Okulistyka po Dyplomie

Tom 2 Numer 4 (8) sierpień 2012 Cena 27 zł (w tym 5% VAT) ISSN 2083-5124

Okulistyka po Dyplomie

Ocena metod leczenia i czynników rokowniczych u dzieci z wrodzoną niedrożnością przewodu nosowo-łzowego Yasser H. Al-Faky, MD, FRCS, Nora Al-Sobaie, Ahmad Mousa, PhD, Hessa Al-Odan, MD, Reem Al-Huthail, Essam Osman, MD, FRCS, Abdul Rahman Al-Mosallam, MD

Metody leczenia erozji nawrotowych rogówki Ewa Mrukwa-Kominek

Ocena kliniczna odpływu cieczy wodnistej u chorych na jaskrę pierwotną otwartego kąta poddawanych kanaloplastyce Matthias C. Grieshaber, Ané Pienaar, Jan Olivier, Robert Stegmann

Tom 2 | Nr 4 | 2012

iopsja aspiracyjna cienkoigłowa B nowotworów narządu wzroku Arun D. Singh, MD, Charles V. Biscotti, MD

SPIS TREŚCI O KU L I S T Y K A D Z I E C I Ę C A

4

Aktualny stan wiedzy o zapaleniu nerwu wzrokowego u dzieci Janine E. Collinge, Derek T. Sprunger Komentarz: Dr hab. n. med. Anna Gotz-Więckowska

JASKRA

10 Zastosowanie statyn w terapii jaskry Małgorzata Mulak

c h O R O BY R O G Ó W K I

14 R ozpoznawanie subklinicznych postaci stożka rogówki za pomocą klasyfikacji wykorzystującej zautomatyzowane drzewa decyzyjne David Smadja, David Touboul, Ayala Cohen, Etti Doveh, Marcony R. Santhiago, Glauco R. Mello, Ronald R. Krueger, Joseph Colin Komentarz: Dr hab. n. med. Ewa Mrukwa-Kominek

2

O k u l i s t y k a p o D y p l o m i e • To m 3 N r 4 • 2 0 1 3

o n ko l ogia ok u l is t y c z n a

29 W pływ wieku na rokowanie młodych chorych na czerniaka naczyniówki: retrospektywne badanie kohortowe z dopasowaniem grup Swathi Kaliki, Carol L. Shields, Arman Mashayekhi, Anuradha Ganesh, Minoru Furuta, Jerry A. Shields Komentarz: Dr n. med. Iwona Rospond-Kubiak

c h O R O B Y sia t kówki

41 Choroba Ealesa – obecne poglądy na diagnostykę i leczenie Jyotirmay Biswas, Reesha Karingattil Ravi, Angayarkanni Naryanasamy, Lily Therese Kulandai, Hajib Naraharirao Madhavan Komentarz: Dr n. med. Joanna Siwiec-Prościńska

To m 3 N r 4 • 2 0 1 3 • O k u l i s t y k a p o D y p l o m i e

3

Rozpoznawanie subklinicznych postaci stożka rogówki za pomocą klasyfikacji wykorzystującej zautomatyzowane drzewa decyzyjne David Smadjaa,b, David Touboula, Ayala Cohenc, Etti Dovehc, Marcony R. Santhiagob,d, Glauco R. Mellob,e, Ronald R. Kruegerb, Joseph Colina

Center Hospital of Bordeaux, Anterior Segment and Refractive Surgery Unit, Bordeaux, Francja

Cel pracy

bCole Eye Institute, Cleveland Clinic Foundation, Refractive Surgery Department, Cleveland, Ohio, Stany Zjednoczone

Typ badania

aUniversity

cFaculty

of Industrial Engineering & Management, Technion, Israel Institute of Technology, Haifa, Izrael dDepartment

of Ophthalmology, Federal University of Rio De Janeiro, Rio, Brazylia

eDepartment

of Ophthalmology, Federal University of Paraná, Kurytyba, Brazylia Am J Ophthalmol 2013; 156:237-246

14

Celem badania było opracowanie metody automatyzacji rozpoznawania subklinicznych form stożka rogówki na podstawie klasyfikacji wykorzystującej drzewo decyzyjne.

Retrospektywne badanie kliniczno-kontrolne.

Metody Miejsce badania: Szpital Uniwersytecki w Bordeaux.

Uczestnicy: do udziału w badaniu włączono 372 oczu 197 osób: 177 zdrowych oczu 95 osób, 47 oczu u 47 chorych z ukrytą formą stożka rogówki i 148 oczu u 102 chorych ze stożkiem rogówki.

Projekt badania: wszystkie oczy poddano badaniom obrazowym z wykorzystaniem podwójnego analizatora Scheimpfluga. Analizowano 55 parametrów pochodzących z pomiarów przedniej i tylnej powierzchni rogówki każdego oka, wykorzystując algorytmy systemów uczenia się, drzewo klasyfikacyjne i regresji, by przypisać oczy do jednej z trzech opisanych wyżej kategorii.

Pierwotne punkty końcowe badania: oceniono przydatność klasyfikowania chorób oczu za pomocą algorytmu systemów uczenia się, ponadto w każdej grupie porównywano parametry pochodzące z badań krzywizny rogówki, uniesień, pachymetrii i analizy czoła fali.

Wyniki Reguły dyskryminujące wygenerowane przez klasyfikator wykorzystujący zautomatyzowane drzewo decyzyjne umożliwiły odróżnienie zdrowej rogówki od stożka rogówki z czułością wynoszącą 100% i swoistością 99,5% oraz odróżnienie zdrowej rogówki od ukrytej formy stożka rogówki z czułością wynoszącą 93,6% i swoistością 97,2%. Wyłonionymi przez algorytm zmiennymi o największej sile dyskryminującej okazały się parametry związane z asymetrią tylnej powierzchni rogówki oraz rozkład przestrzenny grubości rogówki.

O k u l i s t y k a p o D y p l o m i e • To m 3 N r 4 • 2 0 1 3

choroby rogówki

Podsumowanie Klasyfikator systemów uczenia się okazał się bardzo przydatny w różnicowaniu rogówek zdrowych oczu z ukrytą formą stożka rogówki. Stał się narzędziem bliższym zautomatyzowanemu wnioskowaniu medycznemu. Może to ułatwić podejmowanie decyzji przed zabiegami chirurgii refrakcyjnej, ponieważ zapewnia dużą czułość wykrywania rogówek zagrożonych rozwojem ektazji.

W

skazanie chorych z rogówkami obarczającymi ryzykiem rozwoju jatrogennej ektazji po laserowej korekcji wady wzroku metodą LASIK (laser in situ keratomileusis) stwarza poważny problem w trakcie badań przesiewowych poprzedzających taki zabieg. Chociaż ektazja występują rzadko, od 0,04 [1] do 0,6% [2], ektazja powstająca po zabiegach LASIK jest ciężkim i nieodwracalnym powikłaniem, wyraźnie wpływającym na rokowanie dotyczące ostrości wzroku, które może spowodować konieczność przeszczepienia rogówki [3]. Dlatego w pełni uzasadnione jest poświęcenie czasu i energii na opracowanie skutecznych narzędzi diagnostycznych pozwalających na wskazanie chorych obciążonych ryzykiem wystąpienia tego powikłania.

Rozpoznawanie subklinicznych postaci stożka rogówki (keratoconus, KC) jest jedną z najtrudniejszych sytuacji, w obliczu których stają okuliści rozważający przeprowadzenie zabiegu refrakcyjnego. Ocena większości parametrów dokonywana za pomocą topografii i tomografii wskazuje, że większość wyników uzyskiwanych w oczach zdrowych i oczach z subkliniczną postacią KC nakłada się, co uniemożliwia jednoznaczne przypisanie oka do jednej z kategorii. Co więcej, duża liczba i złożoność danych dostarczanych przez współcześnie stosowane systemy obrazowania oka powoduje, iż ich interpretacja jest wyzwaniem dla okulisty. Dlatego decyzje często są podejmowane na podstawie osobistego doświadczenia lekarza i subiektywnej oceny wzorców albo empirycznych wartości granicznych, które w różnych systemach obrazowania niekoniecznie są takie same. Ostatnio niektórzy autorzy na podstawie programów wykorzystujących sztuczną inteligencję oraz kombinację wskaźników pochodzących z badań topograficznych opierających się na krążkach Placido i tomografii rogówki zaproponowali nowe, obiektywne metody rozpoznawania ukrytej formy KC i opublikowali wyniki świadczące o dużej czułości tej metody. Takie programy diagnostyczne opracowano dotychczas dla parametrów uzyskiwanych w badaniach przeprowadzanych za pomocą systemu Orbscan II (Bausch & Lomb, Rochester, Nowy Jork, USA) [4] oraz systemu Sirius (CSO, Florencja, Włochy) [5].

Autorzy tego artykułu opisują nowy program przesiewowy służący wykrywaniu ukrytych form KC. Oprogramowanie to wykorzystuje podwójny analizator Scheimpfluga GALILEI (GALILEI Dual Scheimpflug Analyser, Ziemer Ophthalmic Systems AG, Port, Szwajcaria). Metoda opiera się na klasyfikacji wykorzystującej zautomatyzowane drzewa decyzyjne i pomaga obiektywnie, ilościowo oraz bez wcześniejszego zyskania doświadczenia w interpretacji wyników badań obrazowych rogówki odróżnić oczy ze zdrową rogówkę od oczu z ukrytą formą KC oraz od oczu z KC.

Metody Retrospektywne badanie kliniczno-kontrolne przeprowadzono National Reference Center for Keratoconus) szpitala uniwersyteckiego w Bordeaux we Francji, na co uzyskano zgodę komisji etycznej tego szpitala. Przeprowadzono je zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej, a wszyscy uczestnicy podpisali opracowaną na potrzeby badania świadomą zgodę na udział w nim.

Badana populacja Od września 2011 r. do maja 2012 r. do udziału w badaniu zakwalifikowano 197 osób (372 oczu), które poddano badaniom obrazowym za pomocą GALILEI Dual Scheimpflug Analyser System. Następnie sklasyfikowano badane rogówki i przydzielono je do jednej z trzech grup.

W grupie 1 znalazło się 177 zdrowych oczu 95 osób, w grupie 2 47 oczu 47 chorych z ukrytą formą KC, a w grupie 3 148 oczu 102 chorych z KC. Poniżej przedstawiono definicje poszczególnych grup.

Grupa 1. Zakwalifikowane do udziału w badaniu osoby o zdrowych oczach wybrano spośród odpowiednich kandydatów poddawanych badaniom przesiewowym przed zabiegami chirurgii refrakcyjnej oraz spośród zdrowej populacji osób poddawanych rutynowym badaniom okulistycznym. Na co najmniej tydzień przed rozpoczęciem badania wszyscy ci uczestnicy przestawali nosić codzienne soczewki kontaktowe. Oczy uważano za zdrowe, jeśli nie stwierdzano klinicznych objawów stożka rogówki i nie sugerowały podejrzenia takiego rozpoznania żadne wyniki To m 3 N r 4 • 2 0 1 3 • O k u l i s t y k a p o D y p l o m i e

15

choroby rogówki

Duże drzewo decyzyjne Zdrowa rogówka vs KC

Rycina 2. Drzewa decyzyjne (duże i przycięte) wygenerowane za pomocą klasyfikacji wykorzystującej zautomatyzowane drzewa decyzyjne w celu odróżnienia zdrowych rogówek (N) od stożka rogówki (KC). Grubsze strzałki oznaczają, że oczy spełniają warunek wyrażony za pomocą zmiennej, a cieńsze strzałki, że oczy nie spełniają tego warunku. (Część górna) Duże drzewo decyzyjne. Zgodnie z regułą dyskryminującą, jeśli wskaźnik asymetrii asferyczności tylnej powierzchni rogówki (AAI) jest mniejszy niż 34,5 μm, a numer I-S mniejszy niż 2,38 i jeśli maksymalna wysokość przedniej powierzchni rogówki w najcieńszym punkcie (MAETP) na wykresie ukazującym najlepiej dopasowaną sferę (BFS) jest mniejsza niż 12,5 μm, rogówka zostanie sklasyfikowana jako zdrowa. Badania tej reguły klasyfikacyjnej wykazały jej czułość i swoistość wynoszące odpowiednio 100 i 99,5%. (Część dolna) Przycięte drzewo decyzyjne.

Reguła dyskryminująca zastosowana w przyciętym drzewie decyzyjnym zawiera wyłącznie pierwsze dwie zmienne i osiągnęła czułość 99,3% oraz swoistość 99,5%. Szczegółowe informacje dotyczące podziałów między klasami oczu umieszczono w ramkach przy każdym węźle drzewa decyzyjnego.

Parametry pochodzące z map mocy rogówki Średnią całkowitą moc rogówki odnotowano w trzech różnych strefach rogówki – centralnej (0-4 mm), paracentralnej (4-7 mm) i obwodowej (7-10 mm). Całkowita moc rogówki to moc obejmująca zarówno przednią, jak i tylną powierzchnię rogówki. Całkowitą moc rogówki i mapę mocy oblicza się śledząc przebieg promieni świetlnych wchodzących przez trójwymiarową rogówkę. Oblicza się też stosunek mocy tylnej powierzchni rogówki do mocy przedniej powierzchni rogówki w trzech analizowanych strefach rogówki, jak również stosunek wartości przednich do tylnych.

Parametry pochodzące z badań pachymetrycznych i biometrycznych Mierzono najcieńsze miejsce w rogówce, obliczano też objętość rogówki i przedniej komory oka na obszarze obejmującym 8 mm. Głębokość przedniej komory mierzono jako odległość między soczewką a tylną powierzchnią rogówki, wzdłuż linii wytyczonej między krańcowymi punktami zewnętrznymi tęczówki.

Analiza statystyczna Na podstawie różnych zasad dyskryminacyjnych wygenerowano dwie pary dużych drzew decyzyjnych i przyciętych drzew decyzyjnych: na podstawie zasady umożliwiającej różnicowanie między oczami zdrowymi a oczami z KC oraz na podstawie zasady umożliwiającej różnicowanie 20

O k u l i s t y k a p o D y p l o m i e • To m 3 N r 4 • 2 0 1 3

Czułość 100% Swoistość 99,5%

177 N/148 KC AAI tylnej powierzchni rogówki <34,5 μm 176 N/3 KC

TAK

NIE

Stożek rogówki

I-S <2,38 TAK

176 N/1 KC

NIE

TAK

NIE

0 N/2 KC Stożek rogówki

MAETP (BFS <12,5 μm 176 N

1 N/145 KC

1 KC

Stożek rogówki

Zdrowa rogówka

Przycięte drzewo decyzyjne Zdrowa rogówka vs KC 177 N/148 KC

Czułość 99,3% Swoistość 99,5%

AAI tylnej powierzchni rogówki <34,5 μm TAK

176 N/3 KC

Stożek rogówki

I-S <2,38 TAK

NIE

1 N/145 KC

NIE

Zdrowa rogówka

Stożek rogówki

176 N/1 KC

0 N/2 KC

między oczami zdrowymi a oczami z ukrytą formą KC. Do wygenerowania tych drzew klasyfikacyjnych użyto oprogramowania RPART (wersja 3.1-50 pakietu R). Duże drzewa mają charakter opisowy dla populacji badanej przez autorów i nie muszą być równie przydatne w ocenie nowych zbiorów danych, ponieważ powstały na bazie danych treningowych autorów. Drzewa przycięte (mniejsze drzewa ze zredukowaną liczbą rozgałęzień) generuje się po zastosowaniu procesu przycinania, który zmniejsza drzewo decyzyjne przez usunięcie jego dolnych partii, mających mniejsze znaczenie dla mocy różnicowania danych. Dlatego drzewa przycięte uważa się za suboptymalne, ponieważ ich reguły klasyfikacji mają charakter bardziej globalny niż optymalne rozwiązania dla lokalnych zbiorów danych możliwych do zastosowania tylko w określonej populacji.

choroby rogówki

Duże drzewo decyzyjne Zdrowa rogówka vs FFKC

Rycina 3. Drzewa decyzyjne (duże i przycięte) wygenerowane za pomocą klasyfikacji wykorzystującej zautomatyzowane drzewa decyzyjne w celu odróżnienia zdrowych rogówek od ukrytej formy stożka rogówki.

Grubsze strzałki oznaczają, że oczy spełniają warunek wyrażony za pomocą zmiennej, a cieńsze strzałki, że oczy nie spełniają tego warunku. (Część górna) Duże drzewo decyzyjne. Reguła decyzyjna z wykorzystaniem drzewa decyzyjnego obejmuje 6 zmiennych, jej czułość wyniosła 93,6%, a swoistość 97,2%. (część dolna) Przycięte drzewo decyzyjne. Zgodnie z regułą dyskryminującą przy zastosowaniu przyciętego drzewa decyzyjnego, jeśli wskaźnik asymetrii asferyczności tylnej powierzchni rogówki jest większy niż 21,5 μm i (lub) objętość rogówki jest mniejsza niż 30,8 mm3, rogówka zostanie sklasyfikowana jako ukryta forma KC. Ta reguła dyskryminująca obejmuje tylko dwie zmienne, a jej ocena wykazała czułość i swoistość wynoszące odpowiednio 90 i 86%. Szczegóły dotyczące podziałów między poszczególnymi klasami oczu zamieszczono w ramkach przy każdym węźle drzewa decyzyjnego. N – oczy zdrowe, FFKC – ukryta forma stożka rogówki, KC – stożek rogówki LT – duże drzewo decyzyjne, PT – przycięte drzewo decyzyjne, AAI – wskaźnik asymetrii asferyczności, BFTA – najlepiej dopasowana toryczna i asferyczna płaszczyzna referencyjna, BFS – najlepiej dopasowana sferyczna płaszczyzna referencyjna, TP – najcieńszy punkt, Kmax – maksymalna wartość K w badaniu keratometrycznym, AC – przednia komora oka.

Czułość 93,6% Swoistość 97,2%

AAI tylnej powierzchni rogówki <21,5 μm 152 N/8 FFKC TAK NIE 25 N/39 FFKC

Wyniki Reguły dyskryminujące drzewa klasyfikacji i regresji Zdrowa rogówka vs stożek rogówki. Na rycinie 2 przedstawiono duże drzewo decyzyjne i przycięte drzewo decyzyjne umożliwiające odróżnienie oczu zdrowych od oczu

OSI <1,16

Objętość rogówki >30,8 mm3 152 N/5 FFKC

AAI przedniej powierzchni rogówki >3,5 mm TAK

3 FFKC 24N/5 FFKC

TAK NIE

NIE

TAK

FFKC

6 N/2 FFKC

Głębokość AC >3,5 mm 146 N/3 FFKC 6 N TAK NIE 2 FFKC Prawidłowa rogówka

FFKC

Przycięte drzewo decyzyjne Zdrowa rogówka vs FFKC

NIE

FFKC 1N/34 FFKC

Średnia wartość K na obszarze paracentralnym

Prawidłowa rogówka

TAK

NIE

Prawidłowa rogówka 20 N

FFKC 4 N/5 FFKC

177 N/47 FFKC AAI tylnej powierzchni rogówki <21,5 μm

Czułość 90% Swoistość 86%

152 N/8 FFKC

TAK

NIE

TAK

Zdrowa rogówka

NIE

25N/39 FFKC

Ukryta forma stożka rogówki

Objętość rogówki >30,8 mm3 152 N/5 FFKC

Część analizy statystycznej dotyczyła problemu zależności między obserwacjami. Biorąc pod uwagę, że dane większości badanych dotyczyły obojga oczu, prawdopodobna jest korelacja danych wewnątrz klasy między badanymi, nie można zatem uznać całej bazy danych za źródło niezależnych informacji. Dlatego początkowo autorzy porównywali grupy za pomocą modelu mieszanego, a nie modelu wariancji (ANOVA). Model mieszany umożliwił uwzględnienie zależności między obserwacjami. Wyniki tej analizy ujawniły jednak brak zależności między danymi, a zatem przyjęcie założenia niezależności obserwacji obowiązywało dla całego badanego zbioru.

177 N/47 FFKC

0 N/3 FFKC

Ukryta forma stożka rogówki

ze stożkiem rogówki. W zaadaptowanych regułach dyskryminujących stosowano odpowiednio 3 zmienne dla drzew dużych lub 2 zmienne dla drzew przyciętych, co umożliwiało różnicowanie zdrowych rogówek z KC z czułością 100% i swoistością 99,5% za pomocą dużych drzew oraz z czułością 99,3% i swoistością 99,5% za pomocą drzew przyciętych. Najbardziej dyskryminująca zmienna wyłoniona przez oprogramowanie przy pierwszym podziale na drzewie decyzyjnym wiąże się z asymetrią asferyczności tylnej powierzchni rogówki - wskaźnikiem asymetrii asferyczności z wartością odcięcia wynoszącą 34,5 μm.

Zdrowa rogówka vs ukryta forma KC. Na rycinie 3 przedstawiono duże drzewo decyzyjne i drzewo przycięte umożliwiające odróżnienie oczu zdrowych od oczu z ukrytą formą KC. W celu stworzenia reguł dyskryminujących wykorzystano 6 zmiennych w dużych drzewach decyzyjnych i 2 zmienne w drzewach przyciętych. Reguły te pozwoliły To m 3 N r 4 • 2 0 1 3 • O k u l i s t y k a p o D y p l o m i e

21

choroby rogówki

Mapa osiowej krzywizny rogówki

Drzewo klasyfikacyjne badanej rogówki Tylny AAI <21,5

34 μm

Mapa tylnej powierzchni rogówki w odniesieniu do BFTA

Objętość rogówki >30,8 mm3

Rogówka sklasyfikowana jako subkliniczny stożek rogówki

29,3 mm3

Rogówka sklasyfikowana jako prawidłowa

Rogówka sklasyfikowana jako subkliniczny stożek rogówki

Rycina 4. Przykład różnicowania ukrytej formy stożka rogówki ze zdrową rogówką za pomocą klasyfikatora wykorzystującego zautomatyzowane drzewo decyzyjne. (Część górna po stronie lewej) Mapa krzywizny przedniej powierzchni rogówki nie wykazuje asymetrycznej kokardki ani umiejscowionego u dołu stromego uniesienia rogówki, natomiast (część dolna po stronie lewej) mapa wysokości tylnej powierzchni rogówki w odniesieniu do najlepiej dopasowanej torycznej i asferycznej płaszczyzny referencyjnej wykazuje wyraźne uwypuklenie tylnej powierzchni rogówki do 23 μm wraz ze wskaźnikiem asymetrii asferyczności tylnej powierzchni rogówki wynoszącym 34 μm. Zgodnie z regułą dyskryminującą stworzoną przez program przesiewowy (po stronie prawej) drzewo decyzyjne zidentyfikowało subkliniczny KC. AAI – wskaźnik asymetrii asferyczności, BFTA – najlepiej dopasowana toryczna i asferyczna płaszczyzna referencyjna.

na różnicowanie oczu zdrowych z oczyma z ukrytą formą KC z czułością i swoistością wynoszącymi odpowiednio 93,6 i 97,2% za pomocą drzew dużych oraz wynoszącymi odpowiednio 90 i 86% za pomocą drzew przyciętych. Najbardziej dyskryminująca zmienna wybrana przez oprogramowanie dla pierwszego podziału na drzewie decyzyjnym również wiązała się z asymetrią asferyczności tylnej powierzchni rogówki - wskaźnikiem asymetrii asferyczności z wartością odcięcia wynoszącą 21,5 μm, natomiast objętość rogówki z wartością odcięcia 30,8 mm3 została wyłoniona jako druga najsilniej dyskryminująca zmienna umożliwiająca różnicowanie zdrowych oczu z oczyma z ukrytą formą KC (ryc. 4).

Przydatność drzew klasyfikacyjnych podsumowano w tabeli 2, a średnie wartości parametrów wybranych w drzewach decyzyjnych zgromadzono w tabeli 3.

Omówienie Podczas opracowywania nowej metody służącej wykrywaniu subklinicznych postaci KC należy przede wszystkim 22

O k u l i s t y k a p o D y p l o m i e • To m 3 N r 4 • 2 0 1 3

ustalić, kto jest zagrożony rozwojem ektazji po zabiegach LASIK niezależnie od czynników chirurgicznych, takich jak grubość płatka, głębokość ablacji i pozostający zrąb rogówki. Zaproponowano kilka pojęć opisujących ten stan, w tym podejrzenie stożka rogówki, przedkliniczny stożek rogówki lub ukryta forma KC [6]. Nie określono wprawdzie ścisłych kryteriów opisujących podejrzenie KC, powszechnie przyjmuje się jednak, że ukryta forma KC odpowiada prawidłowym wartościom topograficznym w zdrowym oku chorego, u którego w drugim oku występuje KC [4,6,14]. Definicja ta opiera się na dwóch głównych cechach KC. Po pierwsze, stożek rogówki to choroba postępująca asymetrycznie, w której oboje oczu ma te same właściwości genetyczne. Uważa się zatem, że mniejsze zmiany w jednym z oczu odpowiadają łagodniejszej formie KC. Wyniki prowadzonych z długotrwałą obserwacją badań chorych z KC jednego oka świadczą, że w 20-50% klinicznie zdrowych oczu takich chorych w trakcie odległej obserwacji stwierdza się progresję KC, a ryzyko jest największe w ciągu pierwszych 6 lat od rozpoznania choroby [7,15]. Ponieważ można przyjąć, że

choroby rogówki

Tabela 2. Przydatność reguły dyskryminującej wygenerowanej za pomocą klasyfikacji z wykorzystaniem automatycznego drzewa decyzyjnego w celu odróżnienia zdrowych rogówek od ukrytej formy stożka rogówki oraz zdrowych rogówek od stożka rogówki Czułość (%) Liczba oczu (badanych)

Swoistość (%)

N vs FFKC

N vs KC

N vs FFKC

N vs KC

177 (95) vs 47 (47)

177 (95) vs 148 (102)

177 (95) vs 47 (47)

177 (95) vs 148 (102)

Duże drzewo decyzyjne

93,6%

100%

97,2%

99,5%

Przycięte drzewo decyzyjne

90%

99,3%

86%

99,5%

FFKC – ukryta forma stożka rogówki, KC – stożek rogówki, N – zdrowa rogówka.

Tabela 3. Kluczowe zmienne wyłonione z drzew decyzyjnych przez klasyfikator wykorzystujący automatyczne drzewo decyzyjne jako parametry o największej mocy dyskryminującej odróżnianie zdrowych rogówek od stożka rogówki oraz zdrowych rogówek od ukrytej formy stożka rogówki: średnie i porównania między grupami.

Liczba chorych (liczba badanych oczu)

Średnie ± SD (min, max) Rogówka zdrowa

FFKC

KC

Porównania między grupami w modelu mieszanym (p)a

177 (n=95)

47 (n=47)

148 (n=102)

Zdrowa rogówka vs FFKC

Zdrowa rogówka vs KC

FFKC vs KC

16,76±5 (0, 36)

31,1±12,3 (14, 66)

99,8±49,2 (23, 250)

0,002

<0,001

<0,001

Drzewo: zdrowa rogówka vs FFKC AAI z tylnej powierzchni rogówkib Objętość rogówki

33,6±1,5 (30,9, 38,5)

31,9±1,7 (28,2, 35,9)

31,2±1,7 (25,2, 35,4)

<0,001

<0,001

<0,001

OSI

0,72±0,4 (0,01, 1,8)

1,85±1,2 (0,12, 5,3)

7,8±3,9 (0,5, 21,3)

0,002

<0,001

<0,001

AAI z przedniej powierzchni rogówki

9,2±3,6 (0, 27)

15,8±6,9 (3, 33)

54,4±26,2 (13, 150)

0,01

<0,001

<0,001

Głębokość AC

3,2±0,3 (2,4, 3,8)

3,2±0,3 (2,4, 3,8)

3,3±0,3 (2,6, 3,9)

0,98

0,07

<0,001

Styczna średnia K (4-7 mm)

41,6±1,4 (38,4, 44,7)

41,2±1,8 (37,6, 44,8)

40,6±2,7 (33,8, 48)

0,23

<0,001

<0,001

44,2±1,3 (41,2, 46,9)

45,4±1,7 (41,7, 49,4)

54,7±5,2 (47, 76,6)

0,01

<0,001

<0,001

Drzewo: zdrowa rogówka vs KC Kmax (D) I-S

0,58±0,4 (0, 1,95)

0,96±0,5 (0,1, 2,3)

8,44±4,3 (0,9, 24,7)

0,004

<0,001

<0,001

BFS MAETP

1,55±1,4 (-2, 8)

3,3±2,5 (-1, 11)

17,9±10,8 (-2, 56)

0,04

<0,001

<0,001

AC – komora przednia, AAI – wskaźnik asymetrii asferyczności, BFS – najlepiej dopasowana sferyczna płaszczyzna referencyjna, BFTA – najlepiej dopasowana toryczna i asferyczna płaszczyzna referencyjna, FFKC – ukryta forma stożka rogówki, I-S – numer I-S, KC – stożek rogówki, Kmax (D) – maksymalna wartość keratometrii, MAETP – maksymalna wysokość uniesienia w najcieńszym punkcie rogówki, średnia K – średnia wartość keratometrii (dioptrie), OSI – wskaźnik sektorów położonych naprzeciw siebie, SD – odchylenie standardowe, Tang – mapa wartości stycznych. aDruk pogrubiony – wartości znamienne statystycznie. bZmienna użyta w obu drzewach decyzyjnych (zdrowa rogówka vs FFKC oraz zdrowa rogówka vs KC), ale z różnymi wartościami odcięcia

w takich oczach powinny się pojawić najwcześniejsze topograficzne i tomograficzne objawy KC, wydaje się uzasadnione badanie takich rogówek w celu opracowania narzędzi przesiewowych służących wykrywaniu subklinicznych form KC. W omawianym badaniu zastosowanie klasyfikatorów wykorzystujących systemy uczenia się – drzewa decyzyjne

i regresyjne – umożliwiło odróżnienie rogówek w zdrowych oczach od ukrytych form KC z czułością sięgającą 93,7% i swoistością 97,2% dzięki zastosowaniu dużych drzew dyskryminacyjnych oraz czułością 90% i swoistością 86% dzięki zastosowaniu przyciętych drzew dyskryminacyjnych (ryc. 3). Opracowując narzędzie pozwalające na wykrywanie ukrytej formy KC należy jednak zwrócić To m 3 N r 4 • 2 0 1 3 • O k u l i s t y k a p o D y p l o m i e

23

choroby rogówki

Klasyfikacje wykorzystujące drzewo decyzyjne stosowano już we wcześniejszych badaniach, nigdy jednak nie próbowano ich wykorzystywać do ułatwienia rozpoznawania subklinicznego KC. Maeda i wsp. jako pierwsi zaproponowali takie podejście do sklasyfikowania nieprawidłowych wzorców badań topograficznych [27]. Ostatnio Twa i wsp. zastosowali klasyfikację wykorzystującą zautomatyzowane drzewa decyzyjne do różnicowania między KC a prawidłowym kształtem rogówki. Osiągnięte przez nich czułość i swoistość wyniosły odpowiednio 92 i 93% [28].

Przydatność klasyfikatora drzewa decyzyjnego porównywano też z przydatnością innych algorytmów umożliwiających rozpoznawanie KC, takimi jak wskaźnik KISA%, Keratoconus Prediction Index, zmodyfikowany wskaźnik Rabinovitza-McDonella, Cone Location and Magnitude Index oraz Z3 – wskaźnik wielomianów Zernikego trzeciego rzędu. Omawiana metoda okazała się równie przydatna jak wskaźnik Z3 i skuteczniejsza od pozostałych czterech.

W niniejszym badaniu klasyfikator wykorzystujący zautomatyzowane drzewa decyzyjne umożliwił rozpoznawanie KC i ukrytej formy KC z dużą czułością. Jego zdolność dyskryminacyjna okazała się zbliżona do opisywanej wcześniej dla metod stosowanych wraz z różnymi systemami obrazowania. Omawiana metoda umożliwiła też wykazanie znamienności i znaczenia w praktyce klinicznej takich parametrów, jak wskaźnik asymetrii asferyczności tylnej powierzchni rogówki oraz objętość rogówki.

Wiarygodność metody wymaga wprawdzie potwierdzenia w nowej większej grupie badanych, można jednak uznać, że systemy sztucznej inteligencji niewątpliwie ułatwiają praktykującym lekarzom rozpoznawanie łagodnych form ektazji rogówki przed operacjami refrakcyjnymi.

Wszyscy autorzy wypełnili i dostarczyli formularz ICNJE ujawniające potencjalne konflikty interesów. Żaden z autorów nie ujawnia finansowego konfliktu interesów związanego z materiałami wykorzystanymi w tym badaniu. Dr Ronald Krueger otrzymuje środki na badania i wynagrodzenie za konsultacje od Alcon Laboratories

Inc., Fort FT, Worth, Texas. Pozostali autorzy nie otrzymali środków finansowych na przeprowadzenie omawianego badania.

Wkład pracy poszczególnych autorów: projekt i przeprowadzenie badania (D.S., D.T., M.R.S., G.R.M., R.K., J.C.), analiza i interpretacja danych (D.S., A.C., E.D.), gromadzenie danych i zarządzanie nimi (D.S., D.T., A.C.), przygotowanie i napisanie manuskryptu (D.S., A.C.), analiza i ostateczna akceptacja manuskryptu (D.S., D.T., M.R.S., A.C., J.S., R.K., G.R.M., E.D.) © Copyright 2013 by Elsevier Inc. All rights reserved. Reprinted from Am J Ophthalmol 2013;156: 237-246. David Smadja, David Touboul, Ayala Cohen, Etti Doveh, Marcony R. Santhiago, Glauco R. Mello, Ronald R. Krueger, Joseph Colin Detection of Subclinical Keratoconus Using an Automated Decision Tree Classification with permission of Elsevier.

Piśmiennictwo 1

Randleman JB, Russell B, Ward MA, Thompson KP, Stulting RD. Risk factors and prognosis for corneal ectasia after LASIK. Ophthalmology 2003;110(2):267–275.

2 Pallikaris IG, Kymionis GD, Astyrakakis NI. Corneal ectasia induced by laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2001;27(11):1796–1802.

3 Pramanik S, Musch DC, Sutphin JE, Farjo AA. Extended long-term outcomes of penetrating keratoplasty for keratoconus. Ophthalmology 2006;113(9):1633–1638.

4 Saad A, Gatinel D. Topographic and tomographic properties of forme fruste keratoconus corneas. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010;51(11):5546–5555.

5 Arbelaez MC, Versaci F, Vestri G, Barboni P, Savini G. Use of a support vector machine for keratoconus and subclinical keratoconus detection by topographic and tomographic data. Ophthalmology 2012;119(11): 2231–2238.

6 Klyce SD. Chasing the suspect: keratoconus. Br J Ophthalmol 2009;93(7):845–848.

7 Li X, Rabinowitz YS, Rasheed K, Yang H. Longitudinal study of the normal eyes in unilateral keratoconus patients. Ophthalmology 2004;111(3): 440–446.

8 Rabinowitz Y. Keratoconus. Surv Ophthalmol 1998;42(4):297–319.

9 Zadnik K, Barr JT, Edrington TB, et al. Baseline findings in the Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998;39(13):2537–2546.

10 Breiman L, Friedman J, Olshen R, Stone C. Classification and Regression Trees. Chapman and Hall; 1998:1–368.

Dr David Smadja urodził się i wychował we Francji, gdzie skończył studia medyczne i program szkolenia rezydentów na oddziale okulistycznym szpitala uniwersyteckiego w Bordeaux. Następnie w latach 2010-2011 odbył staż naukowy na oddziale chorób rogówki i chirurgii refrakcyjnej w Calle Eye Institute, Cleveland Clinic Foundation pod kierunkiem Ronalda R. Kruegera. Po ukończeniu stażu zdał egzamin European Board of Ophthalmology i ukończył staż kliniczny na oddziale przedniego odcinka oka i chirurgii refrakcyjnej szpitala uniwersyteckiego w Bordeaux pod kierunkiem profesora Josepha Collina. Obecnie dr Smadja jest zaangażowany w wielu projektach naukowych dotyczących chirurgii refrakcyjnej oraz w prace National Reference Center for Keratoconus.

26

O k u l i s t y k a p o D y p l o m i e • To m 3 N r 4 • 2 0 1 3

choroby rogówki

11 Kohavi R. A study of cross-validation and bootstrap for accuracy estimation and model selection. In: Proceedings of the 14th International Joint Conference on Artificial Intelligence. San Francisco, CA: Morgan Kaufmann; 1995:1137–1145.

12 Rabinowitz YS, McDonnell P. Computer-assisted corneal topography in keratoconus. Refract Corneal Surg 1989;5(6):400–408.

13 Maeda N, Klyce SD, Smolek M. Comparison of methods for detecting keratoconus using videokeratography. Arch Ophthalmol 1995;113(7): 870–874.

14 Schweitzer C, Roberts CJ, Mahmoud AM, et al. Screening of forme fruste keratoconus with the ocular response analyzer. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010;51(5):2403–2410.

15 Shirayama-Suzuki M, Amano S, Honda N, et al. Longitudinal analysis of corneal topography in suspected keratoconus. Br J Ophthalmol 2009;93(6):815–819.

16 Hastie T, Tibshirani R, Friedman J. The Elements of Statistical Learning.

New York: Springer-Verlag; 2001:269–272.

17 Smadja D, Santhiago MR, Mello GR, et al. Influence of the reference surface shape for discriminating between normal corneas, subclinical keratoconus and keratoconus. J Refract Surg 2013;29(4):274–281.

18 Gatinel D, Malet J, Hoang-xuan T. Corneal elevation topography: best fit sphere, elevation distance, asphericity, toricity, and clinical implications.

Cornea 2011;30(5):508–515.

19 Kovács I, Miháltz K, Ecsedy M, Németh J, Nagy ZZ. The role of reference body selection in calculating posterior corneal elevation and prediction of keratoconus using rotating Scheimpflug camera. Acta Ophthalmol 2011;89(3):e251–e256.

20 Ambrósio R, Alonso RS, Luz A, Guillermo L, Velarde C. Corneal-thickness spatial profile and corneal-volume distribution: tomographic indices to detect keratoconus. J Cataract Refract Surg 2006;32(11):1851–1859.

21 Piñero DP, Alió JL, Alesón A. Escaf Vergara M, Miranda M. Corneal volume, pachymetry, and correlation of anterior and posterior corneal shape in subclinical and different stages of clinical keratoconus. J Cataract Refract Surg 2010;36(5):814–825.

22 Schlegel Z, Hoang-xuan T, Gatinel D. Comparison of and correlation between anterior and posterior corneal elevation maps in normal eyes and keratoconus-suspect eyes. J Cataract Refract Surg 2008;34(5):789–795.

23 Uçakhan ÖÖ, Cetinkor V, Özkan M, Kanpolat A. Evaluation of Scheimpflug imaging parameters in subclinical keratoconus, keratoconus, and normal eyes. J Cataract Refract Surg 2011;37(6):1116–1124.

24 De Sanctis U, Loiacono C, Richiardi L, et al. Sensitivity and specificity of posterior corneal elevation measured by Pentacam in discriminating keratoconus/subclinical keratoconus. Ophthalmology 2008;115(9): 1534–1539.

25 Saad A, Gatinel D. Association of corneal indices for the detection of ectasia-susceptible corneas. J Refract Surg 2012; 28(3):166; author reply 166–167.

26 Saad A, Hodge C, Lawless M, Gatinel D. Retrospective testing of a new method for detecting ectasia-susceptible corneas. J Cataract Refract Surg 2011;37(10):1907–1908.

27 Maeda N, Klyce SD, Smolek M. Automated keratoconus screening with corneal topography analysis. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;35(6): 2749–2757.

28 Twa MD, Parthasarathy S, Roberts C, et al. Automated decision tree classification of corneal shape. Optom Vis Sci 2005; 82(12):1038–1046.

K omentarz

Dr hab. n. med.

Ewa Mrukwa-Kominek Klinika Okulistyki Katedry Okulistyki, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Stożek rogówki to dystrofia rozstrzeniowa rogówki, w przebiegu której dochodzi do zmian w strukturze rogówki prowadzących do jej ścieńczenia i nadmiernego uwypuklenia. W następstwie choroby krzywizna rogówki przybiera kształt stożkowaty, co przyczynia się do powstania znacznej niezborności, zazwyczaj nieregularnej, z czasem trudnej do skorygowania szkłami okularowym i kontaktowymi. Dochodzi do znacznego zaburzenia wzroku – pacjenci często skarżą się na niewyraźne lub mnogie widzenie obrazu. Choroba dotyka ludzi młodych, stojących u progu życia zawodowego i często uniemożliwia im podjęcie pracy. Progresja schorzenia często sprawia, że konieczne staje się przeszczepienie rogówki. Nadal poszukuje się precyzyjnych metod diagnostycznych pozwalających na wykrycie stożka w jego

postaci subklinicznej. Możliwe byłoby wówczas zastosowanie nieinwazyjnych metod leczenia i zapobieganie progresji choroby, by jak najbardziej odroczyć moment, w którym konieczne będzie przeszczepienie rogówki.

W ostatnim dziesięcioleciu znacznie zwiększyły się możliwości wczesnego wykrywania choroby. Powstało szereg klasyfikacji opartych na wyniku badania klinicznego, a także najnowsze metody diagnostyki obrazowej, jakimi są wideokeratografia i optyczna koherentna tomografia komputerowa.

Wprowadzenie do diagnostyki okulistycznej na początku lat 90. XX wieku topografii rogówki (komputerowa wideokeratografia, CVK) stanowiło prawdziwy przełom w diagnostyce schorzeń rogówki. Metoda ta miała szczególne znaczenie w rozpoznawaniu wczesnych postaci stożka rogówki, tzw. postaci subklinicznych, zwanych również ukrytymi. Pociągnęło to za sobą stworzenie nowych formuł i klasyfikacji niezborności, jak również testów mających w prosty sposób wskazać, czy obraz rogówki przemawia za stożkiem, czy nie. Podsumowując można powiedzieć, że powstały narzędzia mające ułatwić lekarzowi podejmowanie decyzji zarówno w trakcie kwalifikacji do zabiegu refrakcyjnego, jak również w prowadzeniu pacjenta po zabiegu. Zbyt duża liczba danych dostarcza-

To m 3 N r 4 • 2 0 1 3 • O k u l i s t y k a p o D y p l o m i e

27

Angiogeneza w rogówce i strategie leczenia antyangiogennego Łukasz Drzyzgaa, Ewa Mrukwa-Komineka,b

aSamodzielny

Publiczny Szpital Kliniczny nr 5 Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

R

ogówka jest tkanką pozbawioną naczyń, co bKlinika Okulistyki wyraźnie odróżKatedry Okulistyki Śląskiego nia ją od więkUniwersytetu Medycznego w Katowicach szości tkanek Kierownik Katedry: ludzkiego organizmu. Brak unaProf. dr hab. n. med. czynienia rogówki zapewnia jej Wanda Romaniuk przejrzystość i jest w tym wypadku Adres do korespondencji: warunkiem koniecznym [1].

Dr n. med. Łukasz Drzyzga, e-mail: ldrzyzga@interia.pl Odżywianie rogówki zapewniają film łzowy i ciecz wodnista komory przedniej. Gdy nowe naczynia zaczynają wrastać do tkanki rogówki, może dojść do utraty jej przejrzystości wskutek przesiąkania płynu i lipidów przez nieszczelną ścianę naczyń krwionośnych, co klinicznie objawia się obrzękiem i keratopatią lipidową. Unaczynienie rogówki doprowadza także do utraty jej uprzywilejowania immunologicznego, co ma duże znaczenie rokownicze w późniejszym przeszczepianiu rogówki. Dowiodła tego ostatnia duża metaanaliza, która wykazała, że wraz z większą liczbą kwadrantów objętych neowaskularyzacją wzrasta ryzyko odrzucenia przeszczepu [2].

Używając terminu neowaskularyzacja, mamy na myśli głównie hemangiogenezę, czyli wzrost nowych naczyń krwionośnych. Udowodniono jednak, że zawsze, gdy dochodzi do wzrostu naczyń krwionośnych, równocześnie w rogówce wzrastają naczynia limfatyczne, co określa się mianem limfangiogenezy. Klinicznie są one niewidoczne dla badającego, pełnią jednak istotną funkcję w zmianie stanu immunologicznego rogówki. Prawdopodobnie to właśnie naczynia limfatyczne odpowiadają za uczulenie układu odpornościowego biorcy na antygen rogówki dawcy [2]. Jest to tak zwana aferentna droga odrzucenia przeszczepu. Z kolei aktywacja układu odpornościowego biorcy doprowadza do skierowania odpowiedzi immunologicznej przeciw przeszczepionej rogówce, co odbywa się przez ciecz wodnistą komory przedniej oraz patologiczne naczynia krwionośne rogówki. Te ostatnie tworzą tzw. drogę eferentną odrzucenia przeszczepu.

26

O k u l i s t y k a p o D y p l o m i e • To m 3 N r 3 • 2 0 1 3

Czynniki doprowadzające do neowaskularyzacji rogówki W warunkach prawidłowych w rogówce występuje przewaga czynników przeciwangiogennych nad proangiogennymi, dzięki czemu utrzymuje ona swą beznaczyniowość. W sytuacjach patologicznych dochodzi do zaburzenia tego stosunku na korzyść czynników proangiogennych, co doprowadza do przełamania uprzywilejowania naczyniowego rogówki i wzrostu naczyń [3].

Wśród czynników doprowadzających do zaburzenia homeostazy rogówkowej można wyróżnić niedotlenienie, infekcyjne i nieinfekcyjne schorzenia zapalne, defekty rąbkowej bariery przeciwnaczyniowej (niewydolność rąbka rogówki), a także czynniki jatrogenne [4].

Patomechanizm neowaskularyzacji rogówki Wspólną i najważniejszą ścieżką sygnałową neowaskularyzacji rogówki, niezależnie od czynnika etiologicznego, jest ścieżka zależna od czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor, VEGF). Wykazano, że izoforma VEGF-A odgrywa główną rolę w hemangiogenezie, podczas gdy VEGF-C i VEGF-D mają większe znaczenie w limfangiogenezie.

W stymulacji angiogenezy pośredniczą też inne czynniki, w tym zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (basic fibroblast growth factor, bFGF), transformujący czynnik wzrostu a i b (transforming growth factor, TGFα i β), płytkopochodny czynnik wzrostu (platelet-derived growth factor, PDGF) i interleukina 1 (IL-1) [4]. Ze względu na swą kluczową rolę, VEGF wydaje się najważniejszym celem terapii przeciwangiogennej w chorobach rogówki, podobnie jak ma to miejsce w leczeniu neowaskularyzacji siatkówkowych.

Uwzględniając patomechanizm prowadzący do nowotworzenia naczyń w rogówce, międzynarodowa grupa ekspertów opublikowała w 2012 r. stanowisko

choroby rogówki

Terapia przeciwnaczyniowa

Rycina 1. Rodzaje terapii przeciwnaczyniowej.

Angiostatyczna

Pośrednia: – steroidy – leki immunosupresyjne – błona owodniowa

Angioregresyjna: – anty-VEGF

Angiookluzyjna: – laser argonowy – diatermia cienkoigłowa

Bezpośrednia: – anty-VEGF – błona owodniowa

dotyczące terapii antyangiogennej w schorzeniach rogówki związanych z neowaskularyzacją [5]. Publikacja ta zawiera swego rodzaju wytyczne postępowania u chorych z neowaskularyzacją rogówkową i na jej podstawie w dalszej części tego doniesienia zostaną przybliżone zasady postępowania w chorobach rogówki, w których najczęściej spotyka się nowotworzenie naczyń.

Podejście terapeutyczne – aspekty ogólne Ogólnie można wyróżnić trzy rodzaje leczenia antyangiogennego: 1. angiostatyczne/antyangiogenne – zatrzymanie wzrostu nowych naczyń, 2. angioregresyjne – cofnięcie naczyń patologicznych, 3. angiookluzyjne – zamknięcie naczyń patologicznych [6] (ryc. 1).

Leczenie angiostatyczne może mieć charakter pośredni bądź bezpośredni. Obecnie dostępne i zarejestrowane leki działają pośrednio przez hamowanie bodźca zapalnego, który jest silnym stymulatorem angiogenezy. Do tej grupy leków zalicza się steroidy, cyklosporynę A, a także błonę owodniową, która ma udowodnione działanie przeciwzapalne i przeciwnaczyniowe [7]. Działanie przeciwzapalne, wprawdzie w wielu przypadkach skuteczne, odgrywa jednak ograniczoną rolę w zaawansowanych postaciach neowaskularyzacji rogówkowej. Czynnikami o bezpośrednim, a zatem i najsilniejszym działaniu, są leki hamujące ścieżkę sygnałową zależną od VEGF. Zalicza się do nich ranibizumab (Lucentis), pegaptanib (Macugen), aflibercept (EYLEA) – rozpuszczalny receptor dla VEGF, a także najpowszechniej stosowany bewacyzumab (Avastin). Błona owodniowa, która produkuje czynniki przeciwzapalne i przeciwangiogenne, działa zarówno w mechanizmie pośrednim, jak i bezpośrednim.

Celem leczenia angioregresyjnego jest cofnięcie się już powstałych naczyń. Podstawą tej terapii są również leki ukierunkowane przeciw VEGF. Należy jednak pamiętać, że działają one najsilniej na naczynia drobne i świeżo powstałe, są natomiast mniej skuteczne w cofaniu naczyń dużego kalibru i naczyń dojrzałych. W przypadku takich naczyń skuteczniejsze jest leczenie angiookluzyjne.

Najpowszechniej wykorzystywanymi metodami angiookluzyjnymi są diatermia igłowa oraz laser argonowy [8]. Postępowanie to jest skuteczne pod warunkiem opanowania i stosowania prawidłowej techniki. Skuteczną technikę diatermii igłowej opisali Pillai i wsp. [9].

Wykorzystują oni zagiętą igłę 3/8 z nicią nylonową 10-0.

Igłę należy wbić w rogówkę blisko rąbka równolegle i na tej samej głębokości, na której znajduje się naczynie przeznaczone do zamknięcia. Jeśli naczynie jest duże, można spróbować wprowadzić koniec igły do jego światła, uważając jednak, by nie wycofać igły z naczynia po jego nakłuciu, co może doprowadzić do wynaczynienia krwi w obrębie rogówki. Następnie końcówkę diatermii przykłada się do igły i koaguluje aż do lekkiego zbielenia istoty właściwej rogówki. Zabieg ten powtarza się w innych miejscach objętych neowaskularyzacją. Można go przeprowadzić jednocześnie z przeszczepieniem rogówki, dzięki czemu zmniejsza się ryzyko krwawienia śródoperacyjnego i odrzucenia przeszczepu (ryc. 2).

Sytuacje szczególne Do tworzenia nowych naczyń w rogówce często doprowadza zapalenie rogówki wywołane wirusem opryszczki pospolitej [8] oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Stanowisko międzynarodowego grona ekspertów dotyczące leczenia zależy od obecności unaczynienia w rogówce [5]. Jeśli zakażeniu nie towarzyszy neowaskularyzacja rogówkowa, nadrzędnym celem jest To m 3 N r 3 • 2 0 1 3 • O k u l i s t y k a p o D y p l o m i e

27

choroby rogówki

Podsumowanie

Rycina 2. Diatermia cienkoigłowa patologicznych naczyń w rogówce.

leczenie preparatami przeciwwirusowymi skojarzonymi ze steroidami. U chorych z nieleczonym zapaleniem rogówki i unaczynieniem patologicznym leczenie przeciwwirusowe i przeciwzapalne również jest najważniejsze. Leczenie ukierunkowane przeciw naczyniom jest wskazane u chorych z dużymi naczyniami odżywczymi, przeciekiem lipidów lub przygotowywanych do przeszczepienia rogówki.

W przeciwieństwie do zapaleń wirusowych zapalenia bakteryjne, grzybicze i amebowe najczęściej nie mają charakteru nawrotowego i rzadko towarzyszy im nowotworzenie naczyń w rogówce [10]. Jeśli zakażenie postępuje, jest oporne na leczenie, a neowaskularyzacja zagraża widzeniu centralnemu lub chory jest przygotowywany do przeszczepienia rogówki, można rozważyć leczenie przeciwangiogennne [5].

U chorych wymagających przeszczepienia rogówki wrastanie nowych naczyń powoduje utratę uprzywilejowania immunologicznego i zwiększa ryzyko odrzucenia [11]. Należy rozważyć dwa scenariusze.

W pierwszym leczenie anty-VEGF stosuje się jako przygotowanie do przeszczepienia, gdy naczynia wchodzą na obszar, do którego zostanie przyszyty przeszczepiony płatek. W drugim przypadku leczenie antyangiogenne prowadzi się po przeszczepieniu, by zapobiec odrzuceniu, gdy na obszarze przeszczepionego płatka występują naczynia, wrastają nowe naczynia, a także w razie odrzucenia immunologicznego lub jeśli przeszczepienie jest obarczone dużym ryzykiem. Podobne postępowanie profilaktyczne można zastosować w ciężkiej niewydolności rąbka rogówki przed przeszczepieniem rąbka oraz kontynuować je po przeszczepieniu po uzyskaniu stabilnego nabłonka.

28

O k u l i s t y k a p o D y p l o m i e • To m 3 N r 3 • 2 0 1 3

Omówione koncepcje rozwoju i leczenia neowaskularyzacji rogówkowych nie wyczerpują tematu.

Pozostaje nadal wiele nieścisłości dotyczących leczenia, przede wszystkim wyboru leku, jego dawki i drogi podania tak, by jego stosowanie przyniosło jak największą korzyść. Wśród dostępnych leków najczęściej wykorzystuje się 1% roztwór bewacyzumabu w postaci kropli oraz wstrzyknięć podspojówkowych. Należy jednak pamiętać, że lek ten, podobnie jak pozostałe preparaty anty-VEGF, nie został zarejestrowany do leczenia neowaskularyzacji rogówkowych. Leczenie chirurgiczne, np. diatermia igłowa, także wydaje się skuteczne, zwłaszcza u chorych z grubymi naczyniami odżywczymi, słabo podatnymi na farmakoterapię. Przedstawione stanowisko grupy ekspertów dotyczące neowaskularyzacji rogówkowych zwraca uwagę na istotny problem kliniczny, który występuje u około 4% chorych leczonych przez okulistów.

Dlatego leczenie anty-VEGF stanie się w niedalekiej przyszłości standardową częścią postępowania u osób ze schorzeniami rogówki przebiegającymi z tworzeniem nowych naczyń.

Piśmiennictwo 1

Ellenberg D, Azar DT, Hallak JA, et al. Novel aspects of corneal angiogenic and lymphangiogenic privilege. Prog Retin Eye Res 2010;29:208-248.

2 Bachmann B, Taylor RS, Cursiefen C. Corneal neovascularization as a risk factor for graft failure and rejection after keratoplasty: an evidence-based meta-analysis. Ophthalmology 2010;117:1300-1305;e7.

3 Clements JL, Dana R: Inflammatory corneal neovascularization: etiopathogenesis. Semin Ophthalmol 2011;26:235-245.

4 Chang JH, Gabison EE, Kato T, et al. Corneal neovascularization. Curr Opin Ophthalmol 2001;12:242-249.

5 Cursiefen C, Colin J, Dana R, et al. Consensus statement on indications for anti-angiogenic therapy in the management of corneal diseases associated with neovascularisation: outcome of an expert roundtable. Br J Ophthalmol 2012;96:3-9.

6 Bock F, Maruyama K, Regenfuss B, et al. Novel anti(lymph)angiogenic treatment strategies for corneal and ocular surface diseases. Prog Retin Eye Res 2013;34:89-124.

7 Hao Y, Ma DH, Hwang DG, et al. Identification of antiangiogenic and antiinflammatory proteins in human amniotic membrane. Cornea 2000;19:348-352.

8 Gerten G. Bevacizumab (avastin) and argon laser to treat neovascularization in corneal transplant surgery. Cornea 2008;27:1195-1199.

9 Pillai CT, Dua HS, Hossain P. Fine needle diathermy occlusion of corneal vessels. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:2148-2153.

10 Sack R, Sathe S, Beaton AR, et al. Protein array characterization of bioactive proteins secreted by immortalized human corneal epithelium in response to pseudomonas constituents. Curr Eye Res 2009;34:92-98.

11 Sellami D, Abid S, Bouaouaja G, et al. Epidemiology and risk factors for corneal graft rejection. Transplant Proc 2007;39:2609-2611.

Postępowanie u dzieci z zapalnymi chorobami powierzchni oka i powiek Inez B. Y. Wong, FRCSEd(Ophth)a, Ken K. Nischal FRCOphthb,c

Streszczenie

aDepartment

U dzieci rozpoznaje się powszechnie występujące choroby powierzchni oka i powiek, w tym alergiczne zapalenie spojówek oraz zapalenie brzegów powiek, rogówki i spojówki. Celem niniejszego opracowania jest zapoznanie czytelników z objawami klinicznymi poszczególnych chorób oraz omówienie strategii postępowania, a zwłaszcza wykorzystanie nowych leków i metod. Inną często obserwowaną u dzieci grupą chorób powierzchni oka i powiek są utrzymujące się punktowe nadżerki rogówki oraz przewlekłe uszkodzenia nabłonka rogówki. Etiologia tych zaburzeń jest różnorodna, a ustalenie prawidłowego rozpoznania wymaga przeprowadzenia badania według uporządkowanego schematu, a także dokładnej oceny mikrośrodowiska oka. Autorzy omówią częste przyczyny powstawania tych chorób i metody leczenia. Przedstawią też rodzaje środków nawilżających oraz najlepsze sposoby ich zastosowania.

Wprowadzenie Dzieci z chorobami powierzchni oka i powiek są dla okulisty dziecięcego wyjątkowym wyzwaniem. Zakres możliwych chorób często jest inny od obserwowanego w populacji dorosłych, a objawy chorób występujących w obu grupach wiekowych bywają u dzieci odmienne.

Trudności napotykane podczas badania dzieci oraz podawania im kropli do oczu, zwłaszcza jeśli występują światłowstręt i łzawienie, mogą utrudniać diagnostykę i leczenie. Wczesne ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia dzieci dotkniętych tymi chorobami ma zasadnicze znaczenie, ponieważ następstwa bliznowacenia rogówki u chorych w okresie wrażliwym na rozwój niedowidzenia mogą fatalnie wpłynąć na jakość widzenia [1,2].

Alergiczne choroby oczu Alergia oczna dotyka nawet do 40% populacji, zarówno dorosłych [3], jak i dzieci [4]. Składa się na nią szereg chorób. Wśród wyłonionych sześciu głównych postaci alergicznych chorób oczu są:

of Ophthalmology, National University Health System (NHUS), Singapur bClinical

and Academic Department of Ophthalmology, Great Ormond Street Hospital for Children, Londyn, Wielka Brytania

cUlverscroft Vision Research Group (UVRG), Institute of Child Health, Londyn, Wielka Brytania

Adres do korspondencji: Inez B.Y. Wong, Department of Ophthalmology, National University Hospital, National University Health System, 5 Lower Kent Ridge Road, Singapore; e-mail: Inez_BY_Wong@nubs. edu.sg

– ostre alergiczne zapalenie spojówek (acute allergic conjunctivitis, AAC), – s ezonowe alergiczne zapalenie spojówek (seasonal allergic conjunctivitis, SAC) (obecnie zwane okresowym alergicznym zapaleniem spojówek – intermittent allergic conJ AAPOS 2010;14:68-77 junctivitis, IAC – przyp. tłum.), Pracę przedstawiono podczas obrad – całoroczne alergiczne zapalenie 34 Kongresu American spojówek (perennial allergic Association for Pediatric Ophthalmology conjunctivitis, PAC) (obecnie and Strabismus zwane przetrwałym lub w Waszyngtonie, DC, 3 kwietnia 2008 r. przewlekłym zapaleniem spojóoraz 35 Kongresu wek – persistent allergic conAmerican Association for Pediatric Ophthalmology junctivitis, PAC – przyp. tłum.), and Strabismus – w iosenne zapalenie spojów San Francisco, CA, w dniach 17-21 kwietnia wek i rogówki (vernal kerato2009 r. conjunctivitis, VKC), – a topowe zapalenie spojówek i rogówki (atopic keratoconjunctivitis, AKC), – olbrzymiobrodawkowe zapalenie spojówek (giant papillary conjunctivitis, GPC).

Tom 3 Nr 1• 2013 • Okulistyka po Dyplomie

5

okulistyka dziecięca

Tabela 2. Leki miejscowe powszechnie stosowane u chorych na alergiczne zapalenie spojówek Lek

Nazwa handlowa

Dawkowanie

Rejestracja FDA do stosowania u dzieci?

Emedastyna (fumaran emedastyny), roztwór 0,05%

Emadinea

4 x/24 h

>3 lat

Lewokabastyna, roztwór 0,05%

Livostinb

4 x/24 h

>12 lat

Epinastyna, roztwór 0,05%

Elestatc

2 x/24 h

>3 lat

Leki przeciwhistaminowe (wybiórczy antagoniści receptora H1)

Stabilizatory komórek tucznych Kromoglikan sodu, roztwór 2%

Cromolyn Sodiumd

4 x/24 h

>5 lat

Sól trometamolowa lodoksamidu, roztwór 0,1%

Alomidea

4 x/24 h

>2 lat

Olopatadyna, roztwór 0,1%

Patanola

2 x/24 h

>3 lat

Olopatadyna, roztwór 0,2%

Patadaya

1 x/24 h

>3 lat

Ketotyfen, roztwór 0,025%

Zaditorb

2-3 x/24 h

>3 lat

Nedokromil, roztwór 2%

Alocrile

2 x/24 h

>3 lat

Aculare

4 x/24 h

>12 lat

Leki o podwójnym działaniu

Niesteroidowe leki przeciwzapalne Sól trometamolowa ketorolaku, roztwór 0,5% Kortykosteroidy Prednizolon, roztwór 1%

Pred Fortee

Nie

Prednizolon, roztwór 0,125%

Pred Milde

Nie

Prednizolon, roztwór 0,5% (bez środków konserwujących )

Minims Prednisolonef

Nie

Deksametazon, roztwór 0,1%

Maxidexa

W miarę potrzeby

Nie

Deksametazon, roztwór 0,1% (bez środków konserwujących)

Minims Dexamethasonef

W miarę potrzeby

Nie

Fluorometolon, roztwór 0,1%

FMLe

>2 lat

Rymeksolon, roztwór 1%

Vexola

Nie

Etabonian lotaprednolu, roztwór 0,2%

Alrexg

Nie

Etabonian lotaprednolu, roztwór 0,5%

Lotemaxg

Nie

Immunomodulatory Cyklosporyna A, roztwór 0,05%

Restasise

2-3 x/24 h

>16 lat

Producenci: aAlcon, Fort Worth, TX. bNovartis, Bazylea, Szwajcaria. cAllergan, Irvine, CA. dFalcon Pharmaceuticals, Fort Worth, TX. eAllergan, Irvine, CA. fBausch & Lomb, Kingston-upon-Thames, Surrey, Wielka Brytania. gBausch & Lomb, Rochester, NY.

jedynie krótkotrwałe leczenie nimi chorych z zaostrzeniem stanu zapalnego. Można w tym celu wykorzystać 1% roztwór prednizolonu lub 0,1% roztwór deksametazonu, których siła działania jest podobna. Chętniej jednak zaleca się krople niezawierające środków konserwujących, zwłaszcza jeśli konieczne jest ich podawanie co godzinę.

Fluorometolon zawiera jon fluoru i jest hydrofilny, dzięki 8

Okulistyka po Dyplomie • Tom 3 Nr 1 • 2013

czemu nie przenika do wnętrza nieoperowanej dotychczas gałki ocznej. Ogranicza to prawdopodobieństwo zwiększania ciśnienia wewnątrzgałkowego. Podobną właściwość wykazują dwa zmodyfikowane kortykosteroidy, loteprednol i rymeksolon, które po przeniknięciu do przedniej komory oka są szybko inaktywowane. Te tzw. miękkie kortykosteroidy mogą być dobrą alternatywą

okulistyka dziecięca

u osób dotkniętych chorobami powierzchni oka, są jednak mniej skuteczne.

• Leki immunomodulujące Wykazano skuteczność miejscowego stosowania cyklosporyny A u chorych na atopowe lub wiosenne zapalenie spojówek i rogówki. Cyklosporyna A wydaje się przydatnym lekiem alternatywnym, pozwala bowiem uniknąć podawania kortykosteroidów [8]. Najdłużej obserwowano chorych przyjmujących 2% roztwory leku, ale próbowano również podawać go w mniejszych stężeniach (1, 0,5 i 0,05%), które okazały się skuteczne.

Na rynku jest dostępny jedynie roztwór 0,05% do leczenia chorych z zespołem suchego oka. Autorzy jednego z doniesień [10] sugerują, że minimalne stężenie pozwalające na opanowanie owrzodzeń rogówki i płytek rogówkowych w przebiegu wiosennego zapalenia spojówek i rogówki wynosi 1%.

Maść zawierającą takrolimus 0,03% zarejestrowano do stosowania u chorych na atopowe zapalenie skóry, ale jest też przydatna w leczeniu osób z chorobami powiek.

Wstępne próby jej wykorzystania u chorych na alergiczne zapalenia spojówek okazały się zachęcające [11].

• Przyszłe metody leczenia Immunoterapia stosowana podjęzykowego polega na immunizacji chorego dzięki podawaniu pod język coraz większych dawek swoistych antygenów w celu zwiększenia tolerancji na antygen. W badaniach klinicznych udokumentowano jej skuteczność u chorych z ocznymi objawami alergii, ale uczestniczyli w nich głównie chorzy na alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i spojówek, a objawy ze strony oczu były drugorzędowym punktem końcowym. W innych badaniach nie wykazano długotrwałych następstw takiego leczenia. Stwierdzono, że montelukast, antagonista receptorów leukotrienowych, łagodzi objawy wiosennego zapalenia spojówek i rogówki u dzieci, którym podawano go z powodu astmy [12].

Ostatnio do leczenia chorych na astmę zarejestrowano omalizumab, przeciwciało wiążące IgE podawane podskórnie. Opisano złagodzenie objawów ocznych u chorych przyjmujących ten lek z powodu sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Działanie innych leków oceniano na modelach zwierzęcych, ich zastosowanie nadal jednak pozostaje w fazie doświadczalnej.

Leczenie chirurgiczne Chorzy na zaawansowane formy wiosennego zapalenia spojówek i rogówki, u których leczenie konwencjonalne nie przyniosło poprawy, a zwłaszcza chorzy z zajęciem rogówki lub rąbka rogówki, mogą wymagać wstrzyknięć

Rycina 2. Technika wstrzykiwania kortykosteroidów do przestrzeni między spojówką a tarczką w lewym oku u 9-letniego chłopca z wiosennym zapaleniem spojówek i rogówki.

Po odwróceniu powieki górnej mieszankę kortykosteroidów wstrzykuje się do przestrzeni podspojówkowej 1 mm powyżej górnej granicy tarczki powieki górnej. Igła 27 G.

kortykosteroidów w przestrzeń między spojówką a tarczką [14]. W znieczuleniu ogólnym odwraca się górną powiekę chorego, po czym wstrzykuje do przestrzeni podspojówkowej nad tarczką mieszankę triamcynolonu w dawce 20 mg/0,5 ml z betametazonem w dawce 2 mg/0,5 ml lub deksametazon w dawce 2 mg/0,5 ml (ryc. 2). Wydaje się, że kortykosteroidy o krótkotrwałym działaniu (np. deksametazon) są równie skuteczne jak kortykosteroidy o umiarkowanie długim działaniu (np. triamcynolon), a odsetki nawrotów po stosowaniu obu tych grup leków są zbliżone [15,16]. Nasilenie objawów zmniejsza się po 1-5 dniach, ale ustępowanie brodawek olbrzymich i płytek rogówkowych może trwać 2-3 tygodnie (ryc. 3). Działanie tak podanych leków utrzymuje się zwykle 3-5 miesięcy, dlatego metoda ta jest przydatna zwłaszcza u chorych, którzy nie przestrzegają zaleceń miejscowego stosowania leków. Ciśnienie wewnątrzgałkowe wzrasta rzadko, konieczne jest jednak jego staranne monitorowanie.

Tom 3 Nr 1• 2013 • Okulistyka po Dyplomie

9

okulistyka dziecięca

A

B

C

D

E

F

G

H

W leczeniu chorych z epiteliopatią lub owrzodzeniami rogówki wykorzystuje się wycięcie brodawek olbrzymich albo krioterapię, przydatność tych metod jest jednak ograniczona z uwagi na skłonność brodawek do szybkiego nawracania. Oczyszczenie owrzodzeń rogówki i płytek rogówkowych przyspiesza ponowne pokrycie nabłonkiem owrzodzeń powstałych w przebiegu wiosennego zapalenia spojówek i rogówki opornych na leczenie miejscowe. Jeśli takie ubytki utrzymują się długo, można przeszczepić błonę owodniową.

U chorych ze współistnieniem jaskry powstałej w następstwie stosowania kortykosteroidów, u których wystąpiły poważne zmiany w spojówce tarczkowej, a cyklosporyna jest źle tolerowana, jedyną metodą 10

Okulistyka po Dyplomie • Tom 3 Nr 1 • 2013

Rycina 3. Zdjęcia chorego z ryciny 2, ukazujące brodawki olbrzymie obu powiek górnych (A, B), punktowe nadżerki nabłonka rogówki w oku prawym (C), owrzodzenie i płytkę rogówkową w oku lewym (D). Trzy tygodnie po wstrzyknięciu stwierdzono spłaszczenie brodawek (E, F), ustąpienie keratopatii (G) oraz wygojenie owrzodzenia i płytki rogówkowej (H).

postępowania może się okazać podanie kortykosteroidów.

Dzieci odpowiadające na kortykosteroidy wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego wymagają czasem kontroli jaskry za pomocą trabekulektomii lub wprowadzenia stentów, a dopiero potem leczenia choroby alergicznej steroidami.

Zapalenie brzegów powiek i spojówek Zapalenie brzegów powiek i spojówek (blepharoconjunctivitis, BKC) jest u dzieci problemem powszechnym, ale niedostatecznie często rozpoznawanym.

okulistyka dziecięca

Rycina 4. Objawy kliniczne zapalenia brzegów powiek i spojówki. (A) Łuseczki na powiekach i łuseczki tworzące pierścienie u nasady rzęs w przebiegu przedniego zapalenia brzegów powiek.

(B) Mnogie gradówki. (C) Teleangiektazje i zaokrąglenie brzegu powieki.

(D) Wydzielina u ujść gruczołów Meiboma. (E) Przymglenie rogówki i jej unaczynienie. (F) Punktowe nadżerki nabłonka rogówki i nieregularności jej powierzchni.

A

B

C

D

E

F

Pewne cechy choroby są takie jak u dorosłych, w tym współistnienie z trądzikiem różowatym, występują jednak ważne różnice w obrazie klinicznym i leczeniu.

Zapalenie brzegów powiek i spojówek jest głównie chorobą brzegów powiek z wtórnym zajęciem rogówki i spojówek. Tradycyjnie wyróżnia się przednie i tylne zapalenie brzegów powiek, choć formy te niejednokrotnie współistnieją. Przednie zapalenie brzegów powiek obejmuje przedni brzeg, mieszki włosowe i związane z nimi gruczoły łojowe, natomiast tylnemu zapaleniu brzegów powiek towarzyszy zaburzenie czynności gruczołów Meiboma (tab. 3).

Ważne cechy zapalenia brzegów powiek i spojówki u dzieci Objawy pojawiają się zwykle u dzieci w wieku 6-7 lat [1,17-19], ale choroba jest najczęściej rozpoznawana z 1-2-letnim opóźnieniem. Objawami są zaczerwienienie oka, światłowstręt, łzawienie, nawracające gradówki lub jęczmienie.

W przebiegu zapalenia często dochodzi do zajęcia rogówki (nawet u 81% chorych) [1,17,18]. Stwierdza się wówczas punktowe ubytki nabłonka rogówki, nacieki pod

nabłonkiem rogówki, pojawienie się pryszczyków, brzeżne zapalenie rogówki i owrzodzenia, a także przymglenia rogówki. U młodszych dzieci zmiany rogówkowe powstają

Tabela 3. Porównanie objawów klinicznych przedniego zapalenia brzegów powiek z objawami tylnego zapalenia brzegów powiek Przednie zapalenie brzegów powiek

Tylne zapalenie brzegów powiek

Zapalenie powiek

Rozdęcie ujść gruczołów Meiboma, wydzielina u ujść gruczołów, przerost lub stan zapalny gruczołów

Teleangiektazje brzegów powiek

Teleangiektazje tylnego brzegu powiek

Łuseczki między rzęsami i łuseczki tworzące pierścienie u podstawy rzęs

Przemieszczenie ujść gruczołów ku tyłowi

Wypadanie rzęs (madaroza)

Nieprzyleganie tylnych brzegów powiek

Nieprawidłowy wzrost rzęs (trychiaza) Nierówności brzegów rzęs

Tom 3 Nr 1• 2013 • Okulistyka po Dyplomie

11

okulistyka dziecięca

A

B Rycina 8. (A) Zdjęcie 18-miesięcznej dziewczynki z zaczerwienieniem oka od 3 miesięcy, u której rozpoznano uszkodzenie nabłonka rogówki w prawym oku. Uszkodzenie nie goiło się po miejscowym zastosowaniu antybiotyków.

(B) W zeskrobinach rogówkowych stwierdzono obecność wirusa opryszczki.

Po miejscowym leczeniu acyklowirem ubytek wygoił się z pozostawieniem blizny, co spowodowało niezborność 4D.

lub wtórny, po oparzeniach chemicznych albo w przebiegu zespołu Stevensa-Johnsona. Najważniejszą cechą choroby jest narastanie spojówki na powierzchnię rogówki, które może powodować długotrwałe uszkodzenie rogówki i bliznowacenie. Rozpoznanie można potwierdzić za pomocą cytologii impresyjnej.

Nieprawidłowości powiek obserwowane w niedomykalności szpary powiekowej spowodowanej porażeniem nerwu twarzowego lub u chorych z wytrzeszczem prowadzą niekiedy do rozwoju keratopatii w następstwie ekspozycji. Należy też wykluczyć nieprawidłowe ustawienie rzęs spotykane w przebiegu trychiazy lub z powodu podwinięcia powiek.

Możliwości leczenia Wcześniej omówiono metody nawilżania gałki ocznej.

Obecnie autorzy przedstawiają inne sposoby leczenia miejscowego.

• Wykorzystanie własnej surowicy chorego Surowica zawiera liczne czynniki wzrostu, witaminy oraz immunoglobuliny. Uważa się, że czynniki te korzystnie wpływają na nabłonek i pomagają w leczeniu chorych z niegojącymi się uszkodzeniami nabłonka. Podanie własnej surowicy okazywało się skuteczne, jej uzyskanie bywa jednak trudne [21,22], zwłaszcza u małych dzieci, u których otrzymanie wystarczającej ilości osocza wymaga pobrania dość dużej objętości krwi.

• Albuminian Opisano, że ten substytut wspomaga procesy gojenia nabłonka i może być alternatywą dla surowicy krwi [23].

• Healon (AMO, Santa Ana, CA) Zanim na rynku pojawiły się preparaty sztucznych łez z kwasem hialuronowym, w celu pobudzenia uszkodzonego nabłonka do gojenia można było wykorzystywać substancje wiskoelastyczne zawierające kwas hialuronowy.

16

Okulistyka po Dyplomie • Tom 3 Nr 1 • 2013

• Krople zawierające kwas hialurnowy Obecnie są one dostępne na rynku, ale mogą pozostawiać osad u podstawy uszkodzenia.

• Zatyczki do punktów łzowych Zatyczki te ograniczają konieczność bardzo częstego podawania środków nawilżających dzięki zwiększeniu zasobów zbiornika łez. Rozpuszczalne zatyczki kolagenowe (utrzymujące się przez 7-10 dni) można wykorzystać do oceny skuteczności zamknięcia punktów łzowych, po czym wprowadzić zatyczki silikonowe o długotrwałym działaniu. Takie silikonowe zatyczki stosowano u dzieci zwykle przez kilka tygodni lub miesięcy, ale niekiedy utrzymywano nawet przez lata. (Subbu R, Nischal KK, Jones S, Moore W. The use of punctal plugs in children.

E-poster, world congress of paediatric ophthalmology and strabismus. Barcelona 2009.) Jeśli konieczne jest trwałe zamknięcie punktów łzowych, najlepiej użyć kauteryzacji termicznej.

• Przeszczep błony owodniowej Ludzka błona owodniowa przyspiesza nabłonkowanie i zmniejsza nasilenie stanu zapalnego, ogranicza też skłonność do tworzenia nowych naczyń i włóknienia. Błonę owodniową przeszczepia się w celu wypełnienia ubytków, wykorzystuje jako opatrunkową soczewkę kontaktową lub podczas leczenia chorych z bliznowaceniem spojówki tarczkowej.

• Zszycie powiek (tarsorafia) U dzieci konieczne jest zszycie powiek w ich części środkowej, by zapobiec usunięciu przeszczepionej błony owodniowej podczas pocierania oczu. Z kolei zszycie części zewnętrznej powiek zmniejsza powierzchnię gałki ocznej narażoną na wpływ czynników środowiska zewnętrznego i ułatwia gojenie u chorych z keratopatią z ekspozycji.

• Opadnięcie powieki dzięki podaniu toksyny botulinowej Tę dobrze znaną metodę osłonięcia rogówki [24] można łączyć z innymi sposobami postępowania. Opadnięcie

okulistyka dziecięca

powieki utrzymuje się przez 6 tygodni, dlatego jeśli tylko nasuwa się jakiekolwiek podejrzenie, że mogłoby to spowodować niedowidzenie, lepiej unikać tej metody.

• Chirurgia powiek U chorych z nieprawidłowym ustawieniem rzęs może być konieczna chirurgiczna korekcja ustawienia tarczki lub repozycja przedniej blaszki tarczki.

• Przeszczep komórek pnia rąbka rogówki Jeśli zmiany ograniczają się do jednego oka, można przeszczepić komórki pnia rąbka rogówki i spojówki pobrane z drugiego, zdrowego oka tego samego chorego.

Chorym ze zmianami obustronnymi można wszczepiać tkanki pobrane ze zwłok lub od żyjących spokrewnionych dawców. Obecnie możliwe jest także hodowanie komórek pnia rąbka rogówki in vitro [25].

5

6

7 8 9

10 11

12

Omówienie Leczenie chorób powierzchni oka i powiek u dzieci bywa trudne. Dziecko zgłaszające się z powodu bólu, światłowstrętu, zaczerwienienia i łzawienia wymaga uwzględnienia w diagnostyce różnicowej wielu chorób.

Ustalenie prawidłowego rozpoznania jest jednak możliwe dzięki obejrzeniu w powiększeniu powierzchni oka i powiek, pomiarowi ciśnienia wewnątrzgałkowego i przeprowadzeniu odpowiednich badań mikrobiologicznych. Jeśli dziecko nie współpracuje, nie należy się wahać i wykonać badania w znieczuleniu ogólnym.

13 14

15

16

17

18 Copyright © 2010, 2013 by the American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. This translation of the article Managing child with an external ocular disease by Inez B. Y. Wong, Ken K. Nischal is reproduced with permission of Elsevier.

19 20

Piśmiennictwo 21 1

2 3

4

Jones SM, Weinstein JM, Cumberland P, Klein N, Nischal KK. Visual outcome and corneal changes in children with chronic blepharokeratoconjunctivitis. Ophthalmology 2007;114:2271-80.

Hsaio CH, Yeung L, Yeh LK, et al. Pediatric herpes simplex virus keratitis.

Cornea 2009;28:249-53.

Axelrod SH, Singh K, Bielory L. Epidemiology of ocular allergy: An NHANES III data review, 1988–1994. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:S127.

The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Worldwide variation in prevalence of symptoms

22 23 24 25

of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema. Lancet 1988;351:1225-32.

Bielory L, Lien KW, Bigelsen S. Efficacy and tolerability of newer antihistamines in the treatment of allergic conjunctivitis. Drugs 2005; 65:215-28.

Caldwell DR, Verin P, Hartwich-Young R, Meyer SM, Drake MM. Efficacy and safety of lodoxamide 0.1% vs cromolyn sodium 4% in patients with vernal keratoconjunctivitis. Am J Ophthalmol 1992;113:632-7.

McGill JI. A review of the use of olopatadine in allergic conjunctivitis.

Int Ophthalmol 2004;25:171-9.

Donnenfeld E, Plugfelder SC. Topical ophthalmic cyclosporine: Pharmacology and clinical uses. Surv Ophthalmol 2009;54:321-38.

Akpek EK, Dart J, Watson S, et al. A randomized trial of topical cyclosporin 0.05% in topical steroid-resistant atopic keratoconjunctivitis. Ophthalmology 2004;111:476-82.

Cetinkaya A, Akova YA, Dursun D, Pelit A. Topical cyclosporine in the management of shield ulcers. Cornea 2004;23:194-200.

Attas-Fox L, Barkana Y, Iskhakov V, et al. Topical tacrolimus 0.03% ointment for intractable allergic conjunctivitis: An open-label pilot study. Curr Eye Res 2008;33:545-9.

Lambiase A, Bonini S, Rasi G, Coassin M, Bruscolini A, Bonini S. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in vernal keratoconjunctivitis associated with asthma. Arch Ophthalmol 2003;121:615-20.

Williams PB, Sheppard JD Jr. Omalizumab: A future innovation for treatment of severe ocular allergy? Expert Opion Biol Ther 2005;5:1603-9.

Holsclaw DS, Whitcer JP, Wong IG, Margolis TP. Supratarsal injection of corticosteroid in the treatment of refractory vernal keratoconjunctivitis.

Am J Ophthalmol 1996;121:243-9.

Saini JS, Gupta A, Pandey SK, Gupta V, Gupta P. Efficacy of supratarsal dexamethasone versus triamcinolone injection in recalcitrant vernal keratoconjunctivitis. Acta Ophthalmol Scand 1999;77:515-8.

Singh S, Pal V, Dhull CS. Supratarsal injection of corticosteroids in the treatment of refractory vernal keratoconjunctivitis. Indian J Ophthalmol 2001;49:241.

Doan S, Gabison E, Nghiem-Buffet S, Abitbol O, Gatinel D, Hoang-Xuan T. Long-term visual outcome of childhood blepharokeratoconjunctivitis.

Am J Ophthal 2007;143:528-9.

Hammersmith KM, Cohen EJ, Blake TD, Laibson PR, Rapuano J. Blepharokeratoconjunctivitis in children. Arch Ophthalmol 2005; 123:1667-70.

Viswalingam M, Rauz S, Morlet N, Dart JKG. Blepharoconjunctivitis in children: Diagnosis and treatment. Br J Ophthalmol 2005;89:400-3.

Ben Simon GJ, Huang L, Nakra T, Schwarcz RM, McCann JD, Goldberg RA. Intralesional triamcinolone acetonide injection for primary and recurrent chalazia: Is it really effective? Ophthalmology 2005;112:913-7.

Geerling G, Maclennan S, Hartwig. Autologous serum eye drops for ocular surface disorders. Br J Ophthalmol 2004;88:1467-74.

Jeng BH, Dupps WJ Jr. Autologous serum 50% eyedrops in the treatment of persistent corneal epithelial defects. Cornea 2009;28:1104-8.

Shimmura S, Ueno R, Matsumoto Y, et al. Albumin as a tear supplement in the treatment of severe dry eye. Br J Ophthalmol 2003;87:1279-83.

Kirkness CM, Adams GG, Dilly PN, Lee JP. Botulinum toxin A-induced protective ptosis in corneal disease. Ophthalmology 1988;95:473-80.

Pauklin M, Steuhl KP, Meller D. Characterization of the corneal surface in limbal stem cell deficiency and after transplantation of cultivated limbal epithelium. Ophthalmology 2009;116:1048-56.

Tom 3 Nr 1• 2013 • Okulistyka po Dyplomie

17

okulistyka dziecięca

K omentarz

Dr hab. n. med.

Anna Gotz-Więckowska Katedra Okulistyki i Klinika Okulistyczna, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

Diagnostyka i leczenie chorób powiek oraz powierzchni oka jest trudne. Nie jest sztuką włączenie kropli z antybiotykiem o najszerszym spektrum działania w połączeniu z kortykosteroidami. Lecząc pacjenta musimy wiedzieć, jaką chorobę oczu leczymy.

Pisząc o diagnostyce chorób oczu u dzieci niełatwo jest zrezygnować ze stwierdzenia, że w tej grupie wiekowej jest ona trudna, a u małych pacjentów, u których występuje światłowstręt i łzawienie, zdania tego nie można uniknąć.

Artykuł Wong i Nischala doskonale systematyzuje zagadnienia związane z chorobami powiek i powierzchni oka u dzieci. Precyzyjnie przeprowadzony wywiad często pozwala ukierunkować nasze myślenie. Przed włączeniem właściwego leczenia musimy wykluczyć obecność ciała obcego, obejrzeć spojówkę powiekową i rogówkę. Badanie na siłę zwykle nie kończy się sukcesem. Dzieci powyżej 3 r.ż. udaje się zwykle przekonać do badania obietnicą nagrody. Podczas badania dzieci 3-4-letnich pomocne są drewniane tapicerowane siedziska na aluminiowej ramie, pasujące do każdego fotela diagnostycznego, które przypominają wyglądem siodło do jazdy konnej. Niejednokrotnie łatwiej jest przekonać dziecko do zajęcia miejsca na siodle do jazdy konnej niż usadzić na kolanach rodzica i wciskać w lampę szczelinową. Podczas badania młodszych dzieci można posłużyć się lupami używanymi do zabiegów chirurgicznych lub wziernikiem pośrednim, za pomocą którego oświetlamy oko, oraz lupą. Powierzchnię rogówki można ocenić po podaniu fluoresceiny, korzystając z wziernika pośredniego z niebieskim filtrem.

Przed włączeniem leczenia przeciwalergicznego warto mieć w pamięci pierwszą z tabel omawianego artykułu. W grupie wiekowej do 10 r.ż. najczęściej występuje ostre zapalenie przebiegające z silnym świądem i obrzękiem spojówek oraz powiek. Są to stany dobrze reagujące na leczenie. Znajomość alergenu zdecydowanie ułatwia wybór postępowania. W tabeli 2 usyste-

18

Okulistyka po Dyplomie • Tom 3 Nr 1 • 2013

matyzowano leki zalecane w alergicznych zapaleniach spojówek. U dzieci lekami pierwszego wyboru powinny być olopatydyna i ketotyfen. Ich działanie łączy właściwości stabilizujące komórki tuczne i właściwości przewhistaminowe. Kolejne dwie zalety to działanie natychmiast po zakropleniu (skutki podania kromoglikanów widoczne są dopiero po kilku dniach) i stosowanie tylko dwa razy na dobę. Na szczęście wiosenne i atopowe zapalenia spojówek występują u dzieci starszych, a w polskiej populacji są spotykane stosunkowo rzadko. Obie te postaci alergicznych zapaleń mają często ciężki przebieg i mogą prowadzić do wystąpienia poważnych powikłań. Wtedy niezbędne jest włączenie do terapii steroidów, a niekiedy również leków immunomodulujących.

Niektóre dzieci wymagają leczenia chirurgicznego. Autorzy przedstawiają zalecane dawki steroidów wstrzykiwanych do przestrzeni między tarczką a spojówką. Technikę zabiegu przedstawiono na rycinie 2.

Gojenie przyspiesza oczyszczenie opornych na leczenie owrzodzeń i płytek rogówkowych, a w przypadku długo utrzymujących się ubytków można nałożyć opatrunkową soczewkę kontaktową lub naszyć błonę owodniową.

Kolejną przyczyną uporczywie utrzymującego się stanu zapalnego powierzchni oka jest, jak piszą autorzy artykułu, niedostatecznie często rozpoznawane zapalenie brzegów powiek i spojówek występujące u dzieci. W tej grupie wiekowej częstym powikłaniem jest zajęcie rogówki (aż u 81% chorych). U wszystkich dzieci konieczne jest wykluczenie wady refrakcji. Właściwe rozpoznanie jest w tej grupie chorych wskazaniem do wdrożenia higieny powiek oraz nierzadko do długotrwałej doustnej antybiotykoterapii. Konieczne jest indywidualne dobranie dawki (według Jones i wsp. niektórym dzieciom wystarcza dawka 125 mg erytromycyny podawana raz na tydzień). Warto wziąć pod uwagę zalecenie stosowania oleju lnianego. Trzeba pamiętać również o konieczności wdrożenia kropli nawilżających, które są lekami rzadko zalecanymi dzieciom.

Ważnym wnioskiem płynącym z artykułu jest również stwierdzenie, że w przypadku występowania nawracających gradówek trzeba wykluczyć współistniejącą chorobę powiek i rogówki.

Przyczyną dyskomfortu odczuwanego przez dzieci, objawiającego się łzawieniem, światłowstrętem i pociera-

Wpływ wieku na rokowanie młodych chorych na czerniaka naczyniówki: retrospektywne badanie kohortowe z dopasowaniem grup Swathi Kalikia,b, Carol L. Shieldsa, Arman Mashayekhia, Anuradha Ganeshc, Minoru Furutaa, Jerry A. Shieldsa

Cel pracy Określenie wpływu wieku chorych na czerniaka naczyniówki na rokowanie dotyczące ich przeżycia. aOcular

Projekt badania Retrospektywne badanie kohortowe z dopasowaniem grup przeprowadzone z udziałem 122 chorych w jednej z trzech kategorii (młodzi [≤20 lat], chorzy w średnim wieku [21-60 lat], chorzy w podeszłym wieku [>60 lat]).

Wyniki Zgodnie z oszacowaniami Kaplana-Meiera częstość występowania przerzutów nowotworu po 3, 5 i 10 latach wyniosła w grupie chorych młodych odpowiednio 1, 8 i 8%, w grupie chorych w średnim wieku odpowiednio 8, 11 i 26%, a w grupie chorych w podeszłym wieku odpowiednio 13, 16 i 24%. Po wykluczeniu z analizy chorych na czerniaka tęczówki oszacowania Kaplana-Meiera dotyczące występowania przerzutów nowotworu po 3, 5 i 10 latach obserwacji wyniosły w grupie chorych młodych odpowiednio 2, 11 i 18%, w grupie chorych w średnim wieku odpowiednio 9, 14 i 21%, a w grupie chorych w podeszłym wieku odpowiednio 9, 34 i 33%. Na podstawie analizy wieloczynnikowej stwierdzono, że czynnikami ryzyka powstawania przerzutów czerniaka są starszy wiek w grupie chorych młodych (p=0,05, iloraz zagrożeń [hazard ratio, HR] 1,33), płeć męska w grupie chorych w średnim wieku (p=0,046, HR 4,23) oraz większa średnica podstawy guza w grupach chorych w średnim i podeszłym wieku (odpowiednio p=0,002, HR 1,37 i p=0,001, HR 1,30). Po dostosowaniu do średnicy guza okazało się, że przerzuty występują rzadziej u chorych młodszych w porównaniu z chorymi w średnim wieku (p=0,042, HR 3,00) i chorymi w podeszłym wieku (p=0,007, HR 4,20).

Oncology Service, Wills Eye Institute, Thomas Jefferson University, Filadelfia, Pensylwania, Stany Zjednoczone bOcular Oncology Service, L.V. Prasad Eye Institute, Hyderabad, Indie cPediatric Ophthalmology and Genetics Service, Wills Eye Institute, Thomas Jefferson University, Filadelfia, Pensylwania, Stany Zjednoczone

Adres do korespondencji: Carol L. Shields, MD, Ocular Oncology Service, Suite 1440, Wills Eye Institute, 840 Walnut Street, Philadelphia, PA 19107, USA; e-mail: carol.shields@ shieldsoncology.com Eur J Ophthalmol 2013; 23 (2): 208-216

Podsumowanie Młodszy wiek chorego w chwili ustalenia rozpoznania czerniaka naczyniówki przyczynia się do rzadszego powstawania przerzutów nowotworu w porównaniu z częstością ich występowania u chorych w średnim i podeszłym wieku.

Słowa kluczowe dzieci, oko, czerniak, przerzut, dziecięcy, rokowanie, nowotwór, naczyniówka

Tom 3 Nr 4 • 2013 • Okulistyka po Dyplomie

29

onkologia okulistyczna

Tabela 3. Wpływ wieku na rokowanie dotyczące przeżycia chorych na czerniaka naczyniówki: czynniki przepowiadające powstanie przerzutów według modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa Analiza jednoczynnikowa

Wiek, lata, średnia (SD)

Chorzy młodzi (≤20 lat), n=122

Chorzy w średnim wieku (21-60 lat), n=122

Chorzy w podeszłym wieku (>60 lat), n=122

Bez przerzutów (n=116)

Przerzuty (n=6)

pa

Bez przerzutów (n=113)

Przerzuty (n=9)

p*

Bez przerzutów (n=111)

Przerzuty (n=11)

p*

12,3 (2,5)

14,0 (2,4)

0,050a

44,8 (9,9)

47,4 (9,2)

0,670

71,0 (6,7)

70,2 (4,7)

0,850

112 (97)

6 (100)

0,785

108 (96)

9 (100)

0,754

110 (99)

11 (100)

0,926

Rasa Kaukaska vs wszystkie inne rasy† Płeć

0,048b

0,590

0,680

Męska

50 (43)

3 (50)

47 (42)

6 (67)

49 (44)

4 (36)

Żeńska†

66 (57)

3 (50)

66 (58)

3 (33)

62 (56)

7 (64)

Oko

0,614

Prawe†

0,465

0,834

52 (45)

2 (33)

47 (42)

4 (44)

51 (46)

5 (45)

64 (55)

4 (67)

66 (58)

5 (56)

60 (54)

6 (55)

Górny

23 (20)

1 (17)

0,720

25 (22)

3 (33)

0,989

19 (17)

0 (0)

0,457

Nosowy

24 (21)

2 (33)

0,695

24 (21)

1 (11)

0,645

20 (18)

6 (55)

0,006c

Dolny

39 (34)

3 (50)

0,270

32 (28)

3 (33)

0,666

32 (29)

0 (0)

0,182

Lewe Kwadrant epicentrum

Skroniowy

23 (20)

0 (0)

0,413

27 (24)

2 (22)

0,604

34 (31)

3 (27)

0,709

Rozlany

4 (3)

0 (0)

0,744

3 (3)

0 (0)

0,793

4 (4)

0 (0)

0,861

Plamka

3 (3)

0 (0)

0,679

2 (2)

0 (0)

0,634

2 (2)

2 (18)

0,085

1 (17)

0,593

30 (27)

0 (0)

0,288

30 (27)

0 (0)

0,218

Przednio-tylne położenie epicentrum Tęczówka

29 (25)

Ciało rzęskowe

10 (9)

0 (0)

0,664

10 (9)

0 (0)

0,672

10 (9)

0 (0)

0,516

Rąbek zębaty-równik

13 (11)

0 (0)

0,625

10 (9)

3 (33)

0,044d

10 (9)

3 (27)

0,041e

Równik-plamka

61 (53)

5 (83)

0,161

60 (53)

6 (67)

0,430

59 (53)

7 (64)

0,384

Plamka

3 (3)

0 (0)

0,679

3 (3)

0 (0)

0,612

2 (2)

1 (9)

0,545

Przedni brzeg guza Tęczówka

42 (36)

1 (17)

0,374

42 (37)

1 (11)

0,257

43 (39)

0 (0)

0,153

Ciało rzęskowe

9 (8)

0 (0)

0,683

7 (6)

2 (22)

0,116

5 (4)

4 (36)

0,002f

Rąbek zębaty-równik

18 (15)

1 (17)

0,760

16 (14)

3 (33)

0,409

16 (14)

3 (27)

0,659

Równik-plamka

45 (39)

4 (67)

0,129

46 (41)

3 (33)

0,824

45 (41)

4 (36)

0,620

Plamka

2 (2)

0 (0)

0,798

2 (2)

0 (0)

0,668

2 (2)

0 (0)

0,615

Średnica (mm), średnia (SD)

9,7 (4,7)

11,8 (4,9)

0,126

9,8 (4,4)

13,7 (5,0)

0,001g

9,3 (4,2)

13,9 (4,8)

<0,001h

Grubość nacieku (mm), średnia (SD)

5,0 (3,2)

4,5 (3,5)

0,888

4,8 (3,3)

7,8 (2,9)

0,001i

4,6 (3,0)

7,1 (3,2)

0,002j

Odległość od dołeczka (mm), mediana

5,0

3,0

0,254

4,0

4,0

0,242

4,5

4,0

0,074

Odległość od tarczy nerwu wzrokowego (mm), mediana

4,8

0

0,202

5,0

5,0

0,297

5,5

3,0

0,039k

34

Okulistyka po Dyplomie • Tom 3 Nr 4 • 2013

onkologia okulistyczna

Tabela 3. cd.

Analiza jednoczynnikowa

Chorzy młodzi (≤20 lat), n=122

Chorzy w średnim wieku (21-60 lat), n=122

Chorzy w podeszłym wieku (>60 lat), n=122

Bez przerzutów (n=116)

Przerzuty (n=6)

pa

Bez przerzutów (n=113)

Przerzuty (n=9)

p*

Bez przerzutów (n=111)

Przerzuty (n=11)

p*

82 (71)

6 (100)

0,320

77 (69)

7 (78)

0,925

70 (64)

8 (73)

0,359

Kształt guza Kopulasty W kształcie grzyba

16 (14)

0 (0)

0,550

19 (17)

2 (22)

0,113

20 (18)

3 (27)

0,750

Rozlany

12 (10)

0 (0)

0,538

16 (14)

0 (0)

0,449

16 (15)

0 (0)

0,376

W kształcie granulek

5 (4)

0 (0)

0,673

0 (0)

0 (0)

–

3 (3)

0 (0)

0,704

Żółta vs brunatna†

18 (16)

1 (17)

0,417

19 (17)

1 (11)

0,668

17 (15)

2 (18)

0,516

Brunatna vs mieszana†

75 (65)

2 (33)

0,164

69 (61)

7 (78)

0,459

74 (67)

6 (55)

0,628

Barwa guza

Mieszana vs

żółta†

22 (19)

3 (50)

0,809

25 (22)

1 (11)

0,814

20 (18)

3 (27)

0,837

Występowanie płynu podsiatkówkowego

63 (5)

3 (50)

0,906

66 (58)

7 (78)

0,313

57 (52)

7 (64)

0,177

Pęknięcie błony Brucha

16 (14)

0 (0)

0,550

17 (15)

2 (22)

0,113

23 (21)

4 (36)

0,437

Naciekanie pozagałkowe

1 (0,9)

0 (0)

–

1 (0,9)

0 (0)

0,843

1 (<1)

0 (0)

0,837

Krwotok

9 (8)

0 (0)

0,704

14 (12)

0 (0)

0,478

14 (13)

4 (36)

0,017l

PU – przedział ufności, HR – iloraz zagrożeń. *Wartości p uzyskano z modelu proporcjonalnej regresji Coxa. †Zmienna referencyjna. aW przeliczeniu na zwiększenie o rok (HR 1,33, 95% PU 1,00-1,76). bMężczyźni vs kobiety (HR 4,10, 95% PU 1,01-16,56). cEpicentrum w kwadrancie nosowym vs w innym kwadrancie (HR 5,33, 95% PU 1,62-17,58). dPrzednio-tylne położenie epicentrum: rąbek zębaty-równik vs inne położenie (HR 4,17, 95% PU 1,04-16,73). ePrzednio-tylne położenie epicentrum: rąbek zębaty-równik vs inne położenie (HR 4,02, 95% PU 1,06-15,32). fPrzedni brzeg guza: ciało rzęskowe vs inne miejsce (HR 7,69, 95% PU 2,14-27,57). gNa przyrost o 1 mm (HR 1,38, 95% PU 1,13-1,68). hNa przyrost o 1 mm (HR 1,31, 95% PU 1,15-1,51). iNa przyrost o 1 mm (HR 1,39, 95% PU 1,13-1,70). jNa przyrost o 1 mm (HR 1,28, 95% PU 1,10-1,51). kNa zmniejszenie o 1 mm (HR 1,15, 95% PU 1,01-1,31). lKrwotok vs brak krwotoku (HR 4,49, 95% PU 1,31-15,41).

nów na wzrost komórek nowotworu naczyniówki [2,18].

W grupie 8967 uczestników badania klinicznego przeprowadzonego przez autorów 122 (1%) miało ≤20 lat, a wśród nich 80% (98) miało 13 lub więcej lat w chwili ustalenia rozpoznania. U żadnego z chorych nie stwierdzono wrodzonego czerniaka naczyniówki, a najmłodszy z badanych miał 3 lata.

Shields i wsp. przeanalizowali niedawno 8033 oczu opierając się na wieku chorych (młodzi, w średnim lub podeszłym wieku). Wykazali, że epicentrum nowo-

tworu występowało w tęczówce (odpowiednio w 21, 4 i 2% oczu), ciele rzęskowym (odpowiednio w 8, 7 i 5%) oraz w naczyniówce (odpowiednio w 71, 91 i 90%) [19].

Już wcześniej udokumentowano większy odsetek czerniaka tęczówki u chorych młodych w porównaniu z obserwowanym u chorych w wieku średnim lub podeszłym [10,20]. W badaniu oceniającym rokowanie w zależności od wielkości i umiejscowienia ogniska nowotworu przerzuty rozpoznano po 5 i 10 latach odpowiednio w 4 i 7% czerniaków tęczówki, 19 i 33% czerniaków ciała Tom 3 Nr 4 • 2013 • Okulistyka po Dyplomie

35

onkologia okulistyczna

Tabela 4. Wpływ wieku na rokowanie dotyczące przeżycia chorych na czerniaka naczyniówki: czynniki przepowiadające przerzuty według modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa HR

95% PU

p*

1,33

1,00-1,76

0,050a

Płeć (żeńska vs męska†)

4,23

1,02-17,5

0,046

Średnica

1,37b

1,12-1,68

0,002

Wieloczynnikowa analiza dla przerzutów Chorzy młodzi (≤20 lat) Wiek, lata, średnia (SD) Grupa chorych w średnim wieku (wiek 21-60 lat)

Grupa chorych w podeszłym wieku (>60 lat) Średnica

1,30b

1,12-1,50

0,001

Przedni brzeg guza: ciało rzęskowe

3,59

0,98-13,1

0,053

PU – przedział ufności, HR – iloraz zagrożeń. *Wartości p uzyskano za pomocą modelu proporcjonalnej regresji Coxa. †Zmienna referencyjna. aNa przyrost o rok. bNa przyrost o 1 mm.

Tabela 5. Wpływ wieku na rokowanie dotyczące przeżycia chorych na czerniaka naczyniówki: oszacowanie metodą Kaplana-Meiera Przerzuty Po roku

Po 3 latach

Po 5 latach

Po 10 latach

Po 15 latach

Przerzuty u wszystkich chorych Chorzy młodzi (≤20 lat)

9 (0/91)

1,2±1,2% (1/64)

7,9±3,4% (5/49)

7,9±3,4% (5/21)

13,7±6,4% (6/7)

Chorzy w średnim wieku (21-60 lat)

1,6±1,6% (1/63)

8,4±3,6% (5/38)

10,9±4,3 (6/27)

25,5±8,9 (9/10)

2,5±8,9 (9/3)

Chorzy w podeszłym wieku (>60 lat)

3,2±1,9% (3/62)

13,3±4,6% (8/36)

15,8±5,1 (9/28)

24,4±7,5% (11/6)

24,4±7,5% (11/2)

Przerzuty po wykluczeniu chorych na czerniaka tęczówki Chorzy młodzi (≤20 lat)

0 (0/65)

1,7±1,7% (1/47)

8,5±4,1% (4/36)

8,5±4,1% (4/16)

16,2±8,2% (5/5)

Chorzy w średnim wieku (21-60 lat)

2,1±2,1% (1/47)

10,9±4,6% (5/29)

14,2±5,5% (6/21)

33,6±11,5% (9/6)

33,6±11,5% (9/3)

Chorzy w podeszłym wieku (>60 lat)

4,3±2,5% (3/48)

17,9±6,1% (8/26)

21,2±6,7% (9/20)

32,8±9,8 (11/4)

32,8±9,8% (11/1)

Dla występowania przerzutów u chorych w wieku ≤20 vs 21-60 lat p=0,063, u chorych w wieku ≤20 vs >60 lat p=0,017, u chorych w wieku 21-60 vs >60 lat p=0,555, na podstawie testu log-rank. Dla występowania przerzutów po wykluczeniu chorych na czerniaka tęczówki u chorych w wieku ≤20 vs 21-60 lat p=0,0464, u chorych w wieku ≤20 vs >60 lat p=0,0069, u chorych w wieku 21-60 vs >60 lat p=0,4733, na podstawie testu log-rank.

rzęskowego oraz 15 i 25% czerniaków naczyniówki, co przemawia za lepszym rokowaniem dotyczącym przeżycia w grupie chorych na czerniaka tęczówki niż wśród chorych na czerniaka tylnego odcinka błony naczyniowej [3]. Na częstość powstawania przerzutów wpływają też wymiary ogniska nowotworu (średnica podstawy, grubość) [3-5]. Odsetków przeżycia wśród chorych młodych nie można zatem bezpośrednio porównywać ze wskaźnikami przeżycia u chorych starszych, ponieważ między tymi grupami są różnice w umiej36

Okulistyka po Dyplomie • Tom 3 Nr 4 • 2013

scowieniu guza i jego podstawowych wymiarach [12].

W omawianym badaniu podjęto starania zmierzające do uniknięcia błędu z powodu zakłócającego wpływu innych czynników, takich jak położenie guza lub jego wielkość. Uczestniczących w nim chorych należących do trzech różnych grup wiekowych (młodych porównywano z chorymi w wieku średnim lub podeszłym) dopasowano pod względem czynników rokowniczych o zasadniczym znaczeniu, takich jak płeć, położenie guza, umiejscowienie jego

onkologia okulistyczna

1,0 21-60 lat

0,8

≤20 lat

Skumulowane prawdopodobieństwo niewystąpienia przerzutów

Skumulowane prawdopodobieństwo niewystąpienia przerzutów

1,0

>60 lat

0,6 0,4 0,2 0,0

≤20 lat

0,8

21-60 lat >60 lat

0,6 0,4 0,2 0,0

0

5

10

15

20

25

Czas obserwacji (lata)

Rycina 1. Przerzuty czerniaka naczyniówki w poszczególnych grupach wiekowych.

brzegu przedniego, największa średnica podstawy, grubość naciekania w ultrasonografii oraz naciekanie poza gałkę oczną.

Wyniki kilku badań świadczą dowodzą wprawdzie, że starszy wiek jest czynnikiem przepowiadającym wystąpienie przerzutów [3,5], ale nie wszyscy autorzy zgadzają się z tą opinią [2,8,9]. W omawianym badaniu starszy wiek w grupie młodych chorych pozwalał przewidzieć powstanie przerzutów. Wśród tych chorych ryzyko wystąpienia przerzutów było też mniejsze niż wśród chorych w wieku średnim lub podeszłym. Mimo znaczenia tej informacji uzyskane wyniki wymagają potwierdzenia w trakcie dłuższej obserwacji, ponieważ przerzuty czerniaka naczyniówki mnogą się pojawić dopiero po 15 latach lub później.

W badaniu przeprowadzonym wcześniej z udziałem 63 chorych w wieku 20 lat lub młodszych autorzy niniejszego badania stwierdzili, że 5- i 15-letnie przeżycie wyniosło w tej grupie odpowiednio 95 i 77%. Na tej podstawie uznali, że krótsze (5-letnie) przeżycie chorych młodszych jest lepsze, a odległe (15-letnie) przeżycie podobne do obserwowanego wśród chorych starszych [12]. W badaniu tym nie wyeliminowano jednak czynników zakłócających i oceniane grupy chorych nie były porównywalne, uzyskane wyniki porównano za to rezultatami opublikowanymi wcześniej [21]. W omawianym badaniu porównano chorych młodych z chorymi w wieku średnim lub podeszłym po zastosowaniu techniki dopasowania grup i stwierdzono, że krótsze (5-letnie) i odległe (15-letnie) przeżycie chorych młodszych cechowało się rzadszym występowaniem przerzutów niż wśród chorych w wieku średnim lub podeszłym.

0

5

10

15

20

25

Czas obserwacji (lata)

Rycina 2. Przerzuty czerniaka ciała rzęskowego i naczyniówki w poszczególnych grupach wiekowych.

Podobne spostrzeżenia świadczące o korzystniejszym rokowaniu w grupie chorych młodszych uzyskano w badaniach poświęconych czerniakowi skóry [22,23]. Za pogorszenie rokowania wśród starszych chorych na czerniaka skóry odpowiada prawdopodobnie postępujące z wiekiem osłabienie mechanizmów obronnych organizmu [24].

Nie wiadomo, czy zjawisko to ma znaczenie w przebiegu czerniaka naczyniówki, uzyskano jednak kliniczne dowody świadczące o pobudzeniu układu odpornościowego u chorych na czerniaka naczyniówki, przejawiające się odbarwieniami skórnymi [25,26].

Ograniczeniami omawianego badania są stosunkowo mała grupa uczestników i dość krótki okres obserwacji, biorąc jednak pod uwagę rzadkość występowania czerniaka parametry te mają istotne znaczenie. W badaniu tym uwzględniano też cechy kliniczne, nie oceniano natomiast cech patomorfologicznych nowotworu (takich jak rodzaj komórek, aktywność mitotyczna, sieć naczyniowa, limfocyty w utkaniu guza) ani genetycznych (stanu chromosomów 3, 6, 8, klasy 1 lub 2), ponieważ nie u wszystkich uczestników dane te były dostępne. Bardziej szczegółowa analiza uwzględniająca dostosowanie danych klinicznych, patomorfologicznych i genetycznych mogłaby dostarczyć dokładniejszych wyników.

Podsumowując, w omawianym badaniu porównawczym z dopasowaną grupą, w którym oceniano wpływ wieku na rokowanie dotyczące przeżycia chorych na czerniaka naczyniówki, wykazano, że wiek jest ważnym czynnikiem pozwalającym przewidzieć wystąpienie przerzutów.

Wskazanie swoistych czynników odpowiadających za lepsze rokowanie wśród chorych młodszych wymaga przeprowadzenia dalszych badań.

Tom 3 Nr 4 • 2013 • Okulistyka po Dyplomie

37