4.2 Marjuana - Cannabis

La Marijuana (chiamata colloquialmente erba o anche gangia, dal termine hindi गाांजा, gānjā) è una sostanza psicoattiva che si ottiene dalle infiorescenze essiccate

delle piante femminili di canapa (Cannabis). In tutte le varietà di canapa sono contenute, in concentrazioni e proporzioni variabili, diverse sostanze psicoattive, stupefacenti e non, tra cui la principale è il delta-9-tetraidrocannabinolo (comunemente detto THC), che rendono la pianta illegale in molti paesi. Esistono tuttavia varietà coltivabili legalmente, per le quali il limite a questo contenuto viene fissato per legge. Per marijuana si intendono le infiorescenze delle piante femminili della canapa indiana essiccate e conciate per essere fumate, benché il fumo non sia l'unico veicolo dei cannabinoidi, essendo liposolubili. I metodi di assunzione alternativi a quello tradizionale prevedono ad esempio l'infusione nel latte, nel burro o in altri lipidi nei quali si possano sciogliere i cannabinoidi attivi (THC). Dalle infiorescenze si ricava anche una particolare resina lavorata la cui consistenza può variare da solida a collosa in relazione alle modalità di produzione (l'hashish). Ganja è anche il termine in lingua creolo giamaicana utilizzato per indicare la marijuana, erba ritenuta dai rastafariani indispensabile per la meditazione e la preghiera. Negli anni trenta, l'antropologa Sula Benet ha evidenziato la possibilità che gli antichi israeliti facessero un uso sacrale della cannabis, desumendo l'informazione dai versetti della Bibbia in cui si parla di kaneh bosm (ק ְנֵ ה בֹש ֶׂם). La crema di hashish è usata per scopi meditativi anche dai Sadhu indiani, da molti monaci buddhisti in Nepal e, in generale, nella zona himalayana. Gli effetti indotti dall'uso di marijuana sono svariati, hanno differente intensità a seconda del soggetto, delle circostanze psicofisiche in cui la si assume, della contemporanea assunzione di alcool o altre sostanze psicoattive, dell'assuefazione del consumatore, della quantità di principio attivo (THC) assunta e della composizione chimica della specie presa in esame; ad esempio le specie con alti valori di CBD e moderati o bassi livelli di THC hanno effetti localizzati

principalmente sul fisico, apportando analgesia e rilassamento, caratteristiche che la rendono preferibile rispetto ad altre per uso terapeutico. Diversi studi, recenti e non, hanno dimostrato che la cannabis presenta un effetto entourage, modulato

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dalla quantità dei cannabinoidi presenti (non solo THC e CBD). Inoltre, stando a nuovi studi, sembrerebbe che il profilo terpenico sia determinante per definire e modulare gli effetti di un particolare sofferenza neuromuscolare (strain) su un soggetto. I principali effetti sono:  Analgesia e diminuzione del dolore fisico  Sensazione generale di rilassamento e benessere (soggettivo)  Euforia (dipende dal contesto)  Amplificazione delle percezioni sensoriali (soggettivo)  Sonnolenza

 Aumento dell'appetito, detto comunemente fame chimica  Azione anti-emetica

 Riduzione della pressione sanguigna  Leggero aumento del battito cardiaco  Vasodilatazione

 Riduzione pressione oculare (motivo per cui, insieme alla vasodilatazione, gli occhi si arrossano)  Secchezza delle fauci

L'uso delle specie vegetali Cannabis sativa e Cannabis indica, popolarmente conosciute come marijuana, ha guadagnato popolarità negli ultimi anni per la gestione di un'ampia varietà di condizioni mediche poiché un'ondata di legalizzazione in Nord America ha cambiato l'opinione pubblica e medica sul suo uso. Di conseguenza, ha iniziato a emergere un numero crescente di prove che ha dimostrato la sua potenziale utilità nella gestione di condizioni come dolore cronico, spasticità, infiammazione, epilessia e nausea e vomito indotti dalla chemioterapia, tra molti altri. Quest'area di ricerca è controversa ed è stata fortemente dibattuta, tuttavia, a causa delle preoccupazioni sui rischi di dipendenza, sugli effetti sulla salute a lungo termine e sull'associazione della cannabis con la schizofrenia.

Da un punto di vista farmacologico, il diverso profilo dei recettori della Cannabis spiega la sua potenziale applicazione per una così ampia varietà di condizioni mediche. La Cannabis contiene più di 400 diversi composti chimici, di cui 61

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sono considerati cannabinoidi, una classe di composti che agiscono sui recettori dei cannabinoidi. Il Tetraidrocannabinolo (THC) e il Cannabidiolo (CBD) sono due tipi di cannabinoidi che si trovano naturalmente nella resina della pianta di marijuana, entrambe interagiscono con i recettori dei cannabinoidi che si trovano in tutto il corpo. Sebbene THC e CBD siano stati i cannabinoidi più studiati, ce ne sono molti altri identificati fino ad oggi tra cui cannabinolo (CBN), cannabigerolo (CBG), Cannabidivarin (CBDV) e Tetraidrocannabivarin (THCV) che hanno dimostrato di modificare gli effetti fisiologici della cannabis. Sebbene sia il CBD che il THC siano utilizzati per scopi medicinali, hanno attività, funzioni ed effetti fisiologici diversi. THC e CBD vengono convertiti dai loro precursori, acido tetraidrocannabinolico-A (THCA-A) e acido cannabidiolico (CBDA), attraverso la decarbossilazione quando i fiori femminili di cannabis non fecondati vengono attivati tramite riscaldamento, fumo, vaporizzazione o cottura al forno. Mentre la cannabis nella sua forma vegetale naturale è attualmente utilizzata "off-label" per la gestione di molte condizioni mediche, il THC è attualmente disponibile in commercio in forma sintetica come Nabilone, come isomero purificato come Dronabinol o in una formulazione 1:1 con CBD da estratto vegetale purificato come Nabiximols I recettori dei cannabinoidi sono utilizzati in modo endogeno dall'organismo attraverso il sistema endocannabinoide, che comprende un gruppo di proteine lipidiche, enzimi e recettori coinvolti in molti processi fisiologici. Attraverso la sua modulazione del rilascio di neurotrasmettitori, il sistema endocannabinoide regola la cognizione, la sensazione di dolore, l'appetito, la memoria, il sonno, la funzione immunitaria e l'umore tra molti altri. Questi effetti sono ampiamente mediati da due membri della famiglia dei recettori accoppiati alla proteina G, i recettori cannabinoidi 1 e 2 (CB1 e CB2). I recettori CB1 si trovano sia nel sistema nervoso centrale che periferico, con la maggior parte dei recettori localizzati nell'ippocampo e nell'amigdala del cervello. Gli effetti fisiologici dell'uso della cannabis sono dovuti alla sua attività recettoriale poiché l'ippocampo e l'amigdala sono principalmente coinvolti nella regolazione della memoria, della paura e delle emozioni. Al contrario, i recettori CB2 si trovano principalmente perifericamente nelle cellule immunitarie, nel tessuto linfoide e nei terminali nervosi periferici.

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Il principale componente psicoattivo della Cannabis, il delta 9-tetra-idro cannabinolo (Δ9-THC), dimostra i suoi effetti attraverso una debole attività agonista parziale sui recettori dei Cannabinoidi-1 (CB1R) e dei Cannabinoidi-2 (CB2R). Questa attività si traduce nei ben noti effetti del fumo di cannabis come aumento dell'appetito, riduzione del dolore e cambiamenti nei processi emotivi e cognitivi. In contrasto con la debole attività agonista del THC, il CBD ha dimostrato di agire come modulatore allosterico negativo del recettore cannabinoide CB1, il recettore accoppiato a proteine G (GPCR) più abbondante nel corpo. La regolazione allosterica si ottiene attraverso la modulazione dell'attività del recettore su un sito funzionalmente distinto dal sito di legame dell'agonista o dell'antagonista, il che è importante dal punto di vista terapeutico poiché gli agonisti diretti sono limitati dai loro effetti psicomimetici mentre gli antagonisti diretti sono limitati dai loro effetti depressivi. Vi sono ulteriori prove che il CBD attivi anche i recettori serotoninergici 5-HT1A e TRPV1-2, antagonizza i recettori alfa-1 adrenergici e µ-oppioidi, inibisce l'assorbimento a livello sinaptico di noradrenalina, dopamina, serotonina e acido gaminobutirrico e l'assorbimento cellulare di anandamide, agisce sui mitocondri che immagazzinano Ca2+, bloccano i canali Ca2+ attivati a basso voltaggio (tipo T), stimolano l'attività del recettore inibitorio della glicina e inibiscono l'attività dell'idrolasi delle amidi grasse (FAAH) A causa delle differenze nel profilo recettoriale tra CBD e THC, questi cannabinoidi sono usati per trattare diverse condizioni. Inoltre, se combinato con il THC, il CBD ha dimostrato di modulare l'attività del THC stesso, determinando differenze nell'effetto farmacologico tra specie o chemovar, della pianta di Cannabis che sono allevati per contenere diverse concentrazioni di CBD e THC. Ad esempio, è stato dimostrato che i ceppi contenenti un'alta percentuale di CBD riducono gli effetti psicotici e ansiogeni del THC. Lo studio degli effetti della cannabis è complicato dalla grande varietà di ceppi disponibili e dai numerosi altri composti che la cannabis contiene come terpeni, flavonoidi, fenoli, amminoacidi e acidi grassi tra molti altri che hanno mostrato il potenziale per modulare l'effetto farmacologico della pianta.

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Farmacodinamica

Il principale componente psicoattivo della Cannabis, il delta 9tetraidrocannabinolo (Δ9-THC), dimostra i suoi effetti attraverso una debole attività agonista parziale sui recettori dei Cannabinoidi-1 (CB1R) e dei Cannabinoidi-2 (CB2R). Questa attività si traduce nei ben noti effetti del fumo di cannabis come aumento dell'appetito, riduzione del dolore e cambiamenti nei processi emotivi e cognitivi. In contrasto con la debole attività agonista del THC, il CBD ha dimostrato di agire come modulatore allosterico negativo del recettore cannabinoide CB1, il recettore accoppiato a proteine G (GPCR) più abbondante nel corpo. Vi sono ulteriori prove che il CBD si attivi anche 5-HT1A serotonina e recettori vanilloidi TRPV1-2, antagonizza i recettori alfa-1 adrenergici e µ-oppioidi, inibisce la captazione a livello sinaptico di noradrenalina, dopamina, serotonina e acido gamma aminobutirrico e la captazione cellulare di anandamide, agisce sui depositi mitocondriali di Ca2+ , blocca i canali Ca2+ basso voltaggio dipendenti attivati (tipo T), stimola l'attività del recettore inibitorio della glicina e inibisce l'attività idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (FAAH)

Assorbimento

La via di somministrazione e la formulazione determinano la velocità di

assorbimento del farmaco. Fumare cannabis fornisce la via di assorbimento più rapida direttamente dai polmoni al cervello (con i livelli di THC che raggiungono il loro picco entro 3-10 minuti), mentre la somministrazione orale (attraverso cibo) è la più lenta (con i livelli di THC che raggiungono il loro picco entro 1- 2 ore) . In uno studio, la concentrazione plasmatica massima dopo somministrazione orale è risultata essere 4,4-11ng/mL per 20mg di THC e 2,7-6,3 ng/ml per 15mg.

Volume di distribuzione

Essendo una molecola molto lipofila, il THC si distribuisce rapidamente nei tessuti altamente perfusi come i polmoni, il cuore, il cervello e il fegato, determinando una rapida diminuzione della concentrazione plasmatica. Questa rapida distribuzione è poi seguita anche da un lento rilancio dai tessuti adiposi nel flusso sanguigno, prolungando l'emivita del THC.

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Metabolismo

Il THC viene metabolizzato principalmente nel fegato per idrossilazione microsomiale e reazioni di ossidazione catalizzate dagli enzimi del citocromo P450. L'11-idrossi-▵9-tetraidrocannabinolo (11-OH-THC) è il principale metabolita attivo, in grado di produrre effetti psicologici e comportamentali, che viene poi metabolizzato in 11-nor-9-carbossi-▵9-tetraidrocannabinolo (THCCOOH), il principale metabolita inattivo del THC.

Emivita e Clearance

La Cannabis è prevalentemente eliminate attraverso le feci, circa >65% mentre attraverso le urine circa il 20%. L'emivita del THC nel corpo dipende dalla frequenza d'uso: per un utente occasionale, il THC può essere rilevabile nel sangue fino a 1,3 giorni dopo l'uso, mentre per un utente frequente può essere presente nel flusso sanguigno per 5-13 giorni. Uno studio ha riportato che i tassi medi di clearance plasmatica sono di 11,8 ± 3 l/ora per le donne e 14,9 ± 3,7 l/ora per gli uomini 9. Altri hanno determinato circa 36 l/ora per i consumatori saltuari di cannabis e 60 l/ora per i consumatori abituali di cannabis.

CBD THC

La spettrografia di massa restituisce il seguente spettro che riporta i picchi molecolari di THC, CBD e CBC, che risulta funzionale ad un suo rapido riconoscimento:

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Cap 05

Chinino

“Gunga Din”

Chinino – Gunga Din

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