ACTUALIZACIÓN DEL USO DE
TSH RECOMBINANTE
EN LA ABLACIÓN DEL REMANENTE CON YODO RADIOACTIVO ÉNFASIS EN LA APLICACIÓN PRÁCTICA EN EL 2010
XIV Congreso Asociación Latinoamericana de Diabetes - ALAD Santiago de Chile
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ACTUALIZACIÓN DEL USO DE TSH RECOMBINANTE EN LA ABLACIÓN DEL REMANENTE CON YODO RADIOACTIVO ÉNFASIS EN LA APLICACIÓN PRÁCTICA EN EL 2010 MICHAEL TUTTLE PROFESOR EN MEDICINA, SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA, MEMORIAL SLOAN KETTERING CANCER CENTER, NEW YORK, NY.
El uso de Thyrogen (TSH recombinante) como herramienta diagnóstica para la medición de tiroglobulina sérica con o sin yodo radioactivo (RAI) en el seguimiento de pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado, fue aprobado en 1998 por FDA1,2. La aplicación de Thyrogen ha sido evaluada y satisfactoria para ablación de remanente en lecho tiroideo y en enfermedad metastásica. En este caso, en el período previo a la administración de RAI, se requiere una TSH elevada para lograr mayor efectividad en la captación de RAI. Esta elevación se produce gradualmente a lo largo de algunas semanas cuando se suspende la
hormona tiroidea. En cambio con Thyrogen ocurre una repentina elevación de la TSH seguida de un descenso inmediato, sin necesidad de suspensión del tratamiento con levotiroxina. Esta elevación aguda de TSH es suficiente para lograr la captación de RAI, que a su vez se elimina del organismo con mayor rapidez y evita los efectos adversos a causa del hipotiroidismo prolongado. (ver Figura 1). En un estudio de dosimetria, se observó una depuración de RAI 30% más rápida en los que recibieron Thyrogen, comparados con los que elevaron TSH mediante la suspensión de levotiroxina (SH)3. Ver Figura 2.
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NIVELES DE TSH SÉRICOS
Figura 1
TSH endógena rhTSH (TSH recombinante) 200
rhTSH TSH sérica
160 120 80
Suspensión hormona tiroidea
40 Rango normal 0
1
2
3
4
5
6
Semana
Curvas de depuración de RAI con suspensión de levotiroxina y TSH recombinante Suspensión de hormona tiroidea SH rhTSH
Porcentaje acumulado
Figura 2
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
0
1
2
3
4
Adaptado de Tuttle and Robbins RAI dosimetry with rhTSH. Thyroid Cancer, Humana Press, 2006.
4
En un estudio prospectivo se evaluó la dosimetría y biocinética del yodo en pacientes con cáncer de tiroides post-terapia ablativa con RAI luego de Thyrogen o SH. En este estudio, también la depuración corporal de yodo fue más rápida y a su vez se observó una actividad en el remanente tiroideo más duradera con Thyrogen. Esto último podría deberse a que el pico de TSH conduce al RAI al lecho tiroideo y el rápido descenso de TSH provoca el atrapamiento del RAI en ese sitio. No sería entonces necesario elevar la dosis de yodo para lograr mayor efectividad del tratamiento, en cambio se ha observado que se pueden usar dosis menores4.
En los últimos diez años se ha llevado a cabo un seguimiento que incluye un gran número de estudios para evaluar la efectividad del uso de Thyrogen en la ablación de resto tiroideo comparado con SH, observándose una ablación exitosa en ambos grupos (ver Figura 3). Otra forma de evaluar la función terapéutica del uso de Thyrogen es la medición de tiroglobulina estimulada, que debe presentar valores por debajo de 2 ng/ml. También en estos estudios se observó que en los pacientes preparados con Thyrogen o SH los resultados muestran la misma efectividad en la reducción de tiroglobulina.
Figura 3
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN ABLATIVA - ABLACIÓN EXITOSA (%) Efectividad en la destrucción del remanente del lecho tiroideo en el seguimiento Pacientes rhTSH (n=650)
Porcentaje
SH (n=282)
100 80 60 40 20 0
rhTSH Suspensión mCi
Robbins 2001
Berg 2001
Robbins 2002
Pacini 2002
Barbaro 2003
Pacini 2006
Barbaro 2006
Lau 2006
Pilli 2007
10
3
45
70
16
33
52
8
36
Pilli 2007 36
Tuttle 2008
Chianelli 2009
320
21
0
0
42
50
24
30
41
0
0
0
74
21
30-250
108
125
30
30
100
30
30-100
100
50
100
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SH: Suspensión hormona tiroidea
5
La aplicación de la primera dosis de RAI tiene distintos objetivos, dependiendo de la situación clínica del paciente. En el caso de tejido residual normal, la dosis es ablativa para facilitar el seguimiento con tiroglobulina indetectable y barrido corporal negativo. Con RAI también podemos detectar restos de carcinoma tiroideo y metástasis a distancia y en ese caso se utiliza como terapia adyuvante o tratamiento y presenta utilidad en el seguimiento para evaluar recurrencia y supervivencia del paciente.
de la ablación en pacientes con diversas características clínicas, incluyendo todos los estadíos de la enfermedad. Otros grupos continuaron con el método tradicional y de esta forma pudimos realizar un seguimiento comparativo en aproximadamente 400 pacientes. Los resultados muestran éxito en la ablación similar en ambos grupos, el 83% de los pacientes presentaron captación no visible en el grupo Thyrogen y 76% post SH5 (ver Figura 4).En la evaluación terapéutica los niveles séricos de tiroglobulina sérica muestran también similar comportamiento. En el seguimiento de 12 a 18 meses con tiroglobulina estimulada, los niveles de tiroglobulina permanecen menores a 2 ng/ mL en un alto porcentaje de pacientes: 69% con Thyrogen y 65% post SH, con una leve tendencia a menores valores con Thyrogen6.
A partir de la aprobación de Thyrogen en 1998 en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, se ha dejado de utilizar la suspensión de levotiroxina para la ablación, siendo reemplazada por Thyrogen. Se observa similitud en los resultados
Figura 4
CAPTACIÓN DEL LECHO TIROIDEO POST ABLACIÓN CON YODO 131 SH (n=71)
Porcentaje 90
76%
83%
rhTSH (n=220)
Evaluación ablativa
p= NS
80 70 60 50 40 30
14%
20
12%
10% 5%
10 0 Captación no visible
Visible <0,1%
Visible ≥0,1%
SH: Suspensión hormona tiroidea Adaptado deTuttle et al JNM 2008.
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Teniendo en cuenta que en el tratamiento de pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides un objetivo fundamental es la disminución en la recurrencia de la enfermedad, un seguimiento post ablación en el mismo grupo de pacientes muestra con Thyrogen una tendencia a menores tasas de recurrencia clínica, de persistencia de la enfermedad y de captación del lecho tiroideo5. Estos resultados se observan en todos los estadios, incluso en pacientes con metástasis en ganglios linfáticos7. En algunas ocasiones, en el rastreo post ablación se produce el hallazgo de enfermedad metastásica. En nuestro estudio observamos tendencia a una mejor respuesta con Thyrogen, sin evidencia de
enfermedad loco regional (75% vs. 63% p=NS) y de metástasis pulmonares (75% vs. 25% p=NS)8. Ver Figura 5. En los últimos años se está acumulando evidencia de que dosis más bajas de Yodo 131 (I 131) también serían eficaces en la ablación de lecho tiroideo. En nuestros estudios la dosis media utilizada de I 131 es de 100 mCi (75-150 mCi). En el año 1999 se administraba 150 mCi a todos los pacientes, hace cinco años la dosis se redujo a 100 mCi y hace tres años a 75 mCi. En estudios recientemente publicados se demuestra que bajas dosis de I 131 son efectivas para negativizar lecho tiroideo con Thyrogen o SH, incluso Lee y col. utilizaron dosis de 30 mCi con similares resultados9-11.
RESOLUCIÓN DE PEQUEÑAS METÁSTASIS ÁVIDAS DE RAI Enfermedad metastásica de hallazgo incidental durante la ablación Loco regional
Figura 5
Pulmonar
Porcentaje
Enfermedad persistente
100% 80% 60% 40%
75%
63%
Sin evidencia de enfermedad
75%
20%
25%
0%
(p=NS)
rhTSH (n)
60
SH
rhTSH
16
4
SH 4
SH: suspensión hormona tiroidea rhTSH: TSH recombinante
Adaptado de Tuttle et al Thyroid 2010
7
Dos estudios prospectivos, uno de Inglaterra y otro de Francia, presentados recientemente en el Congreso Internacional de Tiroides, demuestran la no inferioridad de dosis de 30 mCi en pacientes de bajo riesgo, utilizando Thyrogen o SH. Pero habrá que esperar los resultados a largo plazo para evaluar la eficacia de estas dosis12, 13. En nuestro Centro, una aproximación a la ablación de lecho tiroideo consiste en utilizar Thyrogen sin suspensión de levotiroxina iniciando una dieta baja en yodo durante siete a diez días. Se administra Thyrogen 0.9 mg en los días 1 y 2, luego 2 a 3 mCi de Yodo 123 y en el día 3 un barrido corporal total con fines diagnósticos y luego una dosis de 50 a 150 mCi, dependiendo del riesgo del paciente. Thyrogen puede ser utilizada en todos los pacientes, excepto los que presentan enfermedad residual amplia o metástasis a distancia.
En un seguimiento realizado hace algunos años, observamos muy baja eficacia en la destrucción de metástasis óseas, pulmonares y mediastinales, en los pacientes que recibieron RAI preparados con Thyrogen o SH14. Recientemente llevamos a cabo un estudio pendiente de publicación para evaluar la sobrevida post ablación en pacientes con metástasis a distancia y no hallamos diferencias entre grupos con Thyrogen o SH15. El uso de Thyrogen para el tratamiento de metástasis a distancia aún no ha sido aprobado por FDA. En nuestra experiencia utilizamos cuatro dosis de Thyrogen, dos dosis en la primera semana, seguidos de la dosis trazadora y dos dosis la siguiente semana seguidas de la dosis terapéutica16. Referencias (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16)
PRESS
Buenos Aires Argentina
Ladenson et al NEJM 1997. Haugen et al JCEM 1999. Tuttle and Robbins RAI dosimetry with rhTSH. Thyroid Cancer, Humana Press, 2006. Hanscheld et al J Nuc Med April 2006. Tuttle RM et al Journal of Nuclear Medicine 49 (5); 764-770, 2008. Re-analysis of Tuttle et al JNM 2008. Tala and Tuttle, Clinical Oncology, 2010. Tuttle et al Thyroid 2010. Pilli et al JCEM 2007. Chianelli et al Eur J Endo 2009. Lee et al Thyroid 2010. Mallick U, ITC, Paris 2010. Catargi B , ITC, Paris 2010. Robbins, Larsen, Tuttle et al ATA, 2002, Abstract. Tala, Tuttle, Unpublished observations. Robbins, Tuttle et al Thyroid 11(9): 865-869.
Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio. ALAD - Santiago de Chile - Noviembre 2010
Thyrogen: Composición: Tirotropina alfa 1,1 mg. Dosis extraíble 0,9 mg. Indicaciones: Para uso con análisis de tiroglobulina sérica con o sin toma de imágenes con yodo radioactivo para la detección de restos de tiroides y de cáncer de tiroides bien diferenciado, en pacientes tiroidectomizados mantenidos con terapia de supresión hormonal; Estimulación pre-terapéutica en pacientes de bajo riesgo tiroidectomizados mantenidos con terapia de supresión hormonal (THST) para la ablación de restos de tejidos tiroideos (en combinación) con 100 mCi (3,7 GBq) de Yodo radioactivo 131I. Contraindicaciones: No posee. Advertencias y Precauciones: No administrar por vía intravenosa. Se debe tener cuidado en pacientes tratados previamente con hormona estimulante del tiroides (TSH) bovina y particularmente aquellos con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la TSH bovina. Algunos pacientes con metástasis especialmente en espacios confinados podrán sufrir edema local o hemorragia focal se recomienda considerar el uso de corticoides antes del tratamiento con Thyrogen. Debe tenerse precaución en mujeres en embarazo o lactancia. En menores de 18 años no hay estudios clínicos de eficacia ni seguridad. Reacciones Adversas: Los eventos informados más frecuentemente fueron nausea, vómitos, cefalea, mareos, parestesias, astenia, enfermedad pseudogripal, que incluyen fiebre, sensación de frío/escalofríos, mialgia/artralgia, fatiga/astenia/malestar, cefalea no focal y sensación de frío. En pacientes con enfermedad avanzada de manera poco frecuente se han reportado reacciones de hipersensibilidad incluyendo urticaria, prurito, accesos de calor y signos y síntomas respiratorios. En algunos pacientes, después del tratamiento con Thyrogen, se puede presentar crecimiento de focos de tejido tiroideo o de metástasis llevando a manifestaciones focales según la localización. Los pacientes que reciben concomitantemente yodo radioactivo pueden presentar reacciones adversas asociadas dependiendo de la dosis de yodo como dolor e inflamación de las glándulas salivales, xerostomía persistente, xeroftalmia o disgeusia. Posología: 0,9 mg (1 mL) de tirotropina alfa por vía IM c/24 h x 2 dosis. El tratamiento con yodo radioactivo debe administrarse 24 horas después de la última dosis de Thyrogen; La gammagrafía de diagnóstico deberá realizarse 48 horas después de la administración del yodo radioactivo. Presentación: Caja de cartón 2 viales de 1,1 mg de tirotropina alfa en polvo liofilizado para reconstituir con 1,2 mL de agua estéril a solución inyectable para uso intramuscular exclusivo. Almacenamiento: Conservar refrigerado entre +2oC y 8oC, mantener en estuche protegido de la luz. Luego de reconstituido, administrar antes 3 horas. No usar luego de la fecha de vencimiento indicada en cada vial. No congelar.. Venta con formula facultativa Registro Sanitario No: INVIMA 2007M-0006862. Mayor información disponible en el inserto del producto o en la Dirección Médica de Genzyme de Colombia S.A. Teléfono 6216600 Bogotá, Colombia.
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