Congreso ECCO 2012 - Barcelona by Tomás Sartori

Barcelona

España 16 | 18 de

Febrero de 2012

Parte 1

European Crohn´s and Colitis Organization ECCO 2012

Alcanzando el éxito terapéutico en los pacientes pediátricos y adultos Redefiniendo las expectativas de la terapia con infliximab en la colitis ulcerosa.

La importancia de alcanzar la curación de la mucosa intestinal en la colitis ulcerosa Dr. Jean-Frédéric Colombel. Profesor de Hepatogastroenterología, Universidad de Lille, Francia. Presidente de ECCO (European Crohn´s and Colitis Organization). La definición de curación de la mucosa intestinal en los pacientes con diagnóstico de colitis ulcerosa (CU) varía en los distintos estudios clínicos realizados hasta el momento. Se suelen utilizar diversos parámetros como el índice Rachmilewitz (menor de 2 y/o menor de 4), el índice Sutherland modificado (menor de 1), la escala Baron (menor de 1) y la subescala endoscópica Mayo (valor entre 0 y 1). La subescala endoscópica Mayo presenta cuatro grados de lesiones que caracterizan a la colitis

ulcerosa1. El grado 0 define a la mucosa intestinal normal o la enfermedad inactiva, el grado 1 determina una enfermedad leve (eritema, patrón vascular reducido y friabilidad leve), el grado 2 define una enfermedad moderada (marcado eritema, patrón vascular ausente, erosiones, friabilidad) y el grado 3 consiste en una enfermedad severa con sangrado espontáneo y úlceras1. De acuerdo a las guías de práctica clínica de la ECCO (European Crohn and Colitis Organization), la remisión de la CU se define como una resolución completa de los síntomas y la curación endoscópica de la mucosa intestinal2. Se han efectuado dos estudios clínicos que evaluaron la eficacia del infliximab como terapia de inducción y mantenimiento en pacientes adultos con colitis

ulcerosa (ACT 1 y ACT 2 – Active ulcerative Colitis Trial)3. En ambos estudios se enrolaron 364 pacientes con diagnóstico de colitis ulcerosa moderada a severamente activa, que además de los tratamientos concomitantes recibieron placebo o infliximab (5 o 10 mg/kg) por vía intravenosa en la semana 0, 2 y 6 y luego cada ocho semanas hasta la semana 46 del estudio ACT 1 o la semana 22 del estudio ACT 2. Los objetivos primarios en los dos estudios clínicos fueron la evaluación de la respuesta clínica en la semana 8 del estudio. Los pacientes de los estudios ACT tenían una duración de la colitis ulcerosa mayor de tres meses confirmada a través de una biopsia en el momento basal, una colitis activa confirmada a través de un puntaje mayor o igual a 2 en la subescala endoscópica Mayo y un puntaje de la escala total Mayo de 6-12 inclusive al momento basal. Las diferencias entre ambos estudios se basaban en la medicación concomitante que recibían los pacientes. Los pacientes del estudio ACT1 podían recibir como medicación concomitante corticosteroides orales, 6-mercaptopurina (6-MP), azatioprina (AZA). Asimismo, los pacientes del estudio ACT2 podían recibir corticosteroides orales, 6-mercaptopurina, azatioprina y aminosalicilatos (5-ASA)3.

Proporción de pacientes (%)

Gráfico 1

Se ha observado que, a las ocho semanas del estudio ACT 1, el 62% de los pacientes tratados con 5 mg/kg de infliximab presentaban un puntaje de 0-1 en la subescala endoscópica (curación de la mucosa intestinal), mientras que el 59% de los pacientes tratados con 10 mg/kg de infliximab conseguían dicho resultado, en comparación con el 33.9% de los pacientes tratados con placebo. En la semana 30 de este estudio, 50.4% de los pacientes tratados con 5 mg/kg de infliximab y 49.2% de los pacientes que recibían 10 mg/kg de infliximab permanecían con criterios de curación de mucosa, versus el 24.8% de los pacientes tratados con placebo. En el periodo de

seguimiento, a las 54 semanas del estudio, aproximadamente el mismo porcentaje de pacientes de ambos grupos terapéuticos activos presentaban un puntaje de 0-1 en la subescala endoscópica (45.5% del grupo tratado con 5 mg/kg de infliximab y 46.7% del grupo tratado con 10 mg/kg de infliximab, versus 18.2% del grupo placebo)3. Ver Gráfico 1. Un análisis post-hoc de los estudios clínicos ACT 1 y 2 evaluó la asociación entre la mejoría temprana (basada en la endoscopia) y los resultados clínicos subsecuentes4. Los pacientes fueron categorizados en cuatro subgrupos basados en el puntaje de la subescala endoscópica Mayo a la semana 8, 30 y 54 del estudio ACT 1. Se analizaron las subescalas endoscópicas a la semana 8, el riesgo de colectomía subsecuente, los síntomas y los resultados del uso de corticosteroides. Tanto en la semana 30 (estudios ACT 1 y ACT 2 combinados) como en la semana 54 se evaluó la proporción de pacientes bajo remisión sintomática libre de uso de corticosteroides. Asimismo, en la semana 54 se evaluó la incidencia acumulada de realización de colectomía (estudios ACT 1 y ACT 2 combinados)4. Se encontró que los pacientes que lograban una curación de la mucosa intestinal, tenían mayor probabilidad de una remisión sintomática libre de corticoides. En la semana 30, el 62% en los pacientes con puntaje 0 a la semana 8, estaban libres de corticoides, lo mismo que el 46% de los que habían tenido puntaje 1, 20% de los que tenían puntaje 2, y 10% de los que presentaban puntaje 3 (p<0.0001). Ver Gráfico 2. En tanto, estaban en remisión asintomática y libres de corticoides el 46%, 34%, 11% y 6,5% respectivamente (p<0.0001) con el tratamiento con infliximab.

Curación de la mucosa intestinal a corto y largo plazo. Estudio ACT1 Sub-escala Endoscópica de 0 1

100 80 62*

*p<0.001 59* 50.4*

33.9

45.5*

46.7*

24.8

20 0

49.2*

18.2 41/121 75/121 72/121

30/121 61/121 60/121

22/121 55/121 57/121

Semana 8

Semana 30

Semana 54

Placebo

Infliximab 5 mg/kg

Infliximab 10 mg/kg

Referencias: Rutgeerts P, Sandborn W, Feagan B, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Eng J Med. 2005, 353: 2462-2476.

De la misma manera, se observó una correlación entre bajo puntaje a las 8 semanas con infliximab, y menor probabilidad de colectomía a la semana 54 de seguimiento (p=0.0004). Esta tendencia no se observó en los pacientes que recibieron placebo. La conclusión de este estudio fue que el grado de curación de la mucosa intestinal después de ocho semanas de terapia con infliximab se correlacionaba con una mejoría de los resultados clínicos, incluyendo la incidencia de realización de colectomía. La curación de la mucosa se correlaciona con una mejor evolución de la CU a largo plazo. Así

En otro estudio se ha demostrado que la curación de la mucosa intestinal producida por la administración de infliximab en pacientes con colitis ulcerosa generó un incremento significativo de la sobrevida libre de

Estudios ACT 1 y ACT 2. Análisis Post Hoc: los pacientes que alcanzaron la curación de la mucosa tienen mayor probabilidad de continuar libres de corticoides

Gráfico 2

Pacientes libres de corticoides (%)

lo demostró una cohorte noruega5 que realizó un seguimiento con endoscopía basal, al año y a los 5 años, de 495 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Se observó que los pacientes que presentaban curación de la mucosa al año de tratamiento, tenían una reducción significativa de la necesidad de colectomía a los 5 años (p=0.02 para CU), como así también menor actividad inflamatoria y menor uso de corticoides.

Pacientes tratados con infliximab, p<0.0001

100 80

40 20

20 10

0 Semana 30 (ACT 1 y ACT 2) Escala endoscópica 0 (n=120)

Escala endoscópica 1 (n=175)

Escala endoscópica 2 (n=114)

Escala endoscópica 3 (n=57)

Escala endoscópica de la semana 8

Sobrevida libre de colectomía

Gráfico 3

Referencias: Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W, et al. Early mucosal healing with Infliximab is associated with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2011, 141(4): 1194-1201.

Incremento de la sobrevida libre de colectomía de pacientes con colitis ulcerosa tratados con infliximab 1 0.8 0.6 0.4 Breslow: p=0.024 Log Rank: p=0.027

0.2

Curación de la mucosa intestinal a corto plazo

Presente Ausente

0 0

12 24 36 48 60 72 84 Seguimiento desde la primera administración de infliximab (Meses)

n=70

Referencias: Ferrante M, et al. Long-term outcome after Infliximab for refractory ulcerative colitis. J Crohn´s Colitis. 2008, 2: 219-225.

colectomía6. Se incluyeron 121 pacientes con CU refractaria, de los cuales el 67% tuvo respuesta clínica inicial al infliximab. A los 33 meses de seguimiento promedio, el 68% de los respondedores iniciales, mantuvieron la respuesta clínica, en tanto que el 17% del total de pacientes requirió colectomía. Ver Gráfico 3. En resumen: ⋅ La curación de la mucosa intestinal es un objetivo terapéutico importante en los pacientes con diagnóstico de colitis ulcerosa. ⋅

La terapia con infliximab permite a los pacientes alcanzar la curación de la mucosa intestinal en la colitis ulcerosa.

Bibliografía 1. Schroeder K, Tremaine W, et al. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Eng J Med. 1987, 317: 1625-1629. 2. Stange EF, Travis SPL, Vermeire S, et al. European consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: definitions and diagnosis. J Crohn´s Colitis. 2008, 2:1-23. 3. Rutgeerts P, Sandborn W, Feagan B, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Eng J Med. 2005, 353: 2462-2476. 4. Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W, et al. Early mucosal healing with Infliximab is associated with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2011, 141(4): 1194-1201. 5. Froslie KF, Jahnsen J, Moum B, et al. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology. 2007, 133: 412422. 6 Ferrante M, et al. Long-term outcome after Infliximab for refractory ulcerative colitis. J Crohn´s Colitis. 2008, 2: 219225.

⋅ La curación de la mucosa intestinal con la terapia con infliximab genera beneficios clínicos significativos para los pacientes con colitis ulcerosa tales como: ⋅ Reducción de las tasas de colectomía ⋅ Mejoría de las tasas de remisión sintomática

REM0412CCACT-GAS

⋅ Disminución de la utilización de corticosteroides.

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Parte 2

European Crohn´s and Colitis Organization ECCO 2012

Alcanzando el éxito terapéutico en los pacientes pediátricos y adultos Redefiniendo las expectativas de la terapia con infliximab en la colitis ulcerosa.

La intervención a tiempo con una terapia satisfactoria en la colitis ulcerosa Dr. Geert D´Haens Centro Médico Académico, Universidad de Ámsterdam, Holanda. Director del Centro de Investigación Clínica Gastrointestinal. Hospital Imelda. Los malentendidos actuales relacionados con la colitis ulcerosa (CU) incluyen afirmaciones tales como que esta enfermedad es una “patología benigna”, que la colitis ulcerosa puede ser curada solamente a través de la colectomía, que la administración de los anticuerpos monoclonales anti-TNF son menos efectivos en el tratamiento de la colitis ulcerosa que en la enfermedad de Crohn y que la curación de la mucosa intestinal no es tan importante en la colitis ulcerosa1.

Con respecto al curso natural de la colitis ulcerosa, aproximadamente la mitad de los pacientes presentan una remisión clínica en cualquier momento de la evolución de la enfermedad y el 90% presentan un curso intermitente de la patología2. Las recaídas de la colitis ulcerosa son impredecibles. Luego de diez años del diagnóstico de la enfermedad, la tasa de colectomía es de aproximadamente 24%. Entre los tres y siete años a partir del diagnóstico de la enfermedad, el 25% de los pacientes con colitis ulcerosa presentan remisión de la enfermedad y el 57% de ellos tienen recaídas intermitentes2. Además, la probabilidad acumulada de recaídas es del 90% después de 25 años de seguimiento de pacientes con colitis ulcerosa. Cabe destacar que la probabilidad de mantener la capacidad de trabajo de los pacientes es de 92.8%, luego de diez años

del diagnóstico de la enfermedad2. La probabilidad acumulada de desarrollo de cáncer colorrectal en los pacientes con colitis ulcerosa se incrementa a medida que transcurre el tiempo, en especial a partir de los diez años del diagnóstico de la enfermedad (2% a los 10 años, 8% a los 20 años y 18% a los 30 años del diagnóstico de la colitis ulcerosa)3. Se ha observado que la prevalencia global de cáncer colorrectal en cualquier paciente con colitis ulcerosa es aproximadamente del 3.7%. La tasa de incidencia del cáncer colorrectal es de 3 cada 1.000 pacientes por año de duración de la enfermedad3.

Gráfico 1

En relación a la afirmación de que la colitis ulcerosa puede ser “curada” por medio de la colectomía, se conoce que el 25% de los pacientes operados presentan complicaciones obstructivas, el 50% de los pacientes tienen infección de la bolsa de colostomía, una frecuencia de deposiciones de 6-8 veces por día con una “bolsa de colostomía normal” y una

100

Pacientes (%)

80 60 40 20 0

frecuente incontinencia fecal nocturna1. Otro de los malentendidos en CU, es que los anticuerpos anti-TNF son menos efectivos en UC que en enfermedad de Crohn (EC). Esto no es así, ya que se puede observar en los resultados de los estudios ACT4 que la respuesta clínica con el mantenimiento de infliximab 5 mg/kg y 10 mg/kg fue de alrededor del 50% a las semanas 8, 30 y 54 (Ver Gráfico 1), similar a lo observado en el estudio ACCENT 15, en que los pacientes con EC recibieron distintas posologías de mantenimiento con infliximab (Ver Gráfico 2).

La curación de la mucosa intestinal luego del tratamiento con infliximab es importante, ya que está correlacionada con una mejoría de los resultados clínicos, incluyendo la colectomía6. Un estudio demostró que los pacientes con colitis ulcerosa tratados con infliximab presentaban bajos valores en la escala endoscópica Mayo y, esto se Respuesta clínica en pacientes con colitis ulcerosa correlacionaba con una reducción en la progresión a la colectomía durante tratados con infliximab versus placebo las 54 semanas de seguimiento clíniEstudio ACT co (p=0.0004)6. Además, los pacientes tratados con infliximab con bajos puntajes de la escala endoscópica Mayo presentaban una mejoría sintomática y una reducción de la utiliza62 ción de corticosteroides en la semana 59 30 y 54 del estudio (p<0.0001). En 50.4 49.2 46.7 45.5 conclusión, el grado de curación de 33.9 mucosa intestinal después de ocho 24.8 semanas de tratamiento con inflixi18.2 mab se ha correlacionado con una mejoría clínica, en especial en la tasa de realización de colectomía6. Semana 8 Semana 30 Semana 54

Placebo (n=121)

Infliximab 5 mg/kg (n=121)

Infliximab 10 mg/kg (n=122)

Referencias: Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Eng J Med. 2005, 353: 2462-2476.

Gráfico 2

Curación de la mucosa intestinal en pacientes con enfermedad de Crohn tratados con infliximab

Estudio ACCENT I Pacientes que demostraron curación endoscópica (%)

70 p=0.026

50 40

Dosis única

p=0.007

53%

46% p=0.010 31%

5 mg/kg de infliximab de mantenimiento

20 10 0

Grupo de dosis combinadas (5 mg/kg & 10 mg/kg de infliximab de mantenimiento)

7% 0/17

10/32

Semana 10

1/11

24.8

8/15

10 mg/kg de infliximab de mantenimiento

Semana 54

Referencias: Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M, et al. Scheduled maintenance treatment with Infliximab is superior to episodic treatment for the healing of mucosal ulceration associated with Crohn´s disease. Gastrointest Endosc. 2006, 63: 433-442.6)

Los factores predictores de enfermedad discapacitante en los pacientes con colitis ulcerosa incluyeron la edad joven al momento del diagnóstico de la enfermedad, la patología extensa (enfermedad perianal, fistulas abdominales), la severidad de la enfermedad, la presencia de lesiones gastroduodenales o yeyunales, entre otros. Las posibles consecuencias de la presencia de estos factores de “mal pronóstico” pueden ser la dependencia a los corticosteroides, estenosis u obstrucción intestinal, hospitalizaciones, cirugías y muertes7-11. Dos predictores pronósticos inciertos son la necesidad de utilización de corticosteroides y la ausencia del hábito tabáquico12. No existía información científica que compare las estrategias terapéuticas basadas en la administración de infliximab con la monoterapia con

Se evidenció que el 63% de los pacientes tratados con la combinación de infliximab y azatioprina (49/78) alcanzaron la curación de la mucosa intestinal, en comparación con el 55% de los pacientes tratados solamente con infliximab (42/77) y el 37% de los pacientes tratados con monoterapia de azatioprina (28/76). Ver Gráfico 4. En un sub-análisis del estudio, se ha observado que el 56% de los pacientes tratados con la combinación de infliximab y azatioprina (44/78) presentaron una curación de la mucosa intestinal libre de utilización de corticosteroides a la semana 16 del estudio, en comparación con el 52% de los pacientes tratados con infliximab solo (40/77) y el 36% de los pacientes tratados solamente con azatioprina (27/76)16. En resumen, el estudio clínico UC SUCCESS ha demostrado que el tratamiento con infliximab aso-

• No se debe subestimar la severidad de la CU. • Existe un exceso de mortalidad y pobre calidad de vida asociados con la cirugía. • La azatioprina en CU sólo es efectiva en el 25% de los pacientes. • Es más recomendable el uso de infliximab en combinación que en monoterapia. • El tratamiento a tiempo con biológicos promueve la curación de la mucosa y mejora los resultados clínicos de los pacientes con CU.

Gráfico 3

Estudio UC SUCCESS

100

Remisión clínica libre de utilización de corticosteroides a la semana 16 p=0.017

80 Pacientes (%)

Los pacientes enrolados fueron asignados en forma aleatoria a tres grupos terapéuticos: un grupo de pacientes tratados con infliximab más placebo (n=77), otro de pacientes tratados con azatioprina más placebo (n=76) y un tercer grupo de pacientes tratados con infliximab asociado con azatioprina (n=78). El objetivo primario fue la remisión clínica libre de utilización de corticosteroides a la semana 16 del estudio. El objetivo secundario consistía en la curación de la mucosa intestinal a la semana 16 del estudio. Se ha observado que el 40% de los pacientes tratados con la combinación de infliximab y azatioprina (31/78) presentaban una remisión clínica libre de uso de corticosteroides, en comparación con el 24% de los pacientes tratados con azatioprina solo (18/76) y el 22% de los pacientes tratados solamente con infliximab (17/77)16. Ver Gráfico 3.

En conclusión:

p=0.032

60 p=0.813 40%

40 24%

22%

20 0

n=18

n=17

n=31

Azatioprina (n=76) Infliximab (n= 77)

Azatioprina más infliximab (n=78)

Referencias: Panaccione R, et al. Infliximab, Azathioprine or Infliximab + Azathioprine for treatment of moderate to severe ulcerative colitis: The UC SUCCESS trial. J Crohn´s Colitis. 2011, 5:S8. Abstract 13.

Estudio UC SUCCESS

Gráfico 4

El estudio clínico UC SUCCESS evaluó la eficacia y seguridad de la asociación de infliximab y azatioprina en comparación con la monoterapia de infliximab y azatioprina en los pacientes con colitis ulcerosa moderada a severa que no respondió adecuadamente a una terapia con corticosteroides16. Este estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo tuvo una duración de 16 semanas e incluyó 231 pacientes con diagnóstico de colitis ulcerosa moderada a severa (definido por un puntaje de la escala endoscópica Mayo de 6 a 12 puntos) que habían tenido una falla terapéutica con corticosteroides16. Los pacientes debían estar vírgenes de tratamiento con infliximab u otros anti TNF, y de azatioprina/6 mercaptopurina, o libres de azatioprina durante los 3 meses previos.

ciado con azatioprina fue superior para inducir la remisión libre de necesidad de terapia con corticosteroides en los pacientes con colitis ulcerosa moderada a severa. El tratamiento basado en la administración de infliximab es superior para inducir la curación de la mucosa intestinal. No se han encontrado nuevos eventos que alteren la seguridad de ambos fármacos16.

Curación de la mucosa intestinal a la semana 16 p=0.295

100 p=0.001

80 Pacientes (%)

azatioprina en los pacientes con colitis ulcerosa moderada a severa. Además, había información limitada sobre la eficacia de la azatioprina en esta población de pacientes. Asimismo, no se contaba con información que compare la monoterapia con infliximab versus el tratamiento con infliximab asociado con azatioprina14, 15.

p=0.028

60 40

63% 55%

37%

20 0

n=28

n=42

Azatioprina (n=76) Infliximab (n= 77)

n=49

Azatioprina más infliximab (n=78)

Bibliografía

REM0412CCACT-GAS

1. Ochsenkuhn T and D´Haens G. Current misunderstandings in the management of ulcerative colitis. Gut. 2011, 60(9): 1294-1299. 2. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, et al. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years. Gastroenterology. 1994, 107(1): 3-11. 3. Eaden JA, Abrams KR, et al. The risk of colorrectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut. 2001, 48(4): 526535. 4. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Eng J Med. 2005, 353: 2462-2476. 5. Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M, et al. Scheduled maintenance treatment with Infliximab is superior to episodic treatment for the healing of mucosal ulceration associated with Crohn´s disease. Gastrointest Endosc. 2006, 63: 433-442. 6. Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W, et al. Early mucosal healing with Infliximab is associated with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2011, 141: 1194-1201. 7. Munkholm PL, Langhorz E, Davidsen M, et al. Intestinal cancer risk and mortality in patients with Crohn´s disease. Gastroenterology. 1993, 105: 1716-1723. 8. Franchimont DP, Louis E, Croes F, et al. Clinical pattern of corticosteroid dependent Crohn´s disease. Eur J Gastro and Hepatol. 1998, 10: 821-5. 9. Lichtenstein GR, Olson A, Travers S, et al. Factors associated with the development of intestinal strictures or obstructions in patients with Crohn´s disease. Am J Gastroenterol. 2006, 101: 1030-1038. 10. Beaugerie L, Seksik P, Gendre JP, et al. Predictors of Crohn´s disease. Gastroenterology. 2006, 130(3): 650-6. 11. Louis E. Gastroenterology. 2007, 132: suppl 2: A-17. 12. Cosnes J, Gower-Rousseau C, et al. Epidemiology and natural history of Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology. 2011, 140(6): 1785-1794. 13. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine or combination therapy for Crohn´s disease. N

Eng J Med. 2010, 362: 1383-1395. 14. Mantzaris GJ, Sfakianakis M, et al. A prospective randomized observer-blind 2-year trial of azathioprine monotherapy versus azathioprine and olsalazine for the maintenance of remission of steroid-dependent ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2004, 99(6): 1122-1128. 15. Sood A, Midha V, et al. Long term results of use of azathioprine in patients with ulcerative colitis in India. World J Gastroenterol. 2006, 12(45): 7332-7336. 16. Panaccione R, et al. Infliximab, Azathioprine or Infliximab + Azathioprine for treatment of moderate to severe ulcerative colitis: The UC SUCCESS trial. J Crohn´s Colitis. 2011, 5:S8. Abstract 13.

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Parte 3

European Crohn´s and Colitis Organization ECCO 2012

Alcanzando el éxito terapéutico en los pacientes pediátricos y adultos Redefiniendo las expectativas de la terapia con infliximab en la colitis ulcerosa.

Terapia biológica en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa Dra. Anne M. Griffiths Jefa de la División Gastroenterología, Hospital SickKids, Universidad de Toronto, Canadá. Profesora de Pediatría, Universidad de Toronto, Canadá. Científica Asociada de Genética y Biología Genómica. Las patologías englobadas en la denominada enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) son patologías poligénicas complejas y constituyen una de las mayores causas de morbilidad en Europa y Norteamérica. La aparición clínica de la colitis ulcerosa (CU) difiere en la población pediátrica de la población adulta. La colitis ulcerosa en la población pediátrica es más extensa en el 82% de los casos, y genera proctitis con menor frecuencia que en los adultos (2%)1. En un estudio canadiense que incluyó 99 niños con diagnóstico de colitis ulcerosa severa, quienes fueron hospitaliza-

dos, se evaluaron las características demográficas y clínicas de este tipo de pacientes2. El 49% de estos pacientes eran de género masculino y con una edad comprendida entre 2 y 17 años. Además, el 90% presentaba colitis ulcerosa extensa y el 49% tenía un comienzo reciente de la enfermedad. Se observó que el riesgo de admisión hospitalario en niños con colitis ulcerosa fue de 28%2. Se observó que los niños con colitis ulcerosa frecuentemente experimentan al menos una exacerbación severa de la enfermedad durante su curso natural. Asimismo, la respuesta a los corticosteroides intravenosos es pobre en este tipo de pacientes2. El tratamiento de los pacientes pediátricos con una primera presentación de colitis ulcerosa depende de su severidad. Aquellos pacientes que son hospitalizados con una colitis ulcerosa aguda severa, frecuentemente reciben corticosteroides intravenosos (15%). Los pacientes que no son hospitalizados con una

colitis ulcerosa moderada a severa suelen recibir corticosteroides en forma ambulatoria por vía oral (20%) y los pacientes no hospitalizados con colitis ulcerosa leve son tratados con ácido aminosalicílico (30%). Un estudio evaluó la eficacia de la terapia de los corticosteroides en los pacientes pediátricos con diagnóstico de colitis ulcerosa (n=62)3. Con respecto a la respuesta terapéutica inmediata (un mes), se demostró que el 60% de los pacientes tratados con corticosteroides presentaron una remisión clínica, el 24% tuvo una respuesta clínica parcial y solamente el 16% de los pacientes no tuvieron ninguna respuesta terapéutica. A un año del comienzo de la terapia con corticosteroides, el 50% de los pacientes presentaron una respuesta prolongada y el 45% de los pacientes fueron dependientes a los corticosteroides y el 5% fueron sometidos a cirugía3.

Porcentaje de pacientes con falla Gráfico 1 terapéutica a los corticosteroides

En un estudio se evaluó la eficacia de las tiopurinas en niños diagnosticados con colitis ulcerosa. En este estudio prospectivo y observacional se incluyeron 394 pacientes con diagnóstico reciente de colitis ulcerosa menores de 16 años4. El 50% de estos pacientes fueron tratados con tiopurinas (n=197), de éstos el 84% de los pacientes estaban tratados concomitantemente con corticosteroides y el 60% de ellos con 5-aminosalicilatos (5-ASA). El objetivo primario del estudio fue la determinación de la enfermedad inactiva libre de terapia con corticosteroides al año seguido del comienzo del tratamiento con tiopurinas sin la necesidad de terapia de rescate (infliximab, inhibidores de calcineurina o colectomía). Se ha observado que el 49% de los pacientes tuvieron una remisión libre de terapia con corticosteroides sin necesidad de administrar una terapia de rescate. La tasa de remisión libre de utilización de corticosteroides al año del tratamiento con tiopurina no fue afectada, ya sea por el comienzo temprano de la terapia con tiopurina (menor de tres meses) como con una terapia tardía (mayor de tres meses

Resultados en niños hospitalizados con colitis ulcerosa aguda severa 29% 1/37 1/1 37/128

Inhibidores del calcineurina

33/37

0 Años 2006 - 2008

Mejoraron

25/33

Infliximab

Mejoraron y alta médica

3/37

8/33

Colectomía

Tasa total de colectomía a corto plazo 11/128 (8.6%)

Referencias: Turner D, Mack D, et al. Severe pediatric ulcerative colitis: a prospective multicenter study of outcomes and predictors of response. Gastroenterology. 2010, 138: 2282-2291.

desde el diagnóstico). Tampoco fue afectada por el sexo y edad de los pacientes o la administración de tratamiento concomitante con 5-aminosalicilatos (5-ASA)4. En conclusión, aproximadamente el 50% de los niños con colitis ulcerosa que comenzaban la terapia con tiopurinas sin tratamientos biológicos o 5-aminosalicilatos concomitantes o administrados previamente tuvieron una remisión libre de utilización de corticosteroides al año del tratamiento sin necesidad de recibir la terapia de rescate4. Entre las necesidades insatisfechas en el tratamiento de los pacientes pediátricos con diagnóstico de colitis ulcerosa, se destacan la enfermedad dependiente a los corticosteroides y la enfermedad refractaria a la terapia con corticosteroides. Se ha realizado un estudio clínico para evaluar la eficacia y seguridad del infliximab en los pacientes pediátricos con colitis ulcerosa refractaria a la terapia con corticosteroides (estudio OSDI – Outcomes in children hospitalised with Severe ColitIs)5. Este estudio prospectivo y multicéntrico incluyó 128 pacientes hospitalizados debido a colitis ulcerosa severa. La información clínica y de laboratorio, como así también el índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (IACUP), fueron recabados durante la admisión. Los pacientes fueron seguidos durante un año después de la alta médica5. El 29% de los pacientes del estudio presentaron falla terapéutica a los corticosteroides intravenosos y recibieron dentro de los 10.5 +/- 6.4 días una terapia con ciclosporina (n=1), colectomía (n=3) o infliximab (n=33). Se han asociado diversos predictores con la falla terapéutica con corticosteroides intravenosos, como es el caso del número de deposiciones, cantidad de sangre perdida, la edad de los pacientes y el comienzo de la enfermedad. La tasa de colectomía de corto plazo fue de 8.6% (11/128) y de 19% a largo plazo al año del alta médica. Se observó que 25 de 33 niños con colitis ulcerosa tratados con infliximab respondieron satisfactoriamente5. Ver Gráfico 1. En conclusión, el infliximab es una terapia efectiva en los pacientes pediátricos con colitis ulcerosa refractaria a la terapia con corticosteroides. El índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (IACUP) es un predictor de falla terapéutica a los corticosteroides. Es un instrumento validado para medir la actividad de la colitis ulcerosa en los niños y adolescentes sin la necesidad de una determinación de las lesiones de la mucosa intestinal a través de una colonoscopía. Este índice evalúa el impacto de la enfermedad a través de la puntuación de diversos signos y síntomas presentes en los pacientes: dolor abdominal, sangrado rectal, consistencia de las deposiciones, número de deposiciones durante un día y movimientos intestinales nocturnos. Una puntuación menor de 10 del IACUP determina la remisión de la colitis ulcerosa, valores entre 10 y 30 una actividad moderada de la enfermedad, entre 35 y 60 una actividad moderada y entre 65-85 una actividad severa de la patología6, 7. El IACUP determinado en el día 3

Se ha observado que el 73.3% de los pacientes tratados con infliximab presentaron una respuesta clínica a la terapia (IC95%=62.1%-84.5%), el 68.3% tuvo una curación de la mucosa intestinal, el 40% presentó una remisión clínica y el 33.3% de los pacientes tratados con infliximab tuvieron una remisión clínica medida a través del índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (IACUP)7. Ver Gráfico 2.

Gráfico 2

Evaluación de la respuesta clínica, remisión clínica y curación de la mucosa intestinal a las ocho semanas de tratamiento con infliximab en pacientes con colitis ulcerosa 80

73.3

68.3 : Criterio para respuesta positiva

60 Pacientes (%)

El objetivo primario del estudio fue la determinación de la respuesta terapéutica a la semana 8 del estudio (reducción en la escala endoscópica Mayo mayor o igual a 30% y mayor igual de 3 puntos y disminución en las subescalas de sangrado rectal de más de 1 y en la subescala absoluta igual o menor a 1). Los objetivos de mantenimiento incluyeron alcanzar un índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (IACUP) menor de 10 puntos, lo cual definía a la remisión clínica. A los 60 pacientes incluidos en el estudio se les administró 5 mg/kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6 del estudio. A la semana 8 del estudio, los pacientes respondedores fueron asignados en forma aleatoria a dos grupos de tratamiento con infliximab: un grupo de pacientes tratados con 5 mg/kg de infliximab cada ocho semanas (n=22) y otro grupo tratado con 5 mg/kg de infliximab cada doce semanas (n=23). Ambos grupos eran evaluados a las 54 semanas. Los pacientes no respondedores al infliximab no continuaban con el tratamiento7. Dentro de las características basales de los pacientes incluidos en el estudio, se destacan una edad promedio de 14.5 años, una duración de la enfermedad de 1.35 años, una escala endoscópica Mayo de 8 puntos, una escala de índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (IACUP) de 55 puntos y una extensión de la enfermedad del 76.7%. De las medicaciones utilizadas por los pacientes, se destacan los corticosteroides (61.7%), azatioprina, metotrexato y 6-mercaptopurina (53.3%) y, finalmente, los aminosalicilatos (53.3%)7.

En relación al perfil de seguridad del infliximab en este estudio, los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron las infecciones (51%) y las reacciones durante las infusiones (13%). Dentro de los eventos adversos serios (23%), los más frecuen-

50 40.0

33.3

30 20 10 0

44/60

8/41

Respuesta clínica

Remisión clínica

17/51

24/60

Remisión clínica Curación de la medida con IACUP mucosa intestinal

Referencias: Hyams J, Damaraju L, Blank M, et al. Induction and maintenance therapy with Infliximab for children with moderate to severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011. Doi 10.161

Remisión clínica a las semanas 30 y 54 del tratamiento con infliximab en pacientes con colitis ulcerosa Infliximab cada 8 semanas Infliximab cada 12 semanas

Remisión (IACUP)

45 40

40.0

38.1

35 Pacientes (%)

Un estudio clínico de Fase III evaluó la seguridad y eficacia del infliximab en los pacientes pediátricos con colitis ulcerosa moderada a severa7. Este estudio randomizado y multicéntrico incluyó 60 pacientes ambulatorios de 6 a 17 años, con CU activa moderada a severa (escala Mayo 6 a 12), y subescala endoscópica Mayo > 2 en las dos semanas previas a la inclusión, y con falla actual o antecedentes de falla o intolerancia a la 6 mercaptopurina, azatioprina, corticoides y/o 5 ASA.

A las semana 30 del estudio, se observó que el 40% de los pacientes tratados con 5 mg/kg de infliximab cada ocho semanas presentaban una remisión clínica de la colitis ulcerosa, en comparación con el 19% de los pacientes que recibían 5 mg/kg de infliximab cada doce semanas. Asimismo, el 38.1% de los pacientes tratados con infliximab cada ocho semanas tenían una remisión clínica a las 54 semanas del estudio, mientras que el 18.2% de los pacientes que recibían el fármaco cada doce semanas tenían una remisión clínica7. Ver Gráfico 3.

Gráfico 3

de la admisión de un paciente con un valor mayor de 45 predice una falla terapéutica a los corticosteroides intravenosos (valor predictivo negativo 94%, valor predictivo positivo 43%, p<0.001)6. Cuando se determina el IACUP y se obtiene un valor mayor de 70, se debe implementar una terapia de rescate (valor predictivo positivo 100%, valor predictivo negativo 79%, p<0.001)6. El desarrollo riguroso del índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica es un índice sensible, altamente creíble, válido y no invasivo.

30 25 20

p=NS 19.0

p=NS

8/20 4/21

8/21 4/22

Semana 30

Semana 54

18.2

15 10 5 0

tes fueron el empeoramiento de la colitis ulcerosa (15%), infecciones (neumonía), neutropenia y pancreatitis. Cabe destacar que no se evidenciaron en este estudio muertes, aparición de tumores malignos, eventos neurológicos serios, infecciones oportunistas o tuberculosis7. En conclusión, el infliximab fue efectivo y seguro, induciendo una respuesta terapéutica a la semana 8 del estudio en el 73.3% de los pacientes pediátricos con colitis ulcerosa moderada a severamente activa, quienes no habían respondido a la terapia convencional. La tasa de remisión global de la enfermedad a la semana 54 del estudio para todos los pacientes enrolados fue de 28.6%, destacándose una tasa de remisión más efectiva cuando se administró el infliximab cada ocho semanas.

REM0412CCACT-GAS

Estos resultados son comparables con aquellos alcanzados en los estudios clínicos ACT en los pacientes adultos con colitis ulcerosa. A la semana 54 del estudio, el doble de los pacientes tenía remisión clínica luego de ocho semanas de tratamiento con infliximab, en comparación con la terapia de doce semanas. En la práctica clínica pediátrica es necesaria la sincronización de la terapia con anticuerpos anti-TNF en los pacientes pediátricos con colitis ulcerosa. Las indicaciones de la terapia con anti-TNF incluyen la colitis ulcerosa aguda severa refractaria a esteroides (terapia de segunda línea de elección), colitis ulcerosa dependiente de esteroides a pesar del uso previo optimizado de aminosalicilatos (5-ASA) y tiopurinas, colitis ulcerosa respondedora a esteroides pero dependiente a estos fármacos (alternativa a las

tiopurinas) y pacientes ambulatorios que respondieron pobremente a corticosteroides orales. Bibliografía 1. Van Limbergen J, Russell RK, Drummond HE, et al. Definition of phenotypic characteristics of childhood-onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2008, 135(4): 1114-1122. 2. Turner D, Walsh CM, Benchimol EI, et al. Severe pediatric ulcerative colitis: incidence, outcomes and optimal timing for second-line therapy. Gut. 2008, 57: 331-338. 3. Hyams J. Clin Gastro Hepatol. 2008. 4. Hyams J, Lerer T, Mack D, et al. Outcome following thiopurine use in children with ulcerative colitis: a prospective multicenter registry study. Am J Gastroenterol. 2011, 106(5): 981-987. 5. Turner D, Mack D, et al. Severe pediatric ulcerative colitis: a prospective multicenter study of outcomes and predictors of response. Gastroenterology. 2010, 138: 2282-2291. 6. Turner D, Otley AR, Mack D, et al. Development, validation and evaluation of a pediatric ulcerative colitis activity index: a prospective multicenter study. Gastroenterology. 2007, 133: 423-432. 7. Hyams J, Damaraju L, Blank M, et al. Induction and maintenance therapy with Infliximab for children with moderate to severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011. Doi 10.161.