA y DHHS 6) Dolutegravir: estudios VIKING y SPRING 7) Esquemas ahorradores de INTR: RAL+DRV/r y MRV+ATZ/r 8) Inicio de TAR en tuberculosis: SAPIT y STRIDE 9) Telaprevir: estudio 110 10) Boceprevir: estudio PO5411.

En los últimos años, se fue estableciendo el concepto del tratamiento antirretroviral como estrategia de prevención. El estudio HTPN052 confirma este hecho. Este ensayo clínico incluyó 1763 parejas heterosexuales serodiscordantes y al integrante de la pareja HIV positivo se le administraba tratamiento antirretroviral. Este grupo fue randomizado a recibir TAR (tratamiento antirretroviral), según el nivel de CD4/mm3, a inicio inmediato si el CD4 <350 cél/mm3 o diferido si el CD4 era entre 350 y 500 cél/mm3. El punto final del estudio era analizar la transmisión del HIV a la pareja HIV negativa y observar la aparición de algún evento clínico asociado

al HIV. Se observó una reducción de la transmisión del HIV del 96% y se vio una reducción del 46% en los eventos clínicos, en especial de tuberculosis. Del total de las transmisiones analizadas, que fueron 39, ligadas filogenéticamente (el mismo virus transmitido) fueron 28, mientras que 11 fueron adquiridas fuera de la relación.

De las 28, 27 se observaron en la rama del grupo que difirió y una sola en el grupo de inicio, probablemente la trasmisión ocurrió antes que la carga viral baje. Eso significa que la prevención de la transmisión fue altamente efectiva. En relación a la aparición de episodios clínicos, hubo menor tuberculosis en la rama de inicio inmediato de TAR versus inicio diferido. El 61% de las transmisiones ocurrieron en pacientes con CD4 >350 cél/mm3, por lo cual el nivel de CD4 no se correlacionó con la transmisión (ver Cuadro 1).

Otro tema en prevención es la profilaxis preexposición, que significa administrar drogas antirretrovirales a sujetos que no están infectados, para prevenir la transmisión de aquel integrante no infectado. Ejemplos de estudios de profilaxis preexposición son: estudio en hombres que tienen sexo con hombres, estudio en mujeres, en parejas heterosexuales, entre otros.

Abacavir (ABC): en el estudio ACTG 5202 se analizaron opciones de tratamiento en el inicio del mismo:

3

Cuadro 1

HPTN 052: reducción del 96% en la transmisión del HIV en parejas serodiscordantes

Total de eventos de transmisión HIV-1: 39 (4 en rama inmediata y 35 en rama diferida; p < 0.0001)

Transmisiones no vinculadas o desconocidas: 11

Transmisiones vinculadas: 28 Rama demorada: 27

Una transmisión en paciente en rama inmediato TAR, probablemente ocurrió cerca del inicio del tratamiento y previamente a la supresión viral

Rama inmediata: 1 p < 0.001

Adopatado de: Cohen MS, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0102.

Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011; [Epub ahead of print].

ABC+3TC (lamivudina) versus TDF+FTC con la tercera droga EFV (efavirenz) o ATZ/r (atazanavir/ritonavir). El estudio incluyó 1857 pacientes que se randomizaron en cuatro ramas. Los valores basales de CD4 y carga viral fueron predictores de fallo virológico, CD4 bajos, menos de 50 cél/mm3 y carga viral >100000 c/ml fueron predictores de fallo virológico precoz, a la semana 4, en la rama ABC+3TC. No hubo diferencia en EFV versus ATZ/r

(ver Cuadro 2). En el meta-análisis presentado por la FDA, no se observó asociación entre abacavir y eventos cardiovasculares. Otro estudio compara la asociación de AZT (zidovudina)+3TC versus TFV+FTC con EFV en 1045 pacientes: todos lograron la misma indectabilidad y el problema principal fueron los efectos adversos, anemia y leucopenia, pancreatitis y acidosis láctica, que fueron frecuentes en la rama de AZT+3TC.

Cuadro 2

A5202: tiempo al fallo virológico según carga viral basal y recuento de CD4 ABC/3TC

Probabilidad de permanecer libre de fallo virológico

1

RNA ≥ 100K

RNA ‹ 100K

Semana 192 desde la randomización 1

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

RNA ‹ 100K

0.4 n=98 n=78 35 VF 23 VF

n=80 n=153 19 VF 10 VF

0.2 0

TDF/FTC RNA ≥ 100K

CD4<50

CD4 50 a <200

n=39 n=273 6 VF 28 VF

n=23 n=184 5 VF 29 VF

CD4 200 a CD4 ≥350 <350

0.2 0

n=80 n=83 6 VF 17 VF

n=70 n=158 9 VF 19 VF

n=55 n=289 8 VF 29 VF

CD4 ≥50

CD4 50 a <200

CD4 200 a <350

n=20 n=173 2 VF 24 VF

CD4 ≥350

Riesgo aumentado de fallo virológico con bajos CD4 o alta carga viral en la rama ABC/3TC Adaptado de Grant P, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 535.

4

Porcentaje de pacientes con <50 vRNA c/mL

100

86

81

82

79

60

69

40

0

0

16

48

72

96

76

67

9.0* (1.6, 16.4)

RAL-EFV

20

120

156

192

281 282

281 282

Semanas

Número de pacientes Raltegravir grupo Efavirenz grupo

75

80

Cuadro 3

Proporción de pacientes con RNA menor a 50 c/ml en el tiempo

281 282

281 281

280 281

281 282

281 282

277 281

No hubo diferencias por edad, género, region, raza, coinfección con hepatitis, nivel basal de RNA plasma >100000 copias/mL, CD4 ≤200 cél/mm3, subtipos virales – No completaron: fallo Mejor recuperación de cél CD4 en el grupo RAL - EFV(95% IC): 60 (24, 95) Adaptado de: DeJesus E et al. 49th IDSA; Boston, MA; October 20-23, 2011; Abst. 405.

Rockstroh J et al. 13TH EACS; Belgrade, Serbia; October 12-15, 2011; Abst. PS1/1.

Raltegravir: el estudio STARTMRK en pacientes naive, comparó TDF+FTC+RAL (raltegravir) versus TDF+FTC+EFV. El promedio de CD4 fue 219 cél/mm3; 47-48% de los pacientes tenía CD4 <200 cél/mm3 y la mitad de los pacientes tenían una carga viral (CV) >100.000 c/ml. Ya se había demostrado no inferioridad a las 96 semanas y a las 192 semanas fue un poco superior RAL (ver Cuadro 3). La rama de RAL tuvo mejor perfil lipídico. El estudio QDMRK comparó RAL una vez al día en la dosis de 800 mg versus 400 mg dos veces al día. La eficacia a las 48 semanas fue de 88% dos veces al día versus 83% una vez al día y los fallos ocurrieron en pacientes con >100000 c/ml y con CD4 <200 cél/mm3. Estos fallos tuvieron mayor evidencia de resistencia al RAL, lo que se relaciónó con los niveles valle de la droga.

>100000 c/ml RPV fue menos eficaz. La rama que contenía RPV tuvo más fallo virológico y esto ocurrió dentro de las primeras 48 semanas. Los eventos adversos fueron más favorables para RPV versus EFV (2 a 4%) y se presentaron dentro de las primeras 48 semanas y sobre todo dentro de las primeras cuatro semanas (22% EFV y 6% RPV). Las mutaciones que aparecen a RPV son 138G y también 181 C/I, las cuales impactan también sobre ETV (etravirina). RPV mostró mejor perfil de tolerancia: menor efecto sobre SNC, menos trastornos psiquiátricos y mejor perfil en los lípidos.

Rilpivirina (RPV): se aprobó en el 2011. Los estudios EHCO y TRHIVE, con el mismo diseño pero realizados en países diferentes, en pacientes naive, compararon rilpivirina versus efavirenz. En el ECHO, los nucleósidos (t) fueron TFN+FTC únicamente, mientras que en el THRIVE, fue combinación fija de AZT+3TC; ABC+3TC y TDF+FTC. A las 96 semanas, la rama RPV versus EFV alcanzaron un 79 y 78% de carga viral <50 c/ml respectivamente (ver Cuadro 4). El nivel de CD4 alcanzado fue similar. Con CV <100000, 84 y 80% para EFV y RPV, respectivamente, alcanzaron CV no detectable, pero con

Dolutegravir (DTG): es un nuevo inhibidor de integrasa, propuesto para el fallo a raltegravir. En el estudio SPRING, en pacientes naive, con CD4 mayor 200 cél/ mm3 y CV mayor 1000 c/ml, se seleccionaron tres dosis de DTG, 10, 25 y 50 mg y se compararon a la rama con EFV. La mayor parte de los pacientes recibieron TDF+FTC y un tercio ABC+3TC. Entre 85 y 90% llegaron a la no detección, menos de 50 c/ml a las 16 semanas, se observó buen aumento del nivel de CD4.

Los pacientes que recibieron DTG bajaron más rápidamente la CV, comparado con EFV, aunque no cono-

Nevirapina: en el estudio Verxve se administró nevirapina una vez por día versus dos veces por día, con igual eficacia, seguridad y tolerancia de ambas formulaciones.

5

Cuadro 4

ECHO y THRIVE: resultados a las 96 semanas

Respondedores (%, 95% IC)

100

VL menor a 50 copias/ml más allá de las 96 semanas (ITT-TLOVR) 79% 78%

80 60

Respuesta Per protocol: RPV: 79% EFV: 78% Respuesta Snapsho: RPV: 76% EFV: 77%

40 RVP 25 mg 1/día (n=686) EFV 600 mg 1/día (n=682)

20 0

02 4 8 12 16

24

32

40

48

60

72

84

96

Tiempo (semanas) Cambio medio en CD4 cél/mm del basal a la semana 48 (NC=F): RPV + 228 vs. EFV + 219 cél/mm3 3

Adaptado de Rashbaum B, et al. 51st ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2011; Abst. H2-805.

cemos aún la importancia clínica de este hecho. DTG tuvo menores efectos adversos, comparado con EFV.

Nuevas modalidades: inicio de tratamiento con dos drogas AGTG 5262 darunavir/r (DRV/r)+raltegravir (RAL): única rama, el fallo virológico fue de 16% a 24 y 26% a las 48 semanas, tuvieron más de 100000 c/ml en el momento basal y presentaron resistencia a RAL.

Estudio A1078: Sin tratatamiento previo, maraviroc (MVC)+ATZ/r versus TDF+3TC+ATZ/r: 121 pacientes, con virus R5, buscaron esta asociación porque MRC tiene buena penetración en genitales y cerebro. Media de CD4: 344 cél/mm3, 83% (MVC+ATZ/r) y 74% (TDF+FTC+ATZ/r), con menos de 50 c/ml a las 48 semanas, es decir que hay un grado de fallo en estrategias con dos drogas o una versus tres drogas. Cuando fallan, lo hacen entre 50 y 200 y 50 y 400 c/ml. En este estudio hubo más hiperbiirubinemia con ATZ/r y MVC tuvo un mejor perfil lipídico.

Cuadro 5

SAPiT: probabilidad de disminuir la sobrevida con trat. secuencial vs. secuenciado (TB)

Probabilidad de sobrevida

1.00

Tratamiento integrado

0.95 0.90 0.85 0.80

Tratamiento secuencial

0.75 0.70 0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

Meses después de la randomización Adaptado de N Engl J Med. 2010;362:697-706.

6

ACTG 5221: resultados TAR temprano

p

TB diagnóstico confirmado

46%

54%

Inicio TAR, mediana tiempo

10 días

70 días

AIDS o muerte a semana 48

12.9%

16.1%

p=0.45

AIDS o muerte a semana 48 con ≤ 50 cel/mm3 (n=285)

15.5%

26.6%

p=0.02

> 50 cel/mm3 (n=521)

11.5%

10.3%

p=0.67

Cuadro 6

TAR inmediato

Adaptado de Havlir D, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 38.

Cambios de tratamiento:

Coinfecciones:

Pacientes con EFV por más de tres meses de CV no detectable, 50 pacientes pasaron a TDF+FTC+ RPV a 24 semanas; el grado de indetectabilidad fue igual a ambos.

En el momento que EFV baja las concentraciones, RPV ya tiene concentraciones útiles.

Tuberculosis y HIV: Con TB: SAPIT, tratamiento integrado mejor que el secuencial, hubo menor mortalidad (HAART y TB juntos) en el tratamiento integrado (ver Cuadro 5). En el secuencial, se completa el tratamiento de TB y luego se empieza con HAART.

SWIFT: 311 pacientes, de ellos 155 cambiaron de ABC+3TC a TFN+FTC+IP/r, el IP´s más usado fue ATZ/r, a 48 semanas hubo mayor nivel de indetectabilidad en la rama con TDF, más fallos en ABC+3TC, mejor perfil lipídico en la rama TFN+FTC. El filtrado glomerular fue menor en la rama de TDF, pero no significativo.

Pacientes experimentados: dolutegravir (DTG) VIKING 1 y 2: pacientes en fallo virológico, que estaban tomando RAL y estaban fallando a esta droga o habían parado el RAL, con resistencia a RAL y a tres clases de drogas. En la cohorte 1, se incluyeron 27 pacientes: la dosis de 50 mg, una vez al día, no tuvo la eficacia esperada. Por ello abrieron la cohorte 2: trataron de aumentar la dosis de 50 mg a dos veces al día, no 100 una vez/día, porque por más que se aumente la dosis no aumentaba el nivel pico ni el valle. Fueron 24 pacientes, se requería al menos una droga más, activa. Se observó respuesta a las 24 semanas, con menos de 50 c/ml: en la cohorte 1, sin droga activa, se alcanzó solo un 8% y 57% con una droga activa y si se consideraban dos drogas activas se alcanzaba un 75% de CV <50 c/ml., y siempre mejor dos veces al día. En el Viking 3, que ahora es fase 3, se va a utilizar DOL dos veces al día, en la dosis de 50 mg.

STRIDE: 400 pacientes, una rama empezó dentro de las dos semanas y la otra entre ocho y doce semanas. A las 48 semanas, hubo diferencia significativa en la mortalidad en aquellos que tenían CD4 <50 cél/mm3 (ver Cuadro 6).

SAPIT: ahora es integrada, 642 pacientes, temprana dentro de dos primeros meses, tardía luego de los dos primeros meses (ver Cuadro 7). Con menor de 50 cél CD4, 68 % de reducción en la mortalidad.

Hepatitic C y HIV: Dos drogas: telaprevir y boceprevir.

Estudio 110: telaprevir + PR (interferón pegilado+ribavirina), parte A: sin tratamiento antirretroviral (TAR) y parte B con TAR: EFV+TDF+FTC versus ATZ/r + INTR´s: TDF+FTC o 3TC. A la semana 4, 80% con telaprevir más interferón pegilado más ribavirina alcanzaron la indetectabilidad versus 13% sin telaprevir (con interferón ribavirina); esto fue con TAR o sin TAR. A las 12 semanas, la respuesta fue del 71% aproximadamente, siempre era mejor la rama que agregaba el telaprevir al interferón ribavirina. Es decir que el agregado del inhibidor

7

Cuadro 7

SAPiT: tiempo óptimo de TAR y tratamiento TB en pacientes coinfectados

Tratamiento temprano Inicio TAR dentro de primeros 2 meses de inicio de tratamiento de TB (n = 214)

Pacientes incluidos en la rama de tratamiento integrado del estudio SAPiT: Pacientes infectados con HIV CD4 < 500 cél/mm3

Tratamiento tardío Inicio TAR lo antes posible después de 2 meses de tratamiento de TB (n = 215)

Examen directo positivo para TB (n=642)

Adaptado de Karim S, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 39LB.

Respuesta virológica en el tiempo (% RNA HCV indetectable) Porcentaje de pacientes con RNA HCV indetectable

Cuadro 8

Boceprevir en pacientes coinfectados HCV-HIV

80

PEG2b/RBV

PEG2b/RBV+BOC

70.5

56.5

60 37.5

40

34.4 25

20

14.7

8.8 0

4.7

3/34 3/64

0

4

5/34 24/64

8/32 35/62

11/32 43/61

8

12

24

Semanas de tratamiento Adaptado de Sulkowski, M. et al., ABS-LB-37, IDSA, 2011.

de proteasa para hepatitis C, telaprevir al interferón ribavirina resultó en mejor respuesta que el interferón ribavirina solos. Los efectos adversos más frecuentes fueron anemia y rash. En cuanto a las interacciones, ATZ/r, fosamprenavir/r; darunanavir/r y lopinavir/r son sustratos e inhibidores del citocromo P450; el efavirenz induce y telaprevir es sustrato e inductor; las concentraciones de telaprevir caen en presencia de EFV, el mejor ATZ/r menos interacción. Con EFV, aumentar telaprevir a 1125 mg; con RAL no cambios.

8

Boceprevir: comienzan con PR (peginterferón+ribavirina) por cuatro semanas y después boceprevir o placebo (ver Cuadro 8).

En dos ramas, se midió la respuesta virológica por semana hasta la semana 24, cuando se agregó boceprevir, el 70% estaba indetectable a las 24 semanas, se incluyeron genotipos 1 y el 88% de la población en estudio, tuvo mas de 800.000 c/ml en el basal. Con Boceprevir no hubo interacción clínicamente relevante con EFV.

Según las guías internacionales del año 2011, ATZ/r constituye uno de los tratamientos preferidos dentro de los Inhibidores de proteasa, en el inicio del tratamiento antirretroviral. Tal como se observa en el Cuadro 9, se prefiere la combinación de ATZ/r con TDF/3TC , por la facilidad en la administración (régimen de 3 comprimidos una vez por día), eficacia durable, buena tolerancia y escasa toxicidad.

Abreviaturas: TAR: tratamiento antirretroviral; ABC: abacavir; TDF: tenofovir; FTC: emtricitabina; 3TC: lamivudina; RAL: rategravir; DTG: dolutegravir; RPV: rilpivirina; ATZ/r: atazanavir/ritonavir

Guías DHHS: Con qué empezar

Régimen basado en NNRTI EFV/TDF/FTC (AI) Regimenes basados en PI – (órden alfabético) ATV/r + TDF/FTC (AI) DRV/r (una vez/día) + TDF/FTC (AI) Régimen basado en INSTI RAL + TDF/FTC (AI) Régimen preferido en la mujer embarazada LPV/r (dos veces/día) +ZDV/3TC (AI)

Cuadro 9

Regímenes preferidos (Regímenes con eficacia óptima y durable, perfil de toxicidad y tolerabilidad favorables, y fáciles de tomar) . El régimen preferido para pacientes no embarazadas están ordenados por órden cronológico según aprobación de la FDA de los componentes diferentes a los nucleósidos y por el tiempo de experiencia clínica.

Comentarios: EFV no debería usarse durente el primer trimestre del embarazo o en mujeres con deseos de embarazo o en mujeres que no usan un método anticonceptivo efectivo y consistente TDF debería ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia renal ATV/r no debería usarse en pacientes que requieran >20mg de omeprazol o equivalente por día

ddI + 3TC y FPV (fosamprenavir) sin booster, no son recomendados US Department of Health and Human Services Guidelines; Revised October 14, 2011.

Bibliografía: - Hessinapour M. 6th IAS; Rome, Italy; July 17-20, 2011. Abst. MOAX0104.

- Cohen MS, et al. 6th IAS; Rome, Italy; July 17-20, 2011. Abst. MOAX0102.

- DeJesus E et al. 49th IDSA; Boston, MA; October 20-23, 2011; Abst. 405.

- Rockstroh J et al. 13TH EACS; Belgrade, Serbia; October 12-15, 2011; Abst. PS1/1.

- Rashbaum B, et al. 51st ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2011; Abst. H2-805.

- Grant P, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 535.

- Ding X, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 808.

- US Department of Health and Human Services Guidelines; Revised October 14, 2011.

- Available at: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf.

- Eron J, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 150LB. - Rashbaum B, et al. 51st ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2011; Abst. H2-805.

- Havlir D, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 38.

- Sulkowski M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 146LB.

9

Curación del HIV: ¿es posible?

Dr. Roberto Arduino (USA)

El tratamiento antirretroviral de alta eficacia (HAART) ha producido un tremendo impacto en mejorar la sobrevida y la calidad de vida de los pacientes con HIV, como nunca había sido visto. En la actualidad, la mayoría de ellos se encuentran con cargas virales no detectables no sólo con el primer tratamiento antirretroviral (TAR), sino también con los tratamientos de rescate. Sin embargo, a pesar de saber hoy que podemos controlar la viremia a menos de 50 o 20 copias/ml (c/ml), según el método, existe viremia residual. Es decir que un paciente puede estar indetectable, pero puede haber virus circulante; con

técnicas especiales utilizadas en investigación, se han detectado de 1 a 5 c/ml. Estos virus circulantes provienen de células latentes infectadas con HIV de larga vida y las células de proliferación lenta.

Por lo tanto, cuando se empieza a estudiar si es posible ¨curar¨ el HIV, nos encontramos con las principales barreras para lograr este objetivo, que son viremia residual, células latentemente infectadas y reservorios anatómicos o compartimientos celulares (ver Cuadro 1).

Cuadro 1

Barreras para lograr la curación · Viremia residual

- 3-5 copias/mL en 80% de pacientes con CV “no detectable”

· Persistencia de células latentes de larga vida - ADN VIH integrado al genoma (provirus)

· Reservorios anatómicos o compartimientos celulares (santuarios) - Cerebro, tracto genital y tracto gastrointestinal

10

Existen dos modelos de curación, la cura a través de la ¨esterilización¨ y la cura ¨funcional¨ (ver Cuadro 2).

Algunas de las estrategias para erradicar el HIV son: a) intensificación del TAR; b) activación de la replicación viral; c) transplante; d) terapia génica (ver Cuadro 3).

a) Según algunos estudios, la intensificación del TAR no parece reducir la viremia residual. Esta viremia residual probablemente se origine de una población de células de larga vida más que de células que se replican activamente. La estrategia de un esquema de TAR con drogas que funcionen en diferentes blancos no parece ser efectiva para disminuir los reservorios latentes.

Estrategias para la cura del VIH Cuadro 2

Cura por esterilización

Cura funcional

Modelo infectológico

Modelo oncológico

Cura

Remisión

Eliminación de todas las células infectadas con VIH de todos los compartimientos y santuarios

Buen estado de salud a largo plazo sin TARV

No viremia detectable (<1 copia/mL)

Viremia de bajos niveles (<50 copias/mL)

“Paciente Berlín”

“Elite controlers”

Estrategias para la erradicion del VIH

Reducir la replicación viral

Eliminar las células infectadas Estimular el sistema inmune

Hacer células resistentes al VIH

Estrategia

Mecanismo de acción

Resultados No efecto en el ADN proviral o CV residual; evidencia de replicación viral residual

Intensificación

Cuadro 3

Racional

Tratamiento temprano de la infección aguda Activar la replicación viral

Activadores de la transcripción: IL-7; HDACis; inhib. metilación del ADN

Blips; ácido valproico no activo en vivo, SAHA (vorinostat); decitabina

Vacunas terapeúticas

VIH específica citotóxica o mediada por anticuerpos

Algún efecto en macacos con SIV

Transplante

Donantes con deleción CCR5 δ32

No detección del VIH desde febrero 2007

Zinc finger nuclease para reducir expresión de CCR5

Engrafment exitoso en humanos

Terapia ARN para reducir expresión de CCR5 o VIH

Transferencia de genes exitosa en humanos

Terapia genética

Modificado de Sharon Lewin and Christine Rouzioux. HIV cure and eradication. AIDS 2011;25:885-897.

11

Los reservorios pueden ser anatómicos o tisulares (ver Cuadro 4) y es en estos reservorios donde el virus HIV persiste. Se describen tres mecanismos de persistencia del HIV durante el TAR (ver Cuadro 5), este virus persiste como provirus integrado. Las células T CD4+ constituyen más del 95% de los reservorios del HIV. Los factores que

determinan el tamaño de los reservorios son duración de la exposición al HIV, relación CD4/CD8 y porcentaje de células T CD4 Ki67+. b) La eliminación de los reservorios latentes induciendo la producción viral se puede dar a través de diferentes sustancias (ver Cuadro 6).

Cuadro 4

¿Dónde persiste durante el TARV? Cerebro

A nivel anatómico: sitios potenciales donde puede esconderse y los antirretrovirales tienen baja penetración . Cerebro . Gónadas . Nódulos linfáticos . Sangre periférica . Intestino . Médula ósea

Nódulos linfaticos

Médula ósea

Sangre periférica

Intestino

A nivel celular: un pequeño pool contienen ADN proviral integrado en el genoma del huésped. La frecuencia de este reservorio es muy pequeña (menos de una célula en un millón)

Modificado de Nicolas Chomont. Professional development workshop, July 21, 2010. Vienna.

Cuadro 5

Tres mecanismos implicados en la persistencia del VIH durante el TARV · Persistencia de la replicación viral: A bajos niveles, repoblación del pool de células infectadas (particularmente en santuarios anatómicos como SNC, gónadas e intestino) · Sobrevida de células T (TCM): Reservorio celular T memoria que mantienen la memoria por décadas, por ejemplo, las vacunas · Proliferación homeostática (TTM): Reservorio celular, como las otras células T de memoria, se divide muy lentamente para mantener la memoria del sistema inmune Replicación viral

XXXXXXXXXXXX

Sobrevida de células T

XXXXXXXXXXXX

Proliferación homeostática

XXXXXXXXXXXX

XXXXXXXXXXXX

XXXXXXXXXXXX

XXXXXXXXXXXX

XXXXXXXXXXXX

XXXXXXXXXXXX

XXXXXXXXXXXX

XXXXXXXXXXXX

XXXXXXXXXXXX

Modificado de Nicolas Chomont. Professional development workshop, July 21, 2010. Vienna.

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c) Hay un solo paciente en el mundo que hasta el momento actual muestra curación del HIV. Este paciente ha tenido el diagnóstico de infección por HIV y luego se diagnosticó leucemia mieloide aguda, por lo que necesitó quimioterapia. No tuvo buena respuesta a la quimioterapia, por lo cual se le realizó en febrero 2007 un transplante alogénico de médula ósea. El TAR fue discontinuado el día del transplante. Se buscó un dador que tuviera la deleción homocigota en el alelo Delta 32, con lo cual el correceptor CCR5 no podía ser expresado, de esta forma el virus HIV no po-

día ingresar a la célula por carecer de este correceptor. El tratamiento fue exitoso, ya que hasta el momento ese paciente no evidencia presencia de virus en ningún sitio, tiene carga viral no detectable en plasma, biopsias de intestino, ganglios y SNC sin virus (ver Cuadro 7).

d) La terapia génica consiste en modificar los genes de manera de tener diferente respuesta, según el blanco que se estudie. Por ejemplo, la terapia génica Zinc Fingers (dedos de zinc) consiste en mo-

Eliminación de los reservorios latentes induciendo la producción viral Cuadro 6

Activadores de la transcripción (Jak/Stat pathway) - IL-7 (Estudio clínico ERAMUNE) Activadores del NF-kB - Prostratin, PMA, TNFα Inhibidores de las histona deacetilasas (HDACi) - Clase I selectivos: vorinostat (SAHA) – linfoma cutáneo células T - No selectivos: tricostatin A (TSA), ácido valproico (VPA) Moduladores Akt y HEXIM-1 - Hexametil bisacetamida (HMBA) Inhibidores de la metilación del ADN - Decitabina (5-aza-deoxicitadina) - TTO síndrome mielodisplásico - Inhibidores de la histona metiltransfera (HMT inhibitors) - Chaetocin: targets su(var)3-9 (metilatos H3-K9) ¿Estrategias combinadas?

Transplante alogénico de médula ósea da n 10 do 0% S C qu T im er is m o

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LM A

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HAART

Cuadro 7

HAART

ARN VIH-1 (copias/mL)

107 106 105 104 103 102

0

-227 -206

-85

-4

+61

+108 +159

+332 +391 +416 +548 Hütter Gero et al. N Engl J Med 2009;360:692-8.

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Cuadro 8

Estudio SB-728-T: terapia con “Zinc Fingers Gene” Fase 1, abierto, dosis única en 6 pacientes VIH+ en TARV con CV no detectable y CD4 >450 células/mm3 Cuatro semanas luego de la infusión de 10 billones de células con el vector adenoviral, interrupción del TARV semana 12 Número de células CD4+ con receptor CCR5 alterado estimado mediante nested PCR - 0,8% a 6,9% de los CD4 periféricos a semana 28 (mediana: 2,9%) ARN VIH disminuyó de los niveles picos unos 0,8 a 2,0 log10 copias en 3/6 pacientes - Un paciente heterocigoto para la deleción δ-32 tuvo una CV <50 copias sin TARV Ando D, et al. 51st ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2011. Abst. H2-794a.

dificar el sitio 145 del correceptor CCR5 y de esta manera hacer resistente a ese individuo al HIV. El estudio incluyó cinco pacientes a los que se les inyectó en una sola dosis la terapia génica Zinc Fingers. Ésta puede ser una medida para controlar la viremia sin necesidad de TAR (ver Cuadro 8).

Las intervenciones combinadas potencialmente podrían llegar a la curación del HIV. Generar CD4 resistentes a la infección por HIV y tratar de eliminar

los reservorios tisulares son algunos de los sitios de intervención (ver Cuadro 9). Necesitamos más investigación y más estudios para seguir avanzando en este fascinante aspecto del HIV.

Conclusiones

Cuadro 9

El VIH-1 persiste principalmente en las células CD4 - TCM de larga vida - TTM de proliferación lenta El reservorio del VIH es estable en el tiempo con una vida media prolongada El tratamiento temprano del VIH reduce el tamaño de los reservorios

Bibliografía Lewin and Christine Rouzioux. HIV cure and eradication.

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Ando D, et al. 51st ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2011. Abst. H2-794a.

La intensificación del tratamiento ARV no tiene efecto sobre la viremia residual - La viremia residual no parece originarse de ciclos de replicaciones virales a pesar de que existe replicación viral en algunos pacientes Intervenciones combinadas podrían ser la mejor manera de llegar a la erradicación - Generar CD4 resistentes a la infección por VIH - Atacar los reservorios tisulares Mientras tanto, prevención de las infecciónes por VIH.

PRESS

B u e n o s A ir e s A r g e n t in a

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos.

Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.

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