Punto effe 19 2015

Anno XVI | N° 19 | 3 dicembre 2015

compresse divisibili PREZZO DI RIFERIMENTO

gusto FRAGOLA

Michele Di Iorio

gusto ARANCIA

Un capitale da difendere

Depositato presso AIFA in data 20/10/2015

Azione antipiretica rapida e prolungata(1) Efficace sulla sintomatologia che accompagna il quadro febbrile(2) Elevato grado di soddisfazione dei familiari(3) 100 mg/5 ml ibuprofene senza zucchero PARLIAMONE È nato Farma Magazine

ATTUALITÀ Tradizione e modernità

I.P.

OMEOPATIA Prevenire l’influenza si può

gusto FRAGOLA

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Depositato presso AIFA in data 20/10/2015

Azione antipiretica rapida e prolungata(1) Efficace sulla sintomatologia che accompagna il quadro febbrile(2) Elevato grado di soddisfazione dei familiari(3) 100 mg/5 ml ibuprofene senza zucchero

I.P.

Anno XVI | N° 19 | 3 dicembre 2015

compresse divisibili PREZZO DI RIFERIMENTO

Michele Di Iorio

Un capitale da difendere

PARLIAMONE È nato Farma Magazine

ATTUALITÀ Tradizione e modernità

OMEOPATIA Prevenire l’influenza si può

Sommario Direzione, Redazione, Marketing

Via Spadolini, 7 - 20141 Milano Tel.: 02.88184.1 Fax: 02.88184.302 www.puntoeffe.it Reg. Trib. di Milano n. 40 - 14/1/2000 ROC n. 23531 (Registro operatori comunicazione)

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Editoriale 5

Omeopatia

PARLIAMONE Tra noi

Nutrizione

Dall’analisi all’azione concreta È nato Farma Magazine

Per lettera

A proposito di concorrenza

PRIMO PIANO Incontri Michele Di Iorio

Attualità

Terzo Osservatorio Th. Kohl

Convegni

Prevenire l’influenza si può Interazioni farmaci-cibo

6 10 13

Diritto

Genius loci

Ecm

Appropriatezza prescrittiva

29 32 38 40

Testata volontariamente sottoposta a certificazione di tiratura e diffusione in conformità al Regolamento CSST Certificazione Editoria Specializzata e Tecnica

RUBRICHE 16

Dalle aziende

55

21

Consigli per le vendite

59

Farmacisti di carta

64

Farmacia di comunità in Piemonte 25

Prezzo di una copia euro 0,70.

A norma dell’art. 74 lett. C del DPR 26/10/72 n° 633 e del DPR 28/12/72. Il pagamento dell’IVA è compreso nel prezzo di vendita. Ai sensi dell’art. 13 del D.lgs. 196/03, i dati di tutti i lettori saranno trattati sia manualmente, sia con strumenti informatici e saranno utilizzati per l’invio di questa e di altre pubblicazioni e di materiale informativo e promozionale. Le modalità di trattamento saranno conformi a quanto previsto dall’art. 11 D.lgs 196/03. I dati potranno essere comunicati a soggetti con i quali EDRA S.p.A. intrattiene rapporti contrattuali necessari per l’invio delle copie della rivista. Il titolare del trattamento dei dati è EDRA S.p.A., Via G. Spadolini 7 - 20141 Milano, al quale il lettore si potrà rivolgere per chiedere l’aggiornamento, l’integrazione, la cancellazione e ogni altra operazione di cui all’art.

7 D.lgs 196/03.

Per il periodo 1/1/2014-31/12/2014 Periodicità: Quindicinale Tiratura media: 13.498 Diffusione media: 13.107 Certificato CSST n. 2014-2521 del 3/3/2015 Società di Revisione: Metodo Testata Associata

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Editoriale

di Laura Benfenati

Una nuova voce C’erano più di 1.200 persone tra farmacisti, esponenti delle istituzioni, dell’industria e della distribuzione, il 20 novembre alla cena di gala all’Hilton Rome Cavalieri per la presentazione di Farma Magazine, la nuova rivista per il pubblico di Federfarma Roma, edita da Edra. “La voce della farmacia” l’ha chiamata Vittorio Contarina, vulcanico presidente di Assiprofar, che ha presentato anche FarmaMia, un’innovativa app in cui confluiranno le app di tutte le singole farmacie romane.

Un grande progetto globale di comunicazione, insomma, per spiegare a tutti quello che chi è in malafede - più di qualcuno, in questo periodo - finge di ignorare: che la farmacia italiana è un’istituzione preziosa per il cittadino, indispensabile sul territorio. Come ha sottolineato il ministro Beatrice Lorenzin durante la serata romana, la farmacia è gli occhi e le orecchie del Servizio sanitario, è fondamentale per il monitoraggio della spesa farmaceutica ed è addirittura “sottoutilizzata”.

La farmacia italiana è un orgoglio per il Paese e lo sarà sempre di più anche grazie alle iniziative di pharmaceutical care che si svilupperanno dopo l’emendamento - promosso da Andrea Mandelli - alla legge di stabilità, che prevede l’istituzione di un fondo finanziato per l’avvio dell’applicazione sperimentale della Medicine use review.

La farmacia è servizio sanitario, è una struttura privata - quasi sempre al servizio del sistema pubblico: «Non la paghiamo neanche noi», ha sottolineato il ministro.

Eppure la mistificazione della realtà non ha limiti e i farmacisti sono sempre “una delle più potenti lobby d’Italia” solo perché lottano senza tregua per preservare il servizio farmaceutico. Raccontateci cosa è il servizio in farmacia, oggi, cosa significa fare i farmacisti, altro che lobby. Scriveteci numerosi a info@puntoeffe.it, raccoglieremo le vostre testimonianze su Punto Effe. Perché la farmacia abbia sempre più voce.

E FARMA MAGAZINE

5 dicembre 2015

Parliamone Tra noi

Dall’analisi all’azione concreta Una catena nazionale governata da Federfarma ma basata su reti locali: la proposta arriva da Roberto Tobia, presidente di Utifarma di LAURA BENFENATI

U

n vero e proprio “Confronto sulla farmacia che cambia”, quello che si è tenuto a Palermo, al convegno organizzato da Utifarma, l’Unione titolari di farmacia del

capoluogo siciliano.

«La professione assume un ruolo sempre più pregnante, alla luce del Ddl concorrenza: la farmacia di oggi non sarà uguale a quella di

importantissimi i supporti di Federfarma Servizi

Paesi, come Italia, Inghilterra, Portogallo, sono

domani», ha esordito il presidente della Feder-

e di Credifarma ma è fondamentale per l’indi-

usciti dal canale farmacia i medicinali senza

farma palermitana Roberto Tobia. «La phar-

pendenza della farmacia, perché con grandi

ricetta ed è pure iniziato il commercio on line.

maceutical care deve diventare il nostro pane

capitali a disposizione c’è chi proverà a spaz-

«In realtà le restrizioni sono giustificate in

quotidiano ma alla professione si deve dare

zarci via».

nome dell’interesse pubblico, come ha sotto-

una sostenibilità economica che oggi non ha.

lineato la Corte di Giustizia e assicurano l’indi-

UN FARMACISTA INSOSTITUIBILE

pendenza professionale del farmacista», ha

le, talvolta rimane sola in centri in cui lo Stato è del tutto latitante. Eppure si sente ancora par-

«In Europa ci sono 160.000 farmacie visita-

corretta distribuzione delle farmacie sul terri-

lare di uscita della fascia C dal canale, si pensa

te ogni giorno da 46 milioni di cittadini», ha

torio. I cultori delle liberalizzazioni sostengono

di applicare le regole del mercato alla farmacia

spiegato Juvate Svarcaite, segretario generale

invece che catene fortemente integrate ab-

e la salute dei cittadini non può invece essere

del Pharmaceutical Group of European Union

biano una forza contrattuale negli acquisti in

oggetto di concorrenza». Come sarà possibile

(Pgeu), «fino a vent’anni fa si trattava preva-

grado di abbassare i prezzi, che le economia di

difendere l’indipendenza della farmacia, quali

lentemente di piccole e medie imprese di pro-

scala riducano i costi operativi e garantiscano

provvedimenti bisogna prendere? Dall’analisi è

prietà dei farmacisti, poi è iniziato il processo di

maggiore innovazione e qualità». La presiden-

ora di giungere alla proposta, ha ribadito Tobia:

liberalizzazione, soprattutto nel Regno Unito e

te del Pgeu ha raccontato che a una migliore

«La soluzione è una grande catena nazionale

nei Paesi Bassi».

accessibilità al servizio, dovuta all’apertura di

guidata da Federfarma ma basata su reti lo-

Sono spariti i criteri geografici e demografici, è

nuove farmacie post liberalizzazione, segue

cali. È un progetto tutto da costruire, saranno

stato rivisto il concetto di proprietà e in alcuni

poi la chiusura di molti esercizi. Inoltre, ci sono

La funzione sociale della farmacia è indiscutibi-

6 dicembre 2015

proseguito Svarcaite. «Inoltre garantiscono la

Parliamone Tra noi

regolatorio è invece senz’altro necessario per

UN NUOVO MODELLO

prevenire gli abusi conseguenti al libero mer-

Fare entrare il capitale viene presentato come un

cato», ha concluso la presidente del Pgeu. «Si

soccorso ai piccoli esercizi ma invece la proprietà

devono evitare concentrazioni in poche mani

economica condiziona poi le libere professioni,

e preservare le piccole e medie imprese. Que-

rendendole meno libere: lo ha sottolineato an-

sto è il tempo di maggiore opportunità per la

che Teresa Piccione del Partito democratico. Co-

farmacia come professione ma anche come

me possono difendersi i farmacisti?

attività economica: i farmacisti offrono sem-

«Serve un nuovo modello di farmacie in rete,

pre di più veri e propri servizi professionali.

indipendenti all’ingresso dei capitali ester-

Sono sette oggi, per esempio, i Paesi europei

ni», ha sottolineato il presidente di Credifar-

in cui si vaccina nelle farmacie. Si stanno dif-

ma Michele Di Iorio, durante la tavola rotonda

fondendo nuovi servizi remunerati nel Regno

moderata da Francesco Giorgino del Tg1. «Cre-

Unito, ma anche in Francia, Norvegia, Porto-

difarma è l’unica fonte finanziaria che può di-

gallo, Belgio, Irlanda. Vorrei ricordare ai colleghi

fendere farmacia e titolari ma non basta, serve

quello che diceva Coco Chanel: se vuoi essere

un nuovo modello di gestione delle farmacie».

insostituibile, devi sempre essere diverso».

Il presidente ha poi chiarito un’altra volta che i

rumors che circolano sulla cessione, da parte di Credifarma, dei debiti dei farmacisti sono del tutto infondati: «I nostri crediti non vengono trasferiti al mercato perché ne faccia quello che vuole». I titolari, insomma, dovrebbero avere maggiore fiducia nella loro finanziaria.

La nuova rete dovrebbe partire da reti locali unite da politiche commerciali e professionali ed essere poi supportata da una struttura nazionale. Sarebbe utile l’aiuto di un pool di banche e si potrebbe ricambiare il sostegno con il flusso finanziario del Pos di tutte le farmacie, secondo Roberto Tobia.

La rete c’è già, in parte, secondo la presidente risultati contrastanti sui costi del farmaco: di-

di Federfarma Annarosa Racca: «I farmacisti

minuzione in Svezia, per esempio, ma non in

sono sotto attacco perché tutti vogliono pren-

Norvegia. Sicuramente post liberalizzazione è

dere il nostro fatturato. Noi però siamo già una 

calata la qualità del servizio fornito sia in Svezia sia in Norvegia, perché i farmacisti passano meno tempo a fornire consulenza ai pazienti.

Sempre più rapidamente si ha una concentrazione delle attività in poche mani: in Norvegia tre grandi gruppi gestiscono tutte le farmacie del Paese; in Ungheria, dopo la deregulation nel 2006, sono state rafforzate le regole geodemografiche e almeno il 50 per cento della proprietà delle farmacie deve essere oggi nelle mani dei farmacisti. Altri passi indietro sono stati fatti in Lettonia ed Estonia (vedi box a pagina 8).

«Non ci sono prove che la liberalizzazione porterebbe innovazione riducendo i prez-

Un momento della tavola rotonda moderata da Francesco Giorgino del Tg1

zi e i costi della distribuzione: l’intervento 7 dicembre 2015

Parliamone Tra noi

rete, usiamola bene, seguendo tutte le iniziative di Federfarma. La fattura elettronica, per esempio, è già presente in 8.000 farmacie, ci sono le piattaforme della telemedicina, ab-

A PALERMO UN CONFRONTO INTERNAZIONALE IN TEMA DI “PROPRIETÀ”

biamo la nostra finanziaria».

Nei 16 Paesi europei nei quali la liberalizzazione ha consentito ai privati di diventare

Per Fofi invece, come è noto, è la pharmaceu-

pieni proprietari di farmacie, piegando l’esigenza di cura dei cittadini agli interessi della

tical care la strada da seguire: «C’è un grande

finanza, si fa la conta dei danni a utenti e mercato in termini di monopoli, concentra-

risparmio per lo Stato se il farmacista si prende

zioni, catene e pericolosi conflitti di interessi fra distributori, al punto che Estonia e

in carico il paziente». Il segretario della Federa-

Lettonia hanno precipitosamente fatto retromarcia. È quanto è emerso dalla conven-

zione degli Ordini, Maurizio Pace, ha però mes-

tion siciliana, “Farmacia Latina”, organizzata dal presidente di Federfarma Palermo,

so in guardia anche su altre implicazioni del Ddl

Roberto Tobia, delegato di Federfarma nazionale al Pgeu (Pharmaceutical Group of

concorrenza, al momento sottovalutate: «Cosa

the European Union), che ha riunito nel capoluogo siciliano le delegazioni europee

succederà nel comparto previdenziale? Oggi la

dei farmacisti di Spagna, Portogallo, Francia e Italia, guidate dal Segretario generale

contribuzione maggiore all’Enpaf è quella dei

del Pgeu, Jurate Svarcaite. «Tutto ciò», ha spiegato Tobia, «non sta impedendo ora

titolari, affrontiamo in tempo le criticità. L’unità

alla Grecia (sulla spinta della “troika”) e all’Italia di ripetere l’errore, non introducendo

della categoria è indispensabile».

paletti e snaturando un sistema di rete sociale che per quasi due secoli ha garantito,

Tornando al modello di rete, Francesco Giorgi-

capillarmente, sul territorio italiano salute ed etica ai cittadini». Un confronto, quello tra

no chiede se preoccupa di più l’ipotesi del di-

i vari Paesi del mediterraneo, che ha visto spiccare il ruolo della Spagna dove, secondo

stributore intermedio che realizza la catena o

una Legge del 2007, farmacisti o società di farmacisti devono detenere la proprietà

l’entrata di un capitale esterno al settore, come

della maggioranza delle quote di una farmacia. Tuttavia tale legge non ha mai trovato

può essere quello di una banca.

applicazione in quanto non sono stati mai pubblicati i decreti attuativi e oggi, di fatto, la

«Ci dovremo confrontare con un mercato che

proprietà è saldamente in mano ai farmacisti. In Francia, invece, la proprietà della far-

impone cambiamenti», risponde il presidente

macia è legata al farmacista. Tuttavia, attraverso una serie di partecipazioni societarie

di Federfarma Servizi Antonello Mirone. «Biso-

incrociate è possibile che il capitale della farmacia sia detenuto al 49 per cento da non

gna aggregarsi, ci sono funzioni che si possono

farmacisti. Sempre in Francia, i dati del 2014 indicano che il 36 per cento delle farmacie

delegare a centrali rigorosamente nostre. Dob-

sono gestite in forma di società professionale (SEL) e il 40 per cento di queste ha al

biamo creare network e reti forti in cui siamo

suo interno investitori non farmacisti. Situazione diversa in gran Bretagna, dove non

protagonisti. Io ho cambiato il distributore in-

c’è alcuna restrizione sulla proprietà della farmacia che non è soggetta ad alcun limite.

termedio quando ha comprato le due farmacie

Le farmacie possono essere aperte anche nei supermercati. «L’ingresso del capitale

vicino a me. La categoria deve fare scelte preci-

nella proprietà delle farmacie», ha spiegato Anna Rosa Racca, presidente di Federfar-

se: non possiamo aggregarci con chi fa espor-

ma, «è già una realtà in molti altri Paesi europei. È importante cogliere le opportunità

tazioni parallele o apre parafarmacie, dobbiamo

del cambiamento, ma c’è bisogno di una collaborazione tra i Paesi del Mediterraneo,

fare pulizia al nostro interno».

nettamente diversi da quelli anglosassoni, per fare battaglie comuni nell’interesse dei

«La rete si fa solo con i colleghi che condivi-

pazienti e di tutto il Ssn».

Rossella Gemma

dono i nostri obiettivi», ha concluso il presidente Tobia. «C’è qualcuno a cui interessa il bene della farmacie e altri ai quali interessa la mia farmacia». al fee for service e ora alla remunerazione in

effettuato dalle farmacie - 183 milioni – si ge-

I DATI SONO IL PETROLIO

base ai risultati.

nera un risparmio complessivo che varia tra gli

«Il mercato cambierà completamente e chi

Manfrin ha ricordato l’I-Mur e il fondamenta-

82 milioni e i 717. Come potete prevedere il vo-

non sarà in grado di distruggere il suo modello

le ruolo dei farmacisti nel controllo dell’asma:

stro futuro? Creandolo».

e di crearne un altro sarà cancellato in cinque-

l’intervento si è dimostrato significativo sia

Azione, dunque, fare rete, rendersi insostitui-

dieci anni»: ha esordito così Andrea Manfrin,

statisticamente sia clinicamente, con l’aumen-

bile fornendo servizi essenziali, raccogliere dati

dell’università del Kent, ricordando che il nuo-

to del 78 per cento della percentuale di asma

preziosi e garantire risparmi. Con quale modello

vo petrolio è rappresentato oggi dai dati.

controllata. «Su 61 milioni di persone, il 5 per

di farmacia, dunque?

«Dobbiamo imparare a generare risultati e

cento soffre di asma: su 3 milioni di persone il

«Si passerà da un mondo di efficienza logistica

raccogliere dati per capire se i risultati fun-

risparmio minore è di 265 milioni, il maggiore

a un mondo di efficienza commerciale decli-

zionano. Si è passati dal margine (mark up)

di 900: tolta la remunerazione per il servizio

nato con la parola rete», ha spiegato Giovanni

8 dicembre 2015

Parliamone Tra noi

Trombetta: prima di parlare di un modello di efficienza commerciale si deve progettare un modello di efficienza economica e quello più estremo è il franchising

Trombetta dello Studio Guandalini di Bologna.

«Healthmart, Walgreens sono farmacie di servizi di secondo livello. Il modello internazionale di rete è di farmacia dei servizi. In Italia però i servizi stentato a decollare perché manca il modello remunerativo e per evitare di essere fagocitati dai nuovi modelli dobbiamo chiudere in fretta la riforma della remunerazione. Poi certo i servizi di secondo livello saranno più facilmente erogati da reti un po’ meno virtuali». Prima di parlare di un modello di efficienza commerciale si deve dunque progettare un modello di efficienza economica e quello più estremo è il franchising, secondo il relatore.

L’ingresso di capitali industriali è preoccupante perché inizialmente garantiscono un miglioramento della situazione patrimoniale, meno dipendenza dal sistema creditizio, possibilità di

restyling. Poi alla lunga il farmacista perde sovranità, non ha più autonomia imprenditoriale e forse anche professionale. «Con riferimento al capitale della distribuzione multinazionale, si continua a parlare di paletti ma non servono, perché la regola di governo della farmacia non avverrà tramite politiche statutarie ma tramite la politica commerciale», ha proseguito il relatore. «Non è improbabile però l’ingresso dei capitali laici, perché il rendimento della farmacia, se gestita bene, è attrattivo». Trombetta ha ulteriormente allertato i presenti ricordando commercio elettronico, prescrizione dematerializzata, farmacia dei servizi, consegna a domicilio, in sintesi un sistema alternativo alla distribuzione tradizionale che si potrebbe organizzare, creando non poco disturbo. Altro punto di debolezza è la sostenibilità dell’Ssn, sempre più a rischio, per cui troveranno facilmente spazio le assicurazioni private. I farmacisti non si facciano trovare impreparati.

Parliamone Tra noi

È nato Farma Magazine Presentata a una cena di gala all’Hilton -a cui erano presenti 1.200 farmacisti ed esponenti di industria e istituzioni- la nuova rivista di Federfarma Roma, realizzata da Edra. Sarà distribuita al pubblico ogni mese, in 100.000 copie, in tutte le farmacie della capitale e provincia

LA VOCE DELLA FARMACIA «Alla farmacia mancava una voce e Federfarma Roma ha deciso di dargliela»: Vittorio Contarina, presidente dell’associazione dei titolari romani ha voluto fortemente questa nuova rivista, che sarà distribuita in 100.000 copie, ogni mese, al pubblico nelle farmacie della capitale e della provincia. «La farmacia è un’istituzione amata e rispettata, discreta nella presenza silenziosa e oggi, finalmente, ha una voce», scrive Contarina nell’editoriale del numero 0 della rivista.

OCCHI E ORECCHIE DEL SERVIZIO SANITARIO «La spesa territoriale è sotto controllo e le farmacie sono indispensabili per monitorarla. Stanno inoltre sempre di più diventando strutture di servizio che si prendono in carico il paziente», ha detto il ministro Beatrice Lorenzin. «Sono gli occhi e le orecchie del Servizio sanitario e le stiamo decisamente sottoutilizzando. Le farmacie rappresentano un problema solo perché c’è mancanza di cultura e di approfondimento».

10 dicembre 2015

Parliamone Tra noi

LA SERATA ROMANA La cena di gala di presentazione di Farma Magazine, all’Hilton Rome Cavalieri, è stata organizzata da Edra e sponsorizzata da Assiparioli, Corman, Mylan, Nestlé Health Science, Pfizer e Zentiva Sanofi.

Erano presenti 1.200 farmacisti, esponenti delle istituzioni e dell’industria farmaceutica: a destra il ministro della Salute Beatrice Lorenzin che tiene a battesimo la rivista - sul primo numero c’è lei in copertina - con il presidente della Regione Lazio Nicola Zingaretti, che su Farma Magazine ha una rubrica. In basso il presidente della Fofi, Andrea Mandelli e Annarosa Racca, presidente di Federfarma, con il ministro.

A destra in basso il presidente di Edra, Giorgio Albonetti e il direttore generale di Aifa, Luca Pani, che con Edra ha appena pubblicato il libro Prove di volo, regalato durante la serata a tutti i presenti.

UN LAVORO DI SQUADRA Brindisi a Farma Magazine, nata dalla stretta collaborazione tra il direttore editoriale Maurizio Bisozzi - quarto da sinistra nella foto - il consiglio di Federfarma Roma, Laura Benfenati e Ludovico Baldessin di Edra.

Oltre alla rivista, è stata presentata FarmaMia, app che geolocalizza l’utente e visualizza tutte le farmacie aperte intorno a lui. Ogni farmacia di Roma avrà una propria applicazione completamente gratis all’interno dell’app “madre” FarmaMia.

11 dicembre 2015

Parliamone per lettera

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Parliamone per lettera

A proposito di concorrenza GUALDO TADINO (PG), 29 OTTOBRE

concessione ma di una proprietà privata e

Scrivo per sottolineare ancora una volta co-

che, anche se presente un farmacista, non

me, a mio avviso, nelle diverse sedi - giornali,

sono soggette alle autorizzazioni, alle re-

convegni, assemblee eccetera - si parli del

gole, alle prescrizioni, alle limitazioni, ai con-

Ddl concorrenza, per la parte che riguarda le

trolli eccetera a cui invece sono soggette le

farmacie, in modo improprio e fuorviante. In-

farmacie.

fatti si seguita a scrivere e parlare di “ingres-

Pertanto si tratta di esercizi non comparabili.

so del capitale nelle farmacie”, una dizione

Quanto sopra dovrebbe essere più che suf-

che nel Disegno di legge non esiste.

ficiente per far comprendere alle forze po-

Infatti in esso:

litiche perché i farmaci di fascia C debbano

Questa proposta permetterà di portare nelle farmacie, singole o accorpate, risorse umane manageriali esperte in gestione di impresa in tutti i suoi aspetti

si prevede a possibilità di accedere alla ti-

essere distribuiti esclusivamente dalle far-

tolarità delle farmacie - singole o associate -

macie. Ciò premesso parlare di ingresso del

anche da parte di non farmacisti, sia persone

capitale, come già detto sopra, è improprio e

fisiche sia giuridiche, e stop;

fuorviante; e tra l’altro si presta a pregiudiziali

tempo pieno senza doversi occupare o pre-

◆

◆

si elimina il tetto delle quattro farmacie;

ideologiche che non giovano per una serena

occupare per le tante altre incombenze che

◆

si parla di titolarità e non di proprietà, trat-

analisi del provvedimento.

nulla hanno a che fare con la professione.

tandosi di un servizio pubblico - è bene sot-

La novità interessante è invece la possibilitá

Ritengo che la possibilità di permettere l’in-

tolinearlo - che lo Stato affida in concessione

di accedere alla titolarità di farmacie a per-

gresso di professionalità di elevato profilo im-

a enti pubblici (Comuni) e a privati con regole

sone fisiche non laureate in Farmacia e/o a

prenditoriale sia più significativo e produttivo

e modalità decise dal Parlamento. Rego-

società anche se non hanno farmacisti nella

del cosiddetto ingresso del capitale: comun-

le e modalità che il Parlamento stesso può

compagine sociale. Questa proposta, se ap-

que benvenuti tutti e due. I capitali freschi

modificare come vuole e quando vuole non

provata, permetterà di portare nelle farmacie

in molti casi non arriveranno alle farmacie.

essendo le concessioni tutelate dalla Co-

- singole o accorpate - risorse umane ma-

Per esempio si pensi alla assegnazione di

stituzione repubblicana come lo è invece la

nageriali esperte in gestione di impresa in

quote a figli o congiunti non farmacisti; al-

proprietà;

tutti i suoi aspetti; il che non è poco conside-

le eventuali catene realizzate tra farmacisti

va sottolineato poi il fatto che la direzione

rando il fatto che non tutti i farmacisti hanno

con il conferimento delle singole farmacie

della farmacia e la dispensazione del farma-

una vocazione imprenditoriale, qualità oggi

a una società; alla vendita delle farmacie a

co restano affidate esclusivamente a farma-

indispensabile se si vuole competere con

chiunque, persona fisica o giuridica, con il ri-

cisti abilitati, anche non soci;

possibilità di successo. E le farmacie vanno

cavo che va al venditore e non alle farmacie.

per quanto riguarda le parafarmacie è be-

considerate e gestite come imprese. I farma-

Certo ci potranno essere casi in cui gruppi

ne chiarire anzitutto che non si tratta di una

cisti potranno finalmente fare i farmacisti a

economici intendano acquisire farmacie per 

◆

◆

13 dicembre 2015

Parliamone per lettera

potenziarle nelle strutture, per risanarle se

pretendono di essere esaustive né riten-

della Fofi, parrebbe ragionevolmente aprirsi il

in crisi, o per utilizzarle al fine di commercia-

go di essere depositario della verità. Sono

tempo delle sperimentazioni. Non quelle vo-

lizzare determinati prodotti e servizi di loro

comunque un invito a un confronto aperto

lontarie e inesorabilmente scoordinate già in

interesse, in aggiunta a quelli “obbligatori”. In

sul testo del Ddl, tenendo presenti le esatte

corso in diverse parti del Paese, da recupera-

quei casi potrebbero immettere capitali nel-

diciture dal punto di vista lessicale. Infatti mi

re e inserire in una trama unica. È necessario

le aziende, ma è tutto da vedere. Del resto

meraviglia che anche dagli addetti ai lavori

un piano articolato per sviluppare questa for-

le esperienze già esistenti nel nostro Paese

(farmacisti, rappresentanti della categoria,

ma di servizio che garantisce alla professione

di catene più o meno grandi non hanno vi-

giornali e riviste specializzati, esperti del

sto questa imponente immissione di capitali

settore) il provvedimento venga presentato

nelle aziende che, più o meno ammoderna-

in maniera distorta o incompleta rispetto a

te, sono rimaste quelle di prima e convivo-

quanto chiaramente indicato dal legislatore.

Cesare Manfroni

no con le farmacie indipendenti. Ne è però migliorata la gestione: da Bologna a Milano, da Rimini ad Arezzo… Quindi per correttez-

Democrazia a rischio

za non parliamo di ingresso di capitali ma di

PIACENZA, 27 OTTOBRE

È necessario un piano articolato per sviluppare questa forma di servizio che garantisce alla professione il massimo di identità

liberalizzazione della titolarità. Del resto già

Sono lettore del Giornale da una vita, accet-

oggi le case di cura private, i centri diagno-

tando tutte le sviolinate in favore del buon

stici possono essere di proprietà di persone

Berlusconi, perché lo ritenevo di indirizzo ve-

il massimo di identità, al cittadino il massimo

fisiche o giuridiche che non fanno parte delle

ramente liberale. Credo che il Paese più libe-

di garanzia, allo Stato un risparmio economi-

professioni sanitarie; e in questo caso par-

rale sia quello con il maggior numero di partite

co non secondario. Si ipotizza come un piano

liamo di proprietà, non di titolarità, che è ben

Iva. Quando in Italia rimarranno solo i super-

complesso, da eseguire magari per adesione

altra cosa. La proposta approvata dalla Ca-

mercati, espressione dei grandi capitali, la de-

e passi successivi, in grado di collegare cura

mera va, a mio giudizio, nella direzione giu-

mocrazia sarà finita. Credo che ciò sia molto

farmaceutica, aderenza alla terapia medica,

sta sia per quanto riguarda i cittadini - che

più importante di una provvisoria diminuzione

nuove forme di remunerazione, Distribuzione

troverebbero nelle farmacie più efficienza in

di prezzo dei farmaci con ricetta che d’altra

per conto, servizi di pertinenza della farmacia

generale e una maggiore competitività nei

parte il Governo potrebbe decretare con una

e di ausilio a professioni sanitarie di confine,

settori extrafarmaco - che per i farmacisti,

possibile riduzione dei prezzi all’origine (spe-

(L. 159/09 e successivi decreti attuativi). Un

che avrebbero la possibilità di scegliere tra

cie per gli integratori, lasciati liberi). Tutto ciò

piano nazionale: possibilità, limiti, tempi, co-

diverse soluzioni: immettere anche ere-

senza intaccare la capillare distribuzione del-

sti, obiettivi finali e in corso d’opera, per una

di non farmacisti nella azienda, associarsi

le farmacie sul territorio nazionale, essendo

riforma che ristruttura alla radice i modi del

con altri farmacisti, cedere tutta o in parte la

evidente che senza un minimo di rendita tutte

servizio farmaceutico, i rapporti pubblico-

propria farmacia, proseguire come farmacie

le piccole farmacie, che sono la maggioranza

privato, la natura professionale del com-

indipendenti. Quindi se ci vogliamo confron-

in Italia, dovrebbero chiudere. Inoltre la libertà

penso. Opportuno, anzi necessario, aprire

tare sul Disegno di legge o se ne vogliamo

vuol dire uguali condizioni e obblighi per tut-

una fase di collaborazione vertici-base per il

approfondire alcuni aspetti usiamo una ter-

ti, mentre le parafarmacie, parto illustre del

varo, entro tempi ragionevoli, di un proget-

minologia corretta, non utilizzando le sem-

compagno Bersani, non hanno le regole im-

to finito. Asl, associazione, Ordine di Pistoia

plificazioni mediatiche a effetto .

poste alle farmacie concessionarie dello Sta-

hanno alle spalle l’esperienza pionieristica

Ovviamente le mie considerazioni non

to. Senza di ciò non potranno mai pretendere

diretta di Pharma-Care, interrotta dall’insi-

la stessa affidabilità da parte dei cittadini.

pienza dei tempi, da errori nostri, forse da

Antonio Corvi

Quando in Italia rimarranno soltanto i supermercati, espressione dei grandi capitali, la democrazia sarà finita

La questione pharmaceutical care

interessi avversi nascosti sotto rigorismi di comodo. Perciò, consapevoli del potenziale Fofi, dirigenziale e tecnico, convinti della collaborazione generosa di Federfarma, as-

PISTOIA, 30 OTTOBRE

sai modestamente, se possiamo dare una

Dedico questa mia ad Andrea Mandelli, pre-

mano, siamo qua, il sottoscritto, certamente

sidente Fofi, e Annarosa Racca, presidente

Ordine e Federfarma Pistoia. Personalmente

Federfarma. Concluso lo studio circa la frat-

vorrei dedicare quel poco che potrò fare al

tanto un po’ invecchiata pharmaceutical care,

mio amico Giacomo.

ascoltate le buone intenzioni del presidente

14 dicembre 2015

Maurizio Picconi

Parliamone per lettera

15 dicembre 2015

Primo piano Intervista

Un capitale da difendere Per Credifarma un piano di rilancio concordato con le banche azioniste e una presenza più capillare sul territorio. A colloquio con il presidente Michele Di Iorio

DALL’ORDINE AL SINDACATO Michele Di Iorio, napoletano, due figli (entrambi farmacisti) e una vita dedicata alla farmacia, tra attività politica, sindacale, istituzionale e ora come presidente di Credifarma.

Dopo la laurea, nel 1969, presso la Facoltà di

di FRANCESCA GIANI

Farmacia dell’Università Federico II di Napoli, nel 1970 consegue il titolo di direttore di farmacia ed entra a far parte, come componente, della Commissione esami di Stato per l’abilitazione alla professione di farmacista presso la medesima Facoltà.

Dal 1972 al 2008 è consigliere dell’Ordine dei farmacisti della Provincia di Napoli e dal 2003 al novembre 2005 ne è presidente. Attività in seno all’Ordine che continua fino al 2008, con la carica di vicepresidente.

Nell’aprile 2006 viene eletto Presidente di Federfarma Napoli, con successive riconferme, e nel marzo 2014 diventa anche Presidente di Federfarma Campania. Dal luglio 2008 è componente del consiglio di presidenza di Federfarma nazionale, ruolo che ricopre tuttora. Nel settembre 2010 viene eletto anche componente della Giunta esecutiva.

Da non dimenticare la militanza politica: nel 1995 viene eletto consigliere regionale della Campania e, in seguito, nominato presidente della Commissione handicap e vice presidente della VI Commissione consiliare. Importante anche l’attività istituzionale: dal luglio 2004 fino a marzo 2012 è nominato dal ministro della Salute come componente della Commissione tecnicoscientifica dell’Aifa. Dal giugno 2015 è presidente di Credifarma Spa.

16 dicembre 2015

Primo piano Intervista

grazie anche alla collaborazione delle banche socie, per riportare la patrimonializzazione ai livelli richiesti. Si è trattato in sostanza di una cartolarizzazione pari a oltre 170 milioni di euro con titoli acquistati dalle banche socie e riaffidati, con un significativo atto di fiducia, alla gestione di Credifarma. In tal modo, si è evitato che tali titoli potessero essere intercettati dai creditori delle farmacie coinvolte; si è immaginata un’aggressione alle quote delle stesse all’indomani dell’entrata in vigore del Ddl sul capitale. Un intervento successivo ha riguardato la razionalizzazione del personale e la riduzione delle spese, che ha portato per esempio alla chiusura dell’ufficio

S

di Milano, che rappresentava più una vetrina che un reale punto operativo sul territorio.

tiamo incontrando i colleghi di

e confrontarsi con uno scenario diverso, si è

Per quanto riguarda il personale, al termine

tutte le province e quello che

preferito imprimere un cambiamento al ver-

di tutta l’operazione non si sono verificate

vedo è una categoria pronta alla

tice stesso di Credifarma, modificando la di-

perdite. Una parte delle diciannove risorse in

sfida, animata da entusiasmo,

rigenza, secondo una fisiologica alternanza

esubero, dieci unità, è stato riassorbito dalle

disponibilità al cambiamento e

che ha visto il sottoscritto, in quanto titolare di

banche socie, e una parte, più esigua dalle

consapevolezza del suo valore e del suo ruolo

farmacia, nominato da Federfarma alla presi-

strutture di Federfarma, in particolare dalla

per i cittadini». Michele Di Iorio, presidente di

denza, e Marco Alessandrini - dal 1980 in Bnl

sede di Milano. A ogni modo, con settem-

Federfarma Campania, è dal giugno scorso

dove ha ricoperto diversi incarichi direttivi, tra

bre possiamo considerare superata la fase di

presidente di Credifarma, la finanziaria delle

cui, il più recente, come responsabile del seg-

emergenza e da questo momento ci siamo

farmacie, che è passata attraverso una fa-

mento business nella divisione Retail & Private

potuti dedicare a quello che possiamo defini-

se di crisi e ora sta mettendo in atto un pia-

- nominato dalle banche socie (Unicredit e Bnl)

re un nuovo modello di Credifarma.

no di rilancio e ristrutturazione, cercando di

amministratore delegato. Abbiamo affronta-

guardare al futuro. Tra i nodi del programma di

to una situazione estremamente delicata e

In che senso?

sviluppo c’è anche il rafforzamento del ruolo

complessa; grazie alla collaborazione di tutto

Punto di partenza è l’idea che qualsiasi piano

del sindacato e la valorizzazione, attraverso

il personale, ci siamo uniti nello sforzo di rilan-

di sviluppo debba confrontarsi con tutti quei

le sedi provinciali e regionali di Federfarma, di

ciare un’azienda storica nel mercato della me-

cambiamenti e quelle misure che avranno

una presenza attiva e orientata a raccogliere

diazione finanziaria e, non dimentichiamolo,

ricadute sulla categoria, come il Ddl Con-

le esigenze dei titolari su tutto il territorio na-

aperta alle esigenze di tutti i titolari di farmacia

correnza. In generale, la vision che abbiamo

zionale. Anche perché, tra crisi delle farmacie

italiani. Il piano di sviluppo era stato in parte già

abbracciato è quella di non fare di Credifar-

e Ddl concorrenza all’orizzonte, il periodo non

predisposto dai nostri predecessori: dalla nuo-

ma solo un istituto la cui principale funzione

è certo dei più facili. Con Di Iorio facciamo un

va dirigenza è stato attualizzato e sottoposto

e utilità sia quella di ammortizzare i ritardi nei

bilancio dei primi mesi di presidenza.

ai sindaci e a Banca d’Italia.

pagamenti delle Asl alle farmacie. Questo certamente rimane un asset importante ma

Partiamo dal piano di rilancio.

Come si articola?

vogliamo fare della finanziaria dei farmacisti

Occorre sottolineare che il momento è sta-

Le prime operazioni messe in campo sono

un reale strumento di garanzia e di sviluppo

to di particolare difficoltà per tutti gli istituti

scaturite sostanzialmente dalle indicazioni,

per le farmacie.

finanziari, con una sofferenza generalizzata

condivise da Banca d’Italia, contenute nel pia-

legata anche a una crisi di liquidità delle ban-

no di ristrutturazione. Innanzitutto, la richiesta

In quale modo?

che, oggi in via di esaurimento grazie all’atti-

è stata di un aumento della capitalizzazione,

Il rapporto con le banche socie, sempre se-

vazione del Quantitative Easing (QE), il piano

attraverso un’operazione di cartolarizzazione

condo le previsioni del piano di rilancio, è sta-

di allentamento monetario operato dalla Ban-

diretta alla ristrutturazione del debito, con la

to rinsaldato. In linea generale, si può dire che

ca centrale europea. Per affrontare il periodo

cessione del credito a medio e lungo termine,

le basilari operazioni di sviluppo le porterà

17 dicembre 2015



Primo piano Intervista

luce di questo, stiamo incontrando tutti i pre-

Fiducia quindi per il futuro?

sidenti provinciali e regionali, con l’intento di

Le difficoltà legate al periodo ci sono. La ri-

far conoscere i nuovi volti della dirigenza ma

duzione di fatturato incide sulla capacità di

soprattutto di far comprendere che il futuro

recupero di situazioni di approvvigionamen-

di Credifarma passa anche dalle loro mani. E

to finanziario. E all’orizzonte ci sono le novi-

d’altra parte, anche il fatto che sia stato scelto

tà e direi anche la sfida del Ddl Concorrenza.

io come presidente credo sia un segnale for-

Ma vedo attorno a me grande entusiasmo e

te. Essendo nel consiglio di presidenza, ho la

voglia di affrontare i cambiamenti, nel perso-

possibilità di aggiornare il sindacato costante-

nale e nella dirigenza di Credifarma, ma anche

mente sugli sviluppi e, soprattutto, di portare

nella categoria. Per quanto ci riguarda, risolta

all’attenzione dei vertici eventuali problemati-

l’emergenza, come dicevo, Credifarma può

che e criticità. Credo che sia evidente a tutti il

ora guardare con più forza e determinazione

valore che ha per la categoria Credifarma. Fin

alle sue possibilità di sviluppo, che sono tante.

dalla sua origine ha rappresentato un ammortizzatore sociale per i titolari, ma soprattutto

Come vi state preparando per il Disegno di

un punto di riferimento per gli altri istituti ban-

legge Concorrenza?

cari. Chi trae vantaggi da Credifarma non so-

Con l’ingresso del capitale nel sistema delle

no solo i clienti, ma di fatto le farmacie nel loro

farmacie, secondo le indicazioni del Ddl Con-

avanti in prima battuta Credifarma. Per quanto

complesso, perché anche chi non aderisce alla

correnza, Credifarma non rimarrà estranea

riguarda iniziative di maggior rilievo, in capo a

finanziaria ha potuto e può ancora accedere

alla rete nazionale a cui i colleghi tendono. E

Bnl e Unicredit, la finanziaria farà da mediatore

alle altre strutture bancarie e di credito a costi

quello che è certo è che saremo un supporto

nella negoziazione, a nome dell’iscritto. Que-

contenuti. Laddove le offerte degli altri opera-

finanziario per sostenere la novità. Credifar-

sto per permettere a Credifarma di affiancare

tori si discostano, il titolare sa di potersi rivol-

ma stessa rappresenta il capitale e credo che

la farmacia, trovando e proponendo forme di

gere a Credifarma.

dalla nostra ci sia il valore aggiunto della mo-

sviluppo della stessa. Certamente, un elemen-

tivazione, del legame verso l’idea di una far-

to fondamentale della strategia di sviluppo che

E questo continua a essere vero?

macia orientata in primo luogo al cittadino.

intendiamo mettere in atto riguarda il ruolo, più

Certamente. Oggi, poi, si tratta di costruire

Adesso occorre mettere sul campo capacità

forte, che Federfarma, peraltro socio di mag-

un nuovo modello di farmacia capillarizzata

progettuali, per trovare forme di sviluppo in

gioranza (66 per cento), andrà a esercitare.

che parta da quella che è la nostra tradizione

grado di affiancare le farmacie che inten-

I titolari hanno una piccola patria e questa si

di vicinanza al cittadino, garante del nostro

dono fare rete. Non solo: Credifarma si apre

può difendere attraverso Federfarma e tut-

ruolo e miglior giudice del nostro servizio.

anche al confronto con la distribuzione e alla

te le sue strutture collegate. Una delle tante

Se ci sapremo prendere cura, a tutto tondo,

collaborazione finanziaria e operativa con

è proprio Credifarma, che, per merito di chi ci

dei cittadini, ci prenderemo cura al contem-

il cooperativismo di categoria. Alla luce di

ha preceduto, vede la farmacia, il suo servizio

po delle nostre imprese. E Credifarma inten-

questo, stiamo portando avanti seri contatti

professionale e la sua indipendenza, come la

de affiancare le farmacie in questo percorso.

con Federfarma Servizi, senza dimenticare i

sua origine e la sua finalità. Il sindacato è legato

Vorrei sottolineare che la nostra intenzione è

rapporti istituzionali con i distributori privati.

in maniera indissolubile a Credifarma e questo

quella di stare sul mercato e proporre offerte

è certamente un vantaggio.

universalistiche, con le stesse condizioni per

Una domanda più personale: come valuta

tutte le farmacie, da Treviso a Trapani.

questa esperienza?

Come si realizza questo ruolo più forte?

Nella mia attività, ho compiuto tante espe-

Abbiamo individuato nelle strutture provin-

Come sono ora i rapporti con Banca d’Italia?

rienze politiche e sindacali, ma non imma-

ciali e regionali di Federfarma i fondamenta-

Assolutamente distesi.

ginavo che sarei entrato anche nel mondo

li punti di riferimento e di rappresentanza di

della finanza, che trovo altamente affa-

Credifarma. L’idea è quella di prevedere in ogni

Sul piano di ristrutturazione avete avuto un

scinante e pieno di stimoli. Sicuramente è

sede provinciale una sorta di punto di ascolto,

riscontro?

una sfida complessa, ma sono sostenuto

con personale istruito e preparato, che per-

Siamo in attesa di un’approvazione da Banca

dall’eccezionale collaborazione di tutta la

metta al titolare un primo orientamento nella

d’Italia e credo arriverà a breve. D’altra parte

struttura. Questo ci permette di risolvere le

direzione di trovare il percorso più vantaggio-

una serie di indicatori fanno presagire che la

problematiche e programmare piani di ga-

so per rispondere alle proprie esigenze. Alla

disponibilità ci sia.

ranzia e sviluppo.

18

dicembre 2015

Primo piano Intervista

Ci sono 7 miliardi di persone nel mondo.

E per noi ciascuna è speciale.

“In Mylan crediamo che i farmaci a disposizione delle persone debbano essere sempre di alta qualità.”

Heather Bresch, AD, Mylan

Una salute migliore per un mondo migliore

7MLD:1

La nostra visione “Una salute migliore per un mondo migliore” consiste nel fornire l’accesso a cure di qualità a 7 miliardi di persone nel mondo, una persona alla volta.

Chiamiamo questa nostra aspirazione 7MLD:1. Ambiziosa? Senza dubbio.

Possibile? Certamente.

Per noi l’alta qualità è fondamentale, ci impegniamo costantemente per raggiungere e mantenere standard elevati. Mylan si impegna nel monitoraggio del profilo di sicurezza dei propri farmaci, grazie a misure che prevengano o minimizzino i rischi connessi all’uso dei medicinali e alla valutazione dei benefici effettivi della terapia.

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19 dicembre 2015

Primo piano Attualità

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20 dicembre 2015

Primo piano Attualità

Tradizione e modernità

Gli scenari della farmacia futura al centro del terzo Osservatorio Th. Kohl, tenutosi a Milano di GIUSEPPE TANDOI

G

iunto alla sua terza edizione,

dimensione locale, all’unicità dei posti. Globa-

ancora di definizione degli obiettivi strategici

l’Osservatorio Th Kohl - appun-

le e locale, non termini contrapposti ma facce

dell’azienda, perché la farmacia tale è, invece

tamento annuale che il gruppo

della stessa medaglia.

che sul taglio indiscriminato delle spese (com-

veneto dà ai farmacisti italiani -

prese quelle del personale). E poi lavorare sul-

SENZA FRENESIA

la comunicazione, a tutto tondo: revisione

di Eataly. Scelta non casuale, ovviamente, che

«Bisogna ripensare al format farmacia come

dell’assortimento, formazione del personale,

rimanda alla necessità di rinnovare senza di-

Eataly ha fatto nell’ambito alimentare», sol-

collaborazione con l’industria per le strategie

menticare il passato, anzi facendone motivo di

lecita Nicola Posa, amministratore delegato

di sell out, comunicazione visiva del punto

orgoglio. Così è il format Eataly, conosciuto ben

di Shackleton Consulting. «Nelle farmacie c’è

vendita. E il digitale? «Gli investimenti non

oltre i confini nazionali: consapevole di una tra-

troppa frenesia, mentre alla base della reddi-

devono essere troppo onerosi», avvisa Posa.

dizione gastronomica eccelsa e senza eguali

tività c’è sempre un’efficace comunicazione

«Fondamentale che web e social interagisca-

al mondo ma del tutto nuovo nel modo di pre-

con il cliente». Il modello che propone Posa,

no, in questo ambito, che siano complemen-

sentarsi al pubblico. Un po’ negozio di vicinato,

ben noto, è quello della slow pharmacy, fatto

tari. Il sito internet deve essere ben fatto e

un po’ ristorante, un po’ luogo di aggregazione.

di ascolto del cliente e consulenza, di attenzio-

aggiornato, visto che dalle indagini risulta che

Con una visione globale ma molto legata alla

ne alla prevenzione e al benessere. Ma prima

il 60/70 per cento dei clienti delle farmacie si 

ha optato per la sede milanese

21 dicembre 2015

Primo piano Attualità

A sinistra, i lavori del terzo Osservatorio Th. Kohl, a Milano; sopra, l’amministratore delegato del gruppo Renzo Pomari

informa on line sui temi della salute. Attenzio-

dei prodotti, percorsi interni… - non siamo ap-

Alexander Von Liechtenstein all’amministrato-

ne però a puntare tutto sull’e-commerce, che

pannaggio esclusivo di negozi o boutique, ma

re delegato Renzo Pomari, al direttore commer-

può rivelarsi un flop». E le catene? Dipende

possano essere applicati, con gli opportuni

ciale Angelo Negri. A lui il compito di illustrare la

da come sono fatte, eventualmente. «C’è il ri-

adattamenti, a un esercizio particolare come

filosofia aziendale, basata sul concetto di “bel-

schio di una standardizzazione verso il basso.

quella rappresentato dalla farmacia. Vudafie-

lezza funzionale”, e di sintetizzare il metodo Th.

Per i titolari è bene partecipare ad aggregazio-

ri invita a tenere presente il «meccanismo del

Kohl, la procedura messa a punto per gestire

ni più ampie e condividere le scelte, ma senza

desiderio di acquisto», a considerare cioè che

un approccio il più possibile corretto e ritagliato

delegare la redditività ad altri».

gran parte degli acquisti è oggi svincolato da

sulle esigenze della singola farmacia. Nel ten-

un reale bisogno e che tale logica vale anche

tativo ambizioso di operare interventi secondo

UN NUOVO CONCEPT

in farmacia, dove non si va più solo per ritirare

criteri scientifici, senza che nulla sia lasciato

Sempre più si diffonde nel mondo della far-

un farmaco, anzi. Di qui la necessità di valoriz-

all’improvvisazione. Quattro le fasi: analisi, stu-

macia una prospettiva completamente nuova,

zare «l’esperienza emozionale del cliente». Si

dio, progetto, monitoraggio. Si parte dall’analisi

fondata su parole chiave come vision, con-

potrebbe obiettare che lo spirito della signora

dell’andamento generale della farmacia e dei

cept, visual, customer experience. Una ter-

che si addentra nello store di una celebre griffe

singoli reparti per passare all’elaborazione di un

minologia che può suonare strana ai titolari più

di moda non è lo stesso di quella che si reca in

business plan e di una idea di layout rinnovato,

legati a una visione tradizionale della propria

farmacia. Poco importa, fa intendere Vudafieri,

con tanto di proiezioni sulla redditività verso cui

attività. Di certo si tratta di tendenze che stan-

la strada da seguire è la stessa: «Anche per la

tendere con il nuovo corso. Il progetto architet-

no prendendo piede, soprattutto presso quei

farmacia è fondamentale comunicare un’iden-

tonico comprende in realtà una serie di fattori

farmacisti che si propongono, investendo, di

tità definita, l’anima del punto vendita. Esso

che va ben oltre la tipologia di arredo o la pianta

modificare radicalmente il proprio modus ope-

funziona quanto più sa raccontare la storia dei

della farmacia, comprendendo anche la comu-

randi, le modalità con le quali rivolgersi al pub-

prodotti che offre e quella del proprietario».

nicazione e la formazione del personale. «È

blico. In questa ottica Th. Kohl ha pensato bene

Ogni farmacia deve prevedere un nucleo e

finito il tempo delle farmacie standardizzate»,

di invitare alla convention milanese l’architetto

una vocazione. Il primo rappresenta la natura

sottolinea Negri. «Non solo, ma quanto e più

Tiziano Vudafieri, dello Studio Vudafieri Sa-

profonda della professione (il farmaco, la gale-

delle prime tre fasi è importante il monitoraggio,

verino Partners, specializzato in concept di

nica…), la seconda ha a che fare con attitudini e

la verifica periodica dei risultati ottenuti: sono in

punti vendita retail di alto profilo distribuiti in

specializzazioni più legati alla contemporaneità,

linea con le previsioni? Il titolare è ancora sulla

varie parti del mondo (per ora niente farma-

a una predisposizione per il benessere piutto-

rotta giusta?». L’immediato futuro, intanto, ci

cie). Un intervento, il suo, a tratti un po’ scioc-

sto che per la prevenzione. In conclusione, «la

offre un Disegno di legge che apre all’ingresso

cante, provocatorio - è lo stesso relatore a

farmacia è un luogo dalle potenzialità enormi,

del capitale nella proprietà delle farmacie. «Una

definirlo tale - che, attraverso lo scorrere di

proprio perché per anni non si è evoluto».

svolta epocale», conclude Negri, «con la quale

un certo numero di slide “evocative” propo-

il paziente diventerà sempre più un consuma-

ne alla platea una sequenza di suggestioni più

IL METODO

tore». Un dato di fatto difficile da negare, con il

che di suggerimenti. Il presupposto? Che certi

All’Osservatorio Th. Kohl è presente lo sta-

quale il titolare dovrà - ognuno secondo le pro-

ambienti, certe atmosfere - arredi, luci, layout

to maggiore del gruppo, dai titolari Astrid e

prie attitudini - confrontarsi.

22 dicembre 2015

Primo piano Attualità

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23 dicembre 2015

Leggere le avvertenze riportate sulla confezione

Primo piano Convegni

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biosline.com dicembre 2015

Primo piano Convegni

La strada da seguire Un convegno a Torino nell’ambito del Progetto Farmacia di Comunità di GIUSEPPE TANDOI

L

a sinergia tutta piemontese tra

SCENARI

con il Ssn. Queste farmacie magari potranno

Università di Torino, Federfarma

Mario Del Vecchio - docente alla facoltà di

avere convenzioni con gruppi privati assicu-

regionale e Ordini dei farmacisti

Medicina e chirurgia dell’Università di Firenze

rativi. Potrebbero inoltre approfittare dell’in-

ha prodotto negli ultimi anni ini-

e presso la Sda Bocconi - sottolinea come Pil

gresso dei capitali per espandere i propri

ziative importanti e rappresenta,

e spesa sanitaria siano strettamente lega-

orizzonti e incamerare contratti con altri at-

senza dubbio, un modello da seguire. Basti

ti. In un contesto di crisi come quello attuale

tori dello scenario sanitario privato, con un

ricordare il Progetto Farmacia di comunità, di

la contrazione del Prodotto interno lordo ha

focus in particolare sulle Regioni in cui il Ssn

cui Punto Effe si sta occupando ampiamente.

portato ai tagli alla sanità a cui siamo stati abi-

è efficiente. Non dimentichiamo che la spesa

Dello stesso contesto fanno parte i convegni

tuati negli ultimi anni. Il Servizio sanitario na-

sanitaria privata, cioè che esce direttamente

organizzati periodicamente sui temi di mag-

zionale viene visto come il “bancomat” della

dalle tasche dei cittadini, si aggira sui trenta

giore attualità, come l’ultimo sulle “Esperien-

spesa pubblica in quanto una delle maggiori

miliardi di euro».

ze piemontesi per una farmacia che cambia”,

voci di bilancio, insieme a pensioni e stipendi;

«Partendo dalle criticità subite negli ultimi

tenutosi a Torino.

ma incidere su di essi è politicamente molto

anni», incalza Marco Cossolo, segretario di

Al centro del dibattito le opportunità di cam-

complesso, mentre è più semplice diminui-

Federfarma Torino e coordinatore del Consi-

biamento che il Ddl Concorrenza potrebbe

re i servizi sanitari, delegando alcuni compiti

glio Regioni di Federfarma, «la farmacia ita-

portare alla professione, con una sollecitazio-

di una sanità troppo ospedaliera al territorio.

liana deve comprendere come il futuro non

ne che pare condivisa da tutti: i professioni-

«In tale prospettiva gli attori che sino ai ieri si

risieda più soltanto nella capillarità territoriale

sti devono cominciare a pensare a un nuovo

occupavano del paziente, sia pubblici sia pri-

e nella dispensazione del farmaco. Se si vuo-

concetto di farmacia e a creare collaborazioni

vati», spiega Del Vecchio, «potranno trovare

le ottenere una nuova remunerazione, la far-

utili tra di loro, scardinando i preconcetti tut-

un nuovo partner sul territorio nella farmacia,

macia deve possedere un nuovo ruolo spinto

tora esistenti e le dissonanze tra istituzioni,

con la possibilità in futuro di vedere anche far-

dagli stimoli provenienti dal Ddl Concorrenza

associazioni e università.

macie convenzionate e non convenzionate

e dalla territorializzazione di alcuni farmaci 

25 dicembre 2015

Primo piano Convegni

Non c’è alcun nesso tra la presenza di catene e il liberismo delle legislazioni dei singoli Paesi

economico-sociali e matematico-statistiche,

il debito in bene, dando poi in gestione le far-

Università di Torino) illustra da parte sua come

macie a enti in grado di trasformarle in utile.

intende procedere nell’analisi dei dati al fine di

Anche altri attori oltre alle banche potrebbero

fornire una valutazione economica all’inter-

essere interessate alla farmacia Italiana. La

vento di formazione dei farmacisti. L’ipotesi

forza che potrebbe portare le catene come

è che l’intervento del farmacista formato sia

McKesson, che è la più grande compagnia al

in grado di aumentare, rispetto a una popo-

mondo (130 miliardi di fatturato), a dominare

lazione di controllo, l’aderenza alla terapia. Se

il mercato non sarà tanto una riduzione dei

innovativi. Per fare questo però non può pen-

ciò dovesse essere vero (come ci si attende

prezzi dei medicinali rispetto agli attuali at-

sare di agire come singola unità ma in una

da risultati preliminari presenti in letteratura)

tori ma la capacità di questi grossi gruppi di

logica di rete al fine di essere forte agli occhi

il Progetto comporterebbe benefici per la co-

fornire servizi; non solo a elevata competen-

delle istituzioni. Questo cambiamento potrà

munità non solo in termini di salute in senso

za ma standardizzati su tutti i punti vendita

essere governato dalla collaborazione con gli

stretto ma anche in termini economici.

(nel nostro caso farmacie) legati anche all’e-

Ordini e l’Università, al fine di dare istituzio-

L’intervento di Massimo Mana (presidente

voluzione dei fabbisogni della popolazione.

nalità e scientificità alla figura del farmacista.

di Federfarma Piemonte) è incentrato sugli

Le realtà che interverranno a breve-lungo

La farmacia, con l’apertura del capitale, dovrà

obiettivi futuri. Il Progetto verrà esportato

termine saranno molte, alcune più forti di

confrontarsi anche con soggetti economici

in altre regioni (Umbria e Puglia) per volon-

altre come i network di distribuzione inter-

come istituti di credito, cooperative e società

tà del Centro nazionale per la prevenzione e

media o le retail clinic che presumibilmente

della distribuzione intermedia. Il tutto, ovvia-

il controllo delle malattie del ministero della

interverranno a medio termine».

mente, commisurato alla sostenibilità econo-

Salute, che ha assegnato un finanziamento di

mica dell’impresa». Farmacia dei servizi non

355.000 euro. «Il futuro del Progetto è anche

LE RETI

significa solo Cup ma anche pharmaceutical

nelle tecnologie, come dimostrato dalla vo-

Gli interventi, in sequenza, dei rappresentan-

care, con particolare attenzione all’aderenza

lontà di implementare il Progetto del Ministe-

ti di realtà già esistenti - Cooperativa Far-

alla terapia, che potrebbe comportare van-

ro della Salute “Aderenza” con l’utilizzo di App

maceutica Lecchese, Farmacisti Associati

taggi anche in termini di remunerazione.

per il monitoraggio dell’aderenza alla terapia

Piemonte, Unifarma, Unico, Farmauniti, Far-

da parte del farmacista (che ha il compito di

magestioni, Farmacie Comunali Torino - di-

IL FATTORE ADERENZA

coinvolgere i pazienti e attivare il servizio su

mostrano come fare rete sia possibile.

Docente presso il dipartimento di Farmacia

seguilaterapia che interagisce con NetMe-

Il passaggio tra rete e network vero e proprio

dell’Università di Torino, Paola Brusa ricorda

dica) e del medico di medicina generale (che

sarà ancora molto lungo ma se ci si muoverà

che nel Progetto Farmacia di Comunità, Uni-

avrà il compito di sensibilizzare il paziente

in quella direzione si avranno vantaggio non

versità, Federfarma e Ordini hanno collabora-

sull’importanza dell’aderenza, comunicare

solo per la farmacia ma anche per la distri-

to al fine di valutare come la farmacia possa

con NetMedica e verificare dati di posologia e

buzione intermedia, che nel breve periodo

essere il presidio sanitario che, in futuro, po-

durata terapia)».

potrebbe diventare attore principale del mu-

trà avere il ruolo di antenna epidemiologica e

tamento della farmacia.

presa in carico del paziente cronico.

I CAPITALI

A questo proposito Cossolo e Mana con-

Entrando nel dettaglio, Giuseppe Costa (epi-

Dalla relazione di Erika Mallarini, docente alla

cludono i lavori con una sorta di vademe-

demiologo in Regione Piemonte, direttore

Sda Bocconi, emerge come non ci sia un’ef-

cum su come fare network tra le farmacie.

del Servizio di riferimento regionale di Gru-

fettiva correlazione tra la presenza di catene

I principali punti su cui concentrarsi dovran-

gliasco) presenta i dati relativi al progetto

e il liberismo della legislazione dei Paesi. Per

no essere di questo tipo :

“Diabete e farmacia”, dimostrando come

esempio, in Germania nonostante una legi-

◆

definizione di una value proposition;

il farmacista, attraverso la formazione e la

slazione che impedisce l’ingresso di capitali,

◆

definizione di interventi per strutturare il

somministrazione di questionari progettati

le reti (virtuali) si sono costituite comunque,

network;

sulla base di letteratura scientifica, sia stato

mentre in Spagna, dove la liberalizzazione

◆

in grado di individuare circa un 40 per cento

all’ingresso dei capitali è forte, non si è assisti-

sortimentali, professionali);

di pazienti non aderenti alla terapia (su circa

to alla formazione di catene. «In Italia esiste

◆ definizione dei servizi alle farmacie;

3.000 questionari) e un 5 per cento con altis-

un numero importante di farmacie in difficoltà

◆ definizione dei servizi per i cittadini;

simo rischio di contrarre il diabete ma che non

economica, con crediti inesigibili da parte di

◆ partnership con altri attori.

erano a conoscenza (su circa 6.000 questio-

fornitori e banche. In tale panorama questi

Una piattaforma operativa da cui non si può

nari). Gilberto Turati (dipartimento di Scienze

creditori potrebbero decidere di trasformare

prescindere.

26 dicembre 2015

definizione degli standard (espositivi, as-

Primo piano Convegni

27 dicembre 2015

Primo piano Omeopatia

B O TA N I Q U E D E P R E C I S I O N

28 dicembre 2015

Primo piano Omeopatia

Prevenire l’influenza si può Una campagna di informazione che passa per farmacie e studi medici.

Le diverse opzioni terapeutiche di CLAUDIO BUONO

D

QUALCHE DATO

a qualche settimana è parti-

nostro Paese». Una prevenzione che sovente

ta la campagna d’informazione

passa anche attraverso piccoli gesti quotidia-

“L’influenza che verrà #previe-

ni, e che per maggiore chiarezza è stata rias-

nila”, promossa dal Movimento

sunta in sette regole fondamentali riportate in

italiano genitori onlus (Moige)

un leaflet distribuito nelle farmacie e presso

con il patrocinio diell’Associazione medica ita-

gli studi medici aderenti.

liana di omotossicologia (Amiot) e della Società

Nella stagione 2014-2015 l’influenza ha colpito l’11 per cento degli italiani, per un totale di circa 6.300.000 casi e 160 decessi registrati. Secondo l’Istituto superiore di sanità, durante l’ultima epidemia influenzale solo il 49 per cento degli over 65 si è vaccinato (è la percentuale

italiana di pediatria preventiva e sociale (Sipps),

COSA DOBBIAMO ASPETTARCI

con il contributo incondizionato di Guna. Obietti-

Nell’ambito della campagna, da ottobre è

vo dell’iniziativa è diffondere una migliore cono-

operativo l’Osservatorio dell’influenza, gui-

scenza delle diverse possibilità terapeutiche per

dato dal virologo Fabrizio Pregliasco, ri-

proteggersi dagli attacchi influenzali, dal vacci-

cercatore presso l’Università degli Studi di

no alla medicina biologico-naturale. «Abbiamo

Milano e direttore sanitario dell’Istituto Ga-

deciso di sostenere questo progetto di preven-

leazzi. Un utile strumento che si occupa di

zione e informazione, promosso da importanti

monitorare i picchi influenzali durante l’inver-

associazioni mediche e da professionisti del

no, diramando i dati sulle previsioni a livello

settore», spiega Alessandro Pizzoccaro, pre-

nazionale e mondiale tramite un bollettino

sintomatologie relativamente diverse, pronti

sidente di Guna, «proprio perché è una grande

ufficiale e il sito www.previenila.it. Stando

a diffondersi in funzione delle temperature.

operazione culturale, utile per creare consape-

alle valutazioni di inizio periodo, quest’anno

Stando alle segnalazioni del Bollettino n. 1 (di-

volezza da parte dei cittadini, specie sui temi

i virus responsabili sono A (HlNl) - A (H3N2)

ramato il 28 ottobre 2015), a livello globale

della prevenzione di una patologia che nella

e Virus B Phuket. Inoltre, è probabile l’arrivo

l’attività influenzale è generalmente diminuita

sua diffusione epidemica può limitare salute,

del virus B Brisbane, in aggiunta ai 262 già

o è rimasta bassa in entrambi gli emisferi. I la-

benessere e serenità di milioni di persone nel

in circolazione, variamente mescolati e con

boratori dell’Oms e altri laboratori nazionali per 

29 dicembre 2015

più bassa degli ultimi dieci anni). Le previsioni 2015/16 parlano di 4,5-5 milioni di casi, con un picco tra Natale e Capodanno: 40 per cento nella fascia di età 0-18, 40 in quella 18-65 anni, 20 tra gli ultrasessantacinquenni.

Primo piano Omeopatia

con sintomi simili a quelli influenzali. Sono infatti oltre 260 i virus antigenicamente distinguibili, responsabili delle sindromi simil-influenzali (ILI – Influence Like Illness). È per questo motivo che la cosiddetta effectiveness (efficienza terapeutica) non è totale, come emerge chiaramente dai dati epidemiologici pubblicati nella letteratura internazionale. Consideriamo, poi,

E D’ESTATE?

che nella sua storia evolutiva il virus influenzale

La domanda potrebbe sembrare bizzarra, ma in realtà ha una sua valenza scientifica: dove va, d’estate, il virus dell’influenza? Secondo i virologi, infatti, durante i cosiddetti periodi “interepidemici”, il virus influenzale, amante tanto del caldo quanto del freddo, trascorre le proprie “ferie” nel fegato e nel cuore di una particolare specie di anatra selvaggia, l’anas barbariae, che vive sia in Africa settentrionale sia in Siberia.

Questo fatto è di estrema importanza ai fini della diffusione del virus influenzale: si tratta infatti di uccelli migratori, che spostandosi da un territorio all’altro, liberano con le deiezioni i virus influenzali, che infettano i maiali. E questi, a loro volta, trasmettono l’infezione all’uomo. Ecco spiegato, dunque, il lungo viaggio del virus dell’influenza verso l’Europa, fino al nostro apparato respiratorio (e non solo).

è diventato sempre più aggressivo e resistente, dimostrando di essere molto abile a camuffarsi per sopravvivere attraverso un’elevata variabilità antigenica (antigenic shift o antigenic drift) capace di rendere vana la copertura profilattica della vaccinazione antinfluenzale.

In questo contesto si inserisce perfettamente il concetto di prevenzione tramite l’omotossicologia (da molti considerata come l’evoluzione più moderna e scientifica dell’omeopatia) che si avvale di sostanze di origine naturale (mine-

l’influenza di 81 Paesi, dal 21 settembre al 4

la diffusione di molti virus simil-influenzali fa-

rale, vegetale o animale) in grado di stimolare

ottobre 2015 hanno testato oltre 49.103 cam-

cilitati dagli ampi sbalzi termici tipici di questa

la capacità di autoguarigione dell’organismo.

pioni: 2.240 sono risultati positivi per virus in-

stagione, e nei confronti dei quali non bisogna

Un’ottimale copertura in tutte queste situazioni

fluenzali, di cui 1.495 (66,7 per cento) sono stati

comunque abbassare la guardia.

di rischio è assicurata da componenti immuno-

individuati come virus di influenza A e 745 (33,3

stimolanti in grado di indurre una risposta immunitaria detta “cellulo-mediata”. In pratica, ciò

fluenza A sottotipizzati, 350 (29,8 per cento)

I FARMACI BIOLOGICO-NATURALI

sono stati di influenza A (H1N1) e 824 (70,2)

«La prevenzione antinfluenzale rappresenta

dal classico vaccino è il meccanismo d’azione,

di influenza A (H3N2). Dei virus caratterizzati

un’ottima occasione per far convivere medi-

completamente diverso: mentre il primo sti-

come di tipo B, 138 (66,7 per cento) apparte-

cina tradizionale (vaccino) e omeopatica (im-

mola la produzione di anticorpi che attaccano

nevano al sottotipo B-Yamagata e 69 (33,3) al

munostimolante omeopatico)», sottolinea

direttamente il virus influenzale, il secondo sti-

sottotipo B-Victoria.

Alessandro Perra, direttore scientifico dei la-

mola alcune particolari cellule immunocom-

Per quanto riguarda l’area europea, in questo

boratori Guna. «Allo stesso modo, la cura dei

petenti che hanno la straordinaria capacità di

periodo dell’anno l’attività influenzale è bas-

sintomi influenzali ha nei rimedi omeopatici un

neutralizzare il suddetto virus (anche se que-

sa, con pochi virus rilevati - influenza A (H1N1)

potente alleato ed essi possono rappresenta-

sto cambia forma) togliendogli letteralmente il

pdm09, A (H3N2) e influenza B - in 23 pazienti,

re la prima scelta, così come prima scelta deve

terreno da sotto i piedi. In altre parole, uccido-

3 dalla rete di medici sentinella, 17 da fonti non-

essere l’antibiotico laddove una sindrome in-

no la cellula infettata dal virus e quindi privano

sentinella e 3 da casi ospedalizzati di influenza

fluenzale esiti in polmonite».

quest’ultimo dell’ambiente ideale per la sua

per cento) di influenza di tipo B. Dei virus dell’in-

confermati in laboratorio.

che contraddistingue il medicinale omeopatico

replicazione e moltiplicazione. Questo aspet-

In Italia la nuova influenza è già arrivata. Il pri-

ALTERNATIVE

to è di estrema importanza nella prevenzione

mo virus, di tipo A/H3, è stato isolato il 9 ot-

Il vaccino antinfluenzale è, per sua definizio-

della malattia influenzale, perché il tipo di azione

tobre scorso in una donna anziana ricoverata

ne, altamente specifico, cioè attivo solo su un

immunostimolante bypassa il problema della

al Policlinico Sant’Orsola di Bologna. Si tratta

ceppo di virus influenzale, ma perde immedia-

variabilità antigenica dei virus influenzali, che è

del primo caso documentato nel nostro Pae-

tamente la sua efficacia, e quindi diventa inuti-

invece il tallone d’Achille del vaccino.

se e uno dei primi in Europa. Il microrganismo

le, se questo cambia anche solo di poco la sua

Studi clinici hanno dimostrato, inoltre, che l’as-

corrisponde a uno dei ceppi contenuti nel vac-

forma. La vaccinazione può essere quindi molto

sociazione tra profilassi omeopatica e vaccino

cino antinfluenzale. La notizia è positiva per-

efficace, ma non protegge né da virus influen-

antinfluenzale aumenta decisamente la coper-

ché fa supporre che il vaccino possa avere una

zali di ceppo diverso da quello vaccinale né da

tura rispetto all’uso del solo vaccino, grazie a un

buona validità. Tuttavia, al momento si osserva

altri virus che provocano malattie respiratorie

effetto booster immunologico.

30 dicembre 2015

Primo piano Omeopatia

formulazione effervescente e tamponata per l’osteoporosi Euro 15,37

Abiogen Pharma S.p.A. - Materiale promozionale depositato presso AIFA in data 11/11/2015

prezzo al pubblico

Classe A Nota 79 - RR

31 dicembre 2015

Primo piano Nutrizione

Circa il 70 per cento della felodipina viene metabolizzata a livello intestinale, attraverso il CYP-3A4, mentre a livello epatico il far-

Casi sottostimati

maco subisce un’ulteriore metabolizzazione sempre a opera degli stessi enzimi, riducendo la quota di farmaco non metabolizzato al 15 per cento. Il quadro cambia vistosamente quando la felodipina viene somministrata con succo di pompelmo: per inattivazione del CYP-3A4, ben il 90 per cento del farmaco viene assorbito tal quale a livello intestinale, causando un notevole aumento della sua concentrazione plasmatica e conseguente brusca riduzione della pressione diastolica e aumento della frequenza cardiaca. A livello epatico, dove il succo di pompelmo non ha azione, si ha un parziale metabolismo del farmaco, ma la quota di sostanza immodificata arriva al 45 per cento.

Altri farmaci come calcio-antagonisti (verapamile, diltiazem, amlodipina), statine, antiaritmici, antistaminici, immunosoppressori, seguendo il medesimo iter metabolico della felodipina, hanno una biodisponibilità che può aumentare fino al 200 per cento in seguito all’interferenza con succo di pompelmo.

Ma l’aspetto forse più sorprendente è che questa interazione persiste per più di 72 ore, ma solo se la somministrazione del farmaco avviene per via orale; nessuna interazione

IL SUCCO DI POMPELMO Seconda e ultima parte La scoperta dell’interazione del succo di di un excursus sulle interazioni pompelmo con i farmaci è avvenuta in matra farmaci e cibo niera del tutto casuale, in seguito a uno studi RACHELE ASPESI, farmacista e dietista

C

dio in cui si intendeva dimostrare l’effetto dell’etanolo sull’assorbimento dell’antipertensivo felodipina. In questa ricerca fu scelto

ome anticipato nel preceden-

il succo di pompelmo per mascherare il gusto

te articolo - nel quale abbiamo

dell’alcol. La ricerca prevedeva di verificare

valutato l’importanza del tema

l’effetto della somministrazione di felodipina

dell’interazione tra gli alimenti i

in presenza di una dose non tossica di eta-

farmaci e lo stato nutrizionale

nolo e di comparare i risultati con la sommi-

del paziente - analizziamo ora alcuni casi spes-

nistrazione della sola felodipina. In presenza

so sottostimati di interazioni tra farmaci e spe-

del succo di pompelmo si osservarono casi

cifici alimenti, nonostante se ne faccia un uso

di ipotensione ortostatica: la concentrazione

molto comune. Tra queste, sono di particolare

ematica della felodipina somministrata con

interesse le possibili interferenze tra farmaci e

succo di pompelmo risultava ben cinque vol-

succo di pompelmo, alcol e sostanze di origine

te superiore a quella dopo la somministra-

vegetale, come fibre e preparati fitoterapici.

zione del solo farmaco.

32 dicembre 2015

esiste per somministrazioni parenterali.

Strutture molecolari di naringina e bergamottino, principali attivi del pompelmo

Figura 1

I.P.

n.06 Il metodo Th.Kohl!

Intervista al dott. Luca Batacchi, titolare della Farmacia Dosson di Casier (TV)

Il dott. Luca Batacchi con la sua squadra

IL METODO TH.KOHL: UN’ESPERIENZA CONCRETA INTERVISTA AL DOTT. LUCA BATACCHI

DOTT. BATACCHI, COM’È VENUTO A CONOSCENZA DEL METODO TH.KOHL? Ha presente quando si scopre qualcosa che si è sempre cercato senza trovarlo? Questa è stata la sensazione che ho provato quando Angelo Negri (direttore commerciale Th.Kohl, n.d.r.) mi ha parlato del Metodo. La proposta di una ristrutturazione che, oltre a rendere la farmacia esteticamente ineccepibile, ne divenisse anche l’elemento principale della crescita è ciò che più mi ha colpito. A quell’in-

contro ne è seguito un altro di approfondimento che mi ha portato alla decisione finale. Ora posso dire che, oltre allo sviluppo del mio punto vendita, sto assistendo all’aumento del grado di soddisfazione dei miei clienti e, di conseguenza, ad un rinnovato entusiasmo per me e i miei collaboratori.

_CONTINUA A PAGINA 2

www.thkohl.it REDAZ-THK-PUTNOEFFE OTT_ESE.indd 1

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ANALISI: LE BASI SU CUI COSTRUIRE IL FUTURO DELLA FARMACIA

STUDIO: ELABORARE LE STRATEGIE PER IL RAGGIUNGIMENTO DEGLI OBIETTIVI

• Analisi dei reparti

• Identificazione degli obiettivi

• Analisi macro dell’andamento

• Elaborazione del business-plan

della farmacia

• Individuazione del punto di break-even

• Analisi della concorrenza

• Valorizzazione del potenziale inespresso

e definizione del benchmark • Geomarketing

_CONTINUA DA PAGINA 1 QUAL È LA FASE DEL METODO CHE RITIENE PIÙ SIGNIFICATIVA PER IL SUCCESSO DELLA SUA FARMACIA? Le fasi del Metodo sono tutte importanti, altrimenti non si chiamerebbe “metodo” ma si tratterebbe semplicemente di operazioni singole senza correlazione tra loro. Se dovessi però individuare quale parte di questo processo organico – e perché no, scientifico – mi ha consentito di apprendere dettagli della mia farmacia che non conoscevo o che solo sospettavo, direi che è stata la prima fase, quella di Analisi dei dati. Certo, osservando il Progetto c’è sempre un po’ di emozione, ma l’Analisi apre veramente gli occhi al farmacista: la conoscenza del potenziale inespresso del proprio punto vendita, la verifica matematica e rigorosa della redditività presente e futura di ogni reparto, la comprensione del profilo del bacino d’utenza grazie al geomarketing, sono tutti strumenti fondamentali per l’ottimale gestione della propria farmacia.

CHE COSA HA DETERMINATO LA SCELTA FINALE DEL PROGETTO PROPOSTO DA TH.KOHL?

Il Progetto di Th.Kohl era coerente in tutto e per tutto ai risultati dell’Analisi e dello Studio della Sostenibilità. Se uniamo questi elementi all’indiscussa qualità delle soluzioni d’arredo proposte dall’azienda, non potevamo non scegliere di portare avanti la ristrutturazione con quello che più che un fornitore, si è dimostrato essere un vero e proprio partner della farmacia. Vorrei porre l’accento sulla fase di Studio della Sostenibilità, precedente al Progetto ma fondamentale per la buona riuscita dello stesso: attraverso la stesura del business plan, lo Studio mi ha consentito di comprendere in quanto tempo avrei recuperato il mio investimento e quali sarebbero state le opportunità di sviluppo nel tempo della mia farmacia. A seguito della ristrutturazione, non solo sto recuperando l’investimento nei tempi previsti, ma la crescita della redditività del punto vendita è stata coerente alle aspettative.

IL METODO TH.KOHL È UN PROCESSO “A TEMPO INDETERMINATO”. QUAL È LA FASE CHE LA SUA FARMACIA VIVE A SEGUITO DELLA RISTRUTTURAZIONE? Il Metodo Th.Kohl prosegue anche dopo la ristrutturazione: la fase di Monitoraggio è tesa a verificare che gli obiettivi individuati attraverso l’Analisi e lo Studio della Sostenibilità siano effet-

2

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PROGETTO: INTERIOR DESIGN, AUTOMAZIONE E VALORIZZAZIONE DELL’IMPRESA

MONITORAGGIO: VALORIZZAZIONE DEL POTENZIALE E VERIFICA DEI RISULTATI ATTESI

• Layout e distribuzione degli arredi

• Verifica delle performance della farmacia

• Illuminazione e punti focali

e dell’allineamento con gli obiettivi delineati

• Valorizzazione della comunicazione

nella fase di analisi

• Automazione e nuove tecnologie

• Individuazione dei reparti: sotto-performanti in linea con gli obiettivi sovra-performanti • Formulazione e realizzazione delle azioni correttive destinate a riallineare le performance della farmacia e dei suoi reparti con i risultati attesi

tivamente raggiunti e che la crescita di redditività derivante dalla ristrutturazione si verifichi. I consulenti Shackleton (partner di Th.Kohl, n.d.r.) sono spesso presenti in farmacia per constatare l’andamento generale dei dati economici e di redditività, per discutere insieme a me di nuovi obiettivi per il prossimo futuro, ma anche a medio e lungo termine, per verificare che i reparti stiano performando tutti al meglio e che il magazzino risulti ben gestito.

E’ un’attività continua, rigorosa e, come giustamente sottolineato da lei, a tempo indeterminato.

QUALI AZIONI PRATICHE HA APPORTATO PER L’OTTIMALE GESTIONE DEL MAGAZZINO? Al di là di una corretta pianificazione degli acquisti e degli stock, ho installato un magazzino automatizzato Pharmathek. A mio avviso il ruolo del robot all’interno della farmacia è stato fondamentale per diversi aspetti: in primo luogo abbiamo detto addio alle giacenze sbagliate, risparmiamo, inoltre, moltissimo tempo nello stoccaggio della merce, nel controllo della rotazione dei farmaci e delle scadenze. Il risvolto più importante è senz’altro il maggior tempo che possiamo dedicare ai clienti, ascoltandoli e consigliandoli, approntando anche strategie di cross-selling o di vendita di prodotti complementari, a tutto vantaggio della sod-

disfazione delle persone e anche della redditività.

SE DOVESSE DARE UN CONSIGLIO SULL’APPROCCIO DI TH.KOHL E SUL METODO AI SUOI COLLEGHI, DI CHE COSA PARLEREBBE? Ribalterei la domanda e, più che parlare dell’approccio e del Metodo, chiederei come vedono il ruolo del farmacista nei prossimi anni e quali nuove sfide, secondo loro, ci presenterà la nostra professione. Vede, la differenza sarà tra chi, seduto sugli allori, continuerà a svolgere il proprio lavoro come se nulla fosse, in un atteggiamento di “passiva osservazione”, e chi prenderà in mano il timone della propria nave per condurla, grazie a una strategia chiara e predeterminata, lungo una rotta non priva di ostacoli, ma certamente ricca di grandi soddisfazioni. Ecco, a questo farmacista consiglierei con grande convinzione l’azienda e il Metodo Th.Kohl.

3

REDAZ-THK-PUTNOEFFE OTT_ESE.indd 3

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RSBITALIA

IL METODO

1

2

ANALISI

STUDIO

L’analisi macro sull’andamento della farmacia e sulle performance dei singoli reparti portano all’elaborazione delle strategie di crescita professionale e commerciale.

I dati raccolti mediante la fase di analisi costituiscono la guida per lo studio della sostenibilità dell’intervento, per l’elaborazione del business-plan e del layout della farmacia.

L’individuazione delle azioni chiave per lo sviluppo partono dallo studio dello stato dell’arte della farmacia.

La progettazione del layout deriva quindi dall’analisi della redditività che la farmacia può raggiungere e deve riflettere l’alto livello professionale dell’intero staff.

3

4

PROGETTO

MONITORAGGIO

Il progetto architettonico deriva da un approccio innovativo e multidisciplinare che coniuga architettura, design, formazione del personale e comunicazione in-store.

L’analisi periodica dell’andamento economico generale e dei singoli reparti ha l’obiettivo di verificare i benefici attesi rispetto alle scelte effettuate fin dalla prima fase di analisi.

La definizione del nuovo layout traduce concretamente la strategia commerciale che è alla base dell’aumento di redditività della farmacia.

Il monitoraggio è un lavoro continuo, un procedimento da realizzare durante tutta l’attività al fine di seguire e misurare i risultati sulla redditività e sulla performance.

Viale dell’Industria, 37 37030 Badia Calavena (VR) tel: +39 045 6510000 fax: +39 045 6511815 info@thkohl.it - www.thkohl.it

REDAZ-THK-PUTNOEFFE OTT_ESE.indd 4

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Primo piano Nutrizione

Un caso particolare è rappresentato dalle

le informazioni non sono sempre esaurienti,

farmaci (warfarin, pentobarbital, fenitoina,

statine, che agiscono come inibitori compe-

ma sarebbe molto utile per gli operatori sa-

meprobamato), aumento dei loro effetti far-

titivi dell’enzima HMG-CoA reduttasi (3-idros-

nitari conoscere i riscontri di tale interazione.

macologici e possibile tossicità. Nell’alco-

si-3-metilglutaril-coenzimaA) e che vengono

I meccanismi implicati sono differenti, ma

lismo cronico, invece, l’attività del Meos è

ampiamente metabolizzati dal CYP-3A4. I fla-

il risultato non è altro che la modificazione

aumentata, con conseguente aumentato

vonoidi del pompelmo, interagendo con il CYP-

degli effetti del farmaco a causa dell’alcol o

metabolismo dei farmaci e perdita di efficacia

3A4 e la glicoproteina P, causano un accumulo

la trasformazione dell’effetto dell’alcol cau-

terapeutica. Nell’alcolismo acuto, inoltre, si

di statine nel sangue con gravi conseguenze

sata da una particolare molecola terapeutica.

produce un’inibizione dell’ormone antidiure-

a livello epatico, creando in alcuni casi rabdo-

In entrambi i casi, spesso, le interazioni sono

tico, con aumento dell’eliminazione renale dei

miolisi con ripercussioni sul sistema muscolare e renale. È stato dimostrato che assumere simvastatina - pro farmaco attivato mediante

In alcuni casi sostanze che non dovrebbero essere assorbite riescono a oltrepassare la barriera intestinale, provocando anche effetti tossici, come nel caso degli antielmintici

idrolisi della funzione lattonica alla corrispondente forma acida - insieme a un bicchiere (circa 200 ml) di succo di pompelmo, per due volte al giorno per tre giorni di seguito, causa un incremento della concentrazione del farmaco di ben sedici volte. È interessante notare che questo comportamento non è valido per tutte

dovute a interferenze reciproche nei rispet-

farmaci; mentre, nel caso di alcolismo croni-

le statine; per esempio, per pravastatina e flu-

tivi metabolismi.

co, si ha ritenzione di liquidi con conseguente

vastatina non sono state riscontrate evidenti

◆

Modifiche degli effetti dei farmaci causate

riduzione dell’eliminazione renale delle mo-

interazioni, perché esse sono solo limitatamen-

dall’alcol: i meccanismi principalmente im-

lecole farmacologiche. L’alcol, nello specifico,

te metabolizzate dal CYP-3A4. Esistono an-

plicati in queste interazioni sono di tipo far-

può interferire con il metabolismo glucidico e

che situazioni in cui l’utilizzo del succo di

macocinetico e farmacodinamico e devono

può interagire con farmaci antidiabetici ora-

pompelmo comporta vantaggiose interazioni,

essere considerati nel momento in cui occor-

li o con l’insulina, potenziando i loro effetti,

permettendo, per esempio, l’aumento dell’ef-

ra prevedere la loro potenzialità terapeutica.

rendendo difficile stabilire dosi corrette e au-

ficacia del farmaco. È il caso dell’anticorpo mo-

L’alcol, infatti, può influenzare l’assorbimento

mentando il rischio di grave ipoglicemia per

noclonale lapatinib, uno degli approcci curativi

di alcuni farmaci perché, innanzitutto, è un

il paziente. Occorre fare attenzione, infine,

più promettenti in caso di neoplasia al seno, in

buon solvente e, quindi, produce vasodilata-

all’effetto sedante e ansiolitico tipico dell’al-

sperimentazione all’Università di Chicago. Uno

zione della mucosa intestinale, con aumento

col, che può avere conseguenze depressorie

studio in particolare ha stimato che la con-

del flusso sanguigno e dell’assorbimento;

sul sistema nervoso centrale, specialmente

temporanea somministrazione di una singola

in alcuni casi, sostanze che non dovrebbero

in caso di assunzione contemporanea di bar-

compressa da 250 mg del farmaco insieme a

essere assorbite riescono oltrepassare la

biturici, antidepressivi triciclici, antistaminici,

cibi ricchi di grasso e a un bicchiere di succo di

barriera intestinale, provocando anche ef-

ansiolitici generando una rischiosa sinergia

pompelmo possa produrre una concentrazio-

fetti tossici, come nel caso degli antielminti-

che provoca sedazione e diminuzione della

ne ematica di lapatinib pari a cinque compres-

ci. È stato dimostrato, inoltre, che l’alcol può

motricità.

se del medesimo farmaco assunto a stomaco

modificare la permeabilità di membrana, fa-

◆

vuoto. Uno dei risvolti particolarmente impor-

cilitando il passaggio di farmaci al sistema

parte di farmaci (effetto antabuse): l’effetto

tanti prevede che, riducendo drasticamente la

nervoso centrale (diazepam, pentobarbita-

“antabuse” è così chiamato peché è questo

dose di medicinale da somministrare, si otter-

le, levodopa). A livello metabolico, circa il 95

il primo nome con cui è stato commercializ-

rebbe la riduzione degli effetti collaterali e del-

per cento dell’alcol ingerito viene ossidato e

zato il disulfiram, un farmaco usato per dis-

la tossicità associati al farmaco, con enorme

convertito in acetato e, inoltre, subisce una

suadere dal consumo di alcool. Esso agisce

vantaggio per il paziente.

parziale metabolizzazione a carico del siste-

interferendo con il metabolismo dell’alcol

ma microsomiale epatico Meos (Microsomal

e producendo un innalzamento delle con-

ALCOL

ethanol oxidizing system) che interviene an-

centrazioni di acetaldeide. Le conseguenze

La possibilità che si producano interazio-

che nella metabolizzazione di alcuni farmaci.

sono sgradevoli e di intensità variabile: su-

ni tra farmaci e alcol merita un’attenzione

Nel caso di alcolismo acuto, si ha un’inibizio-

dorazione, coliche intestinali, nausea, vomito,

particolare, considerando l’uso diffuso di en-

ne del Meos a livello del CYT-P450, con con-

visione offuscata, dispnea, iperventilazione,

trambi nella nostra società; nonostante ciò,

seguente inibizione del metabolismo di molti

tachicardia, ipotensione, confusione.

33 dicembre 2015

Modificazione degli effetti dell’alcol da



Primo piano Nutrizione

vengono veicolati direttamente al fegato dove

Struttura molecolare del disulfiram

riducono la sintesi di colesterolo. È stato dimostrato che, quando gemfibrozil viene assunto per un periodo di almeno tre mesi contempo-

Struttura molecolare della lovastatina

raneamente alla gomma di guar, si osserva una diminuzione dei livelli di Ldl e di colesterolo totale del 27 e del 39 per cento rispetto ai valori del 14 Figura 2

DIETE

e del 10 per cento per il solo gemfibrozil; inoltre, sorprendentemente, il rapporto Hdl/Ldl risulta incrementato del 95 per cento.

Figura 4

L’integrazione di fibre di origine naturale nel

Un ultimo studio a cui fare riferimento è quello

trattamento di diverse patologie, quali diabe-

che ha valutato l’interazione tra lovastatina e

te, ipercolesterolemia, costipazione intestinale

pectina, una fibra nota per la sua capacità di ri-

P: ciò provoca un aumentato metabolismo e

cronica e obesità rende necessario approfon-

durre la frazione Ldl di colesterolo, molto usata

un ridotto assorbimento del farmaco assunto

dire come queste sostanze possano interagi-

nella terapia dimagrante. Somministrando per

contemporaneamente. È buona regola evi-

re con i farmaci assunti simultaneamente. Un

un periodo di quattro settimane 15 g di pectina

tare di assumere questo preparato con alcuni

esempio molto interessante di interazione tra

con 80 mg di lovastatina, si è ottenuto un in-

farmaci, la cui biodisponibilità ottimale è fon-

fibre e farmaci, ben documentato nella lettera-

cremento di Ldl di ben il 58 per cento; questo

damentale per garantire l’effetto terapeutico

tura scientifica, è quello esistente tra le fibre in-

risultato viene spiegato con il fatto che la pec-

desiderato (contraccettivi orali, ormoni tiroidei,

solubili e la levodopa, farmaco di prima scelta nel

tina riduce in modo significativo l’assorbimen-

immunosoppressori).

trattamento del morbo di Parkinson. Uno dei più

to della lovastatina e, quindi, agisce in modo

Un altro caso da non sottovalutare è quello del

importanti effetti collaterali di questo principio

negativo nell’approccio terapeutico.

Crataegus oxicanta, il comune biancospino;

terapeutico è la costipazione intestinale, che si

Un ultimo caso di interazione spesso sottova-

questo arbusto molto ramificato, delle cui foglie

tenta di attenuare mediante l’assunzione di fibre

lutato è quello che si può creare tra farmaci e

si assumono infuso o estratti secchi, può inter-

insolubili. È stato documentato da uno studio

preparati fitoterapici di origine vegetale spesso

ferire con i digitalici perché ha blanda ma non

recente che il consumo giornaliero per due me-

utilizzati, oltre che come alternativa ai farma-

sottovalutabile azione inotropa positiva, au-

si di fibre insolubili assunte in contemporanea

ci tradizionali, anche come completamento e

mentando la contrattilità miocardica, e batmo-

con una dose usuale di levodopa (525 mg/die)

sinergia di terapie farmacologiche comuni. L’e-

tropa negativa, aumentando l’eccitabilità della

comporta un incremento ematico del farmaco

norme diffusione della fitoterapia ha fatto ipo-

fibra muscolare. Viene, dunque, ampliata la bio-

dopo 30 e 60 minuti dalla somministrazione

tizzare che anche preparati di origine vegetale

disponibilità del farmaco digitalico assunto con-

per via orale. Di conseguenza, tutti i pazienti

possano interagire con gli enzimi appartenenti

temporaneamente, ma anche la sua tossicità.

monitorati hanno beneficiato di un significativo

alla famiglia del CYT-P450 e influenzare il me-

È corretto sottolineare che non è sempre pos-

miglioramento sia della costipazione addomi-

tabolismo dei farmaci convenzionali.

sibile ricondurre l’interazione a uno specifico

nale che della attività motoria. Si suggerisce

Tra le piante maggiormente responsabili di inte-

componente presente nel vegetale utilizzato;

che questo risultato sia dovuto all’accelerazione

razioni con farmaci va citato l’Hypericum perfo-

nonostante siano in continuo aumento le se-

dell’assorbimento del farmaco in seguito a un

ratum, il cui uso è oggi abbastanza diffuso per la

gnalazioni di effetti tossici o di fallimenti tera-

ritardo dello svuotamento gastrico e all’incre-

sua azione antidepressiva. L’iperico è induttore

peutici come conseguenza di interazioni tra

mento della motilità gastrointestinale, causata

di svariate isoforme del CYT-P450, sia inte-

preparati fitoterapici e farmaci, bisogna am-

dall’assunzione di fibre insolubili con la dieta.

stinali che epatiche e anche della glicoproteina

mettere che gli studi clinici controllati al riguardo

Un altro interessante lavoro riguarda l’intera-

sono scarsi e, in genere, includono un numero

zione del farmaco gemfibrozil con la gomma di

esiguo di pazienti. Resta comunque compito del

guar, ricavata dalla macinazione dell’endosper-

farmacista indicare quando alcuni principi atti-

ma dei semi del guar, una pianta leguminosa,

Struttura molecolare del gemfibrozil

vi possano interagire con altri medicinali o con

tipica dell’India e del Pakistan, indicata in casi di

alcuni alimenti ed è per questo fondamentale

ipercolesterolemia, vista la sua capacità di ab-

verificare se un farmaco debba essere assunto

bassare i livelli ematici di Ldl: la fermentazione

a stomaco pieno o lontano dai pasti oppure se

intestinale di questa fibra, operata dalla flora

si debba evitare l’assunzione contemporanea di cibi o bevande o sostanze fitoterapiche che po-

batterica locale, origina acidi grassi a corta catena, alcuni dei quali, dopo essere stati assorbiti,

Figura 3 34 dicembre 2015

trebbero modificare il risultato atteso.

Primo piano Nutrizione

eglab.it

Anche i farmaci generici hanno un nome.

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111/08

CODAMOL

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

CODAMOL 500 mg + 30 mg compresse rivestite con film CODAMOL 500 mg + 30 mg compresse effervescenti

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

CODAMOL 500 mg + 30 mg compresse rivestite con film Una compressa contiene: Principi attivi: Paracetamolo 500 mg, Codeina fosfato 30 mg CODAMOL 500 mg + 30 mg compresse effervescenti Una compressa contiene: Principi attivi: Paracetamolo 500 mg, Codeina fosfato 30 mg Eccipienti con effetti noti: Sorbitolo (E 420) 252 mg , Aspartame (E 951) 30 mg, Sodio 348 mg (pari a 15 mEq) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film e compresse effervescenti.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico del dolore da moderato a severo che non risponde al trattamento con analgesici non oppioidi utilizzati da soli.

La codeina è indicata in pazienti di età superiore ai 12 anni per il trattamento del dolore acuto moderato che non è alleviato da altri analgesici come paracetamolo o ibuprofene in monoterapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La durata del trattamento deve essere limitata a 3 giorni e se non si ottiene un’efficace riduzione del dolore i pazienti/o chi se ne prende cura devono contattare il medico curante. Adulti e bambini al di sopra dei 12 anni: 1-2 compresse a seconda dell’entità del dolore 1-3 volte al giorno ad intervalli di almeno 4 ore. Anziani: la dose iniziale deve essere dimezzata in funzione del dosaggio raccomandato per gli adulti e può essere, successivamente, aumentato in funzione della tolleranza e dei requisiti. Pazienti con insufficienza renale: in caso di grave insufficienza renale l’intervallo tra due somministrazioni deve essere di almeno 8 ore. Popolazione pediatrica: bambini di età inferiore ai 12 anni: la codeina non deve essere usata nei bambini di età inferiore ai 12 anni perché il rischio di tossicità da oppioidi è dovuto al metabolismo variabile e non prevedibile della codeina a morfina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Modo di somministrazione delle compresse effervescenti Sciogliere la compressa in un bicchiere di acqua e bere immediatamente la soluzione ottenuta.

4.3 Controindicazioni

•

Ipersensibilità al paracetamolo, al propacetamolo cloridrato (precursore del paracetamolo), alla codeina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.

• Insufficienza respiratoria, indipendentemente dal grado, in quanto la codeina ha un effetto depressivo sui centri respiratori.

• Bambini di età inferiore ai 12 anni.

• In tutti i pazienti pediatrici (0-18 anni di età) che si sottopongono a interventi di tonsillectomia e/o adenoidectomia per la sindrome da apnea ostruttiva del sonno, a causa di un aumentato rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).

• Nelle donne durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6 “Fertilità, gravidanza e allattamento”).

• Nei pazienti per i quali è noto che sono metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6.

Limitatamente alla formulazione in compresse effervescenti Intolleranza al fruttosio: soggetti con rare forme ereditarie di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale per la presenza di sorbitolo nella formulazione.

Fenilchetonuria: soggetti con fenilchetonuria non devono assumere questo medicinale per la presenza del dolcificante aspartame nella formulazione.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela a pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (compresa la sindrome di Gilbert), insufficienza epatica grave (Child-Pugh>9), epatite acuta, in trattamento concomitante con farmaci che alterano la funzionalità epatica, carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, anemia emolitica. Non somministrare durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle monoossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela in soggetti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min). Usare con cautela in caso di alcolismo cronico, eccessiva assunzione di alcool (3 o più bevande alcoliche al giorno), anoressia, bulimia o cachessia, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico), disidratazione, ipovolemia.

Durante il trattamento con paracetamolo, prima di assumere qualsiasi altro farmaco, controllare che non contenga lo stesso principio attivo, poiché se il paracetamolo è assunto in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse. Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare qualsiasi altro farmaco. Vedere anche il paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”. Dosi elevate o prolungate del prodotto possono provocare una epatopatia ad alto rischio e alterazioni, anche gravi, a carico del rene e del sangue (paracetamolo) o dare luogo a dipendenza (codeina). In caso di reazioni allergiche si deve sospendere la somministrazione. È opportuno, per la presenza di codeina, non assumere bevande alcooliche; la codeina può provocare aumento dell’ipertensione intracranica. Nei pazienti che hanno subito l’asportazione della colecisti, la codeina può indurre dolore addominale biliare o pancreatico acuto, generalmente associato con anomalie nei test di laboratorio, indicative di spasmo dello sfintere di Oddi. In presenza di tosse che produce catarro, la codeina può impedire l’espettorazione.

Metabolismo CYP2D6 La codeina viene metabolizzata dall’enzima epatico CYP2D6 in morfina, suo metabolita attivo. Se un paziente ha una carenza o gli manca completamente questo enzima un sufficiente effetto analgesico non sarà ottenuto. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica può avere questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore vasto o ultra-rapido vi è un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte. Questi pazienti convertono codeina in morfina rapidamente con conseguente incremento dei livelli serici di morfina attesi. Sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupilla miotica , nausea, vomito, costipazione e mancanza di appetito. Nei casi più gravi questo può comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale. È stato riportato un caso fatale di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno, la cui madre era una metabolizzatrice ultra-rapida trattata con codeina a dosi terapeutiche

(vedi anche paragrafo 4.6 “Fertilità, gravidanza e allattamento”). Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultra-rapidi in diverse popolazioni sono riassunti di seguito: Popolazione Africani/Etiopi Africani Americani Asiatici Caucasici Greci Ungheresi Nord Europei

Prevalenza % 29% 3.4% - 6.5% 1.2% - 2% 3.6% - 6.5% 6.0% 1.9% 1%-2%

I sintomi di sovradosaggio da morfina ed il suo trattamento sono descritti nel paragrafo 4.9 “Sovradosaggio”.

Uso post-operatorio nei bambini In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata a bambini post-intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l’apnea ostruttiva del sonno, ha indotto a rari, ma pericolosi per la vita, eventi avversi, tra cui la morte (vedere anche paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che erano all’interno dell’intervallo di dose appropriato; tuttavia vi erano evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultra-rapidi o forti nella loro capacità di metabolizzare codeina in morfina.

Bambini con funzione respiratoria compromessa La codeina non è raccomandata per l’uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina.

Avvertenze relative agli eccipienti della compressa effervescente 1 compressa effervescente di CODAMOL contiene 348 mg di sodio (pari a 15 mEq). Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Questo medicinale contiene aspartame, una fonte di fenilalanina: pertanto può essere dannoso per chi è affetto da fenilchetonuria. A causa del sorbitolo presente nella formulazione, i soggetti con rare forme ereditarie di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il paracetamolo può aumentare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati se somministrato contemporaneamente ad altri farmaci. La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell’acido fosfo-tungstico) e con quella della glicemia (mediante il metodo della glucosio-ossidasi-perossidasi).

Nel corso di terapie con anticoagulanti orali si consiglia di ridurre le dosi.

Farmaci induttori delle monoossigenasi Usare con estrema cautela e sotto stretto controllo durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle monossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali glutetimmide, fenobarbital, carbamazepina).

Fenitoina La somministrazione concomitante di fenitoina può risultare in una diminuita efficacia del paracetamolo ed in un aumentato rischio di epatotossicità. I pazienti in trattamento con fenitoina devono evitare l’assunzione di dosi elevate e/o croniche di paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati in caso di evidenza di epatotossicità.

Probenecid Il Probenecid causa una riduzione di almeno due volte della clearance del paracetamolo attraverso l’inibizione della sua coniugazione con acido glucuronico. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di paracetamolo se somministrato contemporaneamente al probenecid.

Salicilamide La salicilamide può prolungare l’emivita di eliminazione (t½) del paracetamolo. Gli effetti degli alcaloidi dell’oppio possono essere potenziati da altri farmaci depressori come sedativi, tranquillanti ed antistaminici.

CODAMOL è controindicato in combinazione con: • Agonisti ed antagonisti della morfina (buprenorfina, nalbufina, pentazocina) In funzione del ridotto effetto analgesico dovuto al blocco competitivo dei recettori, con rischio d’insorgenza di sindrome da rigetto • Alcool L’alcool aumenta l’effetto sedativo degli analgesici morfinici Lo stato di ridotta allerta può rendere pericoloso guidare e usare macchinari • Naltrexone Vi è un rischio di ridotto effetto analgesico. Il dosaggio dei derivati della morfina deve essere aumentato se necessario.

Può essere presa in considerazione la combinazione di CODAMOL con: • Altri analgesici agonisti della morfina (alfentanil, destromoramide, destropropossifene, fentanyl, diidrocodeina, idromorfone, morfina, ossicodone, petidina, fenoperidina, remifentanil, sufentanil, tramadolo), farmaci antitussivi morfino-simili (destrometorfano, noscapina, folcodina), farmaci morfinici soppressori della tosse (codeina, etimorfina), benzodiazepine, barbiturici, metadone Aumentato rischio di depressione respiratoria che può essere fatale in caso di sovradosaggio.

• Altri farmaci ad azione sedativa: derivati della morfina (analgesici, soppressori della tosse e trattamenti di sostituzione), neurolettici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine (meprobramato), ipnotici, antidepressivi sedativi (amitriptilina, doxepina, mirtazapina, mianserina, trimipramina) antistaminici H1 ad azione sedativa, farmaci antiipertensivi ad azione centrale, baclofen e talidomide. Aumento dell’azione depressiva a livello centrale. Lo stato di vigilanza alterato può rendere pericoloso guidare o usare macchinari.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

L’esperienza clinica con l’uso di paracetamolo durante la gravidanza e l’allattamento è limitata.

Gravidanza I dati epidemiologici sull’uso di dosi terapeutiche di paracetamolo orale indicano che non si verificano effetti indesiderati nelle donne in gravidanza o sulla salute del feto o nei neonati. Studi riproduttivi con paracetamolo non hanno evidenziato alcuna malformazione o effetti fetotossici. Il paracetamolo deve, comunque, essere utilizzato durante la gravidanza solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Nelle pazienti in gravidanza, la posologia raccomandata e la durata del trattamento devono essere strettamente osservati. Per quanto attiene la presenza di codeina, se il farmaco è assunto al termine della gravidanza, vanno tenute in considerazione le sue caratteristiche morfinomimetiche (rischio teorico di depressione respiratoria nei neonati in caso di assunzione di alte dosi prima della nascita, rischio da sindrome di astinenza in caso di somministrazione cronica al termine della gravidanza). Nella pratica clinica, sebbene in alcuni casi campione sia stato dimostrato un incremento del rischio di malformazioni cardiache, la maggior parte degli studi epidemiologici escludono il rischio di malformazioni. Studi condotti su animali hanno dimostrato un effetto teratogeno.

Allattamento La codeina non deve essere usata durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). La codeina passa nel latte materno. Alle normali dosi terapeutiche codeina e il suo metabolita attivo possono essere presenti nel latte materno a dosi molto basse ed è improbabile che possa influenzare negativamente il lattante. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra-rapido del CYP2D6, livelli più elevati di metabolita attivo, morfina, possono essere presenti nel latte materno e in rarissimi casi, possono provocare sintomi di tossicità da oppioidi nel neonato, che possono essere fatali (vedi anche paragrafi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego” e 5.2 “Proprietà farmacocinetiche”). È stato riportato un caso di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno la cui madre era una metabolizzatrice ultra-rapida trattata con codeina a dosi terapeutiche.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il prodotto può causare sonnolenza e di ciò devono essere avvertiti i conducenti di veicoli e le persone che usano macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Con l’uso di paracetamolo sono state segnalate reazioni cutanee di vario tipo e gravità inclusi casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità quali ad esempio angioedema, edema della laringe, shock anafilattico. Inoltre sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: trombocitopenia, leucopenia, anemia, agranulocitosi, alterazioni della funzionalità epatica ed epatiti, alterazioni a carico del rene (insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, ematuria, anuria) reazioni gastrointestinali e vertigini. La tabella sottostante elenca le reazioni avverse, alcune delle quali già precedentemente menzionate, associate alla somministrazione di paracetamolo.

La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito non è nota.

Alterazioni del sangue e sistema linfatico Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Alterazioni del sistema epatobiliare Alterazioni del sistema immunitario

Trombocitopenia Neutropenia Leucopenia Diarrea Dolore addominale Aumento degli enzimi epatici

Shock anafilattico Edema di Quincke Reazioni di ipersensibilità Indagini diagnostiche Diminuzione dei valori delle INR Aumento dei valori delle INR Alterazioni della cute e del Orticaria tessuto sottocutaneo Eritema Rash Alterazioni del sistema vascolare Ipotensione (come sintomo di anafilassi) In caso di iperdosaggio, il paracetamolo può provocare citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi massiva e irreversibile.

A dosi terapeutiche, gli effetti indesiderati correlati alla codeina sono paragonabili a quelli degli altri oppioidi, sebbene sono più rari e più modesti. È possibile il verificarsi di: stipsi, nausea, vomito, sedazione, euforia, disforia, miosi, ritenzione urinaria, reazioni di ipersensibilità (prurito, orticaria e rash), sonnolenza e vertigini, broncospasmo, depressione respiratoria, sindrome da dolore addominale acuto, di tipo biliare o pancreatico, che suggeriscono spasmo dello sfintere di Oddi, che si verifica in particolare nei pazienti che hanno subito l’asportazione della cistifellea. A dosaggi superiori a quelli terapeutici: vi è un rischio di dipendenza e sindrome da astinenza a seguito di un’improvvisa interruzione della somministrazione che può essere osservata sia nei pazienti sia nei neonati nati da madri codeina-dipendenti. Nelle associazioni paracetamolo e codeina è stato evidenziato il rischio di pancreatite.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Paracetamolo Esiste il rischio di intossicazione, specialmente nei pazienti con malattie epatiche, in caso di alcolismo cronico, nei pazienti affetti da malnutrizione cronica e nei pazienti che ricevono induttori enzimatici. In questi casi il sovradosaggio può essere fatale.

L’intossicazione acuta si manifesta con nausea, vomito, anoressia, pallore, dolori addominali, malessere, sudorazione: tali sintomi compaiono in genere entro le 24 ore.

Il paracetamolo, assunto in dosi elevate di gran lunga superiori a quelle comunemente consigliate, può provocare citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi completa e irreversibile, che comporta insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia, che possono portare al coma ed alla morte. Contemporaneamente, si osservano aumentati livelli delle transaminasi epatiche (AST, ALT), della lattico deidrogenasi e della bilirubina, insieme ad una diminuzione del valore della protrombina, che può mostrarsi da 12 a 48 ore dopo la somministrazione. Sintomi clinici di danno epatico si manifestano di solito già dopo uno o due giorni, e raggiungono il massimo dopo 3-4 giorni.

Misure di emergenza: • Ospedalizzazione immediata.

• Prima di iniziare il trattamento prelevare un campione di sangue per determinare i livelli plasmatici di paracetamolo, il prima possibile, ma non prima di 4 ore dopo il sovradosaggio.

• Eliminazione rapida del paracetamolo tramite lavanda gastrica.

• Il trattamento in seguito ad un sovradosaggio include la somministrazione dell’antidoto l’N-acetilcisteina (NAC) per via endovenosa od orale, se possibile entro 8 ore dall’ingestione. L’N-acetilcisteina può, tuttavia, dare un certo grado di protezione anche dopo 16 ore.

La posologia è di 150 mg/kg/e.v. in soluzione glucosata in 15 minuti, poi 50 mg/kg nelle 4 ore successive e 100 mg/kg nelle 16 ore successive, cioé un totale di 300 mg/kg in 20 ore.

• Trattamento sintomatico.

Devono essere effettuati dei test epatici all’inizio del trattamento, che saranno ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche ritornano nella norma in una o due settimane con piena ripresa della funzionalità epatica. Nei casi molto gravi, tuttavia, può essere necessario il trapianto epatico.

Codeina Segnali negli adulti: i sintomi sono rappresentati da depressione acuta dei centri respiratori (cianosi, ridotta funzionalità respiratoria), sonnolenza, rash, prurito, vomito, atas-

sia, edema polmonare (raro). Segnali nei bambini (dose tossica: 2 mg/kg come singola dose): ridotta funzionalità respiratoria, arresto respiratorio, miosi, convulsioni, segnali di rilascio di istamina: rossore facciale e gonfiore, orticaria, collasso, ritenzione urinaria.

Misure d’emergenza: Ventilazione assistita, somministrazione di naloxone.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, alcaloidi naturali dell’oppio. Codice ATC: N02AA59. CODAMOL è una specialità farmaceutica a base di paracetamolo e codeina, classificata tra i farmaci analgesici ed antipiretici, indicata nel trattamento sintomatologico delle affezioni dolorose. Il paracetamolo occupa un posto di rilievo tra gli antalgici-antipiretici. Essendo inoltre un farmaco non salicilico, esso è ben tollerato a livello gastrico, e può quindi essere utilizzato in caso di intolleranza ai salicilati. La codeina è un analgesico ad azione centrale debole. Esercita il suo effetto attraverso i recettori oppioidi μ, anche se la codeina ha una bassa affinità per questi recettori, e il suo effetto analgesico è dovuto alla sua conversione in morfina. La codeina, in particolare in combinazione con altri analgesici come il paracetamolo, ha dimostrato di essere efficace nel dolore nocicettivo acuto. L’associazione paracetamolo-codeina è dotata di effetto antalgico maggiore rispetto ai singoli componenti e più duraturo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il paracetamolo viene assorbito a livello gastro-intestinale rapidamente e quasi totalmente, con rapida diffusione nei liquidi organici e debole legame alle proteine plasmatiche; ha una emivita di circa 2 ore. A livello epatico viene metabolizzato ed eliminato per via urinaria in forma di glicuronoconiugati (60-80%), solfoconiugati (20-30%) e come tale solo in piccola parte (meno del 5%). Una piccola percentuale (4% circa) ad opera del citocromo p 450 dà luogo ad un metabolita che viene coniugato dal glutatione; la quantità di tale metabolita aumenta in caso di intossicazione da sovradosaggio. La codeina è assorbita rapidamente a livello intestinale, con emivita di circa 3 ore; a livello epatico viene trasformata in glicuronoconiugati inattivi ed escreta per via urinaria. La codeina attraversa la barriera placentare.

Gruppi speciali di pazienti metabolizzatori lenti ed ultrarapidi dell’enzima CYP2D6 La codeina è metabolizzata principalmente tramite glicuroconiugazione, ma attraverso una via metabolica minore, quale l’O-demetilazione, essa viene convertita in morfina.

Questa trasformazione metabolica è catalizzata dall’enzima CYP2D6. Circa il 7% della popolazione di origine caucasica presenta un deficit dell’enzima CYP2D6 dovuto a variazione genetica. Questi soggetti sono detti metabolizzatori lenti e possono non beneficiare dell’effetto terapeutico atteso poiché incapaci di trasformare la codeina nel suo metabolita attivo morfina.

Viceversa circa il 5.5% della popolazione in Europa occidentale è costituito da metabolizzatori ultra-rapidi. Questi soggetti presentano uno o più duplicati del gene CYP2D6 e quindi possono presentare concentrazioni più alte di morfina nel sangue con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse (vedi anche paragrafi 4.4 e 4.6). L’esistenza di metabolizzatori ultra-rapidi va considerata con particolare attenzione nel caso di pazienti con insufficienza renale nei quali si potrebbe verificare un aumento della concentrazione del metabolita attivo morfina-6-glucoronide. La variazione genetica relativa all’enzima CYP2D6 può essere accertata dal test di tipizzazione genetica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il paracetamolo somministrato ai comuni animali da laboratorio e per diverse vie (orale, i.p., sottocutanea) si è dimostrato privo di proprietà ulcerogene, anche a seguito di somministrazioni prolungate. Inoltre è risultato privo di effetti embriotossici e teratogeni ed è stato ben tollerato anche in specifici studi di carcinogenesi. Il suo profilo tossicologico non viene potenziato dalla associazione con codeina.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti

Compresse rivestite con film: Nucleo: idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, cellulosa microcristallina (E 460), povidone (E 1201), idrossipropilcellulosa (E 463), magnesio stearato (E 572), acido stearico (E 570), silice colloidale anidra (E 551). Rivestimento: polivinil alcol (E 1203), titanio biossido (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talco (E 553b).

Compresse effervescenti: Acido citrico, sodio bicarbonato, sodio carbonato, sorbitolo (E 420), aspartame (E 951), aroma arancia, aroma limone, docusato sodico, simeticone.

6.2 Incompatibilità

Non sono note incompatibilità specifiche.

6.3 Periodo di validità

Compresse rivestite con film: 4 anni. Compresse effervescenti: 3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Compresse rivestite con film Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Compresse effervescenti Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere il tubo nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Compresse rivestite con film Astuccio di cartone litografato, contenente un blister di Al – PVDC – PVC. Confezione da 16 compresse divisibili.

Compresse effervescenti Astuccio di cartone litografato, contenente due tubi in polipropilene con tappo in polietilene. Confezione da 16 compresse divisibili.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.

7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

ABIOGEN PHARMA S.p.A. Via Meucci, 36, Loc. Ospedaletto - Pisa

8 NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Codamol 500 mg + 30 mg compresse rivestite con film - 16 compresse divisibili: AIC n.

037021021 Codamol 500 mg + 30 mg compresse effervescenti - 16 compresse divisibili: A.I.C. n.

037021019 9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Febbraio 2009/ Febbraio 2014

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Settembre 2015

500 mg + 30 mg 16 compresse rivestite divisibili Classe A - RNR 500 mg + 30 mg 16 compresse effervescenti divisibili Classe C* - RNR *Rimborsato

€ 3,16 € 8,00

dal Servizio Sanitario Regionale della Toscana (Delibera di Giunta Regionale n. 1048 del 20.10.2003) e dal Servizio Sanitario Regionale della Lombardia (delibera di Giunta Regionale n. VIII/10804 del 16.12.2009)

Primo piano Legale

Genius loci

La località e il centro abitato quali paradigmi delle farmacie rurali sovvenzionate a cura dello studio dell’avvocato BRUNO RICCARDO NICOLOSO Firenze - Roma (b.r.nicoloso@tin.it)

È

ben particolare la decisione

corrispettivo sulle prestazioni erogate dal-

d) si riferisce la ruralità che ne costituisce il

pronunciata dal Tribunale ordi-

le farmacie rurali sussidiate nell’ambito del

presupposto alla “località” in cui è ubicata la

nario di Firenze il 4 novembre

Servizio sanitario nazionale: in entrambe le

farmacia, intesa come dimensione abitativa

2015 nel giudizio iscritto al n.

ipotesi viene riconosciuta una posizione di

all’interno della quale il farmacista assolve

13011/2014 in tema di ruralità

diritto soggettivo del farmacista ricorrente

un servizio pubblico e sociale a tutela del

sussidiata delle farmacie ai fini della relativa

sottratta alla giurisdizione amministrativa

diritto alla salute (articolo 32, Costituzio-

indennità di residenza, ma anche ai fini del-

esclusiva;

ne): definizione ritenuta incompatibile con

lo sconto sul corrispettivo delle prestazioni

b) si riconduce la relativa azione nell’ambito

la nozione di “centro abitato” in materia di

erogate nell’ambito del Servizio sanitario

del giudizio sommario (articolo 702 bis, Cpc)

circolazione stradale (articolo 3, Decreto le-

nazionale.

su ricorso da decidere in limine litis, salvo ri-

gislativo n. 285/1992) la cui ratio non si po-

Ne vengono qui sintetizzati i vari profili:

chiesta di chiarimenti;

ne a garanzia della salute, ma a garanzia alla

a) si afferma la giurisdizione ordinaria

c) si disapplica il provvedimento negativo

sicurezza veicolare;

non solo in materia di indennità (articolo

espresso al riguardo dalla Autorità ammini-

e) si ascrive al giudice togato, e non

133, Cpa), ma anche in punto di sconto sul

strativa (articolo 5, Legge n. 2249/1865);

già all’Amministrazione, la ricognizione

38 dicembre 2015

Primo piano Legale

semantico-giuridica della nozione di ruralità

L’OBITER DICTUM

La garanzia alla tutela del diritto alla salute,

ai fini dell’utilitas relativa nel rispetto del pa-

Per il Giudice civile di Palazzo Calamandrei -

offerta dal servizio farmaceutico nazionale,

radigma costituzionale (articoli 23, 97 e 113

a Firenze il palazzo di giustizia è intitolato al

costituisce infatti un elemento ricomprendi-

in relazione all’articolo 32 della Costituzione

nome del Maestro - il riferimento normativo

bile nella definizione di sviluppo sostenibile,

e all’articolo 47 della Cedu);

applicabile alla fattispecie è il principio di ef-

rendendo con ciò ammissibile la delimita-

f) si respinge la richiesta di risarcimento per

fettività della tutela del giudiziale fissato da-

zione del centro abitato effettuata tramite i

responsabilità di apparato della Amministra-

gli articoli 24 della Costituzione e dell’articolo

dati forniti dal regolamento urbanistico co-

zione che ha negato alla farmacia la ruralità

47 della Convenzione dei diritti dell’uomo e

munale. È perciò corretto individuare, co-

sussidiata e i relativi benefici, ma solo per

della libertà fondamentali (Cedu).

me risultato dagli atti allegati dal ricorrente,

la carenza dell’elemento soggettivo e non

In questa ottica l’indennità di residenza ri-

la popolazione della medesima località in

dell’elemento oggettivo del fatto illecito;

conosciuta ex lege ai titolari delle farmacie

2.810 abitanti e non in 3.167 come indicato

g) si condanna l’Amministrazione al paga-

rurali ubicate in località con popolazione in-

dal Suap, il quale aveva indicato la diversa

mento della indennità di residenza (articolo

feriore ai 3.000 abitanti (articolo 2, Legge n.

entità numerica sulla base di una premessa

2, comma 2, Legge n. 221/1968) e al pa-

221/1968) viene collegata a «una dimensio-

che questo Giudice non ritiene condivisibile.

gamento del benefit regionale di servizio

ne abitativa di esigue dimensioni all’interno

L’Ufficio del farmacista infatti esercita un’at-

(DGRT n. 113/2006) fissati per le farmacie

della quale l’Ufficio del farmacista andrebbe

tività amministrativa, la quale risulta coperta

rurali sussidiate nonché al ristoro del mag-

ad assolvere delle funzioni sociali preziose

da una riserva di legge forte, o sostanziale,

gior sconto applicato dall’ente erogatore sul

e necessarie, senza le quali gli abitanti del-

ai sensi degli articoli 32, 97 e 113 della Costituzione: ragion per cui, per poter svolgere siffatta attività in rispetto del paradigma

La garanzia alla tutela del diritto alla salute, offerta dal servizio farmaceutico nazionale, costituisce un elemento ricomprendibile nella definizione di sviluppo sostenibile, rendendo con ciò ammissibile la delimitazione del centro abitato effettuata tramite i dati forniti dal regolamento urbanistico comunale

costituzionale, è richiesta, non solo l’autorizzazione al suo esercizio, ma anche la disciplina dello stesso, per permettere al giudice lo svolgimento del suo sindacato. Del tutto illegittima e arbitraria sarebbe stata la condotta dell’Amministrazione se avesse svolto una ricognizione semantico-giuridica come quella effettuata da questo Giudice; solo l’organo giudiziario, infatti, dispone del crisma costituzionale, e in particolare positivo, tale da ammettere

corrispettivo delle prestazioni erogate a ca-

la stessa vedrebbero in parte compresso

l’individuazione di un fondamento giuridico-

rico del Servizio sanitario nazionale da parte

il proprio diritto alla salute, costituzional-

semantico alla nozione di località o comun-

della farmacia rispetto a quello dovuto dalle

mente tutelato ai sensi dell’articolo 32 della

que di centro abitato, consono alle concrete

farmacie rurali sussidiate (articolo 7, comma

Carta fondamentale. Da ciò discende un’in-

vicende processuali, in modo da soddisfare

1, Legge n. 727/1994, articolo 2, comma 2,

compatibilità di rationes tra la disposizione in

il diritto del ricorrente, qualora risulti fonda-

Legge n. 549/1995, articolo 1, comma 40,

questione e il termine “centro abitato” così

to sotto un profilo sostanziale, in rispetto al

Legge n. 662/1996, articolo 11, Legge n.

come mutuato (dall’Amministrazione: ndr)

principio di effettività della tutela di cui agli

405/2001, articolo 1, comma 926, Legge n.

dall’articolo 3 del Dlgs n. 285 del 1992: è in-

articoli 24 della Costituzione e 47 del Cedu,

296/2006);

fatti evidente che sottesa a tale ultima de-

comunque presente nelle dinamiche ammi-

h) si compensa (ahimè) le spese per la novi-

finizione non vi sia una ratio di garanzia alla

nistrative ai sensi dell’articolo 1 del Codice

tà della questione.

salute, ma una ratio di garanzia alla sicurezza

del processo amministrativo e dell’articolo

Tali profili danno un autorevole quanto

dei consociati nell’ambito della circolazione

12 delle Preleggi» (ordinanza citata).

evolutiva lettura kelseniana della ruralità

dei veicoli stradali (di tal che) in merito al-

Un tale assunto costituzionalmente orien-

sovvenzionata quale diritto soggettivo del

la diversa definizione scelta dal ricorrente,

tato ricorda il borgo rurale dipinto da Ottone

titolare della farmacia, ma è ancor più im-

ossia quella evincibile dalla materia rego-

Rosai a Firenze nell’androne della Stazione

portante la mens legis data dal Giudice to-

lativa dell’urbanistica comunale, essa deve

di Santa Maria Novella (attualmente adibito

gato nella interpretazione che merita una

ritenersi meglio conciliabile con le esigenze

a libreria) e non solo per il paesaggio tosca-

citazione testuale.

sottese alla concessione farmaceutica (…).

no in cui si colloca.

39 dicembre 2015

ECM Appropriatezza prescrittiva

Infertilità maschile ABSTRACT Nel presente modulo vengono descritti tutti gli aspetti clinici e diagnostici dell’infertilità maschile. Sono riportate note sull’anatomia e fisiologia dell’apparato riproduttivo maschile e le attualità sull’epidemiologia e i fattori di rischio. Sono analizzate in dettaglio le condizioni patologiche più frequentemente associate a riduzione del potenziale fertile dell’uomo, con particolare riferimento a criptorchidismo, varicocele, tumori testicolari, malattie sistemiche ed endocrine, nonché alcuni farmaci. Inoltre, vengono dettagliate le principali cause genetiche determinanti tale condizione nell’uomo.

Viene descritto l’approccio clinico-diagnostico al maschio infertile: l’anamnesi e l’esame obiettivo; l’esame del liquido seminale; la diagnostica ormonale, strumentale, microbiologica, citologica e genetica. Infine, viene esposto l’approccio terapeutico ormonale, non ormonale e chirurgico.

INTRODUZIONE

Mariano Galdiero1e2, Annamaria Colao1 Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università Federico II di Napoli

1

Ios and Coleman Medicina Futura Medical Center, Napoli

2

I testicoli sono organi pari, ovoidali, capsulari, costituiti da tubuli seminiferi separati da tessuto interstiziale. Sono localizzati nella borsa scrotale e svolgono la duplice funzione di sostenere il processo che conduce alla formazione delle cellule germinali (spermatogenesi) e di secernere gli ormoni sessuali maschili (androgeni).

Le vie spermatiche, che iniziano all’interno del testicolo con i tubuli retti e la rete testis, proseguono con l’epididimo, il canale deferente, il dotto eiaculatore e infine con l’uretra che rappresenta un dotto comune alle vie spermatiche e a quelle urinarie (figura 1). Tali vie hanno la duplice funzione di favorire il passaggio degli spermatozoi dalla loro sede di origine (testicoli) all’esterno e di permetterne la maturazione rendendoli atti alla fecondazione.

Le ghiandole accessorie, infine, sono le principali responsabili della produzione del liquido seminale che rappresenta il veicolo naturale degli spermatozoi e un mezzo ideale per la loro sopravvivenza e motilità. Le caratteristiche morfo-funzionali di tali ghiandole e delle vie spermatiche sono dipendenti dallo stimolo da parte degli ormoni androgeni.

I testicoli sono costituiti da lobuli separati da setti connettivali; all’interno dei lobuli si trovano i tubuli seminiferi che confluiscono all’interno della rete testis circondata da una struttura connettivale nota come mediastinum testis. I tubuli seminiferi presentano sia cellule germinali sia cellule del Sertoli. Tra i tubuli seminiferi si riscontrano cellule mioidi e cellule interstiziali di Leydig.

Le cellule del Sertoli sono cellule di grosse dimensioni localizzate a stretto contatto con le cellule spermatogenetiche e importanti per il sostegno meccanico e trofico di queste ultime. Costituiscono la barriera emato-testicolare, responsabile della creazione di un microambiente specifico in cui proliferano

L’infertilità rappresenta un problema di salute sociale che ha registrato un costante incremento negli anni. L’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) stima che a oggi circa il 15 per cento delle coppie sia infertile e che le cause di infertilità risultino ugualmente ripartite tra uomo e donna. Stili di vita e fattori ambientali, associati alla sempre più tardiva ricerca del “primo figlio” per motivi socio-culturali sono annoverati tra i fattori principali dell’incremento esponenziale delle coppie che richiedono una valutazione in ambienti dedicati alla medicina della riproduzione. I dati derivanti dalle esperienze degli ultimi anni hanno permesso di stimare che circa la metà dei casi di infertilità di coppia prevedano la presenza di un fattore maschile, esclusivo o associato a un fattore femminile. Ciò ha consentito di dividere l’attenzione clinica, riposta storicamente quasi del tutto verso le patologie femminili, in maniera più equa, ridonando allo spermatozoo e all’apparato riproduttivo maschile un ruolo paritetico all’ovocita e all’apparato riproduttivo femminile. Un corretto inquadramento andrologico risulta assolutamente necessario per un ottimale approccio terapeutico che, seppur ancora su base empirica, può consentire rilevanti miglioramenti non solo dei parametri seminali e del potenziale fertile dell’uomo, ma anche degli outcomes delle tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA).

ANATOMIA DEL TESTICOLO E DELLE VIE SEMINALI Il tratto riproduttivo maschile è costituito da due testicoli, due epididimi, due dotti deferenti e dalle ghiandole accessorie (vescichette seminali, prostata e ghiandole bulbo-uretrali di Cowper).

40 dicembre 2015

ECM Appropriatezza prescrittiva

renziate provviste di corredo cromosomico aploide e incapaci di dividersi. In particolare, essi sono costituiti da tre parti differenti (figura 2): ◆ la testa, occupata in gran parte dal nucleo contenente cromatina addensata e ricoperto parzialmente dall’acrosoma, responsabile dell’apertura di un varco nella parete dell’ovocita grazie a enzimi litici liberati al momento dell’interazione con lo stesso (figura 3); ◆ la porzione intermedia, struttura di collegamento tra testa e coda e sede dei mitocondri, fondamentali per fornire l’energia alla coda, necessaria per il movimento; ◆ la coda, costituita da un lungo flagello responsabile della motilità spermatica attraverso un movimento ritmico tridimensionale.

Rappresentazione anatomica delle strutture testicolari, dell’epididimo e del dotto deferente Dotto deferente

Dotti efferenti

Rete testis Epididimo

Tonaca albuginea Tubuli seminiferi

Struttura dello spermatozoo Lobuli testicolari TESTA

Setto

guaina caudale

nucleo centrioli mitocondri

Testicolo

Figura 1

flagello

le cellule germinali. Le cellule del Sertoli producono anche la proteina legante androgeni (ABP), indispensabile per il mantenimento di una elevata concentrazione intratesticolare di testosterone e l’inibina B peptide regolatore della secrezione ipofisaria di gonadotropine e considerato un marker di funzione sertoliana.

Le cellule mioidi circondano i tubuli seminiferi e forniscono supporto meccanico.

Le cellule interstiziali di Leydig svolgono come funzione principale la produzione di testosterone (principale androgeno dell’uomo) e di INSL3 (Insulin Like factor-3), peptide coinvolto nella corretta discesa testicolare dalla sede iniziale a quella scrotale e a oggi considerato un marker di funzione leydigiana (seppur non utilizzato nella pratica clinica per l’elevato costo).

acrosoma

PORZIONE INTERMEDIA

CODA

Figura 2

Interazione tra spermatozoo e ovocita

Fresh sperm

SPERMATOGENESI La spermatogenesi è la sequenza di eventi attraverso i quali le cellule staminali localizzate alla base dell’epitelio seminifero, dopo la pubertà, si dividono e si differenziano sino alla formazione degli spermatozoi maturi che vengono rilasciati nel lume del tubulo seminifero. Tale processo richiede circa 64 giorni e implica tre eventi principali: ◆ una fase di proliferazione mitotica che consente di preservare la riserva testicolare e di dare il via alla fase meiotica. Le cellule coinvolte in tale processo sono gli spermatogoni. La divisione mitotica porta alla formazione degli spermatociti primari; ◆ una fase meiotica, che consente la formazione di cellule con corredo aploide, gli spermatidi. È la fase durante la quale avvengono i processi della ricombinazione genetica (crossing over) necessari a mantenere la diversità genetica; ◆ una fase finale di differenziazione cellulare che porta alla formazione dello spermatozoo maturo attraverso una serie di mutamenti morfologici noti con il termine di spermiogenesi.

Gli spermatozoi maturi, che così si formano, sono cellule altamente diffe-

Acr oso me Capacitated sperm

Capacitation

rea ctio n

Acrosomereacting sperm Acrosomereacted sperm

Cumulus cell Acrosome Fertilizing sperm ZP PVS

Oocyte

Con la “reazione acrosomiale” lo spermatozoo penetra la zona pellucida (ZP) e lo spazio peri-vitellino (PVS) per poi fondersi con la membrana ovocitaria e riversare il proprio contenuto citoplasmatico all’interno dell’ovocita

Figura 3 41

dicembre 2015



ECM Appropriatezza prescrittiva

La spermatogenesi richiede l’azione di numerosi ormoni, ciascuno dei quali svolge un ruolo importante nel regolare il corretto funzionamento dell’epitelio seminifero e delle altre componenti cellulari testicolari sopracitate.

I fattori ormonali indispensabili per la regolazione della spermatogenesi sono rappresentati dalle gonadotropine FSH (ormone follicolo-stimolante) e LH (ormone luteinizzante), prodotte dall’ipofisi anteriore in risposta a un releasing-factor ipotalamico GnRH e responsabili di un’azione diretta sul testicolo di induzione e mantenimento della spermatogenesi (figura 4).

L’espressione del recettore dell’FSH è limitata alle cellule di Sertoli, mentre i recettori dell’LH sono localizzati sia a livello delle cellule di Leydig che a livello delle cellule spermatogenetiche.

L’LH e L’FSH sono responsabili dell’inizio della spermatogenesi, che avviene in epoca puberale, quando la produzione degli stessi si eleva fisiologicamente per consentire l’aumento del volume testicolare, l’incremento della produzione di testosterone e, quindi, l’inizio della pubertà.

L’azione specifica dell’FSH consiste nella stimolazione della proliferazione delle cellule del Sertoli durante la fase prepuberale e nell’induzione della produzione sertoliana di ABP. La secrezione di FSH nell’uomo è regolata dall’azione di feedback negativi come avviene per altri assi endocrini (ipofisi-tiroide, ipofisi-surrene eccetera.). Normali livelli di testosterone e di inibina B consentono il mantenimento di adeguati livelli di FSH, necessari per una ottimale spermatogenesi. I livelli di FSH si elevano in senso patologico in caso di ridotta funzione testicolare (ridotta spermatogenesi) e si riducono in caso di patologia ipofisaria o somministrazione esogena di anabolizzanti.

La funzione fondamentale dell’LH è, invece, rappresentata dalla regolazione della sintesi del testosterone. Il testosterone, prodotto dalle cellule interstiziali di Leydig, riveste insieme all’FSH un ruolo essenziale nel mantenimento della spermatogenesi durante l’immediata fase post-puberale e nell’età adulta. In modo particolare il testosterone e il diidrotestosterone (forma biologicamente più attiva) agiscono attraverso il loro specifico recettore, il recettore androgenico (AR) affinché avvenga una corretta spermiogenesi, mentre hanno un effetto negativo sulla differenziazione delle cellule staminali spermatogoniali.

In conclusione, una corretta spermatogenesi è supportata dall’azione combinata di FSH ed LH (e quindi di testosterone) sulle diverse cellule testicolari, ma è plausibile ritenere che fattori paracrini e autocrini svolgano un ruolo determinante nel processo spermatogenetico.

Controllo ormonale della spermatogenesi GnRH

Ipofisi anteriore

FSH

LH Cellule di Leydig

Inibina Spermatocita Testicolo

Secondo messaggero

Testosterone (T) Sertoli cell Distribuito nell'organismo dove induce i caratteri sessuali secondari

Prodotti cellulari

Cellule di Sertoli

Proteina legante di androgeni (ABP)

ABP

T

Figura 4

Cause di infertilità di coppia Cause di infertilità Fattore maschile Cause pre-testicolari Cause testicolari Cause post-testicolari

EPIDEMIOLOGIA L’infertilità, definita come il fallimento al concepimento di una coppia dopo almeno dodici mesi di rapporti regolari non protetti, rappresenta un problema di salute sociale che ha registrato un costante incremento negli anni.

L’OMS stima che a oggi circa il 15 per cento delle coppie è infertile e che le cause di infertilità siano ugualmente ripartite tra uomo e donna (tabella 1). I dati ottenibili da studi epidemiologici e dal registro nazionale della procreazione medicalmente assistita (registro nazionale PMA) indicano che circa il 1/3 delle cause di infertilità è dovuto a fattori esclusivamente femminili, 1/3 a fattori esclusivamente maschili e che la restante parte è dovuta a infertilità idiopatica(che può quindi prevedere un fattore ignoto sia di origine maschile che femminile) o all’associazione di entrambi i fattori, cioè a forme miste (in cui le due parti della coppia possono presentare una patologia).

30% 3% 22,5% 4,5%

Fattore femminile Fattore tubarico Infertilità endocrino ovulatoria Endometriosi Ridotta riserva ovarica Fattore multiplo femminile Poliabortività

35% 13 5 6 4,5 5,5 1

Fattore misto (sia maschile sia femminile)

20%

Infertilità idiopatica

15%

Tabella 1

Le cause maschili di infertilità sono dunque ripartite in: ◆ pre-testicolari, ovvero patologie da inadeguata secrezione gonadotropinica e secondaria disfunzione della spermatogenesi; ◆ testicolari, da danno primitivo alla gonade maschile; ◆ post-testicolari, ovvero determinate da ostruzioni, da alterazioni eiacula-

42 dicembre 2015

ECM Appropriatezza prescrittiva

to. Per tale motivo deve essere sempre consigliata la crioconservazione del liquido seminale prima dell’avvio dell’iter terapeutico. ◆ Molti farmaci possono essere potenzialmente tossici per la gonade e causare infertilità. Essendo la spermatogenesi un processo continuo, risulta particolarmente influenzabile e sensibile all’assunzione di farmaci. Tale aspetto è dettagliato in un paragrafo successivo. ◆ Alterazioni genetiche si presentano nel 15 per cento dei maschi infertili e sono dettagliate nel paragrafo dedicato alle principali cause genetiche di infertilità maschile.

torie o problematiche immunologiche che alterano la funzione fecondante spermatozoaria.

FATTORI DI RISCHIO Nel determinismo dell’infertilità maschile rivestono un ruolo noto e rilevante numerosi fattori di rischio: ◆ criptorchidismo; ◆ ipotrofia testicolare; ◆ varicocele; ◆ tumori testicolari; ◆ patologie genetiche con coinvolgimento della funzione gonadica; ◆ traumi; ◆ infezioni; ◆ cause iatrogene (chemio/radioterapia); ◆ malattie sistemiche ed endocrine; ◆ torsione funicolare/processi ischemici.

Esistono poi una serie di fattori di rischio non convenzionali e per i quali in letteratura sono presenti evidenze contrastanti e ancora oggi oggetto di studio, come i seguenti: ◆ esposizione a fattori tossici occupazionali o ambientali (endocrine disruptors); ◆ stile di vita (alimentazione, attività fisica); ◆ fumo di sigaretta; ◆ alcol; ◆ età; ◆ familiarità per infertilità e poliabortività; ◆ polimorfismi genetici.

Meritano certamente una menzione particolare i fattori di rischio di seguito riportati: ◆ il criptorchidismo indica una mancata discesa di uno o entrambi i testicoli nel sacco scrotale, con loro ritenzione a livello addominale o inguinale.

La sua eziologia non è ancora ben conosciuta sebbene risulti essere implicata nel suo determinismo una alterata secrezione di fattori come INSL3 e testosterone (bassi livelli di INSL3 e testosterone), normalmente coinvolti nella discesa testicolare. Questa patologia conduce non solo a un aumentato rischio di infertilità, attribuibile all’evoluzione fibrosa delle gonadi ritenute (se non adeguatamente e precocemente corretta) ma anche a un aumentato rischio di tumori testicolari, noti essere di per sé fattore di rischio di infertilità. ◆ Il varicocele è una patologia che colpisce il 15 per cento della popolazione maschile e il 40 per cento dei maschi infertili. È una alterazione anatomica (dilatazione non fisiologica) dei vasi venosi del plesso pampiniforme con associato reflusso. L’ectasia venosa e il concomitante reflusso venoso sono considerati alla base dell’innalzamento della temperatura scrotale e dello stress ossidativo che sono potenzialmente determinanti un danno delle cellule spermatiche con aumento dell’apoptosi cellulare.

Si determina in oltre il 90 per cento dei casi a sinistra, in quanto la vena renale di sinistra sbocca a 90° nella vena cava. Non in tutti i soggetti che presentano varicocele si determinano alterazioni seminologiche e la correzione dello stesso per via chirurgica o mediante sclero-embolizzazione non consente un ripristino della normale spermatogenesi in gran parte dei soggetti. ◆ I tumori testicolari hanno una frequenza dell’1 per cento nei maschi con ipofertilità e sono le neoplasie più frequenti tra i 15 e 40 anni, quindi dell’età riproduttiva, nei maschi caucasici. I tumori possono causare talvolta infertilità sia direttamente sia in virtù della chemioterapia necessaria al trattamen-

FARMACI E INFERTILITÀ MASCHILE Molteplici sono i meccanismi con cui i farmaci possono alterare la fertilità maschile: mediante effetto diretto tossico sulla gonade, alterando l’asse ipotalamo-ipofisi, alterando la produzione e il funzionamento degli androgeni (steroidi anabolizzanti), riducendo la spermatogenesi, alterando l’eiaculazione o riducendo la libido. È pertanto di fondamentale importanza conoscere i farmaci, soprattutto quelli di uso comune, che possono interferire con la funzione riproduttiva maschile ed è indispensabile eseguire un’accurata anamnesi farmacologica nella valutazione del partner maschile della coppia infertile, al fine di individuare tali interferenti per attuare un corretto iter diagnostico-terapeutico.

La maggior parte delle alterazioni indotte da farmaci sono reversibili alla sospensione. Tuttavia in alcune situazioni, come durante i trattamenti chemioterapici, la terapia non può essere sospesa prima del completamento del protocollo terapeutico e il danno non risulta sempre reversibile.

Farmaci che agiscono sul sistema nervoso Gli antidepressivi triciclici possono alterare direttamente la spermatogenesi o farlo indirettamente inducendo iperprolattinemia e quindi ipogonadismo.

Gli SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) agiscono principalmente determinando iperprolattinemia e riducendo la libido, la qualità delle erezioni e delle eiaculazioni.

Gli antipsicotici o neurolettici, antidopaminergici, possono causare iperprolattinemia.

Il litio agisce provocando sia distiroidismi, che rientrano tra le cause endocrine di infertilità, sia riduzione della libido.

Gli antiepilettici agiscono aumentando la SHBG (Sex Hormone Binding Protein), con conseguente riduzione dei livelli di testosterone libero e possibile alterazione sia della funzione sessuale che della spermatogenesi.

Farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare I farmaci antipertensivi possono ridurre la fertilità causando disfunzioni sessuali (beta-bloccanti non cardioselettivi e diuretici tiazidici), alterando le secrezioni ormonali (lo spironolattone presenta effetti anti-androgenici) e modificando processi fisiologici necessari all’interazione spermatozoo-ovocita (i calcio-antagonisti possono interferire sulla capacitazione e la reazione acrosomiale degli spermatozoi). Gli alfa-litici, farmaci raramente adoperati da soli come antiipertensivi bensì più spesso usati nei soggetti con ipertrofia prostatica benigna, possono agire determinando eiaculazione retrograda.

Trattamenti ormonali L’uso esogeno di androgeni, testosterone e derivati sintetici, può comportare infertilità alterando l’asse ipotalamo-ipofisi (ipogonadismo ipogonado-  43

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tropo da eccessivo feedback negativo) e mediante azione diretta a livello testicolare.

Gli antiandrogeni (per esempio flutamide), invece, possono ridurre la libido e la produzione di liquido seminale; gli estrogeni possono, infine, ridurre la libido e causare ipotrofia testicolare; la finasteride (inibitore della 5 alfa reduttasi) ha effetti controversi e non ben chiari sulla fertilità, ma essendo di largo utilizzo nei giovani per l’alopecia è da valutare sempre come possibile fattore di rischio.

L’incidenza complessiva del fattore cromosomico nell’infertilità maschile è del 2-8 per cento, ma sale al 15 se consideriamo i soggetti azoospermici e i severi oligozoospermici. La più frequente anomalia cromosomica riscontrata è la sindrome di Klinefelter (47 XXY e sue varianti in mosaicismo), mentre le microdelezioni del cromosoma Y sono l’alterazione non cromosomica più frequente. Inoltre le alterazioni cromosomiche possono essere presenti in circa 1-3 per cento di soggetti infertili normozoospermici.

Alcune patologie/condizioni genetiche di particolare rilievo clinico, di seguito descritte, sono da ricercare in caso di specifici sospetti clinici, di severa riduzione della qualità seminale o per giungere ad una diagnosi eziologica di infertilità.

La sindrome di Klinefelter ha una prevalenza dello 0,1-0,2 per cento dei neonati maschi, è presente nel 5 per cento delle gravi oligozoospermie e 10 per cento delle azoospermie. Si caratterizza per la presenza di un cromosoma X soprannumerario (forma classica 47 XXY) ma esistono anche forme di mosaicismo.

Tale sindrome comporta un danno testicolare primitivo con testicoli piccoli e duri, elevazione di LH ed FSH (ipogonadismo ipergonadotropo) e generalmente azoospermia sebbene in alcuni casi, in soggetti in cui la diagnosi è effettuata precocemente, può essere reperita una severa oligozoospermia o una criptozoospermia. In soggetti azoospermici con diagnosi di Klineferter è utile l’esecuzione di una biopsia testicolare per cercare di recuperare, ed eventualmente crioconservare, spermatozoi da impiegare per tecniche di PMA data la possibilità che alcuni tubuli seminiferi non siano ancora stati danneggiati dal processo fibrotico evolutivo caratteristico di tale sindrome. ◆ Le microdelezioni del cromosoma Y sono presenti nel 10-15 per cento dei soggetti con azoospermia non ostruttiva o severa oligozoospermia. Esse possono interessare tre specifiche porzioni della regione AZF del cromosoma Y note come azoospermia factors (AZFa, AZFb, AZFc), importanti nella spermatogenesi.

L’Intracytoplasmatic Sperm Injection o Iniezione Intracitoplasmatica dello Spermatozoo (ICSI) può consentire la fertilità di soggetti con tali microdelezioni, tuttavia la prole eventuale erediterà la mutazione inficiante la spermatogenesi. ◆ Le traslocazioni Robertsoniane sono presenti in circa l’1 per cento dei soggetti infertili. ◆ Le mutazioni a carico del gene CFTR, causano la fibrosi cistica, malattia genetica dalla nota grave manifestazione clinica. Esistono oltre 1.500 mutazioni che tuttavia non sempre causano la forma con le manifestazioni sistemiche più severe. Le mutazioni del CFTR sono state associate sia ad agenesia mono o bilaterale dei deferenti, con conseguente azoospermia ostruttiva, sia alla sola severa riduzione della qualità/quantità spermatica. ◆ Mutazioni a carico dell'AR causano la Sindrome da Insensibilità agli Androgeni (AIS), che esiste in una forma completa (CAIS o sindrome di Morris), e in una forma parziale (PAIS). Le forme minime (MAIS) possono manifestarsi con la sola riduzione della fertilità. La prima prevede fenotipo femminile, cioè una completa assenza dell’androgenizzazione, genitali esterni femminili, testicoli ritenuti e vagina a fondo cieco, nelle altre forme l’infertilità può essere l’unica manifestazione.

Circa il 2-3 per cento dei soggetti con azoo-oligozoospermia hanno mutazioni a carico dell’AR sul cromosoma X. ◆ Alcuni polimorfismi genici possono essere implicati nella infertilità maschile, tuttavia allo stato attuale, il loro potenziale ruolo è difficilmente sti-

Chemioterapici Nonostante l’utilizzo di protocolli chemioterapici sempre più ottimizzati al fine di ridurre le dosi e i conseguenti eventi avversi, gli effetti sulla fertilità maschile sono sempre tangibili e non sempre ripristinabili.

I chemioterapici causano un danno all’epitelio germinativo e alle cellule del Sertoli documentabile biochimicamente dall’incremento dei livelli di FSH. Anche la funzione delle cellule del Leydig può essere inficiata, con conseguente aumento compensatorio di LH. In tali casi è richiesto un trattamento sostitutivo con testosterone.

Gli agenti maggiormente dannosi per la funzione testicolare sono gli alchilanti (per esempio ciclofosfamide), gli antimetaboliti (es. citarabina), e gli alcaloidi della vinca (es. vincristina).

L’associazione PEB (cisPlatino, Etoposide e Bleomicina), capace di guarire nel 90 per cento dei casi le neoplasie testicolari seminomatose, altera la spermatogenesi fino all’azoospermia e ipotrofia testicolare nel 90 per cento dei casi sebbene tenda a regredire alla sospensione del trattamento fino anche a due anni post chemioterapia.

Antibiotici Diverse classi di antibiotici sono annoverate come in grado di alterare la fertilità maschile inficiando la spermatogenesi a più livelli. I farmaci ad oggi ritenuti maggiormente dannosi per la spermatogenesi sono gli aminoglicosidi, i chinolonici, i macrolidi, le tetracicline, gli antifungini, ed il metronidazolo.

PRINCIPALI CAUSE GENETICHE Il 10-15 per cento dei casi di infertilità severa riconosce una causa genetica.

I soggetti affetti da patologie genetiche associate a importante riduzione della qualità seminale e che spesso presentano aneuploidie dei cromosomi spermatici mostrano, in genere, una ridotta capacità fecondante. Questo “filtro” naturale impedisce il possibile trasferimento alla prole di mutazioni associate a sterilità utile per il mantenimento della specie. Tuttavia le tecniche di PMA (Procreazione Medicalmente Assistita) superano questo meccanismo di selezione naturale e potrebbero incrementare la trasmissibilità di alcune patologie genetiche. Per tale motivo, il paziente che si avvia a un iter di PMA viene sottoposto a test preventivi: esame del cariotipo, ricerca di microdelezioni del cromosoma Y e screening della fibrosi cistica (mutazioni del CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). In casi particolari si eseguono indagini genetiche per la valutazione delle mutazioni dell’AR e dei numerosi geni coinvolti nell’eziologia dell’ipogonadismo ipogonadotropo (es. Kal-1).

Le alterazioni cromosomiche, le microdelezioni del cromosoma Y e le mutazioni del CFTR sono le anomalie genetiche che più incidono per prevalenza e impatto clinico sulla fertilità maschile. Un’anamnesi familiare positiva per malattie genetiche e/o infertilità può, invece, suggerire l’esecuzione di test genetici specifici.

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perché è un ottimo predittore della quantità e del trofismo dei tubuli seminiferi e ciò indirettamente consente di stimare la qualità della spermatogenesi e/o di quantificare il danno della stessa.

Occorre apprezzare la consistenza testicolare, comparando i didimi, le superfici e quindi escludere la presenza di eventuali lesioni nodulari. Si prendono poi in esame gli epididimi nelle diverse porzioni (caput, corpo, coda) con le relative dimensioni, consistenza e dolorabilità.

Occorre procedere sempre alla palpazione delle porzioni scrotali dei deferenti, al fine di escludere eventuali processi ostruttivi o le agenesie (come nella fibrosi cistica).

La valutazione dei vasi funicolari è utile per indagare la presenza eventuale di reflusso patologico prima e dopo manovra di Valsalva (inspirazione profonda seguita da contrazione addominale) che configura la presenza di varicocele, e quindi permette di classificarlo clinicamente con una scala dal primo al terzo grado. Se si dovesse presentare un habitus eunucoide vanno valutati altri fattori come i genitali, la distribuzione pilifera, eventuale ginecomastia, la presenza di ipo-anosmia che se presente e associata a ipogenitalismo può svelare la presenza di patologie come la Sindrome di Kallmann (forma di ipogonadismo ipogonadotropo).

Un habitus eunucoide con testicoli estremamente piccoli (2-4 ml) e duri è caratteristico della sindrome di Klinefelter (47XXY) (vedi paragrafo dedicato).

L’ispezione e la palpazione del pene consente di escludere la presenza di segni clinici di infezioni, in alcuni casi responsabili di riduzione della fertilità.

L’esame obiettivo andrologico si conclude con l’esplorazione digito-rettale che permette di indagare la presenza di patologie prostato-vescicolari, di frequente riscontro, da approfondire eventualmente con esami strumentali e di diagnostica microbiologica.

mabile data l’enorme variabilità dei dati presenti in letteratura. Tali polimorfismi sono stati descritti a carico dell’AR (riguardano le triplette ripetute CAG che normalmente sono presenti rispettivamente in numero di 10-35 e che se numericamente aumentate causano ridotta trascrizione del recettore AR e minore concentrazione di spermatozoi nel liquido seminale) a carico del gene MTHFR (Metiltetraidrofolatoreduttasi), la cui mutazione C677T in omozigosi potrebbe nel maschio associarsi ad infertilità, e infine a carico del recettore per l’FSH e del recettore per gli estrogeni (ER). ◆ La sindrome di Kartagener è legata a mutazioni della dineina. La predetta proteina è responsabile del movimento spermatozoario e delle ciglia vibratili dell’apparato respiratorio. Tale sindrome prevede l’associazione di infertilità per acinesia degli spermatozoi con frequenti episodi di infezioni respiratorie, situs viscerum inversus nel 50 per cento dei casi con destrocardia.

APPROCCIO CLINICO-DIAGNOSTICO AL MASCHIO INFERTILE Anamnesi ed esame obiettivo andrologico L’approccio iniziale al paziente infertile prevede un’adeguata e accurata anamnesi generale e un esame obiettivo internistico e in secondo luogo sono necessari un’anamnesi e un esame obiettivo andrologico. La visita andrologica è un momento “unico” in cui il maschio può essere valutato in toto e forse costituisce per molti soggetti il primo momento della vita in cui l’apparato genitale e la salute sessuale e riproduttiva viene studiato nell’epoca post puberale.

Anamnesi remota e prossima Il paziente deve essere interrogato circa le abitudini sessuali, la frequenza dei rapporti, eventuali alterazioni del desiderio sessuale recentemente comparse o che sempre hanno inficiato la qualità della vita sessuale dell’individuo e su eventuali modifiche del volume dell’eiaculato.

Al paziente con sospetto di infertilità vanno sempre indagate l’eventuale presenza di patologie sistemiche, l’uso di farmaci, le abitudini voluttuarie, l’uso di droghe, l’utilizzo di steroidi anabolizzanti o altre sostanze dopanti, l’esposizione a tossici ambientali o lavorativi, pregresse chemio-radioterapie, pregressi traumi testicolari, orchiti (con particolare riguardo all’orchite postparotitica), criptorchidismo, interventi chirurgici per varicocele o per ernia inguinale, casi di infertilità, di malformazioni o di aborti ricorrenti in famiglia che potrebbero indicare una possibile eziologia familiare/genetica. La valutazione delle caratteristiche antropometriche come il rapporto segmento superiore/inferiore (rapporto tra distanza pube-vertice e altezza), l’apertura delle braccia, il peso, la circonferenza vita e la valutazione della distribuzione del grasso in regioni particolari potrebbero consentire un indirizzo verso patologie genetiche (Sindrome di Kallmann e Sindrome di Klinefelter).

ESAME DEL LIQUIDO SEMINALE Sono trascorsi più di 300 anni (1677) da quando il microscopista Antoni Van Leeuwenhoek analizzò un campione di liquido seminale di un uomo affetto da gonorrea, individuando all’interno di esso alcune strane creature viventi, da lui stesso definite col termine di “Animaliculi”. Solo nel 1875 Hertwig dimostrò la capacità dello spermatozoo di penetrare nell’ovocita e quindi di comprenderne la funzione. Ed è proprio da quegli anni che si diede vita alla seminologia.

L’analisi del liquido seminale, o spermiogramma, è un potente strumento laboratoristico che rappresenta il punto di partenza per un corretto inquadramento diagnostico e terapeutico del maschio infertile. È un esame ultra specialistico che deve essere svolto esclusivamente da personale esperto e specializzato, in modo da ridurre il rischio della soggettività dell’operatore.

Differentemente da quanto si possa immaginare, l’analisi del liquido seminale non fornisce una misura diretta della fertilità di un individuo. Il riscontro di una condizione di “normalità” dei parametri seminali, infatti, non implica necessariamente una fertilità regolare, ma fornisce una stima del potenziale fertile del soggetto. Allo stesso modo un liquido seminale con parametri “patologici” potrebbe ugualmente essere in grado di fecondare. Pertanto, non di rado, si possono osservare gravidanze in donne con partner aventi liquidi seminali considerati patologici, e infertilità con partner aventi liquidi seminali definiti normali.

La “normalità” dei parametri seminali e cioè i rispettivi valori di riferimento utilizzati nella pratica clinica, derivano dall’osservazione della distribuzione in percentili dei parametri seminali di una serie di soggetti di accertata fertilità 

Esame obiettivo andrologico Dopo aver eseguito una completa valutazione anamnestica e obiettiva generale si passa all’esame obiettivo andrologico. Si inizia dall’ispezione scrotale; si valuta sia la superficie cutanea che la grandezza scrotale in toto. Si passa poi alla palpazione, con identificazione della sede testicolare, della eventuale presenza di idrocele e con misurazione dei volumi testicolari attraverso l’utilizzo dell’orchidometro di Prader (per comparazione). Si considerano nell’adulto come normali testicoli di dimensioni superiori ai 12 ml.

La determinazione del volume testicolare è particolarmente importante

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L’aspetto fisiologico di un campione, rilevato attraverso la semplice valutazione visiva, dovrebbe corrispondere ad una composizione omogenea, grigio-opalescente. Il contenuto cellulare aumenta secondo una scala che va dall’acquoso all’opalescente. Può essere osservato un colore rosso-bruno in caso di presenza di emazie (emospermia) e giallo in presenza di leucociti (leucocitospermia).

Il quantitativo di liquido eiaculato (volume espresso in ml), in associazione con altri parametri quali pH, fluidificazione e conta nemaspermica, offre un’importante informazione sulla funzionalità delle ghiandole accessorie che partecipano alla composizione dell’eiaculato e sulle pervietà delle vie genitali; il riscontro di ipoposia può essere dovuto a patologie ostruttive delle vie spermatiche o a agenesia vescicolare, a eiaculazione retrograda parziale, a deficit androgenico o, infine, ad astinenza sessuale ridotta (<2 giorni). Il valore minimo di riferimento del volume seminale che consente di accertare una condizione di ipoposia è 1,5 ml.

Come accade per il volume, anche il pH seminale è influenzato dal bilanciamento tra il secreto alcalino delle vescicole seminali e quello acido della prostata. Il valore minimo di pH dovrebbe essere 7,2, mentre non è stato identificato un valore massimo.

La viscosità può essere normale, diminuita o aumentata. Sebbene alcuni autori abbiano attribuito l’iperviscosità alle infezioni delle vie genitali tale aspetto è ancora controverso. ◆ Valutazione microscopica L’analisi microscopica consente di valutare la concentrazione, la motilità e la morfologia degli spermatozoi.

La concentrazione degli spermatozoi corrisponde al numero di cellule espresso in milioni/ml, diversamente dalla conta totale che rappresenta, invece, il prodotto della concentrazione per il volume dell’intero eiaculato. Il numero di spermatozoi presenti si correla con le percentuali di fecondazione e gravidanza. A oggi il limite inferiore di riferimento per la concentrazione è 15 milioni di spermatozoi/ml mentre per la conta totale è 39 milioni per eiaculato. Valori superiori a tali limiti stabiliscono la condizione fisiologica di normozoospermia. Valori inferiori a 15 milioni/ml di spermatozoi o 39 milioni per eiaculato indicano casi di oligozoospermia. Se non si rilevano spermatozoi, si può sospettare l’azoospermia. Il riscontro di spermatozoi dopo centrifugazione del campione e recupero del pellet, è definito come criptozoospermia.

Un efficiente grado di motilità nemaspermica è indispensabile affinché possa avvenire la fertilizzazione dell’ovocita. Molteplici fattori, sia intrinseci sia estrinseci, sono in grado di influire sulla qualità del movimento; per esempio la struttura del flagello e l’attività enzimatica della dineina sono intrinsecamente correlate alle caratteristiche funzionali dei nemaspermi, mentre la composizione biochimica del mezzo extracellulare in cui si trova lo spermatozoo (plasma seminale, muco cervicale, eccetera) è di natura prettamente estrinseca. Nonostante l’avvento negli ultimi anni dei sistemi di analisi computerizzata (CASA) l’osservazione diretta da parte di un operatore specializzato continua ad essere il metodo più utilizzato per la valutazione della motilità. La motilità degli spermatozoi viene classificata come progressiva (rapida o lenta), non progressiva, in situ e immobile.

I limiti di riferimento sono per la motilità totale (progressiva e non) 40 per cento e per la motilità progressiva 32 per cento. Valori di motilità progressiva inferiori al 32 per cento definiscono la condizione di astenozoospermia.

Una ridotta motilità può essere dovuta a molteplici fenomeni di natura pato-

(cioè le cui partner avevano concepito nei dodici mesi precedenti). L’OMS ha stabilito, per convenzione, il 5° percentile come limite di riferimento minimo.

La tabella 2 mostra i percentili riportati sul manuale dell’OMS per l’esecuzione dell’esame del liquido seminale.

Percentili dei parametri seminali Parametri (unità)

N

Percentile 2.5

5

10

25

50

75

90

95

97.5

Volume (ml)

1941

1.2

1.5

2.0

2.7

3.7

4.8

6.0

6.8

7.6

Numero spermatozoi/ eiaculato (106 eiaculato)

1859

23

39

69

142 255

422

67

802

928

Numero spermatozoi/ml (106/ml)

1859

9

15

22

41

73

116

169

213

259

Motilità totale (PR + NP, %)

1781

34

40

45

53

61

69

75

78

81

Motilità progressiva (PR, %)

1780

28

32

39

47

55

62

69

72

75

Motilità non progressiva (NP, %)

1778

1

1

2

3

5

9

15

18

22

Spermatozoi immobili (IM, %)

1863

19

22

25

31

39

46

54

59

65

Vitalità (%)

428

53

58

64

72

79

84

88

91

92

Forme normali (%)

1851

3

4

5.5

9

15

24.5

36

44

48

Fonte: Manuale di laboratorio WHO per l’esame del liquido seminale-SIAMS (Società Italiana di Andrologia e Medicina della Sessualità)

Tabella 2

Dal punto di vista procedurale, l’esecuzione dello spermiogramma prevede una fas pre-analitica, una analitica e una post-analitica.

Nella fase pre-analitica, l’attenzione dell’operatore è volta ad appurare che il paziente abbia rispettato le norme di buona prassi per la raccolta del liquido seminale.

Per una corretta standardizzazione, il paziente deve osservare un periodo di astinenza sessuale (inteso come mancanza di eiaculazione) compreso tra 3-5 giorni. Un mancato rispetto del periodo previsto può incidere negativamente sulla conta spermatozoaria e sul volume dell’eiaculato (astinenza troppo breve), o può essere alla base di un’inadeguata morfologia e motilità (astinenza protratta). Il liquido deve essere raccolto in un contenitore sterile preferibilmente nella stessa struttura dove viene analizzato.

La fase analitica rappresenta dal punto di vista metodologico l’indagine reale in cui si valuta effettivamente la qualità seminale e consta di due momenti: - valutazione macroscopica, in cui sono esaminate volume, pH e caratteristiche reologiche quali aspetto, fluidificazione e viscosità; - valutazione microscopica, in cui si valuta la popolazione spermatozoaria e la componente agametica. ◆ Valutazione macroscopica La fluidificazione è completa se entro sessanta minuti un campione è omogeneo e acquoso, senza coaguli. Microscopicamente, un campione non liquefatto mostra una rete filamentosa in cui sono intrappolati gli spermatozoi che risultano immobili.

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soggetto consente anche di stimare l’entità del danno tubulare. Inoltre dalla valutazione ormonale iniziale può essere programmato il management del paziente infertile, sia in senso diagnostico che terapeutico.

Lo studio ormonale “essenziale” del maschio infertile comprende la determinazione delle gonadotropine (LH ed FSH) e del testosterone totale (T).

La valutazione critica del profilo ormonale basale può suggerire l’esecuzione di esami di approfondimento come il dosaggio della prolattina (PRL) e dell’estradiolo (E2), mentre la valutazione di altri ormoni ipofisari o surrenalici, così come gli ormoni tiroidei possono risultare utili per una corretta diagnosi solo in caso di uno specifico quadro clinico. ◆ FSH, LH e T I livelli sierici di FSH, LH e T permettono di definire se è presente una reale alterazione della funzione testicolare, di stimarne l’entità e di indirizzare il clinico all’identificazione della sede dell’alterazione dell’asse ipotalamoipofisi-gonade.

In maniera sintetica le cause di una possibile alterazione della spermatogenesi e/o della funzione testicolare in toto possono essere: ◆ post-testicolari (come in corso di processi ostruttivi o sub-ostruttivi delle vie genito-urinarie); ◆ testicolari; ◆ pre-testicolari (dette anche centrali).

A queste cause si aggiunge la possibilità di una insensibilità agli androgeni per la quale la spermatogenesi è alterata per la ridotta risposta periferica al T. Livelli sierici di LH ed FSH elevati, associati a bassi livelli di T, indicano una condizione di ipogonadismo primario (ipogonadismo ipergonadotropo).

Livelli sierici di LH ed FSH normali/bassi associati a livelli di T bassi sono, invece, suggestivi di un ipogonadismo secondario a patologia ipotalamoipofisaria (ipogonadismo ipogonadotropo). In tali casi è opportuno valutare l’integrità delle altre secrezioni ipofisarie ed eventualmente eseguire una RMN senza e con mezzo di contrasto della regione diencefalo-ipofisaria.

L’FSH risulta essere un discreto e utilissimo marker della funzione spermatogenetica e della “salute” delle cellule di Sertoli. L’aumento dell’FSH, infatti, è predittivo di una riduzione del patrimonio germinale tubulare e di una riduzione della conta totale spermatica (da oligozoospermia ad azoospermia).

Per quanto sia particolarmente stimolante dal punto di vista clinico ricercare cause “ormonali” di infertilità maschile, in realtà, nella maggior parte dei casi i livelli di FSH, LH e T risultano normali. Tali condizioni sono definite come infertilità idiopatiche.

La distinzione tra soggetti con verosimile patologia primitiva testicolare e soggetti con una condizione idiopatica non può essere effettuata solo sulla base dell’assetto ormonale ed in particolare dei livelli di FSH, ma si ritiene che valori di FSH superiori a 7-8 UI/L indichino più frequentemente un danno testicolare primitivo piuttosto che una infertilità idiopatica.

I livelli di T sierico risultano di ausilio nella comprensione di quadri clinici specifici o per interpretare i livelli delle gonadotropine. In alcune condizioni è utile valutare, in aggiunta, i livelli di T libero calcolandolo attraverso il T totale, l’albumina e l’SHBG (proteina di trasporto) con il calcolatore informatizzato ritrovabile sul sito www.issam.ch/freetesto.htm. Tale calcolo risulta più affidabile della determinazione diretta dei livelli di testosterone libero.

Si considerano normali valori di T totale > 12 nmol/L (346 ng/dl).

La tabella 3 mostra i diversi quadri ormonali riscontrabili nel soggetto infertile e l’interpretazione sintetica degli stessi. 

logica quali traumi, varicocele, infiammazioni (per esempio orchiti), ipogonadismo, criptorchidismo, presenza di anticorpi antispermatozoi, abuso di alcol o sostanze stupefacenti.

Qualora dovesse essere riscontrata una motilità ridotta si esegue il test della vitalità. Ciò consente di distinguere le forme immobili perché necrotiche da quelle con motilità ridotta per altre cause. Il test della vitalità, dunque, stima l’integrità dello spermatozoo identificando le cellule con membrana cellulare danneggiata. Quando la percentuale di spermatozoi vivi è inferiore al 58 per cento, si identifica una condizione di necrozoospermia.

La valutazione della morfologia distingue le forme tipiche da quelle atipiche, cioè da quelle che presentano alterazioni di una o più porzioni (testa, tratto intermedio o collo e coda).

Uno spermatozoo tipico presenta una testa liscia, con contorni regolari e di forma ovale e una zona acrosomiale ben definita, che copre il 40-70 per cento dell’area della testa, una regione post acrosomiale priva di vacuoli, un tratto intermedio sottile, regolare e della stessa lunghezza della testa. La coda dovrebbe essere più sottile del tratto intermedio con un calibro uniforme lungo tutta la sua lunghezza. Uno spermatozoo atipico può presentare difetti di testa (macrocefalia, microcefalia, assenza di acrosoma, a punta, vacuolata eccetera), difetti del tratto intermedio (collo angolato sottile eccetera) e difetti della coda (code doppie, attorcigliate eccetera). Difetti nel processo spermatogenetico e alcune patologie epididimarie sono associate ad un aumento di spermatozoi atipici. Il limite inferiore per le forme normali è del 4 per cento; al di sotto di tale limite si parla di teratozoospermia.

La presenza di cellule non nemaspermiche può suggerire un danno testicolare (cellule germinali immature), patologie dei dotti efferenti (epitelio ciliato) o infiammazioni delle ghiandole accessorie (leucociti). Qualora dovessero essere riscontrati spermatozoi agglutinati tramite aderenza testa-testa, coda-coda o in forma mista, deve essere valutata l’eventuale presenza di anticorpi antispermatozoo. Gli anticorpi antispermatozoo (ASA) possono essere IgA e IgG e vengono stimati mediante il MAR test o Immunobead.

Nonostante i numerosi studi, la gestione clinica del paziente infertile di natura immunologica rimane ancora oggi controversa.

Test specialistici In alcuni casi di infertilità idiopatica o in presenza di specifici sospetti clinici possono essere praticate indagini di approfondimento diagnostico come la valutazione della frammentazione del DNA spermatico, saggi biochimici e la misura dello stress ossidativo che ad oggi devono essere ancora considerate come indagini "non standardizzate".

La fase post-analitica prevede la validazione clinica del referto e la consegna.

L’effettuazione di un corretto esame del liquido seminale richiede, oltre che personale altamente qualificato, un controllo di qualità interno ed esterno.

DIAGNOSTICA ORMONALE Nella valutazione iniziale di un soggetto con alterazione del potenziale fertile e/o con diagnosi di infertilità, un ruolo fondamentale è affidato alla diagnostica ormonale. Lo studio dell’assetto ormonale consente di distinguere la presenza di una patologia primitiva testicolare, con conseguente danno della spermatogenesi, da una patologia indotta da un deficit centrale (ipotalamo-ipofisario) cioè da un ipogonadismo secondario in cui i testicoli hanno una potenziale buona funzione, ma ricevono uno stimolo inadeguato da parte dell’asse ipotalamo-ipofisi. Il profilo ormonale del

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dio dei testicoli consiste nella valutazione della sede dei didimi, delle dimensioni (volume), della ecostruttura e della vascolarizzazione.

I testicoli possono essere in sede scrotale, inguinale (testicolo retrattile o criptorchidismo) o al limite dell’anello inguinale inferiore e possono essere ruotati di 90° (testicolo trasverso) o 180° (inversione testicolare).

In età adulta i testicoli dovrebbero avere una dimensione volumetrica compresa tra 12 e 25 ml. Sono considerati ai limiti inferiori della norma volumi tra i 10 e 12 ml e francamente ridotti volumi inferiori ai 10 ml. Il volume dei testicoli viene calcolato dalla stima dei tre diametri mediante la formula dell’ellissoide (moltiplicando i tre diametri per 0,52). Tali misurazioni consentono la stima di eventuali dismetrie testicolari, spesso derivanti da patologie in atto o pregresse monolaterali. L’ecostruttura testicolare normale è omogenea, con echi fini e compatti in tutti gli ambiti tranne che in una porzione mediana iperecogena (mediastinum testis).

La riduzione della ecogenicità testicolare associata a formazione di aree definibili come “cribrate” o “marezzate” consente di ipotizzare una testiculopatia. La presenza di microcalcificazioni può essere esito di una patologia acquisita (post-orchite, torsione, HIV), o di una patologia congenita (criptorchidismo, sindrome di Klinefelter, neurofibromatosi, Malattia di Fabry).

La microlitiasi testicolare, caratterizzata da millimetriche formazioni iperecogene testicolari, prive di coni d’ombra posteriori, è stata in alcuni studi associata a incremento del rischio di sviluppare neoplasie testicolari e pertanto necessita di periodici controlli ecografici. La presenza di lesioni nodulari testicolari singole o multiple e mono o bi-laterali, infine, impone una corretta caratterizzazione delle stesse.

Escludendo le lesioni cistiche, caratteristicamente anecogene, tutte le lesioni testicolari non risultano diagnosticabili ecograficamente, ma necessitano di una valutazione istologica. In caso di lesioni singole subcentimetriche ed in relazione al paziente è possibile effettuare solo uno stretto follow-up ecografico.

L’ecografia con mezzo di contrasto ecografico e la RMN con mezzo di contrasto non consentono, ad oggi, di modificare l’iter diagnostico terapeutico delle lesioni testicolari e quindi la valutazione istologica resta quasi sempre necessaria.

La valutazione della vascolarizzazione testicolare consente di individuare eventuali flogosi (incremento dei flussi intratesticolari) o infarti/severe testicuolopatie (riduzione dei flussi).

Dopo la valutazione testicolare si esegue lo studio delle strutture epididimarie e del deferente stimandone le dimensioni in tutte le porzioni, l’ecogenicità e l’ecostruttura in modo da stimare la presenza di cisti e/o fenomeni flogistici o post-flogistici/infettivi.

Infine si studia il funicolo spermatico e l’eventuale distribuzione di ectasie venose in sede peritesticolare e/o sottotesticolare con valutazione dei relativi flussi basali e durante manovra di Valsalva (inspirazione profonda seguita da contrazione addominale) e tale valutazione è completata dallo studio in ortostatismo. La presenza di ectasie con reflusso patologico basale o dopo manovra di Valsalva e la sede delle stesse consentono di diagnosticare la presenza di varicocele, fattore di rischio per riduzione della fertilità, e di classificarlo in una scala in 5 gradi (secondo Sarteschi).

Principali alterazioni ormonali nel maschio infertile LH

FSH

T

Interpretazione

N

N

N

Cause post-testicolari(ostruzioni-subostruzioni), cause testicolari (patologie testicolari di lieve entità-ipogonadismo ipogonadotropo funzionale, infertilità idiopatica) Cause testicolari (patologie severe con danno sia della steroidogenesi sia della spermatogenesi)

N

N

Cause testicolari (interessamento della sola componente tubulare-spermatogenetica) Cause pre-testicolari (ipogonadismo ipogonadotropo di diversa origine es. S. di Kallman, iperprolattinemia, ipogonadismo ipogonadotropo isolato e varianti) Cause pre-testicolari (somministrazione di androgeni-doping, tumori androgeno-secernenti) Cause testicolari (insensibilità agli androgeni-forma minima)

(N = nei limiti della norma; le frecce indicano livelli elevati o ridotti degli ormoni corrispondenti)

Tabella 3

Esami ormonali di secondo livello: PRL, E2, e altri ormoni Come già indicato precedentemente, la determinazione dei livelli di PRL non è necessaria in tutti i pazienti con infertilità maschile, ma solo in una sospetta patologia ipotalamo-ipofisaria o in caso di concomitante utilizzo di farmaci che possono interferire con i livelli di PRL (per esempio fenotiazine, dopamino-antagonisti eccetera).

In caso di alterazione del livello basale risulterà necessaria la determinazione dei livelli su due campioni prelevati ad intervalli di trenta minuti. Si considerano normali livelli fino a 15 ng/ml. In presenza di specifica patologia ipofisaria sarà necessario valutare la funzionalità degli altri assi endocrini (GH-IGF1, TSH-tiroide, ACTH-surrene). I dosaggi dell’E2 possono, invece, essere utili in soggetti infertili con sintomatologia o obiettività specifica con ginecomastia, disfunzione erettile, insufficienza epatica e tumore testicolare. Sono considerati normali livelli tra 25-125 pmol/L.

DIAGNOSTICA STRUMENTALE La diagnostica strumentale risulta di ausilio alla valutazione clinica e biochimica. Lo studio ecografico delle strutture scrotali (testicoli, epididimi e porzioni scrotali dei deferenti), della prostata e delle vescicole seminali consente di ottenere informazioni utilissime per un corretto inquadramento del soggetto infertile.

Ecografia scrotale L’ecografia scrotale, eseguita con sonda lineare ad elevata risoluzione e frequenza e con Color Doppler adeguato per flussi lenti, consente di valutare tutte le strutture in maniera ottimale e di stimare eventuali alterazioni dei flussi vascolari sia arteriosi che venosi. L’esame viene eseguito in posizione supina e in una seconda fase si valutano i vasi del plesso pampiniforme in posizione eretta al fine di diagnosticare un eventuale varicocele. L’esame prevede inizialmente la valutazione degli involucri scrotali per valutare cisti o calcificazioni dell’albuginea, raccolte fluide (ematiche o idrocele), scrotoliti (piccole aree iperecogene maggiormente presenti al fondo scrotale). Lo stu-

Ecografia prostato-vescicolare L’ecografia prostato-vescicolare può essere eseguita per via trans-addominale o per via trans-rettale. La prima consente di ottenere informazioni circa i margini, l’ecostruttura e il volume prostatico e di visualizzare le vescicole seminali e può risultare inadeguata in soggetti con maggiore pannicolo adiposo.

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L’agoaspirazione è una procedura rapida, eseguibile in regime ambulatoriale mediante un comune ago butterfly da 23 gouge. Dal punto di vista analitico, l’esame si focalizza sull’identificazione delle cellule germinali (Spermatogoni, Spermatociti I e II, Spermatidi precoci/tardivi, Spermatozoi) e delle cellule del Sertoli, dalle cui percentuali sul totale delle cellule gametiche si ricavano rispettivamente l’indice spermatico (SI) e l’indice sertoliano (SEI) che offrono una misura dell’attività spermatogenetica.

In base al quadro citologico, si identificano diverse condizioni: ◆ spermatogenesi normale: prevalenza delle cellule germinali rispetto alle cellule del Sertoli con l’indice sertoliano SEI di circa il 30 per cento (±11,6 per cento); ◆ ipospermatogenesi: ribaltamento della relazione tra componente germinativa e sertoliana. A una marcata riduzione della componente gametica (lieve, moderata o grave) consegue un indice SEI elevato; ◆ arresto maturativo (completo o parziale); aumento della percentuale di forme immature a monte del blocco del processo spermatogenetico (spermatogoni, spermatociti o spermatidi) rispetto alle forme mature. Dal punto di vista clinico, un blocco maturativo precoce (a livello spermatogoniale-spermatocitico primario) è associato ad elevati livelli di FSH, mentre quelli tardivi (spermatocitico secondario-spermatidico) si accompagnano a normali livelli di FSH; ◆ sindrome a sole cellule del Sertoli (SCOS); le uniche cellule riscontrate nel preparato citologico sono cellule del Sertoli (assenza completa di cellule della linea germinale); ◆ sclerosi tubulare; ossia assenza di tubuli seminiferi.

La seconda, oltre a consentire una adeguata valutazione, indipendente dalle caratteristiche della parete addominale, di quanto già offerto dall’esecuzione per via trans-addominale, permette di valutare approfonditamente tutte le caratteristiche deferenziali e vescicolari compatibili con patologie ostruttive/ sub ostruttive delle vie spermatiche ed eventuali agenesie vescicolari.

La prostata si presenta differente in relazione all’età del soggetto, sia come struttura che come volume. Si ritiene normale una prostata in un soggetto di giovane età con un volume <30 ml e con una ecostruttura omogenea e compatta. La disomogeneità per presenza di aree ipo/anecogene e/o iperecogene può suggerire/confermare una possibile prostatite. Le formazioni cistiche sono spesso congenite e sono soprattutto utricolari. L’approfondimento color doppler con valutazione della vascolarizzazione può essere di ausilio per la stima delle flogosi.

Le vescicole si presentano come strutture claviformi e spesso con dimensioni ed ecogenicità particolarmente variabile da soggetto a soggetto. La stima delle dimensioni e della ecogenicità (eventuale presenza di aree cistiche o pseudocistiche) insieme alla valutazione delle ampolle deferenziali e dei tratti esplorabili dei deferenti, consentono di ipotizzare fattori post-testicolari alla base dell’infertilità-ipofertilità.

DIAGNOSTICA MICROBIOLOGICA L’esecuzione di esami di diagnostica microbiologica, in particolare di spermiocoltura e tamponi uretrali risulta fondamentale per la ricerca di patogeni potenzialmente inficianti il processo spermatogenetico e le funzioni prostato-vescicolari.

Le infezioni possono modificare la qualità seminale attraverso diversi meccanismi: ◆ produzione di citochine infiammatorie (interleuchine 1 e 8); ◆ alterazione della motilità o delle funzioni dell’acrosoma; ◆ alterazioni strutturali scrotali o prostato-vescicolari per danno citotossico.

I meccanismi patogenetici risultano diversi a seconda del patogeno e delle strutture genitali coinvolte. I patogeni maggiormente riscontrati e per i quali è stato accertato un ruolo nella riduzione della fertilità sono l’E.Coli, l’Ureaplasma urealyticum, Micoplasmi, Chlamydia trahomatis. Tra i virus gli Herpes Virus, HIV e recentemente HPV sono stati associati a riduzione della fertilità.

Il riscontro di una infezione richiede sempre una valutazione specialistica al fine di stabilire il corretto management e counselling non solo del soggetto, ma della coppia.

DIAGNOSTICA GENETICA Come esaminato nel paragrafo inerente “le cause genetiche di infertilità maschile”, numerose sono le condizioni, di derivazione genetica, capaci di determinare infertilità. Pertanto anche la diagnostica genetica sta avendo un ruolo sempre di maggiore rilievo nello studio di soggetti infertili. È indispensabile quando esiste un sospetto clinico di patologia “genetica” per porre diagnosi e programmare il corretto management, ma è anche necessaria quando la coppia intraprende un iter di procreazione medicalmente assistita (PMA). I test genetici maggiormente praticati sono: ◆ il cariotipo (per svelare anomalie cromosomiche); ◆ lo studio delle microdelezioni del cromosoma Y ; ◆ lo studio delle mutazioni del CFTR per la fibrosi cistica.

Altri test genetici di impiego meno comune si praticano quando il sospetto clinico indirizza verso patologie particolari come ad esempio in caso di ipogonadismo ipogonadotropo con ipo-anosmia che può indicare la sindrome di Kallmann. Quest’ultima viene diagnosticata esaminando il gene Kal-1, che è il gene posto sul cromosoma X, maggiormente implicato nella patogenesi di questa condizione, sebbene numerosi geni siano stati ormai associati e analizzabili mediante next generation sequencing1.

Lo studio genetico dell'AR sul cromosoma X può essere utile per diagnosticare rare forme di insensibilità parziale agli androgeni come causa di infertilità.

Di non comune utilizzo nella pratica clinica è lo studio dei polimorfismi dell’FSHR, che attualmente sono ipotizzati come causa possibile di infertilità e di ridotta risposta alla terapia con FSH nell’uomo. In futuro, questa ricerca, potrebbe aiutare l’andrologo a predire la risposta alla terapia con gonadotropine in un soggetto infertile.

DIAGNOSTICA CITOLOGICA E AGOASPIRATO TESTICOLARE L’analisi citologica dopo agoaspirazione consente di studiare a fondo le caratteristiche dell’epitelio seminifero individuando la causa specifica del ridotto (o assente) numero di spermatozoi conseguente a problematiche di natura ostruttiva o secretiva. Nell’ambito di queste ultime, la metodica consente di stabilire diversi gradi di ipospermatogenesi, associati o meno a turbe maturative.

Il risultato dell’analisi citologica è un utilissimo strumento predittivo di risposta a eventuali terapie (in particolare quella con FSH), dato che in caso di turbe maturative tale terapia non risulta utile, mentre è valida in caso di ipospermatogenesi senza arresto maturativo.

Next generation sequencing: tecnica di sequenziamento del DNA che consente una lettura massiva e parallela di molteplici porzioni geniche e che quindi riduce notevolmente i costi e i tempi per l’identificazione di alterazioni geniche.

1

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APPROCCIO TERAPEUTICO AL MASCHIO INFERTILE

TERAPIA ORMONALE

L’approccio terapeutico all’infertilità maschile è probabilmente tra le sfide più complesse della medicina. Le terapie a oggi disponibili, pur se instaurate dopo una accurata diagnostica e dopo la rimozione degli agenti potenzialmente dannosi, non sempre consentono di ottenere i risultati sperati sia dal paziente che dal clinico. La terapia dell’infertilità maschile è empirica e quindi "incerta" per definizione.

I pazienti dovrebbero sempre essere messi al corrente dell’eventuale possibile inefficacia della stessa e i medici dovrebbero sempre essere pronti a riconoscere l’insuccesso della terapia instaurata al fine di modificarla o di indirizzare la coppia al passo terapeutico successivo come una tecnica di PMA. È giusto anche tener presente che per il clinico lo scopo della terapia non è di rendere visibili i risultati (per esempio miglioramento della motilità dopo terapia con antiossidanti): il risultato ultimo è sempre il raggiungimento di una gravidanza e meglio ancora di una nascita.

Spesso, infatti, è ipotizzabile un miglioramento della qualità globale del seme e quindi del suo potenziale fertile non attraverso l’aumento del numero o il miglioramento di motilità e morfologia, ma attraverso l’ottimizzazione di funzioni più difficili da stimare come la funzione mitocondriale, le funzioni citoplasmatiche, l’ottimizzazione dei processi di condensazione e decondensazione della cromatina spermatica eccetera.

Il primo approccio al maschio infertile dovrebbe prevedere in prima istanza l’ottimizzazione del regime dietetico e dello stile di vita. Tra le terapie farmacologiche si annoverano la terapia non ormonale, la terapia ormonale e la terapia chirurgica.

La terapia ormonale con farmaci che agiscono modulando a diversi livelli l'asse ipotalamo-ipofisi-testicolo è certamente una valida opzione terapeutica, ma deve essere prescritta solo a soggetti adeguatamente selezionati.

A oggi l’unica terapia ormonale che presenta indicazione per la cura dell’infertilità maschile è quella con gonadotropine.

La terapia con gonadotropine (FSH, hCG2) viene utilizzata con efficacia nel trattamento dei soggetti con ipogonadismo ipogonadotropo, dove la combinazione FSH + hCG (azione LH simile) è in grado di stimolare la spermatogenesi, aumentare il volume testicolare e consentire concepimenti anche spontanei indipendentemente dal raggiungimento di valori seminali definibili come normali. La terapia con solo FSH, nella sua forma ricombinante (rFSH) o altamente purificata (hp FSH) può essere utile anche in caso di quadro seminologico di oligo-asteno-teratozoospermia idiopatica.

La Nota AIFA n. 74 regola la somministrazione delle gonadotropine, stabilendo che la prescrizione delle stesse è a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), su diagnosi e piano terapeutico rilasciato da strutture specialistiche e limitatamente al trattamento dell’infertilità maschile in soggetti con valori di FSH normali e comunque non superiore a 8 mUI/ml. Un ulteriore approccio terapeutico è costituito dall’utilizzo di farmaci ad attività anti estrogeniche, per il loro effetto sul rilascio di gonadotropine (stimolano il rilascio di LH ed FSH per riduzione del feedback negativo degli estrogeni a livello ipofisario) che però sono considerate off-label.

TERAPIA CHIRURGICA Nella gestione clinica dell’infertilità maschile, le tecniche chirurgiche trovano spazio prevalentemente nel paziente affetto da azoospermia, che sia questa da danno primitivo testicolare o da processi ostruttivi delle vie seminali congeniti o acquisiti.

Le tecniche oggi disponibili hanno come obiettivo o la ricanalizzazione delle vie seminali o il prelievo degli spermatozoi e/o tessuto testicolare al fine di utilizzarlo per tecniche di PMA(ICSI).

Le tecniche di ricanalizzazione richiedono un esperienza dell’operatore specifica in tale settore e sono gravate da una elevata percentuale di recidive e di insuccesso. A oggi le tecniche più frequentemente utilizzate sono la TESE (Testicular Sperm Extraction) e la MicroTeSE (MICROscopic Testicular Sperm Extraction). Descritta per la prima volta da Schoysman nel 1993, la TESE è una tecnica in grado di prelevare spermatozoi mediante biopsia testicolare, eseguita dall’operatore mediante una o più incisioni. Secondo i dati forniti dalla letteratura, i tassi di recupero degli spermatozoi, con tecnica TESE, vanno dal 16,5 all’80 per cento e i tassi di nascite da spermatozoi recuperati con tale tecnica variano tra il 20 e l’80 per cento.

La MicroTeSE, introdotta da Schlegel nel 1999, prevede l’osservazione microscopica intraoperatoria dei tubuli seminiferi, al fine di individuare e prelevare tubuli con più alta probabilità di avere una spermatogenesi attiva al loro interno. Un ulteriore vantaggio della tecnica è quello di preservare la vascolarizzazione del testicolo. Una recente meta-analisi ha dimostrato che tale tecnica è in grado di consentire un “recupero” di spermatozoi maggiore di circa 1,5 volte rispetto alla TESE. Tecnica microchirurgica è la MESA (MICRO surgical Epidydimal Sperm Aspiration), tecnica di aspirazione dall’epididimo utilizzata soprattutto in caso di azoospermie ostruttive.

TERAPIA NON ORMONALE La terapia farmacologica non ormonale è utile nelle forme di infertilità in cui si riscontrano alterazioni quantitative e/o qualitative seminali da “cause post-testicolari” (escretorie non ostruttive) o in forme idiopatiche. Tra le terapie non ormonali rientrano: ◆ antibiotici: prescritti in seguito a positività degli esami microbiologici; ◆ antinfiammatori non steroidei (FANS): prescritti in caso di flogosi delle ghiandole sessuali accessorie maschili (prostatite, vesciculiti ed epididimiti); ◆ decontratturanti (per esempio flavossato) e mucolitici (acetilcisteina): impiegati in caso di sospetto clinico/ecografico di stasi delle secrezioni prostato/vescicolari; ◆ procinetici (carnitine e coenzima Q10): prescritti in presenza di alterazione della motilità spermatica, soprattutto se associata a flogosi; ◆ antiossidanti vitaminici e non vitaminici: per ripristinare la normale funzione antiossidante (scavenger) del plasma seminale la cui deplezione è spesso secondaria a pregressa patologia infiammatoria/infettiva delle ghiandole sessuali accessorie maschili; ◆ corticosteroidi: utili in presenza di autoimmunizzazione (presenza di anticorpi antispermatozoo).

A tali farmaci, spesso disponibili in commercio in combinazione, risultano associati componenti come acido folico, zinco, selenio, arginina, acido aspartico e inositolo al fine di agire su diversi sistemi cellulari implicati nel complesso meccanismo spermatogenetico e sulle funzioni delle ghiandole sessuali accessorie.

2

hCG o gonadotropina corionica umana.

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CONCLUSIONI

ricorso a tecniche di PMA, viene effettuata sulla base di un "fattore tempo" indotto dall’età della donna o della stimata riserva ovarica. È corretto programmare, nella maggior parte dei casi, un periodo compreso tra i tre e i sei mesi in cui concludere l’intervento diagnostico-terapeutico andrologico. L’approccio terapeutico all’infertilità maschile resta probabilmente tra le sfide più complesse e affascinanti della medicina e per tale motivo costituirà un fervido campo per la ricerca scientifica nei prossimi anni.

L’infertilità di coppia coinvolge circa il 15 per cento delle coppie in età fertile ed è per tale motivo da considerare un problema di salute pubblica di enorme rilevanza. L’identificazione dei fattori maschili coinvolti nell’infertilità di coppia richiede un fine conoscimento dei complessi processi che regolano l’apparato riproduttivo, i possibili interferenti sulla funzione spermatogenetica, siano essi endogeni o esogeni, e la rilevanza dei dati derivanti dalla diagnostica.

L’andrologo dedicato alla medicina della riproduzione dovrebbe sempre stabilire un corretto iter diagnostico-terapeutico in relazione non solo alle caratteristiche e patologie del partner maschile, ma anche in relazione alle condizioni riscontrate nella donna. Spesso, infatti, la scelta del trattamento da intraprendere, sia di tipo farmacologico o chirurgico o il necessario

TEST

RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

1) Infertilità maschile: fisiopatologia, clinica, diagnostica e terapia. C. Foresta et al., 2009.

2) Quaderni della salute n. 13: “Criteri di appropriatezza strutturale, tecnologica e clinica nella prevenzione, diagnosi e cura delle patologie andrologiche". Ministero della salute, 2012”.

3) Williams Textbook of Endocrinology, 12th Edition. Shlomo Melmed, MD et al., 2015 4) Manuale di laboratorio WHO per l’esame del liquido seminale. Traduzione italiana SIAMS 2010.

MODALITÀ DI PARTECIPAZIONE AL CORSO Punto Effe, per il 2015, propone 3 corsi FAD per complessivi 37,5 crediti formativi, aperti a tutti i farmacisti territoriali. È possibile fruire dei corsi esclusivamente in combinazione con l’abbonamento alla rivista. Per maggiori informazioni www.edracorsi.it

4) LA TERAPIA CON FSH RICOMBINANTE UMANO PER L’INFERTILITÀ MASCHILE:

1) QUALE DELLE SEGUENTI PATOLOGIE SI RISCONTRA CON MAGGIORE FREQUENZA NEL MASCHIO CON RIDUZIONE DEL POTENZIALE FERTILE?

a) b) c) d)

a) Varicocele b) Criptorchidismo c) Anorchia d) Ipogonadismo ipogonadotropo

5) IL PARAMETRO CLINICO PIÙ IMPORTANTE NELLA VALUTAZIONE DI UN SOGGETTO INFERTILE È:

2) QUAL È IL RANGE DI GIORNI DI ASTINENZA CONSIGLIATO PER ESEGUIRE LO SPERMIOGRAMMA? a) b) c) d)

Può essere efficace nei soggetti con FSH sierico >8 mIU/ml Può essere efficace nei soggetti con FSH >10 mIU/ml Può essere efficace nei soggetti con FSH >12 mIU/ml Può essere efficace nei soggetti con FSH <8 mIU/ml

a) b) c) d)

3-5 giorni 3-7 giorni 3-6 giorni 1-7 giorni

Il volume del pene Il volume del liquido seminale Il volume dei testicoli Il volume della prostata

3) COSA SI INTENDE PER OLIGOZOOSPERMIA?

6) IL PARAMETRO ORMONALE CHE RISULTA DI AUSILIO NELL’INIZIALE CLASSIFICAZIONE DI UNA IPOFERTILITÀ COME DA DANNO PRIMITIVO TESTICOLARE È:

a) b) c) d)

a) 17B-Estradiolo b) LH c) FSH d) 25-OH vitamina D

Ridotta motilità degli spermatozoi Ridotta concentrazione degli spermatozoi Alterata morfologia degli spermatozoi Ridotta motilità e ridotta concentrazione degli spermatozoi

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Infertilità femminile Integrazione del modulo pubblicato sul numero 15/2015 di Punto Effe.

N.B. In corsivo sono riportate le parti completamente nuove.

Giuseppe De Placido1, Carlo Alviggi1, Pasquale De Rosa1, Silvia Picarelli1, Roberta Vallone1, Ida Strina1, Ettore Novellino2 Dipartimento di Neuroscienze, Scienze Riproduttive e Odontostomatologiche, Università Federico II di Napoli

1

Dipartimento di Farmacia, Università Federico II di Napoli

2

L’LH, invece, stimola l’ovulazione e la conversione del follicolo in corpo luteo, struttura deputata all’impianto dell’uovo fecondato. Inoltre l’LH induce, durante lo sviluppo del follicolo, la produzione di testosterone da parte delle cellule della teca e la sintesi di progesterone da parte delle cellule della granulosa.

Le interazioni fra le cellule della teca e le cellule della granulosa consentono di raggiungere sia i livelli di estradiolo, necessari per l’induzione dell’ovulazione, sia la luteinizzazione delle cellule della granulosa, con la conseguente formazione del corpo luteo.

A oggi per il trattamento farmacologico dell’infertilità femminile sono impiegate, in tempi diversi del ciclo terapeutico, due classi di gonadotropine: ◆ le follicolo-stimolanti: che agiscono a livello ovarico al fine di stimolare la crescita dei follicoli; ◆ le gonadotropine volte a indurre l’ovulazione (triggering).

Le gonadotropine follicolo-stimolanti possono essere utilizzate al fine di favorire una mono-ovulazione in pazienti sottoposte a tecniche di PMA di I livello (Inseminazione Intrauterina - IUI) oppure per ottenere la crescita follicolare multipla in donne che devono essere sottoposte a metodiche di PMA di II livello (FIVET-ICSI).

Tra le gonadotropine follicolo-stimolanti si distinguono: ◆ le gonadotropine estrattive ; ◆ le gonadotropine ricombinanti.

Le gonadotropine sono state introdotte in commercio a partire dagli anni ’60 e da allora vi sono stati significativi miglioramenti nella loro qualità, grazie allo sviluppo di nuove tecniche analitiche e nuove tecnologie di produzione.

Le gonadotropine di prima generazione erano estratti crudi di urine provenienti sia da donne gravide che da donne in menopausa.

Successivamente, grazie alle nuove tecniche di purificazione sono state prodotte gonadotropine con una ridotta presenza di ormone luteinizzante (LH) e con una minore contaminazione proteica.

Le gonadotropine umane menopausali (hMGs, menotropine) sono state introdotte in commercio alla fine degli anni ’50, esse contenevano 75 UI di FSH e 75 UI di LH e più del 95 per cento di proteine purificate.

L’urofollitropina (uFSH) è stata introdotta a partire dalla metà degli anni ’80 con un contenuto inferiore dello 0,7 UI/ampolla di attività LH.

QUADRO SINOTTICO DEI PRINCIPI ATTIVI IMPIEGATI NELL’INFERTILITÀ FEMMINILE ◆ Modulatore selettivo del recettore degli estrogeni1 (SERMs): - clomifene citrato ◆ Gonadotropine1: - Estrattive: urofollitropina, menotropina, - Ricombinanti: follitropina α, β, corifollitropina α, lutropina α ◆ Analoghi del GnRH:

- Agonisti: triptorelina, leuprolide - Antagonisti: cetrorelix e il ganirelix ◆ Coriogonadotropina corionica

- Estrattiva: gonadotropina corionica umana - Ricombinante: alfa coriogonadotropina 1

Farmaci ad azione follicolo-stimolante

Box 2 GONADOTROPINE Le gonadotropine sono glicoproteine prodotte dall’ipofisi anteriore, che agendo sulle gonadi femminili controllano la gametogenesi e la sintesi di ormoni sessuali. Le gonadotropine comprendono: l’ormone luteinizzante (LH), il follicolo stimolante (FSH) e la gonadotropina corionica umana (hCG); quest’ultima di origine placentare.

Nel momento in cui le gonadotropine legano specifici recettori di membrana, localizzati sulle cellule della granulosa e della teca, componenti del follicolo ovarico, attivano la proteina Gs a essi associata che stimola l’adenilato ciclasi (AC) ad indurre l’aumento del livello di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) intracellulare, a sua volta responsabile dell’attivazione delle Protein Kinasi cAMP-dipendenti (PKA), da cui dipendono le attività biologiche dei suddetti ormoni.

L’FSH stimola la crescita del follicolo ovarico, permettendone la completa maturazione e induce l’espressione dei recettori per l’LH nelle cellule della teca, che compongono il follicolo in maturazione. Quando le cellule della teca divengono responsive al picco di LH (a metà del ciclo ovarico), determinano la rottura del follicolo e l’estrusione della cellula uovo, pronto per la fecondazione.

52 dicembre 2015

ECM Appropriatezza prescrittiva

Agli inizi degli anni ’90 viene sintetizzato, con la tecnica del DNA ricombinante, un FSH completamente privo di attività LH. Alla metà degli anni ’90, proprio grazie al progresso delle tecniche di purificazione, sono entrate in commercio le urofollitropine altamente purificate (HP-FSH), anch’esse estratte dalle urine umane, ma con attività LH <0,001 UI/75 UI di FSH, e la menotropina altamente purificata (HP-hMG).

Grazie alla loro elevata purificazione, HP-FSH ed HP-hMG possono essere somministrate sottocute senza alcuna allergia locale o ipersensibilità.

Le gonadotropine corioniche (hCG) volte a indurre la fase conclusiva della maturazione follicolare la ripresa della meiosi, (dal diplotene della I fase meiotica alla metafase della seconda divisione meiotica), la deiscenza del follicolo e l’ovulazione sono anch’esse di due tipi: ◆ gonadotropine estrattive (gonadotropina corionica) prodotte da urine di donne in gravidanza ◆ gonadotropina ricombinante (Alfa coriogonadotropina) sintetizzata con la tecnica del DNA ricombinante.

La prima gonadotropina corionica umana, prodotta esclusivamente da urine di donne gravide, risale alla metà degli anni ’50. Grazie alle nuove tecniche di produzione e purificazione sono state ottenute a partire dal 2000 le coriogonadotropine altamente purificate. Solo nel 2004 viene prodotta e commercializzata la prima coriogonadotropina con la tecnica del DNA ricombinante. A differenza della corigonadotropina estrattiva, la ricombinante ha come unica indicazione l’induzione dell’ovulazione in cicli di riproduzione medicalmente assistita.

Tutte le gonadotropine follicolo stimolanti (FSH) sono soggette a Nota AIFA 74, per quanto riguarda le coriogonadotropine, solo l’Alfa coriogonadotropina (r-hCG) è soggetta a Nota 74.

NOTA AIFA 74 La prescrizione delle gonadotropine a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche è limitata, in caso di trattamento dell’infertilità femminile, a donne di età non superiore ai 45 anni con valori di FSH, al terzio giorno del ciclo non superiori a 30 mUI/ml.

Box 3

quindi adattata in base alla risposta individuale fino a un massimo di 450 UI al giorno, finché non viene raggiunto un adeguato sviluppo follicolare, valutato mediante monitoraggio della concentrazione degli estrogeni e/o esame ecografico. Per indurre la maturazione follicolare finale devono essere somministrate fino a 10.000 UI di gonadotropina corionica (HP hCG) in un’unica somministrazione, 24-48 ore dopo l’ultima iniezione di urofollitropina. Comunemente si provoca una down regulation con farmaci analoghi del GnRH (agonisti o antagonisti) al fine di sopprimere il picco endogeno di LH.

Principali eventi avversi dei principi attivi impiegati nella PMA Principi attivi

Eventi avversi

Gonadotropine estrattive Psichici: cefalea Reazioni locali al sito di iniezione: dolore, eritema, ematoma, petecchie, gonfiore/o irritazione Urofollitropina Cisti ovarica altamente purificata Episodi di OHSS Piressia Artralgia Gonadotropine per l’induzione dell’ovulazione Psichici: cefalea Reazioni locali al sito d’iniezione: eritema, edema e prurito Gonadotropina Episodi di OHSS corionica Ulteriori effetti: stanchezza, irrequietezza, edemi, pubertà precoce, ginecomastia.

UROFOLLITROPINA L’urofollitropina è una preparazione altamente purificata di ormone follicolo stimolante (HP h FSH) estratta da urine di donne in menopausa somministrabile per via i.m. e s.c. È indicata per la stimolazione dello sviluppo follicolare multiplo in donne sottoposte ad induzione dell’ovulazione nei programmi di fertilizzazione in vitro (IVF) e altre tecniche di riproduzione assistita (FIVET).

Viene indicata anche nella sterilità maschile per indurre la spermatogenesi in uomini affetti da ipogonadismo ipogonadotropo in associazione alla gonadotropina corionica umana (HP hCG).

In donne con disfunzione ipotalamo-ipofisaria, accompagnata da oligomenorrea o amenorrea l’obiettivo del trattamento è quello di stimolare la maturazione di uno/due follicoli. Il trattamento deve essere iniziato nei primi sette giorni del ciclo mestruale con iniezioni giornaliere adattando la posologia in base alla risposta individuale che va valutata attraverso lo studio ecografico delle dimensioni del follicolo e/o mediante il dosaggio degli estrogeni. Lo schema posologico più comune prevede iniezioni giornaliere di 75 UI di FSH che possono essere aumentate o ridotte, se necessario, a intervalli di sette o quattordici giorni per ottenere una risposta adeguata ma non eccessiva.

Nel caso di pazienti sottoposte alla stimolazione ovarica per lo sviluppo follicolare multiplo per programmi di fertilizzazione in vitro (IVF) e altre tecniche di riproduzione medicalmente assistita (FIVET o ICSI) il regime comunemente utilizzato prevede la somministrazione di 150-225 UI di HP-hFSH al giorno iniziando il secondo o terzo giorno del ciclo. La dose può essere

Psichici: cefalea Reazioni locali al sito d’iniezione: eritema, edema e prurito Coriongonadotropina Episodi di OHSS alfa Ulteriori effetti: stanchezza, irrequietezza, edemi, pubertà precoce, ginecomastia.

Tabella 3

FARMACI PER L'INDUZIONE (TRIGGERING) DELL'OVULAZIONE CORIONGONADOTROPINA ALFA La coriogonadotropina alfa, riproduce l'ormone naturale hCG ed è prodotta grazie a tecnologie di ingegneria genetica, è cioè ottenuta da una cellula in cui è stato immesso un gene che la rende capace di produrre gonadotropina corionica.

La dose è di 250 mcg, somministrata sotto cute, da effettuarsi quando almeno un follicolo è di dimensioni >18 mm, sia in caso di crescita follicolare multipla che in caso di monovulazione.

L’impiego di questo principio attivo è controindicato in pazienti affetti da neoplasie ipofisarie e ovariche, insufficienza ovarica, tromboflebite in fase attiva.

53 dicembre 2015

Iniziative

2016 LA FORMAZIONE, L’AGGIORNAMENTO E LE RISPOSTE PER LA PROFESSIONE

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54 dicembre 2015

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Creme per la pelle, nuove soluzioni da Guna

ra gli innovativi cosmetici biologico-naturali proposti da Guna, spicca tra le novità Resource Cream, la crema eudermica lenitiva e restituiva con estratti floreali, se-

condo il metodo originale del Dr. Bach. In tutte

Padronanza di sé, Clemantis della Presenza e

oggetto di studi scientifici da parte del com-

le stagioni la pelle è soggetta ad aggressioni

della Connessione mente-corpo, Crab Apple

pianto professor Emilio Del Giudice, del premio

ambientali (inquinamento, freddo, esposizione

della Purezza e all’Accettazione di sé, Impa-

Nobel Luc Montagnier, del professor Giuseppe

eccessiva ai raggi UV, vento) che si traducono

tients della tranquillità, Rock Rose del Corag-

Vitiello e di Alberto Tedeschi, padre del Meto-

in secchezza, arrossamento e irritazioni e, in

gio, Walnut della Sensibilità e della capacità di

do White - si comprende osservando come

ultima analisi, in una riduzione dell’idratazio-

Adattamento e Star of Bethlehem dell’Elabo-

le molecole d’acqua, componente essenziale

ne e dell’elasticità della cute. Tali alterazioni

razione e della Risoluzione. Resource Cream

dell’organismo umano, pur avendo un’unica

rendono l’epidermide sensibile e vulnerabile

si caratterizza per la versatilità di impiego e

composizione chimica, si presentino secondo

agli stress accidentali come punture di insetti,

per l’adattabilità a diversi profili di utilizzatori.

due modalità. In una sono svincolate e libera-

piccole ustioni o lievi traumi. Resource Cream

Al pubblico femminile si propone come crema

mente fluttuanti, nell’altra sono organizzate in

è stata concepita per contrastare gli stress e

restitutiva viso e idratante per corpo e mani; a

strutture, note come “Domini di coerenza”, ca-

le aggressioni esterne, al fine di garantire la fi-

quello maschile come crema dopobarba; infine,

ratterizzate da un ritmo collettivo di oscillazione

siologica funzionalità dermo-cutanea. Grazie

ai più piccoli, come crema idratante e lenitiva.

in risonanza di fase con campi elettromagnetici di specifiche frequenze.

alle proprietà eudermiche delle componenti

SUPERCOERENZA DELL’ACQUA: DI CHE SI TRATTA?

L’acqua presente nei sistemi viventi, a contatto

emolliente e lenitiva che dona idratazione ed elasticità alla cute. La sua texture soffice e gra-

Resource Cream presenta un ulteriore elemen-

ratteristico, organizzato e coerente in base alle

devole, insieme alla caratteristica e gradevole

to innovativo che la rende unica. Infatti, Guna

frequenze specifiche emesse dalla materia vi-

profumazione dell’olio essenziale di Tea-tree,

ha adottato, nei processi produttivi, il Metodo

vente stessa, ossia gruppi di “Domini di coeren-

noto per le sue proprietà antibatteriche, sti-

White Holographic Bioresonance che confe-

za” entrano in risonanza anche tra loro dando

mola un’immediata sensazione di sollievo e di

risce particolari proprietà alla fase fluida della

origine alla “Coerenza di coerenza” o “Superco-

benessere. Resource Cream si caratterizza per

crema e che, oltretutto, ha avuto notevoli effetti

erenza”. Questa peculiarità dell’acqua biologica

la composizione priva di conservanti, parabeni

su soggetti affetti da Psoriasi volgare cronica*.

trasferita nelle formulazioni Guna permette di

e lanolina, per essere dermatologicamente te-

Il Metodo White si basa sull’emissione di luce,

ottenere un effetto sinergico con le compo-

stata e per essere testata per il nickel. Inoltre,

mediata da filtri ottici informati con materia pri-

nenti dei prodotti, aumentandone l’efficacia.

i Fiori di Bach presenti rispecchiano archetipi

ma vegetale a elevata biodiversità e bioattività,

*Emilio Del Giudice, Maria Antonietta Tufano et al.

emozionali a cui ci si può ispirare per evocare

che rende l’acqua supercoerente, come amano

“Evaluation of a Method Based on Coherence in

consapevolmente le proprie innate risorse e

dire i biofisici, ossia dotata di proprietà organiz-

Aqueous Systems and Resonance-Based Iso-

capacità di adattamento ridestando uno stato

zative omologhe a quelle che assume il liquido

therapeutic Remedy in the Treatment of Chronic

di equilibrio e benessere. Nella visione del Dr.

negli organismi viventi a contatto con itessuti

Psoriasis Vulgaris”, Current Topics in Medicinal

Bach, infatti, Cherry Plum è un archetipo della

biologici. L’importanza di questo fenomeno - già

Chemistry, 15, 542-548, 2015.

vegetali, la crema esplica un’azione nutriente,

55 dicembre 2015

con la materia biologica, si struttura in modo ca-

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Dopo l’uso avvitare il tappo per chiudere il flacone e lavare la siringa con acqua calda. Lasciarla asciugare, tenendola fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

1-DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola senza zucchero FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia senza zucchero

4.3-Controindicazioni • Ipersensibilità all’ibuprofene o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

• Bambini di età inferiore a 3 mesi o di peso inferiore a 5,6 kg.

• Ipersensibilità all’acido acetilsalicilico o ad altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare quando l’ipersensibilità è associata a poliposi nasale e asma.

• Ulcera peptica attiva.

• Grave insufficienza renale o epatica.

• Severa insufficienza cardiaca.

• Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti attivi o storia di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento).

• Uso concomitante di FANS, compresi gli inibitori specifici della COX-2.

• Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

2-COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di sospensione orale contiene: Principio attivo: ibuprofene 20 mg.

Eccipienti: sciroppo di maltitolo 753,30 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3-FORMA FARMACEUTICA Sospensione orale.

4-INFORMAZIONI CLINICHE 4.1-Indicazioni terapeutiche Trattamento sintomatico della febbre e del dolore lieve o moderato.

4.2-Posologia e modo di somministrazione La dose giornaliera è strutturata in base al peso ed all’età del paziente.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4).

Nei bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi limitare la somministrazione a quelli di peso superiore ai 5,6 kg.

La somministrazione orale a lattanti e bambini di età compresa fra 3 mesi e 12 anni dovrebbe avvenire mediante siringa dosatrice fornita con il prodotto.

La scala graduata presente sul corpo della siringa riporta in evidenza le tacche per i diversi dosaggi; in particolare la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibuprofene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene.

La dose giornaliera di 20-30 mg/kg di peso corporeo, suddivisa 3 volte al giorno ad intervalli di 6-8 ore, può essere somministrata sulla base dello schema che segue.

PESO

ETÀ

DOSE SINGOLA IN ML

5,6 -7 Kg 7 -10 Kg 10 - 15 Kg 15 - 20 Kg 20 - 28 Kg 28 - 43 Kg

3 - 6 mesi 6 - 12 mesi 1 - 3 anni 4 - 6 anni 7 - 9 anni 10 - 12 anni

2,5 ml 2,5 ml 5 ml 7,5 ml (5 ml + 2,5 ml) 10 ml 15 ml

N° MASSIMO DI SOMMINISTRAZONI/ GIORNO

3 nelle 24 ore

Nel caso di febbre post-vaccinazione riferirsi al dosaggio sopra indicato, somministrando una dose singola seguita, se necessario, da un’altra dose dopo 6 ore. Non somministrare più di due dosi nelle 24 ore. Consultare il medico se la febbre non diminuisce.

Il prodotto è inteso per trattamenti di breve durata.

Nel caso l’uso del medicinale sia necessario per più di 3 giorni nei lattanti e bambini di età superiore ai 6 mesi e negli adolescenti, o nel caso di peggioramento della sintomatologia deve essere consultato il medico.

Nei lattanti di età compresa tra 3 e 5 mesi deve essere consultato il medico qualora i sintomi persistano per un periodo superiore alle 24 ore o nel caso di peggioramento della sintomatologia.

Istruzioni per l’utilizzo della siringa dosatrice: 1 – Svitare il tappo spingendolo verso il basso e girandolo verso sinistra.

2 – Introdurre a fondo la punta della siringa nel foro del sottotappo.

3 – Agitare bene.

4 – Capovolgere il flacone, quindi, tenendo saldamente la siringa, tirare delicatamente lo stantuffo verso il basso facendo defluire la sospensione nella siringa fino alla tacca corrispondente alla dose desiderata.

5 – Rimettere il flacone in posizione verticale e rimuovere la siringa ruotandola delicatamente.

6 – Introdurre la punta della siringa nella bocca del bambino, ed esercitare una lieve pressione sullo stantuffo per far defluire la sospensione.

4.4-Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Dopo tre giorni di trattamento senza risultati apprezzabili consultare il medico.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari).

L’uso di FLUIBRON FEBBRE E DOLORE deve essere evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

Gli analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei possono causare reazioni di ipersensibilità, potenzialmente gravi (reazioni anafilattoidi), anche in soggetti non precedentemente esposti a questo tipo di farmaci. Il rischio di reazioni di ipersensibilità dopo assunzione di ibuprofene è maggiore nei soggetti che abbiano presentato tali reazioni dopo l’uso di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei e nei soggetti con iperreattività bronchiale (asma), poliposi nasale o precedenti episodi di angioedema (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.8 ).

Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali.

Anziani: i pazienti anziani hanno un aumento della frequenza di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2).

Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile.

L’uso concomitante di agenti protettori (es. misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti ed anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento.

Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedere paragrafo 4.5).

Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono FLUIBRON FEBBRE E DOLORE, il trattamento deve essere sospeso.

I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8).

Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedi paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. FLUIBRON FEBBRE E DOLORE deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Cautela è richiesta prima di iniziare il trattamento nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi, ipertensione ed edema.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epidemiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (es. ≤ 1200 mg/die) siano associati ad un aumento del rischio di infarto del miocardio.

I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene soltanto dopo attenta considerazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

L’uso di ibuprofene, di acido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei, richiede particolare cautela: • in caso di asma: possibile broncocostrizione; • in presenza di difetti della coagulazione: riduzione della coagulabilità; • in presenza di malattie renali, cardiache o di ipertensione: possibile riduzione critica della funzione renale (specialmente nei soggetti con funzione renale o epatica compromessa, insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici), nefrotossicità o ritenzione di fluidi; • in presenza di malattie epatiche: possibile epatotossicità; • reidratare il soggetto prima dell’inizio e nel corso del trattamento in caso di disidratazione (ad esempio per febbre, vomito o diarrea); Nei bambini e negli adolescenti disidratati esiste il rischio di alterazione della funzionalità renale.

Le seguenti precauzioni assumono rilevanza nel corso di trattamenti prolungati: • sorvegliare i segni o sintomi di ulcerazioni o sanguinamenti gastrointestinali; • sorvegliare i segni o sintomi di epatotossicità; • sorvegliare i segni o sintomi di nefrotossicità; • se insorgono disturbi visivi (vista offuscata o ridotta, scotomi, alterazione della percezione dei colori): interrompere il trattamento e consultare l’oculista; • se insorgono segni o sintomi di meningite: valutare la rara possibilità che essa sia dovuta all’uso di ibuprofene (meningite asettica; più frequente nei soggetti affetti da lupus eritematoso sistemico o altre collagenopatie).

Poiché FLUIBRON FEBBRE E DOLORE contiene maltitolo, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

FLUIBRON FEBBRE E DOLORE non contiene zucchero ed è pertanto indicato per quei pazienti che devono controllare l’apporto di zuccheri e calorie.

Ogni dose da 2,5 ml di sospensione contiene 4,51 mg (0,20 mmol) di sodio; ciò deve essere tenuto in considerazione nei casi sia raccomandata una dieta povera di sodio.

4.5-Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Le seguenti interazioni sono comuni all’ibuprofene, all’acido acetilsalicilico e agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei (FANS): • evitare l’uso contemporaneo di due o più analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei: aumento del rischio di effetti indesiderati • corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) • antibatterici: possibile aumento del rischio di convulsioni indotte da chinolonici • anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin (vedere paragrafo 4.4) • agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragie gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) • antidiabetici: possibile aumento dell’effetto delle sulfaniluree • antivirali: ritonavir, possibile aumento della concentrazione dei FANS • ciclosporina: aumentato rischio di nefrotossicità • citotossici: metotressato, riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità) • litio: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità) • tacrolimus: aumentato rischio di nefrotossicità • uricosurici: probenecid, rallenta l’escrezione dei FANS (aumento delle concentrazioni plasmatiche) • metotrexato: potenziale aumento della concentrazione plasmatica di metotrexato.

• Zidovudina: rischio aumentato di emartrosi ed ematomi in emofilici HIV (+) se trattati contemporaneamente con zidovudina e ibuprofene.

• diuretici, ACE inibitori e Antagonisti dell’angiotensina II: i FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono FLUIBRON FEBBRE E DOLORE in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani.

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante.

Dati sperimentali indicano che l’ibuprofene può inibire gli effetti dell’acido acetilsalicilico a basse

dosi sull’aggregazione piastrinica quando i farmaci sono somministrati in concomitanza. Tuttavia, l’esiguità dei dati e le incertezze relative alla loro applicazione alla situazione clinica non permettono di trarre delle conclusioni definitive per l’uso continuativo di ibuprofene; sembra che non vi siano effetti clinicamente rilevanti dall’uso occasionale dell’ibuprofene (vedere paragrafo 5.1).

4.6- Fertilità, gravidanza e allattamento È improbabile che soggetti di età inferiore a 12 anni vadano incontro a gravidanza, o allattino al seno. Peraltro, in tali circostanze bisogna tenere presente le seguenti considerazioni.

L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.

Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia.

Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: • tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); • disfunzione renale che può progredire a insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: • possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; • inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio.

4.7-Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente, considerata l’età del paziente.

4.8-Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati osservati con ibuprofene sono comuni agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei.

Reazioni di ipersensibilità Raramente: reazioni anafilattoidi (orticaria con o senza angioedema), dispnea (da ostruzione laringea o da broncospasmo), shock, sindrome caratterizzata da dolore addominale, febbre, brividi, nausea e vomito; broncospasmo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Patologie gastrointestinali Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4).

Dopo somministrazione di FLUIBRON FEBBRE E DOLORE sono stati riportati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4). Meno frequentemente sono state osservate gastriti.

Dolore epigastrico, pirosi gastrica. I disturbi gastrici possono essere ridotti assumendo il farmaco a stomaco pieno.

Raramente: epatite, ittero, alterazione dei test della funzione epatica, pancreatite, duodenite, esofagite, sindrome epatorenale, necrosi epatica, insufficienza epatica.

Patologie del sistema nervoso e degli organi di senso Vertigine, cefalea, irritabilità, tinnito.

Raramente: depressione, insonnia, difficoltà di concentrazione, labilità emotiva, sonnolenza, meningite asettica, convulsioni, disturbi uditivi e visivi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raramente: broncospasmo, dispnea, apnea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni bollose includenti sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica (molto raramente).

Eruzioni cutanee (anche di tipo maculopapulare), prurito.

Raramente: eruzioni vescicolo-bollose, orticaria, eritema multiforme, alopecia, dermatite esfoliativa, dermatite da fotosensibilità.

Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raramente: neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica (possibile test di Coombs positivo), piastrinopenia (con o senza porpora), eosinofilia, riduzione di emoglobina ed ematocrito, pancitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione dell’appetito.

Consigli per le vendite

Patologie cardiache e vascolari Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono stati riportati in associazione al trattamento con FANS. Ritenzione di fluidi (generalmente risponde prontamente all’interruzione del trattamento).

Molto raramente: accidenti cerebrovascolari, ipotensione, insufficienza cardiaca congestizia in soggetti con funzione cardiaca compromessa, palpitazioni.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4).

Patologie renali ed urinarie Molto raramente: insufficienza renale acuta nei soggetti con preesistente significativa compromissione della funzione renale, necrosi papillare, necrosi tubulare, glomerulonefrite, alterazione dei test della funzione renale, poliuria, cistite, ematuria.

Disturbi del sistema immunitario In pazienti con malattie auto-immuni preesistenti (ad esempio: lupus eritematoso sistemico, malattie del sistema connettivo) sono stati segnalati casi singoli di sintomi di meningite asettica come tensione nucale, cefalea, nausea, vomito, febbre, disorientamento (vedere paragrafo 4.4).

Vari Raramente: secchezza degli occhi e della bocca, ulcere gengivali, rinite.

“Segnalazione delle reazioni avverse sospette.”

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo “www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”.

4.9-Sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio si possono manifestare in bambini che abbiano assunto più di 400 mg/ kg. L’emivita del farmaco in caso di sovradosaggio è 1.5-3 ore.

Sintomi La maggior parte dei pazienti che ingeriscono accidentalmente quantitativi clinicamente rilevanti di FANS sviluppano al più nausea, vomito, dolore epigastrico o raramente diarrea. Sono possibili anche tinnito, cefalea e sanguinamento gastrointestinale. In caso di ingestioni di quantitativi più importanti, si osserva tossicità del sistema nervoso centrale che si manifesta con sonnolenza, occasionalmente eccitazione e disorientamento o coma, convulsioni. Nei casi più seri si può verificare acidosi metabolica, prolungamento del tempo di protrombina (INR). Si possono manifestare anche insufficienza renale e danni epatici. Nei soggetti asmatici si può verificare un’esacerbazione dei sintomi della malattia.

Trattamento Non esiste alcun antidoto dell’ibuprofene. Il trattamento è sintomatico e consiste negli idonei interventi di supporto. Mantenimento della pervietà delle vie aeree e monitoraggio di funzione cardiaca e segni vitali. Particolare attenzione è dovuta al controllo della pressione arteriosa, dell’equilibrio acido-base e di eventuali sanguinamenti gastrointestinali.

In caso di sovradosaggio acuto lo svuotamento gastrico (vomito o lavanda gastrica) è tanto più efficace quanto più precocemente è attuato; può inoltre essere utile la somministrazione di alcali e l’induzione della diuresi; l’ingestione di carbone attivo può contribuire a ridurre l’assorbimento del farmaco.

5-PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1-Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei, derivati dell’acido propionico. Codice ATC: M01AE01 Ibuprofene è un analgesico-antiinfiammatorio di sintesi, dotato di spiccata attività antipiretica. Chimicamente è il capostipite dei derivati fenil-propionici. L’attività analgesica è di tipo non narcotico.

Ibuprofene è un potente inibitore della sintesi prostaglandinica ed esercita la sua attività inibendone la sintesi perifericamente.

Dati sperimentali indicano che l’ibuprofene può inibire gli effetti dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i farmaci sono somministrati in concomitanza. In uno studio, dopo la somministrazione di una singola dose di 400 mg di ibuprofene, assunto entro 8 ore prima o dopo 30 minuti dalla somministrazione di acido acetilsalicilico (81 mg), si è verificata una diminuzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano e sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, l’esiguità dei dati e le incertezze relative alla loro applicazione alla situazione clinica non permettono di trarre delle conclusioni definitive per l’uso continuativo di ibuprofene; sembra che non vi siano effetti clinicamente rilevanti dall’uso occasionale dell’ibuprofene.

5.2-Proprietà farmacocinetiche Ibuprofene è ben assorbito dopo somministrazione orale ed è distribuito in tutto l’organismo rapidamente. Se assunto a stomaco vuoto, i livelli serici massimi sono raggiunti dopo circa 45

di ELENA BOTTAZZI

minuti. Quando assunto in concomitanza a cibo, i livelli massimi nel sangue si raggiungono tra un’ora e mezzo e 3 ore. L’ibuprofene si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, si distribuisce a livello tissutale e nel liquido sinoviale. L’emivita plasmatica della molecola è di circa due ore.

L’ibuprofene è metabolizzato nel fegato in due metaboliti inattivi e questi, unitamente all’ibuprofene immodificato, vengono escreti dal rene sia come tali che coniugati. L’eliminazione dal rene è rapida e completa. L’ibuprofene viene escreto nel latte in concentrazioni molto basse.

5.3-Dati preclinici di sicurezza Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6).

6-INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1-Elenco degli eccipienti FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola senza zucchero Acido citrico monoidrato, sodio citrato, acesulfame di potassio, gomma xantana, sodio benzoato, aroma fragola, sciroppo di maltitolo, glicerina, acqua depurata FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia senza zucchero Acido citrico monoidrato, sodio citrato, acesulfame di potassio, gomma xantana, sodio benzoato, aroma arancia, sciroppo di maltitolo, glicerina, acqua depurata 6.2-Incompatibilità Non pertinente.

6.3-Periodo di validità FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola senza zucchero 36 mesi Periodo di validità dopo la prima apertura: 6 mesi.

FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia senza zucchero 36 mesi Periodo di validità dopo la prima apertura: 6 mesi.

6.4-Precauzioni particolari per la conservazione Nessuna particolare.

6.5-Natura e contenuto del contenitore FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola senza zucchero Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino.

Siringa dosatrice con corpo e stantuffo in polietilene.

FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia senza zucchero Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino.

Siringa dosatrice con corpo e stantuffo in polietilene.

6.6-Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

7-TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Titolare A.I.C.: Chiesi Farmaceutici S.p.A. – Via Palermo, 26/A – 43122 Parma (PR) 8-NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola senza zucchero - flacone da 150 ml con siringa dosatrice: AIC n. 043188010 FLUIBRON FEBBRE E DOLORE Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia senza zucchero - flacone da 150 ml con siringa dosatrice: AIC n. 043188022 9-DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Prima Autorizzazione: 26/08/2014 10-DATA DI REVISIONE DEL TESTO Maggio 2015 58 dicembre 2015

Consigli per le vendite

di ELENA BOTTAZZI

Dermatite atopica La linea Atoderm, un brevetto dei Laboratoires Bioderma, è dedicata al trattamento dell’atopia e agisce sulle varie disfunzioni ripristinando biologicamente e a lungo una barriera cutanea sana Quando la barriera cutanea si altera, a causa di stress, freddo e inquinamento, si possono avere manifestazioni atopiche con anche reazioni infiammatorie. Atoderm è composta da Lipogénium, costituito da lipidi multi-lamellari-ceramidi 1,3,6, fitosfingosina, acidi grassi e colesterolo per aiutare a ricreare l’integrità della barriera cutanea e indurre la sintesi di lipidi e proteine. Gli esteri del saccarosio svolgono un’azione anti-adesione della stafilococco aureo, regolando l’equilibrio batterico.

L’estratto di boldo e i frutto-oligo-saccaridi

stimolano la sintesi delle -defenisine e favoriscono lo sviluppo della flora saprofita che elimina i microrganismi patogeni e riequilibra la flora cutanea. La vitamina Pp, presente naturalmente nella pelle, stimola la sintesi dei lipidi intercorneocitari, rinforzando la barriera cutanea e limitando il rischio di sovrainfezione. La linea si compone di numerosi prodotti: i detergenti come il gel lavante, la crema, il gel moussante e il pane dermatologico. Sono presenti poi la crema intensiva, il baume, la crema mani e lo stick per le labbra.

PER L’UOMO E L’AMBIENTE

PER IL GIORNO E LA NOTTE

Un erogatore di liquido disinfettante adatto a igienizzare le mani o anche gli ambienti, soprattutto quelli in cui vi è una sostenuta presenza di persone: è Sani Spray di Orma, nebulizzatore automatico dotato di piedistallo per poter essere posizionato comodamente negli ambienti. La fotocellula rileva la presenza delle mani ed eroga la corretta quantità di prodotto.

Solgar presenta Christmas Gift Box, contenente due integratori, uno da assumere prima di dormire e l’altro al risveglio.

Alla sera Amino-Relax è a base di vitamina B6, griffonia e valeriana, per favorire il rilassamento e il benessere mentale, contribuendo alla riduzione della stanchezza e dell’affaticamento, per il normale funzionamento del sistema nervoso.

Per la mattina, invece, Neuro-Nutrients contiene un mix di aminoacidi e vitamine che contribuiscono al buon funzionamento del metabolismo energetico e del sistema nervoso, e ginko biloba per un funzionamento ottimale delle funzioni cognitive.

TOSSE GRASSA E SECCA Lisonatural favorisce il sollievo dai sintomi della tosse secca o grassa, in particolare quella che accompagna le alte vie aeree, grazie agli estratti naturali di cui è composto.

Contiene infatti miele, estratti di piantaggine, di timo e di sambuco. Il complesso di attivi favorisce l’idratazione del muco facilitandone la fisiologica rimozione e formando una “pellicola” per proteggere la mucosa dal contatto con gli agenti esterni irritanti.

Lisonatural di Sanofi è senza glutine, senza coloranti e senza conservanti ed è disponibile in formulazione per adulti e bambini.

59 dicembre 2015

089/02

BINOSTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Binosto 70 mg compresse effervescenti

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa effervescente contiene 70 mg di acido alendronico come 91,37 mg di alendronato triidrato sodico.

Eccipienti: Ogni compressa effervescente contiene 602,54 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa effervescente Compresse effervescenti di colore bianco-biancastro, piatte, rotonde con un diametro di 25 mm e con bordi smussati. Dopo la dissoluzione la soluzione ha un pH di 4.8 - 5.4.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale.

Binosto riduce il rischio di fratture vertebrali e dell’anca.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è di una compressa effervescente da 70 mg in monosomministrazione settimanale.

I pazienti devono essere informati che in caso di mancata assunzione della dose di Binosto 70 mg, devono assumere una compressa effervescente al mattino successivo al giorno in cui se ne sono accorti. Non si devono prendere due compresse effervescenti lo stesso giorno ma si deve ricominciare ad assumere una compressa effervescente una volta a settimana, nel giorno prescelto come stabilito in precedenza.

Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di Binosto, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

Popolazione pediatrica: L’alendronato sodico non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore a 18 anni in quanto i dati sulla sicurezza e l’efficacia in condizioni associate con l’osteoporosi pediatrica non sono sufficienti (vedere anche paragrafo 5.1).

Uso negli anziani: Negli studi clinici non è stata dimostrata nessuna differenza legata all’età nei profili di efficacia o di sicurezza dell’alendronato. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Uso nei pazienti con danno renale: Non è necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (VFG) maggiore di 35 ml/min. L’alendronato non è raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa quando la VFG è minore di 35 ml/ min, in quanto non vi sono esperienze in proposito.

Modo di somministrazione Per ottenere un adeguato assorbimento dell’alendronato: Binosto 70 mg deve essere assunto almeno 30 minuti prima di qualsiasi alimento, bevanda o medicinale della giornata, solamente con acqua di rubinetto.

E’ probabile che altre bevande (inclusa l’acqua minerale), alimenti ed alcuni medicinali riducano l’assorbimento dell’alendronato (vedere paragrafo 4.5).

Per facilitare il raggiungimento dello stomaco e di conseguenza minimizzare il rischio di irritazione locale ed esofagea e delle reazioni avverse correlate (vedere paragrafo 4.4): • Binosto 70 mg deve essere assunto solo dopo essersi alzati dal letto per iniziare la giornata, sciolto in mezzo bicchiere di acqua di rubinetto (non meno di 120 ml). Dissolvendo la compressa in acqua si produce una soluzione tamponata a pH 4.8 – 5.4. La soluzione tamponata deve essere bevuta quando ha terminato di frizzare e la compressa effervescente si è completamente sciolta dando origine ad una soluzione tamponata, limpida ed incolore, seguita da almeno 30 ml di acqua di rubinetto (un sesto di bicchiere). Può essere assunta ulteriore acqua di rubinetto.

• I pazienti non devono deglutire la compressa effervescente non dissolta, non devono masticare la compressa effervescente o lasciare che la compressa effervescente si dissolva nella loro bocca a causa del rischio di irritazione orofaringea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

• Se la compressa non si dissolve completamente, la soluzione tamponata può essere mescolata finchè non sia limpida ed incolore.

• I pazienti non si devono distendere fintanto che non abbiano mangiato qualcosa, il che deve avvenire almeno 30 minuti dopo aver bevuto la soluzione orale.

• I pazienti non devono distendersi per almeno 30 minuti dopo aver bevuto la soluzione orale.

• Binosto 70 mg non deve essere assunto al momento di coricarsi o prima di alzarsi dal letto all’inizio della giornata.

• Binosto 70 mg può essere dato a pazienti che non sono in grado o rifiutano di deglutire le compresse.

I pazienti devono assumere integratori di calcio e vitamina D se l’assunzione con la dieta non è adeguata (vedere paragrafo 4.4).

Binosto 70 mg non è stato studiato per il trattamento di osteoporosi indotta da glucocorticoidi.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità all’alendronato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Patologie dell’esofago e altri fattori che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia.

• Impossibilità a stare in piedi o seduti con il busto eretto per almeno 30 minuti.

• Ipocalcemia.

• Vedere anche sezione 4.4.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’alendronato può causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. A causa del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve agire con cautela nel somministrare l’alendronato a pazienti con patologie attive a livello del tratto gastrointestinale superiore, quali disfagia, patologie esofagee, gastrite, duodenite, ulcere o con storia recente (1 anno) di patologie gastrointestinali importanti quali ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale attivo o chirurgia del tratto gastrointestinale superiore esclusa la piloroplastica (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con esofago di Barrett già noto, i medici prescrittori devono valutare i benefici ed i rischi potenziali dell’alendronato su base individuale.

In pazienti in trattamento con l’alendronato sono state riportate reazioni a carico dell’esofago (alcune gravi e con necessità di ospedalizzazione) quali esofagite, erosioni esofagee ed ulcere esofagee, raramente seguite da stenosi esofagee. Il medico deve, pertanto, fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare il paziente di interrompere l’alendronato e rivolgersi ad un medico nel caso si verifichino sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, dolore o gonfiore o dolore retrosternale, insorgenza o peggioramento di pirosi.

Il rischio di esperienze avverse gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non assumono l’alendronato in maniera appropriata e/o che continuano ad assumere l’alendronato dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. E’ molto importante che il paziente conosca e comprenda bene le modalità di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 4.2). Il paziente deve essere informato che se non vengono seguite queste precauzioni, può aumentare il rischio di problemi esofagei.

Mentre in ampi studi clinici condotti con le compresse di alendronato non è stato osservato un aumento del rischio, sono stati segnalati (dopo l’entrata in commercio del farmaco) rari casi di ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei quali gravi ed associati a complicanze.

L’osteonecrosi della mandibola/mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (inclusa l’osteomielite) è stata riportata in pazienti oncologici in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bifosfonati orali.

Quando si valuta il rischio dell’individuo di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono essere presi in considerazione i seguenti fattori di rischio: • potenza del bifosfonato (la più alta per l’acido zoledronico), via di somministrazione (vedere sopra) e dose cumulativa.

• cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, fumo.

• un’anamnesi di malattia odontoiatrica, scarsa igiene orale, malattia periodontale, procedure odontoiatriche invasive e protesi dentarie con scarsa aderenza.

Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti in condizione di salute dentale scadente deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato un’osteonecrosi della mandibola/mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia odontoiatrica può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Durante il trattamento con i bifosfonati, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici, e a segnalare qualsiasi tipo di sintomo orale quale mobilità dentale, dolore, o gonfiore.

Nei pazienti trattati con bifosfonati sono stati segnalati dolori ossei, articolari e/o muscolari. Nell’esperienza post-marketing questi sintomi sono stati raramente gravi e/o hanno causato disabilità (vedere paragrafo 4.8). I tempi di esordio dei sintomi sono risultati variabili da un giorno a diversi mesi dall’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti l’interruzione ha dato luogo ad un sollievo dai sintomi. A seguito di una nuova somministrazione dello stesso farmaco o di un altro bisfosfonato, un sottogruppo di pazienti è andato incontro ad una ricaduta dei sintomi.

Fratture atipiche del femore Sono state segnalate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con i bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata segnalata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con i bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi pazien-

te che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Nell’esperienza post-marketing con l’alendronato ci sono state rare segnalazioni di gravi reazioni della pelle, comprese sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Non si raccomanda l’uso dell’alendronato in pazienti con compromissione della funzione renale quando la VFG è minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica: L’alendronato sodico non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore a 18 anni in quanto i dati sulla sicurezza e l’efficacia in condizioni associate con l’osteoporosi pediatrica non sono sufficienti (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.1).

Si devono considerare con attenzione cause di osteoporosi diverse dalla carenza di estrogeni e dall’età o dall’uso dei glucocorticoidi.

L’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con l’alendronato (vedere paragrafo 4.3). Anche altri disordini del metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D e ipoparatiroidismo) devono essere trattati adeguatamente prima di iniziare il trattamento con Binosto. In pazienti affetti da queste condizioni cliniche deve essere effettuato il monitoraggio dei livelli del calcio sierico e dei sintomi di ipocalcemia nel corso della terapia con Binosto 70 mg.

A causa dell’effetto positivo dell’alendronato sull’incremento della mineralizzazione dell’osso, possono verificarsi diminuzioni dei livelli sierici del calcio e dei fosfati specialmente nei pazienti che assumono glucocorticoidi nei quali l’assorbimento del calcio può essere ridotto. Tali diminuzioni sono usualmente limitate ed asintomatiche. Vi sono state tuttavia rare segnalazioni di ipocalcemia sintomatica, occasionalmente gravi e spesso a carico di pazienti con condizioni predisponenti (es.: ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e malassorbimento del calcio).

Nei pazienti che ricevono glucocorticoidi è particolarmente importante garantire una adeguato apporto di calcio e vitamina D. Eccipienti Questo farmaco contiene 26,2 mmol (o 602,54 mg) di sodio per dose. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

E’ probabile che cibo e bevande (inclusa l’acqua minerale), integratori di calcio, antiacidi e altri farmaci per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente all’alendronato, interferiscano con l’assorbimento di quest’ultimo. Di conseguenza, i pazienti devono lasciare trascorrere almeno 30 minuti dall’assunzione dell’alendronato prima dell’assunzione di qualsiasi altro farmaco orale (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2).

In volontari sani, il prednisone somministrato per via orale (20 mg tre volte al giorno per cinque giorni) non ha prodotto un cambiamento clinicamente significativo nella biodisponibilità orale dell’alendronato (un aumento medio compreso tra il 20% ed il 44%).

Non ci si aspetta nessuna altra interazione di rilevanza clinica con medicinali.

Durante gli studi clinici un certo numero di pazienti hanno assunto estrogeni (per via intravaginale, transdermica o orale) mentre assumevano l’alendronato. Non sono state identificate reazioni avverse attribuibili al loro uso concomitante.

Poiché l’uso dei Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS) è associato con irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante il trattamento concomitante con l’alendronato.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici di interazione, l’alendronato è stato utilizzato in studi clinici in concomitanza con un’ampia gamma di medicinali senza evidenza di interazioni cliniche avverse.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’alendronato non deve essere usato durante la gravidanza. Non vi sono dati adeguati sull’uso dell’alendronato in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrio/fetale o lo sviluppo postnatale. L’alendronato ha causato distocia dovuta all’ipocalcemia nei ratti in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento Non è noto se l’alendronato viene escreto nel latte umano. Considerate le indicazioni, l’alendronato non deve essere usato da donne che allattano.

Fertilità I bifosfonati sono incorporati nella matrice dell’osso, dalla quale sono gradualmente rilasciati nell’arco di anni. Il quantitativo di bifosfonati incorporati nell’osso dell’adulto, e quindi, il quantitativo disponibile per il rilascio nella circolazione sistemica, è direttamente correlato alla dose e alla durata dell’uso di bifosfonati (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sul rischio fetale nell’uomo. Tuttavia, vi è un rischio teorico di danno fetale, principalmente scheletrico, se una donna rimane incinta dopo aver completato un ciclo di terapia con i bifosfonati. Non è stato studiato l’impatto sul rischio di variabili quali il tempo che intercorre tra la cessazione della terapia con i bifosfonati e il concepimento, il tipo di bifosfonato usato, e la via di somministrazione (via endovenosa nei confronti della via orale).

totale dell’alendronato 10 mg e quello del gruppo placebo sono risultati simili.

Le reazioni avverse riportate dagli sperimentatori quali di correlazione al farmaco possibile, probabile o certa sono presentate di seguito se avvenivano in >1% in uno dei gruppi trattati nello studio di un anno, o in >1% dei pazienti trattati con l’alendronato 10 mg/die e con un’incidenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo negli studi di tre anni.

STUDIO DI 1 ANNO alendronato 10 mg/die

alendronato 10mg/die

placebo

(n=370) %

(n=196) %

(n=397) %

dolore addominale

3.7

3.0

6.6

4.8

dispepsia

2.7

2.2

3.6

3.5

rigurgito acido

1.9

2.4

2.0

4.3

nausea

1.9

2.4

3.6

4.0

distensione addominale

1.0

1.4

1.0

0.8

Gastro-intestinali

costipazione

0.8

1.6

3.1

1.8

diarrea

0.6

0.5

3.1

1.8

disfagia

0.4

0.5

1.0

0.0

flatulenza

0.4

1.6

2.6

0.5

gastrite

0.2

1.1

0.5

1.3

ulcera gastrica

0.0

1.1

0.0

0.0

ulcera esofagea

0.0

0.0

1.5

0.0

Dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare)

2.9

3.2

4.1

2.5

Crampi muscolari

0.2

1.1

0.0

1.0

0.4

0.3

2.6

1.5

Musculoscheletriche

Neurologici Cefalea

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante gli studi clinici e/o l’uso post- marketing delle compresse di alendronato per uso orale: Reazioni avverse Molto comune (≥1/10)

4.8 Effetti indesiderati

In uno studio di un anno in donne in post-menopausa con osteoporosi, il profilo globale di sicurezza dell’alendronato 70 mg una volta alla settimana (n = 519) e dell’alendronato 10 mg/die (n = 370) sono risultati simili.

In due studi di 3 anni con pressappoco lo stesso disegno, in donne in post-menopausa (alendronato 10 mg: n = 196, placebo: n = 397), il profilo di sicurezza

Comune (≥ 1/100, < 1/10)

Non comune (>1/1000, <1/100)

Raro (>1/10.000, <1/1000)

Disturbi del sistema immunitario

reazioni di ipersensibilità incluse orticaria e angioedema

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

ipocalcemia sintomatica, spesso in associazione con condizioni predisponenti #

Patologie del sistema nervoso

cefalea, capogiro§

Patologie dell’occhio

disgeusia§ infiammazione dell’occhio (uveite, sclerite, o episclerite)

Patologie dell’orecchio e del labirinto

vertigine§

‡ Patologie gastrointestinali

dolore addominale, dispepsia, costipazione, diarrea, flatulenza, ulcera esofagea*, disfagia*, distensione addominale, rigurgito acido

nausea, vomito, gastrite, esofagite*, erosioni esofagee*, melena§

stenosi esofagea*, ulcerazione orofaringea*, SUP (Sanguinamento, Ulcere, Perforazione) del tratto gastrointestinale superiore#

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

alopecia§, prurito§

eruzione cutanea, eritema

Eruzione cutanea con fotosensibilità, reazioni cutanee gravi inclusa la sindrome di StevensJohnson e la necrolisi epidermica tossica+

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari. Comunque alcune reazioni avverse che sono state segnalate con l’alendronato possono aver effetti in alcuni pazienti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Le risposte individuali all’alendronato possono variare (vedere paragrafo 4.8).

STUDIO DI 3 ANNI

alendronato 70 mg una volta alla settimana (n=519) %

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare) che talvolta è grave #§

‡ Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

gonfiore delle articolazioni §

astenia§, edema periferico§

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati) #, osteonecrosi della mandibola/mascella§+, fratture da stress della diafisi prossimale del femore§+ sintomi transitori come da risposta della fase acuta (mialgia, malessere e raramente febbre), tipicamente associati all’inizio del trattamento §.

#Vedere paragrafo 4.4 § La frequenza negli studi clinici è stata simile sia nel gruppo trattato con farmaco che in quello trattato con placebo. * Vedere paragrafi 4.2 e 4.4 + Questa reazione avversa è stata identificata tramite il monitoraggio post-marketing. La frequenza di “raro” è stata stimata in base a studi clinici rilevanti ‡ Queste reazioni avverse sono state identificate con la formulazione in compresse e potrebbero non essere applicabili a Binosto 70 mg, che è assunto come una soluzione orale tamponata.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

L’ipocalcemia, l’ipofosfatemia ed eventi avversi del tratto gastrointestinale superiore, quali disturbi gastrici, pirosi gastrica, esofagite, gastrite o ulcera, possono essere la conseguenza di un sovradosaggio orale.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con l’alendronato. Si devono somministrare latte o antiacidi che si legano all’alendronato. A causa del rischio di irritazione esofagea, non indurre il vomito e il paziente deve rimanere rigorosamente con il busto eretto.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci che agiscono su struttura ossea e mineralizzazione, bifosfonati Codice ATC: M05BA04 Il principio attivo di Binosto 70 mg è l’alendronato triidrato sodico.

E’ un bisfosfonato che agisce come un inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti senza effetto diretto sulla formazione dell’osso. Studi preclinici hanno mostrato che l’alendronato si localizza in maniera preferenziale nei siti di riassorbimento attivo. Viene inibita l’attività, ma il reclutamento e l’adesione degli osteoclasti non sono alterati. Il tessuto osseo formatosi durante il trattamento con l’alendronato è qualitativamente normale.

La tossicità esofagea associata al trattamento con alendronato, nota anche come esofagite da farmaco, è un effetto multifattoriale che sembra essere mediato principalmente da irritazioni locali della mucosa esofagea a causa di una sostanza cristallina. Il reflusso acido gastroesofageo potrebbe essere un fattore di rischio concomitante, poichè il blocco dell’acidità è uno dei principali trattamenti quando si verifica un’esofagite associata all’alendronato.

Binosto 70 mg compresse effervescenti, somministrato come una soluzione tamponata, è stato sviluppato per solubilizzare completamente l’alendronato in una soluzione bevibile a pH elevato, con capacità di neutralizzare l’acido, per minimizzare il contatto dell’alendronato particolato con la mucosa e per prevenire la presenza nello stomaco della forte acidità gastrica, diminuendo il danno potenziale in casi di reflusso esofageo. Fare riferimento al paragrafo 4.8 per i dati post marketing raccolti negli Stati Uniti.

Trattamento dell’osteoporosi in post-menopausa L’osteoporosi è definita come una densità minerale ossea (DMO) della colonna o dell’anca 2,5 DS (deviazioni standard) al di sotto del valore medio di una popolazione giovane normale o come una precedente frattura da fragilità, indipendente dalla DMO. L’equivalenza terapeutica dell’alendronato 70 mg in monosomministrazione settimanale (n=519) e l’alendronato 10 mg/die (n=370) è stata dimostrata in uno studio multicentrico di un anno su donne in post-menopausa con osteoporosi. Gli aumenti medi di DMO dal basale a livello del tratto lombare ad un anno sono stati del 5,1 % (95 % IC 4,8, 5,4 %) nel gruppo trattato con 70 mg in monosomministrazione settimanale e del 5,4 % (95 % IC 5,0, 5,8 %) nel gruppo trattato con 10 mg/die.

Gli aumenti medi della DMO sono stati del 2,3 % e del 2,9 % a livello del collo del femore e del 2,9 % e 3,1 % in tutta l’anca, rispettivamente per i gruppi trattati con 70 mg in monosomministrazione settimanale e 10 mg una volta al giorno. I due gruppi di trattamento sono risultati simili anche riguardo agli incrementi di DMO in altri distretti ossei.

Gli effetti dell’alendronato sulla massa ossea e sull’incidenza di fratture nelle donne in post- menopausa sono stati esaminati in due studi iniziali sull’efficacia, di disegno identico (n=994) e nel Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459).

Negli studi iniziali sull’efficacia, gli aumenti medi della densità minerale ossea

(DMO) con l’alendronato 10 mg/die confrontati con il placebo a tre anni sono stati dell’8,8 %, 5,9 % e 7,8 % a livello rispettivamente della colonna vertebrale, del collo del femore e del trocantere. Anche la DMO dell’organismo in toto è aumentata in maniera significativa. C’è stata una riduzione del 48 % (alendronato 3,2 % vs placebo 6,2 %) nella proporzione di pazienti trattati con l’alendronato con una o più fratture vertebrali rispetto a quelli trattati con il placebo.

Nell’estensione a due anni di questi studi, la DMO ha continuato ad aumentare a livello della colonna vertebrale e del trocantere e si è mantenuta stabile a livello del collo del femore e dell’organismo in toto.

Il FIT è costituito da due studi controllati con placebo su alendronato una volta al giorno (5 mg al giorno per due anni e 10 mg al giorno per uno o due ulteriori anni): • FIT 1: uno studio di tre anni su 2.027 pazienti con almeno una frattura vertebrale (da compressione) al basale. In questo studio, l’assunzione giornaliera dell’alendronato ha ridotto l’incidenza di ≥1 nuova frattura vertebrale del 47 % (alendronato 7,9 % vs placebo 15,0 %). È stata inoltre rilevata una riduzione statisticamente significativa nell’incidenza di fratture dell’anca (1,1 % vs 2,2 %, una riduzione del 51 %).

• FIT 2: uno studio di quattro anni su 4.432 pazienti con ridotta massa ossea ma senza fratture vertebrali al basale. In questo studio è stata osservata una differenza significativa nell’analisi del sottogruppo di donne osteoporotiche (37 % della popolazione globale dello studio, con osteoporosi secondo la definizione di cui sopra) nell’incidenza di ≥1 frattura vertebrale (2,9 % vs 5,8 %, una riduzione del 50 %) e nell’incidenza di fratture dell’anca (alendronato 1,0 % vs placebo 2,2 %, una riduzione del 56 %).

Efficacia clinica di Binosto 70 mg compresse effervescenti per soluzione orale BC-118-07: uno studio clinico con Binosto 70 mg eseguito in 12 volontari sani di sesso femminile. Questo studio clinico ha valutato lo svuotamento gastrico ed il pH gastrico dopo la somministrazione di una compressa convenzionale e di Binosto 70 mg, compressa effervescente, con una elevata capacità tamponante. La soluzione tamponata ha la potenzialità di migliorare la tolleranza gastrica. Entrambe le formulazioni testate liberavano rapidamente l’esofago e non c’erano differenze statisticamente significative o fisiologicamente rilevanti nei tempi di svuotamento gastrico.

L’esposizione della mucosa all’alendronato ad un pH minore di 3 è irritante per il tessuto gastro-esofageo. L’ingestione di una compressa convenzionale ha comportato la presenza dell’alendronato nello stomaco ad un pH minore di 3 entro pochi minuti. Dopo la somministrazione di Binosto 70 mg, il pH gastrico generalmente aumentava a circa 5 e rimaneva ad un plateau per 30 minuti, poi diminuiva gradualmente. Il tempo necessario per il pH gastrico per scendere sotto 3, dopo l’ingestione del medicinale, era significativamente più alto con le compresse effervescenti, rispetto alla compressa convenzionale.

Pertanto Binosto 70 mg minimizza la possibilità di esposizione dell’esofago (in caso di reflusso) e dello stomaco all’alendronato acidificato.

Dati di laboratorio Negli studi clinici, sono state osservate riduzioni asintomatiche, lievi e transitorie del calcio e del fosfato sierici rispettivamente nel 18 % e nel 10 % circa dei pazienti trattati con l’alendronato 10 mg/die rispetto a 12 % e 3 % circa di quelli trattati con placebo. Tuttavia, le incidenze delle riduzioni del calcio sierico fino a valori < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e del fosfato sierico fino a valori di ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) rilevate nei due gruppi di trattamento sono risultate simili.

Popolazione pediatrica L’alendronato sodico è stato studiato in un ristretto numero di pazienti al di sotto dei 18 anni di età, con osteogenesi imperfetta. I risultati sono insufficienti per supportare l’uso di alendronato sodico in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Rispetto a una dose endovenosa di riferimento, la biodisponibilità orale media dell’alendronato compresse nelle donne è stata dello 0,64% per dosi da 5 a 70 mg somministrate dopo una notte a digiuno e 2 ore prima di una colazione standard. Similmente la biodisponibilità si è ridotta a un valore stimato del 0,46% e del 0,39% quando l’alendronato è stato somministrato un’ora o mezz’ora prima di una colazione standard.

La biodisponibilità di Binosto 70 mg comprese effervescenti è equivalente a quella delle compresse di alendronato, ma la variazione intra-individuale nell’escrezione (e pertanto nell’assorbimento) è più piccola per le compresse effervescenti (escrezione cumulativa nelle prime 48 ore: CV 32.0 vs 42.1%, velocità massima di escrezione: CV 37.5 vs 45.6%).

Negli studi sull’osteoporosi, l’alendronato è risultato efficace quando somministrato almeno 30 minuti prima del primo alimento o bevanda della giornata.

La biodisponibilità è risultata trascurabile quando l’alendronato è stato assunto assieme a una colazione standard o fino a 2 ore dopo. La somministrazione concomitante dell’alendronato con caffè o succo d’arancia hanno ridotto la biodisponibilità di circa il 60%.

Distribuzione Studi nel ratto mostrano che l’alendronato si distribuisce temporaneamente nei tessuti molli dopo somministrazione endovenosa di 1 mg/kg, ma poi viene rapidamente ridistribuito nelle ossa o escreto nelle urine. Il volume medio di distribuzione allo steady state, escludendo le ossa, è di almeno 28 litri nell’uomo.

Le concentrazioni plasmatiche del farmaco, dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, sono troppo basse per una valutazione analitica (<5 ng/ ml). Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è di circa il 78%.

Biotrasformazione Non vi è evidenza di metabolizzazione dell’alendronato negli animali o nell’uomo.

Eliminazione Dopo una singola dose per via endovenosa dell’alendronato radiomarcato con il 14C, circa il 50% della radioattività viene escreta con le urine entro 72 ore e la radioattività riscontrata nelle feci è molto scarsa o nulla. La clearance renale dell’alendronato è di 71 ml/min dopo una dose endovenosa singola di 10 mg e la clearance sistemica non supera i 200 ml/min. Entro 6 ore dopo somministrazione endovenosa la concentrazione plasmatica diminuisce fino a oltre

il 95%. A causa del rilascio dell’alendronato dallo scheletro, si stima che l’emivita terminale nell’uomo sia superiore ai 10 anni. Nei ratti l’alendronato non viene escreto attraverso il sistema di trasporto acido-base dei reni e pertanto non ci si aspetta che interferisca con l’escrezione di altri medicinali attraverso questi sistemi nell’uomo.

Caratteristiche nei pazienti Studi pre-clinici mostrano che il farmaco che non viene depositato nell’osso viene escreto rapidamente nelle urine. Non è stata dimostrata evidenza di saturazione dell’assorbimento da parte dell’osso dopo somministrazione cronica di dosi cumulative endovena fino a 35 mg/kg in animali. Sebbene non vi siano dati clinici disponibili, è probabile che, come negli animali, l’eliminazione dell’alendronato per via renale sia ridotta in pazienti con compromissione renale. Di conseguenza, un maggior accumulo di alendronato nelle ossa è prevedibile in soggetti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.

Studi nei ratti hanno dimostrato che il trattamento con l’alendronato durante la gravidanza era associato alla distocia delle femmine durante il parto, correlata all’ipocalcemia. Nelle sperimentazioni, i ratti che hanno ricevuto dosi elevate hanno mostrato un’aumentata incidenza di incompleta ossificazione fetale. Si ignora se ciò sia rilevante per l’uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio citrato diidrato Acido citrico anidro Sodio idrogeno carbonato Sodio carbonato anidro Aroma fragola [maltodestrine (mais), gomma arabica, glicole propilenico (E 1520), sostanze aromatizzanti natura-identiche] Acesulfame potassico Sucralosio

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse effervescenti sono fornite in strip di fogli compositi (carta/polietilene/alluminio/ionomero di zinco), con 2 compresse effervescenti confezionate in strip unitari.

Confezioni da 4, 12 o 24 compresse effervescenti.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

L’aspetto del medicinale dopo la dissoluzione è una soluzione limpida ed incolore.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Abiogen Pharma S.p.A. Via Meucci, 36 Ospedaletto - Pisa

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC n. 040246011 “70 mg compresse effervescenti” AIC n. 040246023 “70 mg compresse effervescenti” AIC n. 040246035 “70 mg compresse effervescenti”

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Febbraio 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Novembre 2015

6.2 Incompatibilità Non pertinente.

6.3 Periodo di Validità 4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nel confezionamento originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

70 mg 4 CPR Effervescenti Classe A - NOTA 79 – RR

15,37 €

Farmacisti di carta

di CESARE BORNAZZINI

Casa Chopin Alla scoperta del Notturno op. 72 n. 1 guidati da Giorgio Minotti, farmacista e psicologo ferrarese con la passione per la musica

Era ancora nel salottino, assorto in una delle sue interminabili divagazioni al pianoforte. Entrai e mi avvicinai, finché ritenni che non potesse fare a meno di avvertire la mia

L’OPERA

presenza.

La Storia, a volte, ci consegna pagine

«Fryderyk, devo parlarti» gli dissi.

“bianche” che fanno nascere inter-

Lui continuò ancora a suonare per un po’.

rogativi e desiderio di sapere. È quel-

Aveva un’espressione un po’ meravigliata,

lo che è capitato a Giorgio Minotti,

circospetta, come se in quel momento stes-

affascinato e incuriosito dalle vicen-

se procedendo per un sentiero sconosciuto,

de del Notturno op. 72 n. 1, composto

non segnato sulle carte, mentre i suoi occhi

da Fryderyk Chopin nel 1827, quando

si rivolgevano intorno, verso le pareti, qua-

aveva diciassette anni, composizione

si cercasse di memorizzare alcuni tratti del

della quale manca il manoscritto auto-

paesaggio così da poterlo poi ritrovare in un

grafo e che è stata pubblicata solo do-

secondo momento. Sembrava estraniato, di-

po la morte dell’autore. La circostanza

staccato dal luogo in cui era fisicamente e che

che stimola Giorgio prima a una diligente ricerca, poi alla scrittura del libro

piano piano la sua mente cominciasse a riconoscere a uno a uno i particolari del salotto,

di entrare in uno spazio suo, molto intimo, pri-

è la morte di Emilia, amatissima sorella

finché finì per ritrovarcisi. E allora mi vide.

vato, inviolabile.

di Fryderyk, stroncata dalla tubercolo-

«Ludwika*, il mio pianoforte è proprio come

Forse avrei dovuto fermarmi: lo vedevo così

si, non ancora quindicenne, il 10 aprile

un tappeto magico! Io ci salgo sopra e lui mi

fiducioso, vulnerabile. Invece un impulso ine-

1827. L’opera, oltre che un omaggio al-

porta in posti stupefacenti, mi fa vivere av-

ludibile mi spinse a proseguire nel mio intento.

la grandezza di Chopin, è il viaggio che

venture mirabolanti. A volte vorrei perdermi in

* Ludwika è la sorella maggiore di Fryderyk

l’autore compie, con rara sensibilità e partecipazione, alla scoperta di una

quei luoghi, non tornare più!»

«Finché non arriva quella rompiscatole di tua

(Da Per Emilia - Casa Chopin e la vocazio-

famiglia bellissima, unita negli affetti e

sorella a tirarti giù e riportarti a terra!»

ne per la bellezza, Zecchini Editore, 2015,

nell’amore per l’arte.

«Ma no! La mia sorellina si era spaventata e

www.zecchini.com).

aveva veramente paura che il suo Frycek non tornasse più da lei! Temeva che il cervello di suo fratello si vaporizzasse fuori dalla scatola cranica, si spargesse nell’aria inseguendo le sue fantasie e poi non riuscisse a trovare più la strada per rientrare! Ecco che ora sono qui e

L’AUTORE

posso risponderti!».

Giorgio Minotti è nato a Codigoro (FE) nel 1948. Si è laureato in Psicologia a Padova e ha

Lo guardai sorridendo e per un attimo esitai.

operato per vari anni in strutture psichiatriche, educative e sanitarie. In seguito si è lau-

Sentivo che non era come le altre volte, che

reato anche in Farmacia, a Ferrara. Attualmente è titolare della farmacia Madonna della

non gli stavo chiedendo semplicemente di

Salute di Ariano nel Polesine (Ro), dove vive. È da sempre appassionato di arti figurative

farmi ascoltare la musica che aveva creato,

e di musica, in particolare per pianoforte.

ma che stavo andando oltre: stavo cercando 64 dicembre 2015

INDICAZIONI TERAPEUTICHE Trattamento sintomatico della febbre e del dolore lieve o moderato.

POSOLOGIA Nei bambini di etĂ compresa tra 3 e 6 mesi limitare la somministrazione a quelli di peso superiore ai 5,6 kg.

gusto FRAGOLA

gusto ARANCIA

Classe dispensazione: C SOP

gusto FRAGOLA

gusto ARANCIA

Depositato presso AIFA in data 20/10/2015

Azione antipiretica rapida e prolungata(1) Efficace sulla sintomatologia che accompagna il quadro febbrile(2) Elevato grado di soddisfazione dei familiari(3)

con comoda siringa dosatrice

Sospensione orale 100 mg/5 ml ibuprofene senza zucchero

1. A D Hay et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial. British Medical Journal 2008; 337-a1302.

2. D Kanabar. A pratical approach to the treatment of low-risk childhood fever. Drugs in R&D 2014; 14: 45-55.

100 mg/5 ml ibuprofene senza zucchero

I.P.

3. E Autret-Leca et al. Ibuprofen versus paracetamol in pediatric fever: objective and subjective findings from a randomized, blinded study. Current medical research and opinions 2007; 23(9): 2205-2211.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE Trattamento sintomatico della febbre e del dolore lieve o moderato.

POSOLOGIA Nei bambini di etĂ compresa tra 3 e 6 mesi limitare la somministrazione a quelli di peso superiore ai 5,6 kg.

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Classe dispensazione: C SOP

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Sospensione orale 100 mg/5 ml ibuprofene senza zucchero

1. A D Hay et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial. British Medical Journal 2008; 337-a1302.

2. D Kanabar. A pratical approach to the treatment of low-risk childhood fever. Drugs in R&D 2014; 14: 45-55.

3. E Autret-Leca et al. Ibuprofen versus paracetamol in pediatric fever: objective and subjective findings from a randomized, blinded study. Current medical research and opinions 2007; 23(9): 2205-2211.

Depositato presso AIFA in data 20/10/2015

Azione antipiretica rapida e prolungata(1) Efficace sulla sintomatologia che accompagna il quadro febbrile(2) Elevato grado di soddisfazione dei familiari(3) 100 mg/5 ml ibuprofene senza zucchero

I.P.