10 minute read
OUDEREN
Voor de behandeling van apathie als symptoom van een depressie bij ouderen bestaat nog geen richtlijn. Bij ouderen die behandeld zijn met een SSRI kunnen symptomen van apathie juist toenemen, ondanks verbetering van depressieve symptomen. Het toevoegen van psychofarmaca die invloed hebben op dopaminerge mechanismen, zoals psychostimulantia, dopamineagonisten en antidepressiva met dopamineheropnameactiviteit, kunnen apathie verminderen.
* Dit is een bewerking van het gelijknamige artikel van P. van Herreveld in Psyfar vs 2020-2.
Isis Koolhoven
Dr. I. Koolhoven, (ouderen)psychiater, COP Antes Parnassia Groep Rotterdam
Leerdoelen
Na het bestuderen van dit artikel ■ kent u de criteria van apathie ■ bent u in staat het verschil en de overlap tussen apathie en een depressie te herkennen ■ kent u de effecten van monoamineneurotransmitterregulatie op de stemming ■ bent u op de hoogte van het effect van onderzoeken naar dopaminerg werkende psychofarmaca op de depressiebehandeling bij ouderen
Depressie op oudere leeftijd
Veel ouderen (≥ 65 jaar) hebben een depressieve stoornis of ernstige depressieve klachten. De geschatte prevalentie voor een major depressie bij ouderen is 14%.1 Klinisch relevante depressieve klachten die niet voldoen aan de DSM5criteria voor major depressie komen zeer regelmatig voor, namelijk bij 1050% van alle ouderen.1 Uit een landelijke gezondheidsenquête van het Centraal Bureau voor de Statistiek bleek 6,3% van de ouderen een depressie te hebben gehad in de afgelopen twaalf maanden.2 In de DSM5 wordt depressie op oudere leeftijd, ofwel late-life depression (LLD), niet apart gedifferentieerd. LLD kan zich uiten zoals een major depressie op jongere leeftijd. Echter, een LLD kan zich ook anders presenteren, met minder major depressieve symptomen, minder nadruk op stemmingsverstoringen en meer preoccupatie van somatische symptomen en ogenschijnlijk cognitieve beperkingen.1,3 Dit resulteert in verschillende uitingsvormen die mogelijk ook een andere behandeling behoeven. De verschillende factoren die kunnen bijdragen aan het ontstaan van LLD zijn weergegeven in figuur 1. Depressieve symptomen zijn geassocieerd met afwijkingen in het frontolimbisch systeem waarbij verstoringen in de belonings, salience en cognitieve controlenetwerken betrokken zijn. Deze drie netwerken
immuun- en ontstekingsmechanismen
andere factoren
psychosociale factoren
disfunctionele verwerking van beloning depressie-executief disfunctioneren syndroom
‘late life’-depressie cardiovasculaire en andere non-neurodegeneratieve ziekten
neurodegeneratieve ziekten
epigenetische en genetische factoren
Figuur 1 Factoren die bijdragen aan ‘late life’-depressie
hebben een nauw verband met elkaar. De mate van disfunctioneren van deze netwerken zou de ernst en de heterogeniciteit van LLD mogelijk kunnen bepalen. Het saliencenetwerk (SN) bepaalt of een stimulus belangrijk genoeg is en speelt daarmee een grote rol bij het geven van motivationele waarde aan een stimulus en het aansturen van het daaropvolgende doelgerichte gedrag.4
Apathie bij ouderen
Het woord ‘apathie’ komt oorspronkelijk van het oudGriekse woord ‘apatheia’ (απάθεια), dat letterlijk ‘zonder gevoel’ betekent.5 Stoïcijnen geloofden dat echt geluk alleen bereikt kon worden wanneer er sprake was van een toestand vrij van emoties. Sinds de oude Grieken is de betekenis van apathie veranderd naar de beschrijving van een toestand waarin reactiviteit afwezig is, zowel fysiek als emotioneel. Er zijn consensuscriteria voor de definitie en diagnose van apathie opgesteld. Apathie kenmerkt zich door verlies van motivatie en interesse, gedurende minstens vier weken en is de meeste tijd aanwezig. Apathie heeft een nadelig effect op het dagelijks functioneren (zie het kader ‘Samenvatting van de voorgestelde diagnostische consensuscriteria van apathie’), wat zich uit in verminderd doelgericht gedrag en cognitie en de daarbij behorende verminderde emotionele expressie.6 Apathie komt vaak voor als belangrijk kenmerk bij verschillende neuropsychiatrische ziektebeelden zoals depressie, dementie, de ziekte van Parkinson en na een CVA. Echter, apathie wordt ook als een op zichzelf staand construct herkend. De prevalentie van apathie
Voor een apathiediagnose moet de patiënt aan de volgende criteria (A-D) voldoen: a. verlies of verminderde motivatie ten opzichte van eerder functioneren b. ten minste één symptoom in ten minste twee van de drie domeinen dat het merendeel van de tijd aanwezig is, over minstens een periode van vier weken – domein 1: verlies van/verminderd doelgericht gedrag – domein 2: verlies van/verminderde doelgerichte cognitieve activiteit – domein 3: verlies van/verminderd affect c. symptomen (A-B) veroorzaken klinisch relevante beperking in het functioneren op allerlei terreinen d. symptomen (A-B) zijn niet uitsluitend te verklaren of het gevolg van lichamelijke beperkingen, verminderd bewustzijn of zijn het gevolg van middelengebruik
neemt toe met het stijgen van de leeftijd. Zo wordt apathie vaker gezien samen met een depressieve stoornis bij ouderen dan bij jong volwassenen.7 Apathie is geassocieerd met onder andere cognitieve (met name executief) en functionele beperkingen, verminderde kwaliteit van leven811 en toegenomen belasting van mantelzorgers.12
a b
sensorische & intuïtieve aanvoer OFC
emotionele & geheugen aanvoer
insula CCA c
cognitief (0.a. DLPFC)
motor (0.a. basale ganglia)
emotie (0.a. limbisch systeem)
feedback voor evaluatie van uitkomsten van de geselecteerde actie
Figuur 2 Neuroanatomisch model van motivatie en doelgericht gedrag. a. Sensorische en emotionele/contextuele input van zowel de interne toestand als de omgeving activeren de orbitofrontale cortex (OFC), die deze input waarde toekent; parallel integreert de Insula de informatie en distilleert de karakteristieken. b. De cortex cingularis anterior (CCA) ontvangt input van de insula en de OFC voor wat betreft de waardering en de salience. De CCA coördineert een actieplan om doelgericht gedrag te initiëren of te onderhouden. c. De CCA activeert relevante cortices wat resulteert in geschikte cognitieve (zoals de dorsolaterale prefornatale cortex (DLPFC)), motorische en emotionele output nodig voor doelgerichte actie. Afwijkingen in het functioneren van OFC/CCA (beloningsnetwerk) en /of insula/CCA (saliencenetwerk) zouden ten grondslag liggen aan apathiesymptomen.
Neuroanatomisch blijkt apathie, los van onderliggende ziektebeelden, vooral geassocieerd te zijn met verstoringen in de cortex cingularis anterior, orbitofrontale cortex, insula, het dorsale striatum en het limbische systeem. Deze structuren passen bij belonings en saliencenetwerken, waarin het dopaminerge systeem een cruciale rol speelt.13 Dit netwerk is nodig om te beslissen of een bepaalde activiteit de moeite waard is en om te beoordelen of die activiteit belonend genoeg is ten opzichte van de kosten die het met zich meebrengt. Dit bepaalt de motivatie voor die bepaalde activiteit.14 Figuur 2 geeft de overlap weer tussen de neuroanatomische gebieden die betrokken zijn bij de verschillende aspecten van apathie. Bij apathie is de integratie tussen sensorische input, emotionele signalen en herinneringen verstoord, die belangrijk zijn om intrinsieke motivatie te ontwikkelen en doelgericht gedrag te onderhouden.13 Vooral dopaminerge mesocorticolimbische en nigrostriatale paden zijn betrokken bij deze beslissing. Dopaminetekort of selectieve laesies in dit netwerk leiden tot vermindering van motivatie. Apathie lijkt vooral geassocieerd te zijn met stoornissen in deze dopaminerge circuits (striatum, nucleus accumbens en orbitofrontale cortex).14 Een laag dopamineniveau heeft een negatieve invloed op het kunnen nemen van initiatief, doelgerichtheid, interesse, het beloningssysteem en het bemoeilijkt verder de aansturing van de spieren (leidend tot spierstijfheid, traag bewegen en sterk beven, zoals bij de ziekte van Parkinson). Medicatie als levodopa of psychostimulantia zoals methylfenidaat verhoogt het dopamineniveau.
Apathie bij depressieve ouderen
De geschatte prevalentie van apathie bij LLD is 75%. Afhankelijk van onderzochte setting, leeftijd en ernst van de LLD zijn prevalenties gerapporteerd variërend tussen 3896%.13,15,16 Hoewel apathie qua symptomatologie overlapt met depressie zijn er zowel klinisch als fysiologisch duidelijke verschillen (figuur 3).5 Zo onderscheidt apathie zich van depressie wat betreft emotioneel lijden, agitatie, vegetatieve symptomen, suïcidaliteit, wanhoop en somberheid. In verschillende
depressie apathie
– somber – lijdensdruk – slaapstoornis – negatieve gedachten – suïcidegedachten – schuldgevoel – gewichtsverlies – concentratie afname – zel ritiek – disfunctionele gedachten – ziektebesef/ inzicht – afname interesse/motivatie – afname initiatief – traagheid – executieve disfunctie – vervlakte emotie – geen motivatie – afgenomen doelgericht gedrag – afgenomen doelgerichte cognities
Figuur 3 Overlap en verschillen in symptomen tussen apathie en depressie.
neurologische en psychiatrische populaties is apathie geassocieerd met een slechtere uitkomst, onafhankelijk van de aanwezigheid en ernst van depressie.12 Daarnaast voorspelt de aanwezigheid van apathie bij LLD een slechter beloop en slechtere respons op antidepressieve behandeling. LLD met comorbide apathie is ernstiger en moeilijker te behandelen14,16,17 en geassocieerd met hogere mortaliteit.15,17 Functioneel en structureel beeldvormend neurologisch onderzoek toont aan dat apathie verschilt van depressie.1821 Uit neuroradiologisch MRIonderzoek blijkt dat zowel apathie als depressie geassocieerd is met vermindering van grijze stof, echter in verschillende gebieden.18,20 Daarnaast werd met fMRIscans bij LLD met apathie in vergelijking met LLD zonder apathie een vermindering van de functionele connectiviteit in rust gevonden van de nucleus accumbens en de dorsale CCA.19 Een prospectieve studie toonde verder aan dat de verminderde dikte van de insula geassocieerd was met persistente apathieklachten na twaalf weken behandeling met een SSRI.21 Voor het vaststellen van klinisch relevante apathie kan gebruikgemaakt worden van verschillende schalen: naast een screenende schaal zoals de Neuropsychiatric Inventory (NPI), waarbij enkele symptomen van apathie gescreend kunnen worden, bestaan er ook specifieke meetinstrumenten, zoals de Apathy Evaluation Scale (AES) en de Apathy Scale (AS) om apathie en de ernst ervan vast te stellen.22 De AES bevat 18 vragen en bestaat uit drie versies: voor de patiënt, voor de behandelaar en voor de mantelzorger. Deze schaal is gevalideerd in patiëntenpopulaties met de ziekte van Parkinson, Alzheimerdementie (AD) en andere dementiebeelden, CVA en depressie. De AS is een verkorte aangepaste versie van de AES en bevat 14 vragen. Alleen bij de AS is er een afkapwaarde bepaald waarboven er sprake is van apathie.23
Behandeling van apathische depressie bij ouderen
Naast psychosociale, somatische (behandeling van onderliggende somatische aandoeningen) en nietfarmacotherapeutische interventies is farmacotherapie met een antidepressivum bij matig ernstige LLD effectief.24 De respons op antidepressiva is bij LLD mogelijk lager dan bij depressie op jongere leeftijd met een grotere kans op terugval.4,25 Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) worden als middelen van eerste keus geadviseerd.26 SSRI’s kunnen echter minder effectief zijn in de behandeling van LLD met apathie, waarbij de depressieve symptomen wel succesvol behandeld worden maar er geen verbetering optreedt van de apathiesymptomen of deze zelfs verergeren.2729 De slechte respons van apathiesymptomen zou verklaard kunnen worden door verstoring van het dopaminerge systeem. Er is een complexe balans tussen de verschillende monoaminerge neurotransmitters, waarbij serotonine een remmend effect heeft op de dopaminerge activiteit in de frontale kwab en het striatum. Dit betekent dat bij behandeling
met een SSRI, de serotoninetoename in de synapsspleet kan leiden tot afname van de dopaminetransmissie, waardoor apathiesymptomen niet in remissie gaan of juist zelfs ernstiger worden.30 Volgens deze redenering zouden dopaminerg werkende middelen (psychostimulantia, dopamineagonisten en antidepressiva met dopamineheropnameactiviteit) een verbetering kunnen geven van apathiesymptomen bij LLD. Methylfenidaat blokkeert de heropname van dopamine en stimuleert het vrijkomen van dopamine, waardoor er een stijging van dopamine optreedt in de synapsspleet. Bij onder andere de ziekte van Parkinson en Alzheimerdementie blijkt methylfenidaat een verbetering te geven van de apathiesymptomen, evenals cholinesteraseremmers, die dopamine indirect verhogen.31 Een recente review van vijf prospectieve onderzoeken liet zien dat toevoeging van methylfenidaat aan een SSRI (citalopram) effectief is bij LLD, en met name een significant snellere antidepressieve respons gaf. Gemiddeld werd in de vijf RCT’s met een lage dosering methylfenidaat gestart, waarna deze geleidelijk opgebouwd werd naar 1020 mg per dag. Methylfenidaat werd in deze studies goed verdragen.32 Bij vier van de vijf studies werden geen resultaten vermeld over specifieke klachten, zoals vermoeidheid en apathie.32 Bij één RCT werd apathie als secundaire uitkomstmaat met de AES gemeten. Hierin werden echter geen verschillen gevonden tussen ouderen met matig ernstige depressie die gedurende zestien weken behandeld werden met een SSRI + placebo, een SSRI + methylfenidaat, of met alleen methylfenidaat.33 Een andere RCT onder therapieresistente depressieve volwassenen liet wel een significante daling op de AES zien bij de additie van methylfenidaat aan antidepressiva (met name SSRI en SNRI).34 De verschillende uitkomsten in deze studies op apathie kunnen veroorzaakt worden door de duur van de behandeling en selectie van patiënten en verdienen zeker nader onderzoek.
Conclusie
‘Late life’depressie met apathie is lastig te behandelen, waarbij apathie kan persisteren, terwijl depressieve symptomen verbeteren. Toevoeging van psychofarmaca met dopaminerge werking kan een uitkomst bieden. Hoewel er bewijs is voor een gunstig effect van methylfenidaat op apathiesymptomen zijn de resultaten niet consistent. Methylfenidaat lijkt bij ouderen wel veilig toepasbaar te zijn als additivum bij antidepressiva. Dit betreft dan wel een offlabel behandeling waarbij de potentiële (cardiale) bijwerkingen goed gemonitord dienen te worden. Ons advies is om te starten met 5 mg per dag en dit geleidelijk op te hogen tot 10 of 20 mg per dag op geleide van het klinische beeld. Evalueer het effect elke één à twee weken.
Relevante Psyfarartikelen
Van Zonneveld TH, Kok RM, Mast RC van der. Apathie. Psyfar 2010;5(1):42-6. Groothedde-Kuyvenhoven MM. Is er plaats voor het toepassen van stimulantia bij apathie bij ouderen met dementie? Psyfar 2018;13(1):41-5.
Literatuur
1. Husain-Krautter S, Ellison JM. Late life depression: The essentials and the essential distinctions. Focus 2021;19(3):282-93. 4. Alexopoulos GS. Mechanisms and treatment of late-life depression. Focus 2021;19(3):340-4. 14. Chong TT, Husain M. The role of dopamine in the pathophysiology and treatment of apathy. Prog Brain Res 2016;229:389-426. 19. Alexopoulos GS, Hoptman MJ, Kanellopoulos D, et al. Functional connectivity in the cognitive control network and the default mode network in late-life depression. J Affect Disord 2012;139(1):56-65. 32. Smith KR, Kahlon CH, Brown JN, et al. Methylphenidate use in geriatric depression: A systematic review. Int J Geriatr Psychiatry 2021;36(9):1304-12.
Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.
De auteur heeft geen financiële banden die betrekking hebben op dit onderwerp.
