Punto effe 15 2015 by Punto Effe

Anno XVI | N° 15 | 6 ottobre 2015

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Sommario

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Produzione

Walter Castiglione - w.castiglione@lswr.it - Tel. 02.88184.222

27 Editoriale 5

Immagini

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Convegni Fitostrategie 36

PARLIAMONe Tra noi

Obiettivo sostenibilità

Dal mondo

Un piano sulle cartelle cliniche in Uk

Nutraceutica 6 11

Disturbi dell’umore e probiotici

Ecm Appropriatezza prescrittiva

Diritto PRIMO PIANO Incontri Giovanni Gorga

Gestione

La filosofia Lean

Professione

Bpco, altri dispositivi

Farmacovigilanza

Le anafilassi iatrogene

Omeopatia

Un neologismo toscano 12 18 24

Sindrome ansiosa e attacchi di panico 32

Prezzo di una copia euro 0,70. A norma dell’art. 74 lett. C del DPR 26/10/72 n° 633 e del DPR 28/12/72. Il pagamento dell’IVA è compreso nel prezzo di vendita. Ai sensi dell’art. 13 del D.lgs. 196/03, i dati di tutti i lettori saranno trattati sia manualmente, sia con strumenti informatici e saranno utilizzati per l’invio di questa e di altre pubblicazioni e di materiale informativo e promozionale. Le modalità di trattamento saranno conformi a quanto previsto dall’art. 11 D.lgs 196/03. I dati potranno essere comunicati a soggetti con i quali Edra S.p.A. intrattiene rapporti contrattuali necessari per l’invio delle copie della rivista. Il titolare del trattamento dei dati è Edra S.p.A., Via G. Spadolini 7 - 20141 Milano, al quale il lettore si potrà rivolgere per chiedere l’aggiornamento, l’integrazione, la cancellazione e ogni altra operazione di cui all’art. 7 D.lgs 196/03.

Fisco L’anello mancante

RUBRICHE

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Per il periodo 1/1/2014-31/12/2014 Periodicità: Quindicinale Tiratura media: 13.498 Diffusione media: 13.107 Certificato CSST n. 2014-2521 del 3/3/2015 Società di Revisione: Metodo

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Editoriale

Un farmacista, prima di tutto C’era tutto il mondo della farmacia per l’ultimo saluto a Giacomo Leopardi, che per tanti anni è stato presidente della Fofi. C’erano moltissimi colleghi, i vertici di categoria presenti e passati, esponenti politici, persone che gli volevano bene e che con lui hanno lavorato a lungo per il futuro della professione. Parlamentare europeo, presidente della Federazione degli Ordini, Cavaliere di Gran Croce al merito della Repubblica italiana e molto altro, Giacomo Leopardi era prima di tutto un farmacista. Come ha ricordato commosso il figlio Eugenio, presidente Utifar, aveva la grande dote di saper ascoltare tutti. E tutti nella categoria ricordano oggi senza retorica e con grande affetto la sua generosità, la sua intelligenza, l’equilibrio, l’impegno instancabile a difesa della professione. Vincenzo Devito, il presidente del Movimento liberi farmacisti, che è sempre stato su posizioni lontanissime da quelle del past president Fofi, ha raccontato: «Per anni siamo stati dalla parte opposta della barricata, ma ogni tanto c’incontravamo in quella che noi definivamo terra di nessuno, per parlare del futuro della professione. Pur nella diversità delle opinioni, aveva una caratteristica che è difficile incontrare: quando parlavi ti stava sempre ad ascoltare, anche quando con te non era d’accordo». Giacomo Leopardi ha sempre raccontato in ogni luogo, davanti a qualsiasi interlocutore, quanto il mestiere di farmacista sia prima di tutto una missione, richieda sacrificio e sia oberato da adempimenti spesso inutili e gravosi. Vogliamo ricordarlo con parole più attuali che mai, pronunciate nel 2009 a uno dei tanti convegni in cui i suoi interventi mettevano in ombra quelli degli altri: «È la funzione stessa della farmacia che oggi viene contestata. La gestualità del farmacista, la sola consegna del farmaco non sono più sufficienti. È necessario fornire più servizi, comprare meglio, allargare i propri settori di competenza alla nutraceutica e alla cosmeceutica e soprattutto essere più preparati e capaci di dare consigli e suggerimenti. Il farmacista deve diventare sempre di più consigliere ed educatore di una popolazione sana, non malata». Alla signora Tina, ai figli Eugenio e Paolo e a tutta la famiglia un abbraccio affettuoso dalla redazione di Punto Effe.

5 ottobre 2015

di Laura Benfenati

Parliamone Tra noi

Obiettivo sostenibilitĂ

I decisori sanitari sviluppano sempre piĂš le loro politiche utilizzando i cosiddetti Real world data che, anche grazie alla nuove tecnologie informatiche, sono in aumento esponenziale. Se ne Ă¨ discusso a un convegno a Napoli di Laura Benfenati

6 ottobre 2015

Parliamone Tra noi

interdipartimentale di ricerca in farmacoe-

crescente numero di persone e la popola-

conomia e farmacoutilizzazione (Cirff) del

zione anziana pesa di più perché diminui-

Dipartimento di Farmacia dell’università Fe-

scono le nascite», ha spiegato Golini. «Si è

derico II. «L’esplosione demografica a cui si

assistito al crollo della mortalità infantile e

sta assistendo per l’aumento della vita delle

al fortissimo aumento della sopravviven-

persone era impensabile fino a qualche an-

za nelle età avanzate, in cui si ha riduzione

no fa», ha esordito Ettore Novellino, direttore

delle capacità cognitive, psicologiche e fi-

del Dipartimento. «Nel Medioevo esisteva

siche. Sono destinati ad aumentare gli anni

una Chiesa dove si andava a pregare per per

vissuti in dipendenza: tutto questo può però

ottenere la grazia di vivere fino a 40 anni.

essere ridotto grazie ai progressi medico-

Del resto, Alessandro Magno e Catullo sono

scientifici e all’organizzazione della socie-

morti a trentatre anni, Mozart a trentasei e

tà». In questo delicato quadro si aggiunge

Hegel, considerato ai suoi tempi vecchissi-

un ulteriore elemento, quello dei migranti,

mo, a sessantuno. Oggi, invece, l’aspettativa

che essendo ormai stabilmente presenti nel

di vita si attesta intorno ai cento anni, grazie,

nostro Paese, incidono anch’essi, nel lungo

soprattutto, ai significativi traguardi raggiunti

periodo, all’aumento dell’età media della

dalla ricerca e dallo sviluppo farmaceutico.

popolazione: «Nel 2050 gli ultraottantenni

Tuttavia», ha continuato Novellino «è stati-

passeranno dall’attuale 5,8 al 13,6 per cento

sticamente provato che l’ottanta per cento

mentre il numero delle persone tra 60 e 80

della spesa sanitaria per ogni individuo si

anni dovrebbe superare quelle con meno di

condensi nei suoi ultimi tre anni di vita. Que-

20 anni. Il ruolo della famiglia sarà costret-

sto dato deve spingerci a rimodulare la nostra

to a modificarsi per il crescente numero di

struttura sanitaria e di welfare per far sì che il sistema non arrivi al collasso». La questione è dunque capire che tipo di Sistema Sanitario si può e si deve costruire sulla base delle risorse economiche che si possiedono. «Se vogliamo mantenere tutto ciò che oggi abbiamo, dobbiamo porci alcuni interrogativi e fare scelte chiare sulle politiche sanitarie», ha concluso Novellino. «Non hanno alcun senso i tagli lineari, il cittadino deve essere messo al centro di questo meccanismo e non percepi-

La durata di vita di una pensione supera largamente, attraverso la reversibilità, la durata di vita di un pensionato. La nostra società ha bisogno di una profonda ristrutturazione

to soltanto come un’unità di costo. L’obiettivo non è l’abbassamento di spesa ma il suo miglioramento».

Una rivoluzione sconvolgente

nonni e bisnonni bisognosi di cure e per il decrescente numero di figli e nipoti; sono già oggi in produzione robot umanoidi che

«Una rivoluzione sconvolgente sta cam-

assicurano assistenza alle persone anzia-

biando il mondo degli umani». Ha esordito

ne». La società ha bisogno di una profonda

così Antonio Golini, demografo dell’Univer-

ristrutturazione, basti pensare che la durata

arà possibile garantire in futuro

sità La Sapienza. D’altronde i numeri con-

di vita di una pensione supera largamente,

un’eccellenza in sanità compati-

fermano la sua affermazione: la vita media

attraverso la reversibilità, la durata di vita

bile con i costi sempre più elevati

aumenta di tre mesi l’anno, i sette miliardi

di un pensionato e perciò il fattore demo-

che tale eccellenza comporta?

di viventi sono destinati a diventare un-

grafico peserà sempre di più: «Per tale ra-

Se ne è discusso a Napoli al

dici entro fine secolo e la speranza di vita

gione», ha proseguito Golini, «è necessario

convegno “I sistemi sanitari in Europa e le sfi-

è cresciuta dai 43 anni del 1900 agli 82,4

aumentare la produttività, le ore lavorate

de di Horizon 2020”, organizzato dal Centro

attuali. «I novant’anni sono raggiunti da un

per lavoratore e il tasso d’occupazione se 

7 ottobre 2015

Parliamone Tra noi

vogliamo mantenere il livello del Pil e del no-

Farmacisti in prima linea

Angela Bolufer de Gea, del Direttorato ge-

stro benessere».

«Quando parliamo di politerapia non dob-

nerale per la salute e la sicurezza alimentare

La ripresa dell’attività economica appare in-

biamo investire nelle strutture sanitarie ma

della Commissione europea, ha affermato,

dispensabile dal momento che la dinamica

in qualcosa di diverso», ha esordito Alpana

a questo riguardo: «La Commissione ritiene

demografica non aiuterà la sostenibilità del

Mair del Dipartimento di farmaceutica del

che si debbano promuovere un invecchia-

sistema pensionistico. Infatti, ha concluso il

Governo Scozzese.

mento in salute, sistemi sanitari efficaci, ac-

demografo, «il totale degli anni vissuti lavo-

«Noi abbiamo cercato di sviluppare il ruo-

cessibili e resilienti, ricerca dei finanziamenti,

rando è in diminuzione mentre il totale degli

lo del farmacisti come parte di una squadra

con condivisione di informazioni e di buone

anni vissuti in pensione è in aumento: «Si

multidisciplinare, realizzando un piano d’a-

pratiche». Si scambiano dunque esperienze e

deve pensare a un ciclo di vita adulto che duri

zione decennale per la gestione di tutti i far-

si cerca di studiare metodologie per valutare

finché c’è autosufficienza e che alterni lavoro

maci dei pazienti in politerapia, con l’aiuto di

le performance dei singoli servizi sanitari. Si

per il mercato e lavoro per la società, inteso

farmacisti clinici formati. La multimorbidita è

valutano anche le performance degli approcci

come assistenza e sostegno agli anziani».

molto comune in Scozia e l’accesso alla cura

di cura integrata.

e all’assistenza è garantito attraverso le far-

«Si sta poi valutando il rapporto costo be-

La multimorbidità

macie. Noi come farmacisti seguiamo i sin-

neficio, lavorando sui rimborsi dei farmaci e

Un’altra conseguenza dell’invecchiamento

goli pazienti: se non ci sono benefici effettivi

analizzando le diseguaglianze nei rimborsi

della popolazione è la presenza di più di una

nelle prescrizioni multiple, è possibile rive-

all’interno della Commissione», ha conclu-

patologia in uno stesso individuo, la cosid-

derle e interromperle». In Scozia sono state

so Bolufer de Gea. «Ultimo pilastro, quello

detta multimorbidità, diffusa in tutti i Paesi

realizzate linee guida per le politerapie, con

di migliorare la resilienza, con riforme a lun-

del mondo. Più comune tra le persone an-

monitoraggio continuo dei pazienti da marzo

go termine. La valutazione delle tecnologie

ziane, colpisce però anche due adulti su tre.

2015. Per ora sono un centinaio i farmacisti

in campo sanitario è molto importante, ci si

Come ha spiegato Alexandra Prados-Torres

coinvolti, che lavoreranno con i Medici di me-

deve affidare a criteri obiettivi per capire

dello Spanish National Health System, que-

dicina generale. L’ambizione del ministro, ha

cosa rimborsare o meno; sosteniamo quin-

sto fenomeno ha inizio durante l’infanzia al

spiegato Mair, è che in ogni studio del medi-

di gli Stati membri per fornire sistemi infor-

punto che un giovane su tre, in Spagna, è

co ci sia un farmacista, che abbia abilità e ca-

mativi integrati».

Non toccare l’innovazione

Non sono necessarie prescrizioni multiple se non ci sono benefici effettivi. In Scozia i farmacisti seguono i pazienti e possono rivedere le terapie. L’obiettivo è che in ogni studio medico ci sia un farmacista, che abbia abilità diverse nel supporto ai pazienti sulle terapie farmacologiche

«Il nostro, come altri Paesi europei, corre rischi seri anche perché buona parte della crescita della spesa è dovuta all’innovazione e si teme che si vada ad agire proprio su questa», ha spiegato Giuseppe Turchetti dell’Istituto di

management della Scuola superiore S.Anna di Pisa. «C’è crescita di tecnologia negli ospedali, sul territorio, nelle case e addosso, che fa sì che si creino opportunità diagnosti-

affetto da multimorbidità. Prados-Torres ha

pacità diverse nel supporto ai pazienti sulle

che e terapeutiche enormi e aspettative di

elencato cinque cluster principali in cui si

terapie farmacologiche.

vita in crescita. Si registrano però pressioni

sviluppa questa “epidemia”: cardiovascola-

Theodore Vontetsianos, dell’E-health In-

importanti sui bilanci per la scarsa crescita

re metabolico, meccanico, psico-geriatrico ,

novation Unit del Sotiria Hospital, Grecia, ha

dei Paesi europei: una nuova tecnologia va-

disordini muscolo scheletrici. «La multimor-

invece sottolineato l’operato degli specialisti,

le l’investimento che si deve fare? Le parole

bidità non combacia con le priorità del nostro

seppur integrato con quello degli altri pro-

chiave sono costo efficacia, non soltanto

Sistema sanitario, anche se riguarda perso-

fessionisti della salute: la spirometria, per

efficacia. Il passaggio successivo, che è pre-

ne che creeranno sempre più problemi al Si-

esempio, può essere eseguita solo da uno

ziosissimo, è l’obbligo di creare network che

stema sanitario; non si è neanche raggiunto

specialista, non dal Mmg e dal farmacista,

consentano di scegliere bene perché non

un accordo a livello internazionale su come

mentre dovremmo essere pronti a fornire so-

possiamo più permetterci tutto. Oggi non

definirla e non si sa neanche chi se ne debba

luzioni di cura integrate. Sulla coordinazione

vengono ancora utilizzati strumenti di Health

occupare, anche se esistono gli specialisti in

dei diversi tipi di cura e assistenza però esi-

tecnology assessment per l’acquisizione di

comorbidità, i medici di medicina generale».

stono oggi trial interessanti ma frammentati.

beni e servizi nel nostro Paese». La soluzione

8 ottobre 2015

Parliamone Tra noi

insomma è razionalizzare con oculatezza

la farmacia dei servizi, contribuendo alla ri-

attraverso i controlli per l’appropriatezza. E

duzione della spesa pubblica a beneficio del

magari riuscire a fare un po’ più di squadra, gli

cittadino».

italiani lo sanno fare poco e questo li pena-

Più informazioni sono disponibili, più esiste la possibilità di articolare il valore degli interventi non solo come un prezzo da pagare, ma come un reale beneficio nel contesto sanitario

Horizon 2020, il programma quadro 2014-

Informazioni sul mondo reale

2020 per la ricerca e l’innovazione in Europa.

I decisori sanitari stanno sempre più svi-

Un buon progetto che ha ottenuto sia finan-

luppando politiche che cercano informa-

ziamenti regionali che, notizia recentissima,

zioni sul Real world data. Le banche dati

ministeriali, è quello interateneo sulla Far-

sanitarie integrate rappresentano un’im-

macia di comunità, realizzato in Piemonte da

portante fonte di informazioni per effettua-

informazioni sono disponibili, più esiste la

Ordine e Federfarma regionali con l’universi-

re valutazioni dell’utilizzo delle risorse su

possibilità di articolare il valore degli inter-

tà di Torino. Come ha ricordato a Napoli Paola

base epidemiologica in termini qualitativi

venti non solo come un prezzo da pagare,

Brusa, del Dipartimento di farmacia dell’Uni-

e non solo quantitativi. A questo proposito,

ma come un reale e significativo beneficio

versità di Torino, il progetto su prevenzione

Enrica Menditto, ricercatrice del Cirff, ha

nel contesto sanitario. «Integrare dunque

e aderenza alla terapia ha coinvolto 3.500

evidenziato che «tali dati, se utilizzati con

le informazioni a livello non solo di singo-

farmacisti e 2.500 farmacie. Ad autunno sa-

rigore scientifico e in maniera appropria-

lo Paese ma di più Paesi permetterebbe di

ranno disponibili i dati di farmacoeconomia

ta, possono essere utilizzati per produrre

confrontare le pratiche, identificare bisogni

ma nel frattempo il progetto ha ottenuto i

evidenze a supporto delle decisioni». Del

e gap comuni, armonizzare le procedure di

finanziamenti per essere avviato in Umbria,

resto, «ognuno desidera avere le informa-

analisi. Ciò consentirebbe di dare maggio-

a Brindisi e nell’Asl di Bat: «L’obiettivo non è

zioni che lo aiutino a fare meglio il proprio

re potenza alle evidenze e maggiore ro-

sostituirsi ai medici ma inviare da loro i pa-

lavoro, come capire quali siano gli interven-

bustezza ai confronti. Inoltre rappresenta

zienti che dal medico non vanno mai. Abbia-

ti più costo-efficaci, quali siano le strategie

un’importante opportunità anche per rea-

mo dato vita a un vero e proprio network di

migliori per trattare i pazienti, quali siano i

lizzare progetti di ricerca di ampio respiro

farmacie che realizza sul territorio davvero

reali rischi e benefici dei trattamenti». Più

sui Real world data».

lizza nell’ottenere i finanziamenti previsti da

9 ottobre 2015

Dal mondo

10 ottobre 2015

Dal mondo

a cura di Attilia Burke, farmacista

worldmag.com -Usa Contraccettivi d’emergenza in farmacia obbligatori, polemica a sfondo religioso. Nello Stato di Washington è stato introdotto l’obbligo per legge per qualsiasi farmacia, indipendentemente dalle convinzioni religiose, di dispensare contraccettivi d’emergenza. Potrebbe sembrare scontato che, se il Sistema sanitario nazionale prevede che un farmaco venga dispensato secondo determinate modalità, questo criterio venga poi adottato in tutte le farmacie. In realtà questo non è sempre vero. Nel distretto federale di Washington, fino a poco tempo fa la fede religiosa del farmacista poteva impattare sulla reperibilità in alcune farmacie della pillola del giorno dopo, o dei cinque giorni dopo. Il dibattito sulla questione era aperto già da tempo: da una parte i farmacisti si appellavano all’“inequivocabile” diritto di non andare contro i principi della propria religione; dall’altra parte chi governa voleva garantire l’immediata disponibilità di un medicinale considerato “d’emergenza”. Nel gennaio del 2006 era in atto una querela verso alcuni farmacisti di fede cristiana, proprietari di farmacie private, i quali si erano rifiutati di dispensare i contraccettivi d’emergenza. A quei tempi il Washington State Board of Pharmacy aveva approvato all’unanimità una regola che consentiva ai farmacisti con obiezioni religiose a non dispensare questa categoria di farmaci. Successivamente, in seguito anche alle pressioni dell’allora governatore Christine Gregoire, il Board aveva deciso di istituire nuove regole che imponessero a tutte le farmacie di distribuire tutti i farmaci approvati dall’Fda. Dopo numerosi dibattiti, nel luglio scorso, una giuria dello U.S. Circuit Court of Appeals ha stabilito che una farmacia a conduzione familiare deve dispensare la pillola del giorno dopo, a prescindere dalle proprie convinzioni religiose. Il 23 luglio, la giuria ha sottolineato che «le decisioni prese fossero razionalmente correlate al legittimo interesse dello Stato di Washington a garantire che i suoi cittadini abbiano accesso sicuro e tempestivo ai farmaci regolarmente prescritti».

Independent.co.uk - Inghilterra Un piano Nhs sulle cartelle cliniche. Un nuovo progetto elaborato dal National health service (Nhs) prevede che le cartelle cliniche di tutti i pazienti vengano messe a disposizione delle farmacie facenti parte di catene come Tesco e Boots. Lo schema, che dovrebbe prendere il via in autunno, è stato approvato con lo scopo di alleggerire il lavoro dei medici di medicina generale. Da una parte MedConfidential, gruppo che supporta l’importanza del segreto professionale, mette in guardia dall’iniziativa, sostenendo che, per le imprese, la tentazione di utilizzare le informazioni a scopo commerciale sarà «irresistibile», con il grande rischio di compromettere la fiducia dei cittadini nel Nhs. Dall’altra parte il portavoce dell’Nhs assicura che solo le farmacie e i farmacisti potranno accedere alle informazioni e con il solo scopo di offrire servizi clinici ai pazienti. «I farmacisti sono regolati dal General pharmaceutical council e devono essere conformi alla legge sulla protezione dei dati», sottolinea il portavoce. Lo schema, che è stato sperimentato in 140 farmacie, permette ai farmacisti di vedere un sommario delle terapie seguite dal paziente, ma solo se la persona interessata dà il proprio consenso. Ai cittadini che hanno preso parte allo studio pilota è stato chiesto di rispondere a un questionario, ma soltanto quindici questionari sono stati compilati e quindi non è stato possibile capire in modo concreto l’opinione pubblica circa sulla nuova iniziativa del Nhs. Phil Booth, di MedConfidential, ha detto al Telegraph: «Si tratta di organizzazioni commerciali, grandi catene, che sono alla ricerca di opportunità per fare soldi». Le grandi catene dal canto loro si difendono affermando che «la cura dei pazienti è la nostra massima priorità», spiega il portavoce della catena Superdrug. «Tutti i membri del team che lavorano nelle nostre farmacie hanno completato una maggiore formazione per la protezione dei dati sensibili».. 11 ottobre 2015

Primo piano Intervista

Una prevenzione complementare La medicina omeopatica è una risorsa per il Ssn da un punto di vista medico-sanitario ed economico. A colloquio con Giovanni Gorga, neo presidente di Omeoimprese di Francesca Giani

Una carriera nei Public Affairs Dopo varie esperienze lavorative nel settore

Decreto Balduzzi, un passaggio storico nella

sanitario e anche nel mondo della cultura, con-

regolamentazione dei prodotti omeopatici in

tando anche su una formazione specifica con

commercio sul territorio nazionale. Nella stes-

il Master in “Comunicazione e Lobby politica”

sa veste e anno, contribuisce alla definizione

(Reti – Roma), Giovanni Gorga, dal 2004 ap-

del Regolamento sancito dalla Conferenza

proda in Guna Spa, azienda leader del settore

Stato/Regioni in materia di formazione dei

Medicine complementari, dove attualmente

medici in discipline complementari (omeopa-

lavora, con la qualifica di Direttore Affari Istitu-

tia, agopuntura, fitoterapia).

zionali. Nel ruolo ricoperto, ha svolto e svolge

Nel 2013 collabora, per la parte dedicata alla

un’attività fondamentale nella divulgazione

Medicina omeopatica, alla revisione della Leg-

e nel riconoscimento della Medicina comple-

ge regionale Lombardia in materia di sanità.

mentare sia a livello istituzionale che sociale.

Contribuisce poi, nel 2014, attraverso un in-

Promotore di numerose azioni parlamentari,

tenso lavoro di confronto con il Parlamento

sia a livello nazionale che europeo, volte alla

e le istituzioni, all’approvazione di una norma

definizione e alla piena applicazione della Di-

nella Legge di Stabilità che ridefinisce e rego-

rettiva europea sui farmaci, nonché alla defini-

lamenta le procedure per l’autorizzazione in

zione della normativa nazionale e regionale sul

commercio dei medicinali omeopatici presenti

settore, nel 2005 è nominato membro della

sul mercato italiano a fare data dal 1995.

Consulta regionale sanità Lombardia con de-

Vari sono i riconoscimenti ricevuti, tra i quali, il

lega per le Medicine complementari. Nel no-

Public Affairs Award per il progetto di divulga-

vembre 2009 viene nominato membro del

zione della Medicina omeopatica nei Comuni

consiglio direttivo di Echamp, la maggiore

d’Italia (Opuscoli in …..Comune!). Nel 2014 vie-

associazione a livello europeo che opera per

ne nominato Cavaliere al “Merito della Repub-

il giusto riconoscimento legislativo dell’ome-

blica Italiana” .

opatia nei Paesi membri della Comunità eu-

Nel corso degli anni, è anche autore di articoli e

ropea. Nel 2011 esce dal direttivo di Echamp e

interventi su quotidiani, riviste di settore e siti

nel 2012 viene nominato Consigliere direttivo

dedicati e dal 2009 è responsabile di un blog

di Omeoimprese fino al giugno 2015 quando

su il quotidiano “La Stampa” che divulga cono-

ne viene eletto presidente.

scenza scientifica e diffonde la cultura del be-

In questa veste, nel 2012, contribuisce in mo-

nessere. A settembre è in uscita il suo saggio “

do sostanziale alla definizione dell’art.13 del

Elogio dell’Omeopatia” edito dalla Cairo Editore.

12 ottobre 2015

Primo piano Intervista

ra gli 8 e i 12 milioni di utenti, sem-

incisiva l’azione di Omeoimprese, è fonda-

pre più medici che si avvicinano

mentale che le istituzioni possano confrontarsi

al settore, un ruolo più attivo,

con un interlocutore il più possibile univoco,

anche nella direzione della pre-

coeso e rappresentativo. E, in questo senso,

venzione, da parte dei farmacisti,

sono convinto che, al di là delle differenze, che

una crescita del fatturato costante negli anni,

sono fisiologiche e possono trovare espres-

nonostante la crisi che ha colpito un po’ tutti i

sione all’interno dell’associazione, gli obiettivi

comparti produttivi. Sono queste alcune delle

di massima siano grosso modo comuni a tutte

caratteristiche dell’area delle medicine com-

le realtà.

plementari, un comparto che si sta sempre più affermando, anche se c’è ancora molto da fare

Come mai questa situazione?

nella costruzione e nel consolidamento di una

Vuoi per una competitività tra aziende for-

cultura, tanto tra le istituzioni, nazionali e re-

se eccessiva, vuoi anche per ragioni sto-

gionali, quanto tra i media, in particolare quelli

rico-culturali, il mondo dell’omeopatia è

generalisti. A fare il punto Giovanni Gorga, neo

particolarmente frammentato. Si tratta di una

presidente di Omeoimprese, l’associazione di

disomogeneità che ha radici anche nella lettu-

categoria delle industrie del settore, che de-

ra che si dà alla definizione di omeopatia - tra

linea un quadro e ci spiega gli obiettivi del suo

chi ha una visione unicista e chi più integra-

mandato.

ta con la medicina tradizionale - e parte dalle associazioni medico-scientifiche che gravi-

Partiamo da uno scenario del comparto. Quali

tano sul settore, per poi essere rispecchiata

sono i numeri?

dal mondo aziendale. Questo stato di cose

In Italia ci sono circa una trentina di industrie,

però non ha fatto che rallentare i processi di

tra italiane e multinazionali, che operano nel

rinnovamento e regolamentazione del setto-

settore della medicina complementare e sia-

re. Le differenze ci sono ed è giusto che tro-

mo il terzo Paese in Europa per produzione,

vino espressione, ma la politica ha bisogno di

a conferma del fatto che vantiamo una gran-

chiarezza, di capire quale è la direzione in cui il

de tradizione omeopatica, non solo medico

comparto vuole andare, di avere a che fare con

scientifica, ma anche industriale. Nell’insieme,

una voce il più possibile coordinata, altrimenti

l’area sviluppa quasi 320 milioni di euro l’anno

il rischio è che si generi confusione e chi deve

di fatturato, con una crescita costante: anche

prendere decisioni non è in grado di orientarsi

nel 2014, anno di particolare crisi, il comparto

tra richieste che talvolta sono in contraddi-

ha segnato un +4 per cento. E complessiva-

zione l’una con l’altra. Lo sostengo da tempo e

mente, tra dipendenti diretti e indotto, sono

continuo a sostenerlo: per il bene del settore

coinvolte circa 4.000 famiglie. Come si vede,

serve coesione, tanto all’interno dell’asset in-

si tratta di un settore con un suo peso, an-

dustriale, quanto tra associazioni mediche e

che se talvolta ancora poco riconosciuto. Per

dei pazienti. D’altra parte credo che, anche se

l’instabilità politica: senza continuità è stato dif-

quanto riguarda l’associazione di categoria,

declinata in diverse forme, l’omeopatia sia una.

ficile portare avanti tendenze di cambiamen-

Omeoimprese raggruppa circa una ventina

Quello che è importante, insomma, è dare l’im-

to. Quello che ancora è da costruire sul fronte

di industrie, un numero di adesioni, rispetto

magine di un mondo serio, forte e unito e per

delle istituzioni, della politica, a livello nazionale

al totale delle aziende che operano nell’area,

questo intendo anche potenziare i rapporti con

e regionale, e dell’Aifa, è una sensibilità alle pe-

che deve essere ancora completato. Questo è

le associazioni di medici e di pazienti.

culiarità e problematiche del comparto, che

un punto su cui intendo lavorare e, non a caso,

Per il bene del settore serve coesione. D’altra parte credo che, anche se declinata in diverse forme, l’omeopatia sia una

gioco forza è diverso rispetto alla farmaceutica

uno degli obiettivi del mio mandato è quello di

A proposito di politica e istituzioni, com’è la

tradizionale. In questo percorso, per quanto ci

allargare la platea degli aderenti, in modo che

capacità di ascolto?

siano state diverse aperture, c’è ancora da fare.

l’associazione sia il più possibile rappresen-

Va detto che ci sono stati molti cambiamenti

Ma se non si inizia a invertire la rotta, il rischio è

tativa del settore e possa portare avanti, con

e che nel ministro della Salute, Beatrice Lo-

che continueremo a dover porre rimedio, a po-

maggiore organicità, sintesi e forza, le istanze

renzin, abbiamo trovato grande apertura e di-

steriori, a situazioni che talvolta possono crearsi

del comparto. D’altra parte, per rendere più

sponibilità. Sicuramente, sul settore ha pesato

per mancanza di conoscenza approfondita.

13 ottobre 2015



Primo piano Intervista

A che cosa si riferisce?

Medicine complementari e farmacisti

Faccio l’esempio della legge Balduzzi, che aveva provato a impostare le procedure di

I criteri e le modalità della formazione, della certificazione della sua qualità e dell’esercizio dell’a-

registrazione per i medicinali omeopatici. Le

gopuntura, della fitoterapia e dell’omeopatia - che comprende anche omotossicologia, antro-

tariffe che erano state proposte, adatte pro-

posofia - da parte dei medici chirurghi, odontoiatri, veterinari e farmacisti. È questo l’oggetto

babilmente al settore farmaceutico tradizio-

dell’Accordo Stato-Regioni del febbraio 2013 sulle medicine complementari. Secondo quanto

nale, si sono rivelate di fatto irraggiungibili per

si legge nel testo, «l’agopuntura, la fitoterapia e l’omeopatia costituiscono atto sanitario e sono

le piccole-medie imprese dell’area ed è stato

oggetto di attività riservata perché di esclusiva competenza e responsabilità professionale del

necessario un ricorso al Tar, poi vinto, per far

medico chirurgo, dell’odontoiatra professionale, del medico veterinario e del farmacista, cia-

valere le nostre ragioni. Intendiamoci, non vo-

scuno per le rispettive competenze». Tali discipline «sono considerate come sistemi di dia-

glio dire che ci sia stato dolo da parte dell’allora

gnosi, di cura e prevenzione che affiancano la medicina ufficiale avendo come scopo comune

ministro della Salute, ma caso mai un problema

la promozione e la tutela della salute, la cura e la riabilitazione» (art. 1). Per questo, «a tutela

di poca dimestichezza con il settore, perché il

della salute dei cittadini vengono istituiti presso gli Ordini professionali provinciali dei medici

medicinale omeopatico è stato messo sul-

chirurghi e degli odontoiatri gli elenchi dei professionisti esercenti l’agopuntura, la fitoterapia e

lo stesso piano di tutti gli altri medicinali, non

l’omeopatia. Tali elenchi sono distinti per disciplina». E «per la valutazione dei titoli necessari al-

cogliendo le nostre peculiarità. Il rimedio ome-

la iscrizione di detti elenchi, gli Ordini professionali istituiscono specifiche commissioni formate

opatico, di natura e origine diversa, non può

da esperti nelle diverse discipline oggetto del presente accordo» (art. 3). L’accordo fissa poi i

essere paragonato, per esempio, a un Fans:

«Criteri della formazione in agopuntura, fitoterapia e omeopatia per l’iscrizione negli elenchi»

innanzitutto perché l’omeopatia non è la me-

(art. 4), gli «obiettivi formativi dei corsi di formazione» (art. 5), le «metodologie formative»

dicina della malattia, ma del malato. Persone

(art. 6), l’«accreditamento dei soggetti pubblici e privati di formazione in agopuntura, fitote-

con la stessa patologia o disturbo assumono

rapia e omeopatia» (art. 7), le «indicazioni contro il conflitto di interesse» (art. 8), i «criteri cui

medicinali completamente diversi: la gastrite

debbono attenersi i soggetti pubblici e privati accreditati alla formazione» (art. 9). Per quanto

che si manifesta in un paziente è diversa da

riguarda i farmacisti, all’articolo 10 - riguardante la «fase transitoria» - comma 5, si legge che

quella di un altro paziente, che quindi avrà bi-

«con successivo accordo, acquisito il parere della Federazione nazionale Ordini veterinari ita-

sogno di rimedi differenti, anche se la malattia

liani e della Federazione nazionale degli Ordini dei farmacisti italiani, si provvederà ad estendere

è la stessa. Ecco perché un’azienda omeopati-

i contenuti del presente accordo alle professioni di medico veterinario e farmacista».

ca ha mediamente nel proprio listino centinaia di referenze e non decine come le aziende farmaceutiche tradizionali. L’ascolto, come dicevo, c’è e c’è stato, perché di volta in volta si è

ha cercato di dare attuazione a questa rego-

di una legge nazionale, ha ufficializzato la figu-

riusciti a risolvere le problematiche e c’è sem-

lamentazione, pur, come abbiamo visto, con

ra professionale del medico e del farmacista,

pre stata grande disponibilità, ma credo che se

qualche scivolone, e con un percorso che è

unici professionisti titolati a gestire i medicinali

la cultura al riguardo fosse stata più diffusa, si

andato più a rilento rispetto ai principali Paesi

omeopatici. Un passaggio fondamentale, per-

sarebbero potuti evitare questi ostacoli che

europei, che, come Francia e Germania, sono

ché ha permesso di uscire dallo stallo in cui il

hanno di fatto ritardato il processo di regola-

in fase di ultimazione del processo. Quest’ul-

settore si trovava ormai da decenni. L’Accor-

mentazione del settore.

timo periodo tuttavia ha visto due momenti

do, per essere attuativo, deve essere rece-

di particolare importanza: in primis, la legge di

pito dalle varie Regioni e di fatto ha stabilito la

Non a caso, un primo forte impulso al ricono-

Stabilità del 2015 che ha semplificato le pro-

presenza, presso gli Ordini locali, di un registro

scimento del comparto è arrivato dall’Europa.

cedure di registrazione riferite ai medicinali in

dei professionisti riconosciuti e qualificati, ha

La richiesta dell’obbligo di regolamentazione

commercio dal 1995 - quindi quelli che abi-

fissato la necessità di un percorso formativo,

è certamente partita dall’Unione europea, che

tualmente i pazienti trovano nelle farmacie

ha imposto l’accreditamento a livello regionale

ha sentito l’esigenza di normare e dare uni-

-, e ha prorogato al 30 giugno 2017 il termine

delle associazioni medico o scientifiche e degli

formità a un comparto che aveva da tempo

ultimo per l’ottenimento dell’Aic da parte di

Enti che impartiscono formazione, definendo

grande diffusione all’interno degli Stati mem-

Aifa: le aziende hanno ora due anni di tempo

anche i requisiti (per esempio 400 ore di for-

bri e grazie alla direttiva europea, recepita con

per l’invio dei dossier e la conclusione dell’iter

mazione, di cui 100 di tirocinio). Nonostante i

la legge 219/2006, il prodotto omeopatico è

di rinnovo. Sul fronte del percorso di ricono-

passi compiuti, rimango tuttavia convinto della

assurto alla dignità di un farmaco, ponendo

scimento della medicina complementare, un

necessità di una legge nazionale, a cui sto la-

registrazione e quant’altro in capo alle agen-

traguardo è rappresentato dall’Accordo Stato

vorando e intendo lavorare durante il mio man-

zie regolatorie del farmaco. L’Italia da parte sua

Regioni del febbraio 2013 che, pur in assenza

dato, così come di un percorso di formazione 

14 ottobre 2015

Primo piano Intervista

15 ottobre 2015

Primo piano Intervista

è il punto di primo soccorso e prossimità sul

In che modo?

territorio, per piccoli disturbi del cittadino, ed

Dimostrando alle istituzioni che l’utilizzo dei

è un fulcro fondamentale di messaggi su pre-

medicinali omeopatici può consentire un reale

venzione e corretti stili di vita, con un ruolo che,

risparmio per il Ssn. Un obiettivo che richiede

nell’omeopatia, può essere fondamentale, so-

un approccio a più livelli. Innanzitutto ho inten-

prattutto rispetto a divulgazione e diffusione

zione di avviare studi di farmacoeconomia, un

di questo tipo di discipline. Per questo, diventa

aspetto che non va sottovalutato. E poi, come

ancora più importante un accesso, il più possi-

dicevo anche prima, credo sia arrivato il mo-

bile uniforme, a una formazione qualificata. In

mento di mettere da parte qualsiasi atteggia-

ogni caso, la mia idea è di coinvolgere sempre

mento di timidezza verso le istituzioni: ci si deve

più, in iniziative, il mondo delle farmacie, anche

confrontare in maniera seria e costruttiva, ma

a livello di rappresentanze e Ordini.

è anche vero che bisogna uscire dallo scantinato. Dobbiamo partire dalla consapevolezza

E per quanto riguarda i pazienti?

che il nostro è un settore di un certo peso, per

Mancano dati mirati: le rilevazioni parlano di un

Pil e occupazione, e quindi va lasciato lavora-

numero crescente di persone, che potrebbe

re, anche per le eccellenze italiane che ci sono.

andare dagli 8 ai 12 milioni, che ha utilizzato i

Ma, soprattutto, quello che occorre trasmet-

rimedi omeopatici o li conosce. Una recente in-

tere è che il comparto può essere una risorsa

dagine Doxa ha poi rilevato come almeno una

anche da un punto di vista medico-sanitario.

persona su sei ne ha fatto uso nell’arco dell’an-

Beninteso, per compiere questo passaggio

no. Anche su questo aspetto, è mia intenzione

è necessario anche all’interno del settore un

agire, avviando una o due indagini all’anno sugli

cambio culturale: l’omeopatia non può più es-

utilizzatori, per delinearli quantitativamente,

sere vista come antitetica ed esclusiva, come

ma anche qualitativamente e capire, per esem-

un’alternativa alla medicina tradizionale, ma

pio, perché la diffusione è maggiore al Nord,

come complementare, un supporto. Pensiamo

rispetto al Sud, e così via. A questo proposi-

per esempio all’influenza: sono numerose e sa-

to, vorrei fare un’altra riflessione: c’è sul tema,

crosante le campagne vaccinali che ogni anno

anche da parte dei mass media, ancora poca

vengono promosse dalle Istituzioni sanitarie,

cultura, tanto che spesso l’omeopatia viene

ma in questa direzione, nella prevenzione, an-

pre e post laurea all’interno delle università,

dipinta come un fenomeno marginale, dai tratti

che l’omeopatia può essere di supporto, affian-

in modo che il riconoscimento di questa fi-

radical chic. Se i numeri degli utilizzatori sono

cando quelle che sono le politiche sanitarie già

gura sia pieno e uniforme su tutto il territorio.

quelli, se da parte dei medici e dei farmacisti

attive del Ministero. Credo che quello che dob-

Al momento, infatti, la situazione è che ogni

c’è un’adesione sempre maggiore, è evidente

biamo far capire è che ci mettiamo a disposi-

università fa per sé, con la conseguenza che

che siamo in presenza di un gap culturale che

zione per supportare tutte le necessità del Ssn.

esistono corsi e specializzazioni a macchia di

va colmato. Per questo, intendo lavorare an-

E in questo senso potrebbe essere utile una

leopardo.

che nella direzione di costruire e consolidare

campagna di sensibilizzazione, di informazione.

i rapporti con i mass media, andando anche a E tra i professionisti, com’è il livello di cultura?

sfatare alcuni luoghi comuni, purtroppo diffusi.

I medici che si avvicinano alla medicina com-

Per esempio, non tutti sanno che l’omeopatia è

stato scelto per rappresentare l’Associazio-

plementare sono in costante aumento e que-

una specialità della medicina e che l’omeopata

ne? Qual è il valore aggiunto che può portare?

sto è un segnale positivo. Una svolta, come

è un medico. Il problema, come dicevo, è che,

Passatemi questa parola: perché sono un

dicevo, è arrivata dall’accordo Stato-Regioni

non esistendo a livello universitario un percor-

professionista degli Affari Istituzionali. Lo fac-

che ha avuto l’effetto di spingere gli Ordini a

so specialistico ufficiale, si rischia che venga

cio di lavoro, e nel corso degli anni ho svilup-

interessarsi direttamente. Per quanto riguarda

attribuito alla disciplina minor credito.

pato oltre che contatti e relazioni solide con

Un programma chiaro. Perché pensa di essere

gli stakeholder, anche quella sensibilità isti-

i farmacisti, si può dire che siano alleati privilegiati del settore, rivelandosi da sempre aperti

Torniamo al suo mandato. Molti punti del pro-

tuzionale, diplomatica e politica, che in questo

alle novità e alle diverse esigenze del paziente,

gramma ce li ha già anticipati. C’è altro?

momento credo sia fondamentale per l’asso-

e, a maggior ragione, costituiranno sempre di

Accreditare la medicina omeopatica come ri-

ciazione e per il comparto, che ha bisogno di

più un valore aggiunto qualitativo. Il farmacista

sorsa per il Sistema sanitario nazionale.

un salto di qualità.

16 ottobre 2015

Primo piano Intervista

eglab.it

Anche i farmaci generici hanno un nome. EG ®

Anche i farmaci generici equivalenti hanno un nome: EG®, da sempre, garanzia di sicurezza e qualità. Stesso principio attivo, stessa efficacia dei farmaci di marca e più attenzione al prezzo. Quando scelgo un generico, chiedo EG ® 17 ottobre 2015

Primo piano Gestione

La filosofia Lean Il pensiero snello ha l’obiettivo, attraverso metodologie e standardizzazione, di diminuire gli sprechi e può permettere anche di sopperire parzialmente ai tempi di formazione dei collaboratori di Nicola Brunello, Studio Brunello e partner (Venezia)

lcuni lettori avranno cer-

di servizi. Nel caso in cui l’analisi sia focaliz-

utilizzando degli “attrezzi” (gli americani usa-

tamente sentito parlare di

zata sui servizi si parla comunemente del-

no la parola Toolbox - scatola degli attrezzi)

Filosofia Lean e del Lean

la famiglia del Lean Office, e di tutte le sue

della Lean per individuarli ed eliminarli ma

Thinking, che in italiano viene

sottocategorie.

anche, ed è molto più importante, formando

comunemente tradotto come

La Filosofia Lean ha una forte attenzione

le persone a essere efficaci e proattive nella

“Pensiero snello”. Chi ha sentito utilizzare il

agli sprechi (che i giapponesi chiamano Mu-

risoluzione dei problemi che si troveranno a

termine Lean, probabilmente lo ha sentito as-

da) e le sue metodologie hanno l’obiettivo

dover affrontare nel quotidiano.

sociato alla produzione (Lean Manufacturing

di scomporre lo spreco nei suoi componenti,

La filosofia Lean, nata in Giappone, ha trovato

o Toyota Production System - TPS).

per permettere di renderli visibili e isolabili, in-

il suo massimo veicolo di divulgazione in al-

È riduttivo. Lean è un insieme di principi e di

dividuando le opportunità che si presentano

cune scuole di pensiero originate negli Stati

metodologie che, se ben applicati, accelera-

per risolvere problemi che magari sono pic-

Uniti. Il Lean Office individua sette categorie

no la velocità di tutti i processi in azienda in

coli se presi singolarmente, ma che insieme

di sprechi principali che vanno combattuti e,

maniera tale da liberare risorse che possono

possono portare un grande cambiamento in

per quanto possibile, eliminati all’interno della

essere utilizzate per effettuare altre attivi-

azienda. Attività di eliminazione degli sprechi

propria attività:

tà ovvero per effettuare le stesse attività in

che deve diventare continua (Continuous Im-

◆ Sovralavorazione:

una forma migliore, indipendentemente che

provement - Perfection).

un costo (valore) maggiore di quello che sono

si tratti di produzione di merci o di erogazione

La riduzione degli sprechi avviene non solo

disposti a pagarlo i clienti;

18 ottobre 2015

aggiunge a un servizio

Primo piano Gestione

L’analisi deve verificare che l’intervento preservi o migliori gli equilibri economico-finanziari-patrimoniali; fornire un valore in euro agli sprechi può essere uno stimolo molto forte all’intervento e al miglioramento

◆ Trasporto: movimenti non necessari di ma-

teriali o informazioni; ◆ Moto:

movimento inutile di persone o

documenti; ◆ Scorte: qualsiasi cosa in corso di lavorazione

che è in eccesso rispetto a quanto è richiesto dai clienti; ◆ Tempo di attesa: qualsiasi tempo che passa

tra quando un’attività di processo finisce e una successiva attività inizia; ◆ Difetto:

qualsiasi aspetto del servizio che

non corrisponde al bisogno del cliente; ◆ Sovraproduzione:

produzione di output di

utilizzo oltre il necessario per l’uso immediato.

Il sistema in una farmacia Partiamo dalle sette categorie di sprechi per renderle maggiormente aderenti alla farmacia. Ovviamente non tutte saranno applicabili o immediatamente individuabili, dipendendo dal contesto della farmacia che andiamo ad analizzare. Portiamo un esempio per categoria: ◆ Sovralavorazione: stesso prodotto ordina-

to dal grossista molte volte in un arco ristretto di tempo; ◆ Trasporto:

spostamento dei documenti da

una localizzazione a un’altra della farmacia (per esempio le ricette, quando erano cartacee); ◆ Moto:

ricevimento delle merci in manie-

ra inefficace (devo prendere in mano più di una volta prima di metterle a magazzino o in cassettiera); ◆ Scorte:

eccesso di un prodotto (a fronte

magari di mancanti di un altro); ◆ Tempo

di attesa: attesa al fotocopiatore

perché spento o perché impegnato a fare un 

Primo piano Gestione

infrastrutturali, ma viene utilizzato in maniera

Dal pensiero tradizionale al pensiero snello

molto estesa il Visual Management (efficacemente tradotto come “Gestione a vista”): grafici, indicatori visivi di processo, controlli visivi sono molto comuni nella implementazione. Per spiegare: controllo visivo potrebbe essere anche un post it attaccato al penultimo toner della stampante con l’annotazione “riordinare”, il quale poi, con una accordo tra i collaboratori (procedura) dovrà essere appiccicato al monitor di un punto cassa quando si preleva quello specifico toner.

L’importanza dei collaboratori L’importanza dei collaboratori per portare avanti il cambiamento in farmacia è fonda-

Fonte: : Esempio liberamente tradotto dal libro: Value Stream Management for the Lean Office - Dan Tapping e Tom Shucker

Figura 1

mentale, e lo è ancora di più in un’ottica Lean. Come comunemente si dice “Le aziende camminano con le gambe delle persone”.

fax o nel passaggio interno di una telefonata

Systems, fornendo nel contempo uno stimo-

Quindi un passaggio fondamentale per l’im-

perché lontani dal telefono;

lo a superarlo: “Un aspetto molto importante

plementazione è fare un’adeguata mappatu-

◆ Difetto: avere informazioni errate, o incom-

a livello organizzativo, spesso trascurato nelle

ra delle capacità dei propri collaboratori, per

plete, nel data base della farmacia;

aziende di distribuzione medio piccole, è il po-

capire dove ci sono spazi di miglioramento e

◆ Sovraproduzione:

stampare copie di do-

tenziale recupero d’efficienza nei servizi inter-

di implementazione e di conseguenza in che

cumenti che non verranno letti o produrre

ni, inteso come la velocità e la facilità di flusso

direzione conviene andare.

una preparazione galenica per uno specifico

informativo delle attività nei diversi livelli dei

Per fare questo è necessario dedicare tempo

cliente che poi non viene venduta.

processi. La proposta al cliente, il prelevamen-

ad analizzare come sono organizzati ope-

Il punto di partenza per tutte queste analisi

to a magazzino sono attività spesso radicate

rativamente i processi per capire il contribu-

è il valore (quello che viene chiamato Value)

in routine operative storiche sedimentate in

to di ciascuno alle singole fasi. Per processi,

analizzato dal punto di vista del cliente. In

abitudini non sempre aggiornate che, se da

comunemente, si intendono la gestione ca-

questo modo risulta molto più facile suddivi-

un lato consentono il sicuro compimento delle

ratteristica, che nel caso della farmacia è la

dere l’utilizzo del tempo in farmacia in

attività, dall’altro non necessariamente colgo-

vendita e l’approvvigionamento, il magazzino,

◆ Attività a valore aggiunto;

no tutte le opportunità di sviluppo in termini di

la gestione risorse umane, l’amministrazione, il

◆ Attività a non valore aggiunto ma necessarie;

snellimento, facilità d’uso o velocità d’azione”

marketing. È ovvio che più complessa è la far-

◆ Attività a non valore aggiunto e superflue.

(Wholesale control system: le marginalità alla

macia più sono le persone che intervengono

Quest’ultima categoria è quella che bisogna

guida della strategia - Il Caso Vezzani spa di

e migliore deve essere la gestione e il coor-

combattere, attraverso la mappatura dei pro-

Alessandro Galassi e Luca Fornaciari, Ipsoa –

dinamento tra le varie attività per evitare che

cessi (Map) necessaria a individuare il flusso del

Controllo di Gestione 04/13). Ovvero: se pen-

si formino dei “Silos” di attività indipendenti

valore eliminando eventualmente le barriere tra

so come ho sempre pensato otterrò i risultati

l’una dall’altra e che tra queste, per ritornare a

funzioni interne che impediscono un flusso del

che ho sempre ottenuto.

un concetto già espresso, il flusso del valore

servizio (Flow). È il cliente che richiede il servizio

La filosofia Lean quindi serve a individuare gli

venga rallentato. Se la farmacia è di dimensioni

secondo le sue esigenze (Pull). Ma tutti questi

sprechi per liberare risorse che possono essere

inferiori, quindi con pochi collaboratori, questa

cambiamenti, focalizzati all’eliminazione degli

utilizzate in molte forme purché utili per il desti-

analisi è altrettanto importante per cercare di

sprechi, devono essere portati avanti senza col-

natario finale: migliorare il servizio, fornire servizi

liberare risorse del titolare. Dalla nostra espe-

pire la capacità della farmacia di dare un servizio

addizionali, fare aggiornamenti del personale o,

rienza l’analisi dei collaboratori ha sempre

adeguato ai clienti. In gergo questi vincoli sono

perché no, smaltire ferie o mille altre attività che

riservato delle sorprese in quanto a passioni

chiamati Legacy Systems (Sistema dei vincoli).

possono essere utili per l’azienda farmacia.

inespresse o competenze gelosamente cu-

Citiamo un estratto di un articolo, che spiega

Le metodologie legate alla Lean non compor-

stodite che, correttamente incanalate, molte

in maniera illuminante il concetto di Legacy

tano spesso il sostenimento di investimenti

volte hanno portato un migliore utilizzo unito 

20 ottobre 2015

Primo piano Gestione

Abbiamo più dimensioni di quanto pensiate.

Dopo quasi un secolo di attività nella produzione di ingredienti farmaceutici di origine botanica, non sorprende che Indena sia conosciuta soprattutto per il proprio lavoro in questo settore. Negli anni, abbiamo saputo conquistare la fiducia dei nostri clienti grazie al nostro approccio rigorosamente scientifico e a tecnologie d’avanguardia, spesso in partnership con aziende ad altro grado d’innovazione. Oggi Indena ha molte altre dimensioni. Forte della nostra lunga esperienza, abbiamo sviluppato know-how diversi ambiti, tra cui la gestione di supply chain di materie prime vegetali, impianti per la produzione di principi attivi citotossici, derivazione semi-sintetica da starting material di origine vegetale, servizi di custom synthesis e custom manufacturing. Possiamo inoltre fornire un aiuto prezioso nell’interpretazione della complessa normativa internazionale, e i nostri innovativi studi sulla chimica e sull’analisi di principi attivi di origine vegetale sono regolarmente pubblicati sulle riviste scientifiche del settore. Per scoprire tutte le nostre dimensioni, www.indena.com.

21 ottobre 2015

Primo piano Gestione

a una migliore soddisfazione dei collaboratori

anche - o solo - del magazzino se ha un te-

Va sempre tenuto in considerazione, nell’a-

stessi, spesso insieme a risultati migliori in far-

lefono cordless con molta probabilità potrà

nalizzare i fenomeni, che l’importante non è il

macia in termini di clima, ma anche economici.

rispondere anche alle chiamate entranti ed

chi, ma è il perché delle azioni. Questo punto

Una delle migliori rappresentazioni delle capacità

evitare di impegnare il banco o, ancora peg-

di vista razionalizza, e stabilizza i risultati oltre

personali è la figura 2, la “Mappatura delle com-

gio, di perdere un contatto con un potenziale

le risorse coinvolte. Per usare un esempio più

petenze”, dove ogni “fetta” della torta rappre-

cliente. E seconda cosa: la risposta al telefono

aderente: bisogna curare il sintomo, per evitare

senta una capacità: più è piena la torta, maggiore

al cliente va sempre data alla stessa maniera

che peggiori la situazione, ma nel contempo

è la capacità - e l’indipendenza - del collaborato-

(standardizzazione).

cercare i motivi che hanno portato al manife-

re sullo specifico tema. Il livello 0 (nessuna fetta

starsi del sintomo.

colorata) corrisponde a una risorsa senza espe-

I passi da compiere

I Giapponesi usano molto immagini per rap-

rienza, al livello 1 può lavorare in affiancamento,

Importante quindi è avere le informazioni:

presentare quanto viene, o dovrebbe esse-

al livello 2 può lavorare in operazioni standard, al

analizzare e misurare la situazione esistente,

re fatto. Per rappresentare questo concetto

livello 3 è in grado di risolvere situazioni anoma-

cercando di evidenziarne i fenomeni fonda-

usano portare l’esempio dell’albero: un pro-

le mentre al livello 4 può diventare propositivo e

mentali. Solo ciò che si conosce e si misura si

blema che si presenta alla chioma dell’albero

formare le nuove risorse.

può migliorare. Qui entra in gioco il controllo di

(sintomo) spesso deve essere curato con un

L’obiettivo è cercare di formare le risorse per

gestione in tutte le sue sfaccettature, in quan-

intervento alle radici.

essere il più complete possibile, senza arriva-

to fornisce i dati della situazione attuale per

Un ultimo concetto: quello che stiamo rac-

re all’eccesso che tutti sappiano fare tutto che

quantificare, se possibile, i miglioramenti della

contando, relativamente ai collaboratori, non

sarebbe uno spreco. Ovviamente se la strut-

situazione futura. Ovviamente l’analisi deve

è un Deja Vù? Non è simile a quanto i nostri

tura è piccola il ragionamento va conseguen-

verificare che l’intervento preservi, o migliori, gli

nonni facevano con i loro garzoni? Un “prati-

temente adeguato. Più i collaboratori sono

equilibri economico - finanziario - patrimoniali.

cante” di un artigiano non era utilizzabile solo

completi, maggiormente saranno efficaci e

Fornire un valore in euro agli sprechi può es-

dopo un lungo periodo di attività di modo che

propositivi nella risoluzione dei problemi.

sere uno stimolo molto forte all’intervento e al

sarebbe stato facile permettergli di essere in

Un altro dei temi sui quali il Lean Thinking si

miglioramento, sempre tenendo in considera-

grado di gestire buona parte delle situazioni?

basa è la standardizzazione dei processi, in

zione i vincoli del “Sistema Farmacia”.

E l’esperienza dei Maestri non era tale da per-

quanto questo permette di individuare imme-

Per esempio se si scopre che la gestione de-

mettergli di trovare soluzioni alternative anche

diatamente eventuali scostamenti dalla nor-

gli acquisti occupa molto tempo del titolare si

dove il problema era fuori standard (quattro

malità e potenziali problemi emergenti.

potrebbe intervenire sulla modalità di acquisto

quadratini nella mappatura delle competen-

Facciamo un altro esempio, che potrebbe

oppure coinvolgere anche un collega, all’inter-

ze di cui alla figura 2)? Non è, in sintesi, ap-

sembrare banale. La risorsa che si occupa

no di regole ben definite.

plicazione di buon senso e di esperienze vissute e consolidate alla propria attività? La Lean permette, attraverso metodologie e standardizzazione di sopperire parzialmente - ma non prescindere - dai tempi di

Mappatura delle competenze Gestione Caratteristica

Dott.ssa Francesca Bianchi

formazione dei collaboratori per permetteMagazzino

Amministrazione

…..

re che risultino produttivi prima di quanto lo sarebbero altrimenti mediante un percorso

4 3

1 2

4 3

1 2

4 3

pianificato, e di conseguenza ha l’obiettivo di

1 2

cercare di rendere minori gli sprechi. Obiettivo di questo contributo non è analizzare i To-

olbox messi a disposizione dalla Lean (Value Stream Mapping, Pull Sistem, Theory of Con-

Dott. Mario Rossi

straints, 5 S solo per citare i più conosciuti),

4 3

1 2

4 3

1 2

4 3

ma sensibilizzare sulla possibilità di utilizzare

1 2

questi strumenti per diminuire i Muda (sprechi) all’interno della propria azienda allo scopo di migliorare il valore percepito dal cliente e, potenzialmente, migliorare i risultati della Figura 2

22 ottobre 2015

propria attività.

Primo piano Gestione

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23 ottobre 2015

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Primo piano Professione

Altri dispositivi Progetto Interateneo “Farmacia di comunità” in Piemonte: seconda parte dell’approfondimento sulla Bpco di Eleonora Cassina, Luca Matteo Galliano, Francesca Mittino e Roberta Rosso, farmacisti collaboratori presso farmacie di comunità del territorio piemontese

egli ultimi mesi, allo scopo di condividere con il lettore le tematiche discusse in aula

I Dpi

Le piccole dimensioni delle polveri inalatorie

dai colleghi farmacisti, so-

I dispositivi per l’erogazione di polveri, chiamati

ostacolano però le operazioni di caricamento

no state trattate in dettaglio

Dry powder inhalers (Dpi), contengono prepa-

della dose nel Dpi e dunque è necessario che

quelle relative al diabete. Sull’ultimo nume-

razioni farmaceutiche con caratteristiche ben

venga studiata a livello industriale una miscela

ro di Punto Effe (14/2015) invece abbiamo

precise. In primo luogo in aula vengono ana-

con particelle grossolane di un veicolo inerte

introdotto il tema dell’intervento del farma-

lizzate queste preparazioni dal punto di vista

(di norma lattosio) e di farmaco micronizzato.

cista in aula nell’ambito della Bpco. Relati-

della tecnologia farmaceutica.

La miscela risultante consente una facile ma-

vamente a questa patologia il farmacista si

Il principio attivo infatti deve essere formu-

nipolazione in fase di produzione e un efficien-

occupa di trattare nel dettaglio i dispositivi

lato in modo da essere facilmente disperso

te svuotamento della camera di erogazione.

necessari per la somministrazione delle te-

in particelle di dimensioni respirabili. La som-

In seguito alla discussione in merito alle ca-

rapie farmacologiche prescritte e dunque di

ministrazione di polveri all’apparato respi-

ratteristiche tecnologiche delle polveri per

discutere con i colleghi le corrette modalità

ratorio richiede un accurato controllo della

inalazione, con i colleghi in aula vengono

di utilizzo.

granulometria del prodotto, in particolar modo

analizzati dispositivi appartenenti a diverse

I dispositivi medici vengono trattati insieme

se il prodotto è destinato alle zone più profon-

categorie: Diskus, Turbohaler, Aerolizer (Ci-

ai colleghi in aula suddividendoli in tre grandi

de quali bronchioli e alveoli. È stato dimostrato

clohaler), Breezhaler, Handihaler, Twisthaler.

categorie: dispositivi per la somministrazio-

che la granulometria ideale per un principio

Di tutti questi dispositivi viene spiegato in ma-

ne inalatoria, erogatori di polveri e nebuliz-

attivo destinato a quest’ultimo tipo di applica-

niera dettagliata il funzionamento e vengono

zatori. Nell’articolo appena citato sono stati

zione è compresa fra 1 e 5 micron. Le particelle

analizzate le più frequenti cause di errore du-

analizzati i dispositivi per la somministra-

di diametro superiore a 8 micron impattano a

rante l’utilizzo in terapia, tutto ciò al fine di ga-

zione inalatoria; parleremo ora di erogatori

livello dell’orofaringe, mentre quelle con dia-

rantire un counseling corretto e completo al

di polveri e nebulizzatori.

metro inferiore a 0,5 micron vengono esalate.

paziente. Durante la formazione sono previste

24 ottobre 2015

Primo piano Professione

dimostrazioni pratiche e la proiezione di spe-

tosse provocata dalla inalazione della polve-

cifico materiale audiovisivo. Questo risulta di

re e dal suo impatto con la faringe;

fondamentale importanza per il farmacista

◆

non vanno usati in caso di attacco asmatico;

in quanto, essendo le confezioni destinate

◆

possono provocare ipersensibilità quando

alla dispensazione nella maggior parte dei

contengono lattosio;

casi sigillate, difficilmente si ha occasione di

◆

provare praticamente il funzionamento dei

re in relazione all’igroscopicità del prodotto

diversi dispositivi in commercio e quindi può

e quindi in funzione delle condizioni in cui

risultare difficile dare indicazioni esaustive ai

questo viene conservato, motivo per cui è

pazienti.

fondamentale fornire indicazioni adeguate al

In questo articolo non è possibile entrare nel

paziente durante la dispensazione;

dettaglio di quanto viene discusso in aula con

◆

i colleghi farmacisti circa i diversi dispositivi

nalazione della dose: dovrà essere avvisato

ma è possibile fare alcune considerazioni sugli

affinché non ripeta la somministrazione più

erogatori di polveri che è essenziale conoscere

volte non essendo sicuro che questa sia an-

per effettuare il counseling in maniera efficace:

data a buon fine.

◆

la quantità di farmaco erogata può varia-

per il paziente è impossibile percepire l’i-

gli erogatori di polveri hanno il vantaggio di

richiedere nell’uso una minore coordinazione

I nebulizzatori

rispetto ai sistemi pressurizzati, poiché sono

Per quanto riguarda invece i nebulizzatori ne

attivati dalla respirazione;

esistono di due tipologie: a getto d’aria e ul-

lo svantaggio è che per una efficiente di-

trasonici. Per i primi è importante tenere pre-

spersione e inalazione della polvere richie-

sente che in molte ampolle residua più di 1 ml

dono flussi inspiratori abbastanza elevati

al termine della nebulizzazione e che di nor-

(30-60 l/min);

ma occorre riempire l’ampolla con almeno 3

◆

alcuni dispositivi di questo tipo presen-

ml di prodotto. L’ideale è l’impiego di 3 ml di

tano il problema di una elevata incidenza di

solvente (in genere soluzione fisiologica) e 1

◆

ml di medicinale (soluzione o sospensione). Quantità troppo piccole di soluzione, inferiori a 2 ml, non possono essere nebulizzate efficacemente: infatti l’eccessiva concentra-

Resistenza dei dispositivi

zione del principio attivo aumenterebbe la quota che si deposita a livello delle alte vie e

5,00 4,50

Sforzo respiratorio (kPa)

4,00

Handihaler

una parte non indifferente di principio attivo

Turbohaler

rimarrebbe adesa all’ampolla e ai tubi. Vice-

Diskus

versa una quantità superiore a 4 ml deter-

3,50

mina un’eccessiva diluizione e un aumento

3,00

del tempo necessario per la nebulizzazione. I nebulizzatori a ultrasuoni non sono adat-

2,50

ti per le sospensioni; hanno il vantaggio di

2,00

essere più silenziosi di quelli a getto d’aria

1,50

ma possono alterare la struttura dei farmaci

1,00 0,50 0,00

inattivandoli a causa della frammentazione e

Resistenza del dispositivo

dell’incremento di temperatura cui la preparazione è sottoposta in seguito alle vibrazio-

100

120

ni prodotte dal cristallo piezoelettrico che ne

Flusso (l/min)

permette il funzionamento.

Alta resistenza: richiesta di sforzo inalatorio da parte del paziente per erogazione efficiente (rischio sotto-dosaggio in pazienti con volumi polmonari limitati)

Nei prossimi articoli tratteremo quanto discusso in aula con i farmacisti riguardo a

Fonte: Progetto Interateneo “Farmacia di Comunità” Bpco

Figura 1 25 ottobre 2015

un’altra patologia: le dislipidemie.

Primo piano Farmacovigilanza

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Primo piano Farmacovigilanza

Le anafilassi iatrogene Il ruolo dei farmaci tra le cause delle manifestazioni allergiche più rilevanti di Carla Carnovale Servizio di farmacovigilanza, Ospedale Sacco di Milano

ra le manifestazioni allergiche,

sono clinicamente indistinguibili dall’anafilassi.

si è registrato un esito fatale nello 0,65-2 per

l’anafilassi rappresenta sicura-

L’imprevedibilità di tali reazioni e il potenziale

cento di pazienti. Dal Regno Unito arrivano

mente l’evento clinico più rile-

coinvolgimento di tutte le fasce della popola-

inoltre dati allarmanti: più del 50 per cento dei

vante. È definita come una grave

zione conferiscono all’argomento una rilevan-

decessi da shock anafilattico è secondario a

reazione sistemica dell’organi-

za clinica degna di specifici approfondimenti.

cause iatrogene (il 25 per cento ad alimenti).

smo a esordio acuto, mediata generalmente

La sua scoperta risale al 1913, anno in cui Char-

L’asfissia e lo shock cardiogeno prevalgono tra

dalle immunoglobuline E (IgE). In un indi-

les Robert Richet, universalmente noto come

le cause di morte, che insorge in un tempo me-

viduo precedentemente sensibilizzato l’e-

pioniere nella ricerca sull’anafilassi vinse il Pre-

dio di circa cinque minuti.

sposizione all’antigene determina il rilascio

mio Nobel per la fisiologia; tuttavia, le attuali

I possibili fattori di rischio non sono moltissimi

di mediatori infiammatori che scatenano la

conoscenze sull’incidenza sono a oggi limitate.

e comprendono: una storia pregressa di anafi-

reazione allergica. Esistono tuttavia reazio-

Recenti dati epidemiologici indicano un au-

lassi, la presenza di allergie o asma e precedenti

ni anafilattoidi mediate da meccanismi non

mento del numero di casi nelle ultime decadi

familiari. È dunque facile dedurre che il miglior

immunologici che si osservano già dopo la

(1-3 casi su 10.000 soggetti), con indici di pre-

modo per prevenire questa grave reazione al-

prima somministrazione di alcuni farmaci e

valenza superiori negli Usa e in Australia, dove

lergica è cercare di evitare le sostanze ritenute 

27 ottobre 2015

Primo piano Farmacovigilanza

potenzialmente coinvolte e consolidare una

negativizzazione dei test allergologici e l’inte-

buona conoscenza in merito per individuare

razione tra antibiotico e malattie virali.

precocemente possibili situazioni a rischio.

Studi recenti hanno rilevato che dopo un iniziale

Il numero di farmaci potenzialmente coinvolti

plateau la produzione delle IgE in risposta ai be-

nelle reazioni anafilattiche è estremamente

ta-lattamici decresce nel tempo, determinan-

elevato e coinvolge differenti classi farmaco-

do una perdita della sensibilizzazione allergica.

logiche; tra tutti però, gli antibiotici e Farmaci

Questo fenomeno causa un’elevata probabi-

anti-infiammatori non steroidei (Fans) risulta-

lità di negativizzazione dei test allergologici se

no maggiormente coinvolti rappresentando un

effettuati dopo più di sei mesi dalla reazione.

enorme problema a causa del loro largo impie-

Inoltre, in soggetti con infezione da virus di Ep-

go nella quotidiana pratica clinica.

stein Barr, l’assunzione di aminopenicilline può

Anche per l’uso dei fluorochinoloni è stata stimata una più bassa incidenza di reazioni anafilattiche, prevalentemente correlata a meccanismi non immunologici

Gli antibiotici

favorite dalla stessa infezione virale.

Farmaci antinfiammatori non steroidei

Il 40 per cento delle gravi reazioni allergiche IgE

Nonostante dunque i dati disponibili si presti-

L’uso frequente dei Fans nella quotidiana pratica

e non IgE-mediate a farmaci è infatti causata

no a interpretazioni contrastanti, le condizioni

clinica è stato associato a un aumento diretta-

dagli antibiotici. I beta-lattamici risultano più

statisticamente associate allo sviluppo di gravi

mente proporzionale dell’incidenza di reazioni

frequentemente coinvolti, in quanto più aller-

reazioni di ipersensibilità comprendono: un’e-

avverse che possono spaziare da transitorie

gizzanti. A causa del loro basso peso moleco-

tà compresa tra i 20 e i 49 anni, la frequente

eruzioni cutanee a reazioni anafilattiche fatali.

lare, subiscono infatti facilmente processo di

assunzione di penicilline, la presenza di pa-

Tali reazioni sono dose-dipendenti e possono

aptenazione con proteine carrier divenendo

tologie virali e/o di fibrosi cistica e una storia

coinvolgere sia meccanismi immunologici sia

allergeni. L’amoxicillina, per il suo largo impiego

pregressa di simili reazioni allergiche. Sebbene

non immunologici, creando una delle più grandi

nella pratica clinica, costituisce l’antibiotico più

le cefalosporine siano meno frequentemente

sfide diagnostiche nel campo dell’allergologia.

frequentemente implicato.

implicate, è possibile talvolta assistere a gravi

Anche l’utilizzo dei Cox-2 inibitori, in teoria me-

L’analisi dei dati anamnestici di pazienti in te-

reazioni anafilattiche soprattutto in pazienti

glio tollerati dei Fans non selettivi, è stata asso-

rapia con beta-lattamici rivela un’elevata

che hanno già sperimentato una reazione alle

ciata a un rischio di anafilassi.

insorgenza di reazioni allergiche (10-20 per

penicilline. In caso di carbapenemi e monobat-

Recenti dati epidemiologici hanno infatti mes-

cento dei casi), che cala però significativa-

tami la cross-reattività con altri beta-lattamici

so in luce diversi casi in cui pazienti con una

mente dopo un corretto iter diagnostico (0,7-1

è invece piuttosto trascurabile (intorno all’1 per

storia pregressa di reazione allergica al di-

per cento dei casi). Tuttavia i dati di prevalen-

cento). Anche per l’uso dei fluorochinoloni è

clofenac, hanno manifestato un grave shock

za sono alquanto discordanti; l’insorgenza di

stata stimata una più bassa incidenza di rea-

anafilattico in seguito al trattamento con ro-

anafilassi varia infatti considerevolmente (un

zioni anafilattiche, prevalentemente correlata

fecoxib; suggerendo dunque che l’utilizzo dei

caso su 2.000-10.000 cicli di terapia) a causa

a meccanismi non immunologici (0,1-0,5per

Cox-2 inibitori non risulta comunque sicuro in

di diversi fattori che rendono difficile ottene-

cento). Dati farmaco-epidemiologici suggeri-

soggetti che hanno manifestato effetti indesi-

re una stima attendibile del dato. Su tutti, la

scono un maggior coinvolgimento della moxi-

derati ai Cox-1 inibitori. L’utilizzo dei Cox-2 ini-

floxacina rispetto agli altri chinoloni.

bitori risulta inoltre controindicato nei pazienti

determinare l’insorgenza di eruzioni cutanee

Epidemiologia e fattori di rischio ◆

Nelle ultime decadi si registra un forte incremento di casi di anafilassi (1-3 casi su 10.000

soggetti) con indici di prevalenza in Usa e Australia. ◆

Il 50 per cento dei decessi da shock anafilattico è secondario a cause iatrogene (il 25 per

cento ad alimenti). ◆ Il numero di segnalazioni di anafilassi iatrogena non differisce tra la popolazione pediatrica

e quella generale. ◆ I possibili fattori di rischio comprendono: una storia pregressa di anafilassi, presenza di al-

lergie o asma e precedenti familiari.

 28 ottobre 2015

Primo piano Farmacovigilanza

interior design

29 ottobre 2015

brand

design

layout

performance

Primo piano Farmacovigilanza

Il numero di segnalazioni di anafilassi iatrogena non differisce tra la popolazione pediatrica e quella generale. Una prevalenza femminile è però riportata in letteratura

Dati relativi allo studio italiano di sorveglianza post marketing ◆ Nelle tre Regioni italiane coinvolte nello studio sono stati individuati 307 casi di anafilassi

(il 2,7 per cento delle Adr totali segnalate). ◆ Sono stati individuati 10 casi con esito fatale. ◆ La via endovenosa è risultata più frequentemente coinvolta rispetto alla via orale che è stata comunque coinvolta in più di un terzo delle gravi reazioni avverse. ◆ Le penicilline, i chinoloni, le cefalosporine, i glicopeptidi e i Fans (soprattutto il diclofenac)

con storia di allergia ai sulfamidici, in quanto aumenta il rischio di gravi reazioni allergiche.

sono stati maggiormente coinvolti. ◆ Sono stati individuati pochissimi casi di anafilassi relative ai vaccini

Tuttavia, è la gestione del paziente in trattamento con acido acetilsalicilico a rappresendelle gravi reazioni avverse. Tra gli agenti an-

Il farmaco, considerato di prima scelta nella

l’importanza di una pronta notifica

maggioranza delle patologie a rischio trom-

Il numero di segnalazioni di anafilassi iatroge-

le cefalosporine e i glicopeptidi sono stati più

botico, può infatti, seppur raramente, indurre

na non differisce tra la popolazione pediatrica

frequentemente coinvolti. Il diclofenac è risul-

grave anafilassi (un caso su 50.000 persone),

e quella generale. Una prevalenza femminile è

tato il Fans con un coinvolgimento maggiore;

riducendo drasticamente l’aderenza al tratta-

però riportata nella maggior parte degli studi

solo poche segnalazioni relative ai vaccini so-

mento e quindi l’efficacia.

europei effettuati.

no state invece individuate.

La desensibilizzazione all’acido acetilsalicilico

Lo studio italiano pubblicato su Drug Safety

Un’indagine effettuata nel database delle se-

rappresenterebbe una soluzione incredibil-

prende in esame tutte le segnalazioni spon-

gnalazione di Adr dell’Organizzazione mon-

mente vantaggiosa per pazienti che devono

tanee di Reazioni avverse al farmaco (Adr)

diale della sanità ha inoltre evidenziato dati

necessariamente sottoporsi al trattamento

provenienti dalle Regioni Emilia Romagna,

piuttosto preoccupanti: su 382 casi di shock

con l’antiaggregante piastrinico; nonostante

Lombardia e Veneto relative ai casi di anafilassi,

anafilattico da antibiotici iniettabili, ben 104

ciò nei soggetti con reazioni IgE mediate, l’e-

in un ampio intervallo di tempo (1990-2003).

(27 per cento) sono stati segnalati dall’Ita-

satto protocollo di desensibilizzazione è a oggi

Sono stati 307 i casi di anafilassi individuati,

lia; il 15,4 per cento riguardava bambini di età

sconosciuto. In letteratura sono però disponi-

ovvero il 2,7 per cento delle Adr totali segnala-

compresa tra 1 e 13 anni.

bili dati confortanti in termini di profilo rischio/

te; tra queste, dieci hanno avuto esito fatale. La

Alla luce di tali evidenze, è bene ricordare che

beneficio relativi al “Protocollo Wong” o sue

via endovenosa è risultata più frequentemen-

in qualità di Reazione avversa al farmaco rara

varianti, per la desensibilizzazione in pazienti

te coinvolta rispetto alla via orale che, sorpren-

ma potenzialmente fatale, l’anafilassi viene

non precedentemente sensibilizzati.

dentemente, è stata coinvolta in più di un terzo

classificata come reazione di tipo B, ovvero

tare la preoccupazione maggiore per i clinici.

tibatterici sistemici, le penicilline, i chinoloni,

imprevedibile, indipendente dalla dose e dal rapido esordio improvviso. La pronta notifica

Overview sui dati di farmacoepidemiologia e sorveglianza post marketing Il 40 per cento delle gravi reazioni allergiche IgE e non IgE-mediate a farmaci è difatti causata dagli antibiotici.

◆

◆ Un corretto iter diagnostico si è dimostrato efficace nel ridurre l’incidenza di casi di ana-

di tali Adr alle Agenzie regolatorie del farmaco gioca un ruolo cruciale nel fornire preziose informazioni sul profilo di sicurezza di farmaci ampiamente utilizzati nella pratica clinica ma che potrebbero comunque subire un processo di rivalutazione in termini di rapporto

filassi indotta da beta-lattamici.

rischio-beneficio a causa di preoccupanti dati

Su 382 casi di shock anafilattico da antibiotici iniettabili segnalati all’Oms, 104 (27 per cento) provenivano dall’Italia.

di sorveglianza post marketing. Nel peggiore dei casi si procede con il ritiro del farmaco dal

L’utilizzo dei Cox-2 inibitori non risulta sicuro in soggetti che hanno manifestato effetti indesiderati ai Cox-1 inibitori.

commercio; destino toccato per esempio alla

A oggi un protocollo di desensibilizzazione all’acido acetilsalicilico nei soggetti con reazioni IgE mediate risulta sconosciuto.

cate proprietà analgesiche e ritirata poi dal

◆

glafenina, utilizzata un tempo per le sue spiccommercio per l’elevata frequenza di gravi reazioni allergiche e anafilattiche.

30 ottobre 2015

Primo piano Farmacovigilanza Da novembre

Bronchi intasati

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31 ottobre 2015

Natura che funziona

Primo piano Omeopatia

Sindrome ansiosa e attacchi di panico Opzioni terapeutiche per combattere disturbi psicoemotivi molto diffusi di Roberto Pulcri, medico esperto in omeopatia e agopuntura, r.pulcri@omoios.it

L’

ansia è un’emozione d’importan-

e ci stimola a fuggire o a combattere. Si tratta

le prestazioni intellettive, alzando le proba-

za vitale che proviamo quando ci

di una condizione fisiologica di breve durata,

bilità di sostenere con successo la prova. Tale

sentiamo esposti a un pericolo o

necessaria per reagire in modo adeguato, o

condizione fisiologica di reazione d’allarme,

a una minaccia ed è dunque cor-

semplicemente ad attivare dei meccanismi utili

con i suoi tipici correlati mentali (preoccupa-

relata allo stress, risposta auto-

a migliorare determinate prestazioni, ma che

zione, senso di generale tensione psichica,

matica, regolata fisiologicamente dal rilascio

può anche diventare sproporzionata agli sti-

insonnia…) e fisici (tremori, sudorazione, pal-

ormonale che consente all’individuo di atti-

moli e peggiorare l’adattamento all’ambiente.

pitazioni…), ancorché sia soggettivamente

vare le sue risorse fisiche, emotive e cognitive

L’ansia normale è essenziale in quanto informa

avvertita come sgradevole, è legata nella sua

necessarie al fine di affrontare adeguatamen-

l’individuo sui pericoli a cui potrebbe andare

durata temporale all’annullamento dello sti-

te un potenziale o reale pericolo.

incontro e lo indirizza nella ricerca di soluzioni

molo, e potenzia di fatto le risorse dell’indivi-

Alcuni autori definiscono questo stato affetti-

adeguate al contesto e rappresenta così un

duo nel risolvere le difficoltà.

vo non tanto come un sintomo o una sindro-

importante stimolo all’azione. Così, per esem-

me specifica, piuttosto come una modalità di

pio, l’ansia fisiologica in uno studente prima

Ansia patologica

esistenza, verosimilmente legata a conflitti

di una prova d’esame si manifesterà a livello

Quando l’ansia non si riferisce a un pericolo

contingenti alla natura umana. Essa induce nel

psichico attraverso uno stato di tensione, au-

oggettivo, è ingiustificata o sproporzionata

nostro organismo una situazione di particolare

mentata attenzione e minore distraibilità, stato

rispetto alla situazione, non è più considera-

allerta, anticipa la percezione del pericolo ancor

che, promuovendo concentrazione e rapidità

ta fisiologica. L’ansia diventa così patologica

prima che questo sia chiaramente identificato,

nei processi mentali, finirà per incrementare

quando la reazione del soggetto è legata a

32 ottobre 2015

Primo piano Omeopatia

situazioni ed eventi normalissimi, non valutabili

derivare da conflitti interiori complessi e radi-

come ansiogeni, che però generano un males-

cati. La genesi dell’ansia se ripetuta nel tempo

sere eccessivo e tale da invadere tutte le nor-

e dunque cronicizzata, necessita di un approc-

mali attività relazionali di chi ne soffre.

cio terapeutico complesso non solo farmaco-

Quando una paura immotivata diventa di-

logico ma soprattutto di tipo psicologico, per

sturbo d’ansia, corpo e mente attivano dei

risolvere probabili traumi di natura affettiva e

meccanismi complessi talmente gravosi e

condizionamenti in cui ha avuto una grande

limitanti da interferire con la capacità di ge-

influenza la famiglia d’origine e l’atmosfera di

stire le normali situazioni della vita. Il sintomo

precarietà che è alla base del vissuto del sog-

ansioso è la principale manifestazione della

getto ansioso.

maggior parte delle patologie psichiche, per

Chi soffre d’ansia è bloccato in meccanismi e

Una conseguenza molto comune è la somatiz-

esempio delle nevrosi. A prescindere dalle

pensieri ripetitivi, non riesce a elaborare, per-

zazione: accade spesso che l’ansia non venga

varie forme che può assumere (ansia ge-

de la lucidità e vede ogni evento e situazione in

percepita come disagio ma che si manifesti

neralizzata, attacco di panico, fobie), sul pia-

forma negativa.

come malessere fisico che viene indagato di-

no somatico l’ansia si manifesta con sintomi

Può sviluppare fobie vaghe o specifiche (clau-

ventando erroneamente la causa del disturbo

acuti come palpitazioni, tachicardia, oppres-

strofobia, agorafobia eccetera) e mettere in

(come accade, per esempio, nell’ipocondria).

sione toracica, tachipnea, tremori, vertigini,

atto comportamenti evitanti estremamente

sudorazione, pallore, brividi, nausea, diarrea,

limitanti per la sua vita.

Una forma particolare

disturbi gastrointestinali, fino a interferire con

Quando l’ansioso teme qualcosa, tenta di evi-

Un particolare tipo di ansia è l’attacco di pani-

il ritmo sonno-veglia, provocando insonnia o

tare il pericolo per non stare male: tutto ciò che

co, che si manifesta come un episodio acu-

difficoltà ad addormentarsi. A livello emotivo

può creare ansia diventa dunque un nemico. Si

to, improvviso e inatteso, nel corso del quale

genera agitazione, confusione mentale, pau-

evitano luoghi e situazioni a cui si attribuisce il

si presentano fenomeni fisici estremamente

ra, tensione, angoscia, terrore e panico.

disagio e si mette in atto un meccanismo pa-

violenti quali dispnea, tremore, instabilità sog-

L’ansia è qualcosa che nasce dal profondo, da

tologico che fa ruotare la vita attorno al sinto-

gettiva, tachicardia e sintomi psichici, come un

un moto dell’animo. Il sintomo ansioso rap-

mo generando conseguenze che accentuano

senso di terrore e di morte imminente.

presenta simbolicamente un blocco che può

le paure, i timori e l’isolamento.

Nel disturbo da attacchi di panico si assiste a

Accade spesso che l’ansia non venga percepita come disagio ma che si manifesti come malessere fisico che viene indagato diventando erroneamente la causa del disturbo

una ricorrenza di questi episodi, che comportano aumento del senso di allarme, tentativi di automedicazione e, più in generale, una ridu-

Sintomi psicologici e fisici dell’ansia Sintomi fisici generali GASTROINTESTINALI Secchezza delle fauci Difficoltà nella deglutizione Malessere epigastrico Aerofagia Diarrea RESPIRATORI Oppressione toracica Difficoltà nell’inalare Respirazione affrettata CARDIOVASCOLARI Palpitazioni Consapevolezza di battiti mancanti Toracalgia parodossa

zione dell’autonomia e sovente dell’autostima del soggetto.

Sintomi nervosi

Gli attacchi di panico si accompagnano molto

Astenia Visione offuscata Capogiri Cefalea Sonno/disturbato

spesso alla cosiddetta “agorafobia”, che letteralmente significa “paura degli spazi aperti”. Oggi il termine si usa in modo maggiormente comprensivo e la caratteristica saliente dell’a-

SINTOMI PSICOLOGICI Paura e apprensione Irritabilità Difficoltà nella concentrazione Distrazione Irrequietezza Estrema sensibilità al rumore Depersonalizzazione Derealizzazione

gorafobia è considerata il timore di sviluppare sintomi di natura vegetativa - e dunque incontrollabili (per esempio difficoltà a controllare gli sfinteri) - in condizioni e contesti che comporterebbero disagio, imbarazzo e desiderio di allontanarsi da parte di chi ne è affetto. L’agorafobia è la più comune complicanza del disturbo da attacchi di panico.

GENITOURINARI Aumentata frequenza Insufficienza erettile Mancanza/assenza di libido

L’approccio omeopatico L’omeopatia interviene con molta efficacia in tutti gli stati ansiosi correlati sia a probleTabella 1 33 ottobre 2015

matiche psico-emotive acute transitorie di 

Primo piano Omeopatia

Sindrome da iperventilazione Aspetti Attacco di panico: terrore, paura, sensazione che accada qualcosa di inevitabile, accompagnato da una o più delle seguenti manifestazioni: ◆ Dispnea ◆ Palpitazioni ◆ Dolore o fastidio toracico ◆ Sensazione di soffocamento ◆ Capogiri ◆ Parestesie ◆ Aumentata sudorazione ◆ Spasmi di vario genere Causa Aumento della frequenza respiratoria che conduce a una diminuzione della Pa co2 e ad aumento del pH arterioso. Diagnosi ◆ Test di provocazione: - iperrespirazione volontaria (2-3 minuti) determina sintomi simili. - respirare in un grande sacchetto di carta allevia i sintomi. ◆ Gas ematici Gestione ◆ Spiegazione e rassicurazione, del paziente. ◆ Il paziente viene allenato con peculiari tecniche di rilassamento e indotto ad una respirazione lenta. ◆ Indicazione per il paziente di respirare nel sacchetto di carta.

per chi ha subito traumi affettivi e/o distac-

◆ Arsenicum

chi dolorosi. È utile dopo dispiaceri, delusioni

rappresentano entrambi due individui fobico-

album e Argentum nitricum:

sentimentali, stress emotivi, lutti improvvisi.

ansiosi ma con aspetti totalmente diversi.

Rappresenta uno dei più importanti “ansioliti-

Arsenicum album è una persona diffidente,

ci” omeopatici. Ignatia sospira in continuazio-

precisa, meticolosa e ordinata. Soffre di for-

ne, si sente stanco, debole e apatico. Soffre

ti sensi di colpa, ha pensieri ossessivi e rituali

di palpitazioni, lamenta un disagio che altera il

compulsivi. È spesso preoccupato per la sua

respiro e provoca sia oppressione toracica sia

salute, ipocondriaco. Teme la morte e le malat-

fame d’aria, fino alla spiacevole sensazione di

tie. L’ansia di cui soffre è profonda, spossante,

nodo in gola; anche il sonno viene disturbato

provoca nel soggetto forti cefalee occipitali, ga-

con agitazione e difficoltà a addormentarsi.

striti e coliti, attacchi di panico e insonnia. I sin-

Sul piano digestivo e intestinale lo stato di an-

tomi peggiorano durante la notte e con il freddo.

sia provoca sintomi funzionali come gastralgie,

◆ Argentum

nausea e vomito da tensione emotiva. La sua

panico e fobie, scarica la tensione su stomaco

caratteristica sono i sintomi paradossali e con-

e intestino, infatti soffre di diarrea emotiva, co-

traddittori (ride quando è triste) e le oscillazioni

lon irritabile e gastralgie. È il rimedio d’elezione

d’umore. Tutti i disagi psicofici di Ignatia miglio-

per l’ansia anticipatoria che si manifesta prima

rano con la distrazione.

di una prova, un esame o eventi che generano

◆ Phosphorus:

è ipersensibile ma a differen-

tensione o attesa. Argentum è frettoloso, logo-

za di Ignatia è meno apatico anche se tende

rato dallo stress, teme le altezze (gli generano

alla depressione e alla malinconia. È vulca-

vertigini), gli spazi chiusi (claustrofobia) e quelli

nico, frettoloso, estremamente ansioso. Si

aperti (agorafobia). Le sue fobie sono bloc-

stanca facilmente, si suggestiona. È pieno di

canti e limitanti, lo rendono dipendente dagli

paure, teme la solitudine, i temporali, il buio e

altri, vorrebbe sempre qualcuno vicino quando

la morte. Somatizza a livello gastrico, lamenta

esce di casa. È terrorizzato dalla solitudine.

sensazione di vuoto allo stomaco e alla testa,

◆ L’ansia

nitricum: manifesta attacchi di

anticipatoria è anche una chiave

bruciori diffusi alle mani e alla schiena. Tende

di Gelsemium: a differenza di Argentum che

all’esaurimento mentale e fisico da stress.

ha un’agitazione febbrile, questo rimedio

Tabella 2

natura funzionale, sia laddove il disagio è invece l’espressione di una patologia cronica quindi più complessa su base organica. Il medicinale omeopatico agisce sulla base del principio di similitudine e la sua azione farmacologica sfrutta le proprietà dei principi attivi attraverso il processo di diluizione e dinamizzazione, non antagonizzando il sintomo, ma rimodulando il potere di auto guarigione dell’organismo. In omeopatia esistono innumerevoli medicinali in grado di agire sia sull’ansia che sugli attacchi di panico, tuttavia possiamo indicarne alcuni che possono essere considerati quelli di maggior impiego nelle situazioni acute transitorie e occasionali che il farmacista può suggerire al paziente come primo intervento utile ed efficace. ◆ Ignatia

Medicinali omeopatici ad hoc ACONITUM ARGENTUM NITR. PHOSPHORUS ARSENICUM ALB. AURUM MET. IGNATIA CALCAREA CAR. GELSEMIUM IODUM LYCOPODIUM NATRUM CARB. NUX VOMICA PULSATILLA SEPIA SILICEA

Crisi di angoscia con agitazione e paura di morire. Ansia di anticipazione con impazienza e precipitazione. I mpulsi irrazionali di cui si ha paura e contro cui si lotta. Vertigini provocate dall’altezza. Attacco di panico senza causa precisa, specialmente quando si è da soli. Peggioramento al calar della notte. Agitazione con paura della morte e esaurimento. Rifiuta i propri medicamenti. Ansietà con sentimento di colpa e autoaccusa. Umore ondivago dopo un dispiacere, una delusione. Sensazione di globo (isterico) in gola e oppressione toracica con sospiri. Ansietà ascoltando fatti orribili o crudeli. Ansietà di anticipazione. Tremori. Diarrea. Ansietà causata da ipertiroidismo. Ansietà di anticipazione. Paura delle novità mancanza di fiducia in sé Ansia generata dalla musica. Ansia con ipereccitabilità al rumore, alla luce, agli odori. Ansia nei locali troppo riscaldati. Ansia con vampate di calore emotive. Mancanza d’aria. Ansia di anticipazione. Ritiene di fallire in ciò che intraprende (studio, lavoro eccetera)

amara: è il medicinale omeopatico

Tabella 3 34 ottobre 2015

Primo piano Omeopatia

Argentum nitricum è il rimedio di elezione per l’ansia anticipatoria che si manifesta prima di una prova, un esame o eventi che generano tensione o attesa

rappresenta un ansioso timido e insicuro, bloccato, stanco e depresso. Il suo sintomo portante è il blocco che si esprime con tremori, angoscia e panico prima di un evento stressante. La paura costante che lo affligge genera fenomeni di evitamento dell’oggetto o della situazione fobica, interferendo e bloccando le attività della vita quotidiana. ◆ L’attacco

di panico “puro” è rappresentato

da un corollario di sintomi acuti e improvvisi.

Aconitum napellus è utile quando il soggetto è colto da crisi di panico violente con sensazione di “morte imminente”. È il rimedio dei disturbi acuti, agisce su chi ha paura della folla, del buio.

Aconitum, in preda al panico, ha il volto arrossato, il fiato corto, forti palpitazioni, crisi cardiache e ipertensive. È soggetto a colpi d’aria e febbri improvvise. I sintomi peggiorano con il freddo e il vento secco. ◆ Nux vomica: è considerato il rimedio dell’età

moderna. Rappresenta una persona ipereccitata, irascibile, stressata, maniaca del lavoro. È impaziente, ordinata, intollerante agli odori e ai rumori esterni. L’ansia attacca stomaco e intestino, causando nausea, stipsi ostinata, eruttazioni, digestione difficile, sonnolenza dopo i pasti. Tende agli abusi alimentari. Le diluizioni più indicate per il trattamento dell’ansia sono la 9 CH e la 200 K (monodose). Entrambe hanno un’azione profonda, lavorano sul sintomo psichico e sulle conseguenti manifestazioni somatiche. Tuttavia le diluizioni più alte (dalla 200 in poi) hanno una posologia diversa e vanno “monitorate” e gestite dal medico curante.

Primo piano Convegni

Fitostrategie A Milano una giornata dedicata alle scoperte di fitonutraceutica che aiutano a combattere l’infiammazione acuta e cronica di Elena Bottazzi

sedentarietà e dalla riduzione dello stress, soprattutto se superfluo e prolungato nel tempo; quest’ultima pratica implica necessariamente un cambiamento dell’attuale modo di vivere

della società. Cibo sano e sport costante in alcuni casi pos-

iguardo alla prevenzione e al

l’inflammaging, ovvero come l’infiammazione

sono però non bastare. Da un lato perché

trattamento dell’infiammazione

sia in grado d’influenzare l’invecchiamento e

l’assorbimento per via orale è strettamente

la fitoterapia ha ampia voce in

viceversa». È il caso per esempio dell’atero-

influenzato dal metabolismo epatico che la

capitolo, grazie a importanti ri-

sclerosi così come di alcuni tumori, in cui si è

maggior parte delle volte riduce e modifica

medi provenienti dall’antica tra-

visto che lo status infiammatorio è correlato

nettamente l’entità e l’attività dei nutrienti;

dizione e validati di recente da studi preclinici e

alla diagnosi e alle recidive. Lo stesso dicasi

dall’altro, se la patologia è già esordita, è co-

clinici. L’argomento è stato trattato e discusso

per la neuroinfiammazione, «chiamata ormai

munque necessario associare un trattamento

da autorevoli esperti durante il recente wor-

diabete di tipo tre, perché porta a Parkinson,

nutraceutico o farmacologico.

kshop organizzato a Milano da Indena.

Alzheimer e probabilmente è correlata anche alla depressione» puntualizza Visioli.

sintomi

Integrare la qualità Nell’ambito dell’infiammazione l’integrazione

Innanzitutto è opportuno distinguere l’infiam-

Prevenzione e cura

di fitonutraceutici ha diverse frecce al proprio

mazione acuta da quella cronica, definita da-

Una volta stabilito che l’infiammazione cro-

arco, validate di recente da numerosi studi. Da

gli esperti un secret killer. «La maggior parte

nica è una causa importante per l’insorgenza

ciò derivano vantaggi sia di tipo medico, come

delle persone non si rende conto dello status

di gravi patologie, si devono cercare strategie

minor numero di effetti collaterali legati all’as-

infiammatorio», afferma Francesco Visioli del

preventive e terapeutiche. Per quanto riguar-

sunzione e dosaggio inferiore dell’eventuale

dipartimento di Medicina molecolare dell’U-

da i danni cardiovascolari, per esempio, «un

terapia farmacologica associata, sia economi-

niversità di Padova. Se infatti l’evento acuto

approccio esclusivamente farmacologico alla

co, con una riduzione della spesa sanitaria e,

è notoriamente contraddistinto dai classici

prevenzione, basato su terapie prolungate su

in alcuni casi, la possibilità di detrazione fisca-

sintomi clinici (calor, rubor, tumor, dolor), nel

ampi gruppi di popolazione, implica conno-

le da parte del paziente se si tratta di prodotti

cronico tutto ciò non è presente, non vi sono

tazioni economiche critiche e non è esen-

classificati come dispositivi medici. Va da sé

specifiche avvisaglie. Eppure si sta scoprendo

te da spiacevoli conseguenze sulla salute

che accanto ai traguardi raggiunti sull’efficacia

con sempre maggior certezza che l’infiam-

generale» spiega Visioli. È quindi fondamen-

dell’integrazione ci debba essere un costan-

mazione cronica sarebbe alla base di nume-

tale innanzitutto che gli operatori sanitari

te lavoro di controllo da parte delle aziende e

rose patologie invalidanti che di per sé hanno

educhino i pazienti a un corretto stile di vita, a

degli operatori sanitari sulla qualità e sicurezza

natura diversa tra loro: «Stiamo studiando

partire dall’alimentazione, dal contrasto della

dei prodotti in commercio. Le prime difficoltà

36 ottobre 2015

Primo piano Convegni

derivano dalla standardizzazione e dalla ca-

differente contenuto in acidi boswellici e mani-

modificati o molecole accessorie. Se l’attivi-

ratterizzazione chimica degli estratti vegetali:

polazione non dichiarata degli estratti originali

tà della Boswellia è legata all’inibizione enzi-

è più difficile riprodurre le tecniche di coltiva-

della pianta). Inoltre quattro prodotti arricchiti

matica, la curcuma, in particolar modo il suo

zione e il dosaggio dell’attivo di derivazione

con Akba (acetyl-keto-boswellic-acid) de-

pigmento arancione curcumina, altro potente

naturale, rispetto alla preparazione di mole-

scrivono un’efficacia maggiore dell’estratto di

antinfiammatorio vegetale, agisce “down-

cole sintetiche in diversi laboratori. Un ulteriore

boswellia, sebbene diversi studi di farmacoci-

regolando” i fattori di trascrizione che coor-

problema, molto attuale, riguarda la possibilità

netica abbiano rilevato poi livelli decisamente

dinano la crescita cellulare, la proliferazione,

per il consumatore finale di reperire integra-

bassi di questo acido nel plasma. È stata inoltre

la differenziazione, i processi infiammatori e

tori anche attraverso internet: gli organismi di

notata all’interno dei prodotti elevata presenza

angiogenetici e l’apoptosi. È definita un “antin-

controllo stanno cercando di regolamentare

di altre sostanze (fino ad arrivare anche a dieci

fiammatorio intelligente”, poiché nel plasma si

meglio le vendite on line, ma il rischio di scar-

ingredienti) che, seppur dichiarate in etichetta,

ritrova in forma coniugata all’acido glucuronico

sa sicurezza è sempre dietro l’angolo, così

non sono parse sempre così indispensabili e

o solforico ed è attivata selettivamente laddo-

come il dubbio che talvolta quanto riportato

complementari alla Boswellia. Di quest’ultima

ve è presente l’infiammazione. Sin dai tempi

in etichetta non corrisponda esattamente a

sono state trovate tracce non dichiarate delle

antichi è stata ritenuta una panacea, termine

quello che è poi il reale contenuto del prodot-

altre tre specie che la contraddistinguono, oltre

sul quale sono concordi anche gli esperti in

to. A questo proposito Mona Tawab - del Zen-

alla Serrata, l’unica finora ad aver dimostrato di

quanto si sta dimostrando efficace in numero-

trallaboratorium Deutscher Apotheker e.V. di

possedere effetti antinfiammatori significativi.

se patologie invalidanti, come la fibrosi cistica,

Eschborn, Germania - ha effettuato un’analisi

il diabete, i disturbi dell’apparato osteoartico-

comparativa del contenuto in acidi boswellici e

Boswellia e curcuma

lare, neuropatie e patologie oculari. Dalle tra-

dell’accuratezza dell’etichettatura di undici tra

L’attività della Boswellia serrata nel contrasto

dizioni terapeutiche del passato deriva anche

i prodotti maggiormente venduti nell’Unione

dell’infiammazione acuta e cronica è stata

un importante suggerimento sulla tecnica per

Europea e i sei più venduti negli Stati Uniti. È

studiata e spiegata di recente ed è ricondu-

migliorare l’assorbimento orale: nella medi-

emerso che ben cinque prodotti non rispet-

cibile all’intera gamma degli acidi triterpenoidi

cina indiana infatti veniva usato il cosiddetto

tano le indicazioni in etichettatura (assenza

estratti dalla gommoresina, in grado di inibi-

“latte d’oro”, chiamato così perché arricchito

di denominazione dell’estratto di Boswellia,

re gli enzimi inducibili al termine della cascata

con curcuma, come rimedio per il mal di gola

infiammatoria prostaglandinica. La struttura

nell’infanzia. Si è notato che, in effetti, l’asso-

chimica ricorda quella dei corticosteroidi, in-

ciazione dell’estratto di curcuma con lipidi è in

fatti sono in grado di legarsi ai recettori, ma

grado d’incrementare notevolmente l’assorbi-

non presentano i numerosi effetti collaterali di

mento per via orale. Questo è il motivo per cui

questa classe di farmaci. Essendo una pianta

si producono estratti di curcumina veicolati con

diffusa in tutta l’India, inoltre, non presenta a

lecitina alimentare, che consente una mag-

oggi particolari problemi di raccolta e/o col-

giore biodisponibilità supportando l’utilizzo di

tivazione. Attualmente i principali impieghi in

dosaggi nell’uomo meno elevati, rispetto al

cui è stata dimostrata l’efficacia degli estratti

fitoterapico tradizionale, con maggiore com-

Attualmente i principali impieghi in cui è stata dimostrata l’efficacia degli estratti di Boswellia sono le malattie dermatologiche, il trattamento dell’artrosi e i disordini epatici

di Boswellia sono le malattie dermatologi-

pliance nell’assunzione anche cronica. Inoltre

che importanti, come quelle dei Paesi tropicali

anche per la curcumina si consiglia l’uso del

(lebbra), il trattamento dell’artrosi e i disordini

bouquet naturale (tre curcuminoidi). Infatti in

epatici. Tuttavia questa interessante attività

un recente studio è stato dimostrato che le

biologica è gravata dal basso assorbimento

curcumine “minori” (per esempio la deme-

per via orale, problema centrale per la crea-

tossicurcumina) sono più facilmente assor-

zione d’integratori a base di Boswellia. Per far

bibili rispetto alla curcumina “maggiore”. Lo

fronte a queste esigenze è stato brevettato e

studio cinetico nel volontario sano ha anche

sviluppato un estratto arricchito di triterpenoi-

permesso di comprendere che l’estratto di

di, presente sul mercato, che rispetta il profilo

curcuma è dotato di breve emivita, quindi

della gommoresina originaria e contiene fo-

andrebbe preferibilmente assunto la mattina

sfolipidi in grado di agevolare notevolmente

e la sera. Inoltre questa tipologia di sommi-

la biodisponibilità, quindi l’assorbimento per

nistrazione agevola l’attività strettamente

via orale degli acidi boswellici, senza ricorrere

legata alle citochine, la cui concentrazione è

a processi sintetici, organismi geneticamente

maggiore nelle prime ore della giornata.

37 ottobre 2015

Primo piano Nutraceutica

Disturbi dell’umore e squilibrio intestinale Sempre più spesso i probiotici si trovano affiancati, in uno stesso prodotto o in associazione terapeutica, agli strumenti curativi “classici” per ricercare il benessere della sfera psichica di Silvia Ambrogio, nutrizionista

38 ottobre 2015

Primo piano Nutraceutica

a flora intestinale è sempre più

della complessità del microbioma umano ha

immunitarie che costituiscono nel loro insieme

considerata come un partner

portato a una costante rivalutazione di molti

la lamina propria. In costante fase di studio è il

simbiotico indispensabile al man-

concetti di salute e malattia, tra cui le patolo-

processo con cui il microbiota comunica con il

tenimento della buona salute. La

gie che colpiscono il Sistema nervoso centrale.

suo ospite e di certo si sa che i meccanismi alla

ricerca ha ormai dimostrato l’ine-

Enormi progressi sono stati fatti nel caratte-

base sono molti e includono le cellule epiteliali,

quivocabile origine genetica del fenomeno

rizzare le interazioni bidirezionali tra il Sistema

segnali di mediazione recettoriale e, quando

dei disordini dell’umore e dei risvolti depres-

nervoso centrale, il Sistema nervoso enterico

l’ospite ha una modificazione della permeabili-

sivi, ma sempre più evidente appare l’implica-

e il tratto gastrointestinale. Mentre fattori di

tà intestinale, agendo direttamente sulle cellu-

zione dell’asse cervello-intestino-microbiota

stress fisici e psicologici possono influenzare

le mucosali. Una gamma di probiotici sono già

che nella complessità delle sue interazioni

la composizione e l’attività metabolica del mi-

stati ampiamente studiati e Bifidobacterium

sembra dirigere le nostre azioni, emozioni e

crobioma intestinale, modifiche sperimentali

e Lactobacillus sono i principali generi che

pensieri attraverso una moltitudine di eventi

al microbioma intestinale possono influenzare

mostrano effetti benefici su manifestazioni di

biochimici e molecolari. Modificazioni dell’e-

il comportamento emotivo e i sistemi cere-

ansietà, diminuzione del tono dell’umore e de-

quilibrio biologico di questo asse possono

brali connessi. Questi risultati hanno portato

pressione. Durante un esame che comportava

portare ad amplificazioni sintomatologiche di

la comunità scientifica a domandarsi se le al-

un alto livello di stress è stato analizzato l’e-

grande rilievo e ovviamente anche le altera-

terazioni dell’ecosistema intestinale possono

cosistema intestinale di studenti in apparente

zioni della sfera psichica, da quelle più severe a alle piccole manifestazioni che limitano la serenità quotidiana, non si sottraggono all’indagine scientifica che analizza ormai da anni l’eventuale correlazione con uno squilibrio dell’ecosistema intestinale e l’alterazione metabolica che ne deriva. E la correlazione è oggi tanto evidente che sempre più spesso si sta assistendo a un nuovo approccio

Fattori di stress fisici e psicologici possono influenzare la composizione e l’attività metabolica del microbioma intestinale; modifiche sperimentali possono quindi incidere sul comportamento emotivo e i sistemi cerebrali connessi

terapeutico per trattare disturbi più o meno severi della sfera emotiva e cognitiva, prevedendo un ruolo attivo da parte dell’eco-

svolgere un ruolo fisiopatologico nelle malattie

buona salute, senza disturbi neurologici, psi-

sistema intestinale. Ecco perché probiotici e

del cervello umano e lo scetticismo iniziale ha

chiatrici o gastroenterici e la quota di lactobacilli

prebiotici si trovano affiancati, in uno stesso

lasciato il posto a un cambiamento di paradig-

ritrovati nelle feci era molto più bassa rispetto

prodotto o in associazione terapeutica pre-

ma senza precedenti nella concettualizzazione

ai valori registrati in periodi di bassa tensione

scritta dallo specialista, agli strumenti curativi

di molte patologie psichiatriche e neurologiche

durante lo stesso semestre. Molti studi clinici

di tipo farmacologico o psicologico “classici”

tra cui, per citarne solo alcune, l’autismo, alte-

indicano che aumentando la concentrazione di

per ricercare il benessere della sfera psichi-

razioni dell’umore e disturbi d’ansia, depres-

probiotici come Bifidobacterium e Lactobacil-

ca. Intervenire sui disordini dell’umore con

sione, dolore cronico, il morbo di Parkinson o la

lus nell’intestino migliora l’umore e si riducono

una terapia a base di specifici fermenti lattici

malattia di Alzheimer. Sebbene molti dei nuovi

i sintomi di ansia nei pazienti con sindrome da

comincia a essere una concreta e scientifica-

concetti si basino principalmente su risultati

stanchezza cronica (Cfs) e Ibs, dando ulterio-

mente valida possibilità.

sperimentali su roditori, gli studi che sempre di

re supporto all’evidenza che i batteri probiotici

più coinvolgono gli esseri umani, basati sull’a-

influenzano positivamente gli stati emotivi. Lo

nalisi del microbioma di campioni di feci, sem-

stress, in varie forme, ha dimostrato di alterare

brano sostenere con forza tutte le teorie.

la composizione della flora batterica intestina-

L’ecosistema intestinale Il vasto assortimento di microrganismi, batteri, funghi e virus, che popola l’intestino umano in

le riducendo in modo significativo il numero di

tutti i suoi distretti prende il nome di microbio-

Alcuni protagonisti

bifidobatteri e lattobacilli. In particolare, i bifi-

ma ed è ospite-specifico e soggetto a nume-

Il cervello può influenzare direttamente l’eco-

dobatteri sono particolarmente vulnerabili agli

rose modificazioni, sia esogene che endogene.

sistema intestinale attraverso cambiamenti

effetti dello stress e un trattamento con questi

Sono moltissimi ormai i lavori che descrivono

della motilità, della secrezione e della perme-

probiotici riduce la sintomatogia stressogena.

le caratteristiche quali-quantitative di que-

abilità, ma anche in modo indiretto attraverso

Come prevedibile, all’interno del singolo gene-

sto complesso ecosistema e ciò che ormai

molecole segnale rilasciate nel lume dalle cel-

re di batteri, si verificano marcate differenze

è certo è che la scoperta della dimensione e

lule enterocromaffini, dai neuroni e dalle cellule

tra i ceppi e solo pochi di questi hanno effetti 

39 ottobre 2015

Primo piano Nutraceutica

positivi. Chi ha dimostrato in numerosi studi, su

bidirezionale cervello-intestino: se la sua pro-

hanno considerato che modifiche della com-

modelli animali e sull’uomo, di avere un effetto

duzione o funzionalità sono alterate si hanno

posizione dell’ecosistema intestinale possa-

significativo sono il Bifidobacterium infantis,

ripercussioni in entrambi i distretti. Il microbio-

no essere la conseguenza di modificazioni

il Bifidobacterium longum e il Lactobacillus

ta utilizza il triptofano, che introduciamo con

dietetiche: una dieta ricca di carne bovina, ad

rhamnosus, e sopratturro il B. Longum ha dato

l’alimentazione, per il proprio metabolismo

esempio, ha modificato il microbioma e si so-

prova di alleviare lo stress psicologico anche in

sottraendolo all’ospite, ma è anche in grado,

no registrati miglioramenti nella memoria e

soggetti sani, migliorando il tono dell’umore.

contrariamente alle cellule eucariote, di sinte-

nell’apprendimento e una riduzione di ansia

Particolarmente interessante il ruolo dell’Heli-

tizzarlo e ciò determina una regolazione diret-

e sintomatologie associate a stress. Molte

cobacter pylori, uno dei pochi batteri in grado

ta sulla sintesi di serotonina con implicazioni a

sono le sperimentazioni in corso che stanno

di moltiplicarsi nell’ambiente acido dello sto-

livello centrale. Accanto a una regolazione di-

cercando una spiegazione tra coesistenza di

maco e fondamentale per gestire il pH gastrico

retta si assiste a un fine meccanismo indiret-

patologie infiammatorie intestinali e pato-

e la secrezione di grelina e leptina, regolando

to, messo in luce in animali privi di microbioma

logie psichiatriche, ma anche forme di ansia

così l’appetito. Alcuni studi indicano che se si è

(germ free), a opera delle attività enzimatiche

e insonnia che spesso accompagnano l’uso

in presenza di un’alterazione della permeabilità

responsabili della degradazione del triptofano

di antibiotici nelle persone anziane e sicura-

intestinale, le cellule di questo batterio finisco-

lungo la via della chinurenina. Candida, Strep-

mente l’ecosistema intestinale è il principale

no nel sangue e sono in grado di attraversare

tococco, Escherichia ed Enterococco hanno

protagonista delle ricerche. Altro spunto di

la barriera ematoencefalica. Penetrando nello

dimostrato di produrre serotonina ed essi po-

grande rilievo, l’evidenza di markers infiam-

spazio parenchimale dell’encefalo sembra che

trebbero trasferire questo neurotrasmettitore

matori coinvolti nell’infiammazione cosid-

l’aggregazione batterica possa innescare o

nell’intestino e da qui la molecola potrebbe

detta silente come costante dei disordini

incentivare i processi di accumulo di materiale

contribuire alla modulazione dei segnali mo-

dell’umore. Da qui ovviamente deriva l’inte-

-amiloide e partecipare quindi a uno dei pro-

lecolari con i mediatori immuno-infiammatori.

resse anche in questo ambito terapeutico per

cessi principali che portano alla neurodegene-

Qualunque sia infatti il motivo per cui vi è un

i probiotici che hanno già ampiamente dimo-

razione tipica della malattia di Alzheimer.

eccesso di serotonina libera, inevitabilmente

strato la loro capacità di ridurre l’infiammazio-

essa può contribuire allo sviluppo di fenomeni

ne. Oltre a essere estremamente affascinanti,

infiammatori e a disordini dell’umore.

i risultati di tutti i filoni di ricerca odierna in

Serotonina e microbiota In condizioni fisiologiche la maggior parte della

questo ambito, uniti ad approcci metageno-

Il ruolo dell’alimentazione e dei prebiotici

mici, potrebbero aiutare a scoprire come il

rilasciata delle cellule enterocromaffini, sotto il controllo delle cellule del sistema immunitario,

Altra potenziale strategia per modulare l’as-

a questi processi. L’implicazione in termini di

come conseguenza del passaggio di liquidi, fe-

se microbioma-intestino-cervello è l’uso di

futuri sviluppi terapeutici è enorme se si pen-

ci, nutrienti e sostanze nervine; anche l’abbas-

prebiotici, ingredienti alimentari digeribili che

sa all’impatto sociale di questo tipo di disturbi

samento del pH o sostanze ipo o ipertoniche

promuovono la crescita proprio di lactobacilli

e alla semplicità e sicurezza d’uso di probioti-

ne causano il rilascio, mentre è noto che acidi

e bifidobatteri nell’intestino, con conseguenti

ci, prebiotici e approcci nutrizionali.

grassi a catena corta inibiscono la sua secre-

effetti benefici sia sull’ecosistema intestinale

zione. In questi distretti corporei la serotonina è

sia sul sistema immunitario. A oggi però vi è

indispensabile per la motilità intestinale, la se-

una sorprendente scarsità di studi, sia su ani-

crezione ghiandolare e la sensibilità viscerale,

mali sia sugli esseri umani, sebbene prebiotici

ma alterazioni di segnale della serotonina sono

specifici siano stati in grado in modo inequivo-

già state segnalate in associazione a celiachia

cabile di aumentare i livelli di Bdnf (Brain-deri-

e patologia diverticolare. La causa dei disordi-

ved neurotrophic factor) ippocampale, motivo

ni dell’umore è fondamentalmente legata ad

sufficiente per giustificare ulteriori esplo-

alterazioni del sistema triptofano-serotonina

razioni nell’utilità di prebiotici nelle malattie

e alla ridotta presenza di serotonina nel di-

neuropsichiatriche. Inoltre vi è l’ipotesi che

stretto cerebrale, e anche su questo fronte le

proprio in virtù della loro capacità di stimolare

ricerche hanno messo in luce il ruolo che gioca

la proliferazione della comunità intestinale e

l’ecosistema intestinale. La serotonina infat-

stimolare risposte metaboliche e neuroendo-

ti è una molecola segnale sia del cervello sia

crine, i prebiotici possano anche rivelarsi più

del sistema nervoso enterico ed è attribuito a

potenti dei singoli e specifici probiotici. Di-

lei uno dei ruoli principali nella comunicazione

versi lavori sui rapporti fra intestino e cervello

serotonina si trova nel duodeno e nel retto ed è

40 ottobre 2015

complesso ecosistema intestinale partecipa

Fonti: ◆ Mayer EA et all. Gut microbes and the brain: paradigm shift in neuroscience. J Neurosci. 2014 Nov 12;34(46):15490-6. ◆ Savignac HM et all. Prebiotic feeding

elevates central brain derived neurotrophic factor, N-methyl-D-aspartate receptor subunits and D-serine. Neurochem Int. 2013 Dec;63(8):756-64. Psico”sero”biota - L’annuncio di una nuova era, Editore Ludes University Press, Ottobre 2014. ◆

I.P.

n.04 Il metodo Th.Kohl! Intervista a Roberto Malgarise, Project Manager Th.Kohl

Farmacia La Dogaressa di Zerbini Marco San Cipriano di Roncade (TV)

IL PROGETTO: IL CUORE DEL METODO TH.KOHL INTERVISTA A ROBERTO MALGARISE, PROJECT MANAGER TH.KOHL IL PROGETTO COSTITUISCE LA FASE CENTRALE DEL METODO TH.KOHL E SEGUE L’ANALISI E LO STUDIO DELLA SOSTENIBILITÀ. QUANTO È IMPORTANTE IL COLLEGAMENTO TRA IL PROGETTO E LE SUE FASI PRELIMINARI? La ristrutturazione è sia la realizzazione del sogno del farmacista sia un cambiamento epocale nella sua vita professionale. In farmacia il titolare e la sua squadra trascorrono l’intera gior-

nata e accolgono i loro clienti-pazienti ed è per questo che è importante trovarsi sempre a proprio agio. L’ambiente non deve però solo rispondere a canoni di bellezza e vivibilità; ecco che l’Analisi e lo Studio della sostenibilità ci suggeriscono come il layout e la disposizione degli arredi siano strumentali a una maggiore redditività del punto vendita.

CONTINUA A PAGINA 2

www.thkohl.it REDAZIONALE-THK.indd 1

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IL METODO 1

3 _CONTINUA DA PAGINA 1 Quando i risultati delle prime due fasi del Metodo Th.Kohl giungono sui tavoli da disegno, la nostra abilità sta nel coniugare preparazione da interior designer e valorizzazione dell’impresa-farmacia.

POTREBBE ANDARE PIÙ NEL DETTAGLIO DELLO SCAMBIO DI INFORMAZIONI CONTINUO TRA FARMACISTA, CONSULENTE E DESIGNER? Vede, è proprio questa la forza del metodo Th.Kohl: un approccio multidisciplinare che incanala in un flusso unico e armonico tanti aspetti diversi della gestione di un’impresa complessa come la farmacia. I consulenti hanno a disposizione strumenti come l’ADSK (Analisi Dati Shackleton Kohl), la CPC (Customer Profiling Competitor) e l’analisi di geomarketing che consentono di

individuare il potenziale inespresso della farmacia. Il progetto deriverà poi da un piano di investimento sostenibile e in grado di garantire elevati livelli di redditività, di servizio al cliente-paziente e di soddisfazione dello staff. Il ruolo del team di interior design è quello di tradurre in progetti architettonici le esigenze dell’impresa-farmacia da un lato e il sogno del farmacista dall’altro.

L’AZIENDA COMPIE 50 ANNI PROPRIO NEL 2015. COME SI CONIUGA IL NUOVO CORSO DERIVANTE DAL METODO CON LA STORIA DI TH.KOHL, AZIENDA CONOSCIUTA DAI FARMACISTI PER IL LIVELLO ECCELLENTE DEI SUOI PROGETTI E DEI SUOI ARREDI? L’elevata qualità dei nostri progetti è un must, qualcosa a cui, come azienda, non rinunceremo mai. In 6500 farmacie Italiane

REDAZIONALE-THK.indd 2

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PROGETTO: INTERIOR DESIGN, AUTOMAZIONE E VALORIZZAZIONE DELL’IMPRESA

PROGETTO Le fasi precedenti del Metodo Th.Kohl, Analisi e Studio della Sostenibilità, guidano i designer alla realizzazione del Progetto ideale. Layout e arredi devono essere quelli che meglio consentono il raggiungimento degli obiettivi dell’impresa-farmacia: maggiore redditività e massimo livello di soddisfazione del pubblico e del team di lavoro. La “farmacia dei sogni” di ciascun titolare è un elemento fondamentale del Progetto. La missione dei designer Th.Kohl si riassume infatti nel coniugare i desideri del farmacista e le esigenze di valorizzazione del punto vendita.

NEL DETTAGLIO: • • • •

Layout e distribuzione degli arredi Illuminazione e punti focali Valorizzazione della comunicazione Automazione e nuove tecnologie

ci sono i nostri progetti e i concetti architettonici che proponiamo – come il layout finalizzato al percorso consigliato, l’illuminazione variabile sui diversi settori, gli spazi per la relazione – sono più che mai attuali in questo momento di cambiamento radicale della farmacia. Il Metodo Th.Kohl gioca un ruolo fondamentale, rivolgendosi a tutti i farmacisti che credono in noi non solo come interior designer, ma anche come fornitori di pharmacy solutions. Per i farmacisti, il Metodo rappresenta un nuovo corso della propria vita lavorativa, quello in cui da meri professionisti si trasformano in ciò che anche l’art 21 del Codice Deontologico sancisce, ovvero professionisti/imprenditori.

È IN GRADO DI SVELARCI COME SARÀ LA “FARMACIA DEL FUTURO” SOTTO IL PROFILO DEL LAYOUT E DELL’ORGANIZZAZIONE DEGLI SPAZI ESPOSITIVI?

La farmacia del futuro è quella in grado di soddisfare, o addirittura anticipare, i bisogni delle persone grazie a una grande competenza e a un approccio fortemente personalizzato. Ecco perché consiglio e consulenza professionale assumono grandissima importanza e richiedono ambienti in grado di valorizzare le specializzazioni della farmacia. Solo così il cliente si sentirà invogliato ad osservare l’esposizione, approfondire i benefici di determinati rimedi, acquistarli una volta e tornare per richiederli nuovamente. La comunicazione in farmacia sta assumendo tutt’altri modi e forme rispetto a quella a cui siamo stati abituati per anni: la coerenza ai valori e alle specializzazioni deve risultare evidente all’interno e nelle vetrine. L’automazione in farmacia e la comunicazione tramite display elettronici devono, oggigiorno, essere considerati dal progettista e analizzati insieme al farmacista. Parafrasando Churchill, stiamo attenti, o il futuro ci travolgerà. 3

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RSBITALIA

la Farmacia La Dogaressa!

Da sinistra: Dott.ssa Martina Perini, Dott.ssa Chiara Falcier, Dott.ssa Eura Tudini, Dott. Gianni Dal Ben, Dott. Marco Zerbini, Dott.ssa Eleonora Zerbini.

LA FARMACIA LA DOGARESSA ACCETTA LA SFIDA! Il dottor Marco Zerbini, titolare della farmacia La Dogaressa

Il confronto tra generazioni (il padre titolare Marco Zerbini e

di San Cipriano di Roncade (TV), ci racconta come il Metodo

la figlia Eleonora, n.d.r.) e la guida dei consulenti di Th.Kohl

Th.Kohl, e in particolare il nuovo Progetto, abbiano donato

hanno dato origine al layout, all’arredamento e al tipo di

linfa vitale alla sua farmacia - da tanti anni un punto di rife-

illuminazione oggi presenti in farmacia. In particolare, il pro-

rimento sul territorio che da Treviso si estende verso la laguna

getto luci Flos è fondamentale per evidenziare i punti chiave

di Venezia - consentendo di fidelizzare nuovi clienti interessa-

della farmacia.

ti alle specializzazioni del punto vendita.

Sono particolarmente orgoglioso della cabina per l’autoanalisi, della cabina estetica nel reparto di dermocosmesi e

“La mia scelta è ricaduta su Th.Kohl grazie all’esperienza di

dello spazio riservato di cortesia e consulenza dove vengono

prima progettazione della mia farmacia, ormai risalente a più

dispensati consigli personalizzati per il singolo paziente.

di trent’anni fa. All’epoca, l’azienda mi aveva colpito per la

Nella fase di Progetto, i consulenti Th.Kohl ed io ci siamo

sua capacità di tradurre progetti e arredi in migliore servizio

subito trovati d’accordo sulla necessità di realizzare una far-

per le persone. Già allora realizzammo insieme una farmacia

macia comunicativa, dinamica, innovativa. Infatti, da qual-

polivalente, un vero e proprio presidio sul territorio ricco di

siasi punto ci si trovi, si riescono a visualizzare tutti i servizi

servizi e proposte innovativi che il pubblico ha dimostrato,

e gli spazi dedicati a ciascuna specializzazione e a ciascun

negli anni, di continuare ad apprezzare.

settore merceologico. Il successo e la soddisfazione, ora, non

In tempi più recenti, il Metodo TH. KOHL mi ha permesso di

sono solo miei ma di tutta la squadra e, cosa più importante,

analizzare in maniera capillare le performance di tutti i settori

delle persone che ogni giorno si affidano a noi”.

merceologici e di focalizzarmi su quelli più adatti alle esigenze del nostro territorio.

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ECM Appropriatezza prescrittiva

Infertilità femminile Abstract Negli ultimi anni abbiamo assistito a un graduale e continuo miglioramento degli outcome riproduttivi nel campo dell’infertilità femminile grazie a un progressivo affinamento delle tecniche impiegate e a strategie terapeutiche via via più personalizzate. In questo modulo, fra l’altro, saranno indicati i principali farmaci utilizzati nei protocolli di induzione dei cicli di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) attraverso una disamina dell’iter diagnostico terapeutico della paziente sterile

Giuseppe De Placido1, Carlo Alviggi1, Pasquale De Rosa1, Silvia Picarelli1, Roberta Vallone1, Ida Strina1, Ettore Novellino2 Dipartimento di Neuroscienze, Scienze Riproduttive e Odontostomatologiche, Università Federico II di Napoli

2 Dipartimento di Farmacia, Università Federico II di Napoli

INTRODUZIONE Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) la sterilità rappresenta una condizione patologica caratterizzata dall’assenza di concepimento dopo un anno di rapporti frequenti e non protetti. Una prima distinzione va effettuata tra infertilità, caratterizzata dall’assenza di concepimento dopo un anno di rapporti non protetti e sterilità, situazione per la quale nella coppia uno o entrambi i coniugi sono affetti da una condizione fisica permanente che non renda possibile concepire. In particolare, rappresenta una condizione che colpisce le coppie affette da una patologia o che restano non fertili anche dopo un iter diagnostico e terapeutico esauriente, svolto in un tempo ragionevole (OMS e American Fertility Society, AFS, 2012), (figura 1). Per fecondazione assistita si intende invece il concepimento ottenuto attraverso atti medici, che consistono in fecondazione in vivo (intracorporea) o in vitro (metodiche extracorporee). La prima fecondazione in vitro si deve al pioniere della procreazione assistita, Robert Edwards dalla cui collaborazione con Patrick Steptoe nel 1978 venne alla luce Louise Joy Brown, attraverso una metodica di concepimento in provetta. Da quel momento le indagini diagnostiche e le misure terapeutiche attuate per superare le problematiche legate alla sterilità di coppia sono andate via via affinandosi, in particolare per quel che riguarda l’induzione dell’ovulazione e la stimolazione ovarica controllata. Infatti, è stato possibile trattare con successo anche le donne affette da disturbi dell’ovulazione. A partire dagli anni Sessanta, l’estrazione di gonadotropine umane menopausali (hMG), il successivo sviluppo in laboratorio di gonadotropine ricombinanti e il loro utilizzo nella pratica clinica hanno consentito di raggiungere lo sviluppo follicolare multiplo che sta alla base delle moderne tecniche di fertilizzazione in vitro (IVF). In definitiva, negli ultimi quarant’anni abbiamo assistito a un decisivo miglioramento delle possibilità terapeutiche, ottenendo notevoli successi per il trattamento della sterilità sia femminile sia maschile.

Sintesi degli ormoni dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio coinvolti nella riproduzione

Il corretto funzionamento dell'apparato riproduttivo femminile prevede un complesso meccanismo di integrazione-autoregolazione tra ipotalamo, ipofisi e diverse ghiandole endocrine. In particolare, l’ipotalamo secerne l’ormone GnRH, che stimola l’ipofisi anteriore per il rilascio dell’ormone follicolo stimolante (FSH) e luteinizzante (LH). Questi ultimi due ormoni agiscono a livello ovarico stimolando la crescita e la maturazione del follicolo dominante e la secrezione di estrogeni e progesterone.

Figura 1 42

ottobre 2015

ECM Appropriatezza prescrittiva

EPIDEMIOLOGIA Una review condotta nel 2014 da Direkvand-Moghadam et al stima che la condizione di infertilità femminile, sia primaria1 sia secondaria2, colpisce circa il 15 per cento della popolazione femminile mondiale, mostrando un’incidenza variabile tra il 10 ed il 20 per cento. Nel 2010 lo studio di Mascarenhas et al attesta che l’1,9 per cento delle donne, con età compresa tra i 20 e i 44 anni, presenta una condizione di infertilità primaria e il 10,5 per cento quella secondaria. Nella suddetta fascia d’età, il tasso di prevalenza di infertilità femminile primaria più alto, ossia >3 per cento è registrato in Camerun, Sahara occidentale, Yemen, Pakistan e Ucraina mentre quello più basso, compreso tra lo 0,8 e 1,0 per cento, è riscontrato in Perù, Bolivia, Equador, El Salvador, Polonia e Repubblica della Corea (figura 2). Nello specifico la prevalenza di infertilità primaria è superiore nelle donne di età compresa tra i 20 e i 24 anni mentre quella secondaria aumenta precipitosamente con l’età passando dal 2,6 per cento nelle donne tra i 20 e i 24 anni al 27,1 nelle donne dai 40 ai 44 anni. Inoltre, a fornire una stima reale dell’entità del problema sterilità a tutt’oggi ci viene in aiuto il sistema di Elaborazione Censis sui dati Eurostat che, relativamente all’anno 2012, registra un tasso di natalità nell’Unione Europea (28 Stati membri) pari a 10,4 nati per 1.000 abitanti, dato in calo rispetto al 10,9 registrato nel 2008. In Italia, in particolar modo, si registra un trend negativo rispetto ai dati degli anni precedenti; dal picco raggiunto nel 2008 (9,8 nuovi nati per 1.000 abitanti), il tasso di natalità si è ridotto a 8,5 nel 2013 (Elaborazione Censis su dati Istat). A tutt’oggi l’assenza di concepimento dopo dodici mesi di rapporti non protetti mirati al concepimento, secondo stime recenti, è di circa il 37 per cento nelle coppie in tutto il mondo e del 15 in quelle italiane (Istituto Superiore di Sanità, Registro nazionale Procreazione Medicalmente Assistita). Relativamente alla dimensione sociale del problema della sterilità, le principali motivazioni concernenti la scarsa propensione ad avere figli riguardano aspetti di carattere prevalentemente economico e solo in secondo luogo di tipo sociale,

Numero medio di figli per donna ed età media al parto delle donne residenti di cittadinanza straniera, italiana e totale, per Provincia e Regione - Anno di iscrizione 2012 Donne straniere PROVINCE

1 2

Totale donne residenti

Tft*

Età media al parto

Tft*

Età media al parto

Tft*

Età media al parto

Italia nord-occidentale

2,48

28,6

1,27

32,5

1,48

31,5

Italia nord-orientale

2,40

28,6

1,27

32,5

1,47

31,4

Italia centrale

2,26

28,3

1,28

32,7

1,42

31,8

Italia meridionale

2,19

27,9

1,30

31,4

1,33

31,2

Italia insulare

2,42

27,9

1,31

31,1

1,35

30,9

ITALIA

2,37

28,4

1,29

32,0

1,42

31,4

* È un indicatore di fecondità che esprime il tasso di fecondità totale (Tft), ossia il numero medio di figli per donna

Tabella 1 quali la fragilità delle coppie e la propensione alla libertà nell’ambito della coppia e l’abitudine a ritardare il concepimento a un età più avanzata, con un'età media del primo parto intorno a 31,4 anni in Italia oscillando fra il 31,8 dell’Italia centrale, il 31,5 dell’Italia settentrionale e il 30,9 dell’Italia meridionale (tabella 1).

CAUSE DI INFERTILITÀ Tra i fattori che influenzano la sterilità femminile al primo posto in assoluto troviamo l’età della donna. Il picco massimo di fertilità si raggiunge intorno ai 25 anni; un lento ma costante declino del potenziale riproduttivo si osserva nelle donne di età compresa fra i 30 e i 35 anni, seguito da una più accelerata riduzione tra le donne di età superiore ai 35 anni. Alla stessa maniera anche gli esiti (outcome) riproduttivi di donne che si sottopongono a tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) risultano ridotti con l’aumentare dell’età. Oltre a una scarsa risposta alla stimolazione ovarica, specchio di una minore sensibilità all’FSH, la probabilità di impianto dell'embrione ed il tasso di nati vivi dopo Fertilizzazione in Vitro (IVF) declina progressivamente nelle donne di età superiore ai 35 anni (figura 3). Tuttavia, l’esito riproduttivo per le pazienti che utilizzano ovociti da donatrici giovani rimane relativamente costante con l’aumentare dell’età, dimostrando che il potenziale riproduttivo risente maggiormente della qualità ovocitaria piuttosto che dei fattori uterini. L’età della donna, indipendentemente da patologie concomitanti rappresenta il principale fattore di rischio per la sterilità oltre che il fattore prognostico più importante per i cicli di PMA. I dati relativi all’impatto dei diversi fattori di infertilità e raccolti dal Registro Nazionale sulla PMA sono i seguenti: infertilità maschile: 29,3 per cento; infertilità femminile: 37,1; infertilità maschile e femminile: 17,6; infertilita idiopatica: 15,1; fattore genetico: 0,9. Fra le cause di sterilità femminile, le principali sono ascrivibili ad anomalie uterine o cervicali, disturbi dell’ovulazione, endometriosi, oltre a fattore tubarico/peritoneale, alterazioni immunologiche e cause idiopatiche.

Tassi di prevalenza di infertilità primaria nelle donne con età compresa tra i 20-44 anni

Da: Mascarenhas et al, 2012

Donne italiane

Figura 2

Infertilità primaria: condizione che si verifica quando nessuna gravidanza è riuscita ad arrivare a termine. Infertilità secondaria: condizione nella quale sopraggiungono aborti dopo aver conseguito una o più gravidanze normali.

43 ottobre 2015



ECM Appropriatezza prescrittiva

FATTORE UTERINO È fondamentale una corretta valutazione delle patologie uterine che possono interferire con la fertilità e richiedere uno step chirurgico, come fibromiomi, patologie endometriali o malformazioni uterine. La presenza di fibromiomi, ossia tumori benigni della parete uterina, può essere associata a infertilità per alterata contrattilità uterina, per distorsione della cavità, per modifiche della vascolarizzazione e per infiammazione endometriale. I tassi di gravidanza e di impianto embrionario non risultano essere alterati dalla presenza di leiomiomi3 che non modificano la cavità uterina (sottosierosi o intramurali). Quindi la necessità di ricorrere alla miomectomia4 prima della PMA va valutata caso per caso tenendo conto della sintomatologia (algie, sanguinamenti anomali) e della modifica della cavità uterina. I polipi endometriali hanno un’incidenza nella popolazione femminile di circa il 24 per cento e consistono in formazioni iperplastiche protrudenti all'interno della cavità uterina. Talvolta individuati in corso di esami ultrasonografici di routine, i polipi vengono più spesso diagnosticati in seguito a episodi di sanguinamenti uterini anomali. Tali formazioni interferiscono con il potenziale riproduttivo essenzialmente attraverso un ostacolo nella risalita degli spermatozoi o l’alterazione della recettività endometriale. I dati in letteratura circa l'associazione tra polipi endometriali e fertilità non sono definitivi. Il gold standard per la diagnosi è l’isteroscopia e la polipectomia isteroscopica rimane il cardine della gestione clinica. Il management può essere conservativo dal momento che il 25 per cento di polipi tende a regredire, in particolare se presentano dimensioni inferiori a 10 millimetri. Dalla letteratura più recente emerge che in pazienti sterili giovani con storia di disturbi mestruali (sanguinamento intermestruale o spotting, menometrorragia o menorragia) e in assenza di altre cause di sterilità, la polipectomia isteroscopica aumenti i tassi di gravidanza spontanea. Una recente Cochrane ha valutato l'effetto della polipectomia isteroscopica sugli outcome della Inseminizione Intra Uterina (IUI). La rimozione isteroscopica dei polipi prima della tecnica IUI aumenta le probabilità di gravidanza clinica rispetto alla sola biopsia isteroscopica. I tassi di impianto e di gravidanza evolutiva sono risultati significativamente aumentati dopo polipectomia isteroscopica anche in pazienti con storia di poliabortività dopo tecnica IVF.

Riduzione dei tassi di gravidanza e di nati vivi in pazienti sottoposte a cicli di PMA all'aumentare dell'età

Figura 3

SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO (PCOs) La PCOs a tutt’oggi, nel mondo, vanta una prevalenza di circa il 6-10 per cento tra le donne in età fertile tanto da poter essere considerata il disturbo endocrinologico più frequente della sfera femminile. La suddetta endocrinopatia, caratterizzata da scarsa risposta dei follicoli alla stimolazione da parte delle gonadotropine endogene, origina in fenomeni di anovularietà che si traducono in oligo-amenorrea e sterilità (figura 4). La principale alterazione sembra essere rappresentata da una condizione di iperandrogenismo, responsabile da una parte di aumentati livelli sierici di LH, i quali possono contribuire ad arrestare lo sviluppo del follicolo dominante portando a blocco e degenerazione e dall’altra di un effetto diretto negativo sullo sviluppo della competenza ovocitaria. Inoltre è di frequente riscontro nelle pazienti affette da PCOs, con una prevalenza fino al 70 per cento, la presenza di insulino-resistenza, che di per sé rappresenta un fattore responsabile di sterilità. La diagnosi di PCOs è subordinata al riscontro di almeno due dei tre criteri espressi nella consensus conference di Rotterdam e rappresentati da: 1) oligo o anovulazione cronica; 2) segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo; 3) segni ecografici suggestivi di policistosi ovarica (volume ovarico ≥0,10 cm3 e/o ≥12 follicoli di dimensioni comprese fra 2 e 9 mm) in almeno un ovaio (figura 5). La diagnosi è naturalmente possibile solo dopo aver escluso altre cause di iperandrogenismo come i tumori virilizzanti quali l’adrenoblastoma, i tumori delle cellule della teca ed i tumori delle cellule della granulosa. In questi casi è fondamentale valutare i livelli sierici del testosterone. In presenza di concentrazioni >2 ng/ml è possibile sospettare una patologia di origine neoplastica,

FATTORE CERVICALE Il passaggio del liquido seminale può risultare difficoltoso a causa di ostacoli meccanici quali sinechie5 e aderenze. Il muco cervicale, inoltre, quando alterato dalla presenza di anticorpi anti spermatozoi o di infezioni quali quelle sostenute da patogeni intracellulari (Chlamydia Tracomatis e Mycoplasma Hominis), può rendere difficoltosa la risalita degli spermatozoi. In tali casi dopo aver trattato le infezioni riscontrate è possibile bypassare le alterazioni del canale cervicale ricorrendo all’IUI.

FATTORE OVULATORIO Il fattore ovulatorio comprende, nello specifico, tutte quelle patologie responsabili di fenomeni di anovularietà cronica. Di seguito una disamina delle principali.

Leiomiomi: tumore benigno derivato dalla proliferazione di fibrocellule muscolari lisce. Miomectomia: procedura chirurgica con cui vengono rimossi i fibromi uterini. Sinechie: sono aderenze tra le pareti della cavità di un organo, esito di pregressi traumi. Possono essere endouterine o endocervicali, formatesi per esempio in occasione di interventi a carico della cavità uterina, raschiamento o Interrruzione Volontaria di Gravidanza (IVG). 3

4 5

44 ottobre 2015

ECM Appropriatezza prescrittiva

Etiologia della PCOs

Quadro ecografico di policistosi ovarica

Figura 5

È tuttora sconosciuto il primum movens nella etiologia della PCOs. È stato ipotizzato che aumenti nella pulsatilità del GnRH ipotalamico inducano un aumento della sintesi dell'LH, con inversione del rapporto FSH/LH. I ridotti livelli di FSH non sono in grado di supportare la fisiologica maturazione del follicolo dominante attraverso lo stimolo sulle cellule della granulosa e la produzione di estrogeni, prevalentemente 17-β-estradiolo a partire dagli androgeni. Le cellule della teca producono, sotto stimolo dell’LH, androgeni e prevalentemente testosterone e androstenedione. L’aumento degli androgeni circolanti instaura un classico “circolo vizioso” con un persistente feedback positivo ipofisario e, quindi, in un mantenimento della iperincrezione di LH. Anche l'insulina rappresenta uno stimolo cronico alla produzione di LH. Ad alte dosi promuove la sintesi ipofisaria di LH ed è inoltre in grado di sinergizzare l’azione dell’LH a livello della teca; la sintesi di androgeni è così ulteriormente aumentata. Tutti questi fenomeni contribuiscono a instaurare una condizione di anovulazione cronica.

Cushing, quali il riscontro di ipertensione arteriosa, nonché il controllo dei valori di cortisolo ematico e urinario delle 24 ore. La strategia terapeutica più indicata dipenderà dal quesito con il quale la paziente si è rivolta al clinico e dal desiderio o meno di una gravidanza. Ai fini del ripristino spontaneo della regolarità mestruale e dell’ovulazione l’approccio terapeutico si basa su: ◆ miglioramento dell'assetto metabolico mediante cambiamento dello stile di vita, appropriato approccio nutrizionistico ed eventuale utilizzo di farmaci insulino-sensibilizzanti; ◆ diminuzione della secrezione androgenica ovarica-surrenalica e/o modulazione dell’attività androgenica a livello periferico mediante utilizzo di farmaci anti-androgeni. Nel caso dalla gestione dell’iperandrogenismo: ◆ diminuzione della secrezione androgenica ovarica-surrenalica e/o modulazione dell’attività androgenica a livello periferico mediante utilizzo di farmaci anti-androgeni associati a contraccettivi orali. Nel caso di necessità di induzione dell’ovulazione: ◆ miglioramento dell’assetto metabolico mediante cambiamento dello stile di vita, appropriato approccio nutrizionistico con obiettivo principale rappresentato dal decremento ponderale; ◆ trattamento con clomifene citrato (CC) per un totale di 3-6 cicli in relazione all’età, alla storia clinica ed alla risposta; ◆ pre- o co-trattamento con insulino-sensibilizzanti in caso di iniziale resistenza alla monoterapia con CC; ◆ terapia con gonadotropine a basse dosi; ◆ laparoscopia finalizzata al drilling ovarico (figura n. 6). Per queste pazienti risulta cruciale un approccio di personalizzazione del trattamento durante i cicli di PMA, soprattutto al fine di evitare risposte ec- 

Figura 4

in special modo quando la condizione di iperandrogenismo si instaura in breve tempo (2-6 mesi). Altra patologia da escludere è la sindrome adrenogenitale da difetto enzimatico. L’enzima maggiormente coinvolto è la 21-idrossilasi. Nella diagnosi differenziale fra PCOs e patologia surrenalica, è fondamentale il dosaggio del 17-OH progesterone. Normalmente il 17-OH progesterone di origine ovarica tende ad aumentare durante la seconda fase del ciclo mestruale, insieme al progesterone, poiché è sintetizzato dal corpo luteo. Sebbene l’ormone frequentemente risulti elevato in soggetti affetti da PCOs (un valore >50 ng/dl è indicativo di iperandrogenismo), la rilevazione di valori superiori a 200 ng/dl, in fase follicolare, giustifica gli approfondimenti diagnostici necessari per escludere disfunzioni endocrinologiche alternative come l’iperplasia surrenalica. In questi casi è indicato eseguire un test da stimolo con l’ormone adrenocorticotropo (ACTH). Dopo la somministrazione intramuscolare di 0,25 mg di tetracosactide esacetato si dosano ai tempi 0', 30' e 60' gli ormoni 17-OH progesterone e cortisolo. È inoltre necessario escludere i segni clinici e biochimici della sindrome di

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Drilling ovarico

Regolazione della sintesi degli ormoni tiroidei attraverso l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide

Tecnica chirurgica mediante la quale si praticano piccoli fori sulla superficie dell’ovaio al fine di ridurre la quota di follicoli ovarici e di stroma con conseguente diminuzione dei livelli di androgeni.

Figura 6 cessive che possono verificarsi anche in seguito a esigui incrementi di dosaggio (per sempio Sindrome da Iperstimolazione Ovarica, OHSS). Alcuni autori hanno pertanto proposto il ricorso a strategie di trattamento pre-stimolazione. In tale ambito il trattamento pre-ciclo con agenti insulinosensibilizzanti (metformina) in pazienti PCOs sembra ridurre i tassi di OHSS pur non aumentando i tassi di natalità (live birth rates). Il drilling ovarico è invece attualmente raccomandato come trattamento di seconda scelta nelle donne con PCOs, resistenti al trattamento con clomifene citrato.

Figura 7

Funzioni degli ormoni tiroidei

DISTIROIDISMI La funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio prevede un adeguato fenomeno di cross-talk (relazione incrociata) con l’asse tiroideo. La sintesi degli ormoni tiroidei è anch’essa sotto il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (figura 7). Il TRH, infatti, viene sintetizzato nell’ipotalamo e trasportato all’ipofisi anteriore dove stimola la secrezione di TSH, che agisce a livello tiroideo stimolandone la crescita e la produzione di T3 e T4. Nelle pazienti affette da distiroidismi, in particolar modo ipotiroidismi, si verifica un’alterata pulsatilità dell’increzione dell’ormone di rilascio delle Gonadotropine (GnRH) che si traduce in alterati stimoli sulle cellule della granulosa con fenomeni di oligo-amenorrea (figura 8). L’iperprolattinemia derivante dall’ipotiroidismo accentua poi i fenomeni di disfunzionalità a livello ovarico. Alcune evidenze hanno valutato la relazione esistente fra la funzionalità tiroidea e l'esito delle tecniche di PMA. Uno studio retrospettivo condotto da Fumarola et al. ha valutato la relazione tra la funzione tiroidea e l’esito della riproduzione assistita: 164 donne sono state stratificate sulla base del livello del Thyroid-Stimulating Hormone - Ormone Tireostimolante (TSH) e i risultati hanno mostrato che ad un valore di TSH >2 mU/L è associata una riduzione statisticamente significativa dei tassi di gravidanza clinica. Allo scopo di verificare se tale effetto possa essere ridotto o modulato tramite la terapia con levotiroxina (LT4), lo stesso studio ha stratificato le donne in base al trattamento con LT4 e ha dimostrato che la terapia farmacologica annulla l’effetto negativo dell’ipotiroidismo subclinico con incremento di impianto embrionale ed un ridotto rischio di aborto rispetto al gruppo non trattato. Que-

Figura 8 sto studio ha evidenziato che con un adeguato trattamento tiroxinico (TSH <2 mU/L) è possibile eliminare gli effetti negativi dell’ipotiroidismo e ottenere tassi di gravidanza simili a quelli delle donne eutiroidee. Nelle varie forme di distiroidismo un altro aspetto da analizzare attentamente è la relazione tra gli autoanticorpi tiroidei e l’esito delle procedure di PMA. La presenza di autoimmunità tiroidea determina un incremento degli aborti, la riduzione del tasso di fertilizzazione e d’impianto dell’embrione anche in presenza di un buon compenso ormonale. Tale effetto può essere annullato dalla terapia, come dimostrato dall’aumento del numero di gravidanze evolutive e dalla riduzione degli aborti nelle donne con autoanticorpi tiroidei positivi con levotiroxina. Da diversi studi emerge che anche la stimolazione ormonale può

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esacerbare lo squilibrio tiroideo, soprattutto nelle pazienti con tiroidite autoimmune. L'incremento sierico dell'estradiolo determina infatti un aumento dei livelli di Tyroxine Binding Globulin- Globulina Legante la Tiroxina (TBG), con riduzione della quota di tiroxina circolante ed incremento del TSH. Prima di avviare un ciclo di PMA è necessario assicurarsi che la paziente sia ben compensata, valutando la funzione tiroidea e l’assetto immunologico. Il riscontro di valori di TSH > 2,5mU/L richiede l’inizio della terapia con LT4. Il trattamento è altresì consigliato in presenza della positività anticorpale anche se il TSH <2,5mU/L. Nella figura 9 è riportato l'algoritmo più utilizzato per lo screening e la gestione di disfunzioni tiroidee e autoimmunitarie in donne con diagnosi di sterilità.

Iperprolattinemia: la diagnosi Diagnosi di iperprolattinemia: → misurazione dei livelli di prolattina nel sangue; → valutazione della funzionalità ipofisaria globale dei livelli degli ormoni sessuali; → anamnesi patologica prossima, remota e mestruale, farmaci assunti, sintomi di ipotiroidismo o ipopituitarismo; ◆ valori di PRL superiori a 200 ng/ml sono fortemente indicativi di PRLoma; ◆ valori compresi tra 100 ng/ml e 200 ng/ml indicano una probabile presenza di adenoma ipofisario; ◆ valori tra 20 e 100 ng/ml presentano le maggiori difficoltà diagnostiche, potendo essi avere sia un microadenoma sia forme secondarie a ipotiroidismo o assunzione di farmaci iperprolattinemici. Per escludere forme di iperprolattinemia funzionali effettuare time course della prolattina: dosaggio della prolattina al tempo 0’ e dopo 15 e 30 minuti con catetere eparinizzato in situ. In caso di “stress da ago” i livelli di prolattina tendono a ridursi al passare del tempo di valutazione. Risonanza magnetica nucleare in caso di sospetto di adenoma, espansione intrasellare del tumore o la presenza di un reperto di sella vuota.

IPERPROLATTINEMIA In presenza di livelli di prolattina (PRL) elevati può verificarsi amenorrea e una condizione di infertilità legata alla mancata ovulazione (tabella 2). Nell’iperprolattinemia lieve o moderata le mestruazioni diventano irregolari con ritardi, più frequentemente, o anticipi del ciclo mestruale. Frequentemente è anche presente una condizione di galattorrea, cioè la secrezione di piccole quantità di latte o di liquido sieroso dal capezzolo. Spesso si può rilevare anche un calo della libido. Quando il fattore etiologico della iperprolattinemia è dovuto a un adenoma ipofisario possono essere presenti sintomi legati all’effetto massa come la cefalea o alterazioni del campo visivo, disturbi neurologici e ipopituitarismo (riduzione di altre funzioni della ghiandola ipofisaria). L’iperprolattinemia patologica rappresenta il più comune disordine della regione ipotalamo-ipofisaria riscontrabile nella pratica clinica. Nel 30 per cento dei casi si tratta di iperprolattinemie idiopatiche, cioè di aumenti moderati della prolattina di cui non si riconosce una causa, mentre nella maggior parte dei casi alla base dell’aumento dell’ormone vi è una proliferazione delle cellule lattotrope dell’adenoipofisi producenti prolattina che viene spesso a configurarsi con la presenza di un adenoma ipofisario prolattino-secernente o prolattinoma (PRLoma). Di fronte al rilievo di amenorrea o di oligomenorrea, occorre valutare la diagnosi di iperprolattinemia e considerare dapprima eventuali cause farmacologiche. Numerosi infatti i farmaci che possono stimolare la secrezione di prolattina: i farmaci antinausea, antivomito e procinetici gastrointestinali, i neurolettici psicotici, gli oppiacei, gli estrogeni a dosi elevate e gli antiandrogeni. Escluse queste cause farmaco-dipendenti bisogna ricercare la presenza di un prolattinoma (PRLoma) o considerare una forma funzionale o idiopatica, sostenuta da un’alterazione della regione ipotalamo-ipofisaria, senza evidenza di formazioni adenomatose. I prolattinomi rappresentano il 50-60 per cento degli adenomi ipofisari. Il microprolattinoma (con diametro <10 mm) è di gran lunga più frequente nella donna, mentre il macroprolattinoma (con diametro >10 mm) è ugualmente rappresentato nei due sessi. È stata riscontrata una correlazione positiva tra dimensione del tumore e i livelli plasmatici di prolattina. Il rischio che un microprolattinoma cresca diventando macroprolattinoma è comunque piuttosto basso, pari a circa il 3-7 per cento. La forma idiopatica si associa a livelli di prolattina lievemente o moderatamente elevati.

Tabella 2 Altre condizioni che possono provocare iperprolattinemia sono l’ipotiroidismo e i tumori o altre lesioni ipotalamiche. La terapia è finalizzata a rimuovere il fattore patogenetico. Nel prolattinoma, radiologicamente accertato, è possibile l’approccio farmacologico o la terapia chirurgica. L’approccio farmacologico è il solo possibile nelle iperprolattinemie funzionali.

ENDOMETRIOSI L’endometriosi è una patologia cronica infiammatoria, estrogeno-dipendente, caratterizzata dallo sviluppo di tessuto endometriale al di fuori della cavità uterina (per esempio nelle tube di Falloppio, ovaie, peritoneo). Sebbene possa essere asintomatica, molto frequentemente si manifesta con dolore pelvico, infertilità o masse annessiali. I principali fattori di rischio per l’endometriosi includono un basso indice di massa corporeo (BMI), uso di alcool e fumo. In termini di incidenza risulta seconda solo alla miomatosi uterina. L’endometriosi sembra avere una patogenesi multifattoriale; la mestruazione retrograda resta l’ipotesi più accettata sebbene alcuni autori considerino anche l’ipotesi di metaplasia celomatica o diffusione metastatica di impianti endometriosici, per via linfatica o ematica, soprattutto quando c'è evidenza di diffusione linfonodale o polmonare della malattia. Sono stati identificati differenti geni candidati alla predisposizione di endometriosi. L’endometriosi ha effetti negativi sulla funzione ovarica, tubarica, peritoneale, sulla ricettività uterina nonché sugli spermatozoi. Nel liquido follicolare vi è un incremento della concentrazione delle interleuchine IL-6, IL-1 , IL10, Tumor Necrosis Factor (TNF- ) e una riduzione di Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Ne derivano disfunzioni ovulatorie, produzione di ovociti di scarsa qualità, ridotte percentuali di fertilizzazione, basso grado di qualità embrionale e minore tasso d’impianto. A livello tubarico in pazienti affette da endometriosi l'interazione tra lo spermatozoo e l’epitelio dell’endosalpinge6 sembrano essere alterati.

Endosalpinge: o cavità della salpinge è il condotto che si estende dall’esterno laterale di ciascun ovaio all’angolo superiore dell’utero e ha il compito di convogliare l’ovulo fecondato nella cavità uterina. 6

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ITER DIAGNOSTICO Iter diagnostico della sterilità: procedere gradualmente ANAMNESI: accurata anamnesi familiare al fine di individuare l'età materna alla prima gravidanza e l'età della menopausa, eventuali malattie cromosomiche o patologie quali eventi tromboembolici in età giovane, diabete tipo I e II e distiroidismi. Anamnesi prossima per valutare l’età, il BMI, abitudini sessuali e voluttuarie, la ciclicità mestruale, la durata dell’infertilità, l’utilizzo di farmaci e l’anamnesi patologica remota, finalizzata a individuare patologie di interesse riproduttivo. VISITA GINECOLOGICA: valutazione della dolorabilità alla mobilizzazione del collo dell’utero, della presenza di secrezioni vaginali tipiche di infezioni del tratto genitale o di tumefazioni presenti in caso di cisti a carico degli annessi o miomi. Un esame speculare di completamento diagnostico può inoltre evidenziare alterazioni cervicali. INDAGINI DI LABORATORIO Dosaggio di FSH, LH estradiolo, progesterone e quota androgenica, SHBG, oltre che un profilo tiroideo integrato con i livelli sierici di prolattina (da effettuare in fase follicolare precoce al 2°/3°giorno del ciclo). Dosaggio dell’ormone anti-Mulleriano (AMH) associato all’AFC, finalizzati a verificare la presenza di una riserva follicolare adeguata. Dosaggio di glicemia e insulinemia ed eventuale OGTT, particolarmente in pazienti con BMI elevato. In pazienti con anamnesi positiva per poliabortività è necessario integrare l'iter diagnostico escludendo infezioni da Chlamydia Tracomatis, Mycoplasma Hominis e Ureaplasma Urealyticum e la presenza di miomi, polipi endometriali o malformazioni mediante isteroscopia. A questo dovrebbero seguire una valutazione dello stato autoimmunitario e coagulativo, con particolare attenzione al dosaggio di omocisteinemia che quando superiore a 10 ng/ml e soprattutto in presenza di anamnesi familiare positiva per accidenti tromboembolici in età giovanile andrà integrata con ricerca di mutazioni trombofiliche per MTHFR A1298C, MTHFR C677T, protrombina e fattore V di Leiden. Importante è anche un prelievo per la mappa cromosomica materna per escludere la presenza di alterazioni cromosomiche che possano provocare sterilità.

DIAGNOSTICA ULTRASONOGRAFICA: Valutazione della: 1) morfologia ovarica, allo scopo di escludere patologie quali l’ovaio policistico; 2) presenza di cisti ovariche specchio di disfunzioni ovulatorie o endometriosiche; 3) morfologia uterina e la presenza di miomi, polipi endometriali o malformazioni come l’utero setto; 4) esclusione di esiti di infezioni come sactosalpinge o idrosalpinge. La Conta dei follicoli antrali (AFC) consiste nella valutazione del numero di follicoli antrali (diametro compreso fra 2 e 9 mm) in fase follicolare precoce. Con tale procedura, integrata al dosaggio di ormone antimulleriano (AMH), è possibile stimare la riserva ovarica al fine di scegliere la dose ottimale di gonadotropine in corso di stimolazione ovarica. Lo studio ecografico risulta inoltre dirimente per valutare il ciclo ovulatorio, con finalità sia diagnostiche che terapeutiche. Il monitoraggio dell'ovulazione attraverso ecografie seriate associato al dosaggio di progesterone in fase luteale consentirà di escludere cause anovulatorie di sterilità.

STUDIO DELLA CAVITÀ UTERINA E DELLE TUBE ◆ Isterosalpingografia (ISG): esame radiologico estremamente utile come test di screening che permette lo studio morfologico della cavità uterina e del lume tubarico, mediante introduzione per via trans-cervicale di un mezzo di contrasto radioopaco e successivi radiogrammi. In aggiunta, prima di procedere all’indagine radiologica dovrebbero essere sempre effettuati tamponi vaginali e cervicali per escludere infezioni da Chlamydia Tracomatis, Mycoplasma Hominis e Ureaplasma Urealyticum. ◆ Isterosonografia con contrasto: nel corso degli anni sono state sviluppate diverse tecniche ultrasonografiche con la finalità di diagnosticare patologie tubariche; quella

più comunemente utilizzata è l’Echovist. La metodica si basa sull’impiego di un fluido ecoriflettente che, instillato nella cavità uterina e poi attraverso le tube, consente di tracciarne i contorni con lo studio ultrasonografico.

◆ Laparoscopia: consente un esame visivo dell'anatomia della tuba e della sua posizione rispetto all'ovaio e l’identificazione di aderenze e altre alterazioni morfofunzionali della cavità peritoneale, possibile causa di infertilità femminile. Viene eseguita inserendo una sonda ottica nella cavità peritoneale attraverso una piccola incisione praticata nella parete addominale. Rappresenta il gold standard per lo studio della pervietà tubarica infatti è possibile iniettare liquido di contrasto attraverso il canale cervicale per visualizzarne il passaggio o meno attraverso le tube (cromosalpingoscopia). ◆ Isteroscopia: prevede il passaggio di un piccolo strumento a fibre ottiche (isteroscopio) attraverso il canale cervicale per visualizzare l’intera cavità uterina. Questo esame

risulta il più affidabile per la valutazione delle patologie endocavitarie quali miomi, polipi, setti completi e anche subsetti che a volte non vengono evidenziati dalle precedenti metodiche ma che risultano essere importanti nell'infertilità femminile. In caso di isterosalpingografia e/o ecografia transvaginale positiva per lesioni endocavitarie, l’isteroscopia rappresenta un importante strumento diagnostico oltre che terapeutico. Infatti a seguito di tale indagine è possibile rimuovere sia aderenze che polipi endometriali o fibromi sottomucosi e peduncolati.

Box 1 A livello endometriale si verifica una riduzione nell'espressione di molecole cruciali nell'impianto quali V 3 integrina; ne derivano disfunzioni immunitarie e apoptosi durante la finestra di impianto. La laparoscopia è l’indagine principale per la diagnosi, l’estensione e la gravità dell’endometriosi, confermata da esame istologico. La classificazione più utilizzata rimane ancora quella della Società Americana per la Medicina Riproduttiva (AFS,1985 revisionata ASRM, 1996). In base alla somma dei punti assegnati si possono riconoscere quattro stadi della patologia: ◆ stadio I (minima) punti 1-5; presenza di impianti isolati; aderenze significative non presenti; ◆ stadio II (lieve) punti 6-15; presenza di impianti superficiali (estensione totale <5 cm), sparsi su ovaie e peritoneo; aderenze significative non presenti; ◆ stadio III (moderata) punti 16-40; presenza di multipli impianti, sia superficiali sia infiltranti; presenza di aderenze periannessiali;

◆ stadio IV (severa o grave) punti >40; presenza di multipli impianti, sia superfi-

ciali che profondi, inclusi endometriomi; presenza di spesse e tenaci aderenze. Questa classificazione purtroppo presenta una bassa predittività della fertilità. La chirurgia per la rimozione di endometriomi così come la terapia farmacologica può essere efficace per il dolore pelvico ma il trattamento per l’infertilità solleva quesiti clinici complessi di non semplice risposta. Per tale motivo risulta difficoltoso e talvolta controversa la pianificazione della terapia.

TIPI DI CONCEPIMENTO ASSISTITO Le tipologie di concepimento assistito spaziano da procedure meno invasive, quali l'Inseminazione IntraUterina (IUI) fino alle tecniche di PMA propriamente dette, quali: ◆ la Fertilizzazione In Vitro con Trasferimento Embrionario (FIVET) ◆ l’Iniezione Intracitoplasmatica dello Spermatozoo (ICSI). L’uso di altre procedure come il transfer intratubarico del gamete (GIFT), è

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andato riducendosi per il crescente miglioramento dei tassi di successo della Fertilizzazione In Vitro (IVF). Ulteriori tecniche associate ai cicli di concepimento assistito come la Diagnosi Genetica Preimpianto (PGD) e lo Screening Genetico Preimpianto (PGS), sono ancora in uso in pochi centri specializzati.

Algoritmo per lo screening e la gestione di disfunzioni tiroidee e autoimmunitarie in donne con diagnosi di sterilità

INSEMINAZIONE INTRAUTERINA (IUI) L’IUI consiste nell’inserimento in cavità uterina di un campione di liquido seminale (ottenuto solitamente per masturbazione) dopo opportuna preparazione, tramite un catetere apposito (figura 10). Tale tecnica, effettuata su ciclo spontaneo o in seguito a stimolazione ovarica, va effettuata al momento opportuno del ciclo mestruale della paziente e quindi associata a monitoraggio ecografico e/o ormonale. Tale procedura non solo assicura il corretto timing per la somministrazione di hCG e quindi dell’inseminazione, ma consente anche di verificare che la stimolazione farmacologica abbia l’effetto desiderato, e cioè uno (o al massimo due) follicoli in crescita di dimensioni superiori ai 18 mm. I tassi di successo aumentano progressivamente se si passa dall’IUI su ciclo spontaneo a quella con stimolazione ormonale con clomifene citrato (CC) e/o FSH. Tali tassi dipendono da molteplici fattori, tra cui assumono particolare rilevanza l’età materna e la qualità del liquido seminale. Nonostante l’IUI possa essere utilizzata per un fattore maschile di lieve entità, essa non è raccomandata per qualsiasi fattore più severo. L’IUI è una tecnica relativamente semplice con un buon rapporto costi-benefici e può essere proposta anche in centri di sterilità di secondo e terzo livello. Non è una pratica invasiva tanto quanto l’IVF e consente la fecondazione dell’ovocita all’interno delle tube. I tassi di successo sono inferiori a quelli ottenuti con l’IVF. Inoltre, in caso di fallimento, non è possibile, a differenza della IVF, ottenere informazioni sulla qualità ovocitaria ed embrionaria. Il successo della tecnica, inoltre, è subordinato alla presenza di almeno una tuba funzionante e alla presenza di una qualità spermatica accettabile. Se il monitoraggio del ciclo non è adeguato, aumenta il rischio di gravidanze multiple con le successive complicanze. La IUI è indicata nei casi di: ◆ infertilità inspiegata; ◆ lieve fattore maschile (per esempio alterazioni ormonali, varicocele, infiammazione genitale, iatrogena, patologie testicolari, alterazione della gametogenesi, malattie sistemiche come il diabete, problemi sessuali, infertilità idiopatica); ◆ problemi di eiaculazione; ◆ patologie cervicali; ◆ disordini ovulatori; ◆ endometriosi di grado lieve; ◆ ottimizzazione dello sperma ottenuto da un donatore.

Figura 9

Inseminazione intrauterina

Figura 10

◆ endometriosi severa; ◆ moderato fattore maschile; ◆ infertilità inspiegata; ◆ insuccesso dell’IUI.

INIEZIONE INTRACITOPLASMATICA DELLO SPERMATOZOO (ICSI)

FERTILIZZAZIONE IN VITRO (IVF)

Con la metodica ICSI si procede all’immobilizzazione di un singolo spermatozoo maturo di buona qualità e all’iniezione dello stesso in un ovocita maturo, previa rimozione delle cellule della corona e del cumulo. L’ovocita inseminato viene incubato sotto rigide condizioni di laboratorio (figura 11). La tecnica ICSI è indicata nei casi di: ◆ grave fattore maschile, inclusa azoospermia e conseguente recupero chirurgico di spermatozoi; 

Si tratta di una tecnica basata sulla raccolta chirurgica degli ovociti maturi dall’ovaio con la successiva fertilizzazione spontanea in laboratorio con spermatozoi del partner. Si stima che attualmente ben oltre due milioni di bambini siano nati in tutto il mondo da tecniche di fecondazione in vitro. La tecnica IVF è indicata in casi di: ◆ patologie tubariche severe - ostruzione tubarica;

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QUADRO SINOTTICO DEI PRINCIPI ATTIVI IMPIEGATI NELL’INFERTILITÀ FEMMINILE

Procedura ICSI

◆ Modulatore selettivo del recettore degli estrogeni1 (SERMs): - Clomifene Citrato ◆ Gonadotropine1: - Follicolo-stimolanti ricombinanti: Follitropina α, β, Corifollitropina α, Lutropina α; - Menopausali: Menotropina ◆ Analoghi del GnRH:

- Agonisti2: Triptorelina - Antagonisti: Cetrorelix e il Ganirelix

◆ Coriogonadotropina corionica umana2 1

farmaci ad azione follicolo-stimolante farmaci per l’induzione dell’ovulazione

Figura 11

Box 2

Il CC è indicato per indurre l’ovulazione nelle donne che presentano cicli anovulatori o caratterizzati da una fase luteinica non sufficiente ed è il farmaco di prima linea per le pazienti affette da PCOs. In commercio è disponibile in compresse da 50 mg, da assumere per cinque giorni fino a una dose massima di 100 mg/die per cinque giorni. È controindicato l’utilizzo del farmaco se la paziente presenta cisti ovariche, in quanto queste potrebbero crescere eccessivamente con elevato rischio di rottura. Il CC è somministrato al primo tentativo partendo con basse dosi, a partire dal terzo e fino al settimo giorno del ciclo e l’ovulazione generalmente avviene 3-7 giorni dopo la sospensione del farmaco. Se non vi è stata risposta al primo ciclo la dose può essere incrementata nei successivi cicli fino a un massimo di sei tentativi, oltre i quali se non si è avuta ovulazione anche a dosi piene è opportuno sospendere la terapia optando per un trattamento alternativo; in tal caso si parlerà di resistenza al Clomifene. A fronte di una discreta semplicità nell’utilizzo, i risultati in termini di tassi di gravidanza non sono tuttavia proporzionali al numero di ovulazioni. La percentuale di ovulazione è di circa l’80 per cento ma la percentuale di gravidanza è più deludente aggirandosi attorno al 18 per cento.

◆ grave oligo-asteno-terato-zoospermia; ◆ scarsa o assoluta non fertilizzazione in precedenti cicli IVF; ◆ cicli con diagnosi genetica pre-impianto.

FARMACI DELLA PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA (PMA) L’esecuzione di tecniche di fecondazione assistita prevede l’induzione dell'ovulazione o della crescita follicolare multipla allo scopo di ottenere un numero di ovociti adeguato in relazione al tipo di tecnica da utilizzare. La risposta ai farmaci è soggetta a un’ampia variabilità individuale in relazione al regime terapeutico prescelto, all'età della paziente, alla riserva ovarica e alle eventuali endocrinopatie emerse nel corso dello screening di base. Inoltre, al fine di modulare il trattamento della singola paziente in base alla risposta individuale, nel rispetto quindi del principio della personalizzazione dei trattamenti sulla base dei principali biomarker di riserva follicolare, le terapie prevedono il monitoraggio ecografico della crescita follicolare. Per le tecniche di PMA possono essere impiegate le seguenti classi di farmaci, riportate nel seguente prospetto:

SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATION (SERMs): CLOMIFENE CITRATO (CC) Il clomifene è un estrogeno di sintesi non steroideo, presente in commercio come Clomifene Citrato (CC). Competendo con gli ormoni endogeni il CC interagisce con i recettori intracellulari degli estrogeni, localizzati principalmente a livello dell’ipotalamo, ipofisi, ovaie, endometrio e cervice, bloccandoli. Sull’ipotalamo, principale sede d’azione, il CC esplica attività antiestrogenica con conseguente aumento del rilascio dell’ormone GnRH, a sua volta induttore del rilascio dell’FSH e LH; ormoni responsabili della maturazione del follicolo presente nell’ovaio. Gli estrogeni prodotti dal follicolo ormai maturo per l’azione dell’FSH inducono il picco di LH ipofisario che determina la rottura del follicolo stesso e quindi l’ovulazione. Il composto, grazie all'azione di blocco dei recettori ipotalamici per gli estrogeni e al conseguente aumento della secrezione delle gonadotropine ipofisarie, mima il fisiologico incremento premestruale dell’FSH in modo che questo, a sua volta, possa dare avvio alla maturazione di una serie di follicoli, come avviene fisiologicamente all'inizio di ogni ciclo mestruale.

GONADOTROPINE Le gonadotropine sono glicoproteine prodotte dall’ipofisi anteriore, che agendo sulle gonadi femminili controllano la gametogenesi e la sintesi di ormoni sessuali. Le gonadotropine comprendono: l’ormone luteinizzante (LH), il follicolo stimolante (FSH) e la gonadotropina corionica umana (hCG); quest’ultima di origine placentare. Nel momento in cui le gonadotropine legano specifici recettori di membrana, localizzati sulle cellule della granulosa e della teca, componenti del follicolo ovarico, attivano la proteina Gs ad essi associata che stimola l’adenilato ciclasi (AC) ad indurre l’aumento del livello di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) intracellulare, a sua volta responsabile dell’attivazione delle Protein Kinasi cAMPdipendenti (PKA), da cui dipendono le attività biologiche dei suddetti ormoni. L’FSH stimola la crescita del follicolo ovarico, permettendone la completa maturazione, e induce l’espressione dei recettori per l’LH nelle cellule della teca, che compongono il follicolo in maturazione. Quando le cellule della teca divengono responsive al picco di LH (a metà del ciclo ovarico), determinano la rottura del follicolo e l’estrusione della cellula uovo, pronto per la fecondazione.

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colare multiplo per tecniche che prevedono la fertilizzazione in vitro (FIVET, ICSI), il regime comunemente adottato prevede la somministrazione di 100225 UI di farmaco al giorno iniziando il secondo o terzo giorno del ciclo. Tale trattamento viene continuato finché non è raggiunto un adeguato sviluppo follicolare calibrando la dose in base alla risposta della paziente. L’impiego della follitropina è controindicato con altri farmaci stimolanti l’ovulazione (per esempio hCG o il clomifene citrato) in quanto la loro associazione può determinare il potenziamento della risposta follicolare. L’uso concomitante di un agonista o antagonista del GnRH, invece, può determinare desensibilizzazione ipofisaria e richiedere un aumento della dose di follitropina necessaria al fine di ottenere nella paziente una adeguata risposta ovarica.

L’LH, invece, stimola l’ovulazione e la conversione del follicolo in corpo luteo, struttura deputata all’impianto dell’uovo fecondato. Inoltre l’LH induce, durante lo sviluppo del follicolo, la produzione di testosterone da parte delle cellule della teca e la sintesi di progesterone da parte delle cellule della granulosa. Le interazioni fra le cellule della teca e le cellule della granulosa consentono di raggiungere sia i livelli di estradiolo, necessari per l’induzione dell’ovulazione, sia la luteinizzazione delle cellule della granulosa, con la conseguente formazione del corpo luteo. A oggi per il trattamento farmacologico dell’infertilità femminile sono impiegate, in tempi diversi del ciclo terapeutico, due classi di gonadotropine: ◆ le follicolo-stimolanti: che agiscono a livello ovarico al fine di stimolare la crescita dei follicoli; ◆ le gonadotropine volte ad indurre l’ovulazione. Le gonadotropine follicolo-stimolanti possono essere utilizzate al fine di favorire una mono-ovulazione in pazienti sottoposte a tecniche di PMA di I livello (inseminazione intrauterina) oppure per ottenere la crescita follicolare multipla in donne che devono essere sottoposte a metodiche di PMA di II livello (FIVET-ICSI). Tra le gonadotropine follicolo-stimolanti si distinguono: ◆ le gonadotropine ricombinanti sintetizzate attraverso tecniche di ingegneria genetica (tecnica del DNA ricombinante); ◆ le gonadotropine menopausali estratte dalle urine di donne in menopausa, contenenti FSH ed LH in diverse proporzioni. Il trattamento delle gonadotropine è generalmente seguito dalla somministrazione della gonadotropina corionica (hCG) al fine di indurre la fase conclusiva della maturazione follicolare, la ripresa della meiosi (dal diplotene della meiosi I alla metafase della meiosi II), la deiscenza del follicolo e dunque l’ovulazione. Questi farmaci si somministrano nelle formulazioni di iniezioni sottocutanee o intramuscolari e la loro prescrizione è soggetta alla Nota AIFA 74.

FOLLITROPINA beta La follitropina è sintetizzata, anch’essa attraverso la tecnologia del DNA ricombinante da una linea di cellule ovariche di criceto cinese, modificate con subunità geniche di FSH umano, in cui la sequenza amminoacidica primaria è identica a quella dell'FSH naturale umano con piccole differenze nella catena glucidica. Allo stesso modo della Follitropina , la può essere impiegata al fine di indurre lo sviluppo follicolare e favorire la produzione steroidea, in casi di anovulazione e di alterata funzione gonadica per indurre la “super-ovulazione” in metodiche di II livello. La Follitropina è somministrata per via sottocutanea e le concentrazioni massime di FSH sono raggiunte entro 12 ore dalla somministrazione. Presenta una biodisponibilità assoluta di circa il 77 per cento e un’emivita media di eliminazione di 40 ore (12-70 ore). In studi clinici di comparazione tra FSH ricombinante (β-follitropina) e FSH urinario per la stimolazione controllata delle ovaie in donne partecipanti a protocolli di riproduzione assistita e per l’induzione dell’ovulazione, la follitropina è stata più efficace rispetto al FSH urinario in termini di minore dose totale e più breve periodo di trattamento necessari a provocare la maturazione follicolare. Per la stimolazione ovarica controllata, ha determinato inoltre un più alto numero di ovociti recuperati a una più bassa dose totale e con un più breve periodo di trattamento quando confrontato all’FSH urinario. In caso di anovulazione è raccomandata la somministrazione giornaliera di 50 UI almeno per sette giorni fino a quando sono raggiunti almeno 18 mm di diametro del follicolo e/o quando i livelli plasmatici di estradiolo non hanno raggiunto i 300-900 pg/ml. A questo punto la somministrazione di tale molecola è interrotta ed inizia quella dell’hCG; da evitare se la dimensione di più follicoli superano la dimensione di 14 mm al fine di non incorrere in gravidanze multiple. Invece, in caso di iperstimolazione ovarica viene raccomandata una dose iniziale di 100-225 UI almeno per i primi 4 giorni, successivamente adattata individualmente nella paziente.

Nota AIFA 74 La prescrizione delle gonadotropine a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche è limitata, in caso di trattamento dell’infertilità femminile, a donne di età non superiore ai 45 anni con valori di FSH, al terzio giorno del ciclo non superiori a 30 mUI/ml.

Box 3 FOLLITROPINA alfa La follitropina α è la molecola ricombinate dell'ormone follicolo stimolante umano naturale FSH, ottenuta con la “tecnologia del DNA ricombinante” ed è somministrabile per via sottocutanea. È indicata nel trattamento di pazienti affette da anovulazione non rispondente al trattamento con il clomifene citrato o in pazienti sottoposte a tecniche di riproduzione assistita. In caso di monitoraggio dell’ovulazione con rapporti mirati o di Inseminazione Intrauterina (IUI) lo schema posologico più comune prevede iniezioni giornaliere di 50-75 UI di FSH che possono essere aumentate, se necessario. Il trattamento va adattato in base alla risposta individuale della paziente, valutata misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e/o dosaggio ematico dell’estradiolo. In caso di pazienti sottoposte a stimolazione ovarica per lo sviluppo folli-

CORIFOLLITROPINA alfa Il rationale nell’utilizzo di tale farmaco è basato su un approccio clinico definito patient friendly mirato a semplificare i trattamenti e a ridurre lo stress psicofisico dell’iniezione giornaliera ricorrendo a farmaci con emivita maggiore. La corifollitropina α è un ibrido molecolare prodotto da cellule di criceto cinese ed ottenuto dalla fusione del peptide carbossi-terminale (CTP) della subunità della gonadotropina corionica umana (hCG) con la catena dell’FSH umano. L'aggiunta del CTP, che contiene quattro catene oligosaccaridiche  51

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collegate, conferisce alla molecola un assorbimento più lento e un’emivita plasmatica più lunga pur mantenendo lo stesso profilo farmacodinamico dell'FSH ricombinante. L’impiego di questa molecola è raccomandato in caso di stimolazione ovarica controllata (Controlled Ovarian Stimulation-COS) per lo sviluppo follicolare multiplo nelle donne che partecipano ad un programma di Procreazione Medicalmente Assistita in associazione a un antagonista dell’ormone rilasciante le gonadotropine (GnRH). Somministrata per via sottocutanea, la molecola interagisce esclusivamente con i recettori dell’FSH, mancando di attività LH-simile. Il profilo farmacocinetico della Corifollitropina dopo una singola iniezione implica la più alta attività FSH (figura 12), durante i primi due giorni di stimolazione, seguiti da una riduzione graduale dell’attività fino all’inizio del trattamento quotidiano con FSH. Per la maggiore emivita, una singola iniezione sottocutanea è in grado di sostituire le prime sette iniezioni giornaliere di r-hFSH. La stimolazione viene iniziata al 2°- 3° giorno del ciclo mestruale con una singola iniezione sottocutanea (con dosi comprese tra 100 e 150 microgrammi a seconda del peso corporeo). L’antagonista del GnRH viene somministrato a partire dal 5° giorno della stimolazione fino al giorno dell’hCG. Dall’8°giorno la stimolazione può essere ulteriormente continuata attraverso aggiunte di r-hFSH con dosi variabili a seconda della risposta ovarica. Segue l’induzione dell’ovulazione quando c’è evidenza di almeno tre follicoli di 17-18 mm. Da studi clinici sull'efficacia del farmaco, in donne candidate a cicli di PMA, è emerso come il trattamento con una singola iniezione sottocutanea di Corifollitropina abbia permesso di ottenere un’adeguata crescita follicolare multipla con un tasso di ovociti recuperati al pick up maggiore dei cicli con r-hFSH. Gli studi hanno, inoltre, mostrato risultati del tutto sovrapponibili in termini di tassi di gravidanza evolutiva tra il gruppo di pazienti trattate con Corifollitropina e pazienti trattate con una dose giornaliera di FSH ricombinante pari a 150 - 200 UI. La principale preoccupazione attorno all'utilizzo della Corifollitropina riguarda l'impossibilità di modificare la dose in corso di stimolazione ovarica e quindi la mancanza di maneggevolezza, soprattutto alla luce del fatto che il più rapido aumento dei livelli sierici di estradiolo avviene nei primi sei giorni dall'inizio della stimolazione. Il rationale nell’utilizzo della farmaco prevede dunque che nella paziente a rischio di sviluppare una risposta eccessiva alla stimolazione ovarica l’uso del farmaco debba essere evitato. Al contrario, se la paziente presenta marcatori di riserva ovarica indicativi di una normale risposta al trattamento, la Corifollitropina può essere una valida alternativa ai trattamenti convenzionali previsti per la stimolazione ovarica. L’impiego di questo principio attivo è controindicato in pazienti con storia di neoplasia a carico di mammella, ovaie, utero, ipofisi ed ipotalamo e storia di OHSS, insufficienza ovarica primaria ed ingrossamento ovarico.

Profilo farmacocinetico della corifollitropina α dopo una singola somministrazione

Figura 12 adulte con grave insufficienza di ormoni LH ed FSH. Negli studi clinici tali pazienti sono identificate in base a livelli sierici di LH endogeno <1.2 UI/l. Il ruolo dell’LH non si limita solo al supporto della produzione androgenica ma sembrerebbe anche importante nelle funzioni biologiche svolte dalla granulosa. Alcuni dati dimostrano come in tarda fase proliferativa l’LH sia in grado di incrementare la quota di cAMP in questo compartimento. Di qui l’ipotesi di un’espressione dei recettori dell’LH nella granulosa. I risultati conseguiti hanno permesso l’identificazione di determinate categorie di pazienti in cui effettivamente l’utilizzo dell’LH esogeno si riflette in apprezzabili miglioramenti della risposta ovarica. Oltre alla categoria di pazienti affette da ipogonadismo ipogonadotropo, si è osservato che circa il 10-12 per cento delle donne giovani e normogonadotrope sottoposte a cicli di stimolazione con agonisti del GnRH (GnRH-a) e r-hFSH presenta un profilo di risposta non ottimale. In questa specifica popolazione di pazienti la somministrazione di LH in corso di stimolazione incrementa il numero di ovociti recuperati, se comparato con il solo incremento del dosaggio di FSH. Un altro gruppo che potrebbe beneficiare dell’LH è rappresentato dalle donne a rischio di poor response trattate con antagonisti del GnRH (GnRH-ant). In queste pazienti, l’associazione di un protocollo flessibile di GnRH-ant con un’opportuna supplementazione con LH sembra riflettersi in risultati migliori rispetto al GnRH-a flare-up protocol standard. In conclusione, l’utilizzo di LH ricombinante associato a GnRH antagonisti, nelle pazienti poor responders e over 40 deve essere considerato come protocollo terapeutico ideale. È disponibile in commercio ai dosaggi di 75 UI da sola o in associazione alla follitropina alfa al dosaggio di 150 UI. Non esiste interazione farmacocinetica con la follitropina se somministrata simultaneamente e dal momento che la lutropina è utilizzata per la stimolazione dello sviluppo follicolare in associazione a follitropina , in questo contesto è difficile attribuire gli eventi avversi all’una o all’altra sostanza utilizzata. L’impiego della lutropina è controindicato in pazienti con ipersensibilità alle go-

LUTROPINA alfa (LH RICOMBINANTE) La lutropina α, ormone umano luteinizzante ricombinante (r-hLH), è una glicoproteina composta dalle subunità e unite da legami non covalenti. L’LH si lega, sulle cellule ovariche della teca (e della granulosa) e sulle cellule testicolari di Leydig, a un recettore che condivide con l’ormone gonadotropina corionica umana (hCG). L’r-hLH, in associazione a una preparazione a base di ormone follicolo stimolante è raccomandato per la stimolazione dello sviluppo follicolare in donne

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di insorgenza di un picco spontaneo precoce di LH (early LH surge), che fa sì che la paziente ovuli spontaneamente. Per tale motivo si ricorre agli analoghi del GnRH, che hanno lo scopo di sopprimere il picco spontaneo prematuro di LH e che rispetto al GnRH stesso presentano una durata di azione e potenza maggiore. A oggi sono commercializzati in Italia la triptorelina per gli agonisti e il cetrorelix e ganirelix per gli antagonisti.

nadotropine o a uno qualsiasi degli eccipienti, tumori dell’ipotalamo e dell’ipofisi, ingrossamento ovarico o cisti ovariche non dovute alla sindrome dell’ovaio policistico e di origine sconosciuta, emorragie ginecologiche a eziologia sconosciuta e carcinoma dell’ovaio, dell’utero o della mammella. MENOTROPINA La menotropina è una preparazione altamente purificata (Menotropina altamente purificata, HMG) di FSH e LH in rapporto di 1:1, estratte da urine di donne in post-menopausa. Data la sua composizione, presentando attività FSH e LH, induce la crescita e lo sviluppo dei follicoli ovarici così come la produzione di steroidi gonadici in donne in assenza di insufficienza ovarica primitiva. Pertanto ne è raccomandato l’uso nel trattamento di pazienti affette da anovulazione non rispondenti al Clomifene citrato o sottoposte a iperstimolazione ovarica indotta da tecniche di riproduzione assistita: FIVET, GIFT ed ICSI. Inoltre, in accordo con l’azione dell’LH nel potenziamento della steroidogenesi, i livelli di estradiolo associati al trattamento con menotropina sono più elevati rispetto a quelli associati al trattamento con prodotti a base di FSH ricombinante in cicli FIVET/ICSI. Ciò deve essere tenuto in considerazione nel monitoraggio della risposta delle pazienti basato sui livelli di estradiolo. Per l’impiego in clinica è disponibile nella forma farmaceutica di soluzione o di polvere ai dosaggi di: 75 UI, 600 UI e 1200 UI. A causa della notevole variabilità individuale di risposta ovarica al trattamento con le gonadotropine esogene, non è possibile definire uno schema posologico uniforme. Ciononostante in funzione delle indicazione sono raccomandate i seguenti dosaggi: ◆ In caso di anovulazione: la terapia deve iniziare entro i primi sette giorni del ciclo mestruale. La dose iniziale raccomandata è di 75-150 UI/die e va mantenuta per almeno sette giorni. Dopodiché va monitorata la risposta della paziente con ecografia ovarica da sola o associata alla misurazione dei livelli di estradiolo. La dose massima giornaliera non deve superare i 225 UI. ◆ Iperstimolazione ovarica: la terapia va iniziata circa due settimane dopo l’inizio del trattamento con un agonista del GnRH. La dose iniziale raccomandata è di 150-225 UI al giorno per almeno i primi cinque giorni di terapia. Valutata la risposta della paziente con gli strumenti diagnostici, precedentemente menzionati, il dosaggio successivo non deve superare le 150 UI per singolo adattamento. La dose massima quotidiana non deve superare le 450 UI per non più di venti giorni. Inoltre, non ne è raccomandato l’impiego in pazienti con tumori della ghiandola ipofisaria o dell’ipotalamo, carcinoma uterino, mammario o ovarico, emorragie ginecologiche a eziopatogenesi sconosciuta, ipersensibilità nota al principio attivo, cisti ovariche o ingrossamento ovarico non associato alla sindrome dell’ovaio policistico.

ANALOGHI AGONISTI DEL GnRH Gli agonisti del GnRH sono ormoni sintetici che mimano l’azione del GnRH stesso. Essi competono con il suddetto ormone, per legare i siti d’azione dei recettori associati al GnRH, attivandoli. L’agonista del GnRH, inizialmente, si lega al corrispettivo recettore ipofisario determinando un aumento transitorio della secrezione di gonadotropine, detto flare-up. Successivamente, la continua stimolazione dei recettori ipofisari provoca la loro down regulation che comporta la soppressione della produzione delle gonadotropine. La triptorelina, infatti, agisce provocando una costante stimolazione dell’ipofisi e diminuisce la secrezione ipofisaria delle gonadotropine LH ed FSH. È indicata nel trattamento dell'infertilità femminile in associazione alle gonadotropine (hMG, hCG, FSH) nei protocolli di induzione dell'ovulazione, nell'ambito della fecondazione in vitro seguita da trasferimento dell’embrione (F I V E T) e nelle altre tecniche per la Procreazione Assistita. Lo schema posologico di questo principio attivo può seguire due schemi di trattamento: ◆ Protocollo corto: che prevede la somministrazione di 0.1 mg/die per via sottocutanea a partire dal secondo giorno del ciclo mestruale (in concomitanza con l'inizio della stimolazione ovarica) fino al giorno precedente la somministrazione di hCG, per una durata media di 10-12 giorni. ◆ Protocollo lungo: è caratterizzato dalla somministrazione di 0.1 mg/die per via sottocutanea, a partire dal secondo giorno del ciclo mestruale. Successivamente se la concentrazione plasmatica di estrogeni risulta <50 pg/ml, solitamente intorno al 15° giorno di trattamento, è possibile iniziare la stimolazione con le gonadotropine fino al giorno precedente la somministrazione di hCG. Gli analoghi del GnRH sono disponibili sotto forma di soluzioni iniettabili. ANALOGHI ANTAGONISTI DEL GnRH Gli antagonisti del GnRH bloccano repentinamente la produzione del GnRH stesso e dunque il rilascio delle gonadotropine attraverso un antagonismo competitivo per il sito recettoriale. In tal modo evitano un picco di LH prematuro consentendo un’adeguata stimolazione ovarica della paziente. In questo gruppo di principi attivi distinguiamo: il cetrorelix e il ganirelix. ◆ Cetrorelix: è disponibile in commercio come polvere per soluzione iniettabile al dosaggio di 25 mg/die a intervalli di 24 h, o al mattino o alla sera. Dopo la prima somministrazione, si raccomanda di tenere sotto osservazione la paziente per 30 minuti in modo da assicurare che non si manifestino reazioni allergiche/pseudo-allergiche in seguito all’iniezione. ◆ Ganirelix: è disponibile in commercio al dosaggio di 0,25 mg iniziando dal 5° o 6° giorno della somministrazione di FSH o al giorno 5°, 6° successivo alla somministrazione di corifollitropina .

ANALOGHI DEL GnRH Il rilascio intermittente di GnRH è fondamentale per l’appropriata regolazione della sintesi nonché del rilascio delle gonadotropine ipofisarie FSH e LH. Dopo che il GnRH viene rilasciato dall’adenoipofisi, si lega a specifici recettori, localizzati sulla membrana della cellule gonadotrope. Quando si somministrano le gonadotropine ad alte dosi per l’induzione della crescita follicolare multipla nelle tecniche di riproduzione assistita, vi è il rischio

FARMACI PER L’ INDUZIONE (TRIGGERING) DELL’OVULAZIONE ◆ Gonadotropina corionica umana (hCG) È l’ormone prodotto a livello placentare durante la gravidanza. Avendo una  53

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PROTOCOLLI DI STIMOLAZIONE CON ANALOGHI DEL GnRH

Principali eventi avversi dei principi attivi impiegati nella PMA Principi attivi

Protocollo lungo Somministrazione di analogo del GnRH, in formulazione depot in fase luteale - 21°-24° giorno del ciclo mestruale - per ottenere una desensibilizzazione ipofisaria in 9-15 giorni (attestata da un dosaggio di FSH, LH ed estradiolo). Raggiunto l’azzeramento si inizia la stimolazione con gonadotropine con dosaggi giornalieri personalizzati. Protocollo ultra-lungo Somministrazione di analogo del GnRH, in formulazione depot per 2 cicli consecutivi che precedono il terzo ciclo nel quale il protocollo è sovrapponibile a quello lungo. Usato in pazienti con storia di endometriosi e adenomiosi. Protocolli corto e ultra-corto: Somministrazione concomitante di analoghi del GnRH e gonadotropine al fine di potenziare la fase iniziale di stimolazione attraverso la dismissione massiva della quota endogena di FSH ed LH. Date le caratteristiche è preferibile utilizzarlo in pazienti poor responders. Protocollo con antagonisti Somministrazione di gonadotropine dai primi giorni del ciclo (2°-3°giorno del ciclo) per indurre la crescita follicolare multipla. Somministrazione di antagonista del GnRH al 5° giorno (protocollo fisso) oppure in presenza di un follicolo di dimensioni maggiori di 14 mm o di valori di estradiolo superiori a 200 pg/mL (protocollo flessibile) al fine di evitare lo scoppio dei follicoli prima del pick-up.

Eventi avversi

Modulatore selettivo del recettore degli estrogeni Clomifene Citrato

Vasomotori: vampate, aumento della temperatura corporea. Gastrointestinali: distensione addominale, nausea e vomito, mastodinia e alterazioni visive. Insorgenza di neoplasie dell’ovaio.

Gonadotropine ricombinanti Psichici: cefalea. Reazioni locali della sede di iniezione: dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione. Ulteriori effetti: formazione di cisti ovariche. Follitropina alfa Episodi di OHSS lieve o moderata sono stati osservati comunemente e devono essere pertanto considerati come un rischio intrinseco della procedura di stimolazione. Episodi di OHSS grave non sono comuni. Molto raramente può verificarsi tromboembolia, in genere associata ad una OHSS grave. Reazioni locali al sito di iniezione: dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione (3 per cento di tutti le pazienti trattate). Follitropina beta Reazioni generalizzate di ipersensibilità (0,2 per cento circa di tutti le pazienti trattate). Episodi di OHSS lieve o moderata (4 per cento dei casi). Psichici: cefalea Corifollitropina Gastrointestinali: nausea alfa Reazioni di ipersensibilità (rush cutanei) Ulteriori effetti: dolore pelvico, stanchezza, iperestesia mammaria Reazioni locali al sito di iniezione: ematoma, dolore, arrossamento, Lutropina alfa prurito o gonfiore. Episodi di OHSS (<6 per cento di tutte le pazienti trattate).

Box 4 struttura molecolare molto simile a quella dell’LH, esso viene usato per portare a maturazione il follicolo e innescare l’ovulazione, che avviene in media 36 ore dopo la sua assunzione. Infatti, il suo impiego del hCG è raccomandato nella sterilità da deficit di ovogenesi, a seguito di HMG. La dose è di 10.000 UI, somministrata sotto cute, da effettuarsi quando almeno un follicolo è di dimensioni >18 mm. In caso d’inseminazione, il timing dell’ovulazione è molto importante in quanto l’ovocita rimane fecondabile fino alle prime dodici ore dalla sua liberazione e inoltre l’ambiente uterino non sembra ottimale per la sopravvivenza degli spermatozoo. Riguardo alla IUI è opportuno praticare l’inseminazione a 34-36 ore dopo la somministrazione di HCG. Allo stesso modo in caso di fecondazione in vitro, è cruciale l’orario della somministrazione dell’hCG; il prelievo ovocitario si effettua infatti dopo circa 34 ore dalla somministrazione del farmaco. L’impiego di questo principio attivo è controindicato in pazienti affetti da neoplasie ipofisarie e ovariche, insufficienza ovarica, assenza dell'utero, menopausa precoce e tromboflebite in fase attiva. ◆ Agonisti del GnRH Questo nuovo approccio nasce con lo scopo di ridurre l'insorgenza di OHSS in corso di stimolazione ovarica, complicanza che può manifestarsi in seguito alla somministrazione di hCG al momento dell’induzione dell’ovulazione. Nei protocolli di stimolazione ovarica con antagonisti del GnRH, l’analogo è infatti in grado di scalzare la molecola dell'antagonista dai recettori del GnRH sull’ipofisi, inducendo un aumento di FSH ed LH e quindi in ultimo la maturazione follicolare. Per l’induzione dell’ovulazione si utilizzano alla dose di 0.2 mg s.c. quando almeno un follicolo è >18 mm di diametro. A fronte di un decremento del rischio di OHSS, si assiste tuttavia ad una riduzione dei tassi di gravidanza a causa della mancanza di un adeguato supporto di fase luteale, tipico invece dell’attività della hCG. Sono stati pertanto proposte due strategie al fine di aumentare i tassi di gravidanza nei protocolli che utilizzano gli agonisti del GnRH come triggering:

Gonadotropine menopausali

Menotropina altamente purificata

Psichici: cefalea. Ulteriori effetti: dolore pelvico. Reazioni locali al sito di iniezione: ematoma, dolore, arrossamento, prurito o gonfiore. Episodi di OHSS. Sintomi gastrointestinali associati a OHSS: distensione addominale e malessere, nausea, vomito e diarrea. Reazioni allergiche, localizzate o generalizzate, incluse reazioni anafilattiche in seguito a iniezione (molto rare).

Analoghi del GnRH

Triptorelina

Psichici: mal di testa, depressione. Sintomi gastrointestinali: nausea. Reazioni locali al sito di iniezione: prurito, dolore nella sede di iniezione, reazioni allergiche, rush cutanei. Ulteriori effetti: vampate di calore, sudorazione notturna, calo della libido, secchezza vaginale, sanguinamento vaginale.

Antagonisti del GnRH Cetrorelix acetato

Reazioni locali al sito d’iniezione: eritema, edema e prurito. Episodi di OHSS lieve o moderata.

Ganirelix

Reazioni locali al sito di iniezione: arrossamento con o senza edema. Episodi di OHSS lieve o moderata.

Gonadotropine per l’induzione dell’ovulazione Psichici: cefalea. Gonadotropina Reazioni locali al sito d’iniezione: eritema, edema e prurito corionica Episodi di OHSS. Ulteriori effetti: stanchezza, irrequietezza, edemi, pubertà precoce, ginecomastia.

Tabella 3 54

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- somministrazione di basse dosi di hCG (1500 UI) il giorno del prelievo (pickup) e 3-5 giorni dopo; - congelamento di ovociti ed embrioni e trasferimento in un ciclo successivo dopo opportuna preparazione endometriale.

co, inibendo la produzione di gonadotropine endogene, riduce la proliferazione di linee cellulari germinali indifferenziate “proteggendole” dai farmaci chemioterapici. Inoltre la diminuzione della perfusione utero-ovarica riduce la quota di chemioterapico che arriva a livello della gonade. Sebbene i dati in letteratura siano controversi, è possibile ipotizzare che tale strategia riduca le probabilità che i farmaci antineoplastici compromettano la funzionalità ovarica; ◆ la sospensione ovarica: anche conosciuta come ovaropessia, consiste nello spostamento delle ovaie al di fuori del campo di irradiazione. Tale metodica può essere utilizzata nei casi di irradiazione addominale, sia monolaterale sia bilaterale, ma gli effetti a lungo termine sono ancora incerti. La protezione della funzione ovarica si registra in meno del 50 per cento delle pazienti adulte e per quanto la tecnica possa essere applicata anche in adolescenti non vi sono dati clinici a sostegno di un effettivo successo in tale fascia di età; ◆ la schermatura gonadica: nel caso di campi di irradiazione selezionati, si può ricorrere alla schermatura delle gonadi, meno invasiva rispetto alla trasposizione ovarica ma connessa ad una minore efficacia.

PROTOCOLLI DI STIMOLAZIONE I protocolli di stimolazione con gonadotropine devono tener conto delle caratteristiche individuali delle pazienti. La risposta ovarica alla stimolazione può essere, infatti, influenzata dall’età (donne di oltre quarant’anni hanno spesso una diminuzione della risposta), dalla presenza o meno di policistosi ovarica e dal peso corporeo. Esistono perciò schemi di stimolazione particolari per pazienti poor o high responders. Di fatto è possibile seguire due metodiche: ◆ Step-up: prevede l’uso di dosi incrementali di FSH; ◆ Step-down: prevede una dose iniziale che può essere successivamente ridotta. Dal punto di vista fisiologico l’FSH esercita la sua azione di stimolo solo dopo il superamento di una determinata soglia di concentrazione variabile da soggetto a soggetto, per cui nel protocollo con incremento di dosi si parte con una dose iniziale bassa che viene poi incrementata a seconda della risposta della paziente. Il regime step-down consiste nel partire con una dose più alta per poi ridurla in caso di eccessiva risposta della paziente. Ciò riduce il rischio di OHSS in quanto viene reclutato un minor numero di follicoli di media grandezza.

CRIOCONSERVAZIONE DEGLI EMBRIONI La criopreservazione degli embrioni è un convalidato metodo di preservazione della fertilità. Embrioni intatti dopo lo scongelamento hanno simile potenziale di impianto degli embrioni “freschi”: tale procedura può portare a un tasso di gravidanza del 59 per cento e un tasso di nati vivi del 26 per cento. Tuttavia, questo approccio può essere proposto solo quando è disponibile il partner maschile o in quei Paesi nei quali è consentito l’uso di spermatozoi da donatore anonimo. La necessità, inoltre, di eseguire una stimolazione ovarica può essere proposta soltanto per quei pazienti in cui sia possibile posticipare la chemio/radioterapia di almeno 40-60 giorni e nel caso di tumori non ormono-dipendenti. Tale procedura è strettamente regolamentata in Italia dalla Legge 40/2004 e dalla successiva Sentenza 151/2009. Più specificamente «qualora il trasferimento nell’utero degli embrioni non risulti possibile per grave e documentata causa di forza maggiore relativa allo stato di salute della donna non prevedibile al momento della fecondazione è consentita la crioconservazione degli embrioni stessi fino alla data del trasferimento, da realizzare non appena possibile, senza pregiudizio della salute della donna».

STIMOLAZIONE OVARICA CONTROLLATA E PRESERVAZIONE DELLA FERTILITÀ NELLE PAZIENTI ONCOLOGICHE L’utilizzo di farmaci antineoplastici nelle pazienti con malattia oncologica rappresenta un importante fattore di depauperamento della riserva follicolare. Le terapie mediche antitumorali e le radioterapie possono più frequentemente determinare infertilità per una deplezione delle cellule germinali staminali o dei follicoli primordiali. Inoltre, tale infertilità può essere determinata anche per insufficienza secondaria di ormoni gonadici o gonadotropici e per alterazioni vascolari dell’apparato riproduttivo; infine, tali farmaci possono essere causa di mutagenicità delle cellule germinali. L’effetto più tossico si riscontra con i complessi di coordinazione del platino (farmaci alchilanti) e con la radioterapia (rischio maggiore con dosi di esposizione >1000 cGy). In queste donne, spesso giovani e desiderose di prole, si delinea l’esigenza di mettere in atto strategie volte alla preservazione della fertilità prima di iniziare il trattamento. Le differenti strategie possono essere volte sia alla protezione dell’ovaio dalla tossicità dei regimi terapeutici utilizzati sia all’uso di tecniche di fecondazione assistita, quali la criopreservazione embrionaria, ovocitaria o del tessuto ovarico. Queste metodiche, favorendo la preservazione della fertilità, possono con maggiore probabilità consentire una gravidanza dopo la guarigione dalla patologia neoplastica, spontanea o attraverso Procreazione Medicalmente Assistita.

CRIOCONSERVAZIONE DEGLI OVOCITI La criopreservazione degli ovociti rappresenta una valida alternativa per le pazienti che non hanno un partner o che per motivi religiosi o etici non vogliono effettuare un congelamento embrionario. Dall’ottobre del 2012 l’ASRM non definisce più questa procedura sperimentale. In ogni caso, pur in presenza di dati clinici non conclusivi, i tassi di gravidanza per transfer con l’utilizzo della vitrificazione risultano essere di circa il 29 per cento. Altro dato positivo è rappresentato dall’assenza di incrementi di malformazioni, anomalie cromosomiche e difetti di crescita con l’impiego del congelamento ovocitario. Come nel caso del congelamento embrionario, è necessaria una stimolazione ovarica controllata che può richiedere da due a quattro settimane. Questo aspetto assume particolare rilievo in quanto, i protocolli di stimolazione ovarica non sono considerati sicuri per le neoplasie ormono-correlate e comunque, non applicabili in tutte le condizioni in cui la chemioterapia e/o la radioterapia debbano essere iniziate precocemente. Se il tumore non è ormono-responsivo si ricorre ad un protocollo standard di stimolazione (agonista o antagonista del GnRH, rFSH). Se il tumore è ormono-responsivo è necessario attuare strategie volte a ri- 

METODI DI PROTEZIONE OVARICA DI NATURA FARMACOLOGICA E MECCANICA Tra le suddette metodiche bisogna considerare: ◆ la protezione ormonale con agonisti del GnRH: è possibile effettuare la protezione ovarica con gli agonisti GnRH in corso di chemio e/o radioterapia. Il farma-

55 ottobre 2015

ECM Appropriatezza prescrittiva

gelato attraverso la metodica del congelamento lento o della vitrificazione. Il tessuto ovarico criocongelato/scongelato prima di essere reimpiantato nella paziente deve essere attentamente testato a mezzo d’indagini in vitro (istologiche-istochimiche) e soprattutto in vivo, attraverso il trapianto delle sezioni ovariche in topi affetti da Immunodeficienza Severa Combinata (SCID). Tale procedura di validazione in vivo è l’unica effettivamente riconosciuta e in grado di garantire risultati appropriati e sicuri. Infatti, lo xenotrapianto di frammenti ovarici umani è impiegato solitamente per valutare la capacità di ripristino della funzione endocrina del tessuto ovarico dopo il trapianto. Infine il tessuto può essere reimpiantato in sede ortotopica (in corrispondenza di una tasca sottocorticale dell’ovaio residuo, necessariamente controlaterale nel caso di precedente prelievo di ovaio in toto) o eterotopica (al di sotto della borsa omentale, in corrispondenza di una tasca intraperitoneale, sotto la capsula renale, sulla superficie anteriore dell’utero, sulla superficie del muscolo deltoide o del muscolo retto dell’addome, nel sottocute). Per tale procedura, i limiti sono rappresentati dalla necessità di sottoporsi a un intervento chirurgico con i rischi a esso connessi, seppur eseguito in laparoscopia, e dalla natura ancora sperimentale della procedura utilizzata in ambito clinico soltanto in pochi centri in tutto il mondo. Per tutte le succitate tecniche di PMA, bisogna valutare, attraverso un approfondito counselling pre-trattamento, i potenziali vantaggi, limiti e rischi e informare la paziente della necessità di continue valutazioni ematologiche e monitoraggi ecografici in corso di stimolazione, dei rischi connessi alla stessa stimolazione ovarica e al prelievo ovocitario, delle probabilità effettive di successo e dei costi.

durre la quota di estrogeni prodotti in seguito all’azione dell’FSH che potrebbero alimentare micrometastasi misconosciute. Si utilizzano per la stimolazione gli inibitori dell’aromatasi quale il letrozolo. Il letrozolo, inibitore delle aromatasi di terza generazione, presenta un’azione antiestrogenica pura in quanto inibisce la tappa limitante la sintesi degli estrogeni attraverso un antagonismo competitivo sul sito attivo dell’aromatasi. Il letrozolo viene somministrato a partire dal secondo giorno del ciclo (5 mg), dopo due giorni viene aggiunto r-FSH (150 UI). L’antagonista del GnRH viene somministrato quando le dimensioni del follicolo dominante sono >14mm. La gonadotropina umana ricombinante (10000 UI, i.m.) hCG viene somministrata quando almeno un follicolo ha superato i 17-18 mm. Negli ultimi anni, tuttavia, si preferisce ricorrere gli agonisti del GnRH al fine di ridurre ulteriormente l’esposizione complessiva agli estrogeni ed il rischio di comparsa dell’OHSS. Infine, il trattamento con il letrozolo è ripreso dopo il pick-up ovocitario e continuato fino al riscontro di livelli di estradiolo inferiori a 50 pg/ml.

CRIOPRESERVAZIONE TESSUTO OVARICO Seppur ancora sperimentale, tale procedura può essere proposta in casi in cui sia controindicata o non possibile una stimolazione ovarica controllata o per le pazienti in età pediatrica. Con questa metodica sono state ottenute nel mondo, dal 2004 a oggi, più di 40 gravidanze. Tale approccio, da effettuarsi prima del trattamento antiblastico, consiste nel prelievo mediante laparoscopia del tessuto ovarico, di piccoli frammenti di corticale ovarica o della gonade in toto. Il tessuto viene poi con-

Test

Modalità di partecipazione al corso Punto Effe, per il 2015, propone 3 corsi FAD per complessivi 37,5 crediti formativi, aperti a tutti i farmacisti territoriali. è possibile fruire dei corsi esclusivamente in combinazione con l’abbonamento alla rivista. Per maggiori informazioni www.edracorsi.it

4) QUALE FASE NEL PERCORSO CLINICO DELLA PMA È REGOLAMENTATA DALLA NOTA AIFA 74?

1) tRA I MARKER DI RISERVA OVARICA FIGURANO: a) b) c) d)

Dosaggio di FSH + età Dosaggio di AMH Conta dei follicoli antrali Tutte le precedenti

AL FINE DI RIDURRE IL NUMERO DI INIEZIONI QUOTIDIANE PER LA CRESCITA FOLLICOLARE MULTIPLA SAREBBE OPPORTUNO RICORRERE ALL’UTILIZZO DI QUALE FARMACO SFRUTTANDONE LE SUE CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE?

a) b) c) d)

Follitropina alfa Follitropina beta Corifollitropina alfa Lutropina alfa

a) b) c) d)

5) QUALE DEI SEGUENTI APPROCCI RIDUCE IL RISCHIO DI OHSS? a) b) c) d)

3) QUALE TRA QUESTE RAPPRESENTA UN’INDICAZIONE ALLA ICSI? a) b) c) d)

La prescrizione delle gonadotropine a carico del SSN La possibilità di ricorrere ad agonisti in alternativa alla beta HCG per il triggering La scelta del numero di giorni di stimolazione La possibilità di effettuare la diagnosi genetica pre-impianto

Triggering con GnRH-a in corso di protocolli con antagonisti Stretto monitoraggio dei livelli di estradiolo dopo stimolazione con HCG Triggering con antagonisti DB+C

6) QUAL È UNA POSSIBILE STRATEGIA DI PRESERVAZIONE DELLA FERTILITÀ IN PAZIENTI ONCOLOGICHE PREPUBERE?

Pervietà tubarica Infertilità inspiegata Endometriosi di grado severo Grave oligo-asteno-terato-zoospermia

a) b) c) d)

56 ottobre 2015

Criopreservazione embrioni Criopreservazione ovociti Criopreservazione del tessuto ovarico Estro progestinici

ECM Appropriatezza prescrittiva

2016 LA FORMAZIONE, L’AGGIORNAMENTO E LE RISPOSTE PER LA PROFESSIONE

ti aspettano a Firenze dal 18 al 20 Marzo DAI FARMACISTI PER I FARMACISTI

VALORE DEI CONTENUTI

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Con il patrocinio di

Segreteria organizzativa

FPIÙ 3-16

Fondazione Francesco Cannavò

57 ottobre 2015

Primo piano Legale

modificazione della compagine sociale, in una società in accomandita semplice, alla quale era stato imposto il pagamento della tassa di concessione sull’erroneo presupposto che detta concessione appartenesse ai soci che, mutati, l’avrebbero dovuta ripagare. Il dictum del supremo collegio di giustizia amministrativa ha invece affermato che la concessione appartiene alla società per la sua soggettività societaria e non ai soci (e ha condannato l’esosa Amministrazione alla restituzione del mal tolto con rivalutazione monetaria e interessi). Il che corrisponde a quanto s’è detto ai ventiquattro frequentatori presbiti di questo Osservatorio legale (Punto Effe n. 5/2013: “Dissonanze”) e scritto alle Amministrazioni interessate (Punto Effe n. 2/2015: “Lettera aperta alle Avvocature regionali”) in riferi-

Un neologismo toscano In Toscana s’inventa un istituto giuridico: la candidatura in forma associata, titolare di farmacia a cura dello studio dell’avvocato bruno riccardo nicoloso Firenze - Roma (b.r.nicoloso@tin.it)

mento alla esternazione ministeriale di segno contrario espressa dalla Nota Minisan 23 novembre 2012, proprio in riferimento alla assegnazione delle sedi farmaceutiche di cui al concorso straordinario previsto dalla Legge n. 27/2012 ai graduati in forma associata, cui la “candidatura in forma associata” sembra voler fare riferimento, quasi che le Regioni fossero degli enti sottordinati al Ministero.

La nota ministeriale Ricordiamo a noi stessi che l’interprete ministeriale con la pandetta in questione ha ritenuto che «gli aspiranti in forma associata

(all’esercizio di una farmacia istituita e messa a concorso a norma dell’articolo 11 del Decre-

llora ci risiamo, la Regione To-

la candidatura in forma associata che simula

scana, dopo l’invenzione delle

una contitolarità dei soci. Il tutto praeter, se non

to Legge n. 1/2012 convertito nella Legge n.

“proiezioni” delle farmacie (poi

contra legem (articolo 7, Legge n. 362/1991,

27/2012), avendo vinto il concorso…. potranno

abolite re melius perpensa con

attualmente in discussione per la sua apertura

costituire…. una società a norma dell’articolo 7

la Legge regionale n. 47/2013:

al capitale, ma non certo alla contitolarità di una

della Legge n. 362/1991…. (e che) tale società

articolo 58), ha inventato un nuovo istituto

farmacia).

rileverà unicamente ai fini della gestione, per-

giuridico, quello della “candidatura in forma

Tutto questo è avvenuto quando (negli stessi

ché la titolarità… resta congiuntamente in ca-

associata” (Burt n. 127 del 9 settembre 2015)

giorni) il Consiglio di Stato, con la sentenza del-

po ai soci, in deroga alla fattispecie già prevista

a cui viene assegnata la titolarità del diritto

la Terza Sezione, 7 settembre 2015, n. 4280,

dall’articolo 7 della Legge n. 362/1991» (Nota

d’esercizio di una farmacia di nuova istituzio-

ha ribadito incidenter tantum che la conces-

23 novembre 2012).

ne in favore dei graduati in associazione nel

sione per l’esercizio di una farmacia privata in

S’è già detto (Punto Effe n. 1/2013: L’Idra di

concorso straordinario previsto dall’articolo 11

forma collettiva viene ascritta alla società e

Lerna) che non si capisce bene perché mai si

della Legge n. 27/2012. Di tal che in Toscana

non alla compagine dei farmacisti soci. Que-

dovrebbe porre una tale dicotomia tra titola-

ora avremo come titolare del diritto d’eserci-

sto viene detto in un giudizio relativo a una

rità del diritto d’esercizio della farmacia, rife-

zio di una farmacia privata: la ditta individuale,

“società speziale” già costituita in forma di

ribile in comunione agli stessi soggetti che la

la società speziale (lucrativa o cooperativa) e

società in nome collettivo e trasformata, con

devono poi gestire in società, quando l’articolo

58 ottobre 2015

Primo piano Legale

11 della Legge n. 362/1991 esclude tassati-

loro, in via preventiva, la problematica che stava

vamente una tale dissociazione nell’esercizio

per affacciarsi di lì a poco, quando i responsa-

delle farmacie private (Tar Lombardia, Brescia,

bili dei procedimenti relativi alla assegnazione

26 marzo 2001, n. 140): di tal che i comuni-

delle sedi farmaceutiche di cui al concorso

sti (sempre in senso codicistico) cui è stata

straordinario bandito a norma dell’articolo 11

assegnata a concorso in forma associata la

della Legge n. 27/2012 avrebbero interpella-

farmacia non “potranno”, ma “dovranno” co-

to i graduati in associazione per affidare loro,

stituire tra loro una società speziale di persone

secondo l’assunto ministeriale, la contitolarità

che assumerà la titolarità del relativo diritto

del diritto di esercizio delle farmacie nelle sedi

d’esercizio per poterla poi esercitare in for-

farmaceutiche prescelte, ma che dovrebbe-

ma societaria, assicurando così la corrispon-

ro poi essere successivamente gestite dalla

denza biunivoca tra concessione e gestione

società di persone dagli stessi costituita. Tut-

della farmacia nel rispetto della citata nor-

to ciò in evidente contrasto con l’articolo 7,

mativa. Il che è riconducibile alla soggettività

primo comma, della Legge n. 362/1991, che

a concorso in associazione a tal fine interpel-

societaria della società speziale costituita in

ascrive alla società personale di farmacisti

lati e la fissazione di un termine per la costi-

forma di società di persone dai farmacisti as-

idonei l’assegnazione del diritto d’esercizio di

tuzione da parte loro della società speziale

segnatari della farmacia. Detta società, pur

una farmacia organizzata in forma d’impresa

cui sarà assegnata la sede farmaceutica: la

non essendo dotata di personalità giuridica,

collettiva e non già ai soci che la costituisco-

società, una volta divenuta concessionaria del

viene considerata un soggetto di diritti e può

no, nonché in altrettanto evidente contrasto

relativo diritto d’esercizio, avrebbe così potuto

essere destinataria del provvedimento ammi-

con l’articolo 11, primo comma, della Legge n.

richiedere al Comune competente per territo-

nistrativo che consente l’accesso all’esercizio

362/1991, che ritiene illegittima la scissione

rio l’autorizzazione all’apertura della farmacia

della farmacia (articolo 7, Legge n. 362/1991)

tra la titolarità e la gestione di una farmacia

(magari) condizionata al buon esito dell’ispe-

e può così costituire un centro d’imputazione

privata. Questo in quanto tale stringente nor-

zione sui locali localizzati e attrezzati per l’e-

di situazioni negoziali distinte sia rispetto alla

mativa sezionale non sembra essere stata

sercizio della farmacia. Tale soluzione avrebbe

posizione dei soci (i quali non possono cer-

“derogata” dalla novella normativa dell’articolo

potuto evitare a un tempo il contenzioso che si

to esercitare in comunione un’impresa che si

11 della Legge n. 27/2012 che non prevede e

verrebbe a creare dagli interessati a far valere

trasformerebbe in società con il primo atto di

se mai lo prevedesse si porrebbe in contrasto

l’illegittima dicotomia così evidenziata.

gestione: Cassazione civile, Sezione Lavoro,

con l’articolo 15 delle Preleggi, atteso che l’an-

21 febbraio 1984, n. 1251), sia nei confronti dei

teriore normativa non può intendersi abrogata

Un nuovo istituto

terzi, e può avere/ha un’autonomia negozia-

né per dichiarazione espressa dal legislatore

L’opinione espressa in dottrina e validata in

L’opinione espressa in dottrina e validata in giurisprudenza è stata disattesa in Toscana. Di tal che qui rimane la candidatura in forma associata a titolare di farmacia

le e patrimoniale (cui consegue il beneficium

né per incompatibilità tra tale direttiva che non

giurisprudenza è stata disattesa in Toscana

escussionis del patrimonio sociale per le ob-

regola l’intera materia già regolata dalla legge

(e si spera solo in tale ridente Regione). Di tal

bligazioni assunte dai soci) che la pone in una

anteriore. Mentre veniva ribadito perché mai si

che qui rimane la “candidatura in forma as-

posizione analoga a quella della persona giuri-

dovrebbe porre una tale dicotomia tra la titola-

sociata” a titolare di farmacia, con tutte le sue

dica: in una parola è un soggetto di diritto, ma

rità del diritto d’esercizio di una farmacia, rife-

implicazioni presenti e future: si pensi, per

non una persona (Cassazione Civile, Sezione

ribile in comunione agli stessi soggetti e la sua

esempio, agli accordi normativi già stipulati

prima, 24 luglio 1989, n. 3498) e può così far

gestione in forma societaria, quando l’articolo

tra i graduati al concorso in forma associata e

salva la biunivocità postulata dalla normativa

11 della Legge n. 475/1968, confermato sul

alle società già costituite tra loro nonché alla

farmaceutica a tutela della salute (nel senso

punto dall’articolo 11 della Legge n. 362/1991,

antinomia tra il regime civilistico della comu-

anzidetto) che è stata messa in discussione,

esclude tassativamente una tale dissociazio-

nione e quello della società, ma soprattutto si

anche a dispetto del Codice civile, dagli “uffici”

ne nell’esercizio delle farmacie private. In que-

pensi alla diarchia tra il diritto d’esercizio della

del ministero della Salute.

sta situazione veniva chiesto alle Avvocature

farmacia (affidato alla candidatura degli as-

regionali che avrebbero dovuto affrontare tale

sociati) e la gestione della farmacia (affidata

problematica un’informale verifica della fonda-

alla società costituita tra gli stessi soggetti)

tezza di un tale assunto, che avrebbe potuto

che è contraria alla disciplina delle farmacie

Ricordiamo, altresì, sempre a noi stessi, la let-

essere rimosso con una semplice presa d’atto,

private in cui deve avere una corrisponden-

tera diretta da questo Osservatorio legale ai

da parte dei funzionari regionali responsabi-

za biunivoca. Tutto questo all’insegna di un

responsabili delle Avvocature regionali (tra cui

li nei relativi procedimenti, della accettazione

neologismo tutt’altro che futuristico che non

quella della Regione Toscana) per segnalare

della sede farmaceutica da parte dei graduati

può portare lontano.

La lettera alle Avvocature regionali

59 ottobre 2015

033/05

DIBASE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

DIBASE 10.000 U.I./ml gocce orali, soluzione DIBASE 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale DIBASE 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale DIBASE 100.000 U.I./ml soluzione iniettabile DIBASE 300.000 U.I./ml soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

DIBASE 10.000 U.I./ml gocce orali, soluzione 10 ml contengono: colecalciferolo (vitamina D3) 2,5 mg pari a 100.000 U.I. 1 goccia contiene: 250 U.I. di vitamina D3. DIBASE 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale Un contenitore monodose contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 0,625 mg pari a 25.000 U.I. DIBASE 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale Un contenitore monodose contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 1,25 mg pari a 50.000 U.I. DIBASE 100.000 U.I./ml soluzione iniettabile Una fiala contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 2,5 mg pari a 100.000 U.I. DIBASE 300.000 U.I./ml soluzione iniettabile Una fiala contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 7,5 mg pari a 300.000 U.I. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

soluzione iniettabile; soluzione orale; gocce orali, soluzione.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

DIBASE può essere somministrato a cadenza giornaliera, settimanale, mensile o annuale (vedere paragrafo 5.2). In caso di terapia per via orale, si raccomanda di somministrare DIBASE durante i pasti (vedere paragrafo 5.2). La terapia per via intramuscolare è indicata solo in caso di sindromi da malassorbimento. Prevenzione della carenza di vitamina D: la somministrazione preventiva di DIBASE è consigliata in tutte le condizioni caratterizzate da maggior rischio di carenza o da aumentato fabbisogno. È generalmente riconosciuto che la prevenzione della carenza di vitamina D deve essere effettuata: - in maniera sistematica nel neonato (in particolare nel prematuro), nel lattante, nella donna in gravidanza (ultimo trimestre) e nella donna che allatta alla fine dell’inverno e in primavera, nel soggetto anziano, eventualmente nel bambino e nell’adolescente se l’esposizione solare è insufficiente; - nelle seguenti condizioni: • scarsa esposizione solare o intensa pigmentazione cutanea, regime alimentare squilibrato (povero di calcio, vegetariano, ecc.), patologie dermatologiche estese o malattie granulomatose (tubercolosi, lebbra, ecc.); • soggetti in trattamento con anticonvulsivanti (barbiturici, fenitoina, primidone); • soggetti in trattamento con terapie corticosteroidee a lungo termine; • patologie digestive (malassorbimento intestinale, mucoviscidosi o fibrosi cistica); • insufficienza epatica. Trattamento della carenza di vitamina D: la carenza di vitamina D deve essere accertata clinicamente e/o con indagini di laboratorio. Il trattamento è teso a ripristinare i depositi di vitamina D e sarà seguito da una terapia di mantenimento se persiste il rischio di carenza, ad un dosaggio di vitamina D idoneo alla prevenzione (vedi sopra “Prevenzione della carenza di vitamina D”). Nella maggior parte dei casi è consigliabile non superare, in fase di trattamento, una dose cumulativa di 600.000 U.I. all’anno, salvo diverso parere del medico. A titolo indicativo si fornisce il seguente schema posologico, da adattare a giudizio del medico sulla base della natura e gravità dello stato carenziale (vedere anche paragrafo 4.4).

DIBASE 10.000 U.I./ml gocce orali, soluzione

Le posologie giornaliere sotto indicate possono essere assunte anche una volta alla settimana moltiplicando per sette la dose giornaliera indicata. Neonati, Bambini e Adolescenti (<18 anni) Prevenzione: 2-4 gocce al giorno (pari a 500-1.000 U.I. di vitamina D3). Trattamento: 8-16 gocce al giorno (pari a 2.000-4.000 U.I. di vitamina D3) per 4-5 mesi. Donne in gravidanza 3-4 gocce al giorno (pari a 7501.000 U.I. di vitamina D3) nell’ultimo trimestre. Adulti e Anziani Prevenzione: 3-4 gocce al giorno (pari a 750-1.000 U.I. di vitamina D3). In soggetti ad alto rischio di carenza può essere necessario aumentare il dosaggio fino a 8 gocce al giorno (pari a 2.000 U.I. di vitamina D3). Trattamento: 20-40 gocce al giorno (pari a 5.000-10.000 U.I. di vitamina D3) per 1-2 mesi. Istruzioni per l’uso La confezione contiene 1 flacone ed un contagocce. Il flacone è dotato di una capsula a prova di bambino. Il contagocce è dotato di una custodia. Per l’impiego seguire le istruzioni sotto riportate: a. aprire il flacone rimuovendo la capsula nel modo seguente: premere e contemporaneamente svitare (vedi Figura 1); b. svitare la custodia in plastica che avvolge la punta del contagocce (vedi Figura 2); c. inserire il contagocce nel flacone per prelevare il contenuto. Dosare le gocce in un cucchiaio e somministrare (vedasi “Posologia e modo di somministrazione”); d. chiudere il flacone (vedi Figura 3). Riavvitare la custodia sulla punta del contagocce; e. riporre il flacone ed il contagocce nella confezione.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Per aprire il flacone, premere e contemporaneamente svitare la capsula.

Prima di utilizzare il contagocce, svitare la custodia che avvolge la punta.

Per chiudere il flacone, avvitare la capsula (non è necessario premere).

DIBASE 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale

Neonati, Bambini e Adolescenti (<18 anni) Prevenzione: 1 contenitore monodose (pari a 25.000 U.I. di vitamina D3) ogni 1-2 mesi. Trattamento: 1 contenitore monodose (pari a 25.000 U.I. di vitamina D3) una volta a settimana per 16-24 settimane. Donne in gravidanza 1 contenitore monodose (pari a 25.000 U.I. di vitamina D3) una volta al mese nell’ultimo trimestre. Adulti e Anziani Prevenzione: 1 contenitore monodose (pari a 25.000 U.I. di vitamina D3) una volta al mese. In soggetti ad alto rischio di carenza può essere necessario aumentare il dosaggio a 2 contenitori monodose (pari a 50.000 U.I. di vitamina D3) una volta al mese. Trattamento: 2 contenitori monodose (pari a 50.000 U.I. di vitamina D3) una volta alla settimana per 8-12 settimane.

DIBASE 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale

Neonati, Bambini e Adolescenti (<18 anni) Prevenzione: 1 contenitore monodose (pari a 50.000 U.I. di vitamina D3) ogni 2-4 mesi. Trattamento: 1 contenitore monodose (pari a 50.000 U.I. di vitamina D3) una volta a settimana per 8-12 settimane. Donne in gravidanza 2 contenitori monodose (pari a 100.000 U.I. di vitamina D3) all’inizio dell’ultimo trimestre. Adulti e Anziani Prevenzione: 1 contenitore monodose (pari a 50.000 U.I. di vitamina D3) ogni 2 mesi. In soggetti ad alto rischio di carenza può essere necessario aumentare il dosaggio a 1 contenitore monodose (pari a 50.000 U.I. di vitamina D3) una volta al mese. Trattamento: 1 contenitore monodose (pari a 50.000 U.I. di vitamina D3) una volta alla settimana per 8-12 settimane.

DIBASE 100.000 U.I./ml soluzione iniettabile

Neonati fino a 24 mesi Prevenzione: Si consiglia di somministrare le dosi con DIBASE 10.000 U.I./ml gocce orali, soluzione oppure con DIBASE 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale o con DIBASE 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale. Trattamento: 1 fiala (pari a 100.000 U.I. di vitamina D3) una volta al mese per 4-6 mesi. Bambini e Adolescenti (2-18 anni) Prevenzione: 1 fiala (pari a 100.000 U.I. di vitamina D3) ogni 4-8 mesi. Trattamento: 1 fiala (pari a 100.000 U.I. di vitamina D3) una volta al mese per 4-6 mesi. Donne in gravidanza 1 fiala (pari a 100.000 U.I. di vitamina D3) all’inizio dell’ultimo trimestre. Adulti e Anziani Prevenzione: 1 fiala (pari a 100.000 U.I. di vitamina D3) ogni 4 mesi. In soggetti ad alto rischio di carenza può essere necessario aumentare il dosaggio a 1 fiala (pari a 100.000 U.I. di vitamina D3) ogni 2 mesi. Trattamento: 2 fiale (pari a 200.000 U.I. di vitamina D3) una volta al mese per 3 mesi. Istruzioni per l’uso Le dosi possono essere somministrate per via orale o intramuscolare. Le fiale sono dotate di anello di prerottura e devono essere aperte nel modo seguente: tenere con una mano la parte inferiore della fiala; porre l’altra mano sulla parte superiore posizionando il pollice al di sopra dell’anello bianco ed esercitare una pressione.

DIBASE 300.000 U.I./ml soluzione iniettabile

Neonati fino a 24 mesi Si consiglia di somministrare le dosi con DIBASE 10.000 U.I./ ml gocce orali, soluzione oppure o con DIBASE 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale o con DIBASE 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale. Bambini e Adolescenti (2-18 anni) Prevenzione: 1 fiala (pari a 300.000 U.I. di vitamina D3) una volta all’anno. Trattamento: 1 fiala (pari a 300.000 U.I. di vitamina D3) da ripetere dopo 3 mesi. Adulti e Anziani Prevenzione: 1 fiala (pari a 300.000 U.I. di vitamina D3) una volta all’anno. In soggetti ad alto rischio di carenza può essere necessario aumentare il dosaggio a 1 fiala (pari a 300.000 U.I. di vitamina D3) ogni 6 mesi. Trattamento: 1 fiala (pari a 300.000 U.I. di vitamina D3) da ripetere dopo 6 settimane. Istruzioni per l’uso Le dosi possono essere somministrate per via orale o intramuscolare. Le fiale sono dotate di anello di prerottura e devono essere aperte nel modo seguente: tenere con una mano la parte inferiore della fiala; porre l’altra mano sulla parte superiore posizionando il pollice al di sopra dell’anello bianco ed esercitare una pressione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al colecalciferolo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Ipercalcemia, ipercalciuria. Calcolosi renale (nefrolitiasi, nefrocalcinosi). Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

In caso di somministrazioni prolungate con alti dosaggi, si consiglia di monitorare il livello sierico di 25-idrossi-colecalciferolo. Interrompere l’assunzione di DIBASE quando il livello sierico di 25-idrossi-colecalciferolo supera i 100 ng/ml (pari a 250 nmol/l). Nei pazienti anziani già in trattamento con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria. In caso di ipercalcemia o di insufficienza renale, ridurre la dose o interrompere il trattamento. Per evitare un sovradosaggio, tenere conto della dose totale di vitamina D in caso di associazione con trattamenti contenenti già vitamina D, cibi addizionati con vitamina D o in caso di utilizzo di latte arricchito con vitamina D. Nei seguenti casi può essere necessario un aumento dei dosaggi rispetto a quelli indicati: • soggetti in trattamento con anticonvulsivanti o barbiturici (vedere paragrafo 4.5); • soggetti in trattamento con terapie corticosteroidee (vedere paragrafo 4.5);

• soggetti in trattamento con ipolipidemizzanti quali colestipolo, colestirami-

na e orlistat (vedere paragrafo 4.5); • soggetti in trattamento con antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.5); • soggetti obesi (vedere paragrafo 5.2); • patologie digestive (malassorbimento intestinale, mucoviscidosi o fibrosi cistica); • insufficienza epatica. Il prodotto deve essere prescritto con cautela a pazienti affetti da sarcoidosi, a causa del possibile incremento del metabolismo della vitamina D nella sua forma attiva. In questi pazienti occorre monitorare il livello del calcio nel siero e nelle urine. Pazienti affetti da insufficienza renale presentano un alterato metabolismo della vitamina D; perciò, se devono essere trattati con colecalciferolo, è necessario monitorare gli effetti sull’omeostasi di calcio e fosfato.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’uso concomitante di anticonvulsivanti o barbiturici può ridurre l’effetto della vitamina D3 per inattivazione metabolica. In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l’eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio. L’uso concomitante di glucocorticosteroidi può ridurre l’effetto della vitamina D3. In caso di trattamento con farmaci contenenti la digitale, la somministrazione orale di calcio combinato con la vitamina D aumenta il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È pertanto richiesto lo stretto controllo del medico e, se necessario, il monitoraggio elettrocardiografico e delle concentrazioni sieriche di calcio. Un concomitante uso di antiacidi contenenti alluminio può interferire con l’efficacia del farmaco, diminuendo l’assorbimento della vitamina D, mentre preparati contenenti magnesio possono esporre al rischio di ipermagnesiemia. Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell’azione del warfarin quando somministrato con calciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l’impiego di colecalciferolo è opportuno usare cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente. La colestiramina, il colestipolo e l’orlistat riducono l’assorbimento della vitamina D, mentre l’alcolismo cronico diminuisce le riserve di vitamina D nel fegato.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza Nei primi 6 mesi di gravidanza la vitamina D deve essere assunta con cautela per il rischio di effetti teratogeni (vedi paragrafo 4.9). Allattamento Quando necessario, la vitamina D può essere prescritta durante l’allattamento. Tale supplementazione non sostituisce la somministrazione di vitamina D nel neonato.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare. Tuttavia, un effetto su tale capacità è improbabile.

4.8 Effetti indesiderati

Se la posologia è conforme alle effettive esigenze individuali, DIBASE è ben tollerato, grazie anche alla capacità dell’organismo di accumulare il colecalciferolo nei tessuti adiposi e muscolari (vedere paragrafo 5.2). Gli effetti indesiderati segnalati con l’uso della vitamina D sono i seguenti: Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: debolezza, anoressia, sete. Disturbi psichiatrici: sonnolenza, stato confusionale. Patologie del sistema nervoso: cefalea. Patologie gastrointestinali: costipazione, flatulenza, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, gusto metallico, secchezza delle fauci. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: rash, prurito. Patologie renali e urinarie: nefrocalcinosi, poliuria, polidipsia, insufficienza renale. Esami diagnostici: ipercalciuria, ipercalcemia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Interrompere l’assunzione di DIBASE quando la calcemia supera i 10,6 mg/dl (2,65 mmol/l) o se la calciuria supera 300 mg/24 h negli adulti o 4-6 mg/kg/die nei bambini. Il sovradosaggio si manifesta come ipercalciuria e ipercalcemia, i cui sintomi sono i seguenti: nausea, vomito, sete, polidipsia, poliuria, costipazione e disidratazione. Sovradosaggi cronici possono portare a calcificazione vascolare e degli organi, come risultato dell’ipercalcemia. Il sovradosaggio durante i primi 6 mesi di gravidanza può avere effetti tossici nel feto: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina D durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. L’ipercalcemia materna può anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Trattamento in caso di sovradosaggio Interrompere la somministrazione di DIBASE e procedere alla reidratazione.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D e analoghi, colecalciferolo. Codice ATC: A11CC05 La vitamina D corregge una situazione carenziale della stessa e aumenta l’assorbimento intestinale di calcio.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Come per le altre vitamine liposolubili, l’assorbimento del colecalciferolo a livello intestinale è favorito dalla concomitante assunzione di alimenti contenenti grassi. Il colecalciferolo è presente nel circolo ematico in associazione a specifiche α-globuline che lo trasportano al fegato, dove viene idrossilato a 25-idrossi-colecalciferolo. Una seconda idrossilazione avviene nei reni, dove il 25-idrossi-co-

lecalciferolo viene trasformato in 1,25-diidrossi-colecalciferolo, che rappresenta il metabolita attivo della vitamina D responsabile degli effetti sul metabolismo fosfocalcico. Il colecalciferolo non metabolizzato viene accumulato nei tessuti adiposi e muscolari per essere reso disponibile in funzione del fabbisogno dell’organismo: per questo motivo DIBASE può essere somministrato anche a cadenza settimanale, mensile o annuale. Nei soggetti obesi si riduce la biodisponibilità della vitamina D a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. La vitamina D viene eliminata attraverso le feci e le urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici condotti in varie specie animali dimostrano che gli effetti tossici si verificano nell’animale a dosi nettamente superiori a quelle previste per l’uso terapeutico nell’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riscontrati sono stati: aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e della proteinuria. A dosi elevate, è stata osservata ipercalcemia. In una condizione prolungata di ipercalcemia le alterazioni istologiche (calcificazione) più frequenti sono state a carico dei reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il colecalciferolo non ha effetti nocivi sulla fertilità e riproduzione. A dosi che sono equivalenti a quelle terapeutiche, il colecalciferolo non ha attività teratogena. Il colecalciferolo non ha potenziale attività mutagena e carcinogena.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti

DIBASE 10.000 U.I./ml gocce orali, soluzione: olio di oliva raffinato. DIBASE 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale: olio di oliva raffinato. DIBASE 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale: olio di oliva raffinato. DIBASE 100.000 U.I./ml soluzione iniettabile: olio di oliva raffinato per uso iniettabile. DIBASE 300.000 U.I./ml soluzione iniettabile: olio di oliva raffinato per uso iniettabile.

6.2 Incompatibilità

Non sono note eventuali incompatibilità con altri farmaci.

6.3 Periodo di validità

DIBASE 10.000 U.I./ml gocce orali, soluzione: 3 anni a confezionamento integro. Dopo prima apertura del flacone: 5 mesi. DIBASE 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale: 2 anni. DIBASE 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale: 2 anni. DIBASE 100.000 U.I./ml soluzione iniettabile: 3 anni. DIBASE 300.000 U.I./ml soluzione iniettabile: 3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30° C e nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dalla luce. Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

DIBASE 10.000 U.I./ml gocce orali, soluzione Flacone in vetro ambrato contenente 10 ml, chiuso con una capsula a prova di bambino in polipropilene. La confezione contiene 1 flacone ed 1 contagocce. DIBASE 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale Contenitore in vetro ambrato contenente 2,5 ml, chiuso con una capsula in polipropilene. Confezioni da 1, da 2 o da 4 contenitori monodose. DIBASE 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale Contenitore in vetro ambrato contenente 2,5 ml, chiuso con una capsula in polipropilene. Confezioni da 1, da 2 o da 4 contenitori monodose. DIBASE 100.000 U.I./ml soluzione iniettabile Fiala in vetro ambrato. La confezione contiene 6 fiale. DIBASE 300.000 U.I./ml soluzione iniettabile Fiala in vetro ambrato. La confezione contiene 2 fiale.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO ABIOGEN PHARMA S.p.A. via Meucci 36 Ospedaletto - PISA

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

DIBASE 10.000 U.I./ml gocce orali, soluzione – flacone 10 ml 036635011. DIBASE 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale – 1 contenitore monodose 2,5 ml 036635047. DIBASE 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale – 2 contenitori monodose 2,5 ml 036635098. DIBASE 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale – 4 contenitori monodose 2,5 ml 036635050. DIBASE 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale – 1 contenitore monodose 2,5 ml 036635062. DIBASE 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale – 2 contenitori monodose 2,5 ml 036635086. DIBASE 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale – 4 contenitori monodose 2,5 ml 036635074. DIBASE 100.000 U.I./ml soluzione iniettabile – 6 fiale 1 ml 036635023. DIBASE 300.000 U.I./ml soluzione iniettabile – 2 fiale 1 ml 036635035.

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Ottobre 2010

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Determinazione AIFA del Marzo 2014

25.000 U.I./2,5 ml 1 flaconcino monodose 50.000 U.I./2,5 ml 1 flaconcino monodose 50.000 U.I./2,5 ml 2 flaconcini monodose 10.000 U.I./ml gocce orali 100.000 U.I. 6 fiale 300.000 U.I. 2 fiale Classe A - RR

5,42 € 8,50 € 15,34 € 5,42 € 4,00 € 3,50 €

25.000 U.I./2,5 ml 4 flaconcini monodose Classe C - RR

20,50 €

Primo piano Fiscale

L’anello mancante Una volta che siano state create le nuove catene, abbiamo un’idea dei modelli organizzativi, gestionali, commerciali e professionali? È ora di interrogarsi su quali competenze occorrano per le aggregazioni di quelle farmacie che non vogliono, o più spesso non possono, limitarsi a replicare il “pensiero unico internazionale” della concorrenza di Marcello Tarabusi e Giovanni Trombetta, Studio Guandalini, Bologna-Modena-Parma

roprio in questi giorni torna di moda il tema dell’anello mancante, affascinante tematica della teoria evoluzionista, che dalla scoperta di una specie intermedia tra la

scimmia e l’uomo trarrebbe la prova della nostra discendenza dai nostri cugini quadrumani. Tutti (o quasi) conosciamo la storia dell’australopiteco Lucy, e periodicamente giornali, televisioni e blog annunciano la scoperta del “nuovo anello mancante” dopo il ritrovamento dei resti ancora più antichi di qualche ominide, seguita puntualmente da polemiche tra evoluzionisti e creazionisti, o da “sensazionali scoperte” sul fatto che non si tratta del proverbiale anello di congiunzione, ma di un progenitore comune nostro e delle grandi scimmie antropomorfe. Si tratta, in ogni caso, di ricerche e teorie scientifiche (talvolta para-scientifiche o pseu-

in cui abbiamo avuto occasione di scrivere di

consorzi, dai contratti di rete ai patti para-

doscientifiche) che riguardano il passato, ad-

catene quando, con l’amico Giancarlo Esper-

sociali - o catene a matrice proprietaria che,

dirittura il remotissimo passato.

ti, pubblicammo un libello dal titolo “Legge

stando all’avanzamento del lavori parlamen-

Ci pare invece che si stia investendo pochissi-

405/2001: impatto sull’attività e sulla gestio-

tari del Ddl Concorrenza, a breve dovrebbero

mo per comprendere se nel recente passato e,

ne economica della distribuzione intermedia”

diventare possibili senza limiti territoriali, di

soprattutto, nel prevedibile futuro possa im-

(i lettori ci perdoneranno se per l’ennesima

forma giuridica o di qualifiche soggettive.

maginarsi un “anello mancante” nel percorso

volta menzioniamo “lo scritto antecedente”,

La semantica, però, è una disciplina scientifi-

evolutivo della farmacia italiana.

ma parafrasando Eugene O’Neill …l’autocita-

ca complessa; anche quando si usa lo stes-

La nostra modesta, ma meditata opinione è

zione si addice alle Cassandre!).

so segno linguistico (significante), bisogna

che non manchi solo un anello, ma addirittura

Allora si parlava di catene virtuali, oggi si par-

intendersi sulla specifica realtà a cui si vuole

(perdonateci il calembour) una catena intera o,

la, da tempo, di catene strutturate, siano esse

alludere (significato). Il termine catena, quin-

più precisamente, un modello di catena.

catene a matrice contrattuale - già possibili

di, non ha la stessa accezione per tutti coloro

Sono passati quindici anni dalla prima volta

e presenti in varie forme, dal franchising ai

che lo impiegano.

62 ottobre 2015

Primo piano Fiscale

Non solo perché - come accennato poc’an-

al pubblico stabilito da altri, mai li aveva sfiorati

Un nuovo modello di filiera

zi - sul piano strutturale (“come aggregarsi”)

l’idea di doversi “arrangiare” a fissarlo autono-

Il che dovrebbe farci concludere che siamo

la definizione può essere assai variegata,

mamente partendo dal costo di acquisto); non

tutti pronti ai nastri di partenza per creare,

a seconda che si alluda a fenomeni di con-

sospettavano nemmeno che l’arredamento

all’indomani dell’entrata in vigore della riforma,

centrazione proprietaria o ad altre forme di

(allora non si chiamava certo lay out) della far-

un nuovo modello di filiera: se da un lato i capi-

aggregazione, a loro volta assai eterogenee;

macia potesse avere una utilità commerciale

tali internazionali attendono il “la” per avviare

ma anche perché sotto il profilo funzionale e

diversa dal pregio estetico (e dalla solidità e

le acquisizioni, anche le cooperative scaldano i

contenutistico (“perché e a quale scopo ag-

durevolezza). Non parliamo poi del principio

motori per consolidare il sistema delle dilazioni

gregarsi”) i modelli delle singole catene po-

- ormai imperante - che il cliente ha sempre

di pagamento in catene anche proprietarie e

trebbero essere estremamente eterogenei.

ragione: in farmacia venivano umili e rispettosi

alcuni operatori finanziari non vedono l’ora di

“pazienti”, non certo gli aggressivi e puntigliosi

convertire le proprie perdite su crediti in quote

“consumatori” di oggi.

(meglio se azionarie) di farmacie. Altri soggetti

Carenze culturali “Potrebbero”, perché in concreto in un modo

si interrogano sul futuro dei modelli dell’affilia-

La rivoluzione commerciale

zione, del franchising, dei contratti consortili e

sono nate negli ultimi dieci anni hanno seguito un unico schema, per quanto modulare:

Naturale che, primitivi come eravamo (anche

bene le proprie aziende di famiglia pensano già

il traghettamento della farmacia (e del far-

noi consulenti), allo scoppio della “rivoluzione

a realizzare mini catene acquistandone altre.

macista) da un approccio antiquato e atten-

commerciale” seguita alle prime liberalizza-

Qualcuno - forse velleitaristicamente - imma-

dista a un progressivamente più aggressivo

zioni ci rivolgessimo a osservare i modelli di al-

gina una sorta di “FARmazon” per il commer-

o nell’altro tutte o quasi le aggregazioni che

di rete. I farmacisti che hanno saputo gestire

format commerciale, modellato sugli schemi

tri operatori e, tra questi, quelli dei più moderni

cio online (eventuali farmacisti polacchi che

della Gdo (Grande distribuzione organizzata,

e aggressivi.

leggessero ci perdoneranno dell’uso di un ter-

come la chiamiamo noi) o, rectius, Dmo (Di-

Anche noi, in uno storico seminario dal titolo

mine che nella loro lingua non ha un significato

stribuzione moderna organizzata, come loro

“Il Decreto Bersani ed il Codex dei medicinali”

lusinghiero).

definiscono se stessi).

organizzato da Federfarma Servizi a Roma il

Una volta che siano state create queste nuove

Quello che i farmacisti percepivano (e perce-

27 luglio 2006, nell’immaginare scenari post

catene, abbiamo però un’idea di cosa “metter-

piscono ancora) come la loro principale man-

decreto Bersani tra corner farmaci e parafar-

ci dentro” in termine di modelli organizzativi,

canza è la carenza di una cultura di marketing,

macie avevamo svolto una approfondita ana-

gestionali, commerciali e professionali?

nella sua triplice tradizionale accezione (gli

lisi dei modelli economici della Gdo: “Conosci

Tutti, o quasi, parlano (alcuni straparlano) del

amici esperti del ramo, come Marco Maria-

il tuo nemico come te stesso” è infatti uno dei

solito refrain: aggregazioni uguale promo-

ni, ci perdoneranno le volute semplificazioni

più celebri insegnamenti dell’Arte della guerra

zioni commerciali, format, centrali d’acquisto

divulgative):

di Sun Tzu.

e, per i più ottimisti, prodotti a marca privata

marketing analitico, ossia l’analisi di merca-

Negli anni successivi ci eravamo anche spinti

(un amico farmacista, che è anche un visio-

to, clientela, concorrenti e della propria azienda;

a formulare una vera e propria tassonomia dei

nario nel senso più nobile della parola, anni fa 

marketing strategico: dopo l’analisi, si

modelli di aggregazione, sistematizzata sulla

pianificano le attività a lungo termine per

matrice differenziazione/creazione del valore

guadagnare o consolidare i propri vantaggi

pubblicata nel nostro libro La Finanziaria 2008

◆

competitivi; ◆

marketing operativo: si elaborano le attivi-

e le altre sfide sul banco del farmacista, Punto Effe, Milano, 2008, da cui riproduciamo in que-

tà e le tattiche di breve periodo per dare attua-

ste pagine la rappresentazione grafica.

zione alle proprie strategie.

Allora si trattava di ragionamenti pioneristi-

Nel 2006, all’indomani dei decreti Storace e

ci, che nel nostro settore ancora non erano

Bersani, alla gran parte dei farmacisti manca-

oggetto di riflessione; negli anni successivi i

va quasi tutto: non erano abituati a impiegare

farmacisti - anche grazie alle numerose e va-

i propri gestionali per finalità di business intel-

riegate iniziative delle loro cooperative - hanno

ligence; non avevano mai dovuto porsi il pro-

cominciato a mangiare libri di marketing, anzi-

blema di definire in modo organico le proprie

ché di cibernetica e insalate di space allocation,

politiche di prezzo (e di sconti e promozioni);

piuttosto che di matematica: oggi la cultura

consideravano “ricarico” un concetto contro

aziendale e commerciale della filiera è decisa-

natura (per loro si partiva sempre dal prezzo

mente cresciuta. 63 ottobre 2015

Gruppo di acquisto

Primo piano Fiscale

Gruppo affiliato

arrivare a 6-7.000 farmacie ubicate in luoghi

Tanti anni fa abbiamo parlato di farmacia come

ad elevata potenzialità commerciale. Restano

“one stop shop” della salute: è ora di rispol-

sempre 10/12.000 farmacie alle quali, verosi-

verare quel modello per immaginare una rete

milmente, del format commerciale standar-

(chiamatela come volete, una catena, un’ag-

dizzato interesserà poco o nulla.

gregazione, la forma giuridica ha un’impor-

Non si tratta solo delle farmacie rurali, ma

tanza solo relativa) delle piccole farmacie, delle

anche di quelle urbane ubicate in periferie o

farmacie - appunto - di comunità. Il format non

zone popolari e ultrapopolari (o addirittura gli

esiste, è ancora tutto da inventare. Certamen-

eroici avamposti nei quartieri malfamati): len-

te, se guardiamo ad altri Paesi europei, è pro-

tamente il fatturato mutualistico decresce e

babile che le scelte vincenti possano essere la

spingere il “cassetto” è assai difficile quando

farmacia clinica, l’assistenza alla compliance

la clientela, a tutto concedere, riesce a mala-

alle terapie, forse la telemedicina, un rinnovato

pena a sbarcare il lunario.

spazio quale ganglio del Servizio sanitario universale (o delle strutture integrative della sani-

Non solo format commerciale

tà pubblica, se la spending review sopprimerà

A tutti questi farmacisti chi ci pensa?

i prezzi d’acquisto dei medicinali, una simile

Sino a oggi nessuno, ma proprio nessuno, nel

catena dovrebbe, per esempio, negoziare con

mondo dei titolari si è posto la domanda es-

soggetti del mondo assicurativo convenzioni

senziale: ha senso immaginare un modello di

per la copertura sanitaria in vista del momen-

catena - un anello mancante, appunto - spe-

to in cui il terzo pagatore pubblico smetterà di

cifico per queste farmacie?

coprire tutto e tutti. I farmaci innovativi, che in

Se - come noi crediamo - questo modello ha

farmacia non transitano anche perché molti ti-

senso, come può essere costruito e in che

tolari non li hanno potuti studiare all’università,

cosa deve differenziarsi da quello, per così di-

potrebbero costituire una fonte quasi inesau-

re mainstream, dei format commerciali più o

ribile di bisogno di servizi di assistenza, anche

meno spinti?

domiciliare, perché per le nuove terapie - an-

Quando eravamo completamente digiuni di

che per patologie croniche - la dispensazione

qualsiasi competenza commerciale e gestio-

è solo la scintilla di avvio, non l’atto conclusivo

nale, aveva un senso pensare solo ed esclu-

del percorso terapeutico.

sivamente a imitare i concorrenti più evoluti

Anni fa, scherzando, dicevamo che servirebbe

ossia le grandi catene retail ed i category kil-

una società di servizi denominata “Multiplo, il

diceva che all’Aspirina a marchio Coop si do-

ler. Oggi che, bene o male, le competenze

Farmacista delle Farmacie” che tramite stru-

veva rispondere con gli ipermercati a marchio

iniziano a costituire un patrimonio comune,

menti e servizi accentrati liberi il titolare dal

farmacia!).

è ora di interrogarsi su quali competenze oc-

fardello degli adempimenti burocratici, del ma-

Il che è tutto vero. Quante sono però le far-

corrano per le aggregazioni di quelle farmacie

ledetto “back office”, per restituirgli la dignità e

macie a cui davvero può interessare ripro-

che non vogliono, o più spesso non possono,

l’entusiasmo di stare al banco (e magari di arri-

durre i modelli commerciali della distribuzione

limitarsi a replicare il “pensiero unico interna-

vare al domicilio del paziente).

Gruppo partners

o ridurrà l’universalismo). Oltre che negoziare

retail? Dai dati del 2013 relativi alla evoluzio-

zionale” della concorrenza.

L’informatica al servizio della salute è certa-

ne dello studio di settore WM04U si contano

Ecco allora che si apre uno spazio, per i sog-

mente un altro investimento necessario, per

1.706 farmacie nel cluster 2 (farmacie con

getti (speriamo sappiano esserlo, per esem-

non dire urgente, in una catena di farmacie del

ampia offerta di cosmesi-integratori etc.), 99

pio, le cooperative) che vogliono guardare a

territorio.

farmacie nel cluster 4 (centri commerciali) e

un modello di aggregazione della “farmacia

Ci sono migliaia di farmacie che entusiastica-

1.308 nel cluster 8 (farmacie di grandi dimen-

di comunità”: se guardiamo ai modelli europei

mente raccoglierebbero questo guanto di sfi-

sioni). In tutto fanno poco più di 3.100 farma-

più evoluti, scopriamo che anche nei luoghi

da: qualcuno ha voglia di investire seriamente

cie. Se aggiungiamo le 395 notturne, e un

dove la concorrenza è più selvaggia, soprav-

per lanciarglielo? Migliaia di farmacisti sono

terzo delle farmacie urbane di piccola dimen-

vive e prospera la farmacia di comunità, che è

pronti, ma la proposta ancora non c’è; serve

sione (circa 1.500), arriviamo a circa 5.000

uno strumento di risposta ai bisogni di salute

“un anello per ghermirli” …l’anello (della cate-

farmacie. Supponiamo anche che si possa

delle comunità locali.

na) mancante. 64

ottobre 2015

Primo piano Fiscale

INFLUEPID Estratto di Propoli Idrodispersibile Decerata

EFFERVESCENTE

La risposta naturale ai disturbi invernali

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65 ottobre 2015

Spigolature

Progetto Benessere ed estetica a Verona

a cura della redazione

in farmacia per i bambini: al via la terza edizione

Vedersi belle per accrescere la propria forza interiore: questo l’obiettivo di “Benessere ed estetica” il progetto di Federfarma Verona per le donne pazienti oncologiche che, a seguito della malattia, sentono l’esigenza di recuperare la propria immagine e spesso l’autostima, migliorando di conseguenza l’approccio relazionale. L’iniziativa prevede quattro incontri gratuiti tra la fine di ottobre e la metà di dicembre: tre a Legnago e uno a Verona. Le pazienti potranno iscriversi prenotandosi presso tutte le farmacie di Federfarma Verona. Nel 2016 nuovi incontri saranno organizzati sempre attraverso le farmacie, ma ampliando il raggio d’azione alle Ulss 20 e 22. Gli incontri sono aperti a 6-8 pazienti oncologiche per volta (ogni paziente parteciperà a un solo incontro): alla presenza del farmacista e dello psicologo verrà eseguita una dimostrazione pratica personalizzata di trucco correttivo a cura di Paola Busin, dell’Associazione professionale estetica oncologica (Apeo). Al termine dell’incontro verrà donata a ogni paziente una trousse con i prodotti utilizzati nella dimostrazione. «In questo modo Federfarma Verona», sottolinea il presidente Marco Bacchini (al centro nella foto), «intende ribadire la centralità del ruolo della farmacia anche nel seguire aspetti apparentemente meno “sanitari”, ma assolutamente fondamentali quali, appunto, la cura del proprio aspetto».

È giunta alla terza edizione “In farmacia per i bambini”, un’iniziativa - promossa dalla Fondazione Francesca Rava-Nph Italia Onlus - di sensibilizzazione e raccolta di farmaci e prodotti baby care per la Giornata mondiale dei diritti dell’infanzia che si terrà il 20 novembre prossimo nelle farmacie aderenti. Partner istituzionali al fianco della Fondazione Francesca Rava saranno Cosmofarma e Federfarma mentre le aziende amiche KPMG, Mellin, Solgar, Nutricia e Chicco coinvolgeranno su tutto il territorio nazionale dipendenti e collaboratori in un’azione di volontariato d’impresa. Una grande e articolata rete di solidarietà è scesa in campo il 20 novembre dell’anno scorso: 810 farmacie aderenti in tutta Italia, 1.200 volontari, 15 aziende partecipanti con donazione di prodotti e volontariato d’impresa, 90.000 confezioni di farmaci da banco, alimenti per l’infanzia e altri prodotti baby care raccolte e donate a 182 beneficiari (case famiglia ed enti che aiutano i bambini in Italia e in Haiti l’Ospedale pediatrico Nph Saint Damien) 100.000 Carte dei diritti dell’infanzia distribuite. Partecipando, i farmacisti hanno l’occasione di svolgere un’importante azione di responsabilità sociale che permetterà loro di essere in aiuto in prima linea a favore di realtà locali in situazioni di disagio. Quest’anno la Fondazione Francesca Rava vuole aiutare ancora di più bambini che vivono una condizione di povertà sanitaria: per questo tra gli enti beneficiari della raccolta saranno numerosi quelli che fanno fronte alle necessità dei bambini migranti e delle loro famiglie. La Fondazione conosce bene l’emergenza dei bambini profughi, essendo da due anni impegnata nell’invio di team di volontari medici per l’assistenza sanitaria sulle navi della Marina Italiana nel Mediterraneo. Anche quest’anno Martina Colombari sarà testimonial della campagna di sensibilizzazione su stampa, tv, radio: inviterà il pubblico a recarsi nelle farmacie e a ricordare con il proprio farmacista la Giornata mondiale dei diritti dell’infanzia. Per partecipare, una farmacia deve inviare il modulo di adesione entro il 15 ottobre. Il modulo va scaricato dal sito www.nph-italia.org e inviato via fax allo 0255194958 o in formato digitale a emanuela.ambreck@nph-italia.org. 66 ottobre 2015

Spigolature

A seminar la buona pianta a Milano La quarta edizione di “A seminar la buona la pianta”, iniziativa promossa da Aboca e curata da Giovanna Zucconi, si è tenuta a Milano, dopo le tre edizioni svoltesi in Trentino. Una settimana intera di spettacoli, corsi, incontri, letture di racconti inediti, mostre e passeggiate botaniche per riscoprire il rapporto tra l’uomo e la natura. Con la partecipazione, tra gli altri, di Claudio Bisio, Diego Parassole, Lella Costa, Michele Serra, Roberto Vecchioni, Filippo Timi. In chiusura, domenica 20 settembre, si è svolta la grande passeggiata botanica in città: per scoprire e riconoscere, insieme agli esperti botanici di Aboca, le piante che crescono spontaneamente tra asfalto, pietre e cemento.

Il premio S@lute 2015 a Nicoletta Luppi

BergamoScienza 2015 Si tiene dal 2 al 18 ottobre prossimi la XIII edizione di BergamoScienza, che nel 2014 ha ottenuto un grande successo registrando 152.000 presenze: 17 giornate di eventi aperti gratuitamente al pubblico, tra laboratori, conferenze, mostre, spettacoli e incontri con Premi

Il Premio S@lute 2015 è stato assegnato a Nicoletta Luppi (nella foto), presidente e amministratore delegato di Msd Italia per la leadership nell’innovazione farmaceutica e l’eccellenza dei servizi digitali rivolti ai professionisti della sanità e al pubblico. Tra questi, in particolare, Doctor Plus, l’innovativo servizio di monitoraggio remoto dei pazienti cronici con diabete, Bpco e scompenso cardiaco. Il premio, assegnato da una prestigiosa giuria di esperti del settore, è stato consegnato, a Roma, in occasione del primo Forum della sanità digitale.

Nobel e scienziati di fama mondiale. I temi al centro della discussione: ambiente e salute, neuroscienze, spazio, genetica, progettazione e design, musica e meccanica quantistica, fisica, chimica, arte, tecnologia, linguistica, biodiversità, immunologia. Tutti i dettagli su www. bergamoscienza.it.

67 ottobre 2015

le inziative dell’officina farmaceutica L’Officina Farmaceutica, meritoria istituzione culturale fondata a Piacenza di Antonio Corvi, ha pubblicato, in occasione di Expo 2015, un Catalogo dei musei farmaceutici esistenti, che presenta trentatré farmacie di varia epoca, Dalla pubblicazione, che ha avuto un successo di critica e di distribuzione per la sua originalità e la traduzione dei testi in inglese, l’Officina ha tratto le immagini per un’elegante Agenda 2016, che può essere utilizzata come diario sanitario: visite, prescrizioni, pressione eccetera. Tutte le informazioni su www.ediprimacataloghi.com.

Iniziative

di giuseppe tandoi

68 ottobre 2015

Iniziative

di Elena Bottazzi

Lungo il filo della storia Farmac Zabban celebra i centoventi anni di vita

el 1895 a Bologna, partendo

dell’Ospedale ortopedico Rizzoli di effettuare

e di aghi per penne per la terapia del diabete.

dalla produzione di materiali

uno studio di una versione di tessuto in garza

L’aumento della produzione e l’attuale sce-

per la medicazione negli ospe-

inamidata adatto all’ingessatura: di lì si amplia

nario economico sembrano fungere da sfida

dali, nasce l’azienda avviata da

la diffusione dei dispositivi a livello ospedalie-

per l’azienda che, pur conscia delle difficoltà

Elia Zabban con i due figli. Da

ro, con un parallelo aumento della produzione.

presenti, ha deciso di quotarsi in borsa, darsi

quel momento avrà inizio un percorso che

Allo stesso tempo però la storia di Zabban

maggiore visibilità anche tramite il sito inter-

porterà alla realizzazione dell’attuale Farmac

s’intreccia con le guerre mondiali: sarà proprio

net e operare scelte a favore dell’ambiente,

Zabban S.p.A., il cui acronimo è Farmaceuti-

la collaborazione con il vicino ospedale mili-

con il posizionamento di un impianto fotovol-

ci medicazioni articoli chirurgici. Alla recente

tare a implementare la ricerca e lo sviluppo di

taico. I risultati di queste decisioni proiettate

celebrazione dei centoventi anni dell’attività a

prodotti per la medicazione dei combattenti.

nel futuro hanno un immediato riscontro nel

Calderara di Reno (sede dell’azienda a partire

Nel corso degli anni e degli avvenimenti Far-

rapporto diretto e familiare con i dipendenti,

dagli anni Settanta) erano presenti sul palco

mac Zabban si amplia anche dal punto di vi-

con le farmacie clienti, com’è stato ricordato

- insieme agli attuali discendenti dei fondato-

sta degli insediamenti, arrivando all’attuale

da Annarosa Racca, e con la popolazione di

ri - anche Annarosa Racca, presidente di Fe-

stabilimento di di 40.000 metri quadri, che

Calderara di Reno. Tuttavia durante la cele-

derfarma, e Stefano Rimondi, past president

comprende tanto la produzione quanto gli

brazione non sono state dimenticate anche

di Assobiomedica.

uffici. Fortunatamente l’incendio accidentale

le difficoltà che la spesa sanitaria porta so-

All’excursus sugli avvenimenti più impor-

avvenuto nel 2009 non ha provocato feriti né

prattutto alle aziende piccole e medie, che

tanti ha pensato Gino Zabban, pronipote del

causato gravi danni.

dovrebbero essere il motore del Paese.

fondatore, sottolineando come nel tempo si

In conclusione tutti hanno auspicato una

siano susseguiti momenti positivi e percorsi

La produzione

maggiore attenzione alle realtà imprenditoriali

non privi di ostacoli, entrambi forse natura-

Attualmente la produzione di dispositivi di

che si sforzano quotidianamente di portare

le caratteristica nel ciclo di vita di una realtà

medicazione della linea Med’s si suddivide in

avanti qualità e contenimento dei costi, sen-

aziendale. Per esempio, all’iniziale successo

articoli ospedalieri e reperibili presso le farma-

za rinunciare a storia e tradizione. Quelle che

nella produzione di garze, partendo da un

cie, oltre a una linea di elettromedicali, di pro-

hanno consentito a Farmac Zabban di supe-

tessuto di cotone, si accompagna la richiesta

dotti ausiliari per l’allattamento, di detergenti

rare abbondantemente il secolo di vita.

69 ottobre 2015

089/01

BINOSTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Binosto 70 mg compresse effervescenti

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa effervescente contiene 70 mg di acido alendronico come 91,37 mg di alendronato triidrato sodico. Eccipienti: Ogni compressa effervescente contiene 602,54 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA Compressa effervescente Compresse effervescenti di colore bianco-biancastro, piatte, rotonde con un diametro di 25 mm e con bordi smussati. Dopo la dissoluzione la soluzione ha un pH di 4.8 - 5.4.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale. Binosto riduce il rischio di fratture vertebrali e dell’anca.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è di una compressa effervescente da 70 mg in monosomministrazione settimanale. I pazienti devono essere informati che in caso di mancata assunzione della dose di Binosto 70 mg, devono assumere una compressa effervescente al mattino successivo al giorno in cui se ne sono accorti. Non si devono prendere due compresse effervescenti lo stesso giorno ma si deve ricominciare ad assumere una compressa effervescente una volta a settimana, nel giorno prescelto come stabilito in precedenza. Non è stata stabilità la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di Binosto, in particolare dopo 5 o più anni d’uso. Modo di somministrazione Per ottenere un adeguato assorbimento dell’alendronato: Binosto 70 mg deve essere assunto almeno 30 minuti prima di qualsiasi alimento, bevanda o medicinale della giornata, solamente con acqua di rubinetto. E’ probabile che altre bevande (inclusa l’acqua minerale), alimenti ed alcuni medicinali riducano l’assorbimento dell’alendronato (vedere paragrafo 4.5). Per facilitare il raggiungimento dello stomaco e di conseguenza minimizzare il rischio di irritazione locale ed esofagea e delle reazioni avverse correlate (vedere paragrafo 4.4): • Binosto 70 mg deve essere assunto solo dopo essersi alzati dal letto per iniziare la giornata, sciolto in mezzo bicchiere di acqua di rubinetto (non meno di 120 ml). Dissolvendo la compressa in acqua si produce una soluzione tamponata a pH 4.8 – 5.4. La soluzione tamponata deve essere bevuta quando ha terminato di frizzare e la compressa effervescente si è completamente sciolta dando origine ad una soluzione tamponata, limpida ed incolore, seguita da almeno 30 ml di acqua di rubinetto (un sesto di bicchiere). Può essere assunta ulteriore acqua di rubinetto. • I pazienti non devono deglutire la compressa effervescente non dissolta, non devono masticare la compressa effervescente o lasciare che la compressa effervescente si dissolva nella loro bocca a causa del rischio di irritazione orofaringea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). • Se la compressa non si dissolve completamente, la soluzione tamponata può essere mescolata finchè non sia limpida ed incolore. • I pazienti non si devono distendere fintanto che non abbiano mangiato qualcosa, il che deve avvenire almeno 30 minuti dopo aver bevuto la soluzione orale. • I pazienti non devono distendersi per almeno 30 minuti dopo aver bevuto la soluzione orale. • Binosto 70 mg non deve essere assunto al momento di coricarsi o prima di alzarsi dal letto all’inizio della giornata. • Binosto 70 mg può essere dato a pazienti che non sono in grado o rifiutano di deglutire le compresse. I pazienti devono assumere integratori di calcio e vitamina D se l’assunzione con la dieta non è adeguata (vedere paragrafo 4.4). Popolazione anziana: Negli studi clinici non è stata dimostrata nessuna differenza legata all’età nei profili di efficacia o di sicurezza dell’alendronato. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Compromissione della funzione renale: Non è necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (VFG) maggiore di 35 ml/min. L’alendronato non è raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa quando la VFG è minore di 35 ml/ min, in quanto non vi sono esperienze in proposito. Popolazione pediatrica: L’alendronato sodico non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore

a 18 anni in quanto i dati sulla sicurezza e l’efficacia in condizioni associate con l’osteoporosi pediatrica non sono sufficienti (vedere anche paragrafo 5.1). Binosto 70 mg non è stato studiato per il trattamento di osteoporosi indotta da glucocorticoidi.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità all’alendronato o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • Patologie dell’esofago e altri fattori che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia. • Impossibilità a stare in piedi o seduti con il busto eretto per almeno 30 minuti. • Ipocalcemia. • Vedere anche sezione 4.4

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’alendronato può causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. A causa del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve agire con cautela nel somministrare l’alendronato a pazienti con patologie attive a livello del tratto gastrointestinale superiore, quali disfagia, patologie esofagee, gastrite, duodenite, ulcere o con storia recente (1 anno) di patologie gastrointestinali importanti quali ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale attivo o chirurgia del tratto gastrointestinale superiore esclusa la piloroplastica (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con esofago di Barrett già noto, i medici prescrittori devono valutare i benefici ed i rischi potenziali dell’alendronato su base individuale. In pazienti in trattamento con l’alendronato sono state riportate reazioni a carico dell’esofago (alcune gravi e con necessità di ospedalizzazione) quali esofagite, erosioni esofagee ed ulcere esofagee, raramente seguite da stenosi esofagee o perforazioni. Il medico deve, pertanto, fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare il paziente di interrompere l’alendronato e rivolgersi ad un medico nel caso si verifichino sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, dolore o gonfiore o dolore retrosternale, insorgenza o peggioramento di pirosi. Il rischio di esperienze avverse gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non assumono l’alendronato in maniera appropriata e/o che continuano ad assumere l’alendronato dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. E’ molto importante che il paziente conosca e comprenda bene le modalità di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 4.2). Il paziente deve essere informato che se non vengono seguite queste precauzioni, può aumentare il rischio di problemi esofagei. Mentre in ampi studi clinici condotti con le compresse di alendronato non è stato osservato un aumento del rischio, sono stati segnalati (dopo l’entrata in commercio del farmaco) rari casi di ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei quali gravi ed associati a complicanze. L’osteonecrosi della mandibola/mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (inclusa l’osteomielite) è stata riportata in pazienti oncologici in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola/ mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bifosfonati orali. Quando si valuta il rischio dell’individuo di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono essere presi in considerazione i seguenti fattori di rischio: • potenza del bifosfonato (la più alta per l’acido zoledronico), via di somministrazione (vedere sopra) e dose cumulativa • cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, fumo • un’anamnesi di malattia odontoiatrica, scarsa igiene orale, malattia periodontale, procedure odontoiatriche invasive e protesi dentarie con scarsa aderenza. Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti in condizione di salute dentale scadente deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive. Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato un’osteonecrosi della mandibola/mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia odontoiatrica può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/ mascella. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. Durante il trattamento con i bifosfonati, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici, e a segnalare qualsiasi tipo di sintomo orale quale mobilità dentale, dolore, o gonfiore. Nei pazienti trattati con bifosfonati sono stati segnalati dolori ossei, articolari e/o muscolari. Nell’esperienza post-marketing questi sintomi sono stati raramente gravi e/o hanno causato disabilità (vedere paragrafo 4.8). I tempi di esordio dei sintomi sono risultati variabili da un giorno a diversi mesi dall’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti l’interruzione ha dato luogo ad un sollievo dai sintomi. A seguito di una nuova somministrazione dello stesso farmaco o di un altro bisfosfonato, un sottogruppo di pazienti è andato incontro ad una ricaduta dei sintomi. Fratture atipiche del femore Sono state segnalate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore,

principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con i bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata segnalata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con i bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore. Non si raccomanda l’uso dell’alendronato in pazienti con compromissione della funzione renale quando la VFG è minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Si devono considerare con attenzione cause di osteoporosi diverse dalla carenza di estrogeni e dall’età o dall’uso dei glucocorticoidi. L’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con l’alendronato (vedere paragrafo 4.3). Anche altri disordini del metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D e ipoparatiroidismo) devono essere trattati adeguatamente prima di iniziare il trattamento con Binosto. In pazienti affetti da queste condizioni cliniche deve essere effettuato il monitoraggio dei livelli del calcio sierico e dei sintomi di ipocalcemia nel corso della terapia con Binosto 70 mg. A causa dell’effetto positivo dell’alendronato sull’incremento della mineralizzazione dell’osso, possono verificarsi diminuzioni dei livelli sierici del calcio e dei fosfati specialmente nei pazienti che assumono glucocorticoidi nei quali l’assorbimento del calcio può essere ridotto. Tali diminuzioni sono usualmente limitate ed asintomatiche. Vi sono state tuttavia rare segnalazioni di ipocalcemia sintomatica, occasionalmente gravi e spesso a carico di pazienti con condizioni predisponenti (es.: ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e malassorbimento del calcio). Nei pazienti che ricevono glucocorticoidi è particolarmente importante garantire una adeguato apporto di calcio e vitamina D. Eccipienti Questo farmaco contiene 26,2 mmol (o 602,54 mg) di sodio per dose. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

È probabile che cibo e bevande (inclusa l’acqua minerale), integratori di calcio, antiacidi e altri farmaci per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente all’alendronato, interferiscano con l’assorbimento di quest’ultimo. Di conseguenza, i pazienti devono lasciare trascorrere almeno 30 minuti dall’assunzione dell’alendronato prima dell’assunzione di qualsiasi altro farmaco orale (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2). In volontari sani, il prednisone somministrato per via orale (20 mg tre volte al giorno per cinque giorni) non ha prodotto un cambiamento clinicamente significativo nella biodisponibilità orale dell’alendronato (un aumento medio compreso tra il 20% ed il 44%). Non ci si aspetta nessuna altra interazione di rilevanza clinica con medicinali. Durante gli studi clinici un certo numero di pazienti hanno assunto estrogeni (per via intravaginale, transdermica o orale) mentre assumevano l’alendronato. Non sono state identificate reazioni avverse attribuibili al loro uso concomitante. Poiché l’uso dei Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS) è associato con irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante il trattamento concomitante con l’alendronato. Sebbene non siano stati condotti studi specifici di interazione, l’alendronato è stato utilizzato in studi clinici in concomitanza con un’ampia gamma di medicinali senza evidenza di interazioni cliniche avverse.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’alendronato non deve essere usato durante la gravidanza. Non vi sono dati adeguati sull’uso dell’alendronato in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrio/fetale o lo sviluppo postnatale. L’alendronato ha causato distocia dovuta all’ipocalcemia nei ratti in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se l’alendronato viene escreto nel latte umano. Considerate le indicazioni, l’alendronato non deve essere usato da donne che allattano. Fertilità I bifosfonati sono incorporati nella matrice dell’osso, dalla quale sono gradualmente rilasciati nell’arco di anni. Il quantitativo di bifosfonati incorporati nell’osso dell’adulto, e quindi, il quantitativo disponibile per il rilascio nella circolazione sistemica, è direttamente correlato alla dose e alla durata dell’uso di bifosfonati (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sul rischio fetale nell’uomo. Tuttavia, vi è un rischio teorico di danno fetale, principalmente scheletrico, se una donna rimane incinta dopo aver completato un ciclo di terapia con i bifosfonati. Non è stato studiato l’impatto sul rischio di variabili quali il tempo che intercorre tra la cessazione della terapia con i bifosfonati e il concepimento, il tipo di bifosfonato

usato, e la via di somministrazione (via endovenosa nei confronti della via orale).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari. Comunque alcune reazioni avverse che sono state segnalate con l’alendronato possono aver effetti in alcuni pazienti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Le risposte individuali all’alendronato possono variare (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

In uno studio di un anno in donne in post-menopausa con osteoporosi, il profilo globale di sicurezza dell’alendronato 70 mg una volta alla settimana (n = 519) e dell’alendronato 10 mg/die (n = 370) sono risultati simili. In due studi di 3 anni con pressappoco lo stesso disegno, in donne in post-menopausa (alendronato 10 mg: n = 196, placebo: n = 397), il profilo di sicurezza totale dell’alendronato 10 mg e quello del gruppo placebo sono risultati simili. Le reazioni avverse riportate dagli sperimentatori quali di correlazione al farmaco possibile, probabile o certa sono presentate di seguito se avvenivano in >1% in uno dei gruppi trattati nello studio di un anno, o in >1% dei pazienti trattati con l’alendronato 10 mg/die e con un’incidenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo negli studi di tre anni.

STUDIO DI 1 ANNO

STUDIO DI 3 ANNI

alendronato 70 mg una volta alla settimana (n=519) %

alendronato 10 mg/die

alendronato 10mg/die

placebo

(n=370) %

(n=196) %

(n=397) %

dolore addominale

3.7

3.0

6.6

4.8

dispepsia

2.7

2.2

3.6

3.5

rigurgito acido

1.9

2.4

2.0

4.3

nausea

1.9

2.4

3.6

4.0

distensione addominale

1.0

1.4

1.0

0.8

costipazione

0.8

1.6

3.1

1.8

diarrea

0.6

0.5

3.1

1.8

disfagia

0.4

0.5

1.0

0.0

flatulenza

0.4

1.6

2.6

0.5

gastrite

0.2

1.1

0.5

1.3

ulcera gastrica

0.0

1.1

0.0

ulcera esofagea

0.0

1.5

0.0

Dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare)

2.9

3.2

4.1

2.5

Crampi muscolari

0.2

1.1

0.0

1.0

0.4

0.3

2.6

1.5

Gastro-intestinali

Musculoscheletriche

Neurologici Cefalea

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante gli studi clinici e/o l’uso post-marketing: Reazioni avverse Molto comune (>1/10)

Comune (≥ 1/100, < 1/10)

Non comune (>1/1000, <1/100)

Raro (>1/10.000, <1/1000)

Disturbi del sistema immunitario

reazioni di ipersensibilità incluse orticaria e angioedema

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

ipocalcemia sintomatica, spesso in associazione con condizioni predisponenti #.

Patologie del sistema nervoso:

cefalea, capogiro§

Patologie dell’occhio

Patologie dell’orecchio e del labirinto

disgeusia§ infiammazione dell’occhio (uveite, sclerite, o episclerite)

vertigine§

Patologie gastrointestinali

dolore addominale, dispepsia, costipazione, diarrea, flatulenza, ulcera esofagea*, disfagia*, distensione addominale, rigurgito acido

nausea, vomito, gastrite, esofagite*, erosioni esofagee*, melena§

stenosi esofagea*, ulcerazione orofaringea*, SUP (Sanguinamento, Ulcere, Perforazione) del tratto gastrointestinale superiore#

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

alopecia§, prurito§

eruzione cutanea, eritema

eruzione cutanea con fotosensibilità, reazioni cutanee gravi inclusa la sindrome di StevensJohnson e la necrolisi epidermica tossica+

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare) che talvolta è grave #§

gonfiore delle articolazioni §

astenia§, edema periferico§

fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati) #, osteonecrosi della mandibola/mascella§+, fratture da stress della diafisi prossimale del femore§+ sintomi transitori come da risposta della fase acuta (mialgia, malessere e raramente febbre), tipicamente associati all’inizio del trattamento §.

#Vedere paragrafo 4.4 § La frequenza negli studi clinici è stata simile sia nel gruppo trattato con farmaco che in quello trattato con placebo. * Vedere paragrafi 4.2 e 4.4 + Questa reazione avversa è stata identificata tramite il monitoraggio post-marketing. La frequenza di “raro” è stata stimata in base a studi clinici rilevanti

4.9 Sovradosaggio

L’ipocalcemia, l’ipofosfatemia ed eventi avversi del tratto gastrointestinale superiore, quali disturbi gastrici, pirosi gastrica, esofagite, gastrite o ulcera, possono essere la conseguenza di un sovradosaggio orale. Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con l’alendronato. Si devono somministrare latte o antiacidi che si legano all’alendronato. A causa del rischio di irritazione esofagea, non indurre il vomito e il paziente deve rimanere rigorosamente con il busto eretto.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci che agiscono su struttura ossea e mineralizzazione, bifosfonati Codice ATC: M05BA04 Il principio attivo di Binosto 70 mg è l’alendronato triidrato sodico. E’ un bisfosfonato che agisce come un inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti senza effetto diretto sulla formazione dell’osso. Studi preclinici hanno mostrato che l’alendronato si localizza in maniera preferenziale nei siti di riassorbimento attivo. Viene inibita l’attività, ma il reclutamento e l’adesione degli osteoclasti non sono alterati. Il tessuto osseo formatosi durante il trattamento con l’alendronato è qualitativamente normale. La tossicità esofagea associata al trattamento con alendronato, nota anche come esofagite da farmaco, è un effetto multifattoriale che sembra essere mediato principalmente da irritazioni locali della mucosa esofagea a causa di una sostanza cristallina. Il reflusso acido gastroesofageo potrebbe essere un fattore di rischio concomitante, poichè il blocco dell’acidità è uno dei principali trattamenti quando si verifica un’esofagite associata all’alendronato. Binosto 70 mg compresse effervescenti somministrato come una soluzione tamponata è stato sviluppato per solubilizzare completamente l’alendronato in una soluzione bevibile a pH elevato, con capacità di neutralizzare l’acido, per minimizzare il contatto dell’alendronato particolato con la mucosa e per prevenire la presenza nello stomaco della forte acidità gastrica, diminuendo il danno potenziale in casi di reflusso esofageo. Fare riferimento al paragrafo 4.8 per i dati post marketing raccolti negli Stati Uniti. Trattamento dell’osteoporosi in post-menopausa L’osteoporosi è definita come una densità minerale ossea (DMO) della colonna

o dell’anca 2,5 DS (deviazioni standard) al di sotto del valore medio di una popolazione giovane normale o come una precedente frattura da fragilità, indipendente dalla DMO. L’equivalenza terapeutica dell’alendronato 70 mg in monosomministrazione settimanale (n=519) e l’alendronato 10 mg/die (n=370) è stata dimostrata in uno studio multicentrico di un anno su donne in post-menopausa con osteoporosi. Gli aumenti medi di DMO dal basale a livello del tratto lombare ad un anno sono stati del 5,1 % (95 % IC 4,8, 5,4 %) nel gruppo trattato con 70 mg in monosomministrazione settimanale e del 5,4 % (95 % IC 5,0, 5,8 %) nel gruppo trattato con 10 mg/die. Gli aumenti medi della DMO sono stati del 2,3 % e del 2,9 % a livello del collo del femore e del 2,9 % e 3,1 % in tutta l’anca, rispettivamente per i gruppi trattati con 70 mg in monosomministrazione settimanale e 10 mg una volta al giorno. I due gruppi di trattamento sono risultati simili anche riguardo agli incrementi di DMO in altri distretti ossei. Gli effetti dell’alendronato sulla massa ossea e sull’incidenza di fratture nelle donne in post- menopausa sono stati esaminati in due studi iniziali sull’efficacia, di disegno identico (n=994) e nel Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459). Negli studi iniziali sull’efficacia, gli aumenti medi della densità minerale ossea (DMO) con l’alendronato 10 mg/die confrontati con il placebo a tre anni sono stati dell’8,8 %, 5,9 % e 7,8 % a livello rispettivamente della colonna vertebrale, del collo del femore e del trocantere. Anche la DMO dell’organismo in toto è aumentata in maniera significativa. C’è stata una riduzione del 48 % (alendronato 3,2 % vs placebo 6,2 %) nella proporzione di pazienti trattati con l’alendronato con una o più fratture vertebrali rispetto a quelli trattati con il placebo. Nell’estensione a due anni di questi studi, la DMO ha continuato ad aumentare a livello della colonna vertebrale e del trocantere e si è mantenuta stabile a livello del collo del femore e dell’organismo in toto. Il FIT è costituito da due studi controllati con placebo su alendronato una volta al giorno (5 mg al giorno per due anni e 10 mg al giorno per uno o due ulteriori anni): • FIT 1: uno studio di tre anni su 2.027 pazienti con almeno una frattura vertebrale (da compressione) al basale. In questo studio, l’assunzione giornaliera dell’alendronato ha ridotto l’incidenza di ≥1 nuova frattura vertebrale del 47 % (alendronato 7,9 % vs placebo 15,0 %). È stata inoltre rilevata una riduzione statisticamente significativa nell’incidenza di fratture dell’anca (1,1 % vs 2,2 %, una riduzione del 51 %). • FIT 2: uno studio di quattro anni su 4.432 pazienti con ridotta massa ossea ma senza fratture vertebrali al basale. In questo studio è stata osservata una differenza significativa nell’analisi del sottogruppo di donne osteoporotiche (37 % della popolazione globale dello studio, con osteoporosi secondo la definizione di cui sopra) nell’incidenza di ≥1 frattura vertebrale (2,9 % vs 5,8 %, una riduzione del 50 %) e nell’incidenza di fratture dell’anca (alendronato 1,0 % vs placebo 2,2 %, una riduzione del 56 %). Efficacia clinica di Binosto 70 mg compresse effervescenti per soluzione orale BC-118-07: uno studio clinico con Binosto 70 mg eseguito in 12 volontari sani di sesso femminile. Questo studio clinico ha valutato lo svuotamento gastrico ed il pH gastrico dopo la somministrazione di una compressa convenzionale e di Binosto 70 mg, compressa effervescente, con una elevata capacità tamponante. La soluzione tamponata ha la potenzialità di migliorare la tolleranza gastrica. Entrambe le formulazioni testate liberavano rapidamente l’esofago e non c’erano differenze statisticamente significative o fisiologicamente rilevanti nei tempi di svuotamento gastrico. L’esposizione della mucosa all’alendronato ad un pH minore di 3 è irritante per il tessuto gastro-esofageo. L’ingestione di una compressa convenzionale ha comportato la presenza dell’alendronato nello stomaco ad un pH minore di 3 entro pochi minuti. Dopo la somministrazione di Binosto 70 mg, il pH gastrico generalmente aumentava a circa 5 e rimaneva ad un plateau per 30 minuti, poi diminuiva gradualmente. Il tempo necessario per il pH gastrico per scendere sotto 3, dopo l’ingestione del medicinale, era significativamente più alto con le compresse effervescenti, rispetto alla compressa convenzionale. Pertanto Binosto 70 mg minimizza la possibilità di esposizione dell’esofago (in caso di reflusso) e dello stomaco all’alendronato acidificato. Dati di laboratorio Negli studi clinici, sono state osservate riduzioni asintomatiche, lievi e transitorie del calcio e del fosfato sierici rispettivamente nel 18 % e nel 10 % circa dei pazienti trattati con l’alendronato 10 mg/die rispetto a 12 % e 3 % circa di quelli trattati con placebo. Tuttavia, le incidenze delle riduzioni del calcio sierico fino a valori < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e del fosfato sierico fino a valori di ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) rilevate nei due gruppi di trattamento sono risultate simili. Popolazione pediatrica L’alendronato sodico è stato studiato in un ristretto numero di pazienti al di sotto dei 18 anni di età, con osteogenesi imperfetta. I risultati sono insufficienti per supportare l’uso di alendronato sodico in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Rispetto a una dose endovenosa di riferimento, la biodisponibilità orale media dell’alendronato compresse nelle donne è stata dello 0,64% per dosi da 5 a 70 mg somministrate dopo una notte a digiuno e 2 ore prima di una colazione standard. Similmente la biodisponibilità si è ridotta a un valore stimato del 0,46% e del 0,39% quando l’alendronato è stato somministrato un’ora o mezz’ora prima

di una colazione standard. La biodisponibilità di Binosto 70 mg comprese effervescenti è equivalente a quella delle compresse di alendronato, ma la variazione intra-individuale nell’escrezione (e pertanto nell’assorbimento) è più piccola per le compresse effervescenti (escrezione cumulativa nelle prime 48 ore: CV 32.0 vs 42.1%, velocità massima di escrezione: CV 37.5 vs 45.6%). Negli studi sull’osteoporosi, l’alendronato è risultato efficace quando somministrato almeno 30 minuti prima del primo alimento o bevanda della giornata. La biodisponibilità è risultata trascurabile quando l’alendronato è stato assunto assieme a una colazione standard o fino a 2 ore dopo. La somministrazione concomitante dell’alendronato con caffè o succo d’arancia hanno ridotto la biodisponibilità di circa il 60%. Distribuzione Studi nel ratto mostrano che l’alendronato si distribuisce temporaneamente nei tessuti molli dopo somministrazione endovenosa di 1 mg/kg, ma poi viene rapidamente ridistribuito nelle ossa o escreto nelle urine. Il volume medio di distribuzione allo steady state, escludendo le ossa, è di almeno 28 litri nell’uomo. Le concentrazioni plasmatiche del farmaco, dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, sono troppo basse per una valutazione analitica (<5 ng/ml). Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è di circa il 78%. Biotrasformazione Non vi è evidenza di metabolizzazione dell’alendronato negli animali o nell’uomo. Eliminazione Dopo una singola dose per via endovenosa dell’alendronato radiomarcato con il 14C, circa il 50% della radioattività viene escreta con le urine entro 72 ore e la radioattività riscontrata nelle feci è molto scarsa o nulla. La clearance renale dell’alendronato è di 71 ml/min dopo una dose endovenosa singola di 10 mg e la clearance sistemica non supera i 200 ml/min. Entro 6 ore dopo somministrazione endovenosa la concentrazione plasmatica diminuisce fino a oltre il 95%. A causa del rilascio dell’alendronato dallo scheletro, si stima che l’emivita terminale nell’uomo sia superiore ai 10 anni. Nei ratti l’alendronato non viene escreto attraverso il sistema di trasporto acido-base dei reni e pertanto non ci si aspetta che interferisca con l’escrezione di altri medicinali attraverso questi sistemi nell’uomo. Caratteristiche nei pazienti Studi pre-clinici mostrano che il farmaco che non viene depositato nell’osso viene escreto rapidamente nelle urine. Non è stata dimostrata evidenza di saturazione dell’assorbimento da parte dell’osso dopo somministrazione cronica di dosi cumulative endovena fino a 35 mg/kg in animali. Sebbene non vi siano dati clinici disponibili, è probabile che, come negli animali, l’eliminazione dell’alendronato per via renale sia ridotta in pazienti con compromissione renale. Di conseguenza, un maggior accumulo di alendronato nelle ossa è prevedibile in soggetti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).

hanno mostrato un’aumentata incidenza di incompleta ossificazione fetale. Si ignora se ciò sia rilevante per l’uomo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Febbraio 2013

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Studi nei ratti hanno dimostrato che il trattamento con l’alendronato durante la gravidanza era associato alla distocia delle femmine durante il parto, correlata all’ipocalcemia. Nelle sperimentazioni, i ratti che hanno ricevuto dosi elevate

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio citrato diidrato Acido citrico anidro Sodio idrogeno carbonato Sodio carbonato anidro Aroma fragola [maltodestrine (mais), gomma arabica, glicole propilenico (E 1520), sostanze aromatizzanti natura-identiche] Acesulfame potassico Sucralosio

6.2 Incompatibilità Non pertinente.

6.3 Periodo di Validità 4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nel confezionamento originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse effervescenti sono fornite in strip di fogli compositi (carta/polietilene/alluminio/ionomero di zinco), con 2 compresse effervescenti confezionate in strip unitari. Confezioni da 4, 12 o 24 compresse effervescenti. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. L’aspetto del medicinale dopo la dissoluzione è una soluzione limpida ed incolore.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Abiogen Pharma S.p.A. Via Meucci, 36 Ospedaletto - Pisa

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC n. 040246011 “70 mg compresse effervescenti” AIC n. 040246023 “70 mg compresse effervescenti” AIC n. 040246035 “70 mg compresse effervescenti”

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 10.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Aprile 2015 70 mg 4 CPR Effervescenti Classe A - NOTA 79 – RR

15,37 €

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di elena bottazzi

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74 ottobre2015

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di elena bottazzi

MAKE UP

ATTENZIONE ALL’INTESTINO

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CARICA ED ENERGIA

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Per coloro che manifestano difficoltà a concentrarsi, poca memoria e, di conseguenza, umore negativo e insonnia si può consigliare un integratore a base di arginina, come Sargenor. L’arginina è utile per una ricarica quando i ritmi frenetici della vita quotidiana mettono a dura prova il fisico e la mente. Contribuisce a migliorare la performance fisica e mentale durante il giorno, di conseguenza anche la qualità del sonno durante la notte. Sargenor è prodotto da Meda Pharma in fiale monouso ed è privo di glutine.

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Dopo l’uso avvitare il tappo per chiudere il flacone e lavare la siringa con acqua calda. Lasciarla asciugare, tenendola fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

1-DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola senza zucchero FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia senza zucchero

4.3-Controindicazioni • Ipersensibilità all’ibuprofene o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • Bambini di età inferiore a 3 mesi o di peso inferiore a 5,6 kg. • Ipersensibilità all’acido acetilsalicilico o ad altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare quando l’ipersensibilità è associata a poliposi nasale e asma. • Ulcera peptica attiva. • Grave insufficienza renale o epatica. • Severa insufficienza cardiaca. • Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti attivi o storia di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento). • Uso concomitante di FANS, compresi gli inibitori specifici della COX-2. • Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

2-COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di sospensione orale contiene: Principio attivo: ibuprofene 20 mg. Eccipienti: sciroppo di maltitolo 753,30 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3-FORMA FARMACEUTICA Sospensione orale. 4-INFORMAZIONI CLINICHE 4.1-Indicazioni terapeutiche Trattamento sintomatico della febbre e del dolore lieve o moderato. 4.2-Posologia e modo di somministrazione La dose giornaliera è strutturata in base al peso ed all’età del paziente. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Nei bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi limitare la somministrazione a quelli di peso superiore ai 5,6 kg. La somministrazione orale a lattanti e bambini di età compresa fra 3 mesi e 12 anni dovrebbe avvenire mediante siringa dosatrice fornita con il prodotto. La scala graduata presente sul corpo della siringa riporta in evidenza le tacche per i diversi dosaggi; in particolare la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibuprofene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. La dose giornaliera di 20-30 mg/kg di peso corporeo, suddivisa 3 volte al giorno ad intervalli di 6-8 ore, può essere somministrata sulla base dello schema che segue.

PESO

ETÀ

DOSE SINGOLA IN ML

5,6 -7 Kg 7 -10 Kg 10 - 15 Kg 15 - 20 Kg 20 - 28 Kg 28 - 43 Kg

3 - 6 mesi 6 - 12 mesi 1 - 3 anni 4 - 6 anni 7 - 9 anni 10 - 12 anni

2,5 ml 2,5 ml 5 ml 7,5 ml (5 ml + 2,5 ml) 10 ml 15 ml

N° MASSIMO DI SOMMINISTRAZONI/ GIORNO

3 nelle 24 ore

Nel caso di febbre post-vaccinazione riferirsi al dosaggio sopra indicato, somministrando una dose singola seguita, se necessario, da un’altra dose dopo 6 ore. Non somministrare più di due dosi nelle 24 ore. Consultare il medico se la febbre non diminuisce. Il prodotto è inteso per trattamenti di breve durata. Nel caso l’uso del medicinale sia necessario per più di 3 giorni nei lattanti e bambini di età superiore ai 6 mesi e negli adolescenti, o nel caso di peggioramento della sintomatologia deve essere consultato il medico. Nei lattanti di età compresa tra 3 e 5 mesi deve essere consultato il medico qualora i sintomi persistano per un periodo superiore alle 24 ore o nel caso di peggioramento della sintomatologia. Istruzioni per l’utilizzo della siringa dosatrice: 1 – Svitare il tappo spingendolo verso il basso e girandolo verso sinistra. 2 – Introdurre a fondo la punta della siringa nel foro del sottotappo. 3 – Agitare bene. 4 – Capovolgere il flacone, quindi, tenendo saldamente la siringa, tirare delicatamente lo stantuffo verso il basso facendo defluire la sospensione nella siringa fino alla tacca corrispondente alla dose desiderata. 5 – Rimettere il flacone in posizione verticale e rimuovere la siringa ruotandola delicatamente. 6 – Introdurre la punta della siringa nella bocca del bambino, ed esercitare una lieve pressione sullo 77 stantuffo per far defluire la sospensione.

ottobre 2015

4.4-Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Dopo tre giorni di trattamento senza risultati apprezzabili consultare il medico. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). L’uso di FLUIBRON FEBBRE E DOLORE deve essere evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2. Gli analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei possono causare reazioni di ipersensibilità, potenzialmente gravi (reazioni anafilattoidi), anche in soggetti non precedentemente esposti a questo tipo di farmaci. Il rischio di reazioni di ipersensibilità dopo assunzione di ibuprofene è maggiore nei soggetti che abbiano presentato tali reazioni dopo l’uso di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei e nei soggetti con iperreattività bronchiale (asma), poliposi nasale o precedenti episodi di angioedema (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.8 ). Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali. Anziani: i pazienti anziani hanno un aumento della frequenza di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (es. misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti ed anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedere paragrafo 4.5). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono FLUIBRON FEBBRE E DOLORE, il trattamento deve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedi paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. FLUIBRON FEBBRE E DOLORE deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Cautela è richiesta prima di iniziare il trattamento nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi, ipertensione ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epidemiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (es. ≤ 1200 mg/die) siano associati ad un aumento del rischio di infarto del miocardio.

I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene soltanto dopo attenta considerazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). L’uso di ibuprofene, di acido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei, richiede particolare cautela: • in caso di asma: possibile broncocostrizione; • in presenza di difetti della coagulazione: riduzione della coagulabilità; • in presenza di malattie renali, cardiache o di ipertensione: possibile riduzione critica della funzione renale (specialmente nei soggetti con funzione renale o epatica compromessa, insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici), nefrotossicità o ritenzione di fluidi; • in presenza di malattie epatiche: possibile epatotossicità; • reidratare il soggetto prima dell’inizio e nel corso del trattamento in caso di disidratazione (ad esempio per febbre, vomito o diarrea); Nei bambini e negli adolescenti disidratati esiste il rischio di alterazione della funzionalità renale. Le seguenti precauzioni assumono rilevanza nel corso di trattamenti prolungati: • sorvegliare i segni o sintomi di ulcerazioni o sanguinamenti gastrointestinali; • sorvegliare i segni o sintomi di epatotossicità; • sorvegliare i segni o sintomi di nefrotossicità; • se insorgono disturbi visivi (vista offuscata o ridotta, scotomi, alterazione della percezione dei colori): interrompere il trattamento e consultare l’oculista; • se insorgono segni o sintomi di meningite: valutare la rara possibilità che essa sia dovuta all’uso di ibuprofene (meningite asettica; più frequente nei soggetti affetti da lupus eritematoso sistemico o altre collagenopatie). Poiché FLUIBRON FEBBRE E DOLORE contiene maltitolo, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale. FLUIBRON FEBBRE E DOLORE non contiene zucchero ed è pertanto indicato per quei pazienti che devono controllare l’apporto di zuccheri e calorie. Ogni dose da 2,5 ml di sospensione contiene 4,51 mg (0,20 mmol) di sodio; ciò deve essere tenuto in considerazione nei casi sia raccomandata una dieta povera di sodio. 4.5-Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Le seguenti interazioni sono comuni all’ibuprofene, all’acido acetilsalicilico e agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei (FANS): • evitare l’uso contemporaneo di due o più analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei: aumento del rischio di effetti indesiderati • corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) • antibatterici: possibile aumento del rischio di convulsioni indotte da chinolonici • anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin (vedere paragrafo 4.4) • agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragie gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) • antidiabetici: possibile aumento dell’effetto delle sulfaniluree • antivirali: ritonavir, possibile aumento della concentrazione dei FANS • ciclosporina: aumentato rischio di nefrotossicità • citotossici: metotressato, riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità) • litio: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità) • tacrolimus: aumentato rischio di nefrotossicità • uricosurici: probenecid, rallenta l’escrezione dei FANS (aumento delle concentrazioni plasmatiche) • metotrexato: potenziale aumento della concentrazione plasmatica di metotrexato. • Zidovudina: rischio aumentato di emartrosi ed ematomi in emofilici HIV (+) se trattati contemporaneamente con zidovudina e ibuprofene. • diuretici, ACE inibitori e Antagonisti dell’angiotensina II: i FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono FLUIBRON FEBBRE E DOLORE in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante. Dati sperimentali indicano che l’ibuprofene può inibire gli effetti dell’acido acetilsalicilico a basse

dosi sull’aggregazione piastrinica quando i farmaci sono somministrati in concomitanza. Tuttavia, l’esiguità dei dati e le incertezze relative alla loro applicazione alla situazione clinica non permettono di trarre delle conclusioni definitive per l’uso continuativo di ibuprofene; sembra che non vi siano effetti clinicamente rilevanti dall’uso occasionale dell’ibuprofene (vedere paragrafo 5.1). 4.6- Fertilità, gravidanza e allattamento È improbabile che soggetti di età inferiore a 12 anni vadano incontro a gravidanza, o allattino al seno. Peraltro, in tali circostanze bisogna tenere presente le seguenti considerazioni. L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: • tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); • disfunzione renale che può progredire a insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: • possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; • inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. 4.7-Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente, considerata l’età del paziente. 4.8-Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati osservati con ibuprofene sono comuni agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei. Reazioni di ipersensibilità Raramente: reazioni anafilattoidi (orticaria con o senza angioedema), dispnea (da ostruzione laringea o da broncospasmo), shock, sindrome caratterizzata da dolore addominale, febbre, brividi, nausea e vomito; broncospasmo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Patologie gastrointestinali Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4). Dopo somministrazione di FLUIBRON FEBBRE E DOLORE sono stati riportati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4). Meno frequentemente sono state osservate gastriti. Dolore epigastrico, pirosi gastrica. I disturbi gastrici possono essere ridotti assumendo il farmaco a stomaco pieno. Raramente: epatite, ittero, alterazione dei test della funzione epatica, pancreatite, duodenite, esofagite, sindrome epatorenale, necrosi epatica, insufficienza epatica. Patologie del sistema nervoso e degli organi di senso Vertigine, cefalea, irritabilità, tinnito. Raramente: depressione, insonnia, difficoltà di concentrazione, labilità emotiva, sonnolenza, meningite asettica, convulsioni, disturbi uditivi e visivi. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raramente: broncospasmo, dispnea, apnea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni bollose includenti sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica (molto raramente). Eruzioni cutanee (anche di tipo maculopapulare), prurito. Raramente: eruzioni vescicolo-bollose, orticaria, eritema multiforme, alopecia, dermatite esfoliativa, dermatite da fotosensibilità. Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raramente: neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica (possibile test di Coombs positivo), piastrinopenia (con o senza porpora), eosinofilia, riduzione di emoglobina ed ematocrito, pancitopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione dell’appetito.

Patologie cardiache e vascolari Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono stati riportati in associazione al trattamento con FANS. Ritenzione di fluidi (generalmente risponde prontamente all’interruzione del trattamento). Molto raramente: accidenti cerebrovascolari, ipotensione, insufficienza cardiaca congestizia in soggetti con funzione cardiaca compromessa, palpitazioni. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali ed urinarie Molto raramente: insufficienza renale acuta nei soggetti con preesistente significativa compromissione della funzione renale, necrosi papillare, necrosi tubulare, glomerulonefrite, alterazione dei test della funzione renale, poliuria, cistite, ematuria. Disturbi del sistema immunitario In pazienti con malattie auto-immuni preesistenti (ad esempio: lupus eritematoso sistemico, malattie del sistema connettivo) sono stati segnalati casi singoli di sintomi di meningite asettica come tensione nucale, cefalea, nausea, vomito, febbre, disorientamento (vedere paragrafo 4.4). Vari Raramente: secchezza degli occhi e della bocca, ulcere gengivali, rinite. “Segnalazione delle reazioni avverse sospette.” La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo “www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”. 4.9-Sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio si possono manifestare in bambini che abbiano assunto più di 400 mg/ kg. L’emivita del farmaco in caso di sovradosaggio è 1.5-3 ore. Sintomi La maggior parte dei pazienti che ingeriscono accidentalmente quantitativi clinicamente rilevanti di FANS sviluppano al più nausea, vomito, dolore epigastrico o raramente diarrea. Sono possibili anche tinnito, cefalea e sanguinamento gastrointestinale. In caso di ingestioni di quantitativi più importanti, si osserva tossicità del sistema nervoso centrale che si manifesta con sonnolenza, occasionalmente eccitazione e disorientamento o coma, convulsioni. Nei casi più seri si può verificare acidosi metabolica, prolungamento del tempo di protrombina (INR). Si possono manifestare anche insufficienza renale e danni epatici. Nei soggetti asmatici si può verificare un’esacerbazione dei sintomi della malattia. Trattamento Non esiste alcun antidoto dell’ibuprofene. Il trattamento è sintomatico e consiste negli idonei interventi di supporto. Mantenimento della pervietà delle vie aeree e monitoraggio di funzione cardiaca e segni vitali. Particolare attenzione è dovuta al controllo della pressione arteriosa, dell’equilibrio acido-base e di eventuali sanguinamenti gastrointestinali. In caso di sovradosaggio acuto lo svuotamento gastrico (vomito o lavanda gastrica) è tanto più efficace quanto più precocemente è attuato; può inoltre essere utile la somministrazione di alcali e l’induzione della diuresi; l’ingestione di carbone attivo può contribuire a ridurre l’assorbimento del farmaco. 5-PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1-Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei, derivati dell’acido propionico. Codice ATC: M01AE01 Ibuprofene è un analgesico-antiinfiammatorio di sintesi, dotato di spiccata attività antipiretica. Chimicamente è il capostipite dei derivati fenil-propionici. L’attività analgesica è di tipo non narcotico. Ibuprofene è un potente inibitore della sintesi prostaglandinica ed esercita la sua attività inibendone la sintesi perifericamente. Dati sperimentali indicano che l’ibuprofene può inibire gli effetti dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i farmaci sono somministrati in concomitanza. In uno studio, dopo la somministrazione di una singola dose di 400 mg di ibuprofene, assunto entro 8 ore prima o dopo 30 minuti dalla somministrazione di acido acetilsalicilico (81 mg), si è verificata una diminuzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano e sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, l’esiguità dei dati e le incertezze relative alla loro applicazione alla situazione clinica non permettono di trarre delle conclusioni definitive per l’uso continuativo di ibuprofene; sembra che non vi siano effetti clinicamente rilevanti dall’uso occasionale dell’ibuprofene. 5.2-Proprietà farmacocinetiche Ibuprofene è ben assorbito dopo somministrazione orale ed è distribuito in tutto l’organismo rapidamente. Se assunto a stomaco vuoto, i livelli serici massimi sono raggiunti dopo circa 45

minuti. Quando assunto in concomitanza a cibo, i livelli massimi nel sangue si raggiungono tra un’ora e mezzo e 3 ore. L’ibuprofene si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, si distribuisce a livello tissutale e nel liquido sinoviale. L’emivita plasmatica della molecola è di circa due ore. L’ibuprofene è metabolizzato nel fegato in due metaboliti inattivi e questi, unitamente all’ibuprofene immodificato, vengono escreti dal rene sia come tali che coniugati. L’eliminazione dal rene è rapida e completa. L’ibuprofene viene escreto nel latte in concentrazioni molto basse. 5.3-Dati preclinici di sicurezza Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6). 6-INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1-Elenco degli eccipienti FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola senza zucchero Acido citrico monoidrato, sodio citrato, acesulfame di potassio, gomma xantana, sodio benzoato, aroma fragola, sciroppo di maltitolo, glicerina, acqua depurata FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia senza zucchero Acido citrico monoidrato, sodio citrato, acesulfame di potassio, gomma xantana, sodio benzoato, aroma arancia, sciroppo di maltitolo, glicerina, acqua depurata 6.2-Incompatibilità Non pertinente. 6.3-Periodo di validità FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola senza zucchero 36 mesi Periodo di validità dopo la prima apertura: 6 mesi. FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia senza zucchero 36 mesi Periodo di validità dopo la prima apertura: 6 mesi. 6.4-Precauzioni particolari per la conservazione Nessuna particolare. 6.5-Natura e contenuto del contenitore FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola senza zucchero Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino. Siringa dosatrice con corpo e stantuffo in polietilene. FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia senza zucchero Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino. Siringa dosatrice con corpo e stantuffo in polietilene. 6.6-Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7-TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Titolare A.I.C.: Chiesi Farmaceutici S.p.A. – Via Palermo, 26/A – 43122 Parma (PR) 8-NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola senza zucchero - flacone da 150 ml con siringa dosatrice: AIC n. 043188010 FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia senza zucchero - flacone da 150 ml con siringa dosatrice: AIC n. 043188022 9-DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Prima Autorizzazione: 26/08/2014 10-DATA DI REVISIONE DEL TESTO Maggio 2015

Farmacisti di carta

Zona rossa

l’opera Ebola nel 2014 è uscito dalle foreste dell’Africa e il mondo ha tremato per qualche mese di fronte a questo minuscolo virus. Come mai l’epidemia era così estesa? Come si poteva fermare?

Si può, si deve, curare tutti allo stesso modo. In questo libro sulla guerra di Emergency a Ebola in Sierra Leone, la storia di chi ci ha provato

Emergency era in Sierra Leone dagli anni Novanta, quando la guerra civile aveva insanguinato il Paese. Nel conflitto al virus l’associazione si è trovata netica in cui l’endocitosi funziona male, sta-

quindi in primo piano e in questo libro

vano arrivando alle stesse conclusioni dei

Gino Strada ancora una volta denuncia

ricercatori tedeschi.

l’ingiustizia di un mondo con malati di

In seguito a questa conversazione, l’idea

serie A e di serie B.

di sfruttare le proprietà di amiodarone per

Fabrizio Pulvirenti si è infettato, lavo-

Settembre-dicembre 2014

contrastare il virus ne farà di strada, ma non

rando in Sierra Leone, ed è guarito.

Il dibattito sull’amiodarone era cominciato in

sempre in linea retta, e la storia non è ancora

«C’è una cosa che mi dispiace più di

Emergency alla fine di agosto.

arrivata al lieto fine.

tutte», dice a un certo punto. «Una so-

«Mi ha scritto Aldo Baritussio. C’è un far-

«Capisci che colpo? Se funzionasse, si po-

la?». «Che per nessuno di loro è stato

maco che potrebbe bloccare Ebola. Si chia-

trebbe usarlo subito, per tutti i pazienti. Di

fatto tutto questo». Loro, i malati afri-

ma amiodarone e lo usano da decenni per

amiodarone si sa già tutto. Tossicità, farma-

cani, i malati non occidentali.

tutt’altro: regolare il ritmo del cuore»

cocinetica, cautele necessarie...».

«Amiodarone! È un vecchio amico. Lo usavo

«E poi se ne potrebbe avere quanto se ne

negli anni Settanta, quando facevo il cardio-

vuole a un costo ridicolo: è fuori brevetto da

logo, ed era già noto da tempo. Mi è sempre

decenni. Sarebbe una fortuna per l’Africa e

stato simpatico, perché è pratico e raramente

una botta per chi vuole fare affari».

produce guai».

Intanto raccogliamo un po’ di informazioni: è

GLI autori

Un farmaco ultracinquantenne. I medicinali in

facile acquistare e importare in Sierra Leone

Roberto Satolli è medico e giornalista. Ha

genere non hanno una vita così lunga, perché

le quantità di questo medicinale che posso-

svolto attività clinica per un decennio e

vengono rimpiazzati da nuovi prodotti più ef-

no servire, al costo di pochi centesimi la con-

poi si è dedicato alla divulgazione scien-

ficaci e con meno effetti collaterali. Si contano

fezione, anziché centinaia o migliaia di euro,

tifica fondando, con alcuni collaboratori,

sulle dita i sempreverdi perché imbattibili come

come per i nuovi farmaci biotecnologici di cui

l’agenzia editoriale Zadig e dirigendo

sicurezza, per esempio Aspirina, o metformina

si parla tanto.

alcune testate scientifiche. Con Feltri-

contro il diabete. Amiodarone è uno di questi.

«Attenzione. È un uso fuori dalle indicazioni

nelli ha pubblicato, nel 2009, I due dogmi,

«Leggi questo articolo che manda Aldo. Sono

approvate, per cui dobbiamo studiare bene

scritto insieme a Paolo Vineis.

ricercatori di Hannover. Hanno scoperto che

la cosa dal punto di vista etico e normativo.

Gino Strada è chirurgo di guerra e uno

amiodarone è un potente inibitore dell’ingres-

Dov’è quel documento dell’Oms?».

dei fondatori di Emergency, l’associa-

so del virus Ebola nelle cellule umane, in con-

Intorno a Ferragosto, dopo che il direttore

zione umanitaria italiana per la cura e la

centrazioni che si raggiungono abitualmente

dell’Oms Margaret Chan aveva finalmente

riabilitazione delle vittime di guerra. Con

nel sangue dei malati che lo usano contro le

dichiarato l’epidemia di Ebola un’emergenza

Feltrinelli ha pubblicato Pappagalli Verdi

aritmie».

di interesse internazionale, un panel di esperti

(1999) e Buskashi (2002).

Aldo Baritussio è un ricercatore dell’Universi-

era stato incaricato di elaborare le linee gui-

Fabrizio Pulvirenti, medico siciliano, è

tà di Padova che da anni sta studiando l’effet-

da etiche per consentire di usare farmaci non

stato infettato da Ebola mentre presta-

to di amiodarone sull’endocitosi, la capacità

ancora registrati.

va servizio volontario con Emergency in Sierra Leone ed è guarito.

delle cellule di inglobare particelle estranee. Attraverso lo studio di una rara malattia ge-

(Da Zona rossa, Feltrinelli, 2015, pp. 114-115) 80 ottobre 2015

UNIVERSO ANIMALE DALL’AUSTRALIA LA PRIMA LINEA DI 10 REFERENZE DEDICATA AL BENESSERE EMOZIONALE DEGLI ANIMALI

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