La criptología de la enfermedad

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Luis Alejandro Barrera Avellaneda

¿Qué forma más poderosa de estudiar la humanidad puede haber, que leer el propio manual de instrucciones?”, escribió alguna vez Francis Collins, quien lideró el proyecto para descifrar el genoma humano. Tal vez exista una: estudiar sus errores o, más bien, sus variaciones por cuenta del azar y las leyes de la herencia. Es lo que ha hecho el investigador Luis Alejandro Barrera a lo largo de su vida al inscribirse en una tradición científica que se remonta a los primeros galenos, desconcertados ante la orina negra de algunos pacientes o el olor a jarabe de arce en otros, y que hoy se ramifica en cientos de laboratorios en donde se buscan afanosamente métodos para corregir las más de 1 500 enfermedades asociadas a esos errores innatos que alteran nuestro metabolismo. Este libro es la oportunidad para que cualquier lector, iniciado o no en la medicina, conozca, a través de las historias entretejidas de pacientes, médicos ilustres y descubridores, el intento de la humanidad por escapar al destino fatídico que se configura cada vez que ocurren imprecisiones en las más de 30 000 millones de “letras” que constituyen nuestro genoma. Este libro es una clase magistral sobre la gramática química que determina nuestras vidas de la mano de un científico que ha dedicado la suya a ayudar a cientos de pacientes a entender, sobrellevar y reivindicar su “individualidad química”. Pablo Correa, periodista científico

Julio César Castellanos, director del Hospital Universitario San Ignacio

isbn 978-958-781-647-1

La criptología de la enfermedad

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ara la medicina contemporánea, y mientras se cuenta con diagnósticos y terapias genéticas completas —sabiendo que hay aproximadamente 1300 enzimas en la célula humana con 21 000 genes diferentes y 30 000 millones de pares de bases que constituyen el genoma—, es un reto desarrollar diagnósticos y tratamientos oportunos para los errores innatos del metabolismo. La clínica y la aplicación pertinente de las pruebas de tamizaje y diagnóstico siguen siendo los elementos fundamentales para el abordaje de este complejo tema. Este libro ofrece una compilación del conocimiento existente que le permite al clínico inquieto contar con una herramienta de primera mano para entender y abordar de forma amigable y amena este tema de la bioquímica aplicada al cuidado de la salud humana. Para quien tenga prisa, recomiendo leer como mínimo los títulos, epílogos, corolarios y reflexiones finales que tienen los capítulos. Es un texto maravilloso para enriquecer el conocimiento especializado, escrito como solo un gran maestro sabe hacerlo.

La criptología de la

enfermedad Cómo aprendimos a descifrar y corregir enfermedades heredadas

Luis Alejandro Barrera Avellaneda

Luis Alejandro Barrera Avellaneda Licenciado en Biología y Química de la Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia (uptc). Máster en Química Clínica de la Universidad del Estado de Nueva York en Búfalo (EE. UU.). Doctor en Bioquímica de la Universidad de Miami (EE. UU.). Complementó su formación en distintos laboratorios de Estados Unidos, Reino Unido, Francia y Alemania y ha tenido la fortuna de conocer de primera mano, interactuar y aprender de muchos investigadores contemporáneos que aparecen en este libro. Fundador del Centro de Investigaciones en Bioquímica de la Universidad de los Andes, Profesor Emérito y fundador del Instituto de Errores Innatos del Metabolismo de la Pontificia Universidad Javeriana (Bogotá, Colombia). Fundador de la Clínica de Errores Innatos del Hospital Universitario San Ignacio. Miembro fundador y expresidente de la Sociedad Latinoamericana de Errores Innatos y Pesquisa Neonatal. Fue miembro por varios años de la Comisión Nacional de Bioética, Investigador Emérito del Sistema Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación. Investigador en las áreas de terapia génica, terapia de remplazo enzimático y diagnóstico de los errores innatos del metabolismo. Es miembro asociado de la Academia Nacional de Medicina de Colombia, miembro de la Sociedad Colombiana de Historia de la Medicina y miembro de número de la Academia Colombiana de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Es coautor de los libros El genoma humano, Manual de enfermedades metabólicas y Errores innatos del metabolismo. Un enfoque integral del diagnóstico al tratamiento, entre otros.

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Capítulo 7. Producción y uso de la energía. Glicólisis, ciclo de krebs y cadena respiratoria

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La criptología de la

enfermedad Cómo aprendimos a descifrar y corregir enfermedades heredadas

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Pontificia Universidad Javeriana - Hospital Universitario San Ignacio - Academia Nacional de Medicina de Colombia

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Reservados todos los derechos © Pontificia Universidad Javeriana © Luis Alejandro Barrera Avellaneda Primera edición: septiembre de 2021 ISBN (impreso): 978-958-781-647-1 ISBN (digital): 978-958-781-648-8 DOI: http://doi.org/10.11144/Javeriana.9789587816488 Hecho en Colombia Made in Colombia

Editorial Pontificia Universidad Javeriana Carrera 7.ª n.º 37-25, oficina 1301, Bogotá. Edificio Lutaima Teléfono: 3208320, ext. 4205 www.javeriana.edu.co/editorial Corrección de estilo:  Martha Mendoza Fernández Diseño editorial, montaje e ilustraciones:  lacentraldediseno.com Ideal original de la ilustración de cubierta:  Edgar Eduardo Avellaneda Delgado Cuidado de textos:  Emilia Miranda Impresión:  Xpress Estudio Gráfico y Digital Pontificia Universidad Javeriana. Vigilada Mineducación. Reconocimiento como universidad: Decreto 1297 del 30 de mayo de 1964. Reconocimiento como personería jurídica: Resolución 73 del 12 de diciembre de 1933 del Ministerio de Gobierno. Prohibida la reproducción total o parcial de este material sin autorización por escrito de la Pontificia Universidad Javeriana. Las ideas expresadas en este libro son responsabilidad de su autor y no reflejan necesariamente la opinión de la Pontificia Universidad Javeriana.

Pontificia Universidad Javeriana. Biblioteca Alfonso Borrero Cabal, S. J. Catalogación en la publicación Barrera Avellaneda, Luis Alejandro, autor La criptología de la enfermedad : cómo aprendimos a descifrar y corregir enfermedades heredadas / Luis Alejandro Barrera Avellaneda. -- Primera edición. -- Bogotá : Editorial Pontificia Universidad Javeriana, 2021. 356 páginas : ilustraciones ; 28 cm Incluye referencias bibliográficas e índices. ISBN: 978-958-781-647-1 (impreso) ISBN: 978-958-781-648-8 (digital) 1. Errores innatos del metabolismo 2. Enfermedades hereditarias 4. Criptología de la enfermedad 5. Medicina - Historia 6. Descubrimientos científicos I. Pontificia Universidad Javeriana CDD 616.39042 edición 21 inp 04/08/2021

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Contenido Prólogo ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������15 Introducción ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 17

21 Capítulo 1. Los errores innatos: enfermedades raras, pero cercanas a nosotros

El nacimiento de un nuevo campo de la medicina: los errores innatos del metabolismo ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������22 Los errores innatos del metabolismo (EIM). Explicación para no iniciados ������������23 ¿Cómo comienza un error innato del metabolismo? ����������������������������������������������������25 ¿Cómo sospechar y diagnosticar un error innato del metabolismo? ��������������������������27 ¿Cómo se tratan los errores innatos del metabolismo? ����������������������������������������������� 29 Relación genotipo–fenotipo ����������������������������������������������������������������������������������������������33 Modelos animales de los errores innatos del metabolismo ����������������������������������������34 Presente y futuro de los errores innatos ��������������������������������������������������������������������������35 Epílogo ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 36 Referencias ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������37

41 Capítulo 2. Sir Archibald Garrod (1857-1936): precursor de la medicina moderna

Lecciones de lógica para sospechar, diagnosticar y tratar una enfermedad ������������ 41 Antecedentes ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 42 Mendel. El padre de la genética ��������������������������������������������������������������������������������������� 42 Garrod. El padre de los errores innatos ��������������������������������������������������������������������������� 44 Influencias en la vida de Garrod ��������������������������������������������������������������������������������������� 46 Algunos postulados de Garrod ������������������������������������������������������������������������������������������47 Apuntes sobre la vida y obra de Sir Archibald Garrod ��������������������������������������������������52 Epílogo ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������54 Referencias ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������55

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Capítulo 3. La fenilcetonuria mostró la ruta para prevenir muchas discapacidades y muertes prematuras

Negación, aceptación y expiación de culpas en un error innato ������������������������������� 59 Descubrimiento de la fenilcetonuria �����������������������������������������������������������������������������60 Tratamiento ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 64 Avances en el tratamiento de la fenilcetonuria ��������������������������������������������������������������67 Fenilcetonuria materna ����������������������������������������������������������������������������������������������������� 70 Fenilcetonuria, la primera enfermedad en ser tamizada en recién nacidos ����������� 70 Ratón fenilcetonúrico �������������������������������������������������������������������������������������������������������� 71 Epílogo ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������72 Referencias ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������73

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77 Capítulo 4. Tamizaje: una forma efectiva de ganarle la carrera a la enfermedad

Una historia aleccionadora ������������������������������������������������������������������������������������������������77 La fenilcetonuria y el origen del tamizaje neonatal ����������������������������������������������������� 78 Robert Guthrie, el padre de la pesquisa neonatal ���������������������������������������������������������80 La importancia del papel de filtro en el desarrollo del tamizaje ������������������������������� 84 Tamizaje para hipotiroidismo ������������������������������������������������������������������������������������������85 El desarrollo del radioinmunoensayo (RIA) ��������������������������������������������������������������������87 Aplicación del radioinmunoensayo para el tamizaje del hipotiroidismo ��������������� 88 Tamizaje de 50 enfermedades en una gota de sangre �������������������������������������������������90 Enfermedad con olor a jarabe de arce �����������������������������������������������������������������������������90 Fibrosis quística (FC) ����������������������������������������������������������������������������������������������������������� 92 Otros errores innatos que están siendo tamizados ����������������������������������������������������� 92 La hiperplasia adrenal congénita (HAC) ������������������������������������������������������������������������� 92 Galactosemias, tamizaje auditivo y para cardiopatías congénitas ��������������������������� 93 Exactitud de las pruebas de tamizaje ����������������������������������������������������������������������������� 93 Muestras de sangre usadas en programas de tamizaje ����������������������������������������������� 94 Protección de la identidad y otras consideraciones éticas ����������������������������������������� 94 Criterios para incluir una prueba en un programa de tamizaje ��������������������������������� 95 Epílogo ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 97 Referencias ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 98

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Capítulo 5. El ciclo de la urea. De cómo el organismo se defiende de sus residuos tóxicos

La toxicidad del amonio. Breves historias de la vida real ������������������������������������������103 Sir Hans Krebs y sus encuentros con la ciencia ����������������������������������������������������������� 104 Descubrimiento del ciclo de la urea ��������������������������������������������������������������������������������105 Desde los hallazgos teóricos hasta lo que sucede en los humanos �������������������������� 111 La aciduria argininosuccínica. Deficiencia de arginino succinato liasa (ASLD) �������������������������������������������������������������������������������������������������������� 111 La citrulinemia tipo I. Deficiencia de ASSD ������������������������������������������������������������������ 111 Deficiencia de ornitina-transcarbamilasa (OTC) ���������������������������������������������������������� 111 Deficiencia de carbamilfosfato-sintasa (CPS1D) ���������������������������������������������������������� 112 La argininemia. Deficiencia de arginasa (ARG1) ���������������������������������������������������������� 112 Deficiencia de N-acetilglutamato-sintasa (NAGSD) ������������������������������������������������������ 112 Defecto en los transportadores ���������������������������������������������������������������������������������������� 113 El síndrome de triple H. Hiperamonemia, hiperornitinemia, homocitrulinuria �������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 114 Características comunes en los desórdenes del ciclo de la urea (DCU) �������������������� 114 Tratamiento de los DCU ���������������������������������������������������������������������������������������������� 115

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Prevalencia de los DCU ������������������������������������������������������������������������������������������������ 117 Presentación clínica y diagnóstico �������������������������������������������������������������������������������� 117 Tamizaje de los DCU en el recién nacido ������������������������������������������������������������������������ 117 Epílogo ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 117 Referencias �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 118

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De la alegría de la maternidad a la cadena perpetua por un error en el diagnóstico ������������������������������������������������������������������������������������������ 123

Capítulo 6. Acidemias orgánicas y enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. Cuando los alimentos esenciales pueden ser mortales

Las acidemias orgánicas (AO) ������������������������������������������������������������������������������������������124 Lo que sienten los pacientes y la familia y lo que encuentran los clínicos �������������� 125 Acidemia propiónica (AP) ������������������������������������������������������������������������������������������������126 El médico olió a mi hija e hizo el diagnóstico de acidemia isovalérica ��������������������128 ¿Cómo se diagnostican las acidemias orgánicas? ��������������������������������������������������������130 Características comunes �������������������������������������������������������������������������������������������������� 133 Olores característicos �������������������������������������������������������������������������������������������������������� 133 Tratamiento ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 134 Orina con olor a jarabe de arce (MSUD) ��������������������������������������������������������������������������136 Corolario ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 137 Referencias �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 138

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Capítulo 7. Producción y uso de la energía. Glicólisis, ciclo de Krebs y cadena respiratoria. Los daños en la central de energía del organismo

El ATP: la molécula que rivaliza en importancia con el ADN �������������������������������������� 141 Emil Fischer: el inicio de una dinastía de premios nobel ������������������������������������������144 La glicólisis: cien años de investigación pusieron los pilares de la bioquímica ����145 Enfermedades por defectos en las enzimas de la glicólisis ����������������������������������������148 La gluconeogénesis: ¿el inverso de la glicólisis? ����������������������������������������������������������149 El ciclo de Krebs o del ácido cítrico y la producción de energía �������������������������������� 151 Ciclo de los ácidos tricarboxílicos (CAT). El ciclo de Krebs ���������������������������������������� 152 El acetil-CoA. El eslabón perdido en el ciclo de Krebs �������������������������������������������������� 157 Defectos en el ciclo de Krebs y sus consecuencias ������������������������������������������������������ 158 Defecto de pirúvico deshidrogenasa ������������������������������������������������������������������������������ 159 Defecto de pirúvico carboxilasa �������������������������������������������������������������������������������������� 159 El complejo cetoglutarato deshidrogenasa ����������������������������������������������������������������� 160 Defecto de la fumarasa ����������������������������������������������������������������������������������������������������� 160 Epílogo ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 160 Referencias �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 161

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165 Capítulo 8. La poderosa y multifacética mitocondria y sus errores

Un hijo genético de dos madres y un padre ������������������������������������������������������������������165 Generación de energía ������������������������������������������������������������������������������������������������������169 ATP sintasa: la fábrica más pequeña que existe en la naturaleza ������������������������������169 La función mitocondrial está regulada por genes nucleares y genes mitocondriales ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 172 Enfermedades mitocondriales ���������������������������������������������������������������������������������������� 172 Herencia de las enfermedades mitocondriales ������������������������������������������������������������ 174 Tratamiento de las enfermedades mitocondriales ������������������������������������������������������ 175 Diagnóstico ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������179 Epílogo ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 180 Referencias �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 181

183 Capítulo 9. El glucógeno y el laboratorio de los Cori, la otra cantera de premios nobel

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Capítulo 10. El Proyecto Genoma Humano y sus implicaciones para la sociedad y la medicina

Claude Bernard y el descubrimiento del glucógeno ����������������������������������������������������183 El laboratorio de los Cori: cantera de conocimiento y de premios nobel ����������������185 Descubrimiento de los segundos mensajeros ������������������������������������������������������������� 190 Síntesis de glucógeno ��������������������������������������������������������������������������������������������������������192 El descubrimiento de las enfermedades por almacenamiento de glucógeno ��������194 Epílogo ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������204 Referencias ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 205

La empresa más ambiciosa para conquistar la enfermedad genética ���������������������209 La herencia ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 210 Origen de nuevos genes ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 211 Descubrimiento de la estructura del material genético ��������������������������������������������212 Enzimas de restricción ������������������������������������������������������������������������������������������������������ 217 Primeras discusiones con respecto a la implementación del Proyecto Genoma Humano ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������219 Objetivos centrales del Proyecto Genoma Humano (PGH) ����������������������������������������222 Utilidad de los hallazgos en el Proyecto Genoma Humano ��������������������������������������225 ADN no codificante ������������������������������������������������������������������������������������������������������������227 Otros genomas. Su importancia para entender el genoma humano. Aplicaciones recientes ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������227 El genoma humano y las migraciones ��������������������������������������������������������������������������� 229 El genoma humano y la comprensión de la evolución ����������������������������������������������� 230 Secuenciación al alcance de todos. Beneficios y riesgos �������������������������������������������� 231 El diagnóstico basado en la medicina genómica ����������������������������������������������������������232 Importancia del PGH para el desarrollo de medicamentos ����������������������������������������232 Desarrollo de la bioinformática ��������������������������������������������������������������������������������������233 ¿Patentar o no el genoma humano? ������������������������������������������������������������������������������� 234 Otras aplicaciones de los conocimientos derivados del PGH ����������������������������������235 Epílogo ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������237 Referencias ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 239

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La historia del descubrimiento de la insulina. Un antecedente de la terapia de reemplazo enzimático ������������������������������������������������������������������������������������������������������243

Capítulo 11. Terapia de reemplazo enzimático. Reponer transitoriamente lo que falta a costos exorbitantes

El descubrimiento de la insulina ����������������������������������������������������������������������������������� 244 La terapia de reemplazo enzimático en enfermedades lisosomales ����������������������� 246 El lisosoma ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������247 La comercialización de la terapia de reemplazo enzimático (TRE) ��������������������������253 La primera enzima recombinante en células de mamífero aprobada para uso en humanos ��������������������������������������������������������������������������������������������������������255 Terapia de reemplazo enzimático y enfermedad de Fabry ����������������������������������������257 Terapia de reemplazo enzimático en mucopolisacaridosis ����������������������������������������258 Problemas de producción y abastecimiento �����������������������������������������������������������������261 Enzimas fabricadas en plantas. Un sistema “revolucionario” para expresar proteínas humanas ����������������������������������������������������������������������������������������������������������� 262 Enzimas producidas en microorganismos con fines terapéuticos ������������������������� 263 Limitaciones ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 264 La guerra por el mercado de los productos de la TRE ����������������������������������������������� 265 Epílogo ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 266 Referencias ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������267

273 Capítulo 12. Terapia génica y edición de genes. Beneficios y riesgos de violentar la evolución

¿Jugando a ser dioses? La terapia génica (TG) y los EIM ������������������������������������������� 273 El niño que vivió en una burbuja, aislado del mundo exterior, y el primer ensayo de terapia génica ������������������������������������������������������������������������������274 Introducción ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 276 La terapia génica somática y germinal ��������������������������������������������������������������������������281 Posibles inconvenientes para el uso de la terapia génica ������������������������������������������� 282 Vectores ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 283 El primer gran revés publicado ��������������������������������������������������������������������������������������� 286 Estado actual de la terapia génica ��������������������������������������������������������������������������������� 288 Edición de genes para reparar o cambiar el ADN ������������������������������������������������������291 Epílogo ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 293 Referencias ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 295

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301 Capítulo 13. Los errores innatos del metabolismo: un cambio de paradigma en la medicina

Mejores metodologías para identificar metabolitos intermediarios ���������������������304 La era de los estudios enzimáticos ��������������������������������������������������������������������������������� 307 Determinación de la actividad enzimática: usos en el diagnóstico �����������������������308 La era de las ómicas: biología molecular y sus aplicaciones en la clínica ��������������309 La era de las ómicas ����������������������������������������������������������������������������������������������������������� 311 Influencias medioambientales en los EIM ���������������������������������������������������������������� 313 Frecuencia de los errores innatos del metabolismo ��������������������������������������������������314 Presentación tardía ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 315 El concepto de la individualidad ������������������������������������������������������������������������������������316 Presente y futuro de los EIM �������������������������������������������������������������������������������������������� 317 Gracias, Dr. Garrod ������������������������������������������������������������������������������������������������������������318 Una última reflexión ������������������������������������������������������������������������������������������������������� 320 Referencias �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 321

327 Líderes en el campo de los errores innatos del metabolismo

Índice de autores ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 339 Índice de temas ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 343 Créditos fotográficos ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 353

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A mi madre, quien me enseñó a leer y a degustar la poesía. A Alberto Hernández MD. Maestro, caballero y amigo excep­cional, quien nos mostró la necesidad de trabajar en errores innatos del metabolismo en Colombia.

Agradecimientos Al Instituto de Errores Innatos del Metabolismo (IEIM). A la Facultad de Ciencias de la Pontificia Universidad Javeriana y al Hospital San Ignacio de Bogotá, que hicieron posible este libro. A mis alumnos que han azuzado permanentemente mi necesidad y mis ansias de aprender. A Olgui y Juanita, a quienes tanto debo y aprecio. A Ani, Camilo y Luis Felipe, quienes revisaron estoicamente los manuscritos e hicieron sugerencias muy valiosas. Gracias por haber tolerado, con complicidad y sin reproches, todo el tiempo de familia que les he sustraído en favor de mis aventuras intelectuales.

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Prólogo

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onocer la ciencia con la intimidad de quien la practica en el día a día y comprender su significado, no solo para la humanidad, sino para la vida privada de las personas comunes, es una capacidad tan rara como las enfermedades descritas en este libro. Saber extraer de estas rarezas lecciones para la medicina, para la ciencia y para la vida, y traducirlas de una manera deliciosa y agradable, es lo que el autor logra hacer con la simplicidad de la cual solo son capaces las personas sabias, que al experimentar la historia pudieron comprender el significado preciso de cada uno de los descubrimientos más notables de su campo de actuación, en este caso los errores innatos del metabolismo. El lector de este libro será atraído de manera creciente por una secuencia lógica de capítulos que muestran cómo los eventos en esta área del conocimiento, a lo largo del siglo xx y principios del siglo xxi, se han ido entrelazando y nos han conducido a la comprensión más precisa de los mecanismos bioquímicos relacionados con la vida. En los La criptología de la enfermedad. Cómo aprendimos a descifrar y corregir enfermedades heredadas, Luis Alejandro Barrera Avellaneda nos brinda un texto envolvente y cautivante, que deja clara la importancia de descifrar nuestra individualidad biológica y utilizar la comprensión que podemos obtener de las enfermedades raras como una ventana para entender de una manera más amplia los fenómenos biológicos que rodean la salud y la enfermedad.

roberto giugliani Profesor titular, Departamento de Genética, Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Brasil Coordinador, Instituto Nacional de Genética Médica Poblacional, Brasil Miembro titular, Academia Brasileña de Ciencias Expresidente de la Sociedad Latinoamericana de Errores Innatos del Metabolismo y Pesquisa Neonatal

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Introducción

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l libro La criptología de la enfermedad. Cómo aprendimos a descifrar y corregir enfermedades heredadas narra la historia de un campo de la medicina que comienza en el año 1908 con un médico inglés que estudió cuatro desórdenes muy poco frecuentes, uno de los cuales producía excreción de orina que se ennegrecía al contacto con el sol (alcaptonuria), otro que produce pelo y piel blanca (albinismo), uno que es asintomático (fructosuria) y se manifiesta por excreción de un azúcar en la orina y otro asociado a cálculos renales (cistinuria). Con base en estos desórdenes no muy graves en su presentación construyó la teoría de los errores innatos del metabolismo (EIM), que desde entonces ha sido promotora de muchos de los grandes avances en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades genéticas y no genéticas. Ese médico, Sir Archibald Garrod, formuló la hipótesis de que detrás de todo EIM hay un daño en un gen que ocasiona el mal funcionamiento de una proteína y que dependiendo de la importancia de la proteína y de la magnitud de su daño, su efecto sería desde muy leve hasta muy severo. La genialidad de la teoría radica en que cuando se formuló no se sabía cómo estaban constituidos lo genes, cuántos podía haber en una célula, no se podía medir la actividad de las proteínas, pero sí algunas sustancias que se acumulaban anormalmente y otras que no se formaban en esas enfermedades. Garrod construyó toda una teoría de que la enfermedad es un desorden químico, teoría que ha servido de base para entender las causas, abordar el diagnóstico e idear tratamientos para esas enfermedades en las cuales el daño está en un solo gen y para otras enfermedades más complejas en su etiología: las multigénicas y las multifactoriales. La teoría estaba tan brillantemente formulada que parece que las enfermedades nos hablaran, nos guiaran y nos mostraran la racionalidad para aprender a reconocer signos y síntomas originados por el defecto genético y la forma de su manejo y tratamiento. Después de los postulados de Garrod en 1908, la medicina de su tiempo ignoró durante algunos años sus teorías; sin embargo, paralelamente la ciencia básica avanzaba en la búsqueda de explicaciones para entender las diferentes transformaciones bioquímicas que suceden en las células. En la década de los treinta se descubre la síntesis y degradación del glucógeno y la forma en que se usa la glucosa para producir energía mediante la glicólisis, el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria. Luego se esclarece la eliminación del amonio, la síntesis y degradación de los aminoácidos, la síntesis y degradación de los lípidos y la

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interrelación del metabolismo de todas esas moléculas. Es decir, se identificaron cientos de reacciones cuyos bloqueos deberían originar los EIM en los humanos, según las predicciones de Garrod. Viene la década de 1940, en la que se produce un gran avance en el campo de los EIM gracias a la hipótesis de “un gen, una enzima” de Beadle y Tatum, a los descubrimientos fundamentales hechos por varios investigadores sobre proteínas y enzimas, y a los hallazgos sobre las consecuencias fisiológicas originadas por los cambios en las estructuras de las proteínas. A partir de la década de los cuarenta y especialmente de los años cincuenta, se fueron descubriendo deficiencias enzimáticas en los caminos metabólicos conocidos hasta entonces, lo que confirmaba la teoría y predicciones de Garrod. En los años cincuenta llega la era de la biología molecular, que empieza con el descubrimiento de la estructura del ADN y de la clave genética, hallazgos fundamentales para entender la trasmisión normal y anormal de la información genética. Con ese acervo de conocimientos, se comienza a pensar en cómo curar la enfermedad genética y a desarrollar técnicas necesarias para identificar y reparar los defectos en los genes, tomando como modelos algunos EIM. En la década de los setenta, época de la ingeniería genética, del aislamiento, síntesis y transferencia de genes, se comienza la terapia de reemplazo enzimático y la terapia génica de los EIM. Se propone luego el gran Proyecto Genoma Humano, orientado a conocer cada uno de nuestros genes para intentar reparar los defectuosos mediante los métodos ya mencionados y algunos inventados más recientemente, entre ellos el uso de las chaperonas moleculares, las células madre y la edición de genes. Mucho se ha avanzado en la búsqueda de la cura definitiva de los EIM, pero cada vez surgen más dificultades que nos han enseñado los sofisticados mecanismos de defensa del organismo humano. Sin embargo, es posible afirmar que estamos cada vez más cerca de que la cura de los EIM sea una realidad para el paciente. En cada capítulo de este libro se describe la forma en que se gestaron esos descubrimientos, su trascendencia, se muestran brevemente los rasgos de vida de protagonistas determinantes para el campo de los EIM y algunas facetas de su quehacer como científicos, todo ello sin más pretensiones que mostrar algunos de los hitos en el campo de los EIM y su contribución al conocimiento de otras enfermedades más complejas. Los textos se han escrito de forma tal que personas no expertas en bioquímica o biología molecular, bien sean médicos, pacientes o estudiosos de la historia de las enfermedades genéticas, puedan seguir el cómo y el porqué de esas enfermedades, las posibles formas de tratamiento y los intensos esfuerzos para diagnosticarlas inclusive antes del nacimiento. A través de estas páginas se pretende mostrar la brillante teoría de Garrod sobre la individualidad química de cada persona y cómo un desarreglo molecular que se origina aparentemente en una sola reacción llega a afectar a todo el organismo. A lo largo de estos capítulos se encontrarán con historias de vida de pacientes y sus familias que, sin sospecharlo, de la noche a la mañana han sido golpeadas por la noticia de que algún miembro de la familia —niño o adulto— padece una de esas enfermedades, a menudo devastadoras, que transformó totalmente sus vidas. También se describirá la lucha de la ciencia por encontrar terapias efectivas y definitivas, su impacto en los pacientes y su entorno familiar, y las lecciones de vida y de resiliencia que aprendemos de ellos.

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La criptología de la enfermedad. Cómo aprendimos a descifr ar y corregir enfermedades heredadas

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A quien se haya topado en la vida con un error innato como profesional, a quien haya tenido una de esas enfermedades en su familia, se haya preguntado el porqué de esos desórdenes genéticos o que quiera aproximarse a su estudio, los invito a seguir en estas páginas la historia de los avances en el conocimiento de unas enfermedades que siguen siendo faro y fuente de inspiración para la medicina y la biología. Luis Alejandro Barrera Avellaneda

Introducción

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¿Qué forma más poderosa de estudiar la humanidad puede haber, que leer el propio manual de instrucciones?”, escribió alguna vez Francis Collins, quien lideró el proyecto para descifrar el genoma humano. Tal vez exista una: estudiar sus errores o, más bien, sus variaciones por cuenta del azar y las leyes de la herencia. Es lo que ha hecho el investigador Luis Alejandro Barrera a lo largo de su vida al inscribirse en una tradición científica que se remonta a los primeros galenos, desconcertados ante la orina negra de algunos pacientes o el olor a jarabe de arce en otros, y que hoy se ramifica en cientos de laboratorios en donde se buscan afanosamente métodos para corregir las más de 1 500 enfermedades asociadas a esos errores innatos que alteran nuestro metabolismo. Este libro es la oportunidad para que cualquier lector, iniciado o no en la medicina, conozca, a través de las historias entretejidas de pacientes, médicos ilustres y descubridores, el intento de la humanidad por escapar al destino fatídico que se configura cada vez que ocurren imprecisiones en las más de 30 000 millones de “letras” que constituyen nuestro genoma. Este libro es una clase magistral sobre la gramática química que determina nuestras vidas de la mano de un científico que ha dedicado la suya a ayudar a cientos de pacientes a entender, sobrellevar y reivindicar su “individualidad química”. Pablo Correa, periodista científico

Julio César Castellanos, director del Hospital Universitario San Ignacio

isbn 978-958-781-647-1

La criptología de la enfermedad

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ara la medicina contemporánea, y mientras se cuenta con diagnósticos y terapias genéticas completas —sabiendo que hay aproximadamente 1300 enzimas en la célula humana con 21 000 genes diferentes y 30 000 millones de pares de bases que constituyen el genoma—, es un reto desarrollar diagnósticos y tratamientos oportunos para los errores innatos del metabolismo. La clínica y la aplicación pertinente de las pruebas de tamizaje y diagnóstico siguen siendo los elementos fundamentales para el abordaje de este complejo tema. Este libro ofrece una compilación del conocimiento existente que le permite al clínico inquieto contar con una herramienta de primera mano para entender y abordar de forma amigable y amena este tema de la bioquímica aplicada al cuidado de la salud humana. Para quien tenga prisa, recomiendo leer como mínimo los títulos, epílogos, corolarios y reflexiones finales que tienen los capítulos. Es un texto maravilloso para enriquecer el conocimiento especializado, escrito como solo un gran maestro sabe hacerlo.

La criptología de la

enfermedad Cómo aprendimos a descifrar y corregir enfermedades heredadas

Luis Alejandro Barrera Avellaneda

Luis Alejandro Barrera Avellaneda Licenciado en Biología y Química de la Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia (uptc). Máster en Química Clínica de la Universidad del Estado de Nueva York en Búfalo (EE. UU.). Doctor en Bioquímica de la Universidad de Miami (EE. UU.). Complementó su formación en distintos laboratorios de Estados Unidos, Reino Unido, Francia y Alemania y ha tenido la fortuna de conocer de primera mano, interactuar y aprender de muchos investigadores contemporáneos que aparecen en este libro. Fundador del Centro de Investigaciones en Bioquímica de la Universidad de los Andes, Profesor Emérito y fundador del Instituto de Errores Innatos del Metabolismo de la Pontificia Universidad Javeriana (Bogotá, Colombia). Fundador de la Clínica de Errores Innatos del Hospital Universitario San Ignacio. Miembro fundador y expresidente de la Sociedad Latinoamericana de Errores Innatos y Pesquisa Neonatal. Fue miembro por varios años de la Comisión Nacional de Bioética, Investigador Emérito del Sistema Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación. Investigador en las áreas de terapia génica, terapia de remplazo enzimático y diagnóstico de los errores innatos del metabolismo. Es miembro asociado de la Academia Nacional de Medicina de Colombia, miembro de la Sociedad Colombiana de Historia de la Medicina y miembro de número de la Academia Colombiana de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Es coautor de los libros El genoma humano, Manual de enfermedades metabólicas y Errores innatos del metabolismo. Un enfoque integral del diagnóstico al tratamiento, entre otros.

9 789587 816 47 1

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