100 minute read
KORTE BERICHTEN
Dr. R.M. Kok
De relatie tussen de clozapinespiegel en het therapeutisch effect
Na twee adequate behandelingen met antipsychotica is er sprake van onvoldoende effect bij ongeveer 2533% van de patiënten met schizofrenie. Clozapine is de meest effectieve farmacologische behandeloptie, maar helaas blijken veel therapieresistente patiënten dit nooit te hebben gekregen. In Nederland stelt de Clozapine Plus Werkgroep dat de therapeutische drempel van de clozapinespiegel in plasma ligt bij ongeveer 400 ng/ ml voor patiënten met therapieresistente schizofrenie, dat er geen noodzaak is de dosis te verhogen als patiënt een respons vertoont bij een lage spiegel, en dat in het geval van nonrespons ook hogere spiegels boven de 400 ng/ml tot maximaal 700 ng/ml kunnen worden geprobeerd. Meerdere onderzoeken suggereren een minimumspiegel van 350 ng/ml maar een systematische review ontbreekt. Siskind et al. verrichtten die wel, met een metaanalyse van de resultaten uit twintig geïncludeerde studies, inclusief cohortstudies en case series. Per analyse varieerde het aantal patiënten van 149 tot 696, vrijwel allemaal met een gemiddelde leeftijd tussen 30 en 40 jaar. Respons was geoperationaliseerd als > 20% reductie in PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) of BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale). Clozapinespiegels boven 350 ng/ml waren geassocieerd met statistisch significant hogere responspercentages (OR 2,27; 95%BI 1,403,67, p < 0,001), overeenkomend met een number needed to treat (NNT) van 5. Spiegels boven 600 ng/ml gaven geen significant hoger responspercentage (OR 1,40; 95%BI 0,852,31, p = 0,19), NNT = 8,4. Tussen de grenzen van 350 en 600 ng/ ml waren hogere gemiddelde clozapinespiegels geassocieerd met betere responspercentages (SMD 0,24; 95%BI 0,000,49, p = 0,05) en lagere terugvalpercentages (SMD −0,72; 95%BI −1,26 tot −0,19, p = 0,008). Hogere spiegels geven overigens ook meer bijwerkingen, zoals de auteurs opmerken. Er was geen relatie tussen clozapinedosis en respons, het is dus echt de spiegel die van belang is en die u, zeker in de instelfase, moet controleren. De auteurs beschrijven dat de resultaten in overeenstemming zijn met de huidige richtlijnen die clozapinespiegels boven 350 ng/ ml aanbevelen voordat augmentatie wordt overwogen. De auteurs hebben niet apart gekeken of er meer ratio is voor de ‘Nederlandse’ drempel van 400 ng/ml, maar suggereren wel een iets lagere maximale spiegel dan het Nederlandse advies. Overigens is elke cut-off natuurlijk arbitrair, of de Clozapine Werkgroep zijn advies gaat veranderen is dan ook maar de vraag.
Bron: Siskind D, Sharma M, Pawar M, et al. Clozapine levels as a predictor for therapeutic response: A systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2021;144:422-32.
De dosering van antipsychotica ter preventie van relaps bij patiënten met schizofrenie
Stefan Leucht is zeer bekend geworden van zijn vele mooie metaanalyses en ditmaal gaat het over de benodigde dosis bij recidiefpreventie. Als de dosis benodigd voor het acute behandeleffect verlaagd kan worden tijdens onderhoudsbehandeling zou dat voor patiënten gunstig zijn omdat dan minder bijwerkingen zullen optreden. Eerdere metaanalyses zijn al redelijk oud, sindsdien zijn meerdere onderzoeken gepubliceerd en de metaanalysetechnieken zijn duidelijk verbeterd. De primaire uitkomstmaat was terugval, en daarnaast heropname en afname van de totaalscore van de PANSS en de BPRS. Geïncludeerd werden RCT’s die een vaste dosis van een antipsychoticum van de tweede generatie, haloperidol of flufenazine vergeleken voor terugvalpreventie bij patiënten met stabiele schizofrenie. Dit betrof 26 RCT’s met 4776 deelnemers. De dosisresponscurven hadden een hyperbolische vorm, bij 1 mg per dag risperidonequivalent was de kans op terugval rond de 100% en dit nam snel af tot 45 mg per dag, om daarna nog maar beperkt te dalen. Bij doses tot 5 mg per dag risperidonequivalent was het relatieve terugvalrisico ruim gehalveerd tot 0,43, met een 95%BI 0,310,57, en een SMD (Standardized Mean Difference) voor afname op de PANSSscore van −0,55 (95%BI −0,68 tot −0,41). Daarentegen bleef het aantal dropouts als gevolg van bijwerkingen constant toenemen bij hogere doses (relatief risico bij 5 mg per dag 1,38; 95%BI 0,872,55; relatief risico bij 15 mg per dag 2,68; 95%BI 1,494,62). In een subgroepanalyse van patiënten in remissie werd eerder een plateau bereikt, op ongeveer 2,5 mg per dag risperidonequivalent. De bevindingen van deze metaanalyse suggereren dat hogere doses dan ongeveer 5 mg per dag risperidonequivalent maar een beperkt bijkomend voordeel opleveren voor terugvalpreventie maar wel meer bijwerkingen geven. Voor patiënten in remissie of die een potent eerstegeneratieantipsychoticum gebruiken, kunnen doses zo laag als 2,5 mg per dag risperidonequivalenten voldoende zijn. De standaarddosis (defined daily dose; DDD) doet het significant beter dan een lage dosis (tussen 50100% van de DDD). De auteurs noemen nog expliciet dat dit gemiddelden zijn, factoren zoals langzaam of snel metabolisme, leeftijd, ziekte,
stadium, comorbiditeiten en geneesmiddelinteracties kunnen zorgen dat individuele patiënten hogere of lagere doses nodig hebben. Dat wisten we gelukkig al, individueel doseren is immers het devies, maar het is goed te weten dat je bij een gemiddelde van 5 mg per dag risperidonequivalenten zou kunnen beginnen voordat bij stabiele patiënten langzame afbouw, indien geïndiceerd, kan worden overwogen.
Bron: Leucht S, Bauer S, Siafis S, et al. Examination of dosing of antipsychotic drugs for relapse prevention in patients with stable schizophrenia: A meta-analysis. JAMA Psychiatry 2021;78,1238-48.
De derde mooie metaanalyse in deze rubriek gaat over de effecten van het stoppen met onderhoudsbehandeling voor een bipolaire stoornis, wat vooral zal worden overwogen als er bijwerkingen optreden waarover de arts zich zorgen maakt en/of waardoor de patiënt het middel niet meer wil nemen. In deze metaanalyse van dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT’s was de primaire uitkomstmaat het percentage patiënten met een recurrence van een bipolaire stoornis binnen zes maanden en dit werd vergeleken tussen onderhoudsbehandeling met antipsychotica of een stemmingsstabilisator versus stopzetting hiervan. Secundaire uitkomsten waren herhalingspercentages van depressieve episoden en manische /hypomanische/gemengde episoden en stopzetting door alle oorzaken na zes maanden. Ook werden deze uitkomsten onderzocht na 1, 3, 9, 12, 18 en 24 maanden. De auteurs selecteerden 22 RCT’s met 5462 patiënten die aripiprazol oraal, aripiprazoldepot, asenapine, divalproex, lamotrigine, lithium, olanzapine, paliperidon, quetiapine of risperidondepot gebruikten. De gemiddelde studieduur was 64,5 ± 69,4 weken. Onderhoudsbehandeling gaf lagere recidiefpercentages van elke stemmingsepisode, depressieve episoden en manische/ hypomanische/gemengde episoden, en verminderde stopzetting door alle oorzaken bij elk observatiepunt. De RR’s (met 95%BI) en de numbers needed to benefit of to harm (NNTB/NNTH) van het recidiefpercentage bij zes maanden waren 0,61 (0,540,70, NNTB 5) voor elke stemmingsepisode, 0,72 (0,600,87; NNTB 13) voor depressieve episoden en 0,45 (0,360,57; NNTB 6) voor manische/hypomane/gemengde episoden. De RR voor stopzetting door alle oorzaken na 6 maanden was 0,71 (0,610,82; NNTH 6). De auteurs concluderen dat onderhoudsbehandeling bij klinisch stabiele patiënten met een bipolaire stoornis recurrence tot 24 maanden voorkómt (de periode daarna is niet onderzocht in dit artikel). Het risico van stopzetting door alle oorzaken nam al toe één maand na stopzetting, dit gold vooral voor manische/ hypomane recurrences. Er werd geen significant verschil gevonden tussen orale versus depotantipsychotica. Bij 47,3% van de patiënten die gedurende 6 maanden stopten met het gebruik van geneesmiddelen ontstond overigens geen recurrence. Wisten we maar wat beter bij welke patiënten stoppen met onderhoudsbehandeling niet verstandig is.
Bron: Kishi T, Matsuda Y, Sakuma K, et al. Recurrence rates in stable bipolar disorder patients after drug discontinuation v. drug maintenance: a systematic review and meta-analysis. Psychological Med 2021;51:2721-9.
Interview met prof. dr. Sandra Kooij, psychiater, bijzonder hoogleraar ADHD bij volwassenen in het Amsterdam UMC/VUmc
U bent in juni 2020 benoemd als bijzonder hoogleraar ADHD bij volwassenen bij Amsterdam UMC/VUmc. Waar houdt u zich qua onderzoek vooral mee bezig op dit moment?
‘Mijn onderzoek richt zich met name op ADHD, slaap en gezondheid, ADHD bij ouderen en de hormonale stemmingswisselingen bij vrouwen met ADHD gedurende de levensloop.’
ADHD, slaap en gezondheid
‘Veel mensen met ADHD hebben slaapproblemen, die de ernst van ADHD vergroten.14 Tot 80% van de volwassenen blijkt slaapproblemen te hebben, met name de verlate slaapfase, maar ook vaak insomnie, restless legs en slaapapneu. Een verlate slaapfase betekent dat je chronisch niet kunt inslapen voor 00.00 uur, het is eerder 02.00 of 03.00 uur voordat dat lukt. Omdat de school/ werkdag meestal vroeg begint leidt dit tot slaperigheid overdag, een gevoel van fysieke jetlag door verstoring van het slaapritme, slechtere concentratie en geheugen, prikkelbaarheid, en op de lange duur obesitas vanwege de vreetbuien die ontstaan bij slaaptekort. We toonden in 2010 aan dat de aanmaak van het slaaphormoon melatonine in speeksel bij ADHD anderhalf uur verlaat is vergeleken met controlepersonen; dit zou het chronisch late slapen kunnen verklaren.1 Niet alleen de slaap en de melatonineaanmaak blijken verlaat, ook het bewegingspatroon, de eetlust (ontbijt overslaan) en het vierentwintiguurs temperatuurprofiel zijn later.5 De aanleg om een late slaper te zijn is doorgaans erfelijk bepaald, net als ADHD. Omdat chronisch slaaptekort geassocieerd is met een range aan chronische ziekten zijn we ook zeer geïnteresseerd in lichamelijke aandoeningen bij ADHD, bijvoorbeeld obesitas, hypertensie, hart en vaatziekten, kanker en Alzheimer. Door de slaap en de ADHD te behandelen in het huidige onderzoek (Sleep for Attention; S4A) onderzoeken we of behandeling van slaapstoornissen de ernst van ADHD doet afnemen, en andersom. We hopen door verbetering van de slaap de negatieve gevolgen voor de gezondheid op de lange termijn te kunnen voorkomen.’
ADHD bij ouderen
‘ADHD bleek zich niet te beperken tot de kindertijd, maar over ADHD bij oudere mensen boven de 60 jaar was tot voor kort nog niets bekend. De huidige volwassenen zouden van eventuele behandeling verstoken kunnen blijven als we daar niet iets aan zouden doen. Ons onderzoek bij ouderen in de algemene bevolking binnen de LASAstudie in Amsterdam heeft laten zien dat ADHD nog steeds bij ongeveer 3% van de mensen boven de 60 voorkomt in Nederland, en gepaard gaat met meer angst, depressie, chronische lichamelijke ziekten, en eenzaamheid.68 Dit komt overeen met wat bekend is bij jongere volwassenen. Vanwege de vele ouderen die om behandeling vragen hebben we een protocol ontwikkeld voor de behandeling van ouderen met ADHD met stimulantia, met handvatten voor screening op cardiovasculaire aandoeningen bij ouderen, vóór de start en tijdens de behandeling met stimulantia.9 Tevens zijn effect en bijwerkingen van stimulantia bij 113 ouderen door ons recent op een rijtje gezet aan de hand van dossieronderzoek.10 Ouderen hadden in dit openlabel, retrospectieve
onderzoek een vergelijkbare respons en bijwerkingenprofiel als jongere volwassenen, en lijken met cardiovasculaire monitoring voor en tijdens behandeling, veilig stimulantia te kunnen gebruiken. Een RCT zou de volgende stap zijn, en onderzoek naar de behandelbehoeften van ouderen.’
‘Veel vrouwen met ADHD ervaren in de week voor de menstruatie een toename van ADHDsymptomen en stemmingswisselingen. Wij onderzochten of dit vaker voorkomt en ernstiger verloopt bij ADHDvrouwen dan in de algemene bevolking. Dit blijkt inderdaad het geval, en ook na de bevalling en in de overgangsperiode rapporteren vrouwen met ADHD twee tot driemaal zo vaak ernstige klachten.11 De hypothese is dat dit kan samenhangen met de afname van de oestrogeenspiegel in de genoemde episoden, die interacteert met de bij ADHD relatief lage beschikbaarheid van dopamine in de hersenen. Oestrogenen versterken de invloed van dopamine, en hebben vergelijkbare effecten in het brein. Mogelijk kunnen de lage spiegels van beide de toename van de ernst van de klachten verklaren, maar hiernaar is veel meer onderzoek nodig. Intussen weten we wel wat patiënten eraan kunnen doen: SSRI’s en hormonen zijn bewezen effectief; passend bij de hypothese werkt een tijdelijk hogere dosis van de ADHDmedicatie volgens sommige patiënten ook, maar dit is nog niet onderzocht.’
Wat voor onderzoek zou u graag willen opstarten de komende jaren en waarom?
‘Ik zou graag onderzoek doen met big data en wearables naar biomarkers voor onder andere slaap en gezondheid bij ADHD, maar ook naar de hormonale stemmingswisselingen bij vrouwen. Deze data kunnen we verzamelen via de Super Brainsapp, die we met Rutger den Hollander hebben ontwikkeld (www. superbrains.nl) voor digitale behandeling. Rutger heeft een ICTbedrijf, gespecialiseerd in games, en heeft zelf ADHD. Hij wilde een app voor zichzelf en zijn familie maken om zichzelf beter te kunnen blijven
te ondersteunen, en deed dat dan maar meteen voor iedereen met ADHD. Deze app is uniek vanwege de ontwikkeling door een ervaringsdeskundige met daardoor goede aansluiting bij de behoeften van de doelgroep. Er zijn al 7000 gebruikers. Samen met Parnassia Groep is geïnvesteerd in de app, die zonder, tijdens en na de behandeling kan worden ingezet. De app is ook geschikt te maken voor andere doelgroepen. De app is visueel aantrekkelijk en werkt met beloningen voor elke volbrachte taak. Super Brains bevat onder andere online psychoeducatie, CGTinterventies, leefstijltips, 250 habits voor gedragsverandering, een medicijnboxje met bluetooth connectie, agendareminders, (video)chatten met ervaringsdeskundigen en professionals, en vragenlijsten voor intake en behandeling.’
Het gebruik van psychostimulantia door volwassenen is met enige regelmaat negatief in het nieuws gekomen, in onder andere Argos en Brandpunt, en ook Netflix-documentaires zoals ‘Take your pills’ dragen niet bij aan een gunstig imago voor de toepassing van dit soort geneesmiddelen. Hoe kijkt u hier tegenaan, en heeft het verschijnen van de richtlijn ADHD bij volwassenen een gunstige bijdrage geleverd aan deze discussie?
‘Over het gebruik van psychostimulantia voor ADHD wordt door de media vaak negatief bericht, terwijl de werkelijkheid veel genuanceerder is. Stimulantia worden voorgeschreven vanwege de hoge kans op effect (rond 80%) op de ADHDsymptomen en relatief milde bijwerkingen. Dit is in metaanalyses van onderzoek bij kinderen en volwassenen overtuigend aangetoond, maar daarover hoor je weinig in de media. Ik vind dat de media doorgaans meer over emotie dan feiten rapporteren. Natuurlijk werken medicijnen niet voor iedereen even goed en er zijn bepaalde groepen patiënten die meer bijwerkingen ervaren. Het is de kunst om met kennis van zaken het effect te evalueren; dat kan nu bijvoorbeeld ook met een objectieve computertest (QbTest), en om maatwerk te leveren aan elke patiënt. Veel bijwerkingen kunnen worden voorkomen door bijvoorbeeld eerst de bijkomende angst of depressie te behandelen, en hinderlijke bijwerkingen kunnen ook actief worden bestreden. De Zorgstandaard ADHD heeft natuurlijk positief bijgedragen, maar de kennis over behandeling van ADHD met comorbiditeit en het finetunen van de medicatie ontbreekt helaas nog vaak bij artsen in de praktijk.’
Zijn er wat u betreft hiaten bij uw collega’s als het om de behandeling van AD(H)D gaat waar in opleidingen aandacht aan besteed zou moeten worden?
‘Het zou een grote verbetering zijn als diagnostiek met de DIVA5 (www.divacenter.eu) en behandeling van ADHD bij volwassenen standaard onderdeel zou zijn van de opleiding tot (huis/bedrijfs)arts, psychiater, psycholoog,
Curriculum vitae
Sandra Kooij specialiseerde zich vanaf 1995 in ADHD bij volwassenen. Zij promoveerde op het proefschrift ‘ADHD in adults. Clinical studies on assessment and treatment’. Zij richtte het ‘Netwerk ADHD bij volwassenen’ op (nu www.adhdnetwerk.nl). In 2003 volgde ‘The European Network Adult ADHD’ (www.adult-adhd.net), met professionals uit 28 landen. Zij is president van de DIVA Foundation dat het DIVA-5 interview voor ADHD uitgeeft in 26 talen. Sandra Kooij is sinds 2020 bijzonder hoogleraar bij AMC/VUmc Amsterdam, en Hoofd Kenniscentrum ADHD bij volwassenen van PsyQ in Den Haag.
verpleegkundig specialist. We lopen nog enorm achter de feiten aan omdat de kennis alleen in de vorm van nascholing beschikbaar is (bijvoorbeeld via Kenniscentrum ADHD bij volwassenen en sommige RINO’s). Dat moet eerder in het opleidingstraject, pas dan wordt ADHD “gewoon”. In de psychiatrieopleiding is er een vrijwillige module over ADHD bij volwassenen, maar bij de psychologen ontbreekt ADHD bij volwassenen nog in de opleiding.’
Zitten er ontwikkelingen aan te komen in de behandeling van AD(H)D, waaronder nieuwe biologische behandelingen wellicht, waar we de komende vijf jaar al mee aan de slag kunnen gaan?
‘Toekomstige belangrijke ontwikkelingen zijn niet per se medicamenteus: de invloed van lifestyle is belangrijk voor ons allemaal, voor de psychiatrie in het algemeen, en voor mensen met ADHD. Het is een onderbelicht terrein waar nog veel winst is te behalen. Denk aan het effect van een goede nachtrust op de stemming en ADHD, op het gewicht en de gezondheid. Maar ook bewegen en gezond eten staan hoog op de prioriteitenlijst. Leefstijltips maken dan ook een groot deel uit van de habits in Super Brains. Meer eigen regie voor de patiënt, digitalisering van de behandeling, ik verwacht dat dit over een paar jaar heel gewoon zal zijn in de GGZ. De coronapandemie heeft dit proces versneld en ons al veel geleerd. De koudwatervrees is eraf. Het systeem zal veranderen, ook vanwege het enorme volume patiënten dat onze hulp nodig heeft, en de onmogelijkheid om dit met het huidige systeem snel op te vangen.’
Literatuur
1. Van Veen MM, Kooij JJ, Boonstra AM, et al. Delayed circadian rhythm in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder and chronic sleep-onset insomnia. Biol Psychiatry 2010;67(11):1091-6. 2. Vogel SWN, Bijlenga D, Benjamins JS, et al. Attention deficit hyperactivity disorder symptom severity and sleep problems in adult participants of the
Netherlands sleep registry. Sleep Med 2017;40:94-102. 3. Wynchank D, Bijlenga D, Beekman AT, et al. Adult attention-deficit/ hyperactivity disorder (ADHD) and insomnia: an update of the literature. Curr
Psychiatry Rep 2017;19(12):98. 4. Van Andel E, Have M ten, Bijlenga D, et al. Combined impact of ADHD and insomnia symptoms on quality of life, productivity, and health care use in the general population. Psychol Med 2020:1-12. 5. Kooij JJ, Bijlenga D. The circadian rhythm in adult attention-deficit/ hyperactivity disorder: current state of affairs. Expert Rev Neurother 2013;13(10):1107-16. 6. Michielsen M, Semeijn E, Comijs HC, et al. Prevalence of attention-deficit hyperactivity disorder in older adults in The Netherlands. Br J Psychiatry 2012;201(4):298-305. 7. Michielsen M, Comijs HC, Semeijn EJ, et al. The comorbidity of anxiety and depressive symptoms in older adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: a longitudinal study. J Affect Disord 2013;148(2-3):220-7. 8. Semeijn EJ, Kooij JJ, Comijs HC, et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder, physical health, and lifestyle in older adults. J Am Geriatr Soc 2013;61(6):882-7. 9. Kooij JJ, Michielsen M, Kruithof H, et al. ADHD in old age: a review of the literature and proposal for assessment and treatment. Expert Rev Neurother 2016;16(12):1371-81. 10. Michielsen M, Kleef D, Bijlenga D, et al. Response and side effects using stimulant medication in older adults with ADHD: An observational archive study. J Atten Disord 2020;8:1087054720925884. 11. Dorani F, Bijlenga D, Beekman ATF, et al. Prevalence of hormonerelated mood disorder symptoms in women with ADHD. J Psychiatr Res 2021;133:10-15.
Clozapine voor tardieve bewegingsstoornissen bij een 36-jarige vrouw met een schizoaffectieve stoornis
Tardieve bewegingsstoornissen komen dikwijls voor bij chronisch gebruik van antipsychotica. Deze klachten ontstaan sluipend, nemen geleidelijk toe en kunnen bijzonder onaangenaam en gênant zijn. Desondanks zijn zowel patiënten als behandelaars gemakkelijk geneigd om deze bijwerkingen te accepteren. Aan de hand van een casus van een 36-jarige patiënte met een schizoaffectieve stoornis, die als gevolg van combinatiebehandeling met hoge doseringen van verschillende antipsychotica ernstige tardieve bewegingsstoornissen ontwikkelde, wordt het belang geïllustreerd van preventie van deze moeilijk behandelbare bijwerkingen. In dit artikel worden predisponerende factoren/risicofactoren van tardieve acathisie, dystonie en dyskinesie verduidelijkt en interventies toegelicht. Clozapine heeft een prominente rol bij zowel de preventie als de therapie van tardieve bewegingsstoornissen. In de eerste plaats verdient clozapine bij aanhoudende psychose of agressie dikwijls de voorkeur boven antipsychotische polyfarmacie of hoge doseringen antipsychotica. Clozapine is het antipsychoticum met de minste extrapiramidale bijwerkingen. Bovendien is dit een belangrijke keus in de behandeling van tardieve bewegingsstoornissen.
Selene Veerman
Dr. S.R.T. Veerman, psychiater, GGZ-Noord-Holland-Noord, Alkmaar
Zie voor het cv van de auteur: www.psyfar.nl.
Leerdoelen
Na het lezen van dit artikel ■ bent u zich bewust dat hoge doseringen antipsychotica en polyfarmacie iatrogene schade geven met tardieve bewegingsstoornissen ■ bent u gemotiveerd om antipsychotica zo laag mogelijk te doseren ■ kent u het klinisch belang van clozapine voor de behandeling van tardieve bewegingsstoornissen ■ realiseert u zich dat door psycho-educatie over geleidelijke dosisreductie en gezamenlijke besluitvorming de kans op succesvolle afbouw van antipsychotica wordt vergroot
Inleiding
Zo laag mogelijk instellen op antipsychotica voorkomt het optreden van extrapiramidale bijwerkingen en bevordert het subjectief welbevinden. Na de start van een antipsychoticum en na elke dosisverhoging dienen extrapiramidale symptomen te worden uitgevraagd en zou in principe lichamelijk onderzoek moeten plaatsvinden naar deze bijwerkingen.1 Bewegingsstoornissen kunnen acuut, na starten of ophogen van een antipsychoticum optreden of sluipend na maanden of jaren ontstaan.1,2 Deze laat ontstane, tardieve bewegingsstoornissen zijn dikwijls bijzonder hinderlijk en sociaal invaliderend. Ze komen vaak voor bij langdurig gebruik van antipsychotica met te hoge bezetting van de dopamineD2 receptor. Helaas zijn deze bijwerkingen vaak moeilijk behandelbaar en kunnen ze zelfs irreversibel zijn. Preventie is dan ook van wezenlijk belang. Wanneer tardieve bewegingsstoornissen eenmaal zijn ontstaan, dient de behandelend psychiater samen met de patiënt verschillende stappen te ondernemen om deze iatrogene schade te beperken. Opvallend is hoe patiënten zelf veelal zwijgend penibele bijwerkingen accepteren om de kans op terugval te verkleinen. Een actieve, explorerende houding is dan ook vereist om tardieve bewegingsstoornissen vroegtijdig te signaleren. Wanneer antipsychotica chronisch worden voorgeschreven, is gedegen psychoeducatie over het ontstaan en de behandelopties van tardieve bewegingsstoornissen van belang om deze niet voor lief te nemen, maar juist te voorkomen of te beperken. In dit artikel beschrijven wij een casus van een vrouw, bij wie ernstige tardieve orofaciale dyskinesie en linguale dystonie optraden na hoge doseringen antipsychotische polyfarmacie. Daarna bespreken we de verschillende uitingsvormen van tardieve bewegingsstoornissen, de predisponerende factoren/risicofactoren voor het ontwikkelen van deze bijwerkingen én de relevante literatuur ten aanzien van het voorkómen van deze iatrogene schade en behandeling van tardieve bewegingsstoornissen. Oorzaken als antipsychotische polyfarmacie en hoge doseringen antipsychotica worden voor het voetlicht gebracht. Ten slotte worden handvatten geboden om samen met de patiënt en eventuele naasten een zo veel mogelijk op wetenschappelijk bewijs gefundeerde beslissing te kunnen nemen ten aanzien van onderhoudsbehandeling met antipsychotica, in het bijzonder clozapine.
Casus
Een 36-jarige vrouw met een schizoaffectieve stoornis van het bipolaire type en een ernstige stoornis in het gebruik van alcohol, werd met een ernstige manisch psychotische ontremming gedwongen opgenomen. Luxerende factoren waren het plotseling staken van lithium en penfluridol én misbruik van alcohol en cannabis. Vanwege extreem heftige angsten, paranoïde en bizarre wanen dat zij zou zijn vermoord met een nekschot werden hoge doseringen lorazepam gecombineerd met 6 mg risperidon en werd dagelijks ingrijpmedicatie haloperidol/promethazine (5 mg/50 mg) toegediend. Uiteindelijk ging zij met ontslag met maar liefst 10 mg haloperidol, gecombineerd met 3 mg risperidon. Gedurende de opname werden geen spiegels bepaald van de antipsychotica. Geleidelijk ontwikkelde zij ernstige orofaciale tardieve dyskinesieën met onwillekeurige bewegingen van haar kaak en tardieve dystonie met een rollende beweging van haar tong. Na acht maanden werd zij wederom gedwongen opgenomen, nadat zij drie weken alle medicatie gestaakt had. De lijdensdruk was groot, waarbij zij overtuigd was dat anderen haar lichaam konden binnendringen om haar energie te stelen met de intentie haar te vermoorden. Naast hoge doseringen lorazepam − tot 8,5 mg − werd zij ingesteld op 850 mg quetiapine in combinatie met olanzapine 30 mg. Omdat dit geen soelaas bood, werd quetiapine vervangen door clozapine 300 mg met een subtherapeutische spiegel van 279 μg/l. Bij ontslag waren haptische hallucinaties nog steeds aanwezig, evenals paranoïde wanen, waarbij een mannelijke hulpverlener onderdeel was geworden van haar waansysteem. Ambulant werd clozapine verder opgebouwd naar 350 mg met een gemiddelde clozapinespiegel van circa 360 μg/l, terwijl medicatie werd gesaneerd met afbouw lorazepam (8,5 mg/dag) en olanzapine (30 mg). Disulfiram 250 mg werd tweemaal per week gestart ter ondersteuning bij het stoppen van alcoholgebruik. Zelfstandig wonen bleek niet langer haalbaar. Na verhuizing naar een beschermde woonvorm met zestienuursbegeleiding, stopte zij aanvankelijk de inname van medicatie, vanwege sedatie overdag. Na uitvoerige psycho-educatie omtrent de centrale demping door alcohol en de verlaging van de clozapinespiegel door roken, stopte zij rigoureus met alcohol en roken. Clozapine werd snel herstart, aanvankelijk opgebouwd tot een lagere dosering van 200 mg, vanwege de combinatie met 50 mg fluvoxamine (een CYP1A2-remmer, die de clozapinespiegel verhoogt). De clozapinespiegel was echter bij deze combinatiebehandeling veel hoger (634 μg/l). Medicatietrouw en bijwerkingen werden regelmatig
besproken om haar blijvend te motiveren voor clozapine. Lang doorslapen en opstartproblemen waren goede argumenten om clozapine te verlagen. Maar na afbouw naar 125 mg clozapine in combinatie met fluvoxamine (met een spiegel rond 400 μg/l) bleken stappen van 25 mg clozapine bij herhaaldelijke verdere afbouwpogingen te groot. In de jaren die volgden, bleef haar stemming stabiel onder deze combinatiebehandeling en lukte het om blijvend abstinent te blijven van alcohol zonder disulfiram en werd zij niet meer verleid om cannabis te gebruiken. Als restsymptoom behield zij echter angstige ervaringen, alsof haar ene lichaamshelft verdwenen was en veranderd in een zwart gat. Herhaaldelijk drong zij aan op toevoeging van aripiprazol in de hoop dat deze klachten zouden verdwijnen en zij meer energie zou krijgen. Zij had echter ernstige orofaciale tardieve dyskinesieën ontwikkeld, dystone bewegingen van de tong en de larynx met spraak- en slikproblemen, een houdingstremor en tardieve acathisie. Clozapine werd consequent als monotherapie geadviseerd met toelichting over de iatrogene schade die verschillende antipsychotica in hoge doseringen hadden veroorzaakt. Ook werd uitgelegd dat de verwachting was dat bij toevoeging van aripiprazol de innerlijke onrust juist zou toenemen. Acathisie en tremor verdwenen na langdurige behandeling met clozapine, maar de tardieve dyskinesie en dystonie bleken hardnekkiger. Toevoeging van tetrabenazine tot de maximale dosering van 200 mg en (een achteraf bezien te lage dosering) 200 IE tocoferol dl-alfa (vitamine E) had onvoldoende effect. Zij continueerde vitamine E, maar staakte tetrabenazine vanwege verslechtering van haar stemming als bijwerking. Botoxbehandelingen van de tardieve dystonie van de tong wees zij af uit vrees voor deze invasieve behandeling. Haar wens om clozapine te verlagen keerde telkens opnieuw terug vanwege sedatie overdag. Clozapine werd over een periode van tweeëneenhalf jaar met stappen van 6,25 mg per drie maanden afgebouwd van 125 mg naar 62,5 mg. Bij deze geleidelijke verlaging van 50% en daling van de clozapinespiegel naar 197 μg/l, namen psychotische klachten toe. Na verhoging van clozapine naar 100 mg (met een clozapinespiegel schommelend tussen 269 μg/l en 396 μg/l) verdwenen zowel de paranoïde wanen als de tardieve dyskinesieën en tardieve dystonie, waar zij ruim zes jaar door geteisterd was. Twee jaar later besloot zij bij het vooruitzicht van zelfstandig wonen drie weken voor haar verhuizing zonder overleg te stoppen met fluvoxamine 50 mg. De clozapinespiegel halveerde bijna naar 170 μg/l. Op het moment dat de clozapinespiegel opnieuw onder de grens van 200 μg/l dook, namen psychotische klachten snel toe en verslechterde de therapietrouw. Zij liet nieuwe cilinders op de voor- en achterdeuren zetten, trok zichzelf terug in haar huisje, veroorzaakte toenemend geluidsoverlast in de buurt en dreigde agressie van omwonenden over zichzelf uit te roepen. Toen zij haar hart niet langer voelde kloppen en zij vreesde dat haar ademhaling ook zou stoppen, ging zij akkoord met vrijwillige opname. Een zorgmaatregel werd aangevraagd, omdat zij aanvankelijk clozapine weigerde en zij dankzij dit vangnet in de toekomst haar zelfstandige woning niet in de waagschaal zou leggen. De combinatie van 100 mg clozapine en 50 mg fluvoxamine van voor de opname bleek ondanks een therapeutische clozapinespiegel van 508 μg/l onvoldoende om haar psychotische belevingen naar de achtergrond te brengen. Promethazine 50 mg en lorazepam 7,5 mg per dag werden toegevoegd. Desondanks stond zij letterlijk doodsangsten uit en bleef overtuigd dat zij omringd was door massagraven van meisjes. Zij noemde haar eerdere tardieve orofaciale dyskinesie en linguale dystonie in haar psychose ‘orale verkrachting’ en verzocht bij herhaling zeer dwingend de psychiaters van de kliniek en haar ambulante team om ingrijpmedicatie haloperidol/promethazine 5 mg/50 mg, omdat zij ondraaglijke angsten doorstond. Om opnieuw iatrogene schade te voorkomen, werden deze verzoeken niet gehonoreerd. In plaats daarvan werd clozapine verhoogd naar 150 mg en bij een clozapinespiegel van 600 μg/l verbleekte haar psychose uiteindelijk geleidelijk. Na twee maanden ging zij met intensieve ambulante begeleiding en medicatie-inname onder toezicht met ontslag om naar haar zelfstandige woning terug te keren, waar zij jaren naar toegeleefd had.
Bespreking
Iatrogene schade door antipsychotica varieert van gebitsschade als gevolg van tandenknarsen en remming van speekselaanmaak, ontwikkeling van een delirium, metabool syndroom, QTcverlenging, hyperprolactinemie en secundaire negatieve symptomen tot extrapiramidale bijwerkingen.
Tardieve acathisie
Net als bij acute acathisie zijn subjectieve innerlijke onrust en dysforie (een bozig en geprikkeld gevoel) kenmerkend voor tardieve acathisie. Objectief wordt waargenomen dat iemand niet stil kan zitten.1,2 Bij tardieve
acathisie zijn met name de benen aangedaan met rusteloosheid. Hierbij kunnen beenbewegingen in zittende en staande houding optreden, bijvoorbeeld wiebelen van de benen, trappelen of draaien van de voeten en lopen op de plaats. Vaak varieert de ernst van acathisie over de dag. Een manier om onderscheid te maken tussen acathisie en restless legs is door goed uit te vragen of door te liggen de innerlijke onrust en bewegingen vermindert. Bij restless legs neemt dit namelijk toe, terwijl bij acathisie in liggende houding juist afname van deze klachten optreedt. Acathisie ontstaat vaker na snelle ophoging van antipsychotica, bij oudere antipsychotica met een sterke affiniteit voor de D2 receptor en hierna bij aripiprazol en risperidon (figuur 1).3 Terwijl acute acathisie binnen twee weken na starten of ophogen van een antipsychoticum optreedt en regelmatig zelfs na enkele uren tot dagen, treedt tardieve acathisie op na één tot drie maanden antipsychoticagebruik of juist na staken of verlaging van de dosis van antipsychotica. Deze bewegingsstoornis kan maanden of jaren lang aanhouden. Hoewel tardieve acathisie kan verminderen door de dosis van het antipsychoticum te verhogen, is dosisverlaging de eerste stap. Wanneer acathisie aanhoudt en antipsychotische onderhoudsbehandeling geïndiceerd blijft, is overschakeling op een ander nieuwer antipsychoticum anders dan aripiprazol of risperidon (zoals olanzapine, quetiapine) de volgende stap (figuur 2).3 Bij persisterende of therapieresistente acathisie dient overgeschakeld te worden op clozapine. Offlabel interventies die overwogen kunnen worden bij aanhoudende acathisie ondanks clozapine zijn additie van een lage dosis mirtazapine (15 mg/dag) of trazodon (100 mg/dag, cave sedatie en orthostatische hypotensie), additie van een bètablokker (cave hypotensie en slaapstoornissen, gecontraindiceerd bij diabetes mellitus), additie van een anticholinergicum als biperideen of trihexyfenidyl (cave cognitieve stoornissen, visusstoornissen, obstipatie en urineretentie) en kortdurend additie van diazepam of clonazepam (cave sedatie, valneiging, cognitieve stoornissen en tolerantie bij afhankelijkheid).
Tardieve dystonie
Bij tardieve dystonie ontstaan abnormale houdingen of aanhoudende spiertrekkingen van spieren. Specifiek in het hoofdhalsgebied komt tardieve dystonie het meest voor in de vorm van blefarospasme (samenknijpen van de ogen), draaiing van de nek in alle richtingen, spasmodische dysfonie (laryngeale dystonie) met onderbrekingen in de stem en oromandibulaire dystonie met openen of sluiten van mond en de fly-catcher tongue (uitsteken van de tong).1,2 Deze krampen in de spieren kunnen focaal, maar ook gegeneraliseerd voorkomen. Oculogyre crisis met samentrekking van de oogspieren en dwangstand van de ogen is een vorm van dystonie, die zowel acuut kan ontstaan als na langdurig gebruik
oudere AP tardieve acathisie snelle AP-ophoging
jongere leeftijd tardieve dystonie mannelijk geslacht
oudere leeftijd vrouwelijk geslacht Afro-Amerikaanse a omst
oudere AP tardieve dyskinesie hogere dosering AP
langere duur AP-gebruik meerdere onderbrekingen AP
Figuur 1 Predisponerende factoren/risicofactoren voor het ontwikkelen van tardieve bewegingsstoornissen.3,4
tardieve acathisie tardieve dystonie tardieve dyskinesie
verlaag dosis antipsychoticum verlaag dosis antipsychoticum overweeg staken antipsychoticum
schakel over op olanzapine / quetiapine
schakel over op clozapine
additie mirtazapine / trazodon
additie β-blokker schakel over op clozapine / olanzapine / quetiapine
additie clonazepam
additie biperideen / trihexyfenidyl verlaag dosis antipsychoticum
schakel over op olanzapine
schakel over op quetiapine / clozapine
additie tetrabenazine / deutetrabenazine
additie biperideen / trihexyfenidyl additie clonazepam additie ginkgo biloba
additie diazepam / clonazepam additie vitamine E / vitamine B additie amantadine
Figuur 2 Farmacologische behandeling van tardieve bewegingsstoornissen.3-9
van een antipsychoticum bij een stabiele bloedspiegel. Bij jonge mannen wordt vaker tardieve dystonie (constante of terugkerende spiertrekkingen) gezien (figuur 1).4 Dikwijls ontstaat tardieve dystonie sluipend, bij één op vijf gevallen in het eerste jaar en bij de helft in de eerste vijf jaar van behandeling met antipsychotica.1 Dikwijls is tardieve dystonie persisterend, met name wanneer langer dan tien jaar antipsychotica worden gebruikt. Bij tardieve dystonie is de eerste stap verlagen van de dosering antipsychoticum, gevolgd door instellen op clozapine in een vroeg stadium (figuur 2).4,5 Wanneer clozapine geen optie is, kan olanzapine of quetiapine overwogen worden. Additie van clonazepam of een anticholinergicum als biperideen of trihexyfenidyl is een offlabel interventie, die overwogen kan worden wanneer de tardieve dystonie ondanks overschakeling op clozapine, olanzapine of quetiapine aanhoudt.4 Clonazepam is bij oculogyre crisis de beste behandeling. Een niet medicamenteuze interventie is een ‘sensory trick’, een proprioceptieve of sensorische prikkel, die de dystonie verlicht of zelfs doet verdwijnen.1 Voorbeelden zijn het aanraken van de kin bij een torticollis, het strelen van het voorhoofd bij blefarospasmen en het dragen van een korset bij een rompdystonie. Andere nietmedicamenteuze interventies bij therapieresistente tardieve dystonie zijn botulineinjecties en blefaroplastiek.
Tardieve dyskinesie
Tardieve dyskinesieën (laat ontstane abnormale bewegingen) van de ledematen en romp worden veelal beneden de leeftijd van 40 jaar gezien, terwijl boven deze grens juist vaker orofaciale tardieve dyskinesieën optreden.1,2 Respiratoire dyskinesie met onregelmatige en versnelde ademhaling, kreunen of zuchtende geluiden is een minder bekende vorm van tardieve dyskinesie. Predisponerende en luxerende factoren zijn onder andere oudere leeftijd, vrouwelijk geslacht, AfroAmerikaanse afkomst, langere duur van antipsychoticagebruik, hogere dosering en meerdere onderbrekingen van antipsychotica (figuur 1).4 Oudere antipsychotica geven meer kans op tardieve dyskinesie dan nieuwere antipsychotica, ongeacht de dosering. Clozapine geeft de minste tardieve dyskinesie, zelfs na jarenlang gebruik.47
Dosisreductie of stoppen met het antipsychoticum is de beste behandeling.5 Hoewel weinig evidentie beschikbaar is voor behandelstrategieën voor tardieve dyskinesie, is overschakelen op een nieuwer antipsychoticum als olanzapine een weloverwogen interventie (figuur 2). Voor quetiapine bestaat nog minder bewijs, maar gezien het receptorbindingsprofiel is dit ook een logische keus. Clozapine dient overwogen te worden wanneer tardieve dyskinesie ondanks verlaging van de dosis of overschakeling op olanzapine of quetiapine aanhoudt.49 Bij patiënten met een jonge leeftijd, een jonge leeftijd bij het optreden van tardieve bewegingsstoornissen en een milde vorm hiervan wordt een gunstig effect van clozapine gezien.7 Clozapine kan niet alleen verbetering geven van tardieve dyskinesie, maar ook een gunstig effect hebben op het psychotisch toestandsbeeld. Er wordt vaker een gunstig effect van clozapine gezien op tardieve dyskinesie bij patiënten met een goed antipsychotisch effect en bij vrouwen. Een recente metaanalyse toonde met name bij matig tot ernstige tardieve dyskinesie een grote verbetering aan na overschakeling op clozapine.8 Ook een aanzienlijke lijdensdruk als gevolg van tardieve dyskinesie kan een goede indicatie zijn voor het overschakelen op clozapine. Wanneer tardieve dyskinesie ondanks clozapine aanhoudt, zijn additie van valbenazine (4080 mg/dag in 1 gift) en deutetrabenazine (1248 mg in 2 giften) nieuwe vormen van een vesiculaire monoaminetransporter (VMAT) 2, die beter verdragen worden dan tetrabenazine (25150 mg/dag in 2 of 3 giften), waarbij slaperigheid, parkinsonisme, slapeloosheid, acathisie en depressieve klachten kunnen optreden.4,9 Helaas zijn deutetrabenazine en valbenazine momenteel niet verkrijgbaar in Europa. Voor deutetrabenazine zal dit binnenkort veranderen, maar in Nederland blijft het voorlopig nog niet beschikbaar. Andere offlabel interventies bij therapieresistente tardieve dyskinesie zijn clonazepam (24,5 mg/dag), ginkgo biloba (240 mg/ dag), vitamine E (1600 IU/dag) en vitamine B6 (3001200 mg/dag). Anticholinergica verergeren tardieve dyskinesie en dienen te worden afgebouwd, gestopt of omgezet in amantadine (tot 400 mg/dag).5
Onderhoudsbehandeling met clozapine
Clozapine is dus niet alleen een belangrijke interventie bij therapieresistente psychose, maar ook bij tardieve bewegingsstoornissen. Verlaging van dit antipsychoticum is echter vaak een wens van patiënten zelf, vanwege sedatie overdag, lang doorslapen, hypersalivatie, obstipatie en gewichtstoename. Klinische ervaring leert dat geleidelijke afbouw van clozapine met kleine stapjes van 6,25 mg per drie maanden een veilige strategie is om clozapine af te bouwen naar een goed verdraagbare onderhoudsdosering met minimaal risico op recidiefpsychose. Het weinige onderzoek dat hiernaar is gedaan, laat zien dat een clozapinespiegel van 200 μg/l het beste als ondergrens kan worden gehanteerd om terugval te voorkomen.10 Bovendien wordt bij verlaging van meer dan 40% van de clozapinespiegel waarop een patiënt in de acute fase is ingesteld de kans op een terugval tot zesmaal vergroot.11
Antipsychotische polyfarmacie
Combinaties van dopamineblokkers zullen eerder tot het ontstaan van tardieve bewegingsstoornissen leiden, terwijl clozapinemonotherapie deze juist voorkómt. Hoewel de huidige behandelrichtlijn antipsychotische monotherapie adviseert, zowel na een eerste psychose als in de chronische fase als onderhoudsbehandeling, worden in de klinische praktijk bij circa 13% tot 35% van de patiënten met schizofrenie twee of meer antipsychotica voorgeschreven.12 Alleen wanneer meerdere antipsychotica als monotherapie – inclusief clozapine bij therapieresistente psychose – hebben gefaald, zou een combinatie van antipsychotica voorzichtig overwogen mogen worden, terwijl bijwerkingen regelmatig worden geëvalueerd. Clozapine wordt echter nog veel te weinig voorgeschreven. Clinici schrijven gemakkelijker meerdere antipsychotica voor, terwijl de bewijskracht wat betreft werking en veiligheid beperkt is. Alleen de combinatie van antipsychotica met verschillende farmacodynamische acties is (op basis van zwak bewijs) mogelijk zinvol. Denk hierbij aan een volledige dopamineantagonist met een partiële agonist (aripiprazol) of een combinatie van een antipsychoticum met een sterke en zwakkere affiniteit voor de D2 receptor (zoals
36%
2% 20% 42%
oud + nieuw
oud + oud
nieuw + nieuw
andere combinaties
Figuur 3 Combinaties van antipsychotica bij antipsychotische polyfarmacie.13
quetiapine of clozapine). In de praktijk betreft antipsychotische polyfarmacie in de meeste gevallen een combinatie van een ouder met een nieuwer antipsychoticum (figuur 3).13
Bij algemene therapieresistente en clozapineresistente positieve symptomen bestaat geen sterk bewijs voor additie van een tweede antipsychoticum. Terwijl bij clozapineresistente schizofrenie toevoeging van risperidon het meest onderzocht is van alle augmentatiestrategieën, waarbij minimaal twaalf weken nodig blijkt voor een gunstig effect op positieve symptomen, beveelt de internationale werkgroep voor behandelrespons en resistentie bij psychose (Treatment Response and Resistance in Psychosis; TRRIP) toevoeging van amisulpride of aripiprazol aan bij clozapineresistente positieve symptomen.14 Bij negatieve symptomen is toevoeging van aripiprazol aan reguliere antipsychotica of clozapine een bewezen interventie.15 Benzodiazepines kunnen worden ingezet om kortstondige sedatie te geven bij acute agitatie. Bij agressie wordt dikwijls meer dan één antipsychotica voorgeschreven, terwijl beter kan worden ingesteld op clozapine. Wanneer ondanks clozapine agressieve symptomen aanhouden, lijkt toevoeging van een stemmingsstabilisator, met name valproïnezuur of een tweede antipsychoticum de beste behandeloptie.14 Maar het bewijs hiervoor is beperkt. Ongeveer twee derde van patiënten die ingesteld zijn op twee of meer antipsychotica kunnen veilig worden ingesteld op slechts één antipsychoticum.12 Mogelijk heeft een specifieke subgroep wel baat bij het voortzetten van antipsychotische polyfarmacie. Een recent, groot Fins cohortonderzoek van opgenomen patiënten met schizofrenie (n = 62 250) van hoge kwaliteit met een followup van twintig jaar toonde aan dat vergeleken met antipsychotische monotherapie bij antipsychotische polyfarmacie 14 tot 23% minder psychiatrische opnamen voorkwamen.16 Bij het terugdringen van psychiatrische opnamen was geen enkele andere combinatiebehandeling effectiever dan clozapinemonotherapie, behalve de combinatie clozapine en aripiprazol met een 14% lager risico op psychiatrische opname. Hierbij moet wel worden opgemerkt dat in dit onderzoek geen causaal verband kon worden aangetoond. Kortom, antipsychotische polyfarmacie dient zorgvuldig te worden ingezet, waarbij de combinatie van clozapine en aripiprazol een weloverwogen keuze kan zijn.
Hogere dosis antipsychotica niet per se effectiever
Lagere doseringen antipsychotica zijn gunstiger voor de ontwikkeling van tardieve bewegingsstoornissen, maar komen ook de werkzaamheid ten goede. Bij een eerste psychose dient met een lage dosering te worden gestart. Pas wanneer symptomen onvoldoende verbeteren en is vastgesteld dat de patiënt het medicijn trouw inneemt én goed verdraagt, dient in gezamenlijk overleg de dosis te worden verhoogd. Het is belangrijk om te bespreken dat pas na circa vier weken het optimale antipsychotische effect kan worden verwacht. Bij ophoging neemt de effectiviteit in eerste instantie toe tot de meest effectieve dosering (ED95%), waarop een plateaufase wordt bereikt, gevolgd door juist een afname van de effectiviteit. Bovendien blijkt de maximaal geregistreerde dosering van verschillende antipsychotica beduidend hoger dan de ED95% (bijvoorbeeld aripiprazol 30 mg vs. 11,5 mg, risperidon 10 mg vs. 6,3 mg olanzapine 20 mg vs. 15,2 mg).17 Bij de meeste mensen zullen de maximale doseringen dus juist minder werkzaam zijn. Hoger doseren voorbij het optimum van het specifieke antipsychoticum schiet het doel voorbij. Bovendien nemen bij (te) hoog doseren in het algemeen niet alleen extrapiramidale symptomen juist toe, maar ook bijwerkingen als vermoeidheid en excessieve sedatie, overgewicht, en seksuele bijwerkingen.
Onderbroken onderhoudsbehandeling
Voor tardieve dyskinesie geldt dat intermitterend gebruik met meerdere onderbrekingen van behandeling met dopamineantagonisten een risicofactor is.4 Langdurig gebruik kan juist eerder tot tardieve acathisie en tardieve dystonie leiden. In de jaren tachtig van de vorige eeuw werd dan ook bewust geen onderhoudsbehandeling toegepast, maar doelmatig gebruik van oudere antipsychotica (targeted drug therapy). Hierbij bleef het gebruik beperkt tot de periodes met (toename van) psychotische klachten.18 Door de opkomst van nieuwere antipsychotica namen de zorgen over het ontwikkelen van tardieve bewegingsstoornissen af. Helaas is tot op heden weinig gerandomiseerd onderzoek gedaan naar de verschillen in werkzaamheid, (her)opnamen, mortaliteit of verdraagbaarheid van antipsychotische onderhoudsbehandeling versus doelmatig gebruik van antipsychotica. Zodoende is nog steeds niet bekend wat de voorkeur geniet qua werkzaamheid, prognose en voorkómen van tardieve bewegingsstoornissen. Gebrekkig ziektebesef en ziekte inzicht (anosognosie) vormen in de praktijk echter dikwijls een belemmering bij het instellen op medicatie, waardoor onderhoudsbehandeling niet van de grond komt. Dit is niet specifiek voor schizofrenie, maar komt daarbij wel vaker voor dan bij andere diagnosen. Wanneer de psychose is verbleekt onder antipsychotica, willen patiënten dan ook vaak onmiddellijk stoppen met medicatie. Waarom zou je immers medicijnen slikken als het probleem niet bij jou ligt? Bijwerkingen zijn
ook vaak de reden dat patiënten met medicatie willen stoppen. Omdat onderbroken onderhoudsbehandeling een betere weergave van de werkelijkheid biedt, zou het goed zijn om doelmatig gebruik van antipsychotica in de toekomst beter te onderzoeken.
Antipsychotische onderhoudsbehandeling
Wereldwijd adviseren richtlijnen voor de behandeling van schizofrenie onveranderd onderhoudsbehandeling met het antipsychoticum dat verbetering van symptomen geeft. Hiervoor bestaan verschillende argumenten. Om te beginnen het voorkómen van negatieve sociale en emotionele effecten van achteruitgang en terugval, soms tot (gedwongen) (her) opname aan toe, en het beperken van sociale schade, waar terugval vaak mee gepaard gaat. Ten tweede bestaan er aanwijzingen dat terugval samenhangt met (toename van) structurele veranderingen in het brein. Een derde reden is dat na staken en hervatten van antipsychotica therapieresistentie vaker wordt gezien.19 Dit kan schijntherapieresistentie betreffen wanneer het geprobeerde antipsychoticum een onvoldoende sterk antipsychotisch effect had. Het kan ook simpelweg gaan om een moeilijker te behandelen vorm van psychose. Behalve beduidend minder terugval na een followup van twee jaar, is er tevens minder kans op opname in een psychiatrisch ziekenhuis en zijn de kwaliteit van leven en het functioneren beter bij patiënten met onderhoudsbehandeling versus zonder antipsychotica.20 Een andere, niet onbelangrijke, reden is dat de mortaliteit bij patiënten met schizofrenie en antipsychotische onderhoudsbehandeling lager ligt dan bij mensen zonder gebruik van antipsychotica.19 Deze argumenten pleiten tegen doelmatig gebruik van antipsychotica. Een belangrijke consequentie is echter de hoge prevalentie van tardieve bewegingsstoornissen bij mensen met een chronische psychose. Voorzichtig instellen op antipsychotica in een zo laag mogelijke dosering, eventueel in combinatie met benzodiazepines om de angst te verminderen, is een belangrijke eerste stap in de behandeling van antipsychotica. Mogelijk zijn benzodiazepines in sommige gevallen een alternatief voor antipsychotica als monotherapie bij terugvalpreventie of kan additie van benzodiazepines in plaats van ophoging van antipsychotica terugval voorkomen.21 De positie van langdurende augmentatiebehandeling met benzodiazepines bij schizofrenie dient echter nog nader onderzocht te worden.
Conclusie
Deze casus illustreert hoe de voordelen van antipsychotica goed dienen te worden afgewogen tegen de bijwerkingen. Behalve door anosognosie (ontbrekend ziektebesef) stoppen veel patiënten niet voor niets met antipsychotica. Extrapiramidale bijwerkingen kunnen worden vermeden door een zo laag mogelijke dosis antipsychoticum voor te schrijven, voor een antipsychoticum te kiezen met een zwakke affiniteit voor de D2 receptor en bij aangetoonde gevoeligheid voor bewegingsstoornissen in een vroeg stadium clozapine te overwegen. Clozapine is het antipsychoticum dat tardieve bewegingsstoornissen kan voorkómen. Bij een acute psychose is combinatiebehandeling van een antipsychoticum en benzodiazepines niet alleen sneller werkzaam om de angst en agitatie te verminderen, maar geeft ook minder kans op extrapiramidale bijwerkingen dan de strategie van hoge doseringen antipsychotica. Bij therapieresistente psychose of agressie verdient clozapinebehandeling de voorkeur boven antipsychotische polyfarmacie, ook om de ontwikkeling van tardieve bewegingsstoornissen door deze polyfarmacie te voorkómen. Bespreekbaar maken van de wens om antipsychotica af te bouwen, gezamenlijk zoeken naar de minimaal werkzame dosering en samen met het systeem een plan opstellen voor vroege signalering van klachten is van groot belang om therapietrouw juist te bevorderen en tegelijk terugval te voorkomen. Clozapine geeft weliswaar veel sedatie met lang doorslapen en opstartproblemen, maar deze bijwerking is dosisafhankelijk en soms een kleine prijs om te betalen om therapieresistentie psychose, agressieve impulsdoorbraken of extrapiramidale bijwerkingen te behandelen.
Relevante Psyfarartikelen
Van Harten P. De behandeling van tardieve dystonie. Psyfar 2007;2(2):32-5. Van Harten P. De prevalentie van tardieve dyskinesie bij oude en nieuwe antipsychotica. Psyfar 2013;8(1):54-9. Van Harten P. Bewegingsstoornissen door psychofarmaca. Herkennen en behandelen. Psyfar 2017;12(4):9-17.
Literatuur
Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.
De auteur heeft geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangt geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en heeft geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.
Diagnostiek en behandeling van hyperprolactinemie bij volwassenen
Hyperprolactinemie komt bij psychiatrische patiënten regelmatig voor en kan zowel bij mannen als vrouwen gepaard gaan met vervelende symptomen zoals galactorroe en libidoverlies. In veel gevallen wordt de hyperprolactinemie veroorzaakt door het gebruik van antipsychotica. Antidepressiva en verschillende somatische geneesmiddelen kunnen echter ook een hyperprolactinemie veroorzaken en daarnaast zijn er verschillende fysiologische of pathologische oorzaken mogelijk debet aan het ontstaan van een hyperprolactinemie. Niet elke hyperprolactinemie hoeft behandeld te worden. Bij macroprolactinemie en asymptomatische hyperprolactinemie wordt ingrijpen niet aangeraden. Bij een symptomatische hyperprolactinemie kan eerst gekeken worden of stoppen, switchen of dosisverlaging van het veroorzakende middel mogelijk en effectief is. Als dit niet het geval is zijn er verschillende medicamenteuze interventies mogelijk, waaronder additie met aripiprazol, dopamineagonisten en hormoonvervangende therapie. Gezien de complexiteit en impact van de problematiek en behandeling van symptomatische hyperprolactinemie is shared decision-making van groot belang.
Arne Risselada, Anne-Marie Grube, Frank Huvers
A.J. Risselada, ziekenhuisapotheker, epidemioloog, klinisch farmacoloog. Klinische Farmacie, Wilhelmina Ziekenhuis Assen A.E. Grube, psychiater, GGZ Drenthe, locaties Hoogeveen en Beilen F.C. Huvers, internist-endocrinoloog. Treant zorggroep, locatie Bethesda, Hoogeveen
Zie voor de cv's van de auteurs: www.psyfar.nl.
Leerdoelen
Na het lezen van dit artikel ■ weet u welke non-medicamenteuze oorzaken kunnen leiden tot een hyperprolactinemie ■ weet u welke medicamenteuze oorzaken kunnen leiden tot een hyperprolactinemie ■ hebt u handvatten gekregen hoe te handelen bij een hyperprolactinemie
Inleiding
Prolactine is een hormoon dat voornamelijk uitgescheiden wordt door de lactotrofecellen van de hypofysevoorkwab. De afgifte van prolactine kent een circadiaan ritme, waarbij op vier tot veertien momenten per dag afgifte van prolactine plaatsvindt. Er is hierbij sprake van een toenemende afgifte vanaf het moment van inslapen, met een korte afname vlak na het ontwaken en de laagste concentraties in de middag. De secretie van prolactine reageert op fysiologische stimuli; het neemt bijvoorbeeld toe na voedselinname en mechanische stimulatie van de borst. Prolactine speelt een rol bij de reproductie en de homeostase. Prolactine zorgt voor groei en ontwikkeling van borstklierweefsel, brengt de melkvloed op gang en onderhoudt deze. Daarnaast zorgt prolactine ervoor dat in de luteale fase progesteron uitgescheiden wordt zodat een goede innesteling van de eicel kan plaatsvinden en speelt het onder andere een rol bij de immuunrespons, de zoutwaterhuishouding en de angiogenese.
In de psychiatrie is relatief veel aandacht voor prolactine, omdat psychofarmaca (vooral antipsychotica) een stijging van de prolactineconcentratie kunnen veroorzaken en dus tot een hyperprolactinemie kunnen leiden. Een hyperprolactinemie kan symptomatisch of asymptomatisch zijn en leidt in de praktijk vaak tot vragen over onder andere mogelijke oorzaken en gevolgen, geschikte alternatieven en mogelijke interventies. In dit artikel wordt stilgestaan bij de regulatie van de prolactinesecretie, de medicamenteuze en nietmedicamenteuze factoren die hierop van invloed kunnen zijn, de mogelijke nadelige (middel)langetermijn gevolgen van hyperprolactinemie en acties die ondernomen kunnen worden om hyperprolactinemie of de gevolgen daarvan tegen te gaan. De focus ligt hierbij op hyperprolactinemie ten gevolge van gebruik van psychofarmaca bij volwassenen.
Prolactinesecretie
De secretie van prolactine wordt voornamelijk gecontroleerd door een remmende werking van dopamine via de tuberoinfundibulaire route. Dopamine bindt hierbij aan de D2 receptoren op het membraan van de lactotrofe cellen, wat via verschillende signaalsystemen uiteindelijk leidt tot een remming van de prolactinesynthese en vrijgifte. Serotonine daarentegen is een sterke, hoewel indirecte, stimulator van prolactinesecretie. Serotonerge routes spelen fysiologisch een rol bij de nachtelijke momenten van prolactineafgifte en rondom borstvoeding. Serotonerge neuronen projecteren hierbij van de dorsale raphe nucleus naar de mediale basale hypothalamus en oefenen hun werking uit via activatie van 5HT1A en 5HT2 receptoren. In tabel 1 zijn verschillende andere stimulerende en remmende factoren voor prolactinevrijgifte weergegeven.1,2
Hyperprolactinemie
Hyperprolactinemie is een van de vaakst voorkomende stoornissen in de hypothalamushypofyseas. De referentiewaarden van prolactine waarboven sprake is van hyperprolactinemie kunnen wisselen per laboratorium, en kunnen ook op verschillende manieren weergegeven worden. De meest gebruikte eenheden voor de prolactineconcentratie zijn ng/ml (= µg/l) en mU/l (=mIU/l). Internationaal wordt hyperprolactinemie veelal gedefinieerd als een prolactineconcentratie boven de 20 ng/ml (ca. 425 mU/l) bij mannen en 25 ng/ ml (ca. 532 mU/l) bij vrouwen (minimaal 2 uur na ontwaken gemeten). De Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde hanteert normaalwaarden voor prolactine van 200500 mU/l bij vrouwen en 100300 mU/l bij mannen. Met name de maximale normale prolactineconcentratie bij mannen ligt dus wat lager in Nederland. De referentiewaarden voor kinderen en adolescenten zijn afhankelijk van de leeftijd, maar voor de eenvoud worden ook wel dezelfde referentiewaarden als voor volwassenen gehanteerd (< 300 mU/l voor jongens en < 500 mU/l voor meisjes). Bij neonaten tot 14 dagen liggen de referentiewaarden beduidend hoger (10002000 mU/l).35 De meeste symptomen van hyperprolactinemie worden veroorzaakt door beïnvloeding van het voortplantingssysteem. Dit kan komen door een directe werking van prolactine op doelweefsels of indirecte effecten die gemedieerd worden door een afname in de pulsatiele secretie van gonadotropine, wat leidt tot disfunctie van de gonaden. Symptomen van hyperprolactinemie verschillen tussen mannen en vrouwen. Vrouwen presenteren zich vaak met galactorroe, oligomenorroe of amenorroe, maar er kan ook sprake zijn van verlies van libido, futloosheid, dyspareunie en opvliegers. Symptomen bij mannen zijn onder andere verlies van libido, hypospermatogenese, gynaecomastie, retrograde of pijnlijke ejaculatie, anorgasmie en erectiele disfunctie.6 Tevens kan er bij mannen sprake zijn van verlies van energie, anemie en afgenomen spiermassa.7
Tabel 1 Remmende en stimulerende factoren betrokken bij de prolactinesecretie.
remmende factoren stimulerende factoren
acetylcholine calcitonine dopamine endotheline GABA glucocorticosteroïden groeihormoon neurotensine progesteron prolactine schildklierstimulerend hormoon trijodothyroxine (T3) transformerende groeifactor bèta-1 alfa-melanocytstimulerend hormoon angiotensine II catecholamines cholecystokinine endotheliale groeifactor galanine gastrine leptine neurotensine oestradiol opioïden oxytocine serotonine stikstofoxide substance P thyreotropine-‘releasing’ hormoon vasoactief intestinaal polypeptide vasopressine
Tabel 2 Voorbeelden van fysiologische en pathologische oorzaken voor hyperprolactinemie.2,7,11,12
fysiologisch
borststimulatie
borstvoeding
ovulatie
slaap
sporten
stress
zwangerschap
coïtus pathologisch
hypofysestoornissen CZS-stoornissen systeemziekten
acromegalie auto-immuunziekten chronisch nierfalen
Cushing-syndroom bestraling van de schedel levercirrose
‘empty sella’-syndroom epileptische aanvallen ernstige hypothyreoïdie
hypofyseadenoom hypothalamustumoren of metastasen herpes zoster
prolactinoom granulomateuze ziekten oestrogeen-uitscheidende tumoren
tumoren
vasculaire ziekten PCOS
Echter, laatstgenoemde symptomen kunnen vanzelfsprekend ook andere oorzaken hebben, zoals psychiatrische problematiek (o.a. depressie), ondervoeding of medicatie. Galactorroe is ook niet altijd een gevolg van hyperprolactinemie. In een onderzoek waarin 235 patiënten met galactorroe geïncludeerd waren bleek er bij 46% van de patiënten sprake te zijn van prolactinewaarden binnen de referentiewaarden.8 Chronisch hypogonadisme kan op de langere termijn leiden tot afgenomen botdichtheid en osteoporose en een toegenomen cardiovasculair risico. Bovendien komen ook depressie en angststoornissen vaker voor.9 Het risico op borstkanker is mogelijk ook verhoogd.6,7,10 In recent onderzoek van Taipale et al. was het risico op borstkanker bij minimaal vijf jaar blootstelling aan prolactineverhogende antipsychotica verhoogd (OR 1,56; 95%CI 1,271,92, p < 0.001), terwijl dit bij korter durend gebruik en prolactinesparende antipsychotica niet het geval was (clozapine, quetiapine, aripiprazol). Het risico op ontwikkeling van een lobulair adenocarcinoom was hierbij groter dan het risico op ontwikkeling van een ductaal adenocarcinoom (OR 2,36; 95%CI 1,463,82 vs. OR 1,42; 95%CI 1,121,80 respectievelijk).10 Het is echter onduidelijk bij welke waarden van hyperprolactinemie dit risico verhoogd is en of het om symptomatische of asymptomatische hyperprolactinemie ging. Hoewel de monomere biologisch actieve 23 kDavorm van prolactine het meeste voorkomt zijn er ook grotere varianten van 50 kDa en prolactineIgGcomplexen van 150 kDa, met hoge immunogene eigenschappen maar nauwelijks biologische effecten. Deze grotere varianten kunnen een hoog percentage vormen (tot 85%) van het totale prolactine; dit wordt macroprolactinemie genoemd. Bij macroprolactinemie wordt dus een hoge prolactineconcentratie gemeten maar zijn de concentraties van het normale biologisch actieve prolactine normaal en zijn er geen klinische symptomen die passen bij een hyperprolactinemie. Bij een hyperprolactinemie is het dus van belang om eerst een macroprolactinemie uit te sluiten, om te voorkomen dat onnodige interventies om het prolactine te verlagen worden uitgevoerd.
Qua oorzaken voor hyperprolactinemie kan onderscheid gemaakt worden tussen fysiologische of pathologische oorzaken en geneesmiddelgerelateerde oorzaken. In tabel 2 worden verschillende fysiologische en pathologische oorzaken voor hyperprolactinemie weergegeven.
Fysiologische oorzaken
Oestrogenen verhogen de prolactinesecretie via verschillende manieren, waaronder regulatie van het gen dat codeert voor prolactine, downregulatie van dopaminereceptoren en groeistimulatie van de lactotrofe cellen. Prolactineconcentraties worden dus beïnvloed door de menstruatiecyclus, menopauze en zwangerschap. In elke situatie waarbij er sprake is van een verhoogde concentratie oestrogenen kan er ook sprake zijn van een hyperprolactinemie, zoals bij zwangerschap of anticonceptie met hoge doseringen estradiol (> 30 mcg). Het geven van borstvoeding is ook een sterke stimulans
voor prolactinesecretie, mogelijk door het verminderen van de dopaminegemedieerde inhibitie van de lactotrofe cellen, hoewel TRH, vasopressine, oxytocine en salsolinol hierbij ook mogelijk een rol spelen. Hyperprolactinemie met waarden tot circa 100 ng/ ml (ca. 2100 mU/l) kan ook het gevolg zijn van stress, maar het mechanisme hierachter is niet helemaal duidelijk. Mogelijk verloopt het mechanisme via beïnvloeding van dopaminerge en serotonerge activiteit. Fysieke stress ten gevolge van sporten kan ook tot hyperprolactinemie leiden. Dit is zowel na aerobe als anaerobe training waargenomen, maar is het grootst na hogeintensiteit anaerobe training, zoals intervaltraining. De prolactinepiek wordt daarbij kort na de inspanning bereikt, en om die reden wordt aangeraden om ten minste dertig minuten voor een prolactinemeting niet intensief te sporten om valshoge metingen te voorkomen. Ook is het van belang om stress ten gevolge van de bloedafname uit te sluiten. Prikstress kan een verhoging geven van prolactine tot wel 70 ng/ml (ca. 1500 mU/l).8,13
Pathologische oorzaken
Hyperprolactinemie ten gevolge van een probleem in de hypofyse wordt meestal veroorzaakt door een prolactinoom, de vaakst voorkomende vorm van een hypofyseadenoom (57% van alle hypofyseadenomen). Een prolactinoom komt vaker voor bij vrouwen en dan vooral bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. De ernst van de hyperprolactinemie correspondeert vaak met de grootte van het prolactinoom. De prevalentie van symptomatische prolactinomen ligt tussen de 6 en 50 per 100 000 inwoners. Compressie van de hypofysesteel en bloedvaten door onder andere hypofyseadenomen, maar ook inflammatoire aandoeningen zoals sarcoïdose en het ‘empty sella’syndroom, kan ook leiden tot hyperprolactinemie met prolactinewaarden die doorgaans < 100 ng/ml (ca. 2100 mU/l) bedragen. Hyperprolactinemie komt ook regelmatig voor bij patiënten met nierziekten en wordt bij deze patiënten beschouwd als belangrijkste oorzaak voor hypogonadisme en seksuele disfunctie. De prolactineconcentratie ligt hierbij meestal tussen de 30 en 100 ng/ml (ca. 6002100 mU/l), maar uitschieters naar boven komen ook voor. Zowel een toename in prolactinesecretie als afname in prolactineklaring lijkt een rol te spelen. Levercirrose is ook een aandoening waarbij hyperprolactinemie regelmatig voorkomt, met spiegels kleiner dan 100 ng/ml (ca. 2100 mU/l). De ernst van de levercirrose correleert meestal met de hoogte van de
Tabel 3 Geneesmiddelen die een hyperprolactinemie kunnen veroorzaken.2,7,16
geen significante HPRL HPRL bij < 25% van de patiënten HPRL bij 25-50% van de patiënten HPRL bij > 50% van de patiënten
antipsychotica aripiprazol brexpiprazol cariprazine clozapine quetiapine
antidepressiva agomelatine amitriptyline bupropion imipramine mirtazapine nortriptyline trazodon
anti-emetica granisetron ondansetron
antihypertensiva alle andere antihypertensiva
H2-antagonisten
opiaten/opioïden lurasidon olanzapine pipamperon alle andere antipsychotica
clomipramine MAO-remmers SSRI’s SNRI’s vortioxetine
labetalol methyldopa verapamil
ranitidine cimetidine
alle opiaten domperidon metoclopramide
prolactinespiegel. Qua mechanisme wordt vermoed dat de hyperprolactinemie secundair is aan een afgenomen dopaminegemedieerde prolactineremming en toegenomen oestrogeenspiegels. Er wordt gesuggereerd dat 40% van de patiënten met primaire hypothyreoïdie ook een hyperprolactinemie hebben vanwege stimulatie van de lactotrofe cellen door verhoogde TRHspiegels. De ernst lijkt daarbij te correleren met de mate van TSHstijging. De waarden van de hyperprolactinemie liggen hierbij doorgaans lager dan 100 ng/ml (ca. 2100 mU/l). Bij vrouwen met een polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) komt hyperprolactinemie in 7% tot 52% van de gevallen voor. De pathogenese is niet duidelijk. Mogelijk spelen oestrogeengemedieerde stimulatie van de lactotrofe cellen en een relatief dopaminetekort een rol. De associatie tussen PCOS en hyperprolactinemie is controversieel. Er zijn ook studies waarin geen verhoogde incidentie van hyperprolactinemie bij PCOS is aangetroffen, en in andere studies bleek bij deze populatie de hyperprolactinemie te herleiden tot een prolactinoom of medicatiegebruik.14,15 Hyperprolactinemie na een epileptische aanval is voorbijgaand, met piekspiegels tien tot twintig minuten na de aanval en normalisering binnen twee tot zes uur. Mogelijk speelt voortplanting van epileptische activiteit vanaf de temporale kwab naar de hypothalamus hypofyseas hierbij een rol. Hyperprolactinemie komt het vaakst voor na gegeneraliseerde tonischklonische aanvallen, maar kan ook gezien worden na complex partiële aanvallen of convulsies bij alcoholonttrekking.
Hoewel fysiologische en pathologische oorzaken ook bij psychiatrische patiënten een relevante rol kunnen spelen wordt hyperprolactinemie bij deze patiëntengroep in veel, zo niet de meeste, gevallen veroorzaakt door medicatie. Vooral medicijnen die de dopaminerge activiteit remmen of serotonerge activiteit stimuleren spelen hierbij een rol. In tabel 3 worden geneesmiddelen weergegeven die een hyperprolactinemie kunnen veroorzaken en de frequentie waarmee de hyperprolactinemie ontstaat. Antipsychotica en
antidepressiva worden daarna meer in detail besproken. Met name de frequentie waarmee hyperprolactinemie ontstaat kan erg wisselen tussen de studies en in de praktijk. Dit wordt vooral veroorzaakt door verschillen in doseringen. Hyperprolactinemie is een dosisafhankelijke bijwerking, dus in studies met hogere doseringen antipsychotica kwam hyperprolactinemie logischerwijs ook vaker voor. Bij twijfel is een indeling in de hoogste categorie gekozen, uitgaande van de gemiddelde dagelijkse dagdosering (DDD).
Antipsychotica
Het gebruik van antipsychotica is de belangrijkste medicamenteuze oorzaak voor hyperprolactinemie in de psychiatrie vanwege de D2 blokkerende eigenschappen van deze middelen. Het risico op een hyperprolactinemie is bij de meeste ‘klassieke’ of eerstegeneratieantipsychotica zo’n 70%. In veel gevallen is hierbij de prolactineconcentratie twee tot drie keer hoger dan de normaalwaarde, en in de meeste gevallen lager dan 100 ng/ml (ca. 2100 mU/l). De hyperprolactinemie ontstaat snel na de start van het antipsychoticum (< 24 uur) en blijft in veel gevallen bestaan zolang het antipsychoticum gebruikt wordt. In sommige studies is echter waargenomen dat de prolactineconcentratie na verloop van tijd weer kan dalen en zelfs kan normaliseren, hoewel dit in andere studies niet gezien is.17 Als groep lijken de tweedegeneratieantipsychotica wat minder aanleiding te geven tot hyperprolactinemie dan de eerstegeneratieantipsychotica. Dit wordt gekoppeld aan een wat minder sterke blokkade van de D2 receptoren, en een sterkere 5HT2A blokkade. Er zitten echter grote verschillen tussen de middelen. Bij risperidon en paliperidon is het risico op een hyperprolactinemie hoger dan bij de eerstegeneratieantipsychotica, namelijk zo’n 70100%, en bij amisulpride is het risico het hoogst (vaak 100%). In 45% van de gevallen was de prolactineconcentratie bij amisulpride hoger dan 100 ng/ml (ca. 2100 mU/l). Bij paliperidon en risperidon lag dit percentage tussen de 20 en 40%.7 Er zijn ook gunstige uitzonderingen. Met name quetiapine en clozapine hebben een relatief lage affiniteit voor de D2 receptoren en geven om die reden niet of nauwelijks aanleiding tot hyperprolactinemie, en ook lurasidon en olanzapine lijken relatief gunstig te zijn (mits niet hoger gedoseerd dan de DDD; resp. 60 mg en 10 mg). Hyperprolactinemie werd bij adolescenten wel vaker waargenomen dan bij volwassenen in het geval van lurasidon.18 Ook de partiële D2 agonisten aripiprazol, brexpiprazol en cariprazine veroorzaken minder vaak hyperprolactinemie. In veel gevallen is de incidentie van hyperprolactinemie bij de partieel agonisten vergelijkbaar met placebo, waarbij aripiprazol in monotherapie zelfs aanleiding kan geven tot een verlaagd prolactine omdat het de hoogste mate van agonistische activiteit op de D2 receptor heeft.
Antidepressiva
Serotonerge antidepressiva kunnen de prolactineconcentratie ook verhogen, maar dit leidt zelden tot een duidelijke hyperprolactinemie.19 Stimulatie van de serotonerge 5HT1A/C en 5HT2 receptoren speelt hierbij een rol. Hoewel het effect op prolactine bij het gebruik van serotonerge antidepressiva als monotherapie meestal bescheiden is, kunnen ze het effect van andere prolactineverhogende geneesmiddelen wel versterken en de bijwerkingen verergeren. Aangezien de prolactineconcentratie zelden gecontroleerd wordt tijdens gebruik van antidepressiva kan er wel sprake zijn van onderrapportage. De prevalentie van hyperprolactinemie verschilt tussen de groepen antidepressiva. Antidepressiva die tot de groep ‘overige antidepressiva’ behoren veroorzaken zelden of nooit een stijging van het prolactine. Bupropion kan door zijn dopaminerge werking zelfs een verlaging van het prolactine veroorzaken.19 Vortioxetine is binnen deze groep een uitzondering, omdat dit middel wel een serotonerge werking heeft door heropnameremming van serotonine en daarom in case reports ook wel geassocieerd is met hyperprolactinemie.20 Binnen de groep tricyclische antidepressiva is met name het gebruik van clomipramine geassocieerd met hyperprolactinemie.19 Clomipramine heeft binnen deze groep de sterkste serotonerge werking, dus dat zou het wellicht kunnen verklaren. Ook bij amitriptyline zijn wel prolactinestijgingen van 50100% waargenomen, bij een beperkt aantal patiënten, maar de uiteindelijke waarden vielen nog steeds binnen de normaalwaarden van prolactine. Bij imipramine en nortriptyline zijn zelden verschillen in prolactineconcentraties voor en na de start van het middel waargenomen.19 Aangezien de MAOremmers ook de afbraak van dopamine remmen zou een verlaging van de prolactineconcentratie verwacht kunnen worden, maar dat is niet het geval. Zowel het gebruik van fenelzine als tranylcypromine is in verband gebracht met een stijging van het prolactine, hoewel deze stijging meestal beperkt is (ca. 3 ng/ml of 64 mU/l). Het mechanisme hierachter is niet duidelijk.19 De antidepressiva die het vaakst met prolactinegerelateerde bijwerkingen in verband worden gebracht zijn de SSRI’s, hoewel het in veel gevallen nog steeds om case reports gaat.19 De bijwerking die hierbij het vaakst gemeld werd was galactorroe. Het risico op galactorroe
was bij vrouwen die serotonerge antidepressiva gebruikten (SSRI’s en clomipramine) ongeveer achtmaal hoger dan bij gebruik van nietserotonerge antidepressiva.19 De incidentie is echter minder dan 1%. In studieverband is de sterkste prolactinestijging gezien bij citalopram: 710 ng/ml (ca. 149213 mU/l) kort na intraveneuze toediening. Na orale toediening van 20 mg citalopram werd geen stijging van het prolactine waargenomen, terwijl bij 40 mg citalopram een verdubbeling van de prolactineconcentratie werd gezien. In case reports zijn stijgingen gezien tot circa 30 ng/ml (638 mU/l) bij fluoxetine, 40 ng/ml (851 mU/l) bij paroxetine en 198 ng/ml (4213 mU/l) bij escitalopram (wat daalde naar 2,4 ng/ml na stoppen van de escitalopram).19 Venlafaxine liet in prospectief onderzoek bij vier van de zes patiënten na ongeveer negentig minuten een verdubbeling van de prolactineconcentratie zien nadat 75 mg als enkelvoudige dosering was toegediend. Daarnaast zijn er case reports waarin het gebruik van venlafaxine met galactorroe gepaard ging. Duloxetine is in één case report met galactorroe geassocieerd.19
Voor de start van psychofarmaca
Bij psychofarmaca die regelmatig een hyperprolactinemie veroorzaken (m.n. antipsychotica) is het raadzaam om voor de start een prolactineconcentratie te bepalen als referentiewaarde/uitgangswaarde. Ook is het van belang om voor het starten van de medicatie tijdens het afnemen van de anamnese extra aandacht te hebben voor preexistentiële seksuele disfunctie, menstruele problemen en galactorroe, zodat nietmedicatiegebonden oorzaken voor deze problemen eventueel aangetoond kunnen worden. Als er geen uitgangswaarde van het prolactine bekend is kan het (tijdelijk) onderbreken van het psychofarmacon en het observeren van de prolactineconcentratie tijdens deze onderbreking ook inzicht geven in een mogelijke causale relatie. De richtlijn voor behandeling van hyperprolactinemie opgesteld door de Endocrine Society beveelt voor deze onderbreking een periode van drie dagen aan.21 Dit brengt echter in het geval van psychofarmaca wel het risico op een toename van psychiatrische klachten met zich mee en wordt in andere richtlijnen om die reden afgeraden.
Bloedafname en gemeten prolactinewaarde
Bij het meten van een verhoogd prolactine moet eerst vastgesteld worden of er sprake kan zijn van prikstress en of de verhoging ook klinisch relevant is. Bij mogelijke prikstress is het raadzaam om de meting te herhalen in een vriendelijke omgeving met een ervaren laborant en bijvoorbeeld een pijnstillende crème voor de bloedafname. In afwezigheid van prikstress is een eenmalige prolactinemeting voldoende om hyperprolactinemie aan te tonen of uit te sluiten. Een macroprolactinemie moet ook uitgesloten worden. De prevalentie hiervan is ongeveer 1040% en is klinisch niet relevant.22
Differentiële diagnose
Een goede anamnese en aanvullend bloedonderzoek zijn noodzakelijk om andere oorzaken voor de hyperprolactinemie (tabel 2) uit te sluiten. Differentieel diagnostisch wordt er bij een symptomatische hyperprolactinemie vaak gedacht aan een prolactinoom. Om te differentiëren tussen een (macro)prolactinoom en medicatie geïnduceerde hyperprolactinemie kan de ernst van de hyperprolactinemie een indicator zijn. Een prolactinewaarde hoger dan 250 ng/ml (ca. 5300 mU/l) is diagnostisch suspect voor een prolactinoom. Klinische symptomen daarbij kunnen visusafwijkingen en hoofdpijn zijn, door verhoogde intracraniële druk. Een MRI kan dan uitsluitsel geven. Ook kleine verhogingen van prolactine kunnen wijzen op een prolactinoom, maar de kans hierop is kleiner en dus moeten dan met name andere factoren (zowel medicamenteus als non medicamenteus) uitgesloten worden.21
Bij het maken van de afweging om een hyperprolactinemie wel of niet te behandelen kan onderscheid gemaakt worden tussen asymptomatische hyperprolactinemie en symptomatische hyperprolactinemie. Een asymptomatische hyperprolactinemie wordt vaak vastgesteld bij jeugdigen omdat bij hen veelal geadviseerd wordt jaarlijks de prolactineconcentratie te meten vanwege mogelijke nadelige gevolgen van een hyperprolactinemie voor de botgroei, geslachtsrijping en lengtegroei.22 Daarnaast is in diverse instellingen het meten van de prolactineconcentratie onderdeel van een jaarlijkse somatische screening bij patiënten die antipsychotica gebruiken. Bij volwassenen zijn interventies bij een asymptomatische hyperprolactinemie niet nodig (mits < 100 ng/ml (< 2100 mU/l)) en is het van belang periodiek de prolactine te blijven monitoren; in elk geval bij klachten of dosisverhoging van het veroorzakende middel.23 Er is geen consensus over het periodiek controleren (bijvoorbeeld jaarlijks) van de prolactineconcentratie buiten het voorgaande advies om.8,23 Indien de prolactineconcentratie lager
blijft dan 100 ng/ml (2100 mU/l) en er treden ook later geen klinische symptomen op, dan worden verdere interventies afgeraden.20 Het is dus wel van belang om regelmatig symptomen passend bij hyperprolactinemie te blijven uitvragen.8 Hoewel er consensus is over het uitvragen van deze symptomen verschillen de adviezen ten aanzien van de frequentie hiervan: na 4, 8 en 12 weken of na 3, 6 en 12 maanden.21,23 Actief navragen wordt geadviseerd omdat patiënten vanuit schaamte symptomen passend bij hyperprolactinemie niet snel spontaan zullen melden.
Bij een symptomatische hyperprolactinemie is sprake van een verhoogd risico op osteoporose. Of dit ook voor een asymptomatische hyperprolactinemie geldt is onduidelijk. De huidige inzichten zijn dat het risico hierop klein is, omdat osteoporose secundair aan hypogonadisme (en dus symptomatische hyperprolactinemie) zou ontstaan. Er zijn ook geen prospectieve studies waarin een verhoogd risico op osteoporose door asymptomatische hyperprolactinemie aangetoond is. In vitroonderzoek heeft wel aangetoond dat antipsychotica bij humane osteoblasten de celdeling verminderen en celdood stimuleren, maar in vivo is dit nog niet bevestigd.24 Psychiatrische patiënten zijn echter wel een risicogroep voor het ontstaan van osteoporose omdat andere relevante risicofactoren zoals roken, alcoholgebruik, diabetes, minder bewegen, te weinig blootstelling aan zonlicht en een verminderde intake van calcium bij hen vaker voorkomen. Het is van groot belang om patiënten hierover te informeren en te ondersteunen in het aanpassen van de leefstijl.8 Vanwege dit verhoogde risico op osteoporose kan naar onze mening ook bij een asymptomatische hyperprolactinemie laagdrempelig osteoporoseprofylaxe in de vorm van vitamine D (800 IE/dag of 5600 IE/week) overwogen worden. Suppletie met vitamine D veroorzaakt geen bijwerkingen, de vitamine Dspiegel is vaak sowieso te laag bij psychiatrische patiënten, en vitamine D is ook relevant voor de spierkracht. Calcium kan hieraan toegevoegd worden in een dosering van 500 of 1000 mg per dag wanneer de inname van calcium met de voeding lager is dan 10001200 mg per dag. De suppletiedosis van 1000 mg geldt vooral wanneer de patiënt helemaal geen zuivelproducten gebruikt.25
Behandeling
Voordat farmacologisch ingrijpen bij een symptomatische hyperprolactinemie overwogen wordt moet bekeken worden of een dosisverlaging van het prolactineverhogende middel mogelijk is en tot voldoende afname van de klachten leidt. Hyperprolactinemie door psychofarmaca is namelijk meestal een dosisafhankelijk probleem. Vervanging van het veroorzakende middel door een gunstiger alternatief is ook een optie. Vanwege een risico op psychiatrische decompensatie waarmee beide interventies gepaard kunnen gaan wordt hierover in richtlijnen en studies echter wisselend geadviseerd.21,23 Als farmacologisch ingrijpen toch noodzakelijk is zijn er verschillende mogelijkheden. Additie met aripiprazol als partiële dopamineagonist heeft in diverse artikelen een prominente plaats in de behandeling van symptomatische hyperprolactinemie ten gevolge van antipsychotica. Hiervoor is ook de meeste wetenschappelijke evidentie.26 Bijwerkingen van deze additietherapie waren slaperigheid en hoofdpijn, maar het middel werd over het algemeen goed verdragen en als veilig en effectief beoordeeld. Er is echter geen consensus over de dosering aripiprazol die hierbij gebruikt moet worden. Geadviseerd wordt te starten met een lage dosis, bijvoorbeeld 5 mg per dag, waarna de prolactineconcentratie, mate van optreden van acathisie, sedatie, psychiatrische symptomen, activatie en de symptomen van hyperprolactinemie gemeten worden.27 Indien de klachten binnen vier weken na de start van aripiprazol niet afgenomen zijn wordt aangeraden de dosering te verhogen met 5 mg. In de kinder en jeugdpsychiatrie blijken in de praktijk doseringen van 1 mg en 2,5 mg aripiprazol vaak al voldoende te zijn. Additietherapie met aripiprazol lijkt minder effectief te zijn bij patiënten die amisulpride of sulpiride gebruiken. Bij patiënten die risperidon gebruikten bleek bij 93% de prolactineconcentratie te normaliseren na toevoeging van aripiprazol, terwijl dit bij patiënten die amisulpride gebruikten maar 10% was. Een mogelijke verklaring hiervoor kan liggen in het feit dat amisulpride en sulpiride hydrofiele antipsychotica zijn en minder goed de bloedhersenbarrière passeren. Voor een goed antipsychotisch effect moeten deze middelen daarom relatief hoog gedoseerd worden, waardoor de tubero infundibulaire D2 receptoren die buiten de bloedhersenbarrière liggen en verantwoordelijk zijn voor de hyperprolactinemie sterker geremd worden dan bij lipofiele antipsychotica. Hoewel aripiprazol een hogere affiniteit voor D2 receptoren heeft dan amisulpride en sulpiride is het waarschijnlijk onvoldoende in staat om voldoende tuberoinfundibulaire D2 receptoren te bezetten en de amisulpridegeïnduceerde hyperprolactinemie te voorkomen.28,29 Of een verdere dosisverhoging van aripiprazol tot bijvoorbeeld 30 mg hierbij alsnog effectief kan zijn is onduidelijk. Het toevoegen van een dopamineagonist zoals bromocriptine of cabergoline wordt ook genoemd als optie bij symptomatische hyperprolactinemie. Beide middelen
zijn hiervoor geregistreerd en worden om die reden ook bij prolactinomen toegepast. Aangezien dit volledige dopamineagonisten zijn, en geen partieel agonisten zoals aripiprazol, is het risico op toename van psychotische symptomen wel groter.21 Om die reden wordt bij hyperprolactinemie door antipsychotica meestal de voorkeur gegeven aan aripiprazol boven deze directe dopamineagonisten. Bij andere medicatiegerelateerde oorzaken voor hyperprolactinemie zijn deze middelen wel een optie. Vanwege de hypogonadale oorsprong van de symptomen van een hyperprolactinemie en het risico op een afname van de botdichtheid wordt ook hormoonsuppletietherapie (HST) toegepast. Bij vrouwen kan dit door te starten met een orale anticonceptiepil of specifiek met oestradiol als pleister, gel, spray of tablet. Bij mannen vindt suppletie met testosteron plaats via injecties, gels of capsules. Aan HST zijn echter ook nadelen verbonden zoals een vergroot risico op trombo embolieën, borstkanker en prostaatkanker. Om die reden wordt HST pas toegepast als de eerdergenoemde opties niet effectief of mogelijk waren.21 Tot slot is het van belang om patiënten en partners te informeren over het terugkeren van de vruchtbaarheid als de hyperprolactinemie succesvol behandeld is, zodat ongewenste zwangerschappen voorkomen kunnen worden.
Verwijzing
Aangeraden wordt om te verwijzen naar een internistendocrinoloog als de oorzaak van de hyperprolactinemie onduidelijk is, de prolactineconcentratie blijft stijgen ondanks interventies, als er sprake is van ernstige hyperprolactinemie (hoger dan 140 ng/ml of 3000 mU/l) of als er een sterke verdenking is op een hypofyseadenoom.6
Conclusie
Hyperprolactinemie is een veelvoorkomend probleem, zeker bij de behandeling met antipsychotica, met vaak vervelende symptomen. De interventies die ingezet worden bij de preventie en behandeling van hyperprolactinemie bestaan uit dosisreductie, stoppen of switchen van het veroorzakende middel, additietherapie met aripiprazol, dopamineagonisten of hormonen of verwijzing naar een endocrinoloog. De volgorde van deze interventies hangt af van patiëntgebonden factoren zoals het risico op psychiatrische decompensatie en de somatische voorgeschiedenis. Gezien de complexiteit en de impact van de problematiek en behandeling van symptomatische hyperprolactinemie is het van groot belang om zo veel mogelijk de methode van shared decision-making toe te passen en patiënten goed te informeren met betrekking tot behandelmogelijkheden en de voor en nadelen hiervan op de korte en lange termijn.
Relevante Psyfarartikelen
Roke Y, Harten P van. Prolactinegerelateerde bijwerkingen van antipsychotica bij kinderen en jongeren, een literatuuroverzicht. Psyfar 2010;5(1):54-9. Roke Y, Harten P van. Antipsychotica-geïnduceerde hyperprolactinemie en de invloed op het botmetabolisme. Psyfar 2013;8(1):40-4. De Boer M, Knegtering HR. Antipsychotica en seksuele bijwerkingen. Psyfar 2015;10(2):55-63.
Literatuur
2. La Torre D, Falorni A. Pharmacological causes of hyperprolactinemia. Ther Clin Risk Man 2007;3:929-51. 6. Gupta S, Lakshmanan AM, Khastgir U, et al. Hyperprolactinaemia.
B J Psych Advances 2017;23:278-86. 8. Wadoo O, Shah AJ, Hall R, et al. Hyperprolactinaemia: a guide for psychiatrists. B J Psych Advances 2017;23:158-66. 16. Molitch ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clin
Proc 2005;80(8):1050-7. 21. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:273-88.
Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.
De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.
Clonidine voor de behandeling van ADHD
Doordat methylfenidaat en dexamfetamine onvoldoende werkzaam blijken bij een deel van de patiënten met ADHD is er behoefte aan alternatieve medicatie voor deze patiëntenpopulatie. Clonidine heeft effect op het centrale noradrenerge systeem en is effectief gebleken voor de behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten. Het is als derde stap in de richtlijn voor de behandeling van kinderen en adolescenten met ADHD aanbevolen. Clonidine lijkt met name effectief voor de behandeling van kinderen en adolescenten met ADHD en comorbide slaapwaakstoornissen, ticstoornissen of gedragsstoornissen. Voor volwassenen met ADHD is nog onvoldoende onderzoek verricht naar de effecten van clonidine, waardoor adviezen voor de klinische praktijk nog niet mogelijk zijn.
Viktoria Janke, Ravian Wettstein, Glenn Dumont
V.C. Janke, junior onderzoeker, ADHDcentraal, Nieuwegein; , afdeling Klinische farmacologie Amsterdam UMC, locatie AMC Drs. R.K.R.W. Wettstein, arts-onderzoeker, ADHDcentraal, Nieuwegein; afdeling Klinische farmacologie Amsterdam UMC, locatie AMC Dr. G.J.H. Dumont, klinisch farmacoloog, ADHDcentraal, Nieuwegein; universitair docent klinische farmacologie, Amsterdam UMC, locatie AMC
Zie voor de cv's van de auteurs: www.psyfar.nl.
Leerdoelen
Na het lezen van dit artikel ■ weet u hoe u clonidine kunt gebruiken bij de behandeling van ADHD-patiënten ■ bent u bekend met de bijwerkingen van clonidine en hoe hiermee om te gaan ■ bent u op de hoogte welke patiënten waarschijnlijk baat hebben bij een behandeling met clonidine
Inleiding
Aandachtdeficiëntie/hyperactiviteitsstoornis (ADHD) is een complexe ontwikkelingsstoornis waarvan de pathofysiologie nog niet volledig opgehelderd is.1 Wel is bekend dat de neurotransmittersystemen dopamine en noradrenaline (NA) een belangrijke rol spelen.2 Alfa 2agonisten zoals clonidine (en het geregistreerde guanfacine) remmen de werking van het NAsysteem.3 Alfa 2agonisten hebben met name effect op hyperactiviteits en impulsiviteitssymptomen van ADHD, en kunnen in mindere mate verlichting bieden bij concentratieproblemen.3 In dit artikel sluiten wij aan bij de review van Ketelaars1 om een update te geven van de huidige stand van onderzoek over clonidine bij patiënten met ADHD. Wij bespreken het werkingsmechanisme van clonidine, welke patiëntengroepen met clonidine behandeld kunnen worden en wat de huidige evidentie is voor de effectiviteit van clonidine voor de behandeling van kinderen, adolescenten en volwassenen met ADHD.
Methylfenidaat en dexamfetamine zijn het meest effectief gebleken voor de behandeling van ADHD en worden als eerstekeuzebehandelingen voor ADHD in alle leeftijdsgroepen aanbevolen.46 Bij ongeveer 15% van de kinderen met ADHD blijkt methylfenidaat en/
of dexamfetamine onvoldoende werkzaam.7 Bij volwassenen ligt dit getal rond de 2030%.1 Daarnaast ervaart 40% van de patiënten die worden behandeld met stimulantia bijwerkingen zoals een verhoogde bloeddruk, verminderde eetlust, misselijkheid en slaapproblemen.4,8 Bij 3% van de kinderen en adolescenten leiden bijwerkingen van stimulantia ertoe dat een langetermijnbehandeling niet mogelijk is.8 Per leeftijdscategorie bestaan verscheidene contra indicaties voor het gebruik van stimulantia. Zo zijn bij kinderen en adolescenten een verminderde eetlust en misselijkheid met name relevant, wat in ernstige situaties kan leiden tot anorexie en een vertraagde groei,9 gedefinieerd als een vertraging met 0,25 SD op de groeicurve per jaar.10 Ook bij volwassenen treedt in de meeste gevallen een verminderde eetlust op,11 waardoor extra aandacht geboden is bij de aanwezigheid van een comorbide eetstoornis, maar dat vormt in de praktijk zelden een probleem. Bij volwassenen vormen met name de cardiovasculaire bijwerkingen een klinisch relevant probleem bij de inzet van stimulantia.5 Methylfenidaat en dexamfetamine stimuleren via noradrenerge heropnameremming de activiteit van het sympathische zenuwstelsel.12 Dit gaat gepaard met een verhoging van de hartslag en bloeddruk, risicofactoren voor het optreden van cardiovasculaire accidenten zoals een myocardinfarct. Ook tricyclische antidepressiva,4 atomoxetine1,5 en bupropion,1,5 stimuleren de noradrenerge neurotransmissie12 en kunnen dus onder andere hypertensie, tachycardie5,13,14 en/of remming van de eetlust veroorzaken.5,13 In deze situaties kunnen alfa 2adrenerge middelen zoals clonidine en guanfacine overwogen worden.
Werkingsmechanisme
Clonidine werkt als agonist op de alfa 2a, alfa 2b en alfa 2creceptoren, en op de imidazolinereceptor.15 Alfa 2receptoren komen in verschillende hersengebieden voor, waaronder de prefrontale cortex (PFC), de hersenstam en subcorticaal gelegen gebieden.15 Met name de effecten op de alfa 2receptor zijn relevant voor de vermindering van ADHDsymptomen.2 De noradrenerge alfa 2receptor is met name een presynaptische autoreceptor die de afgifte van NA vermindert en daarmee de activiteit van het noradrenerge systeem als geheel.11,12 Door dit sympathicolytische effect verlaagt clonidine de bloeddruk17 via alfa 2receptoren in de locus coeruleus (LC) die de activiteit van het NAsysteem verminderen.18,19 Clonidine is dan ook oorspronkelijk ontwikkeld om de bloeddruk te verlagen en staat zodoende ook officieel geregistreerd als
Hoofdpunten bij het voorschrijven van clonidine
• Er wordt begonnen met een tablet van 0,025 mg en de dosering wordt alle drie dagen verhoogd met één of twee tabletten. Wanneer sterke sedatie optreedt moet deze eerst afnemen alvorens de dosering verder verhoogd wordt. • De volledige effecten van clonidine zijn pas na twee tot drie maanden te verwachten. • Clonidine moet over het verloop van twee tot vier dagen worden afgebouwd, omdat plotseling stoppen met ernstige reboundhypertensie gepaard kan gaan. • Clonidine mag niet gegeven worden aan patiënten met ernstige cardiale problematiek.
antihypertensivum. Dit werkingsmechanisme is tevens gerelateerd aan een vermindering van ADHDsymptomen. Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat alfa 2agonisme in de LC geassocieerd is met een verminderde motorische bewegingsactiviteit.20 Hoe dit effect tot stand komt is echter nog niet volledig opgehelderd.20
Kinetiek en dosering
Om een veilige behandeling te waarborgen is het bij het voorschrijven van clonidine bijzonder belangrijk om de patiënt voldoende over het gebruik en de te verwachten effecten te instrueren. Clonidine wordt oraal gegeven en de maximale plasmaconcentratie is na één uur bereikt.21 De halfwaardetijd van clonidine bedraagt 6 tot 13 uur.21 Bij kinderen en adolescenten wordt clonidine van 0,1 tot 0,3 mg, respectievelijk 0,004 mg/kg, verdeeld over twee of drie doseringen per dag gegeven.4,22 Vanwege het optreden van bijwerkingen, met name slaperigheid en vermoeidheid in de eerste twee tot drie weken, moet clonidine langzaam worden opgetitreerd. Hierbij wordt met één tablet van 0,025 mg begonnen. Vervolgens kan de dosering elke drie dagen met één of twee tabletten verhoogd worden tot de effectieve dosis is bereikt.4 Bij de opbouw wordt de gift uiteindelijk over twee of drie innamen per dag verdeelt, waarbij één dosering standaard in de avond ingenomen moet worden vanwege de sederende bijwerkingen.4 De dosis kan worden verhoogd wanneer de bijwerkingen weer afgenomen zijn.23 In onderzoek lopen de gebruikte doseringen van 0,0025mg/kg/dag24 tot 0,008 mg/kg/dag.25 Onafhankelijk van het lichaamsgewicht werden doseringen van 0,1 mg/dag8 tot 1,25 mg/ dag26 beschreven. Bij de dosisinstelling is het van belang om in het achterhoofd te houden dat het volledige effect van clonidine tot drie maanden op zich kan laten wachten.23 De patiënt en eventueel de omgeving moet hierover goed geïnformeerd zijn.23 Wanneer na twee maanden geen respons is waargenomen is het onwaarschijnlijk dat dit nog gaat gebeuren en dient de behandeling met clonidine gestaakt te worden.23 Het is van belang om clonidine niet plotseling te stoppen, maar over twee tot vier dagen langzaam af te bouwen.3 Het plotseling stoppen van clonidine kan reboundhypertensie veroorzaken,4 waarbij naast een snelle stijging van de bloeddruk rusteloosheid, nervositeit, palpitaties, tremor, misselijkheid en hoofdpijn kunnen ontstaan.3
Bijwerkingen en contra-indicaties
Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (RCT) onder 236 kinderen en adolescenten onderzocht de veiligheid van clonidine. Bijwerkingen werden door 70% van de patiënten uit de placebogroep gemeld tegenover 80% uit de clonidinegroep.27 De meeste bijwerkingen waren mild tot matig.27 Bijwerkingen die het stoppen van de behandeling vereist hebben ontstonden bij 7% tot 19% van de patiënten en werden meestal veroorzaakt door een te snelle verhoging van de dosering.27 De meeste bijwerkingen treden op binnen de eerste drie weken en nemen daarna geleidelijk af.3,8,28 Moeheid en slaperigheid zijn de meest voorkomende redenen om te stoppen met clonidine (5% van de patiënten behandeld met clonidine).27 Hierdoor is het van belang om de dosering langzaam op te bouwen. Bij het optreden van klachten kan de dosering tijdelijk worden verlaagd. Wanneer clonidine abrupt gestopt wordt bestaat de kans op het ontstaan van reboundhypertensie.4,29 Bij gelijktijdig gebruik van antihypertensiva of antiaritmica moeten mogelijke interacties vooraf goed uitgezocht worden. Daarnaast moet het gebruik van clonidine voorzichtig overwogen worden bij patiënten met cardiaal lijden.22 Omdat clonidine de werking van de sinusknoop en de atrioventriculaire geleiding vertraagt, mag het niet gegeven worden bij patiënten met sinusknoopdisfunctie.22 Slaperigheid is de meest voorkomende bijwerking gerapporteerd in verschillende onderzoeken en komt bij 2442% van de patiënten voor.26,27,3134 Hoewel clonidine met slaperigheid geassocieerd is, kan het bij sommige patiënten juist ook slapeloosheid of nachtmerries veroorzaken. Rond 510% van de patiënten rapporteert insomniaklachten.22,27 Nachtmerries treden op in 4% van de patiënten bij een dosis van 0,2 mg/dag clonidine en nemen toe wanneer de dosis verhoogd wordt (9% bij een dosis van 0,4 mg/dag).27
Alfa 2-receptoren hebben in de hersenen over het algemeen een inhiberend effect, echter zijn er alfa 2-receptoren in de dorsolaterale PFC beschreven die een stimulerend effect hebben.37,38 De activatie van deze receptoren kan mogelijk het effect van clonidine op ADHD-symptomen verklaren. In de sensorische gebieden van de hersenen vertegenwoordigen neuronen de dingen die je ziet, ruikt, hoort, proeft of voelt. Wanneer iemand bijvoorbeeld met een vriend op een sociale gelegenheid in gesprek is, vertegenwoordigen sommige neuronen het stemgeluid van de vriend en weer andere neuronen de gesprekken van andere mensen en alle verschillende achtergrondgeluiden. De PFC rangschikt de binnenkomende informatie, zodat de aandacht gericht wordt op een aspect van deze binnenkomende informatiestromen. NA-activiteit kan via alfa 2-receptoren tegelijkertijd invloed uitoefenen op de PFC en de sensorische cortex. Met andere woorden, wanneer je besluit om naar het verhaal van je vriend te luisteren zorgt stimulatie van de alfa 2-receptoren in de PFC dat met name dat geluid bewust wordt verwerkt19 en zijn stem naar de voorgrond komt. De omgevingsgeluiden vallen via remming door alfa 2-receptoren in de sensorische gebieden naar de achtergrond doordat de neuronen die de omgevingsgeluiden vertegenwoordigen minder sterk gaan vuren. Hierdoor wordt het mogelijk om gericht te luisteren en niet te worden afgeleid.12
Ook duizeligheid en orthostatische hypotensie zijn veelvoorkomende bijwerkingen die bij meer dan 10% van de patiënten voorkomen.22,34 De klachten ontstaan dertig tot zestig minuten na inname van clonidine en kunnen twee uur aanhouden.35 Hypotensie treedt ook op in kinderen, maar gaat minder samen met duizeligheid.28,35 Vaak houdt een bloeddrukdaling ongeveer drie weken aan voordat hij geleidelijk normaliseert.27 Ook hier is een langzame titratie zinvol. Clonidine kan tevens een depressogeen effect veroorzaken.22,27,28,31 Bij patiënten met een depressieve episode in de voorgeschiedenis dient men hier alert op te zijn.28 Dit effect is reversibel gebleken na het staken van clonidine.31 Wanneer clonidine gecombineerd wordt met stimulantia ervaren patiënten over het algemeen minder bijwerkingen, wat logisch is gezien het tegengestelde werkingsmechanisme. In de richtlijn ADHD bij kinderen en jeugdigen wordt de combinatie van clonidine en methylfenidaat in verband gebracht met acute hartdood. Deze zeer ernstige bijwerking lijkt echter zeer zeldzaam. In de literatuur worden slechts twee gevallen beschreven van acute hartdood bij patiënten die behandeld werden met clonidine in combinatie met methylfenidaat. De oorzaak van het overlijden is daarbij niet opgehelderd. Deze bijwerking lijkt dan ook, in lijn met de conclusie van de richtlijn, niet relevant voor de dagelijkse praktijk, waar het monitoren van de cardiovasculaire functie toch al onderdeel van de behandeling is.36
Klinisch onderzoek
Er zijn in totaal achttien publicaties met betrekking tot de effectiviteit van clonidine bij patiënten met ADHD. De geïncludeerde onderzoeken worden in tabel 1 (zie www.psyfar.nl) weergegeven.
Twaalf publicaties beschrijven het effect van clonidine op ADHD symptomen in kinderen en adolescenten.3,8,2428,3335,39,40 Clonidine is onderzocht in een totaal van 602 kinderen en adolescenten met ADHD. Drie verschillende onderzoeken rapporteerden een verbetering van respectievelijk 32%,34 65%24 en 72%40 op de CGIIschaal van de patiënten behandeld met clonidine. Het onderzoek van Joo & Kim34 lag met 32% verbetering duidelijk lager dan de twee andere onderzoeken, wat mogelijk te verklaren is door een lagere gemiddelde dosering van clonidine in deze studie (0,13 mg/dag in Joo & Kim vs. 0,19 mg/dag in de andere twee onderzoeken).24,40 De grootte van het behandeleffect volgens de clinicus (CGIS),34,35 de ouders (ASQP)26 en de leraren (ASQT)26 was over het algemeen klein. Een grote RCT (n = 236)27 onderzocht het effect van clonidine op de ADHDRSIVschaal en rapporteerde een matig effect van clonidine in vergelijking met placebo bij kinderen en adolescenten met ADHD (verschil van 16/54 punten op de ADHDRSIV).27 Drie publicaties vergeleken een combinatie van clonidine en stimulantia met een behandeling met methylfenidaat of clonidine alleen. De combinatiebehandeling was iets effectiever dan de behandeling met enkel clonidine in twee onderzoeken. Hierbij was het behandeleffect met 3/30 punten verbetering op de ASQTschaal klein, terwijl het effect op de CGAS niet significant was.39 In vergelijking met enkel methylfenidaat werd een klein effect ten gunste van de combinatiebehandeling
Casus
Een 34-jarige vrouw, gediagnosticeerd met ADHD, is recent ingesteld op dexamfetamine. Bij het volgende consult geeft mevrouw aan dat de medicatie wel goed helpt om zich te kunnen concentreren, maar desondanks voelt ze zich nog erg onrustig. Mevrouw heeft een oogknipper-tic ontwikkeld die niet erg opvallend is maar haar extra onrust geeft. Daarnaast heeft ze problemen om in slaap te vallen. Gezien de combinatie aan klachten besluit de psychiater clonidine toe te voegen aan de behandeling. Na voorlichting over de bijwerkingen en het titratieschema van clonidine besluit de patiënte om in het volgende weekend te starten met de behandeling. Ze geeft aan dat ze deze week druk is op het werk en niet moe wil zijn. Mevrouw zal beginnen met een pilletje in de avond en de dosering tot twee pillen per dag verhogen wanneer zij niet te vermoeid raakt. Twee weken later bericht mevrouw dat de moeheid weer afgenomen is en zij zich rustiger voelt. Ze kan zich nog steeds even goed concentreren. De oogknipper-tic is afgenomen. Haar problemen met de slaap zijn niet echt veranderd en zij wordt hiervoor doorverwezen naar een slaapkliniek.
gevonden met 4/54 punten op de ADHDRSIVschaal8 en 3/30 punten op de ASQPschaal,39 terwijl effecten op de ASQT en de CGASschalen niet significant waren.39 Connor, Barkley en Davis3 vonden een effect ten gunste van de combinatiebehandeling in de Child Behavior Checklistoudermeting, maar niet in de leraarmeting. De beschreven onderzoeken werden uitgevoerd in populaties met enkel ADHD8,39 of ADHD met comorbide oppositioneelopstandige gedragsstoornissen.3 Drie onderzoeken hebben het effect van clonidine op hyperactiviteit en op aandacht apart bekeken.8,25,27 Twee onderzoeken toonden aan dat clonidine zowel de hyperactiviteit als de aandacht onafhankelijk van het gelijktijdig gebruik van stimulantia verbeterde met rond 8/54 punten op de ADHDRSIVschaal.8,27 Nair en Mahadevan vonden alleen een verbetering van hyperactiviteit bij een clonidinebehandeling.25 Aangezien de patiëntenpopulatie van Nair en Mahadevan met 25 patiënten duidelijk kleiner was dan de andere twee RCT’s (n = 236,27 n = 1988) had deze studie mogelijk niet voldoende power om effecten op aandacht te kunnen aantonen.
Clonidine bij volwassenen met ADHD
Voor zover ons bekend beschrijft slechts één publicatie het effect van clonidine als monotherapie bij (n = 34) volwassenen met ADHD in vergelijking met methylfenidaat.41 Er werd een vaste dosering van 0,004 mg/kg in twee giften per dag gegeven. Hierbij verbeterde 44% van de patiënten volgens de CGIIschaal ten opzichte van 71% in de groep behandeld met methylfenidaat. Na een gemiddelde behandelduur van zes maanden besloot 91% van de patiënten om de behandeling met clonidine te stoppen, waarbij onvoldoende effectiviteit de meest genoemde reden was.
De effectiviteit bij comorbiditeit
Comorbiditeit is bij ADHD meer regel dan uitzondering aangezien meer dan de helft van de patiënten met ADHD een of meer comorbide psychiatrische stoornissen heeft.42,43 Clonidine is onderzocht bij kinderen met ADHD en comorbide ticstoornissen, slaapwaakstoornissen, gedragsstoornissen, autisme en mentale retardatie.
ADHD en tics
Clonidine lijkt voor een vermindering van ticsymptomen te zorgen bij kinderen met ADHD en een comorbide ticstoornis. Vijf publicaties vonden een kleine verbetering van ticsymptomen na behandeling met clonidine24,26,34,40,44 met 3 punten op de ASQTschaal,26 1 punt op de CGISschaal34 en 5 punten op de Parent and Teacher Child Behavior Checklist, hyperactivity subscale. 44 In twee retrospectieve onderzoeken verbeterden ticsymptomen bij 57%24 en 75%40 van de patiënten na behandeling met clonidine. Het grootste onderzoek (n = 136), uitgevoerd door de Tourette Syndrome Study Group, 26 vond aanwijzingen dat clonidine een verergering van tics door methylfenidaat kon verminderen, al werd dit niet statistisch getoetst. Een verergering van tics werd gerapporteerd door 35% van de groep behandeld met methylfenidaat (voordat de optimale dosis van methylfenidaat kon worden bereikt). Wanneer naast methylfenidaat ook clonidine werd gegeven daalde dit percentage naar 15%.26 Tics gemeten met de Yale Global Tic Severity-schaal verbeterden zowel voor patiënten behandeld met clonidine als ook met methylfenidaat na 16 weken.
ADHD en slaap-waakstoornissen
Rond 2550% van de kinderen45 en 70% van de volwassen patiënten met ADHD46 heeft tevens slaapproblemen. Daarnaast kan de slaap verslechteren door een behandeling met stimulantia.31 Clonidine heeft een sederend effect wat potentieel de slaap bevordert. De onderzoeksgroep van Prince et al.31 heeft een retrospectief dossieronderzoek uitgevoerd met 42 kinderen en 20 adolescenten met ADHD en slaapproblemen. De auteurs vonden een verbetering van de slaap in 85%
van de onderzochte populatie gemeten met de CGIIschaal (CGIIscore van 1 of 2) tijdens het gebruik van clonidine. Het effect was onafhankelijk van de aard van de slaapproblemen.
ADHD en gedragsstoornissen
Er zijn drie kleine onderzoeken gedaan met in totaal 72 kinderen en adolescenten naar clonidine als behandeling van ADHD met comorbide oppositioneel opstandige en/of normoverschrijdende gedragsstoornissen. Hazell en Stuart rapporteerden dat de respons van gedragssymptomen, gemeten op de Conners Parent Report Conduct Symptoms Checklist 36% hoger was wanneer clonidine in combinatie met methylfenidaat werd gegeven.33 Schvehla, Mandoki en Sumner onderzochten het effect van clonidine retrospectief bij kinderen met ADHD en vonden een verbetering bij 61% van de patiënten gemeten op de CGIIschaal (CGII van 1).32 Dit onderzoek is, door retrospectieve metingen, overigens kwetsbaar voor confirmation bias. Connor, Barkley en Davis vonden geen significante verschillen op de Disruptive Behavior Scale tussen de behandelgroepen en placebo in een pilotonderzoek bij 24 kinderen en jeugdigen.3
ADHD en autisme
Jaselski et al. onderzochten in een klein (n = 8) crossoveronderzoek het effect van clonidine bij kinderen met autisme en (trekken van) ADHD.47 Hoewel er een kleine verbetering van 2,8 op een totaal van 30 punten op de Connors Abbreviated Symptom Questionnaire for Parents werd gerapporteerd, verdween het behandeleffect na drie maanden bij vier van de zes kinderen die na afloop van het onderzoek verder met clonidine behandeld werden. Daarnaast werd bij twee kinderen een sterke bloeddrukdaling (systolisch reductie van 14 en 30 mmHg) geobserveerd en twee kinderen rapporteerden zich erg slaperig te voelen.
ADHD en mentale retardatie
Eén RCT onderzocht het effect van clonidine in een kleine populatie van tien kinderen en adolescenten met ADHD en een IQ lager dan 70.35 De auteurs vonden een kleine tot gemiddelde verbetering in hyperactiviteit, afleidbaarheid en impulsiviteit in de deelnemers. Door het kleine aantal deelnemers zijn deze resultaten helaas moeilijk te generaliseren.
Beschouwing
Tot op heden is het onderzoek naar clonidine als behandeling voor ADHD vrij beperkt. De meeste onderzoeken omvatten vaak kleine aantallen deelnemers of lopen methodologisch zeer uiteen. Samenvattend is de conclusie dat clonidine, alleen of als adjuvans aan stimulantia, een behandeloptie is voor kinderen en adolescenten met ADHD die onvoldoende effect ervaren van methylfenidaat en dexamfetamine. Ook wanneer bijwerkingen of contraindicaties een behandeling met stimulantia moeilijk of niet mogelijk maken kan clonidine overwogen worden, aangezien clonidine de bijwerkingen van stimulantia, zoals slaapproblemen of tics, kan verlichten. Ook bij comorbide slaap, tic of gedragsstoornissen zijn er aanwijzingen dat clonidine effectief kan zijn. Bij patiënten met autisme is clonidine in verband met een beperkte effectiviteit en sterke bijwerkingen niet aan te bevelen. Bij volwassenen met ADHD is clonidine een optie wanneer stimulantia niet effectief zijn of getolereerd worden. Indien u kiest om clonidine voor te schrijven is het van belang om met een lage dosering te beginnen en in kleine stappen op te hogen om sterke initiële bijwerkingen te voorkomen. Daarnaast is het van belang om patiënten over een langzame afbouw te instrueren om reboundhypertensie na plotseling stoppen van de behandeling te voorkomen. Een derde van de patiënten ervaart last van bijwerkingen zoals slaperigheid en duizeligheid en een lichte bloeddrukdaling. Over het algemeen zijn de klachten mild tot matig. Er is extra voorzichtigheid geboden bij de titratie in het geval van patiënten met comorbiditeit, zoals patiënten met een lage bloeddruk of een voorgeschiedenis met depressie.
Relevant Psyfarartikel
Ketelaars CEJ. Clonidine bij kinderen en jeugdigen. Psyfar 2007;2(1):32-4.
Literatuur
8. Kollins SH, Jain R, Brams M, et al. Clonidine extended-release tablets as add-on therapy to psychostimulants in children and adolescents with ADHD. Pediatrics. 2011;127(6). 19. Thiele A, Bellgrove MA. Neuromodulation of attention. Neuron 2018;97(4):769-85. 26. Kurlan R, Goetz CG, McDermott MP, et al. Treatment of ADHD in children with tics: A randomized controlled trial. Neurology 2002;58(4):527-36
Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.
De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.
Psychose bij de ziekte van Parkinson
De ziekte van Parkinson (ZvP) is een neurodegeneratieve ziekte die in Nederland voorkomt bij ongeveer 50 000 mensen en vooral bekendstaat om zijn motorische symptomen. De ziekte gaat echter ook gepaard met niet-motorische symptomen, waaronder psychose. Ongeveer 60% van de patiënten met deze ziekte ontwikkelt psychotische klachten. Dit begint vaak met zogenaamde minor hallucinations en gaat over in visuele en akoestische hallucinaties. Ook wanen komen bij een deel van de patiënten voor. Waarschijnlijk ligt een verstoring van de neurale netwerken, die belangrijk zijn voor het verwerken van visuele input, ten grondslag aan het ontstaan van hallucinaties. De behandeling van psychotische symptomen bij de ZvP bestaat in eerste instantie uit het uitsluiten van een delier en het aanpassen van de medicatie die gegeven wordt voor de motorische symptomen. In tweede instantie kan een antipsychoticum worden gestart, waarbij alleen clozapine bewezen effectief en veilig is.
Rosa de Vries, Raphael Schulte
Dr. R.L.A. de Vries, psychiater, polikliniek Psychosen, Universitair Centrum Psychiatrie, Groningen Dr. P.F.J. Schulte, psychiater/opleider psychiatrie en klinische geriatrie, GGZ Noord-Holland-Noord, GGZ team Alkmaar West
Zie voor de cv's van de auteurs: www.psyfar.nl.
Leerdoelen
Na het bestuderen van dit artikel ■ weet u dat bij een groot deel van de patiënten met de ziekte van Parkinson psychotische symptomen voorkomen, welke symptomen dit zijn en wat hiervan de pathofysiologie is ■ bent u in staat een keuze te maken met betrekking tot behandeling van deze psychotische symptomen, gebaseerd op de huidige wetenschappelijke evidentie ■ ziet u in dat de ziekte van Parkinson niet alleen met motorische symptomen gepaard gaat, maar ook met ernstige psychiatrische symptomen die behandeling door een psychiater nodig maken
Inleiding
De ziekte van Parkinson (ZvP) is vooral bekend vanwege de motorische trias: tremor, bradykinesie en rigiditeit. De ziekte gaat echter ook gepaard met nietmotorische symptomen zoals slaapstoornissen, autonome stoornissen, cognitieve stoornissen en andere psychiatrische klachten. Deze symptomen zijn voor patiënten soms een grotere belasting dan de motorische verschijnselen. Sommer en Van Laar1 pleitten er dan ook terecht voor om de ZvP als een neuropsychiatrische ziekte te beschouwen. In dit artikel zal worden ingegaan op de achtergrond en behandeling van een van deze niet motorische symptomen: psychose.
Ziekte van Parkinson
De ZvP is een neurodegeneratieve ziekte die in Nederland bij ongeveer 50 000 mensen voorkomt.2 Per jaar komen er ongeveer 6000 nieuwe patiënten bij.3 De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld, waarbij de criteria van de UK PDS brain bank worden gebruikt.4 In ieder geval moet er sprake zijn van bradykinesie met óf rigiditeit óf rusttremor (46 Hz) dan wel houdingsinstabiliteit. Dit wordt het hypokinetischrigide syndroom genoemd. Differentieeldiagnostisch kan bij een hypokinetischrigide syndroom ook gedacht worden aan atypische parkinsonismen (multipele systeematrofie
en progressieve supranucleaire paralyse), vasculair parkinsonisme of dementie met Lewy bodies.4 Bij ongeveer 10% van de patiënten met de ZvP is sprake van een familiaire vorm, waarbij afwijkingen gevonden worden in een van de zeventien zogenaamde PARK genen.5 Echter, bij het overgrote deel van de patiënten wordt geen directe oorzaak gevonden (idiopathische ZvP). De definitieve diagnose ZvP kan alleen gesteld worden op basis van pathologisch onderzoek post mortem. Neuropathologisch wordt de ZvP gekenmerkt door het verlies van dopaminerge neuronen in het striatum, met name in de substantia nigra pars compacta. Het striatum maakt deel uit van het extrapiramidale systeem, dat belangrijk is voor het vloeiend laten verlopen van bewegingen. Naast het verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra is er sprake van ophoping van het eiwit alfasynucleïne in neuronen, de zogenaamde Lewy bodies. Op basis van het progressieve patroon van verspreiding door het brein van deze Lewy bodies, hebben Braak en collega’s in 20036 een stadiëringssysteem ontwikkeld met zes histopathologische stadia, waarbij de ernst van de parkinsonsymptomen toeneemt bij elk hoger stadium. Omdat de motorische symptomen van de ZvP met name worden veroorzaakt door verlies van dopaminerge neuronen, worden deze in eerste instantie behandeld met middelen die het dopaminegehalte in de hersenen verhogen. Dit zijn levodopa (een precursor van dopamine die in de hersenen wordt omgezet in dopamine), MAOBremmers (een remmer van de monoamineoxidase die dopamine afbreekt) of dopamineagonisten (een agonist van de dopaminereceptoren).7
Psychotische symptomen
De prevalentie van psychotische symptomen bij parkinsonpatiënten loopt uiteen van 3% tot 83%, afhankelijk van welke symptomen in de studies meegerekend worden als psychotisch.8 In een longitudinale studie bleek 60% van de patiënten na twaalf jaar psychotische symptomen te hebben ontwikkeld.9 Uitgaand van deze 60% en gekeken naar de prevalentie van de ZvP, gaat dit in Nederland over ongeveer 30 000 patiënten, van wie vermoedelijk maar een heel klein deel bij de psychiater terechtkomt. Ter vergelijking, er waren in 2016 in Nederland 29 490 patiënten met schizofrenie met een DBCtraject in de GGZ.3 Psychotische symptomen beginnen bij de ZvP vaak met zogenaamde minor hallucinations. 10 Dit zijn kortdurende hallucinaties (enkele seconden), die meerdere keren per week voorkomen. De realiteitszin is bij deze patiënten intact en patiënten worden er niet angstig door. Onder de minor hallucinations vallen: – sense of presence hallucinations (aanwezigheidshallucinaties): het gevoel dat er iemand (meestal een persoon) achter of naast de patiënt staat. Deze hallucinaties komen meestal voor als de patiënt alleen is en bijvoorbeeld rustig op de bank zit; – passage hallucinations: hierbij komt aan de rand van het gezichtsveld kortdurend een persoon, dier of schaduw voorbij. Patiënten hebben de neiging hun blik hiernaartoe te draaien; – visuele illusies: hierbij wordt een voorwerp voor iets anders aangezien, bijvoorbeeld een staande lamp wordt aangezien voor een persoon. Een specifieke vorm hiervan zijn de pareidolieën, waarbij gezichten of dieren gezien worden in bijvoorbeeld het patroon van de stof van de bank. Ook kinetopsie (stilstaande objecten worden gezien alsof ze bewegen) valt hieronder.
Bij gezonde mensen komt dit soort hallucinaties ook voor, maar veel minder, ongeveer 5% in een controlegroep. Ook bij rouw, bijvoorbeeld na overlijden van partner, komen ze regelmatig voor.10 Eerder werden minor hallucinations gezien als aparte symptomen, nu worden ze gezien als deel van een continuüm van psychotische symptomen en lijken ze een voorstadium van visuele en akoestische (en soms ook tactiele en olfactorische) hallucinaties met verlies van ziekteinzicht te zijn, welke ontstaan met progressie van de ziekte. Dit is gecorreleerd met een uitbreiding van de ziekte op neuropathologisch niveau van de hersenstam (minor hallucinations) naar de basale voorhersenen (visuele hallucinaties) en wijdverspreide aanwezigheid van Lewy bodies (verschillende soorten hallucinaties, wanen en volledig verlies van realiteitsbesef).8 Visuele hallucinaties bestaan vaak uit dieren of mensen die duidelijk te herkennen zijn en komen vooral ’s avonds, op rustige momenten en in schemerlicht voor. De hallucinaties worden steeds complexer en kunnen uit hele scènes bestaan, waarbij meerdere mensen met elkaar interacteren. Akoestische hallucinaties bestaan vooral uit stemmen van mensen die onverstaanbaar praten, gefluister of muziek die uit een andere kamer lijkt te komen.11 Wanen zijn zeldzamer en ontstaan bij ongeveer 16% van alle patiënten met Parkinson en 46% van de patiënten die ook al andere psychotische symptomen hebben. Deze wanen zijn vaak paranoïde van aard en gaan bijvoorbeeld over ontrouw van de partner. Dit kan het erg lastig maken voor partner om met patiënt om te gaan.8,11 De aanwezigheid van wanen, maar ook van hallucinaties, vormt een risicofactor voor overbelasting van de mantelzorger, opname in verpleeghuis en verhogen de mortaliteit.10
Risicofactoren voor het krijgen van psychotische symptomen bij de ZvP zijn onder andere het ontstaan van de ziekte op hogere leeftijd, de aanwezigheid van slaapstoornissen (verstoorde slaap, levendige dromen, nachtmerries, slaperigheid overdag en REMslaapstoornis), visusstoornissen en angst en depressie. Ook een langere duur van de ziekte verhoogt het risico op psychose. Een onderliggende systemische ziekte, zoals een urineweginfectie of pneumonie, kan de symptomen voor het eerst uitlokken of acuut doen verergeren. Bij familiaire vormen van ZvP komt psychose meer voor bij autosomaal dominante vormen en minder bij de recessieve vormen.11 Psychotische symptomen komen ook meer voor bij parkinsonpatiënten met dementie. Men neemt daarom aan dat cognitieve stoornissen een rol spelen in het verlies van ziekteinzicht. Echter, ongeveer 60% van de patiënten met de ziekte van Parkinson zonder cognitieve stoornissen (MMSEscore > 24) krijgt hallucinaties. Waarschijnlijk is sprake van twee verschillende processen, waarbij dementie en psychose naast elkaar bestaan.8,11 Aan de andere kant zijn visuele hallucinaties aan het begin van de ziekte wel voorspellend voor het ontwikkelen van dementie later in het ziekteproces.
Invloed van medicatie
Gezien de veronderstelde rol van hyperactivatie van het dopaminesysteem bij het ontstaan van psychose bij schizofrenie (zie ref. 12) lijkt het logisch om te denken dat psychotische klachten bij de ziekte van Parkinson veroorzaakt worden door de dopamine verhogende medicatie. Er werd dan ook lange tijd gedacht dat chronisch gebruik van dergelijke medicatie zorgt voor een kindling effect, waarbij het dopaminesysteem gevoeliger wordt voor dopamine, vergelijkbaar met de hypothese voor schizofrenie dat er een hypersensitiviteit bestaat van de dopamine 2receptoren.11 Dit is ook in lijn met de klinische ervaring dat psychotische symptomen toenemen bij start of verandering in de parkinsonmedicatie. Er zijn echter geen gerandomiseerde onderzoeken gedaan om dit aan te tonen en ook ander onderzoek staaft deze hypothese niet: In crosssectionele studies werd geen correlatie gevonden tussen de dosering van de parkinsonmedicatie en psychotische klachten.11 In een onderzoek van Goetz en collega’s bij parkinsonpatiënten lokte een hoge dosis levodopa i.v. geen visuele hallucinaties uit.13 Bovendien komen minor hallucinations ook voor bij patiënten die recent gediagnosticeerd zijn met de ZvP en nog geen parkinsonmedicatie hebben gebruikt.10 In een studie had 42% van de nieuwe parkinsonpatiënten minor hallucinations en bij een derde van deze patiënten was dit zelfs het eerste symptoom, nog voordat er motorische klachten waren.14 In een andere studie bleek bij 50% van de patiënten in een gevorderde fase van de ziekte sprake te zijn van extracampiene hallucinaties.15 Van deze patiënten, die al wel parkinsonmedicatie gebruikten, rapporteerde de meerderheid dat de medicatie geen invloed had op de hallucinaties. Anderzijds is er wel onderzoek dat laat zien dat patiënten die een dopamineagonist gebruiken, een grotere kans hebben op het ontwikkelen van psychotische symptomen.11 Eén onderzoek legt zelfs een verband tussen dopamineagonisten en jaloeziewanen (wanen over ontrouw van de partner).16 Volgens Chang et al. heeft de grotere kans op het ontwikkelen van psychotische symptomen bij gebruik van dopamineagonisten, in vergelijking met levodopa, mogelijk te maken met de binding van dopamineagonisten aan andere receptoren, zoals de serotoninereceptor.11 Medicatie is dus zeker niet de belangrijkste oorzaak van psychose bij Parkinson, maar kan wel een beïnvloedende factor zijn.
Pathofysiologie/neurobiologie
Wat veroorzaakt dan wel de psychotische symptomen bij de ZvP? Er is met name onderzoek gedaan naar het ontstaan van visuele hallucinaties bij de ZvP. Op basis van beeldvormend (f)MRI en PETonderzoek en netwerkneurowetenschappen zijn verschillende modellen ontwikkeld. Deze laten alle zien dat er een verstoring is van het verwerken van visuele informatie in de hersenen en het schakelen tussen aandachtsnetwerken en het zogenaamde default mode network, de staat waarin de hersenen verkeren in ‘rust’, bijvoorbeeld tijdens dagdromen. Door de verstoring van deze netwerken wordt visuele informatie die binnenkomt verkeerd geïnterpreteerd of wordt visuele informatie uit het geheugen opgehaald alsof die nieuw binnenkomt. Voor het goed schakelen tussen deze netwerken is de thalamus essentieel. De neurotransmitters dopamine (DA) en serotonine (5HT) spelen een belangrijke rol in het reguleren van de thalamusactiviteit en ze worden op hun beurt weer beïnvloed door acetylcholine, glutamaat en GABA. Bij de ZvP zijn het dopamine en serotoninesysteem verstoord, onder andere door de aanwezigheid van Lewy bodies. Het belang van het dopaminesysteem werd aangetoond in een recente PETstudie door Dave et al. bij parkinsonpatiënten die nog geen parkinsonmedicatie gebruikten: patiënten met visuele hallucinaties vertoonden minder dopaminetransporterbinding (een maat voor het aantal dopaminerge neuronen) dan patiënten zonder visuele hallucinaties.17
Naast verstoorde neurotransmittersystemen wordt bij beeldvormend onderzoek atrofie gezien in de visuele banen en is er één studie die liet zien dat de ganglioncellaag in de retina dunner is bij patiënten met de ZvP. Mogelijk kan de verwerking van visuele input hierdoor niet goed verlopen.8,10,11,18,19
Meten van psychotische symptomen
Als specifieke vragenlijst voor het uitvragen van psychotische symptomen bij de ZvP is de Scale for Assessment of Positive Symptoms for Parkinson’s Disease (SAPSPD) ontwikkeld,20 maar deze is in Nederland niet in gebruik. De Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) is ontwikkeld voor gebruik bij schizofrenie en is niet specifiek genoeg voor de psychotische symptomen bij de ZvP (meer visuele hallucinaties dan akoestische hallucinaties). Een veel gebruikte lijst voor het meten van de ernst van de ZvP is de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). Deze bestaat uit drie subschalen: 1 mentale activiteit, gedrag en stemming; 2 ADL (II), 3 motoriek (III), 4 complicaties van therapie. Maar slechts één item van deel 1 gaat over psychotische symptomen. Deze worden beoordeeld op een schaal van 04: 0 geen psychotische symptomen, 1 levendige dromen, 2 illusies of minor hallucinations, met behoud van inzicht, 3 gevormde visuele hallucinaties, verlies van inzicht, 4 wanen of achterdocht.4,21
Wanneer behandelen?
In de richtlijn ZvP wordt geen concreet advies gegeven over wanneer gestart moet worden met behandeling van psychotische symptomen.7 Zolang ziekteinzicht nog aanwezig is kan gewacht worden met behandeling. Een studie van Goetz et al. liet echter zien dat vroege behandeling van psychotische symptomen verlies van ziekteinzicht kan vertragen.22 Deze studie vond plaats in een tertiair centrum waarbij voor alle patiënten de UPDRS werd gescoord bij elk polikliniek bezoek (om de 46 maanden). Er werden 64 patiënten gevolgd en er werd gekeken naar de tijd tussen de overgang van een UPDRShallucinatiescore van 2 naar een score van 3 of 4, ofwel tijd van eerste hallucinaties tot verlies van ziekteinzicht. Daarbij werden in de analyse meegenomen of patiënten antipsychotica gebruikten, of de parkinsonmedicatie werd verlaagd of dat er werd afgewacht. Deze behandelopties werden niet gerandomiseerd, maar overgelaten aan het oordeel van de neurologen. In de observatiegroep was de tijd tot verlies van ziekteinzicht twaalf maanden, in de groep waarbij de parkinsonmedicatie werd verlaagd negen maanden en in de groep die antipsychotica gebruikte 39 maanden. Er werd geconcludeerd dat antipsychotica het risico op verlies van ziekteinzicht significant verlaagde. Deze laatste groep bestond uit 31 patiënten, van wie acht clozapine kregen en 23 quetiapine. Dit is opmerkelijk, aangezien quetiapine bij de ZvP geen bewezen effect heeft op psychotische symptomen. De UPDRSmotorscores verschilden niet tussen de groepen. Aangezien de behandelaars vermoedelijk bij de meest ernstige groep met antipsychotica startten, is het opmerkelijk dat juist deze groep de langste tijd tot verlies van ziekteinzicht had. Op basis van deze studie bevelen de auteurs vroege behandeling van psychotische symptomen aan, als het ziekteinzicht nog intact is. Er is echter niet gekeken naar harde uitkomsten zoals belasting voor de mantelzorger, opname in een verpleeghuis of mortaliteit. De vraag is of deze uitkomsten anders zijn als je vroeg behandelt of wacht met het behandelen van de psychotische symptomen tot er sprake is van verlies van ziekteinzicht en of dit opweegt tegen de belasting voor de patiënt om maandenlang antipsychotica te gebruiken. Helaas is er geen followup van deze studie of een RCT gepubliceerd, om dit advies te kunnen onderbouwen. Een studie van Weintraub et al. laat juist zien dat gebruik van antipsychotica een verhoogd risico op mortaliteit geeft.23 In deze retrospectieve matched cohortstudie werd de mortaliteit in een groep van 7877 patiënten met idiopathische ZvP die verschillende antipsychotica gebruikten vergeleken met een even grote groep patiënten die geen antipsychotica gebruikten. Patiënten met (‘Lewy body’) dementie werden uitgesloten. Er werd gekeken naar de mortaliteit over een periode van zes maanden. De meest voorkomende doodsoorzaak was ZvP. Uit deze studie kwam naar voren dat met name haloperidol met een vijf keer verhoogde mortaliteit geassocieerd was. Daarna volgden qua risico olanzapine (2,8 maal verhoogd) en quetiapine (2,2 maal verhoogd). Andere nieuwere antipsychotica waaronder clozapine hadden een niet significant verhoogde hazardratio. Hoewel de groepen op allerlei vlakken gematcht waren, werd de aanwezigheid van psychose niet meegenomen. Verschillende vertekeningen van de resultaten zijn mogelijk. Het is denkbaar dat clozapine ingezet werd bij de ernstiger psychotische en zieke mensen in een gevorderd stadium van de ZvP. Anderzijds is het ook mogelijk dat clozapine vooral werd ingezet in behandelsettingen die gespecialiseerd zijn in ZvP, waardoor de kwaliteit van hun zorg beter was. De kwaliteit van de behandelsettingen waar haloperidol werd voorgeschreven bij mensen met ZvP moet ernstig worden betwijfeld, omdat voor haloperidol bij ZvP een contraindicatie bestaat. Een voldoende grote RCT die parkinsonpatiënten met beginnende
klachten van psychose randomiseert naar een antipsychoticum of placebo en deze langdurig volgt voor het meten van de mortaliteit is niet te verwachten. Met de bovengenoemde studie in het achterhoofd is het echter goed voor te stellen dat behandelaars terughoudend zijn bij het vroegtijdig behandelen van psychotische symptomen, misschien afgezien van clozapine.
Behandeling
Volgens de richtlijn ZvP van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, is de eerste stap in de behandeling het uitsluiten van een delier, ofwel een onderliggende somatische aandoening zoals een urineweginfectie, elektrolytstoornissen, hypoglykemie of dehydratie.7 Ook moet gecontroleerd worden of visus en gehoor goed zijn. Indien een somatische oorzaak is uitgesloten, dient de medicatie waar mogelijk gesaneerd te worden in de volgorde: staken of verlagen van anticholinergica, amantadine, MAOBremmer, dopamineagonist, COMTremmers en tot slot levodopa.
Rivastigmine
Als sprake is van cognitieve stoornissen, is het advies in de richtlijn te starten met rivastigmine, bij voorkeur als pleister omdat deze minder bijwerkingen geeft. Er is bewijs dat rivastigmine een positief effect heeft op cognitief functioneren van patiënten met de ZvP en dementie.24 Er is echter slechts één studie die heeft gekeken naar het effect van rivastigmine bij parkinsonpatiënten met dementie, waarbij een groep met visuele hallucinaties vergeleken werd met een groep zonder hallucinaties.25 Hoewel er overall een groter positief effect was van rivastigmine in de groep met hallucinaties, was dit vooral te verklaren doordat de patiënten die rivastigmine kregen, minder achteruitgingen dan de patiënten die placebo kregen. Van de gescoorde items was er alleen voor agitatie/agressie een significant verschil tussen rivastigmine en placebo. Voor hallucinaties was er wel verschil, maar dit was niet significant. Er is dus geen bewijs dat rivastigmine effect heeft op psychotische symptomen, maar het vermindert wel de agitatie/ agressie, wat voor de verzorging van de patiënt klinisch relevant kan zijn.
Antipsychotica
Indien er geen cognitieve stoornissen zijn, kan worden gestart met een antipsychoticum. Volgens de richtlijn is clozapine eerste keus, quetiapine tweede keus. Oudere antipsychotica zoals haloperidol , olanzapine en risperidon zijn gecontraindiceerd omdat zij de motorische symptomen verergeren.
Clozapine
Clozapine wordt sinds begin jaren negentig van de vorige eeuw gebruikt voor behandeling van psychose bij de ZvP en is in Europa geregistreerd voor behandeling hiervan. Inmiddels is er ruime klinische ervaring mee. In twee RCT’s is het effectief en veilig gebleken.26,27 Volgens de richtlijn wordt gestart met 6,25 mg en wordt opgebouwd in stappen van 6,2512,5 mg tot 50 mg per dag, in uitzonderingsgevallen tot 100 mg per dag. Op basis van een retrospectieve dossierstudie, adviseren Lutz en collega’s een streefspiegel tussen de 15141 ng/ ml, een stuk lager dan de streefspiegel van 350700 ng/ml bij schizofrenie.28 Ook in deze lage dosering is er echter wel risico op bij clozapine bekende bijwerkingen zoals sedatie, orthostatische hypotensie, metabool syndroom en de mogelijk letale bijwerking agranulocytose (werd in ieder geval in 1 studie gezien bij 1 patiënt).29 Het is daarom nodig gedurende de eerste 18 weken wekelijks het leukocytenaantal (WBC) en het absolute neutrofielenaantal (ANC) te bepalen en daarna maandelijks zolang clozapine wordt gebruikt. Dit kan voor patiënten belastend zijn. Er bestaat een transportabel apparaat (Hemocue) waarmee uit een druppel bloed verkregen door een vingerprik de nodige bepalingen kunnen worden gedaan.
Pimavanserine en apomorfine
Pimavanserine is in de VS sinds 2016 geregistreerd voor behandeling van psychose bij de ZvP. Clozapine is in de VS nooit geregistreerd voor die indicatie. Navraag bij de farmaceut leert dat er geen plannen zijn in de nabije toekomst pimavanserine in Europa te registreren. Pimavanserine is een inverse agonist en antagonist van de 5HT2A receptor en heeft ook geringe affiniteit voor de 5HT2C receptor. Een inverse agonist geeft, in tegenstelling tot een (blokkerende) antagonist, wel een biologische respons na binding aan de receptor. Deze respons is echter het tegenovergestelde (inverse) van de respons van een agonist. Pimavanserine bindt vrijwel niet aan D2 of histaminereceptoren en heeft een relatief mild bijwerkingenprofiel. Voor uitgebreide informatie over de werking van pimavanserine zie de review van Duits en collega’s uit 2017.30 Apomorfine is geregistreerd voor ‘refractaire, niet (Ldopa)dosisafhankelijke motorische fluctuatie bij de ziekte van Parkinson, die niet adequaat reageert op beschikbare orale antiparkinsonmiddelen’. Het is een nietselectieve dopamineagonist met affiniteit voornamelijk voor de D2 receptor. Daarnaast werkt het als 5HT2A receptorantagonist.31 In klinisch onderzoek zijn aanwijzingen dat apomorfine psychotische symptomen in ieder geval niet verergert en mogelijk zelfs iets verbetert.8 Meer onderzoek is echter nodig om te bepalen of het daadwerkelijk een rol kan spelen in de behandeling van psychotische symptomen bij ZvP.
Elektroconvulsieve therapie (ECT)
Een metaanalyse van vijf zeer kleine observationele, ongecontroleerde studies (n = 50) toont een gunstig effect van ECT op behandelresistente psychotische klachten bij de ZvP.36 Er werd geen negatief effect op cognitief functioneren gevonden. Gezien de grote statistische heterogeniteit van deze studies en het ontbreken van gerandomiseerd onderzoek kan geen definitieve conclusie worden getrokken. De richtlijn ZvP noemt ECT niet.
Vergelijking
Zhang en collega’s hebben in een metaanalyse de effectiviteit op psychose en werking op de motoriek van clozapine, quetiapine, olanzapine en pimavanserine onderzocht.32 Voor clozapine werden twee RCT’s geïncludeerd en bleek sprake van een significante verbetering van psychotische symptomen zonder negatieve effecten op de motorische symptomen. In de studies werden als bijwerkingen sedatie, hypotensie, leukopenie en metabool syndroom beschreven. Voor olanzapine waren eveneens twee RCT’s beschikbaar: de psychotische symptomen verbeterden niet en de motorische symptomen verslechterden. In een van de studies werden hallucinaties als bijwerking beschreven en verder hypersalivatie. Hoewel quetiapine tweede keus is in de richtlijn voor de ZvP, liet metaanalyse van drie studies geen verbetering van psychotische klachten zien. In tegenstelling tot olanzapine was er bij quetiapine geen verslechtering van de motorische symptomen. Toch wordt quetiapine in de kliniek vaak gebruikt en wordt ook verbetering van de psychotische symptomen gezien.8 Het ligt voor de hand om een placeboeffect of regression to the mean te veronderstellen. Voor pimavanserine konden twee gepubliceerde studies en twee ongepubliceerde studies worden meegenomen. Zhang en medewerkers concludeerden dat pimavanserine psychotische symptomen vermindert geen effect had op de motorische symptomen. De belangrijkste bijwerking was een verlenging van het QTcinterval, waardoor het niet geschikt is voor patiënten bekend met QTcverlenging. Hoewel de studies naar pimavanserine veelbelovend zijn, is het goed te beseffen dat alle tot nu toe gepubliceerde studies zijn gefinancierd door de fabrikant (Acadia), dit in tegenstelling tot de clozapinestudies. Ook zijn ze van relatieve korte duur, met nu een maximale followup van tien weken. In 2020 publiceerden Iketani en collega’s een netwerkmetaanalyse naar nieuwere antipsychotica en pimavanserine bij parkinsonpsychose.33 Ze includeerden niet alleen, zoals Zhang en collega’s, twaalf studies waarin de antipsychotica werden vergeleken met placebo, maar ook vijf studies waarin antipsychotica onderling werden vergeleken. Middels Bayesian network metaanalyse konden ze de verschillende antipsychotica vergelijken met placebo en met elkaar. Als uitkomstmaten werd voor de werking gekeken naar de Brief Psychiatric Rating Scale en Clinical Global Impression Scale Severity (CGIS), en voor de negatieve effecten op de motorische symptomen naar de UPDRS III en voor de algemene verdraagbaarheid naar de dropouts door adverse events. Gemeten met de BPRS waren in de netwerkanalyse clozapine, quetiapine en ziprasidon werkzamer dan placebo, met het grootste effect bij ziprasidon. Voor quetiapine werd dit resultaat alleen bereikt door een studie uit de netwerkanalyses vanwege inconsistenties weg te laten. Deze studie was placebogecontroleerd en liet juist geen werking op de psychose zien. De conclusie voor ziprasidon was gebaseerd op één enkele openlabel vergelijking met clozapine bij 14(!) patiënten en is daarom naar onze mening niet betrouwbaar. Bij analyse van de CGISdata waren clozapine,
pimavanserine en quetiapine effectief in vergelijking met placebo, met clozapine als beste. Voor analyse van de UPDRS III moest wederom vanwege inconsistenties één studie worden uitgesloten (een kleine studie die clozapine en olanzapine vergeleek). Clozapine bleek het gunstigste met betrekking tot bijwerkingen op de motoriek. Olanzapine was slechter hierin dan placebo. Met betrekking tot dropout vanwege bijwerkingen waren zowel olanzapine als clozapine in de netwerkanalyse ongunstiger dan placebo. Na bespreking van de beperkingen van hun onderzoek concludeerden de auteurs dat ze vooral clozapine, olanzapine, pimavanserine en quetiapine met elkaar kunnen vergelijken: clozapine is het meest effectief en heeft het minste nadeel op de motoriek. Wel heeft het meer uitvallers door bijwerkingen dan placebo, onder andere ten gevolge van leukopenie. Wij willen hierbij opmerken dat de algehele uitval in de twee placebogecontroleerde studies in vergelijking met andere onderzoeken laag was: in de ene studie werd geen verschil tussen clozapine en placebo gevonden (beide groepen 10%) en in de andere waren er 17% minder uitvallers in de clozapinegroep. Pimavanserine is mogelijk minder werkzaam dan clozapine en het kan zes weken duren voor het effect duidelijk wordt. Bijwerkingen op de motoriek zijn op placeboniveau en het percentage uitvallers is vergelijkbaar met of lager dan bij clozapine. Quetiapine heeft eveneens een gunstig veiligheidsprofiel: motorische bijwerkingen op placeboniveau en tegenover placebo slechts een kleine toename van uitvallers. Echter, aan de werkzaamheid van quetiapine op de psychotische klachten moet om de bovengenoemde reden worden getwijfeld.
Conclusie
Tot 60% van de patiënten met de ZvP krijgt gedurende het beloop van de ziekte last van psychotische symptomen, variërend van minor hallucinations tot volledig gevormde visuele hallucinaties en wanen. De symptomen zijn onderdeel van het ziekteproces en kunnen worden verergerd door dopamineagonisten. De behandeling bestaat uit het uitsluiten van een delier, het verlagen van de parkinsonmedicatie en behandeling met antipsychotica, waarbij clozapine duidelijk eerste keus is. Op basis van de bestudeerde literatuur is het gebruik van quetiapine niet te adviseren. Pimavanserine, een veelbelovend nieuw middel, zal voorlopig niet beschikbaar zijn in Nederland. Als medicatie onvoldoende werkt en de toestand ernstig is kan ECT worden overwogen.
Relevante Psyfarartikelen
Flamez A. Antipsychotica bij de ziekte van Parkinson. Psyfar 2006;1(3):47-9. Mangon R, Kok RM. Psychofarmacologische behandeling van een patiënt met schizofrenie en Parkinson. Psyfar 2017;12(3):36-9.
Literatuur
7. Richtlijn Ziekte van Parkinson 2020 [Internet]. [cited 2021 Aug 4].
Available from: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/ziekte_ van_parkinson/startpagina_ziekte_van_parkinson.html 8. Ffytche DH, Creese B, Politis M, et al. The psychosis spectrum in
Parkinson disease. Nat Rev Neurol 2017;13:81-95. 10. Lenka A, Pagonabarraga J, Pal P, et al. Minor hallucinations in Parkinson disease: A subtle symptom with major clinical implications. Neurology 2019;93(6):259-66. 11. Chang A, Fox SH. Psychosis in Parkinson’s Disease: Epidemiology,
Pathophysiology, and Management. Drugs 2016;76:1093-118. 33. Iketani R, Furushima D, Imai S, et al. Efficacy and safety of atypical antipsychotics for psychosis in Parkinson’s disease:
A systematic review and Bayesian network meta-analysis.
Parkinsonism Relat Disord 2020;78:82-90.
Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.
De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.
