Carnivorous plants : real medicine manufacturers ! by Philippe Psaïla

Pl a n te s c a rn i vo re s, u si n e à m é d i c a m e n ts !

Carnivorous plants : real medicine manufacturers !

U n re p o rta ge d e Ph i l i p p e Psa ïl a

Ces plantes étonnantes démontrent une nouvelle fois l'étendue de leurs vertus thérapeutiques. These incredebile plants show us once time again their goodness for therapeutic treatment. Au fil de l'évolution, les plantes carnivores ont développé d'innombrables stratégies pour piéger et digérer les insectes dont elles se nourrissent. Aujourd'hui, les chercheurs de la société With evolution, carnivorous plants have developed many strategies to trap and digest insects they absorb. Today, researchers of PAT-sas, a life sciences company, are diverting these stratagems so as to produce medicine.

Synopsis / Brief Au fil de l'évolution, les plantes carnivores ont développé d'innombrables stratégies pour piéger et digérer les insectes dont elles se nourrissent. Aujourd'hui, les chercheurs de la société biotechnologique PAT sas détournent ces stratagèmes pour leur faire produire des médicaments. I nsuline, hormone de croissance et vaccins anti-hépatite B : autant de protéines humaines thérapeutiques, également appelées recombinantes qui sont devenues indispensables dans de nombreuses thérapies. Et ce n'est qu'un début: plus d'une centaine d'autres sont en cours de développement, concernant de multiples pathologies comme le cancer ou la mucoviscidose. Pour leur faire fabriquer les médicaments de demain, les chercheurs de PATsas détournent à leur profit les stratagèmes de deux plantes carnivores : Drosera rotundifolia, qui englue ses proies dans des poils glanduleux sécrétant des sucs digestifs, et Nepenthes alata, qui produit au fond de ses urnes des enzymes digérant les insectes. Le procédé consiste à insérer le gène correspondant aux protéines recherchées dans l'ADN de ces plantes, celles-ci fabriquant alors, dans leurs sucs digestifs, les précieuses molécules. Cette voie novatrice présente plusieurs atouts pour la production de molécules thérapeutiques. Les protéines étant directement sécrétées, à travers les sucs digestifs, hors des tissus végétaux, elles sont d'autant plus faciles à extraire. Dans les systèmes comme le maïs ou la luzerne, également envisagés pour produire des protéines recombinantes, 80% des coûts de production sont en effet destinés à leur purification à partir des graines et des feuilles, où elles sont mélangées à des milliers d'autres molécules. A l'opposé, le suc digestif de la plante carnivore ne contient que sept à dix protéines, le produit thérapeutique étant donc facilement séparable. Autre intérêt des plantes carnivores : il ne faut pas les replanter chaque année, puisqu'elles ne sont pas détruites par la récolte. Elles constituent ainsi de véritables usines à médicaments, sans aucune limitation de durée.

Quant au recours à des organismes végétaux, il rend le procédé inoffensif pour la santé humaine, puisque les pathogènes affectant les plantes ne présentent pas de risques pour l'homme. Enfin, le confinement en serre des plantes thérapeutiques, envisagé dans le cadre d'unités de production de médicaments, élimine tout risque de contamination vers l'environnement. Après avoir validé le modèle de production de protéines comme la B-glucuronidase (GUS) sur le genre Drosera, les biologistes de PATsas se concentrent actuellement sur le genre Nepenthes, qui possède les atouts pour passer du modèle expérimental à la production industrielle. Les urnes de Nepenthes produisent en effet une grande quantité de sucs digestifs : dix litres par an et par mètre carré de plante, avec un rendement de 1 à 1 0 % de protéine active. Au delà de l'intérêt médical de ces recherches, les protéines recombinantes étant complexes à fabriquer, l'enjeu économique est de taille : les protéines thérapeutiques humaines représentent un marché de 32 milliards de dollars. Certaines, comme le facteur recombinant antihemophilique « Refacto », coûtant jusqu'à 1 million de dollars le gramme! Connues des tribus des Philippines, de Malaisie et de Bornéo pour leur action contre la fièvre ou la dysenterie, employées comme stimulant, ou calmant simplement la soif des randonneurs, Nepenthes et ses cousines carnivores, en sécrétant des molécules thérapeutiques avec une grande sécurité biologique, démontrent une nouvelle fois l'étendue de leurs vertus thérapeutiques. Philippe Psaïla

An other advantage of carnivorous plants is that it is not necessary to plant them again every year, as they are not destroyed by harvest. This means they are real medicine manufacturers, and so without any time limit. The resort to organic vegetables makes the process harmless to human health, as the pathogenes damaging the plants are not risky for human being. At last, the fact we think to confine the therapeutic plants in greenhouses for medicine production units, stops anykind of environment contamination risk. After they had confirmed the production model of protein as the B glucuronidas (GUS) on the Drosera type, PAT-sas biologists are at present focusing on the Nepenthes kind, which presents all the assets to change from experimental model to an industrialones.Pitchers of Nepenthes produce actually a big quantity of digestive fluids : ten liters per year and per plant square meter, with an output from 1 to 10% of active protein. Far beyond the medical interest of these researches, recombinant proteins being so complicated to produce, the economic stakes are big : human therapeutic proteins represent a market of 32 million dollars. Some kinds of them, like the recombinant factor against haemophilia , costing until to 1 million dollar per gramme. Well known by tribes living in the Philippines, in Malaysia or in Borneo (Indonesia), for their effect against fever and dysentery, used as a stimulating mean or to ease thrist of trekkers, Nepenthes and its carnivorous relatives, in exuding therapeutic molecules with great biologic safety, prove once again their wide range of therapeutic virtues.

With evolution, carnivorous plants have developed many strategies to trap and digest insects they absorb. Today, researchers of PATsas, a life sciences company, are diverting these stratagems so as to produce medicine. Insulin, growth hormones and vaccines against B hepatitis are such a lot of human therapeutic proteins also named "recombinant proteins" which have become essential to plenty of therapies.

And this is only a beginning ! More than a hundred of others is being developed for many pathologies like cancer or mucoviscidosis. So that they manufacture tomorrow medicine, PATsas researchers divert the virtues of two carnivorous plants : Drosera rotundifolia, which catches its preys in glandular hairs exuding digestive fluids and Nepenthes alata, which produces at the bottom of its pitchers, enzyms digesting insects. The process consists in putting the gene corresponding to the useful proteins, in the DNA of these plants, which ones producing the priceless molecules in their digestive fluids. This innovative way to do, presents several assets for therapeutic molecule production. As the proteins are directly exuded, through the digestive fluids and out of the vegetable tissues, it is easy to extract them. In corn or lucerne process which is also considered to produce recombinant proteins, 80% of production costs are actually intended to purify them from seeds and leaves where they get mixed with thousand other kinds of molecules. On the opposite, the digestive fluids of the carnivorous plants containing only from seven to Philippe Psa誰la ten proteins, the therapeutic product can be easily separated.

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Nepenthes alata futur piège à protéine recombinante Syvie Miguel et Flore Biteau, ingénieur en biotechnologie végétale font des prélèvements sur les urnes des plantes carnivore du genre Nepenthes pour l’étude des glandes digestives qui fabriquerons les protéines humaines essentielles à la médecine.La société PAT sas développe une technique unique de production de protéines recombinantes humaines essentielles pour la médecine en utilisant des plantes carnivores, tel les Drosera et prochainement sur Nepenthes.

— Nepenthes alata, next trap of recombinant proteins Sissi Miguel and Flore Biteau, researchers in vegetal biotechnology make some sample of digestive fluid of the plant's own production to study the glands which will produce the recombinant proteins.The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants as Drosera and soon Nepenthes.

p a ge p ré c é d e n te /l a st p a ge I m a ge N ° 1 7 2 0009

Nepenthes alata futur piège à protéine recombinante Sissi Miguel, ingénieur en biotechnologie végétale récupère les sucs digestifs des urnes de Nepenthes alata pour effectuer des dosages de protéines naturelles. Les plantes sont maintenues dans des conditions optimales grâce au phytotron (26°C, 80% d’humidité, ombragé). La société PAT sas développe une technique unique de production de protéines recombinantes en utilisant des plantes carnivores, comme les Drosera et prochainement Nepenthes.

— Nepenthes alata, next trap for recombinant protein Sissi Miguel, researcher in vegetal biotechnology from the PATsas company make some samples of digestive fluid to determine the natural proteins in the pitcher cup of this carnivorous plant living in phytotron (26°C, 80% of humidity).The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants as Drosera and Nepenthes soon. 8

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Multiplication de Nepenthes Alata Sortie des jeunes plantes de Nepenthes de leur milieu invitro où elles se sont développées. Sissi Miguel ingénieur en biotechnologie végétale, développe le processus de multiplication des Nepenthes pour l’utilisation de ces plantes dans la production de protéines recombinantes humaines.

— Nepenthes alata multiplication The young Nepenthes plant is out of the in-vitro substrat where it grows up by Sissi Miguel, researcher in vegetal biotechnology. She develops the multiplication process of this plant for geneticaly modification.The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants as Drosera and Nepenthes soon.

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— Pitcher of young carnivorous plant - Nepenthes Alata The young Nepenthes plant is out of the in-vitro substrat where it grows up. Sissi Miguel, researcher in vegetal biotechnology, develops the multiplication process of this plant for geneticaly modification.The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants as Drosera and Nepenthes soon.

Urne de jeune plante carnivore - Nepenthes Alata Sortie des jeunes plantes de Nepenthes de leur milieu invitro où elles se sont développées. Sissi Miguel ingénieur en biotechnologie végétale, développe le processus de multiplication des Nepenthes pour l’utilisation de ces plantes dans la production de protéines recombinantes humaines.

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Multiplication de Nepenthes alata in-vitro Repiquage d’une jeune plantule de Nepenthes dans un nouveau milieu in-vitro où elle se développera. Sissi Miguel ingénieur en biotechnologie végétale, développe le processus de multiplication des Nepenthes pour l’utilisation de ces plantes dans la production de protéines recombinantes humaines. — Nepenthes alata in-vitro multiplication Transplanting of young plantlet of Nepenthes in new substrat in-vitro where it grows up. Sissi Miguel, researcher in vegetal biotechnology develop the process for Nepenthes multiplication to produce the recombinant proteins.

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— Nepenthes alata in-vitro multiplication Transplanting of young plantlet of Nepenthes in new substrat in-vitro where it grows up. Sissi Miguel, researcher in vegetal biotechnology develop the process for Nepenthes multiplication to produce the recombinant proteins.

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Culture in-vitro de feuille de Drosera Flore Biteau, ingénieur doctorante en biotechnologie végétale dispose des feuilles de Drosera pour leur culture in-vitro en vue de leur transformation génétique. Sur ces limbes foliaires, des bourgeons se formeront qui donneront naissance à une plante capable de produire des protéines recombinantes humaines.La société PATsas développe une technique de modification génétique des plantes carnivores pour la production de protéines recombinantes humaines.

— Drosera leaf in-vitro culture Flore Biteau, researcher in vegetal biotechnology from the PATsas company set up Drosera leaves for the in-vitro culture for the next genetical transformation.The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants.

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Plante de Nepenthes alata cultivé in-vitro La culture in-vitro permet de garder des plants stériles, en plus de pouvoir produire rapidement une large quantité de plantules nécessaires aux recherches.La société PATsas développe une technique de modification génétique des plantes carnivores pour la production de protéines recombinantes humaines.

— Pitcher cup of Nepenthes alata in-vitro culture The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants as Drosera and soon Nepenthes.

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Feuille de Drosera (Drosera rotundifolia) La feuille de drosera (Drosera rotundifolia) est constitué de poils glanduleux qui sécrètent une glu qui piège les insectes. La société PAT sas développe une technique unique de production de protéines recombinantes humaines essentielles pour la médecine à partir de Drosera.

— Drosera leaf (Drosera rotundifolia) The drosera leaf (Drosera rotundifolia) is formed by gland haired which produce glu to trap the insects.The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants as Drosera and soon Nepenthes.

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Plante carnivore génétiquement modifiée Flore Biteau, ingénieurs doctorante en biotechnologie végétale observe à la loupe binoculaire, une feuille de Drosera modifiée génétiquement. I ci la coloration bleu met en évidence la présence de B-glucuronidase (GUS) qui est une enzyme lysosomale chez l'homme mais aussi un gène marqueur de transformation génétique. I ci la coloration prouve que la plante carnivore est maintenant capable de produire des protéines recombinantes.

— Carnivorous plants modified geneticaly Flore Biteau, researcher in vegetal biotechnology from the PATsas company observes with binocular a Drosera leafmodified geneticaly. Here the blue color is a proof of the presence of B-glucuronidase (GUS) who is used as a reporter gene to monitor gene expression.The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants.

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Migration dans un gel des proteines naturelles contenues dans les urnes de Nepenthes Analyse des protéines digestives naturelles contenues dans une urne de Nepenthes alata. Sissi Miguel ingénieur en biotechnologie végétale, a mis au point l’inactivation des sucs digestifs naturelle de la plante pour l’empêcher de détruire les protéines recombinantes humaines qu’elle sera à même de produire.

— Natural digestive proteins analysis from pitcher of Nepenthes alata Natural digestive proteins analysis from pitcher of Nepenthes alata. Sissi Miguel Flore Biteau, researcher in vegetal biotechnology has found the way to inactivate the digestive fluid to avoid the enzyms to destroy the recombinant proteins.

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Transformation génétique des plantes carnivores Sissi Miguel ingénieur en biotechnologie végétale observe au niveau des racines la formation de cals qui sont des amas de cellules indifférenciées, équivalent de nos cellules souches. Cette étape est très importantes dans le processus de transformation génétique de la plante. La société PATsas développe une technique de modification génétique des plantes carnivores pour la production de protéines recombinantes humaines.

— Genetic transformation of carnivorous plants Sissi Miguel, researcher in vegetal biotechnology, observe the callus growing on the roots and be formed by cells, equivalent of our human stem cells.The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants as Drosera and soon Nepenthes.

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Culture in-vitro de Drosera rotundifolia modifiée génétiquement Flore Biteau, ingénieur doctorante en biotechnologie végétale observe le développement in-vitro des plants de Drosera rotundifolia modifiés génétiquement qui produisent dans leurs glus des protéines recombinantes humaines. I ci B-glucuronidase (GUS).La société PATsas développe une technique de modification génétique des plantes carnivores pour la production de protéines recombinantes humaines.

— Drosera rotundifolia in-vitro culture Flore Biteau, researcher in vegetal biotechnology from the PATsas company observes in-vitro culture of Drosera rotundifolia modified geneticaly to produce in their secretions a recombinant proteins. Here B-glucuronidase (GUS).The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants as Drosera.

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Culture in-vitro de Drosera rotundifolia Ces Drosera rotundifolia ont été modifiées génétiquement pour produire dans leur glus des protéines recombinantes humaines. I ci B-glucuronidase (GUS).La culture in-vitro permet de garder des plants stériles, en plus de pouvoir produire rapidement une large quantité de plantules nécessaires aux recherches.La société PATsas développe une technique de modification génétique des plantes carnivores pour la production de protéines recombinantes humaines.

— Drosera rotundifolia in-vitro culture Drosera rotundifolia, carnivorous plants, modified geneticaly is growing in-vitro. They produce human recombinant proteins. here B-glucuronidase (GUS).The invitro culture allows to keep sterile plantations, besides to produce quickly a wide quantity of plantules necessary for the researches. The PATsas company have developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants.

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— Nepenthes observations Sissi Miguel and Flore Biteau, researchers in vegetal biotechnology observe in greenhouse of the Montet botany garden in Villers les Nancy, the caracteristics of different Nepenthes plants. The number of pitchers, their volums, culture conditions,… All these elements are important to determine the multiplication process for their genetical modifications.

Observation des Nepenthes en serre Sissi Miguel et Flore Biteau ingénieurs en biotechnologie végétale dans la société PAT sas, observent dans les serres tropicales du jardin botanique du Montet à Villers les Nancy, les caractéristiques des différentes Nepenthes. Nombre d’urnes, volume des urnes, conditions de culture,… Tout ces éléments déterminerons les processus de multiplication en vue de leur modification génétique pour la production de protéines recombinantes humaines.

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Drosera capensis futur piège à protéine recombinante Flore Biteau ingénieur doctorante en biotechnologie végétale à la société PATsas collecte la glu des Drosera capensis qui produisent de longues feuilles pouvant atteindre 25 cm.La société PATsas développe une technique de modification génétique des plantes carnivores pour la production de protéines recombinantes humaines. Après le succès sur Drosera rotundifolia, cette espèce par sa taille permettrait un plus grand rendement.

— Drosera capensis next trap for recombinant proteins Flore Biteau, researcher in vegetal biotechnology from the PATsas company collects the secretions produced by the glandular tentacles. Drosera capensis have the lengh leaf more than 25 cm.The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants as Drosera. The leaf lengh of capensis allows more production of protein.

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Poils glanduleux de Drosera rotundifolia Les poils glanduleux de Drosera rotundifolia modifié génétiquement, sécrètent une glu qui piège les insectes mais surtout ici produit la protéine recombinantes humaine B-glucuronidase (GUS) qui est une enzyme lysosomale chez l'homme.La société PAT sas développe une technique unique de production de protéines recombinantes humaines utilisant les plantes carnivores.

— Drosera rotundifolia hair The upper surface of the lamina is densely covered with red glandular hairs that secrete a sticky mucilage and recombinant proteins. Here B-glucuronidase (GUS).The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants.

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Glandes digestives de Nepenthes alata Ces glandes de Nepenthes alata sont formées de cellules qui sécrètent les sucs digestives naturelles de la plantes carnivores.La société PAT sas développe une technique unique de modification génétique pour la production de protéines recombinantes humaines en utilisant cette caractéristique.

— Digestive glands of Nepenthes alata Glands of Nepenthes alata are formed by cells producing natural digestive fluid.The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants.

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L’équipe de PATsas Flore Biteau ingénieur doctorante en biotechnologie végétale, Pr. Frédéric Bourgaud, directeur de laboratoire PAT sas, et chercheur en agronomie, Alain Hehn, enseignant-chercheur en biologie moléculaire biotechnologies végétales, Sissi Miguel, ingénieur en biotechnologie végétale (g à d). Tous impliqué dans la recherche de la société PATsas qui développe une technique de modification génétique des plantes — PATsas team (from left to right) Flore Biteau, researcher in vegetal biotechnology, Pr. Frédéric Bourgaud, lab director of PATsas and agronomy researcher, Alain Hehn, researcher in molecular biotechnology, Sissi Miguel, researcher in vegetal biotechnology.The PATsas company has developed an innovative production system of human recombinant proteins, fundamental for the medicine, based on natural proteins secretion of carnivorous plants.

Images : Philippe Psaïla Textes & légendes : Philippe Psaïla Mise en page : Anaïs Psaïla Reportage de Philippe Psaila Tous droits réservés à © Psaila.net Contacts: philippe@psaila.net www.psaila.net www.doublevue.com anais.psaila@gmail.com

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