2.3 Thorazina - Clorpromazina

Thorazina – Clorpromazina

La Clorpromazina è un neurolettico della famiglia delle Fenotiazine, impiegato nel trattamento della schizofrenia, nella fase maniacale del disturbo bipolare, nelle psicosi senili e nelle psicosi tossiche da sostanze stupefacenti. La Clorpromazina è anche conosciuta con il nome di Torazina. Come tutti gli antipsicotici, riduce l’azione neurotrasmettitoria della Dopamina. Come antidopaminergico, è un antagonista funzionale del recettore D2. Bloccando i recettori post-sinaptici della dopamina, consente così il controllo di alcuni sintomi quali allucinazioni, deliri. La Clorpromazina presenta alcuni effetti secondari: per esempio, essendo un antidopaminergico, permette di impedire il vomito (effetto anti-emetico). Ha anche azione antistaminica non specifica, che giustifica la comparsa di sonnolenza in coloro a cui viene somministrata.

Per via dei numerosi recettori a cui può legarsi e quindi alla varietà di reazioni che può indurre la Clorpromazina viene comunemente elencata tra i dirty drugs. L'assunzione di Clorpromazina, come quella di tutti i neurolettici, causa la diminuzione di volume cerebrale associato a un decremento delle funzioni

cognitive. Sintetizzata nel 1951 da Paul Charpentier e rilasciata nel 1952 per essere sottoposta a diverse indagini cliniche con lo scopo di migliorare gli effetti dell'anestesia generale. L'uso potenziale della clorpromazina in psichiatria è stata prima riconosciuta da Henri Laborit (1952), un chirurgo e fisiologo dell'esercito francese.

Nel cercare un farmaco che potesse bloccare l’azione dell’istamina e calmare i pazienti, si imbatté nella clorpromazina. Laborit, sorpreso dall’azione calmante della clorpromazina, iniziò a chiedersi se non potesse anche essere utilizzata per calmare l’agitazione di pazienti affetti da disordini psichici. Si scoprì che la clorpromazina e i farmaci correlati non sono soltanto dei tranquillanti, ma anche degli agenti anti-psicotici, che riducono in maniera netta i sintomi di schizofrenia.

Nel giro di tre anni, 1953-1956, il trattamento mediante clorpromazina si diffuse in tutto il mondo diventando ufficialmente il primo psicofarmaco per la cura di malattie mentali.

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Risulta essere il prototipo del farmaco antipsicotico fenotiazinico. Come gli altri farmaci di questa classe, si pensa che le azioni antipsicotiche della clorpromazina siano dovute all'adattamento a lungo termine del cervello al blocco dei recettori della dopamina. La clorpromazina ha diverse altre azioni e usi terapeutici, incluso come antiemetico e nel trattamento del singhiozzo intrattabile (intractable hiccup.)

Indicazioni

Viene somministrato per il trattamento della schizofrenia; controllare nausea e vomito; alleviare irrequietezza e apprensione prima dell'intervento chirurgico; porfiria acuta intermittente; come coadiuvante nel trattamento del tetano; controllare le manifestazioni del tipo maniacale della malattia maniacodepressiva; per alleviare il singhiozzo intrattabile; problemi comportamentali nei bambini (da 1 a 12 anni) caratterizzati da combattività e/o comportamento esplosivo ipereccitabile, e nel trattamento a breve termine di bambini iperattivi che mostrano un'attività motoria eccessiva accompagnato da disturbi della condotta costituiti da alcuni o tutti i seguenti sintomi: impulsività, difficoltà a mantenere l'attenzione, aggressività, labilità dell'umore e scarsa tolleranza alla frustrazione.

Farmacodinamica

La clorpromazina è un agente psicotropo indicato per il trattamento della schizofrenia. Esercita inoltre attività sedativa e antiemetica. La clorpromazina ha azioni a tutti i livelli del sistema nervoso centrale, principalmente a livelli sottocorticali, nonché su più sistemi di organi. La clorpromazina ha una forte attività antiadrenergica e una più debole attività anticolinergica periferica; l'azione di blocco gangliare è relativamente lieve. Possiede inoltre una leggera attività antistaminica e antiserotoninica.

Meccanismo d’azione

La clorpromazina agisce come un antagonista (bloccante) su diversi recettori postsinaptici, sui recettori dopaminergici (sottotipi D1, D2, D3 e D4) - diverse proprietà antipsicotiche, sui recettori serotoninergici (5-HT1 e 5-HT2 ), con proprietà ansiolitiche, antidepressive e antiaggressive nonché di attenuazione degli

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effetti collaterali extrapiramidali, ma anche di aumento di peso, calo della pressione sanguigna, sedazione e difficoltà di eiaculazione, sui recettori istaminergici (recettori H1), sedazione, antiemesi, vertigini, calo della pressione sanguigna e aumento di peso, recettori alfa1/alfa2, proprietà antisimpaticomimetiche, abbassamento della pressione sanguigna, tachicardia riflessa, vertigini, sedazione, ipersalivazione e incontinenza nonché disfunzione sessuale, ma possono anche attenuare lo pseudoparkinsonismo e agisce sui recettori muscarinici (colinergici) M1/M2 che causano sintomi anticolinergici come secchezza delle fauci, visione offuscata, stitichezza, difficoltà/incapacità di urinare, tachicardia sinusale, alterazioni dell'ECG e perdita di memoria, ma l'azione anticolinergica può attenuare gli effetti collaterali extrapiramidali. La clorpromazina è anche un debole inibitore presinaptico della ricaptazione della dopamina, che può portare a (lievi) effetti antidepressivi e antiparkinson. Questa azione potrebbe anche spiegare l'agitazione psicomotoria e l'amplificazione della psicosi (molto raramente osservata nell'uso clinico).

Metabolismo

Circa > 90% è legato alle proteine plasmatiche particolarmente l’albumina, e viene ampiamente metabolizzato nel fegato e nei reni ad opera degli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6 (via principale), CYP1A2 e CYP3A4. Sono stati identificati da 10 a 12 metaboliti principali. L'idrossilazione nelle posizioni 3 e 7 del nucleo della fenotiazina e della catena laterale N-dimetilaminopropile subisce demetilazione ed è anche metabolizzata ad un N-ossido. Il 20% della

cloropromazina e dei suoi metaboliti viene escreto non coniugato nelle urine come farmaco immodificato, demonometilclorpromazina, dedimetilclorpromazina, i loro metaboliti solfossido e clorpromazina-N-ossido. Il restante 80% è costituito da metaboliti coniugati, principalmente O-glucuronidi e piccole quantità di solfati eterei dei mono- e diidrossi-derivati della clorpromazina e dei loro metaboliti solfossido.

I principali metaboliti sono il monoglucuronide della N-dedimetilclorpromazina e la 7-idrossiclorpromazina. Circa il 37% della dose somministrata di clorpromazina viene escreta nelle urine.

Tossicità

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A dosi tossiche si manifestano i sintomi di agitazione, coma, convulsioni, difficoltà respiratorie, difficoltà a deglutire, secchezza delle fauci, estrema sonnolenza, febbre, blocco intestinale, battito cardiaco irregolare, pressione sanguigna bassa, irrequietezza.

Descrizione

Questo composto appartiene alla classe delle fenotiazine. Composti aromatici policiclici contenenti una porzione fenotiazinica, che è un sistema triciclico lineare costituito da due anelli benzenici uniti da un anello para-tiazinico.

La spettrografia di massa della Torazina restituisce il seguente spettro di massa che riporta il picco molecolare insieme alle principali frammentazioni che risulta funzionale ad un suo rapido riconoscimento:

https://go.drugbank.com/spectra/c_ms/10301

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Riferimenti

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Cap 03

Vicodin Diidrocodeinone

“The Martian”

Vicodin – The martian

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