Revista Fármacos & Medicamentos (Edição 63) by Instituto Racine

Revista Fármacos & Medicamentos 63

Fármacos Medicamentos Número 63 - Ano XI - Julho/Agosto/Setembro de 2010

ISSN 1807-1678

• Edição Especial - Indústria Farmacêutico-Veterinária

Legislação

Produção FarmacêuticoVeterinária em Franca Evolução

Áreas Especiais de Produção Farmacêutica

Edição Especial

Indústria FarmacêuticoVeterinária

Vacinas para Uso Veterinário Produzindo Qualidade

Garantia e Controle da Qualidade Roteiro de Auto-Inspeção na Indústria Farmacêutica e FarmacêuticoVeterinária: Breve Análise

Julho/Agosto/Setembro de 2010

Instalações e Projetos Farmacêuticos Inovação nas Vacinas de Uso Veterinário Leia Também

Ingredientes Farmacêuticos

Investigation of Intrinsic Dissolution Behavior of Different Carbamazepine Samples - Part III

E d itorial

Indústria Farmacêutico-Veterinária: em Franco Crescimento

indústria farmacêuticoveterinária no Brasil evolui paralelamente aos avanços da medicina veterinária e, pelo crescimento da agroindústria brasileira - cuja previsão para 2010 é que haja aumento tanto em volumes produzidos e comercializados como em faturamento e crescimento da receita -, e pelo crescimento das exportações, a mesma tornou-se um setor em franca expansão. Os números comprovam a magnitude deste segmento da indústria farmacêutica e o potencial promissor que apresenta para os próximos anos: o mercado veterinário nacional cresceu aproximadamente 40% nos últimos cinco anos, com faturamento anual em torno de três bilhões de reais. Alia-se a isto o aumento exponencial do mercado de pets, que atrai cada vez mais empreendedores a negócios que atendem uma crescente quantidade de animais domésticos, principalmente nos grandes centros. Segundo a Associação dos Revendedores de Produtos, Prestadores de Serviço e Defesa Destinados ao Uso Animal (ASSOFAUNA), o mercado de pets movimenta cerca de US$ 1,5 bilhões ao ano. Esta 63ª edição da revista Fármacos&Medicamentos é especialmente voltada para a indústria farmacêutico-veterinária, com artigos e conteúdo que pode ser lido aqui - e outros que podem ser acessados também no Portal Racine, em cujo escopo há uma área industrial com artigos técnicos di-

recionados a este segmento. O desenvolvimento do setor industrial farmacêutico-veterinário no Brasil é confirmado a partir das transformações na sua regulamentação. Este indústria vem se alinhando gradativamente aos padrões de qualidade internacionais, disponibilizando no mercado produtos consistentemente produzidos e controlados. Este é o tema abordado no artigo da seção Legislação. No mesmo contexto citado anteriormente, a seção Garantia e Controle da Qualidade desta edição evidencia a proximidade entre a regulamentação para a realização de auto-inspeções na indústria farmacêutica e na indústria farmacêutico-veterinária, destacando a evolução das Boas Práticas de Fabricação (BPF) no mercado farmacêutico. A realização de auto-inspeções deixou de ser apenas a criação e manutenção de registros passíveis de serem inspecionados pelas autoridades sanitárias, de acordo com o item 13 do Anexo I da Instrução Normativa n° 13 de 2003, e se tornou uma ferramenta aliada à empresa em busca da qualidade. O artigo da seção Áreas Especiais de Produção Farmacêutica enfoca a política de segurança de produtos imunológicos de uso animal disponível no Brasil atualmente. Nas últimas duas décadas o País tem orientado seus esforços para a melhoria geral da sanidade animal, visando a erradicação de doenças, o aumento da produtividade e o bem-estar dos animais. Também tratando da produção de vacinas para uso veterinário, outro artigo, na seção Instalações e Projetos Farmacêuticos, possui como tema a importância na inovação nos métodos de produção de vacinas e suas conseqüências para a saúde animal. Outro destaque desta edição é a seção Leia no Portal Racine, que apresenta um trabalho sobre o uso de anti-helmínticos em bezerros, e concluindo este especial sobre a indústria farmacêutico-veterinária, a seção Navegue destaca sites relevantes aos profissionais que buscam informações sobre este segmento. Além dos artigos especiais abordando temas referentes à indústria farmacêutico-veterinária, este número 63 da F&M apresenta ainda a terceira e última parte do artigo Investigation of Intrinsic Dissolution Behavior of Different Carbamazepine Samples, com a conclusão do trabalho proposto sobre o comportamento de diferentes amostras de carbamazepina em suas quatro formas polimórficas.

Boa Leitura!

Nilce Barbosa

Presidente do Grupo Racine e Coordenadora Técnico-Editorial da revista Fármacos&Medicamentos

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Su mário

Nesta Edição 8

Correspondências

Legislação

Áreas Especiais de Produção Farmacêutica

Garantia e Controle da Qualidade

Instalações e Projetos Farmacêuticos

Ingredientes Farmacêuticos

Leia no Portal Racine - www.racine.com.br

Navegue

Jornal

Fármacos&Medicamentos 63

Produção Farmacêutico-Veterinária em Franca Evolução

Vacinas para Uso Veterinário - Produzindo Qualidade

Roteiro de Auto-Inspeção na Indústria Farmacêutica e Farmacêutico-Veterinária: Breve Análise

Inovação nas Vacinas de Uso Veterinário

Investigation of Intrinsic Dissolution Behavior of Different Carbamazepine Samples - Part III

Análise da Performance e da Ocorrência de Helmintos em Bezerros Leiteiros Cruzados Criados em Modo Extensivo com o Uso de Anti-Helmínticos

Indústria Farmacêutico-Veterinária

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Observe, em cada artigo, as Áreas de Circulação, conforme a legenda abaixo: ADM

Administração

ALM

Almoxarifado

AREG

Assuntos Regulatórios

BTC

Biotecnologia

COM

Comercial

COMP

Compras

Laura Lorenzetti, Supervisora técnica do Departamento de Registro Veterinário da Ourofino Agronegócio

Controle da Qualidade (CQ)

CQ DMC

Departamento Médico-Científico

EMB

Embalagem

ENG

Engenharia

EXP

Expedição

Finanças e Contabilidade

GDIR

Gerência e Diretoria

Garantia da Qualidade

JUR

Jurídico

LOG

Logística

Meio Ambiente

MKT

Marketing

OPER

Operacional

P&D

Pesquisa & Desenvolvimento (P&D)

PPCP PRES

Planejamento, Programação e Controle de Produção (PPCP) Presidência

PROD

Produção

Recursos Humanos (RH)

SAC

Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC)

Supply Chain

SCC

Supervisão, Coordenação e Chefias

SSO

Segurança e Saúde Ocupacional

Eu Leio a F& M

Técnicos e Trainees

Marque um visto após a leitura

aura Lorenzetti Jorge é graduada em medicina veterinária pela Universidade do Estado de São Paulo (UNESP). Atualmente é Supervisora técnica do Departamento de Registro Veterinário da Ourofino Agronegócio, com experiência na área regulatória internacional e atuação principalmente na área regulatória nacional e de estudos clínicos veterinários

“Agregar conhecimento e estar atualizado é sempre bem-vindo e imprescindível para quem está no mercado. Melhor ainda é poder aplicar tal informação no dia-a-dia. A área da saúde animal, na qual atuo, cresce muito no Brasil e no mundo, mas ainda é recente se comparada ao setor farmacêutico humano, principalmente no tocante às inovações tecnológicas e às exigências regulatórias. A revista Fármacos&Medicamentos apresenta as tendências do mercado farmacêutico em geral, mantendo-me atualizada sobre as novidades da engenharia farmacêutica, além de me despertar grande interesse em buscar mais informações sobre temas específicos, porém complementares à minha área de atuação profissional.”

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Correspond ê n c i a s

Envie-nos sua opinião sobre a revista Fármacos& Medicamentos

Ano XI Julho/ Agosto/ Setembro de 2010

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A revista Fármacos&Medicamentos (ISSN 1807-1678) é uma publicação trimestral da RCN Comercial e Editora Ltda., dirigida a empresas e profissionais das indústrias química, farmacêutica e farmoquímica.

Presidente Nilce Barbosa Diretores Executivos Arnivaldo Dias Marco Quintão Renato Cintra Sérgio Slan Coordenação Técnico-Editorial Nilce Barbosa - CRF-SP 9.609 Editor André Policastro - MTb 42.774 Editora-Assistente e Jornalista Responsável Kelly Monteiro - MTb 06.447 Assistente Técnico-Editorial Sandra Aquino G. Moretto - CRQ-IV 04226912 Colaboraram nesta Edição Aldo Francisco Alves Neto, Carlos Alberto Novaes Escobar, Celso Pereira Caricati, Fernando Fratelli, Gabriel Rissio Lourenço, Gabriele Betz, Hans Leuenberger, Marcelo Augusto Cavaretti Hiene, Marco Antonio Stephano, Marielle Cappelazzo Guiraldello, Marinez Poletto, Seherzada Hadzidedic, Selma Sehic, Sérgio Luiz de Freitas Balsamão e Silvia Kocova El-Arini Projeto Gráfico e Editora de Arte Cinthia Suenaga Assinaturas e Correspondências Rua Padre Chico, 93 CEP 05008-010 - São Paulo - SP Tel/Fax: (11) 3670-3499 E-mail: revista@racine.com.br Para Anunciar Tel./Fax: (11) 3670-3499 E-mail: revista@racine.com.br

Agradecemos as manifestações enviadas de: ▪▪Centro Universitário do Leste de Minas Gerais (UNILESTE), Coronel Fabriciano (MG) ▪▪Centro Universitário Hermínio Ometto (UNIARARAS), Araras (SP) ▪▪Unidade de Ensino Superior Vale do Iguaçu (UNIGUAÇU), União da Vitória (PR)

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Artigos e matérias assinadas não refletem necessariamente a opinião da RCN Comercial e Editora Ltda. Crédito de foto: Arquivo Racine e divulgação.

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Produção Farmacêutico-Veterinária em Franca Evolução Maria Inez Fernandes Poletto

“A posição de liderança na América do Sul, na produção de medicamentos tanto da linha humana quanto da veterinária, exigiu posturas de adequação na produção, no controle de qualidade e na utilização de produtos farmacêuticos.”

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ntrodução A indústria farmacêutico-veterinária destaca-se no mercado farmacêutico nacional tanto pelo aumento do seu pólo industrial, quanto pela implantação e alinhamento com as normas de qualidade internacionais, não devendo em nada a outros segmentos pares. Desta maneira, esta indústria tem se adaptado rapidamente à evolução da tecnologia e dos conhecimentos de áreas básicas. A posição de liderança na América do Sul, na produção de medicamen-

“A indústria farmacêuticoveterinária no Brasil, em virtude de um rigoroso controle em seu processo produtivo e graças à metodologia de trabalho e aos profissionais envolvidos, passa por profundas transformações.”

tos tanto da linha humana quanto da veterinária, exigiu posturas de adequação na produção, no controle de qualidade e na utilização de produtos farmacêuticos. Na indústria farmacêutico-veterinária, a produção de soluções parenterais ou injetáveis exige procedimentos com alto grau de assepsia em salas limpas, bem como rígido controle microbiológico e classificações rigorosas quanto ao número de particulados, como é o caso da utilização de fluxos unidirecionais classe 100 no envase de parenterais (Decreto n o 5.053/2004, do Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento - MAPA). Todas estas e outras exigências dos injetáveis levam a requisitos próprios de projeto e ao

permanente aperfeiçoamento da mãode-obra e de procedimentos para a garantia de qualidade. É relevante, no processo produtivo, o monitoramento de todas as etapas, de forma a garantir um produto estável, seguro e de qualidade. A indústria farmacêutico-veterinária no Brasil, em virtude de um rigoroso controle em seu processo produtivo e graças à metodologia de trabalho e aos profissionais envolvidos, passa por profundas transformações. O Decreto nº 5.053 de 22 de abril de 2004 oficializa as Boas Práticas de Fabricação (BPF) e é referência na inspeção de instalações da fábrica, dos processos de produção, no controle de qualidade e como material de treinamento de

profissionais. A evolução que se constata na tecnologia de fabricação de medicamentos injetáveis pode ser atribuída a contribuições recebidas de vários setores. A tecnologia de utilização de salas limpas com pressão positiva e controle rígido de partículas tanto é utilizada na indústria eletrônica quanto na farmacêutica. O tratamento de efluentes para a preservação ambiental dentro de uma política de crescimento sustentável é, neste início de século, uma realidade compartilhada pelo setor produtivo nacional. Há 30 anos, a indústria farmacêutica assumia toda a responsabilidade pela limpeza de materiais de embalagem primária utilizando precários equipa-

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mentos e trabalhava em instalações inadequadas para as operações de enchimento e cravação. Atualmente o somatório de todas as tecnologias colocadas à disposição da indústria está revertendo gradualmente as incertezas que por ventura possam pairar sobre a segurança dos medicamentos. Assim, na busca por produtos seguros, eficazes e de qualidade, a indústria veterinária se moderniza para atender a todos os quesitos de uma produção investindo em instalações mais modernas que favoreçam a produtividade sem inferir na qualidade, no desenvolvimento de processos mais seguros, no recrutamento de recursos humanos qualificados e especializados que acompanham todas as tendências atuais do mercado, sem abrir mão das especificidades que caracteri-

zam uma produção farmacêuticoveterinária. Para se adaptar as várias necessidades, a indústria precisa manter a alta eficiência na produção, no controle de qualidade determinada pelos órgãos fiscalizadores e no controle do custo final. Em última análise deve-se dizer que o delineamento de uma linha de produção necessita atender aos princípios de mercado e de BPF. Importante ressaltar que neste caminho a busca por novas tecnologias resultará no aumento da produtividade e da competitividade, na melhoria da imagem e na redução de riscos. Re g u l a m e nt açã o d a p r o d u çã o farmacêutico-veterinária A indústria farmacêutico-veterinária é regida por decretos, por portarias e por instruções normativas que regula-

“Dentre as legislações, destaca-se o Decreto nº 5.053 que aprova o regulamento de fiscalização de produtos de uso veterinário e dos estabelecimentos que os fabriquem ou comercializem, e que dispõe sobre as instalações, a responsabilidade técnica, a terceirização, o registro, a rotulagem, o controle de qualidade e outros.” 16

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mentam todas as etapas de produção. Dentre as legislações, destaca-se o Decreto nº 5.053 que aprova o regulamento de fiscalização de produtos de uso veterinário e dos estabelecimentos que os fabriquem ou comercializem, e que dispõe sobre as instalações, a responsabilidade técnica, a terceirização, o registro, a rotulagem, o controle de qualidade e outros. A Instrução Normativa nº 13, que regulamenta as Boas Práticas de Fabricação aplicáveis a todas as operações envolvidas na fabricação de medicamentos, assegura a produção e o controle dos produtos que respeitem consistemente as normas de qualidade adequadas à utilização pretendida, bem como os requisitos da autorização de colocação no mercado. As BPF da indústria veterinária brasileira estão estruturadas conforme os tópicos descritos no Quadro 1.

Quadro 1 - Estrutura das BPF da indústria veterinária brasileira 1. Considerações gerais; 2. Pessoal; 3. Instalações e edificações; 4. Equipamentos; 5. Higiene, sanitização e ambiente; 6. Documentação; 7. Contrato com terceiros; 8. Materiais; 9. Produção; 10. Produtos acabados; 11. Controle de qualidade; 12. Estudo de estabilidade; 13. Auto-inspeção e auditoria de qualidade; 14. Reclamações e desvios de qualidade; 15. Recolhimento do mercado; 16. Materiais e produtos reprovados; 17. Boas Práticas de Controle de Qualidade.

Como parte fundamental da regulamentação farmacêutica, o MAPA publicou a Instrução Normativa nº 26 e a Instrução Normativa nº 15 que regulamentam a Elaboração de Partida Piloto para Farmacêuticos e o Teste de Estabilidade para Farmacêuticos, respectivamente. Com a implantação e a implementação destas legislações, a indústria veterinária brasileira se alinha aos padrões de qualidade internacional disponibilizando no mercado produtos consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade apropriados para a utilização pretendida e de acordo com as especificações. Produtos veterinários Uma indústria farmacêutico-veterinária normalmente apresenta portfolio

“Com a implantação e a implementação destas legislações, a indústria veterinária brasileira se alinha aos padrões de qualidade internacional disponibilizando no mercado produtos consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade apropriados para a utilização pretendida e de acordo com as especificações.” Fármacos&Medicamentos 63

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composto por linha de produtos extensa e variada, abrangendo desde os medicamentos terapêuticos com aplicação em todas as espécies animais até as vacinas que atualmente são fabricadas com tecnologia de ponta, como as vacinas recombinantes, um marco da engenharia genética. Vários estudos forneceram ferramentas que permitiram a manipulação da molécula de DNA, proporcionando uma grande evolução para as medicinas humana e veterinária. Nos anos 1970, novas tecnologias permitiram o isolamento e a purificação de genes específicos, chamadas, posteriormente, de Tecnologia do DNA Recombinante. Esta nova tecnologia permite a manipulação de um material genético de um ser vivo em favor de um objetivo específico. O produto é obtido por meio da biotecnologia com elevado teor de pureza, pois não permite que o agente infeccioso se reproduza no hospedeiro vacinado. Apenas uma parte de seu genoma é utilizada para imunização, aumentando a eficácia da resposta imune específica e a redução dos efeitos colaterais produzidos por sua aplicação. De maneira semelhante, a pesquisa para o desenvolvimento de novos produtos para o mercado veterinário evolui e os produtores não encontram dificuldade alguma em manter seu plantel protegido, afinal um grande número de vacinas e medicamentos está disponível, entre eles a vacina contra febre aftosa, a vacina contra raiva dos herbívoros, vacina contra brucelose, vacina contra clostridioses, vacinas contra leptospirose, vacina contra leishmaniose, vacina contra encefalomielites, vacina contra influenza eqüina, vacinas para pets que desde vacina contra raiva até vacina contra as mais raras patologias, assim como também os medicamentos em que estão contempladas todas as classes farmacêuticas: antibióticos, antiinflamatórios, analgésicos, polivitamínicos, corticóides, antiparasitários, hormônios, sulfas e outras.

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Mercado veterinário Diferentemente da linha humana e pela necessidade do mercado, a indústria veterinária apresenta um portfólio de produtos que contempla uma linha diversificada tornando seus processos mais complexos e com restrições que exigem mais cuidados e atenção dos operadores e dos profissionais em geral. O mercado brasileiro para medicamentos veterinários poderia ser muito maior do que é realmente. Pode-se afirmar que é um mercado em expansão e o número de cabeças de gado apresenta a relação de um para um com a população brasileira. A cultura ainda é a de que animais de grande porte necessitam apenas de vacinas. O crescimento da criação de animais de pequeno porte modifica a cultura e o entendimento da utilização de medicamento. Talvez a principal fonte de modificação seja a possibilidade da exportação de carne. Os países compradores exigem saber a procedência dos animais e há maior controle principalmente em relação ao gado. Apesar disto, o produto veterinário, para ser competitivo, necessita apresentar preço reduzido. Todas estas variáveis conferem ao mercado veterinário determinadas peculiaridades. O mercado veterinário nacional cresceu aproximadamente 40% nos últimos cinco anos, com um faturamento anual em torno de três bilhões de reais. Com esta expansão o País se diferencia pela qualidade de seus produtos, incluindo-se os terapêuticos e os imunobiológicos. Cita-se como exemplo a vacina contra febre aftosa. O Brasil possui o maior rebanho livre de febre aftosa do mundo, com cerca de 177,73 milhões de bovinos livres da enfermidade, seja com ou sem vacinação. De

acordo com o MAPA é o maior rebanho do mundo nesta condição. Outras espécies se beneficiam com a disponibilidade de medicamentos de qualidade: os pets, que até bem pouco tempo atrás tinham pouca representatividade no mercado veterinário, hoje são responsáveis por uma parcela significativa do faturamento, com expectativas de crescimento promissoras. Neste mercado os pets podem ter cuidados de especialidades médicas típicas dos humanos. Cada vez mais, os animais de estimação são tratados com cuidados dignos de humanos, e o mercado apresenta um nível de exigência para os produtos destinados a esta espécie levando as indústrias farmacêuticas a se alinharem aos conceitos mais modernos de qualidade. Os hospitais veterinários no País possuem em suas equipes cardiologistas, oftalmologistas, dermatologistas, oncologistas e radiologistas. Somente em 2009, as famílias brasileiras gastaram R$ 696 milhões com seus animais de estimação, valor que equivale ao faturamento anual de hospitais particulares. Segundo o Sindicato Nacional da Indústria de Produtos para a Saúde Animal (SINDAN), o universo atendido pela indústria veterinária inclui desde um número de médicos veterinários em torno de 30 mil profissionais a quatro milhões de pecuaristas de corte e leite. Com este potencial de mercado e sabedora das responsabilidades que lhes são conferidas, a indústria veterinária investe em melhoria contínua em seus processos e produtos, e em profissionais, acreditando que este crescimento potencial contribui de maneira significativa para a imagem positiva do País. F M

Maria Inez Fernandes Poletto é graduada em farmácia industrial pela

Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), MBA em gestão industrial farmacêutica pela Fundação Getúlio Vargas (FGV) e especialista em Gestão e Tecnologia Industrial Farmacêutica - Engenharia Farmacêutica pelo Instituto Racine. Atualmente é superintendente de produção no Hertape Calier Saúde Animal.

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Vacinas para Uso Veterinário Produzindo Qualidade Sérgio Luiz de Freitas Balsamão

“A indústria veterinária é regida fortemente pelo binômio custo/benefício por sua característica estritamente econômica, ao contrário da indústria farmacêutica humana que possui função social. Fato esse relevante ao se pensar em desenvolvimento de produtos de última geração, pois o preço final não poderá ser muito mais oneroso do que o produto tradicional, sob pena da não efetividade no mercado.”

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potencial veterinário do Brasil, em termos de produção e distribuição de imunobiológicos é relevante? Pode-se vacinar animais com segurança? O parque industrial brasileiro está apto a fornecer produtos de qualidade? Existe fiscalização atuante e regras a serem seguidas para esse mercado? Essas são indagações bastante freqüentes ao se tratar de produtos veterinários, sobretudo no caso dos imunobiológicos. Este artigo fornece informações e subsídios para que se possua respostas francamente positivas. A indústria veterinária é regida forte-

“A indústria veterinária brasileira, nesses últimos anos, vem sendo mundialmente impactada pelas inovações tecnológicas provenientes do grande desenvolvimento ocorrido na biotecnologia e pelo aumento na regulamentação internacional e nacional, essa última contando com o trabalho efetivo do Governo Brasileiro no controle de práticas de fabricação.”

mente pelo binômio custo/benefício por sua característica estritamente econômica, ao contrário da indústria farmacêutica humana que possui função social. Fato esse relevante ao se pensar em desenvolvimento de produtos de última geração, pois o preço final não poderá ser muito mais oneroso do que o produto tradicional, sob pena da não efetividade no mercado. Deve -se lembrar que a saúde humana está intrinsecamente ligada à saúde animal, tanto para a afetividade e a segurança enquanto donos de animais de companhia, como para a obtenção de proteínas para a alimentação. Nas últimas duas décadas o Brasil tem orientado esforços para a melhoria geral da sanidade animal, visando a erradicação de doenças, o aumento da produtividade e o

bem estar animal, fazendo com que a participação do País no mercado internacional, seja de alimentos, seja de produtos veterinários, não sofra com bloqueios sanitários em países importantes e siga em um crescente promissor. Dentre esses esforços, destacam-se a atuação e o desenvolvimento da indústria de produtos veterinários com a busca de melhorias contínuas em seus produtos e serviços. O mercado brasileiro de produtos veterinários obteve um faturamento global de R$ 2,8 bilhões no ano de 2009, sendo que desses, R$ 826 milhões foram realizados pelo setor de biológicos. No concorrido mercado de produtos farmacêuticos veterinários a qualidade deixou de ser uma vantagem competitiva e se tornou requisito fundamental e imprescindível para

o crescimento, a competitividade e a sustentação de uma empresa. A indústria veterinária brasileira, nesses últimos anos, vem sendo mundialm ente impac t ada p elas inovações tecnológicas provenientes do grande desenvolvimento ocorrido na biotecnologia e pelo aumento na regulamentação internacional e nacional, essa última contando com o trabalho efetivo do Governo Brasileiro no controle de práticas de fabricação. Em termos regulatórios, com a globalização e a necessidade premente do País em figurar como protagonista no mercado internacional, o Governo Brasileiro, por meio do Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA), iniciou esforços de normatização para os trabalhos em produção e comercialização de produtos veterinários, objetivando-se o Mercado Comum do

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Sul (MERCOSUL), publicando a Instrução Normativa nº 13, de 3 de Outubro de 2003, em que aprova o Regulamento de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Veterinários e concedendo prazo para que as empresas se adequassem às novas regras. A IN n o 13 é composta por um conjunto de princípios e de regras para a correta produção de fármacos, biológicos, de cosméticos e de alimentos para a saúde animal. Abrangendo desde as matérias-primas até o produto final, apresenta como principal objetivo a garantia da integridade dos produtos e da saúde animal, assim como do consumidor, aproximando e equiparando as regras existentes para a indústria de medicamentos e vacinas para uso humano. Anteriormente, foi publicada a

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Instrução Normativa nº 31, de Maio de 2003, aprovando o Regulamento Técnico para Produção, Controle e Emprego de Vacinas Autógenas, disciplinando um mercado em pleno crescimento no País. Em seguida houve a publicação do Decreto n o 5.053 em abril de 2004, que aprovou o Regulamento de Fiscalização de Produtos de Uso Veterinário e dos Estabelecimentos que os Fabriquem ou Comerciem, conferindo poder ao MAPA para a aplicação e a fiscalização, entre outras, da Instrução Normativa no 13. Como reflexo do aumento das exigências legais para a fabricação de vacinas veterinárias, toda cadeia produtiva foi envolvida, desde fornecedores de matérias-primas, de equipamentos e instrumentos, bem

“Como reflexo do aumento das exigências legais para a fabricação de vacinas veterinárias, toda cadeia produtiva foi envolvida, desde fornecedores de matérias-primas, de equipamentos e instrumentos, bem como projetistas para plantas produtivas, meio ambiente, chegando até o comércio e seus consumidores.” 22

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como projetistas para plantas produtivas, meio ambiente, chegando até o comércio e seus consumidores. Englobando altos investimentos para a correta implantação das novas normas, iniciou-se no País um movimento objetivando a adequação de antigas e a construção de novas instalações, aquisição de equipamentos e de sistemas produtivos e um grande foco na capacitação, no treinamento e na valorização constante do capital humano. As políticas de qualidade advindas desse processo se apresentam como uma prática saudável de negócios e uma forma de melhorar o nível de conformidade de processos e produtos em uma planta produtiva. Além do impulso regulatório, as indústrias veterinárias também se

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depararam com o alto desafio do fator tecnológico como instrumento de competitividade, oriundo, em grande parte, do desenvolvimento ocorrido na área da biotecnologia. A produção de imunobiológicos, em especial a produção de vacinas, evoluiu enormemente no que tange aos métodos de produção em larga escala, cultivos celulares, tecnologia de manipulação e inativação de agentes infecciosos, desenvolvimento de bons adjuvantes imunológicos e da engenharia genética. Nas vacinas a vírus a metodologia de produção passou, em pouco tempo, da utilização de animais vivos (embriões de galinha, cérebro de camundongo lactente ou infecção em animais susceptíveis) para a produção em larga escala, in vitro, utilizando cultivos celulares industriais com alta purificação e concentração dos antígenos produzidos.

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As vacinas de origem bacteriana ou de toxinas bacterianas que eram produzidas principalmente em meios de cultura tipo caldos infusão de órgãos ou soluções biológicas (carne, fígado, soro, sangue, leite, gema de ovo) passaram, em sua maioria, a utilizar meios sintéticos bem mais purificados. Essas técnicas visam a uma maior padronização e qualidade de produção, maior e melhor proteção imunológica do animal, com adequação de dosagens, baixa porcentagem de reações pós-vacinais indesejáveis, facilidade e segurança durante a aplicação e custo compatível. Avanços nas áreas de bioprocessos, particularmente na fermentação e na purificação de antígenos, provocaram mudanças fundamentais nas tecnologias de produção. O rendimento dos lotes produzidos ganhou em escala e em padronização com o aprimoramento das técnicas fer-

“A realidade das indústrias veterinárias nacionais também vem sendo modificada e alicerçada principalmente por meio de parcerias com centros de pesquisa e com universidades públicas, às quais se propõe uma integração dos procedimentos laboratoriais de cunho científico fundamental com as atividades industriais de interesse econômico, viabilizando o desenvolvimento de novos produtos biotecnológicos a um custo reduzido.” 24

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mentativas bacterianas e de cultivo celulares em tanques industriais, com a implantação da automação no controle de processos, mantendo as condições ótimas de crescimento e de metabolismo, diminuindo os custos de produção. A realidade das indústrias veterinárias nacionais também vem sendo m o dificada e alicerçada principalmente por meio de parcerias com centros de pesquisa e com universidades públicas, às quais se propõe uma integração dos procedimentos laboratoriais de cunho científico fundamental com as atividades industriais de interesse econômico, viabilizando o desenvolvimento de novos produtos biotecnológicos a um custo reduzido. A união das pesquisas básicas em microbiologia, imunologia, biologia molecular e engenharia genética com as técnicas de produção em larga

escala, a engenharia de processos, a biossegurança e a comercialização de produtos biológicos representam pontos positivos dessas parcerias, com alterações de qualidade e custo de produtos tradicionais, bem como no lançamento de novos processos e produtos. Como exemplo de sucesso das parcerias público-privadas cita-se, entre outros, o desenvolvimento de produtos oriundos da engenharia genética. A técnica de DNA Recombinante que permite a geração de microorganismos com características selecionadas para uma maior segurança na manipulação e na utilização se tornou realidade para algumas indústrias veterinárias, com o registro e lançamento de vacinas comerciais para a prevenção e o controle da leishmaniose visceral, cinomose e parvovirose canina. Para garantir todo o avanço em

técnicas de produção e atender a legislação foi preciso muito investimento e uma grande transformação nos espaços físicos de produção e de controle de qualidade. O Brasil conta, atualmente, com grandes indústrias veterinárias nacionais e multinacionais de ponta, produzindo em áreas limpas classificadas, com ambientes controlados, próprios para trabalhos com injetáveis. Garantia da qualidade implantada e atuante, laboratórios bem montados para os testes de controle de qualidade, áreas para manipulação de agentes infecciosos com vários níveis de segurança biológica, incluindo laboratórios produtores de vacina contra a febre aftosa que conseguiram obter a classificação Nível de Biossegurança 4 - NB4, de acordo com a Organização Internacional para a Saúde Animal (OIE) para a área de produção de vírus. Conta

também com fazendas experimentais credenciadas para testes em campo e biotérios planejados e orientados ao bem-estar animal. Empregam profissionais altamente capacitados e motivados, das mais variadas especialidades e profissões, dentre elas, veterinários, biólogos, farmacêuticos, químicos, engenheiros e técnicos de nível médio, sem os quais não seria possível essa nova realidade. O MAPA mantém auditorias freqüentes nas indústrias, promove revisões constantes na legislação, sempre com a participação efetiva das indústrias, através do Sindicato Nacional da Indústria de Produtos para Saúde Animal (SINDAN) e se destaca em testes oficiais de vacinas, sendo considerado um dos mais exigentes do mundo, aplicando testes biológicos contra as principais enfermidades de interesse econômico ou de saúde pública (zoonoses),

“O Brasil conta, atualmente, com grandes indústrias veterinárias nacionais e multinacionais de ponta, produzindo em áreas limpas classificadas, com ambientes controlados, próprios para trabalhos com injetáveis.” Fármacos&Medicamentos 63

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como as vacinas contra a raiva, febre aftosa, brucelose, clostridiais, dentre outras. Cada lote produzido para essas vacinas somente é liberado para comercialização após aprovação nos testes oficiais. Com o Brasil podendo chegar a um faturamento de R$ 3 bilhões em 2010, conseguindo vitórias seguidas no que

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se refere à liberação de embargos econômicos impostos pela comunidade internacional, não há dúvidas em afirmar que o potencial veterinário do Brasil, em termos de produção e distribuição de imunobiológicos é bastante relevante e robusto. Por todos os avanços técnico-regulamentares discutidos, indica-se a vacinação de

toda a gama de animais domésticos com total segurança, pois o parque industrial brasileiro está apto a fornecer produtos em quantidade e qualidade exigidos, atendendo as mais rígidas normas e regras a serem seguidas para esse segmento de mercado, tanto nacionais como internacionais. F M

Sérgio Luiz de Freitas Balsamão é graduado em medicina veterinária pela Escola de Veterinária da Universidade Federal de Minas Gerais (EV/UFMG), especialista em engenharia de produção e MBA em negócios pelo Instituto de Educação Tecnológica de Minas Gerais (IETEC) e mestre em doenças à vírus pela EV/UFMG. Atua em indústrias veterinárias nacionais desde 1993. Atualmente é supervisor de biossegurança no laboratório Inova Biotecnologia Saúde Animal da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF/USP). Atualmente é docente da FCF/USP.

Referências Bibliográficas ▪▪ Sinapse - Sindan. Disponível em http://www.sindan.org.br. Acesso em 25 de julho de 2010. ▪▪ Azevedo VAC. Biotecnologia e biossegurança na produção de vacinas e kits diagnóstico. Ciênc. Vet. Tróp. 2008; v.11(1):126-29. ▪▪ Brasil. Decreto nº 5.053, de 22 de abril de 2004. Aprova o Regulamento de Fiscalização de Produtos de Uso Veterinário e dos Estabelecimentos que os Fabrique ou Comerciem. Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento, Brasília, DF, abr. 2004. Disponível em http:// www.agricultura.gov.br. Acesso em 25 de julho de 2010. ▪▪ Brasil. Instrução Normativa nº 13, de 3 de outubro de 2003. Aprova o Regulamento de Boas

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Práticas de Fabricação de Produtos de Uso Veterinário. Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento, Brasília, DF, out. 2004. Disponível em http:// www.agricultura.gov.br. Acesso em 25 de julho de 2010. ▪▪ BRASIL. Instrução Normativa nº 31, de Maio de 20032, aprovando o Regulamento Técnico para Produção, Controle e Emprego de Vacinas Autógenas. Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento, Brasília, DF, abr. 2004. Disponível em http:// www.agricultura.gov.br. Acesso em 25 de julho de 2010. ▪▪ Vasconcellos E, Waack RS, Pereira RF. Auditoria Tecnológica da empresa: um estudo de caso. Rev. Administ. 1990;25(1):32-40.

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Roteiro de Auto-Inspeção na Indústria Farmacêutica e Farmacêutico-Veterinária: Breve Análise Marcelo Augusto Cavaretti Hiene e Marielle Cappelazzo Guiraldello

“O conceito de auditoria de acordo com a NBR ISO 19011:2002 é o processo sistemático, documentado e independente para obter evidências de auditoria (registros, apresentação de fatos ou outras informações) e avaliá-las objetivamente para determinar a extensão na qual os critérios da auditoria (nesse caso específico entende-se como as normas vigentes) são atendidos 1.”

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ntrodução Entende-se auto-inspeção como a verificação do cumprimento dos itens regulatórios que regem as Boas Práticas de Fabricação (BPF) de um estabelecimento farmacêutico de forma representativa a uma inspeção realizada pela autoridade sanitária competente. O conceito de auditoria de acordo com a NBR ISO 19011:2002 é o processo sistemático, documentado e independente para obter evidências de auditoria (registros, apresentação de fatos ou outras informações) e avaliá-las objetivamente para deter-

“Programas de qualidade são importantes para a indústria, mas a prioridade é oferecida às questões de autoinspeção e/ou auditorias internas em BPF, pois o produto final deve satisfazer ao consumidor que busca no produto qualidade, credibilidade quanto aos efeitos prometidos e, acima de tudo, segurança na preservação da saúde 2.”

minar a extensão na qual os critérios da auditoria (nesse caso específico entende-se como as normas vigentes) são atendidos 1. Auditorias internas, algumas vezes chamadas de auditorias de primeira parte, são conduzidas pela própria organização, ou em seu nome, para análise crítica pela direção e outros propósitos internos. No contexto da realização de autoinspeções na indústria farmacêutica e farmacêutico-veterinária observa-se uma similaridade na representação do termo de auditoria interna e de auto-inspeção. No entanto, torna-se importante salientar que toda autoinspeção é uma auditoria interna, mas nem toda auditoria-interna representa uma auto-inspeção. Programas de qualidade são importantes para a indústria, mas a prioridade é oferecida às questões de auto-inspeção e/ou auditorias internas em BPF, pois o produto final deve satisfazer ao consumidor que busca

no produto qualidade, credibilidade quanto aos efeitos prometidos e, acima de tudo, segurança na preservação da saúde 2. Auto-inspeções são umas das ferramentas mais utilizadas em indústrias de manufatura há muito tempo, vindo posteriormente conceitos como Controle de Qualidade e Garantia da Qualidade. A realização regular é importante para a avaliação da efetividade e para o cumprimento do sistema de garantia da qualidade 3, 4, 5. Diversos benefícios são associados à realização sistemática de autoinspeções, como: acompanhamento do cumprimento dos requisitos legais, detecção das necessidades de melhorias e/ou de ações corretivas, levantamento de necessidades de treinamentos e infra-estrutura, evitar retrabalhos, garantia da qualidade assegurada, redução de reclamações do consumidor, aumento de produtividade e redução de custos, além da promoção do comprometimento

e do envolvimento da direção e da motivação dos funcionários para o trabalho em equipe 6. As auto -inspeções podem ser classificadas com base em critérios de amplitude e de objetivos. Assim, uma auto-inspeção completa é aquela realizada de acordo com o roteiro de auto -inspeção estabelecido, com periodicidade mínima anual, e disponibilizando o relatório para ser entregue e/ou enviado, mediante solicitação formal, aos órgãos de fiscalização sanitária; enquanto que uma auto-inspeção específica ou parcial é aquela realizada em áreas determinadas da empresa, podendo, inclusive, utilizar somente tópicos específicos de BPF, sem o compromisso da avaliação de todos os itens do roteiro, com periodicidade estabelecida em cronograma previamente definido pela empresa. Quando implantada, deve ser mais freqüente do que a auto-inspeção completa 6.

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Aspectos regulatórios de auto-inspeções O Decreto Lei n° 467, de 13 de fevereiro de 1969, foi a primeira legislação a dispor sobre a fiscalização de produtos de uso veterinário e para os estabelecimentos que os fabricavam, no entanto não foram abordados conceitos e diretrizes de BPF ou mesmo um roteiro de autoinspeção, dificultando a realização de inspeções pelos órgãos regulatórios competentes. Da mesma forma ocorreu com o Decreto n° 1662 de 06 de outubro de 1995. A realização de auto-inspeções deixa de ser apenas a criação e a manutenção de registros passíveis de serem inspecionados pelas autoridades sanitárias de acordo com o item 13 do ANEXO I da Instrução Normativa n° 13 de 2003 e torna-se uma ferramenta aliada à empresa em

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busca da qualidade 7. O roteiro de auto-inspeção sobre Boas Práticas de Fabricação de Produtos Veterinários de natureza farmacêutica refere-se à Instrução Normativa n° 13, de 03 de outubro de 2003, aprovada pelo Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA), sendo a primeira legislação específica para o setor. Porém, não se apresenta como um anexo deste mesmo e sim do Ato Normativo n° 10, de 16 de setembro de 2005, cuja publicação ocorreu após cerca de dois anos da aprovação do primeiro, pois que o Decreto n° 5053 foi aprovado apenas em 22 de abril de 2004, instituindo o MAPA como responsável pela execução da inspeção e da fiscalização de estabelecimentos que fabriquem, manipulem, fracionem, envasem, rotulem, controlem a qualidade,

“A RDC n° 210, de 04 de agosto de 2003, emitida e aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), a qual dispõe sobre as boas práticas farmacêuticas, dispunha de um Roteiro de Inspeção para Empresas Fabricantes de Medicamentos. A mais recente versão da legislação que dispõe sobre as mesmas práticas (RDC n° 17, de 16 de abril de 2010) não contempla em seu conteúdo um roteiro de auto-inspeção 10.” 30

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comerciem, armazenem, distribuam, importem ou exportem produtos veterinários 8, 9. A RDC n° 210, de 04 de agosto de 2003, emitida e aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), a qual dispõe sobre as boas práticas farmacêuticas, dispunha de um Roteiro de Inspeção para Empresas Fabricantes de Medicamentos. A mais recente versão da legislação que dispõe sobre as mesmas práticas (RDC n° 17, de 16 de abril de 2010) não contempla em seu conteúdo um roteiro de auto-inspeção 10. Uma breve comparação dos principais parâmetros regulatórios de auto-inspeção pelas normas da indústria farmacêutica e farmacêuticoveterinária de acordo com a RDC n° 17 de 2010 e da IN n°13 de 2003, respectivamente, pode ser observada na Tabela 1.

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Tabela 1 - Comparação entre os principais parâmetros regulatórios de auto-inspeção pelas normas da indústria farmacêutica e farmacêutico-veterinária Parâmetros de auto-inspeção

Instrução Normativa n° 13, de 03 de outubro de 2003

RDC n° 17, de 16 de abril de 2010

Freqüência

Dependerá das necessidades da empresa;

Devem ser realizadas de forma rotineira preferencialmente anualmente e, além disso, podem ser realizadas em ocasiões especiais, como no caso de recolhimentos, rejeições repetidas de produtos ou antes de uma inspeção a ser realizada por uma autoridade sanitária;

Equipe

Funcionários internos ou pessoas externas, peritos em suas áreas e familiarizados com as BPF;

A GQ deve nomear equipe para conduzir a auto-inspeção, formada por profissionais qualificados, especialistas em suas próprias áreas de atuação e familiarizados com as BPF, podendo ser colaboradores internos ou externos;

Itens da auto-inspeção

Ato n° 10 de 2005 oficializa um roteiro de auto-inspeção com relação de itens a serem verificados;

Estabelece que devem ser verificados os aspectos constantes do capítulo VIII, mas não apresenta roteiro de auto-inspeção;

Relatório

Deve incluir: os resultados da autoinspeção, as avaliações, conclusões e as ações corretivas recomendadas.

Deve incluir: os resultados da auto-inspeção, as avaliações, conclusões e as ações corretivas recomendadas.

De uma forma geral, os roteiros de auto-inspeção de vigência legal para a indústria farmacêutico-veterinária, ou seja, quando constam de anexos ou complementos das legislações que dispõe sobre as BPF possuem uma

clasificação própria de itens, como Imprescindível (I), Necessário (N), Recomendável (R) e Informativo (INF), sendo que cada um destes apresenta sanções diferenciadas a partir da verificação de seu descumprimento.

“Esses itens presentes no roteiro de autoinspeção podem ser classificados de acordo com o risco potencial que representam frente à qualidade do produto final. Por exemplo, o descumprimento do item (I) pode influir em criticidade na qualidade, na segurança e na eficácia do produto, sendo o (N) em menor grau de risco.” 32

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Esses itens presentes no roteiro de auto-inspeção podem ser classificados de acordo com o risco potencial que representam frente à qualidade do produto final. Por exemplo, o descumprimento do

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item (I) pode influir em criticidade na qualidade, na segurança e na eficácia do produto, sendo o (N) em menor grau de risco. Os itens (R) não influem de forma crítica e direta nesses conceitos adotados e os (INF) são apenas colocações descritivas 8. Existe ainda uma correlação cumulativa a partir de constatações do não cumprimento dos itens da norma em casos específicos, de maneira que ao ser observada a não conformidade de um item Necessário (N), em uma seguinte inspeção este será avaliado como Imprescíndível (I). Um item Recomendável (R) será avaliado como Necessário (N), e caso não seja cumprido, no entanto, nunca será avaliado como Imprescíndível (I).

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Equipes e responsabilidades A realização da auditoria interna ou a verificação dos itens do roteito de inspeção devem ser feitos por equipe com conhecimentos, habilidades e atitutes compatíveis com a atividade em questão. Torna-se necessária a realização de treinamentos em BPF e em técnicas de auditoria 2. Uma auditoria deve ser efetuada de forma independente e detalhada, regularmente ou a pedido, por profissionais especialmente designados e competentes. Pode acontecer na empresa, em um fornecedor ou em um terceirista. Deve abranger o Sistema da Qualidade em geral 6. De acordo com o guia Q10 do International Conference on Harmonization (ICH) é importante a utilização de

“A grande utilidade de um roteiro de auto-inspeção padronizado, como são os apresentados pelos órgãos regulatórios, é a verificação por meio da auditoria interna do cumprimento dos itens da norma, sendo de grande importância para avaliação e correções prévias a uma inspeção feita por órgãos sanitários.” 34

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feedbacks após a realização de uma auditoria ou mesmo de inspeções. Essa responsabilidade fica atribuída ao setor/responsável pela auditoria no momento da constatação do não cumprimento de itens específicos ou mesmo no corpo do relatório 11. Vantagens e desvantagens da utilização de um roteiro de auto-inspeção padrão A grande utilidade de um roteiro de auto-inspeção padronizado, como são os apresentados pelos órgãos regulatórios, é a verificação por meio da auditoria interna do cumprimento dos itens da norma, sendo de grande importância para avaliação e correções prévias a uma inspeção feita por órgãos sanitários.

No entanto, ao ser utilizado com finalidade exclusivamente voltada para esse foco passa a ser uma ferramenta apenas regulatória, trazendo menos benefícios à qualidade dos produtos e dos processos. Roteiros de auto-inspeção, de uma maneira geral, devem ser complementados, sendo que podem não contemplar todos os aspectos necessários à fabricação de medicamentos sob a perspectiva particular de cada empresa, de maneira a garantir que as formas farmacêuticas produzidas pela indústria farmacêutico-veterinária sejam fabricadas integralmente de acordo com os requisitos de BPF. Nesse caso, uma falha de um roteiro de auto-inspeção pode resultar em falhas e defeitos nos processos e nos

produtos finais, não se utilizando outras ferramentas da qualidade 8. Aspecto regulatório que traz benefícios à qualidade de produtos e processos em ambas as indústrias farmacêuticas é a exigência de aberturas de registros de ações corretivas, observando-se desvios na implantação das BPF. O simples processo de tratativa por meio de ações corretivas remete a reflexões feitas pela empresa no sentido da evolução em sua política ou metodologia de trabalho. Conclusões Deve-se entender, no entanto, que a realização de inspeções, mesmo que ocorra de forma sistemática, investigativa e freqüente não traz melhorias tampouco garantias à qualidade 12.

Os roteiros devem ser analisados utilizando-se vocabulário de auditoria, como “trilhas” e não como “trilhos”, de uma forma que se possua flexibilidade em sua utilização, atendo-se também aos aspectos críticos apresentados pela organização de modo peculiar. Para que tal fato ocorra deve-se buscar a adequação dos itens constatados como não-conformes e a análise de pontos críticos que necessitem de maior controle e a subseqüente proposição de sistemáticas e metodologias de trabalho que garantam uma futura conformidade. A inspeção deve deixar de assumir um caráter regulatório e tornar-se uma metodologia formal dentro de um sistema de gestão da qualidade em busca da eficiência. F M

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Marcelo Augusto Cavaretti Hiene

é graduado em farmácia pelo Centro Universitário de Araraquara (UNIARA), mestre em ciências farmacêuticas na área de Análise e Controle de Medicamentos e doutorando em Garantia da Qualidade pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP) - Campus Araraquara. É aluno do Curso de Pós-Graduação - Especialização Profissionalizante em Auditoria Farmacêutica - Formação de Auditores para a Cadeia Industrial Farmacêutica do Instituto Racine.

Marielle Cappelazzo Guiraldello é graduanda do último ano de farmácia bioquímica - modalidade fármacos e medicamentos pela UNESP - Campus Araraquara. É bolsista de iniciação científica do Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (PIBIC/CNPq) pelo Instituto de Química da UNESP de 2005 a 2010. Atualmente é estagiária do setor de produção do Laboratório Cristália.

Referências Bibliográficas 1. NBR ISO 19011. Diretrizes para auditorias de sistema de gestão da qualidade e/ou ambiental. Rio de Janeiro, 2002. 2. Pereira RA. Auditoria Interna na Indústria Cosmética. Revista Controle de Contaminação 2009;127:19 - 20. 3. Garvin DA. Managing quality: the strategic and competitive edge. New York: Harvard Business School, 1988:319. 4. Moretto RH. Garantia da qualidade coordena Boas Práticas de Fabricação nas indústrias. Revista Controle de Contaminação 2001; 5(36):12-23. 5. Fiocchi CC, Miguel PAM. As dificuldades para a implantação da qualidade baseado nas Boas Práticas de Fabricação (BPF) em uma empresa de médio porte do setor farmacêutico: um estudo exploratório. XXIII Encontro Nacional de Engenharia de Produção - Ouro Preto, MG, Brasil, 2003; 21 - 24. 6. Associação Brasileira da Indústria de Higiene Pessoal, Perfumaria e Cosméticos (ABIHPEC) - Guia de Boas Práticas de Fabricação Cartilha I: Auto-inspeção na Indústria de Higiene Pessoal, Perfumaria e Cosméticos do MERCOSUL - 2007. 7. Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento. Instrução Normativa nº 13, de 03 de outubro

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de 2003. Aprovar o Regulamento de Boas Práticas de Fabricação de Produtos de Uso Veterinário e o Glossário, constantes dos Anexos I e II. Diário Oficial da União 03/10/2003. 8. Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento. Ato n° 10, de 16 de setembro de 2005. Torna público o Roteiro para Inspeção de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Veterinários de Natureza Farmacêutica. Diário Oficial da União de 13/10/2005. 9. Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento. Decreto Lei nº 5053, de 22 de abril de 2004. Aprova o Regulamento de Fiscalização de Produtos de Uso Veterinário e dos Estabelecimentos que os Fabriquem ou Comerciem, e dá outras providências. Diário Oficial da União 23/04/2004. 10. Agência Nacional da Vigilância Sanitária. RDC n ° 17, de 16 de abril de 2010. Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Diário Oficial da União de 19/04/2010. 11. International Conference on Harmonization (ICH). Pharmaceutical Quality System. Q1, 2008. 12. Brocka B, Brocka MS. Gerenciamento da Qualidade. São Paulo: Makron Books. 1994.

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Inovação nas Vacinas de Uso Veterinário Celso Pereira Caricati, Fernando Fratelli e Marco Antonio Stephano

“O mercado de produção de vacinas de uso veterinário no Brasil está próximo a um faturamento de um bilhão de reais ao ano. O mercado cresce a cada dia e novos tipos de vacinas surgem. A inovação neste sentido ocorre muito lentamente, pois este mercado necessita de produtos de baixo custo e com eficiência comprovada e há a necessidade de investimento cada vez mais alto em função das novas tecnologias aplicadas à produção e ao controle de qualidade.”

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mercado de produção de vacinas de uso veterinário no Brasil está próximo a um faturamento de um bilhão de reais ao ano. O mercado cresce a cada dia e novos tipos de vacinas surgem. A inovação neste sentido ocorre muito lentamente, pois este mercado necessita de produtos de baixo custo e com eficiência comprovada e há a necessidade de investimento cada vez mais alto em função das novas tecnologias aplicadas à produção e ao controle de qualidade. A inovação na produção de vacinas pode impactar em quatro áreas distintas: a. Processo - Melhoria de processo de modo a diminuir o custo do mesmo, melhorar a produtividade e melhorar a qualidade por meio da implantação de processos de upstream ou donwstream;

“Nas décadas de 1980 e 1990, o alto índice de encefalopatia epongiforme transmissível foi detectado em várias espécies, principalmente bovinos, ovinos, primatas nãohumanos e variantes da doença de CreutzfeldJacob que apareceram em humanos entre seis meses a três anos após o ápice de surto do mal da vaca louca na Inglaterra.”

b. Controle - Diminuição de custo do controle de qualidade, responsável por 40% a 60% do custo de produção, melhoria da precisão dos ensaios analíticos aumentando o rendimento da produção e melhoria do produto final para incorporar tecnologia com maior refinamento; c. Gestão - Melhoria do fluxo de aquisição de insumos para produção, planejamento e demanda por meio de simulações e de pesquisa de mercado e melhor estratégia de marketing; d. Novos produtos - Qualquer modificação na formulação de uma vacina existente como adjuvante ou mecanismo carreador, bem como novos tipos de antígenos podem ser considerados produtos inovadores. Inovar no processo Fatos emergentes impõem ao País uma série de restrições econômicas referentes à exportação de carne e de produtos alimentícios de origem animal. Isto se deve em parte à falta de um controle mais rigoroso

referente à criação, à engorda e ao abate dos animais. Este controle recebeu o nome de rastreabilidade, ou seja, origem genitora dos animais, a alimentação, as vacinas, enfim, tudo que o animal recebeu durante o seu processo de criação deve estar registrado e com a possibilidade de verificação retrospectiva. Novos processos de fabricação dessas vacinas são empregados mundialmente. Alguns tipos de matéria-prima de origem animal, como extratos ou hidrolisados de peptona ou ainda hidrolisados de caseína do leite são questionados sobre a sua segurança. Alem do risco, mesmo que mínimo, de transmissão de doenças infecto-contagiosa, também há o risco da transmissão de encefalopatia espongiforme (mal da vaca louca). Risco este aumentado quando os insumos originam-se dos países do Oeste Europeu, do Canadá, dos Estados Unidos da América (EUA) e de países que não possuem tipo de controle algum sobre a produção de produtos de origem animal.

Sendo assim, utilizar vacinas as quais os insumos e as matérias-primas possuem origem de vegetais diminui consideravelmente a possibilidade de tais riscos e possibilita a rastreabilidade do animal que venha a utilizá-la. Nas décadas de 1980 e 1990, o alto índice de encefalopatia epongiforme transmissível foi detectado em várias espécies, principalmente bovinos, ovinos, primatas não-humanos e variantes da doença de CreutzfeldJacob que apareceram em humanos entre seis meses a três anos após o ápice de surto do mal da vaca louca na Inglaterra. A partir deste repertório de incidentes, o interesse sobre contaminação de prions e de vírus em produtos biológicos, principalmente aqueles que utilizam matéria-prima de origem animal, tais como gelatina e derivados de esterase se tornaram tema de estudos em diversos países, incluindo o Brasil. Para as vacinas produzidas em cultura de células, existe uma clara

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distinção feita entre Risco Único e Risco Aditivo Recorrente. O Risco Único inclui a exposição do banco de células principal ao soro ou a outra matéria-prima. O Risco Aditivo Recorrente envolve a utilização de um específico material de risco em cada lote de produção. Baseado nestes dados o sangue e seus derivados apresentam baixo risco se comparados à utilização de órgão e tecidos. Em virtude do aparecimento desses riscos, diversas modificações nas normas de produção e no controle de imunobiológicos foram adotadas no mundo e no Brasil, proibindo-se a importação de produtos derivados de bovinos da Europa, do Canadá e dos EUA.

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D e s te m o d o n ovo s t rab alh o s referentes à inovação no processo de produção nada mais são do que oferecer segurança às principais vacinas utilizadas no Brasil em medicina veterinária, tanto para animais de produção como para animais de companhia, no que se refere à transmissão de doenças com potencial de infectividade por meio de matéria-prima de origem animal, seja ela de utilização única ou de uso aditivo. Esta segurança é baseada na utilização de fontes de nitrogênio protéico derivados de vegetais e não mais de animais, principalmente no desenvolvimento do crescimento de células e em processos fermentativos anaeróbicos e aeróbicos. Os cultivos celulares

“Novos trabalhos referentes à inovação no processo de produção nada mais são do que oferecer segurança às principais vacinas utilizadas no Brasil em medicina veterinária, tanto para animais de produção como para animais de companhia, no que se refere à transmissão de doenças com potencial de infectividade por meio de matéria-prima de origem animal, seja ela de utilização única ou de uso aditivo.” 40

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para produção de vacinas de origem viral, tais como a raiva e a febre aftosa, utilizam para seu crescimento matéria-prima de origem animal, neste caso especificamente, peptonas e soro fetal bovino ou soro bovino tratado com polietilenoglicol. Os processos fermentativos utilizam também matéria-prima de origem animal, como peptona, triptona e caseína de leite. Todos os tratamentos existentes para remoção de agentes patogênicos, tais como pasteurização, nanofiltração e cromatografia são capazes de remover vírus, mas método algum, como radiação gama foi capaz de remover prions. Os trabalhos desenvolvidos pelo grupo tendem a desenvolver meios

de cultivo nos quais a fonte de nitrogênio é proveniente de insumos de origem vegetal. Inovar no controle Dentro do controle de qualidade um dos maiores objetivos é a substituição de métodos biológicos in vivo por métodos in vitro. Esta seria uma das maiores inovações para vacinas controladas pelo Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento (MAPA), porém a eficácia de uma vacina dificilmente será constatada por métodos completamente in vitro. Para a vacina contra febre aftosa e para raiva houve grandes avanços. O ensaio imunoenzimático para a vacina contra febre-aftosa levou à aplicação do conceito dos 3Rs (reco-

locação, reutilização e refinamento). Atualmente é a única vacina que possui em seu registro o método validado para a determinação da eficácia da vacina. Outros métodos surgem, porém ainda não foram implantados pelos laboratórios produtores. Um deles é o teste de Rapid Fluorescent Focus Inhibition Test (RFFIT) para determinação da eficácia da vacina anti-rábica. O princípio é detectar a potência do soro de animais vacinados por meio da inibição da penetração do vírus da raiva em uma célula hospedeira. Outros ensaios para vírus utilizando célula hospedeira poderiam ser facilmente empregados, porém estes testes ainda carecem de padrões de referência que possam ser utilizados em substituição ao modelo animal.

Inovar na gestão Pouco se sabe sobre a gestão da cadeia de suprimento para produção de vacina, mas sabe-se que a programação de produção de qualquer produto biológico inicia com meses de antecedência, principalmente devido a alguns insumos possuírem prazo de validade muito curto e somente poderem ser adquiridos poucas semanas antes de sua utilização. Por esta estrutura, muito se tem realizado principalmente na utilização da gestão da informação e da tecnologia da informação para melhorar a gestão da cadeia de suprimento. Devido a dispositivos que auxiliam na guarda e na recuperação da informação é possível gerenciar fornecedores, prazos e preços com

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maior precisão, levando a uma diminuição de custo em torno de 5% a 10%. O mais importante da gestão da informação é o estudo comparativo para insumos e produtos aos quais apenas poderiam ser atribuídos aspectos de qualidade pelo histórico de utilização ou pela performance em ensaios laboratoriais de alto custo. Inovação em produtos

Adjuvantes

Os adjuvantes são essenciais na indução e na modificação da resposta imune e por isso uma variedade de substâncias está disponível para esta finalidade. Contudo, os mecanismos pelos quais se explicam os fenômenos imunológicos dos adjuvantes ainda são pouco conhecidos.

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F a rm a c ê u t i c o s

O desenvolvimento de vacina ou de antígeno requer primariamente a identificação de frações imunológicas responsáveis pela proteção, isto é, o mecanismo imunológico efetivo responsável pela proteção contra doenças e subseqüentemente a seleção de um antígeno capaz de obter a resposta adaptativa desejada. Ao se identificar um antígeno apropriado é essencial fornecê-lo eficientemente ao sistema imunológico do hospedeiro. Tradicionalmente as vacinas são classificadas de várias formas, contudo uma classificação usual é a capacidade dos componentes vacinais se replicarem no hospedeiro ou não, ou seja, vacinas vivas atenuadas ou patógenos inativados, respectivamente. Na segunda categoria estão

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incluídas as vacinas derivadas de subunidades. Estas, por sua vez, são bem mais seguras do que os outros tipos de vacinas, porém, devido à fraca imunogenicidade, requisitam com freqüência a utilização de adjuvantes de modo a obter uma resposta imune desejada. Na ausência de um adjuvante, uma carência da resposta imunológica pode ser grave, levando as células T imaturas antígeno-específico a reconhecerem o antígeno não eficientemente, podendo levar a uma tolerância. Adjuvantes são definidos como um grupo de substâncias estruturalmente heterogêneas utilizadas para induzir ou aumentar a resposta imunológica a um antígeno. Classicamente, exemplos conhecidos são os sais de

alumínio ou de cálcio, as emulsões, as saponinas, os blocos de polímeros não-iônicos, os derivados de lipopolissacarídeos, as microbactérias e muitos outros capazes de favorecer ou de amplificar uma etapa particular dos eventos imunológicos e finalmente iniciar uma resposta mais eficiente. Os mecanismos moleculares e celulares in vivo, necessários para a geração da resposta imune efetora, que dependem também da cooperação de um adjuvante, ainda são pouco compreendidos principalmente no requerimento estrutural do que seria um adjuvante. Há um processo intenso de pesquisas e de desenvolvimento de novas vacinas no qual o princípio de governabilidade da proteção ao organismo é o sucesso

da indução a uma resposta imunológica protetora e potente. À frente deste trabalho está a descoberta relacionada à presença de receptores nas células da imunidade inata que reconhecem características e componentes padronizados sobre os patógenos. Com isto, gera-se uma nova perspectiva de identificação dos receptores existentes nos patógenos, capazes de ativarem a resposta imune inata levando a uma resposta antígenoespecífica. Conseqüentemente, novas classes de adjuvantes estão surgindo, permitindo o controle da resposta imune, por vários mecanismos diferentes. Porém, a potencialidade destes novos adjuvantes necessita ser cuidadosamente averiguada, pois as suas reações sobre o sistema imunológico poderão determinar danos irreversíveis. Nesta seqüência, os

adjuvantes que atuam como sistema de fornecimento podem apresentar uma função importante para a distribuição e a administração do antígeno, de modo a interagir apropriadamente com células imunocompetentes, induzindo a resposta desejada. Como nova perspectiva existe uma busca cada vez maior por adjuvantes que demonstrem uma seqüência de utilização e que não levem a uma resposta inflamatória nociva ao organismo, habilitando o sistema imune a estimular uma imunidade inata e a induzir imunidade adaptativa com a formação de anticorpos e de células de memória, atuando de forma a mimetizar, com antígenos recombinantes ou purificados, a resposta imune que o patógeno desencadearia.

“Novas classes de adjuvantes estão surgindo, permitindo o controle da resposta imune, por vários mecanismos diferentes. Porém, a potencialidade destes novos adjuvantes necessita ser cuidadosamente averiguada, pois as suas reações sobre o sistema imunológico poderão determinar danos irreversíveis.” Fármacos&Medicamentos 63

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I n stalações

P r o j e t o s

F a rm a c ê u t i c o s

“Aparentemente esta vacina tende a ser mais segura do que a própria recombinante, pois apenas parte do DNA é injetada no animal, porém os aspectos éticos de manipulação de DNA recombinante inserido em animais, são temas de debates constantes e muitas vezes desestimulam a produção em larga escala.”

Antígenos Dois grandes investimentos estão sendo realizados pela industria veterinária: produção de antígenos recombinantes, que para certas doenças são o melhor mecanismo de prevenção, e as vacinas de DNA, que em muitos países estão em fase de estudo clínico. Vacinas recombinantes: A maioria destes antígenos é proteína antigênica derivadas de microrganismos patogênicos a qual possui DNA que o codifica inserido em um agente não patogênico com capacidade de expressar e de produzir altas concentrações da proteína. Estes antígenos são muito estáveis e são o foco da industria devido a esta técnica (DNA recombinante) ser de fácil domínio e aparentemente não apresentar perigo, tais como reversão da patogenicidade ou de efeitos adversos graves, a menos que sejam induzidos por mecanismos de hipersensibilidade. Outro tipo de vacina recombinante utiliza microrganismos vivos atenuados

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como carreadores de DNA heterólogo, ou seja, um vírus patogênico possui inserido dentro dele o DNA ou RNA de outro microrganismo patogênico. Como o vírus é geneticamente modificado possui a capacidade de expressar tanto as proteínas dele próprio como do DNA ou RNA inserido. A este tipo de vacina chama-se de vacina vetorial, pouco estudada no Brasil, mas que vem adquirindo um forte patrocínio em países desenvolvidos, principalmente na área de produção de aves para consumo.

Vacinas de DNA Estuda-se a possibilidade de injetar o DNA de um agente patogênico diretamente no seu hospedeiro. Geralmente esta injeção faz com que o DNA penetre em uma célula e transitoriamente expresse a proteína que codifica no citoplasma do próprio hospedeiro. Aparentemente esta vacina tende a ser mais segura do que a própria

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recombinante, pois apenas parte do DNA é injetada no animal, porém os aspectos éticos de manipulação de DNA recombinante inserido em animais, são temas de debates constantes e muitas vezes desestimulam a produção em larga escala. Outra dificuldade para este tipo de vacina é encontrar um promotor que auxilie o carregamento do DNA para dentro da célula, o que muitas vezes é realizado de forma física (eletroporação) ou química (lipossomas, partículas de fosfato de cálcio ou anestésicos locais como lidocaína ou bupivacaina). Estes novos antígenos, por mais seguros que pareçam, ainda necessitam ser testados quanto à qualidade, segurança e eficácia. Muitas vezes apresentam custos surpreendentemente elevados levando a industria nacional a investir principalmente em métodos mais comuns de produção de vacina, o que poderia contribuir de forma mais econômica e segura. F M

I n stalações

P r o j e t o s

F a rm a c ê u t i c o s

Celso Pereira Caricati é graduado em medicina veterinária pela Universidade Estadual de Londrina (UEL), especialista em saúde pública pela Universidade de Ribeirão Preto (UNAERP). Possui experiência na área de medicina veterinária com ênfase em imunologia e virologia.Atualmente é pesquisador científico do Instituto Butantan na função de diretor do Laboratório Especial Piloto de Pesquisa e Desenvolvimento de Imunobiológicos Veterinários.

Fernando Fratelli é graduado em biologia e doutorado em tecnologia bioquímico-farmacêutica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF/USP). Possui experiência na área de fermentação de anaeróbios e aeróbios. Atualmente é pesquisador científico do Instituto Butantan na função de diretor do Laboratório Especial Piloto de Produtos Biológicos Recombinantes. Marco Antonio Stephano

é graduado em medicina veterinária pela Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ), mestre em farmacologia pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) e doutorado em tecnologia bioquímico farmacêutica pela Universidade de São Paulo (USP). Atuou como pesquisador científico do Instituto Butantan e diretor de serviço de garantia de qualidade. Em 2008 se tornou assessor ad hoc da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e, em 2009, passou a integrar o Comitê Técnico Temático de Produtos Biológicos da Farmacopéia Brasileira junto Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Atualmente é professor doutor no Departamento de Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica da FCF/USP. É responsável pelo laboratório de pesquisa em adjuvantes, imunobiológicos e biofármacos.

Referências Bibliográficas ▪▪ DiMasia JA, Hansenb RW, Grabowskic HG, Lasagnad L. Cost of innovation in the pharmaceutical industry. Journal of Health Economics, v. 10, n. 2, p. 107 – 142, 1991. ▪▪ Riviere JE. New Technologies for Application to Veterinary Therapeutics. In: Cunningham, F.; Elliott, J.; Lees, P. Comparative Veterinary Pharmacology. Handbook in Experimental Pharmacology n. 199, Ed. Springer-Verlag, Berlin, 2010, 347p. ▪▪ Degen WGJ, Jansen T, Schijns VEJC. Vaccine adjuvant technology: from echanistic concepts to practical applications. Expert Review of Vaccines, v. 2, n. 2, p. 327-335, 2003. ▪▪ Kutzler MA, Weiner DB. DNA vaccines: ready for prime time?. Nature Reviews Genetics, v.9, n.9, p. 776-788, 2008. ▪▪ Ulmer JB, Valley U, Rappuoli R. Vaccine manufacturing: challenges and solutions. Nature Biotechnology, v.24, n.11, p. 1377 – 1383, 2006. ▪▪ Birmingham K. Were some CJD victims infected by vaccines? Nature, v.408 n.6811, 2000.

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In gredient e s

F a r m a c ê u t i c o s

Circular para: COM

COMP

P&D

PROD

SCC

Investigation of Intrinsic Dissolution Behavior of Different Carbamazepine Samples - Part III Selma Sehic, Gabriele Betz, Seherzada Hadzidedic, Silvia Kocova El-Arini e Hans Leuenberger

“Can the observed variability be eliminated or indeed “erased” from the previous history of anhydrous commercial products by converting them to their dihydrate form? For this purpose, dihydrates of all commercial anhydrous samples were prepared and were fully characterized prior to subjecting them to intrinsic dissolution testing.”

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arbamazepine dihydrate characterization It was already seen that samples of the commercial anhydrous CBZ, although being form III, showed variations in DSC behavior, intensity of XRPD peaks, solubility (estimated) and intrinsic dissolution behavior. In particular, the variations in intrinsic dissolution behavior were similar to those found in the dissolution of some CBZ immediate tablet formulations previously investigated. Therefore it was proposed to convert the anhydrous CBZ into their respective dihydrate and to

“In other words, differences in the thermal behavior which were detected in same polymorphic forms of CBZ samples obtained from different sources were practically deleted by converting commercial anhydrous form to dihydrates. DSC measurements on dihydrate samples were conducted also at the heating rate of 40 oC/ min as in the case of the anhydrous samples.”

CBZ dihydrate has its own unique XRPD pattern. CBZ dehydrates prepared from the nine available samples (CBZ DA, DB,

Figure 6 - Transition points of anhydrates CBZ A, B and P - a and dihydrates CBZ DA, DB and DP-b analyzed by Systat software 14

12 10 8 6

A initial A final B initial B final P initial P final

4 2 0

100

120

Time (min)

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CBZ concentration (mg/ml)

X-ray powder diffraction of CBZ dihydrates

DP) had characteristic reflections at 2Ɵ= 8.9 o, 18.9 o and 19.4 o which correspond to literature data for CBZ D (Carino et al., 2006; Kobayashi et al., 2000). It was therefore confirmed that CBZ dihydrate was properly formed. In addition it was also observed that the differences in the intensity of the peaks found on the X-ray diffractograms of CBZ A, B, and P disappeared after their conversion to dihydrate, see Figure 6.

CBZ concentration (mg/ml)

evaluate the impact of this strategy on the variability seen in commercial CBZ products. As discussed earlier variability due to previous history of the samples (e.g. manufacturing process, grinding etc.) influenced their intrinsic dissolution behavior. Thus the question: Can the observed variability be eliminated or indeed “erased” from the previous history of anhydrous commercial products by converting them to their dihydrate form? For this purpose, dihydrates of all commercial anhydrous samples were prepared and were fully characterized prior to subjecting them to intrinsic dissolution testing.

12 10 8 6 4 DA DB DP

2 0

100

120

Time (min)

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Loss on drying of CBZ dihydrates Complete hydration of the anhydrous samples was confirmed by the loss on drying method. The water content of the anhydrous CBZ was 0.1±0.05%, whereas the dihydrate samples had a loss on drying of 13.2% for CBZ DA, 13.3% for CBZ DB and 13.1% for CBZ DP.These values are nearly equal to the stoichiometric value calculated for the water content of CBZ dihydrate (13.2%, w/w) reported in literature (McMahon et al., 1996). The weight loss is attributed to the dehydration of CBZ D, i.e. removal of lattice water (Surana et al., 2003).

Differential scanning calorimetry (DSC) of CBZ dihydrates The DSC thermograms of dihydrate prepared from the USP standard (CBZ USP D) obtained at heating rate of 10 oC/ min showed two endotherm peaks: a broad peak in the range of 75–87 o C representing dehydration/vaporization of water and a sharp peak at 192 o C representing melting process of CBZ with enthalpy ∆H= 95.8 J/g. These findings were in good agreement with the results reported for CBZ dihydrate (Li et al., 2000; Surana et al., 2003). DSC results of the dihydrate

samples prepared from all anhydrous CBZ confirmed that dihydrates were formed successfully. All of them exhibited the same behavior as CBZ USP D. Contrary to DSC results of CBZ anhydrous forms which exhibited the differences in enthalpies of melting of form I (among CBZ A, B and P) and shift of the peak for CBZ P, the DSC results of all dihydrate samples prepared from CBZ A, B and P showed no variation among each other, see Figure 7. In other words, differences in the thermal behavior which were detected in same polymorphic forms of CBZ samples obtained from different sources were practically deleted by converting commercial anhydrous form to dihydrates. DSC measurements on dihydrate samples were conducted also at the heating rate of 40 o C/min as in the case of the anhydrous samples. As the heating rate was increased the dehydration process was shifted to higher temperature range. These profiles revealed that the faster the heating rate was chosen, the wider was the temperature range over which dehydration of water occurred. No significant differences between USP dihydrate and CBZ DA,DB and DP behavior - were found (Sehic, 2008). Figure 7 - X-ray diffractograms of CBZ DA, CBZ DB, CDZ DP

3000 CBZ A

Lin (Cps)

In gredient e s

2000

CBZ B 1000 CBZ P 0 0

“It can be noted that the solubility values of dihydrates measured after 72 h were approximately equal to the values of anhydrous CBZ measured in the same time interval, except for CBZ B.” 50

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2-Theta-Scale

Solubility of CBZ dihydrates Dihydrate of CBZ is the stable form in aqueous conditions; therefore no phase transformation during this test was expected. The solubility of dihydrates was determined by supersaturation, where an excess amount of CBZ dihydrate solid phase was added to distilled water at 37±1 o C and was shaken for 72 h to equilibrium. The obtained results are presented in Table 3 for comparison with the solubility data of anhydrous CBZ obtained previously with the same method. One-way ANOVA analysis showed that there were no significant differences in solubility between dihydrates prepared from CBZ A, CBZ B and CBZ P. Furthermore, no differences were found within dihydrates prepared from different batches of the same producers. It can be noted that the solubility values of dihydrates measured after 72 h were approximately equal to the values of anhydrous CBZ measured in the same time interval, except for CBZ B. The reason for this is that during the measurement time, the anhydrous CBZ was converted completely or almost completely to dihydrate. In the case of

CBZ B, the measured solubility of the anhydrate was slightly higher than in the other samples, most likely because the transformation was not yet fully completed. Therefore, for correct determination of DIDR of the anhydrous forms, the estimated solubilities of the anhydrous forms should be taken into account, not the measured ones. Comparing the solubilities of the dihydrates with the results of the respective anhydrous forms obtained by the estimation from IDR results, those of the dihydrate are 1.7–1.8 times lower, which is in agreement with literature data (Kaneniwa et al., 1987; Kobayashi et al., 2000).

Disc intrinsic dissolution of CBZ dihydrates During the preparation of compacts for the intrinsic dissolution tests of anhydrous forms, carbamazepine showed poor compactibility properties, such as capping and lamination (lamination being major problem in the case of CBZ USP samples), but after converting commercial CBZ samples to the respective dehydrate forms, their compactibility was improved. There were no problems with capping or fragmentation of the compact’s edges.

In order to obtain compacts with the same porosity of 12% as for the anhydrous CBZ, lower compaction force was applied (between 6 and 8 kN). Dihydrate compacts were robust, easy to handle and had much higher crushing strength than the anhydrous compacts (ranging between 120 and 135 N). The surfaces of the dehydrate compacts were analyzed by SEM before and after dissolution and their pictures are presented in Figure 8. As a result of the improved mechanical property, the surfaces of dihydrate compacts prior to dissolution appeared smoother and more homogeneous without the gaps observed in the anhydrous compacts. The SEM analysis confirmed absence of prismatic particles (of form III) which indicated that the dihydrate was prepared properly. Regarding the surface of the compacts after dissolution, only needle-like forms (of dihydrate) were found at the end of dissolution tests (after 120 min). Under constant hydrodynamic conditions, the intrinsic dissolution rate is usually proportional to the solubility of the dissolving solid. Consequently, in a polymorphic system, the most stable form will ordinarily exhibit the slowest intrinsic dissolution rate.

“As a result of the improved mechanical property, the surfaces of dihydrate compacts prior to dissolution appeared smoother and more homogeneous without the gaps observed in the anhydrous compacts.” Fármacos&Medicamentos 63

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In gredient e s

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It also has been noted in the earliest dissolution work (Shefter and Higuchi, 1963) that, for many substances, the dissolution rate of an anhydrous phase usually exceeds that of any corresponding hydrate phase. Figure 8 - DSC thermograms of CBZ DA, DB and DP at heating rate of 10 o C/min

Heat Flow Up (mW)

150

CBZ DA 100

CBZ DB 50 CBZ DP

0 40

100

120

140

160

180

Temperature (o C)

“During intrinsic dissolution of dihydrates, no phase transformation is expected and therefore the dissolution profiles exhibited the characteristic linear shape without segmentation, which means that estimated and measured solubility of dihydrate should be practically identical.” 52

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200

210

These observations were explained by thermodynamics, where it was reasoned that the drug in the hydrates possessed a lower activity and would be in a more stable state relative to its anhydrous forms. This general rule was found to hold for anhydrous/hydrate phases of carbamazepine (Brittain, 1999). The conditions for intrinsic dissolution of dihydrates were kept the same as for the intrinsic dissolution rate measurements of anhydrous forms. During intrinsic dissolution of dihydrates, no phase transformation is expected and therefore the dissolution profiles exhibited the characteristic linear shape without segmentation, which means that estimated and measured solubility of dihydrate should be practically identical. This is

illustrated in Figure 9b, which represents the intrinsic dissolution profiles of each group of different dehydrates (CBZ DA, DB and DP). One-way ANOVA was used to evaluate the dissolution profiles. It was confirmed that there was no significant difference within different batches and between dihydrates of CBZ DA, DB and DP. Also the observed faster dissolution of DP2 was not found to be significantly different from other CBZ DP dihydrates. In the previous section, it was discussed that CBZ dihydrates, as the most stable form in aqueous solution, exhibited lower solubility than the respective CBZ anhydrates. Consequently, because of lower solubility, the amount of CBZ dissolved from

the surface of the compact decreased in comparison with the amount dissolved form anhydrate CBZ surfaces, and in addition the intrinsic dissolution rate was slower. It is well known that different polymorphic forms may show dif ferent dissolution behavior. In the case of the examined CBZ samples, differences in dissolution behavior were observed even if the samples exhibited the same polymorphic form. Moreover, high standard deviations were found within each anhydrous CBZ. By converting the commercial CBZ samples to dihydrate form, the step of phase transformation A→D, as the most problematic and critical property of CBZ was skipped. Thus, the dissolution behavior of dihydrates was found

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to be more uniform. Furthermore, in all examined CBZ D samples standard deviation was found to be much lower than in their respective anhydrates, therefore the dissolution behavior was considerably improved. Systat software was used to calculate intrinsic dissolution parameters, as presented in Table 4. The slopes of CBZ DA, DB and DC were 0.082±0.001 and this value was used in the calculations of IDR (see Table 3 and Figure 5b). IDR of CBZ DA, DB and DP showed no variations, but they were slightly higher than those reported by Murphy et al. (2002). However, because of lower solubility of dihydrate form, the values were three times lower than the IDR of the anhydrous forms (Sehic,2008).

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“In the case of the examined CBZ samples, differences in dissolution behavior were observed even if the samples exhibited the same polymorphic form. Moreover, high standard deviations were found within each anhydrous CBZ.”

Figure 9 - Surface of compacts before (CBZ A-a,b, CBZ B-d,e, CBZ P-g,h)and after disc intrinsic dissolution (CBZ A-c, CBZ B-f, CBZ P-i).

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Carbamazepine formulations Carbamazepine presents formulation challenges due to its inherent poor compressibility and compactibility, high dose and low water solubility. The wet granulation process may be utilized to improve the flow and compression/compaction properties of the formulation. However, during wet granulation, if combination of ethanol and water is used, solution-mediated transformation of CBZ occurs (Otsuka et al., 1997; Otsuka et al., 1999) and the amount of dihydrate formed during this process may be appreciable. During the drying process, the dihydrate may convert back to initial form III, or eventually may convert to form I, thus a mixture of form I and III is created and that will influence the dissolution process of the final product. If only aqueous solution is used, the process has to be carefully controlled to insure that phase transformation does not occur. Therefore CBZ is a good example to illustrate how a wrong choice of the manufacturing process may lead to an increased phase transformation, processing difficulties and problems with dissolution.

Table 5 - Settled gap in PressterTM, obtained compaction force, porosity of tablets, crushing strength and disintegration time Gap (mm)

Thickness (mm)

Porosity (%)

Crushing strength* (N)

Disintegration time** (s)

2.85

9.5–10.9

3.62 ± 0.02

12.55 ± 0.62

90 ± 10

77 ± 15

2.75

11.4–12.4

3.57 ± 0.01

12.71 ± 0.47

105 ±5

14 ± 3

Formulation B

2.85

9.6–9.8

3.59 ± 0.01

12.78 ± 0.29

79 ±3

24 ± 4

Formulation P

2.85

9.3–9.9

3.59 ± 0.02

12.75 ± 0.41

77 ±1

24 ± 6

Formulation D

2.90

8.7–10.1

3.64 ± 0.03

12.51 ± 0.75

132 ± 4

110 ± 20

Sample (n = 6)

Compaction (kN)

Formulation USP Formulation A

“In order to avoid the possible phase transformation of CBZ, direct compaction was chosen for this study as process for producing CBZ tablets using a co-processed excipient for direct compaction, Ludipress®.”

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Settled gap in PressterTM, obtained compaction force, porosity of tablets, crushing strength and disintegration time. In order to avoid the possible phase transformation of CBZ, direct compaction was chosen for this study as process for producing CBZ tablets using a coprocessed excipient for direct compaction, Ludipress ®. During the preparation of tablets, porosity was kept constant. The only parameter set on Presster TM was the gap, and it is presented for each formulation, together with the measured compaction force, thickness of the tablets and calculated porosity in Table 5. The formulation D had the highest hardness of the tablets (132±4 N), due to good tabletting properties of CBZ

dihydrate. Regarding the commercial samples, the highest crushing strength of 105±5N was measured in the formulation A while for formulations B and P the crushing strengths were of 79±3N and 77±1N, respectively. These differences are most probably caused by the differences in the morphological properties of commercial CBZ samples (see Table 5). On the other hand, disintegration times were longer for formulation B and P (24±4 s and 24±6 s, respectively) than for formulation A (14±3 s), although it was expected that the harder tablet will need more time to disintegrate. Dissolution of CBZ formulations was conducted according to USP monograph for the CBZ immediate release tablets (USP 31, 2008).

“Six tablets were examined for all formulations. The requirements for the time and tolerance for CBZ drug release in USP pharmacopoeiaare the following: 45-75% of drug has to be dissolved in the first 15 min.>75% of drug has to be dissolved in 60 min.” 56

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Six tablets were examined for all formulations. The requirements for the time and tolerance for CBZ drug release in USP pharmacopoeiaare the following: 45-75% of drug has to be dissolved in the first 15 min.>75% of drug has to be dissolved in 60 min. The first range is the critical one and a lot of previously investigated CBZ formulations failed to meet this requirement during the dissolution test. According to USP monograph for CBZ, immediate release tablets will meet requirements if the dissolved amount of drug agrees with the interpretations specified in the Acceptance Table 2 in USP pharmacopoeia. In the first 15 min all six examined tablets of formulation A met the USP

requirements (dissolved amount was in the range of 67.5-74.7%, see requirements above). It may be emphasized that two tablets almost reached the upper limit (by dissolving 73.15% and 74.67% of drug). The variation (variation coefficient) was at maximum 4.58%. After 60 min, the percentage of dissolved CBZ was 94.9-100.0%. Formulation B did not pass the first criteria of acceptance of dissolution, because more than 75% of drug was released. Actually, in the first 15 min dissolved carbamazepine was in the range between 70.7% and 79.2%, and two of six examined tablets which failed the requirement dissolved between 78.61% and 79.19%. If dissolution was contin-

ued in the next step, considering the L2 limit, the results would probably meet the requirement (because the variation was lower than 5% allowed). Variation coefficient during the dissolution was at maximum of 5.61%. After 60 min, the percentage of dissolved CBZ was between 95.1%and 99.6%. Formulation P showed the highest variation especially in the first 15 min where the variation coefficient was 11.8%. This formulation had the lowest amount dissolved in the first 15 min which was within 53.2% and 66.9%, thus it met the USP requirements. After 60 min, within 86.3% and 100% of carbamazepine was dissolved. Formulation made with USP CBZ showed the fastest dissolution,caused

by micronized particles of USP standard, while the dissolution with CBZ dihydrates was the slowest because of the lower solubility of carbamazepine dihydrate but with the smallest variation within 6 examined tablets. During the first 15 min only 15Âą2.5% of CBZ from formulation D was dissolved, and in 60 min the amount of measured drug in the dissolution media was 71.2Âą1.2%. The findings for CBZ dihydrate are in agreement with our previous statement, which means that although compactibility properties of the drug were improved and dissolution behavior was more uniform, the solubility of the drug decreased and this caused decrease in amount of drug dissolved (see Figure 10).

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Figure 10 - Dissolution profiles of modell formulations Dissolution of CBZ tablets

% of CBZ dissolved

100 90 80 70 60

USP

10 0 15

time (min)

Considering that in this study the same excipients were used in all formulations, the variation found in the formulation A, B and P are caused only by differences in the CBZ sample which was used. Intrinsic dissolution behavior of examined carbamazepines showed differences in the phase transformation, and it was found that for CBZ B, the transition point is around 15 min, for CBZ A around 20 min, and for CBZ P between 20 and 25 min. If direct compaction is the process which is used, all possible phase transitions during the manufacturing of CBZ dosage forms are avoided and CBZ should keep its intrinsic properties. In that case, using intrinsic dissolution it is possible to predict the dissolution behavior of CBZ in a formulation. Intrinsic dissolution behavior of the drug may be one of the critical parameters during the preformulation study of CBZ.

Conclusion Understanding variations in the characteristics of raw material during preformulation stage is necessary in order to ensure reproducibility of results, and predict the cause of eventual instability or poor performance of a dosage form. One of the tasks of preformulation studies is defining the critical parameters which influence the product quality

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and furthermore to suggest a method to monitor it during development of a product.In this work a robust formulation for CBZ immediate release tablets was suggested which is within the frame of PAT initiative to build in the quality into the product. Using thermal analysis, X-ray, and FTIR, the nine samples of anhydrous CBZ obtained from different sources, were shown to exhibit the same polymorphic form (form III), but further investigation showed that CBZ anhydrous samples exhibited different morphology, had different particle size and size distribution all of which led to a variation in solubility and in the intrinsic dissolution behavior. These variations were attributed to the different solvents used in the crystallization process and to different drying and/or grinding regimes in the final stage of the manufacturing process. The samples varied as well in particle size distribution. In order to compare their properties, intrinsic dissolution tests were conducted with samples containing the same particle size fraction. CBZ A, B and P showed different intrinsic dissolution behavior and exhibited different transformation points of anhydrous to dihydrate form. This leads to the conclusion that selecting just a stable and pure polymorphic starting material is not sufficient in assuring the constant quality of a

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product, because polymorphs can exist in different habits which can influence dissolution or stability of the final dosage form. Therefore, critical parameters for CBZ formulation which may assure the desired quality of the product beside the polymorphic form are particle size, size distribution and morphology. All of these characteristics had an effect on the intrinsic dissolution behavior of CBZ and thus the intrinsic dissolution test is suggested as a valuable and simple monitoring tool. It also can be used for determination of anhydrous to dihydrate transition point for CBZ and therefore for prediction of CBZ behavior in the final dosage form. In this study the properties of CBZ dihydrate were also examined. As commercial samples were converted to CBZ dehydrate form, variations in solubility, thermal and intrinsic dissolution behavior were significantly r e d u ce d f r o m b atch to b atch an d within one sample. Due to the lower solubility of dihydrate, dissolution rate was decreased in comparison with dissolution of anhydrous form and this factor must be considered for the bioavailability of CBZ. How to avoid problems with CBZ? By determining the transformation point of anhydrous to dehydrate CBZ, it became possible to predict the dissolution behavior. There are two possible strategies suggested at the raw material level in order to decrease the variability and improve constant dissolution of CBZ formulation: ▪▪ To control synthetic pathway of raw material and to keep it constant with no variation in order to produce the specific particle size (narrow distribution) and desired morphology of crystal which can help to control the dissolution (CBZ A to CBZ D transformation steps); ▪▪ To delete the prehistory of the active material by converting it to dihydrate form prior to formulation, in order to have a constant dissolution rate with less variation (this step then requires the improvement of solubility of dihydrate itself by co-crystallization or other methods). F M

“Understanding variations in the characteristics of raw material during preformulation stage is necessary in order to ensure reproducibility of results, and predict the cause of eventual instability or poor performance of a dosage form.”

Esta série de artigos foi publicada originalmente como artigo único no International Journal of Pharmaceutics - www.elsevier.com/locate/ijpharm -, em 2009

Selma Sehic is part of the Industrial

Pharmacy Research Group, Department of Pharmaceutical Sciences, University of Basel, Switzerland, and works in Bosnalijek d.d., Development Department, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina.

Gabriele Betz is leader of the Indus-

trial Pharmacy Research Group at the Department of Pharmaceutical Sciences of University of Basel, Switzerland.

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Seherzada Hadzidedic works in Bosnalijek d.d., Development Department, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina.

Silvia Kocova El-Arini

works in National Research Centre, Cairo, Dokki, Egypt.

Hans Leuenberger

is part of the Industrial Pharmacy Research Group, Department of Pharmaceutical Sciences, University of Basel, Basel, Switzerland, and works in Ifiip, Basel, Switzerland.

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In gredient e s

F a r m a c ê u t i c o s

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L eia

Po r t a l

R a c i n e

w w w . r a c ine.com.br

Circular para: AREG

COM

DMC

P&D

PROD

SCC

Análise da Performance e da Ocorrência de Helmintos em Bezerros Leiteiros Cruzados Criados em Modo Extensivo com o Uso de Anti-Helmínticos Aldo Francisco Alves Neto e Gabriel Rissio Lourenço

“O controle de doenças com alta prevalência, como a infecção por helmintos, é muito importante devido às suas decorrências, pois geralmente estas infecções não são acompanhadas por sintomatologia clínica.”

Brasil possui aproximadamente 170 milhões de cabeças de boi em seu plantel. O controle de doenças com alta prevalência, como a infecção por helmintos, é muito importante devido às suas decorrências, pois geralmente estas infecções não são acompanhadas por sintomatologia clínica. Para realizar um controle adequado deve-se utilizar um controle integrado, que consiste na utilização de medicamento e de medidas de manejo, averiguando-se dos resultados com a realização de exames parasitológicos quantitativos. O controle deve ser realizado de acordo com o clima da região, pois a quantidade de chuva influencia no ciclo dos parasitas. O presente trabalho ilustra a diferença de ganho de peso e de pressão de infecção - OPG (ovos por grama de fezes) entre bezerros leiteiros vermifugados e

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não-vermifugados, sendo analisado ao término do experimento um ganho de peso significativo no grupo vermifugado, como demonstram as Tabelas 1, 2, 3 e 4.

Tabela 1 - Mês: Maio Grupo

Idade - Média (meses)

Pese - Médio (Kg)

OPG - Média

Controle

54,25

2275,00

Experimento

3,75

54,00

2387,5

Grupo

Idade - Média (meses)

Pese - Médio (Kg)

OPG - Média

Controle

70,00

1605,00

Experimento

5,75

81,62

438,8

Tabela 2 - Mês: Julho

“Após concluído o estudo observou-se que a vermifugação possuiu maior influência sobre os animais do grupo experimento (aqueles que foram vermifugados).”

Tabela 3 - Mês: Setembro Grupo

Idade - Média (meses)

Pese - Médio (Kg)

OPG - Média

Controle

117,5

1150,00

Experimento

7,75

135,25

590,00

Tabela 4 - Mês: Novembro Grupo

Idade - Média (meses)

Pese - Médio (Kg)

OPG - Média

Controle

130,75

1750,00

Experimento

9,75

154,12

400,00

Após concluído o estudo observou-se que a vermifugação possuiu maior influência sobre os animais do grupo experimento (aqueles que foram vermifugados). Contudo, também exerceu influência sobre os animais não-vermifugados (grupo controle), sendo que estes viviam no mesmo ambiente que os demais e desde a segunda análise de pesos (Tabela 2), os animais não-vermifugados começaram a apresentar menor ganho de peso se comparados aos demais. Isso ficou nítido na última análise, na qual o grupo controle apresentou 84,84% do peso dos animais do grupo experimento. F M

Leia a versão integral deste artigo no Portal Racine: www.racine.com.br

Aldo Francisco Alves Neto

é graduando em medicina veterinária pela Universidade Paulista (UNIP), mestre em ciências pela Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo (USP), no programa Epidemiologia Experimental Aplicada as Zoonoses. Atualmente é docente da UNIP e médico veterinário na Fazenda Santa Zélia, Lins (SP).

Gabriel Rissio Lourenço é graduando em medicina veterinária pela UNIP.

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N avegue I n d ú s t r i a Far m a c ê u t i c o Ve t e r i n á r i a

www.animalpharmnews.com A página do Animal Pharm fornece informações para profissionais que trabalham na indústria de saúde e de nutrição animal. Apresenta matérias assinadas por profissionais renomados da área, com notícias atuais do setor, bem como novidades em Pesquisa & Desenvolvimento (P&D) de novas formulações veterinárias.

www.agrolink.com.br/saudeanimal Portal de conteúdo agropecuário completo. Na área Veterinária na seção de Saúde Animal, o leitor acessa conteúdos exclusivos e realiza pesquisas de produtos (localiza um produto diretamente pela marca comercial), princípio ativo (localiza produtos pelo seu princípio ativo) e empresas (localiza empresas e todos os seus produtos). Pode também realizar busca completa (espécie animal x enfermidades x agentes etiológicos) e acessar relatórios especiais (lista produtos por classe farmacológica, terapêutica, indicações de uso e aqueles que possuem observações de cuidados). As mesmas buscas podem ser realizadas quando o objeto de pesquisa são vacinas veterinárias. Para acessar conteúdos exclusivos é necessário se cadastrar.

www.ifahsec.org A Federação Internacional de Saúde Animal (IFAH) é uma organização que representa os fabricantes de medicamentos veterinários, de vacinas e de outros produtos de saúde animal em países nos cinco continentes. Age como a voz da indústria, em diálogo com os principais organismos internacionais que impactam sobre a indústria de saúde animal, como a Organização das Nações Unidas para a Agricultura e Alimentação (FAO), a Organização Mundial da Saúde (OMS), o Codex Alimentarius Commission, a World Organisation for Animal Health (OIE), a Organização Mundial do Comércio (OMC) e outros. Nesta página o internauta encontra novidades e notícias do mercado veterinário internacional, assim como dados da indústria, relatórios de mercado e artigos sobre saúde animal.

www.merckvetmanual.com O Manual Merck Veterinário traz, eletronicamente, referências e informações abrangentes sobre os cuidados com a saúde animal. Fornece informações sobre o diagnóstico e o tratamento das doenças para animais de criação. Possui recursos para busca avançada e é possível acessar mais de 1.400 imagens, incluindo arquivos de vídeo e áudio que permitem aos usuários visualizar organismos causadores de doenças, identificar plantas venenosas para os animais, verificar lesões características, entre outros. Esta seção foi elaborada por Carlos Alberto Novaes Escobar, graduado em farmácia pela Universidade Bandeirante de São Paulo (UNIBAN) e especialista em engenharia da qualidade pela Universidade de São Paulo (USP). Possui experiências internacionais, como a participação em auditorias nos Estados Unidos da América (EUA) e Argentina. Atualmente é responsável pelo Departamento de Qualificação de Fornecedores da Intervet Schering Plough Animal Health Brasil tendo atuado em mais de 100 auditorias em fornecedores. É docente do Curso de Pós-Graduação - Especialização Profissionalizante em Auditoria Farmacêutica Formação de Auditores para a Cadeia Industrial Farmacêutica do Instituto Racine. Fármacos&Medicamentos 63

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4ª ENIFarMed Reúne Governo, Indústria e Instituições Educacionais

A 4º edição do ENIFarMed - Encontro Nacional de Inovação em Fármacos e Medicamentos, realizada em agosto no Centro de Convenções Rebouças, em São Paulo (SP), reuniu representantes de três importantes pólos da inovação em medicamentos e fármacos do País: governo, indústria e instituições educacionais, entre estas o Instituto Racine. O evento possui como foco os debates e as discussões sobre a inovação no setor farmacêutico. Ao todo foram 18 painéis com mais de 70 participantes, entre moderadores, palestrantes e debatedores, que discutiram temas que perpassaram desde problemas regulatórios à nanotecnologia. O evento contou ainda com a presença de mais de 80 palestrantes e debatedores que discutiram temas como estruturação de parcerias em biotecnologia, transferência de tecnologia, estudos pré-clínicos, medicamentos genéricos, medicamentos fitoterápicos, inteligência competitiva, propriedade industrial entre outros temas da área de inovação em medicamentos e fármacos. Além disso, os participantes do evento puderam conhecer os novos Cursos de Pós-Graduação - Especialização Profissionalizante, Cursos Intensivos e Cursos de Educação Continuada do Instituto Racine, voltados para a área industrial, a serem iniciados em 2011 em vários Estados. Entre estes novos Cursos, o destaque foi o Curso Intensivo em Assuntos Regulatórios e Registro de Medicamentos, tema procurado pelos congressistas. O ENIFarMed é um evento que consta no programa da Rede de Entidades Tecnológicas Setoriais (RETS), projeto que conta com o apoio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e do Ministério da Ciência e Tecnologia (MCT). É realizado anualmente pelo Instituto de Pesquisa e Desenvolvimento em Fármacos e Produtos Farmacêuticos (IPD-Farma), em conjunto com a Associação dos Laboratórios Farmacêuticos Nacionais (ALANAC), a Associação Brasileira das Indústrias de Química Fina, Biotecnologia e suas Especialidades (ABIFINA) e a Sociedade Brasileira Pró-Inovação Tecnológica (PROTEC).

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J ornal

Zebra Technologies Lança Linha de Impressoras de Alto Desempenho A Zebra Technologies Corporation, líder mundial de impressões especiais e soluções de identificação automática, lança a linha RXi4 de impressora/codificadora RFID de alto desempenho. O equipamento racionaliza melhorias e aplicativos de gerenciamento de cadeia de suprimentos ao permitir o rastreamento em nível unitário de itens e de ativos, de gestão de estoque nos segmentos de varejo, de manufatura, de saúde e de canais de distribuição.

O modelo beneficia as organizações por reduzir os custos de meios RFID, também sendo durável, apresentando excelente qualidade de impressão e de velocidade. É mais uma opção da linha de produtos Zebra voltada para trabalhos mais exigentes e aplicáveis em diversos setores. A impressora está disponível na América do Norte e chega no final de 2010 nos outros países. Zebra Technologies Corporation Site: www.zebra.com

Grupo Sigla Inaugura Nova Unidade da RV Transportes Em 26 de agosto de 2010, o empresário Roberto Vilela, presidente do Grupo Sigla, recebeu os colaboradores de suas empresas, clientes e amigos na inauguração de mais uma unidade da RV Consult Transportes e Logística, em Guarulhos (SP), cidade sede da empresa, que possui filiais em outros Estados. A RV é a empresa do Grupo Sigla especializada na área de transporte e de logística em âmbito nacional. Prestando serviços para inúmeros órgãos do Governo Federal, Estaduais e Municipais, além dos maiores laboratórios públicos do País, a RV age como operador logístico e oferece soluções integradas de armazenagem e de distribuição com uma moderna frota refrigerada, equipada com sistemas de bloqueio, de monitoramento e de rastreamento, via satélite 24 horas. A nova unidade reflete a excelência e os valores da RV, pois trata de uma edificação totalmente sustentável, com aproveitamento das águas da chuva e utiliza energia solar. A imponência do prédio de vidro, a inquestionável segurança da torre de controle do prédio e o enorme galpão para armazenagem rivalizam suas atenções com a formidável câmara fria existente: uma imensa área que pode chegar até -20º C e é essencial para o armazenamento de diversos produtos farmacêuticos. Grupo Sigla Site: www.gruposigla.com.br

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J ornal

Instituto Racine Lança Campanha Amigo Que Indica O Instituto Racine, em uma iniciativa inovadora, lança a Campanha Amigo Q ue Indica: os alunos que indicarem um amigo p ar a p ar t icip ar dos Cursos de Pós-Graduação Especialização Profissionalizante e dos Cursos Intensivos podem ganhar uma premiação em dinheiro. Além dos amigos ganharem competências para

crescerem profissionalmente, a cada inscrição efetivada aquele que fez a indicação ganha 200 reais (Cursos de Pós-Graduação) e 100 reais (Cursos Intensivos). A indicação, que pode ser realizada para qualquer Curso de Pós-Graduação e/ou Curso Intensivo do Instituto Racine, pode ser realizada por alunos inscritos de cursos em andamento ou de cursos que irão iniciar. Os descontos são cumulativos e adicionais a outros eventuais descontos obtidos pelo aluno e cada aluno indicador obterá o valor

somado das indicações que resultarem em inscrições efetivas. É importante destacar que o aluno pode indicar quantas pessoas desejar, pois não há limite máximo de indicações por aluno. O interessado em indicar amigos e participar pode acessar o formulário eletrônico disponível no www.racine.com.br ou entrar em contato pelo telefone (11) 3670-3499 tendo em mãos Nome Completo, Curso no qual está inscrito (Nome do Curso, Turma e Local), além dos dados dos indicados: Nome Completo, Telefone(s) com DDD, E-mail e Curso(s) Indicado(s)

Cursos com Início em 2010 e 2011 Comece a se programar e informe-se sobre as condições especiais de pagamento para matrículas antecipadas nos Cursos de Pós-Graduação - Especialização Profissionalizante e nos Cursos Intensivos do Instituto Racine que terão início no segundo semestre de 2010 e em 2011. Acesse o Formulário Eletrônico e faça suas indicações de amigos.

Pós-Graduação Especialização Profissionalizante

Maio/2011 - Rio de Janeiro (RJ) Turma 1 Maio/2011 - São Paulo (SP) Turma 5

Pesquisa & Desenvolvimento de Produtos Cosméticos Cosmetologia Avançada Abril/2011 - Rio de Janeiro (RJ) Turma 1 Abril/2011 - São Paulo (SP) Turma 4

Vigilância Sanitária de Medicamentos, Cosméticos e Saneantes Domissanitários Agosto/2011 - São Paulo (SP) Turma 1

Gestão e Tecnologia Industrial Farmacêutica - Engenharia Farmacêutica Abril/2011 - Belo Horizonte (MG) - Turma 1 Março/2011 - São Paulo (SP) Turma 12 Auditoria Farmacêutica Formação de Auditores para a Cadeia Industrial Farmacêutica

Intensivos Assuntos Regulatórios e Registros de Medicamentos Março/2011 - São Paulo (SP) - Turma 1 Assuntos Regulatórios em Vigilância Sanitária de Produtos para a Saúde (Correlatos) Foco na RDC 59/00 Maio/2011 - São Paulo (SP) Turma 2

Cosmetologia - Desenvolvimento de Produtos Cosméticos Maio/2011 - Rio de Janeiro (RJ) Turma 1 Março/2011 - São Paulo (SP) Turma 38 Farmacovigilância Pré e PósComercialização Abril/2011 - São Paulo (SP) Turma 1 Garantia e Controle da Qualidade Aplicado 9 de Outubro de 2010 São Paulo (SP) Turma 2 Maio/2011 - Rio de Janeiro (RJ) Turma 1 Regularização de Empresas e Produtos na Área Cosmética Maio/2011 - São Paulo (SP) Turma 1

As inscrições estão abertas. Consulte as condições especiais de pagamento. Para mais informações e inscrições acesse o site www.racine.com.br ou ligue para (11) 3670-3499.

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