Revista Fármacos & Medicamentos (Edição 62) by Instituto Racine

Revista Fármacos & Medicamentos 62

Fármacos Medicamentos Número 62 - Ano XI - Abril/Maio/Junho de 2010

ISSN 1807-1678

• ANVISA e ANMAT: Desenvolvimento e Ampliação das Coleções de Substâncias Químicas de Referência (SQR) das Farmacopéias

Áreas Especiais de Produção Farmacêutica Cabine de Segurança Biológica (CSB): Equipamento de Proteção Indispensável em Laboratórios

Garantia e Controle da Qualidade Abordagem Estatística na Indústria Farmacêutica

Terceirização Manutenção em Ação na Otimização de Resultados das Indústrias Farmacêuticas

Seção em Destaque

Abril/Maio/Junho de 2010

Legislação ANVISA e ANMAT Desenvolvimento e Ampliação das Coleções de Substâncias Químicas de Referência (SQR) das Farmacopéias Brasileira e Argentina

Ingredientes Farmacêuticos Investigation of Intrinsic Dissolution Behavior of Different Carbamazepine Samples - Part II

E d i torial

Farmacopéia Brasileira e Farmacopéia Argentina: Acordo Estratégico para Garantir a Qualidade na Produção de Medicamentos

garantia e o controle de qualidade na indústria farmacêutica não se restringem às exigências regulatórias. A cada dia os profissionais da área buscam ferramentas para, além de implementar, manter o sistema da qualidade, por meio da avaliação de riscos, envolvendo a qualidade, segurança e eficácia dos produtos, bem como a segurança dos trabalhadores deste setor industrial. Porém, cabe sempre reforçar a importância dos padrões de referência visando a exatidão nas metodologias analíticas, fundamentais no cotidiano de um laboratório de controle da qualidade. A seção Legislação desta 62ª edição da revista Fármacos&Medicamentos traz como tema o acordo estabelecido entre a Farmacopéia Brasileira e a Farmacopéia Argentina, compêndios oficiais que estabelecem os requisitos mínimos para a fabricação e o controle da qualidade dos medicamentos produzidos nestes países. Tal acordo prevê que as substâncias químicas de referência - materiais utilizados na avaliação de conformidade de insumos farmacêuticos e de medicamentos como referência nas análises de controle da qualidade -, certificadas pela Farmacopéia Argentina poderão ser utilizadas para avaliação da qualidade de insumos farmacêuticos e de medicamentos produzidos no Brasil. Esta ação integra o trabalho de revisão da Farmacopéia Brasileira e resulta do acordo

bilateral firmado no ano de 2008 entre o Brasil e a Argentina para o reconhecimento mútuo de substâncias químicas de referência de ambas as Farmacopéias. A resolução prevê, ainda, a inclusão das Farmacopéias internacionais e da Farmacopéia Argentina caso não haja monografias nacionais sobre determinadas matérias-primas, formas farmacêuticas, correlatos e métodos gerais. O Brasil reconhecia anteriormente a utilização de referências das Farmacopéias Alemã, Americana, Britânica, Européia, Francesa, Japonesa, Mexicana e Portuguesa. Este acordo contribuirá com o aumento da lista de substâncias químicas de referência e, dessa forma, favorecerá a diminuição do custo para a aquisição dessas substâncias de Farmacopéias internacionais. Outro tema abordado na edição 62 refere-se às áreas especiais do processo produtivo. Algumas dessas áreas devem ser constantemente monitoradas, tais como as áreas de desenvolvimento que manipulam diariamente substâncias letais aos seres humanos. A garantia e o controle da qualidade destas áreas devem ser cada vez mais exigentes, portanto, a Cabine de Segurança Biológica (CSB) constitui-se um dos itens necessários em um programa de biossegurança preestabelecido a ser seguido, bem como outras diretrizes. Outro aspecto a destacar cabe à área de manutenção que, a cada dia, torna-se mais envolvida com o processo produtivo, auxiliando na aquisição de novos equipamentos, aliando o conhecimento técnico do profissional farmacêutico com a praticidade dos engenheiros e, desta forma, consolidando o processo de garantia da qualidade, pois apenas equipamentos e processos que podem ser validados passam a integrar a linha produtiva. Ainda no mesmo segmento, a estatística auxilia a área de manutenção, seja na avaliação de desempenho dos equipamentos, nas análises de tendências, na busca por desvios e auxiliando na coleta de dados, garantindo, desta maneira, resultados confiáveis. Finalizando, a seção Navegue traz, a você leitor, sugestões de sites que são referências para a pesquisa na área de produtos e dispositivos médicos.

Boa Leitura!

Nilce Barbosa

Presidente do Grupo Racine e Coordenadora Técnico-Editorial da revista Fármacos&Medicamentos

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Abril/Maio/Junho 2010

Su mário

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Nesta Edição 6

Correspondências

Legislação

Áreas Especiais de Produção Farmacêutica

Garantia e Controle da Qualidade

Terceirização

Ingredientes Farmacêuticos

Leia no Portal Racine - www.racine.com.br

Navegue

Jornal

Abril/Maio/Junho 2010

ANVISA e ANMAT: Parceria para o Desenvolvimento e para a Ampliação das Coleções de Substâncias Químicas de Referência (SQR) das Farmacopéias Brasileira e Argentina

Cabine de Segurança Biológica (CSB): Equipamento de Proteção Indispensável em Laboratórios

Abordagem Estatística na Indústria Farmacêutica

Manutenção em Ação na Otimização de Resultados das Indústrias Farmacêuticas

Investigation of Intrinsic Dissolution Behavior of Different Carbamazepine Samples - Part II

Implantes Dentários e os Processos de Esterilização Raio Gama e Óxido de Etileno

Produtos Médicos

Observe, em cada artigo, as Áreas de Circulação, conforme a legenda abaixo: ADM

Administração

ALM

Almoxarifado

AREG

Assuntos Regulatórios

BTC

Biotecnologia

COM

Comercial

COMP

Compras

Alípio Carmo, coordenador do curso de farmácia da Universidade Paulista (UNIP)

Controle da Qualidade (CQ)

CQ DMC

Departamento Médico-Científico

EMB

Embalagem

ENG

Engenharia

EXP

Expedição

Finanças e Contabilidade

GDIR

Gerência e Diretoria

Garantia da Qualidade

JUR

Jurídico

LOG

Logística

Meio Ambiente

MKT

Marketing

OPER

Operacional

P&D

Pesquisa & Desenvolvimento (P&D)

PPCP PRES

Planejamento, Programação e Controle de Produção (PPCP) Presidência

PROD

Produção

Recursos Humanos (RH)

SAC

Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC)

Supply Chain

SCC

Supervisão, Coordenação e Chefias

SSO

Segurança e Saúde Ocupacional

Eu Leio a F& M

Técnicos e Trainees

Marque um visto após a leitura

lípio de Oliveira do Carmo é graduado em farmácia e bioquímica pela Universidade Paulista (UNIP) e mestre em ciências biológicas (biologia molecular) pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Possui experiência na área de farmácia, atuando principalmente nas áreas de hematologia clínica, bioquímica clínica, farmacologia e farmacoterapia, bioquímica da nutrição e dermocosméticos. Atualmente é professor e coordenador do curso de farmácia da Universidade Paulista (UNIP) “A revista Fármacos&Medicamentos deveria ser lida por todos os profissionais da área farmacêutica, pois as transformações que vêm ocorrendo nos últimos anos na área, como as novas leis e os avanços tecnológicos, são de suma importância para o crescimento profissional associado à educação continuada e às atualizações necessárias para o exercício profissional. Os temas abordados na revista Fármacos&Medicamentos levamnos a uma reflexão mais apurada do conhecimento da profissão farmacêutica. Na publicação obtém-se informações técnicas e atuais com texto de bom entendimento. É uma revista de vanguarda, que nos fornece uma leitura pautada nas diversas áreas farmacêuticas, com profundidade nos assuntos mais atuais e relevantes que cercam o profissional farmacêutico. Os destaques da revista são as inovações tecnológicas, apresentadas com muita propriedade. O conjunto de informações que a Fármacos&Medicamentos fornece é o que me leva à sua leitura com freqüência e a indicá-la para amigos profissionais e para alunos de farmácia.”

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Correspond ê nc i a s

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Ano XI Abril/ Maio/ Junho de 2010

Envie suas críticas, sugestões e elogios sobre o visual e o conteúdo da revista Fármacos& Medicamentos para o e-mail revista@racine.com.br

A revista Fármacos&Medicamentos (ISSN 1807-1678) é uma publicação trimestral da RCN Comercial e Editora Ltda., dirigida a empresas e profissionais das indústrias química, farmacêutica e farmoquímica.

Presidente Nilce Barbosa Diretores Executivos Arnivaldo Dias Marco Quintão Renato Cintra Sérgio Slan Coordenação Técnico-Editorial Nilce Barbosa - CRF-SP 9.609 Editor André Policastro - MTb 42.774 Editora-Assistente e Jornalista Responsável Kelly Monteiro - MTb 06.447 Assistente Técnico-Editorial Sandra Aquino G. Moretto - CRQ-IV 04226912 Colaboraram nesta Edição Adriana Rodrigues Araújo Paiva, Antônio Carlos da Costa Bezerra, Clóvis Giacomozzi Porto, Gabriele Betz, Gisele de Alice Araújo, Hans Leuenberger, Jaimara Azevedo Oliveira, José Carlos Pereira Junior, Juliana Alves de Oliveira Zaniboni, Luiz Eduardo Gonçalves da Costa, Marina Ishii, Seherzada Hadzidedic, Selma Sehic, Silvia Kocova El-Arini e Takanori Terasawa Projeto Gráfico e Editora de Arte Cinthia Suenaga Assinaturas e Correspondências Rua Padre Chico, 93 CEP 05008-010 - São Paulo - SP Tel/Fax: (11) 3670-3499 E-mail: revista@racine.com.br Para Anunciar Tel./Fax: (11) 3670-3499 E-mail: revista@racine.com.br Artigos e matérias assinadas não refletem necessariamente a opinião da RCN Comercial e Editora Ltda. Crédito de foto: Arquivo Racine e divulgação.

Agradecemos as manifestações enviadas de: ▪▪Centro Universitário Serra dos Órgãos (UNIFESO), Teresópolis (RJ) ▪▪União Metropolitana de Educação e Cultura (UNIME), Lauro de Freitas (BA)

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Legislaç ão

Circular para: ADM

AREG

COM

COMP

P&D

ANVISA e ANMAT: Parceria para o Desenvolvimento e para a Ampliação das Coleções de Substâncias Químicas de Referência (SQR) das Farmacopéias Brasileira e Argentina Antônio Carlos da Costa Bezerra e Jaimara Azevedo Oliveira

“Conforme regimento da CBF publicado na Portaria ANVISA nº 782/2008 2 é de competência da mesma, dentre outras: estudar, analisar, validar e certificar, por meio de projetos específicos, no país e no exterior, substâncias para o estabelecimento de material de referência de uso obrigatório na área de medicamentos, incluindo as Substâncias Químicas de Referência (SQR), marcadores fitoterápicos e demais padrões para testes e ensaios, oficializados pela ANVISA.”

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atribuição legal da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), definida na lei de sua criação - Lei n o 9782/1999 1 a revisão e a atualização da Farmacopéia Brasileira (FB), atribuição esta suportada pela Comissão da Farmacopéia Brasileira (CFB), uma comissão de especialistas nomeada pela ANVISA que trabalha com 18 comitês técnicos temáticos que prestam apoio técnico e cientifico às atividades da Farmacopéia. Conforme regimento da CBF publicado na Portaria ANVISA nº 782/2008 2 é de competência da mesma, dentre outras: estudar, analisar, validar e certificar, por meio de projetos específicos, no país e no exterior, substâncias para o estabelecimento de material de referência de uso obrigatório na área de medicamentos, incluindo as Substâncias Químicas de Referência (SQR), marcadores fitoterápicos e demais padrões para testes e ensaios, oficializados pela ANVISA. Do mesmo modo, a Farmacopéia Argentina (FA), sob direção da Comissão Permanente da Farmacopéia

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Tabela 1 - Tabela demonstrativa dos lotes de SQR-FB e SQR-FA, objeto do reconhecimento mútuo de lotes dentro do Acordo Bilateral Brasil - Argentina Acordo de cooperação técnica entre Farmacopéia Brasileira e Farmacopéia Argentina - Reconhecimento mútuo de Lotes de SQR

direta com os produtores, nos moldes do que ocorre com outras Farmacopéias no mundo. Baseado no acordo firmado de cooperação técnica, as discussões foram aprofundadas no tema específico das SQR de ambos os países. A análise, por parte do corpo técnico de ambas as Farmacopéias, das listagens das SQR disponibilizadas pela Farmacopéia Argentina e pela Farmacopéia Brasileira, assim como dos procedimentos de trabalho para o estabelecimento e o monitoramento das SQR, possibilitou a proposição de reconhecimento mútuo de lotes anteriormente estabelecidos em cada uma destas Farmacopéias para que houvesse acréscimo nas coleções de SQR de cada país, e, portanto, na disponibilização de SQR farmacopeicas nos dois mercados nacionais. Como demonstrado na Tabela 1, os lotes de SQR fruto deste reconhecimento serão disponibilizados para aquisição no segundo semestre de 2010. Haverá, para estas SQR, uma rotulagem específica, mencionando a parceria entre as Farmacopéias.

Substâncias da Farmacopéia Argentina de interesse da Farmacopéia Brasileira

Substâncias da Farmacopéia Brasileira de interesse da Farmacopéia Argentina

SQR - FA

SQR - FB

Betametasona

Azatioprina

Bromidrato dextrometorfano

Carbamazepina

Cloranfenicol

Cefadroxila

Cloridrato de benzidamina

Cefazolina

Cloridrato de difenidramina

Cloridrato de amitriptilina

Cloridrato de fenilefrina

Cloridrato de bupivacaína

Cloridrato de loperamida

Cloridrato de diltiazem

Cloridrato de nafazolina

Glibenclamida

Cloridrato de piridoxina

Haloperidol

Clotrimazol

Metildopa

Lorazepam

Nitrato de miconazol

Maleato de clorfeniramina

Norfloxacino

Naproxeno

Sulfametoxazol

Nicotinamida

Sulfato de salbutamol

Teofilina

Zidovudina

“Traça-se, a partir deste acordo bilateral, a construção de um caminho próprio, sólido, construído inicialmente por meio desta parceria com a Farmacopéia Argentina, mas com possibilidades reais de avanços/parcerias com os países do MERCOSUL, podendo ampliar para outros países da América Latina.” Fármacos&Medicamentos 62

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Ao m e sm o tem p o em qu e s e desenvolveram os trabalhos e as avaliações para o reconhecimento mútuo dos lotes de SQR, foram definidos procedimentos para o desenvolvimento conjunto de novos lotes, certificação e monitoramento da qualidade das SQR, conforme apresentado na Figura 1. Para o início das atividades de desenvolvimento conjunto foram escolhidas substâncias importantes para os programas de saúde pública dos dois países: Cloridrato de metformina, Cloridrato de ondansentrona, Didanosina, Estavudina, Losartana potássica e Tioconazol. Os procedimentos iniciaram-se em 2009, prevendo-se para 2010 a disponibilização de pelo menos quatro dos novos lotes de SQR estabelecidos por meio desta parceria inédita e importante para os dois países: Cloridrato de metformina, Didanosina, Estavudina e Tioconazol. Estas atividades de cooperação internacional estão diretamente relacionadas também ao Programa de Aceleração do Crescimento no âmbito da saúde, o Programa Mais Saúde, do Governo Federal 6. Este programa, com vigência prevista para o período de 2008-2011, contempla a ação de ampliação do quantitativo de SQR estabelecido pela Farmacopéia Brasileira, aplicação esta que em um primeiro momento ocorrerá com a disponibilização, no Brasil, das SQR da Farmacopéia Argentina. Paralelamente, a ANVISA trabalhou um projeto quadrienal para viabilizar as atividades de certificação de cerca de 120 novos lotes de SQR no período de 2010-2014, que se inicia neste segundo semestre de 2010.

Figura 1 - Fluxo de certificação e monitoramento de Substâncias Químicas de Referência (SQR) da Farmacopéia Brasileira 1a Etapa

Seleção da substância candidata a SQR Definição de metodologias analítica para os estudos iniciais de certificação do material

2a Etapa

Obtenção da matéria-prima candidata

3a Etapa

Estudos analíticos de qualificação da matéria-prima Reprovado Avaliação dos resultados do estudo analítico Aprovado

4a Etapa

Fracionamento da matéria-prima candidata

Elaboração do protocolo do estudo interlaboratorial para a certificação

Seleção dos laboratórios participantes do estudo

Envio das amostras para os laboratórios participantes

5a Etapa 6a Etapa 7a Etapa

8a Etapa

Avaliação estatística dos resultados dos estudos interlaboratoriais e elaboração de relatório final de certificação Avaliação final pelo Comitê Técnico Temático de Material de Referência (CTT-MR) e Comissão da Farmacopéia Brasileira (CFB) Reprovado Aprovado Envio de cópia do Relatório Final aos participantes

Resolução da Anvisa (publicação oficial da certificação do lote)

Monitoramento periódico dos lotes certificados

Início da distribuição dos lotes de SQR pelo INCQS

Todos estes projetos traçados no Brasil e posteriormente no âmbito internacional por meio da parceria firmada com a Farmacopéia Argentina possuem ainda a perspectiva de inclusão dos demais Estados Partes do MERCOSUL e a posterior discussão de uma Farmacopéia Regional, que deverá incluir os produtos farmacêuticos e os ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) estratégicos para a região. Em reunião ocorrida, na Argentina, em abril de 2010, conforme relatado em MERCOSUR/SGT nº 11/ACTA nº 01/10, a Comissão de Produtos da Saúde começou a elaborar proposta conjunta para o desenvolvimento de SQR na região e de uma Farmacopéia MERCOSUL com tendências para identificar as capacidades com que contam os Estados Parte (Argentina,

“Para o início das atividades de desenvolvimento conjunto foram escolhidas substâncias importantes para os programas de saúde pública dos dois países.” 18

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Brasil, Paraguai e Uruguai) para desenvolver esta iniciativa. O fortalecimento das Farmacopéias da região e a criação de uma Farmacopéia do MERCOSUL pretendem conduzir a uma menor dependência da importação de substâncias químicas de referência de outras Farmacopéias, proporcionando menor custo financeiro em sua aquisição. Além disso, apresenta um impacto positivo para os Estados Parte, à medida que os permite definir a qualidade dos produtos farmoquímicos e farmacêuticos utilizados na região, fomentando o desenvolvimento científico e tecnológico, e facilitando o acesso. F M

Antônio Carlos da Costa Bezerra

é graduado em farmácia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Atualmente é coordenador da Coordenação da Farmacopéia Brasileira (COFAR), vinculada ao Núcleo de Educação, Pesquisa e Conhecimento (NEPEC) da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

Jaimara Azevedo Oliveira é graduada em engenharia química pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), especialista em vigilância sanitária pela Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ) e mestre em engenharia química pela Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). Atualmente é especialista em regulação e vigilância sanitária da ANVISA.

Referências Bibliográficas 1. Brasil. Casa Civil da Presidência da República. Lei nº 9.782 de 26 de janeiro de 1999. Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências. Disponível em: http://www. planalto.gov.br/ccivil_03/Leis/L9782.htm. Acessado em 17 de maio de 2010. 2. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Portaria nº 782 de 27 de junho de 2008. Dispõe sobre o Regimento da Comissão da Farmacopéia Brasileira. Diário Oficial da República. Disponível em: http://www.planalto. gov.br/ccivil_03/Leis/L9782.htm. Acessado em 17 de maio de 2010. 3. Argentina. Disposición ANMAT nº 5260/2008. Disponível em: http://www.anmat. gov.ar/normativas_medicamentos_cuerpo.asp. Acesso em 17 de maio de 2010. 4. Argentina. Disposición ANMAT nº 5743/2009. Disponível em: http://www.anmat. gov.ar/normativas_medicamentos_cuerpo.asp. Acesso em 17 de maio de 2010. 5. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 37 de 6 de julho de 2009. Trata da admissibilidade das farmacopéias estrangeiras. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/hotsite/ farmacopéia/links_interesse.htm. Acessado em 17 de maio de 2010. 6. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria Executiva. Mais Saúde - Direito de Todos (2008-2011). 3ª edição revista (2010). Série C. Projetos, Programas e Relatórios. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/pacsaude/programa.php. Acessado em 17 de maio de 2010.

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Cabine de Segurança Biológica (CSB): Equipamento de Proteção Indispensável em Laboratórios Marina Ishii

“As CSB constituem-se como um dos itens necessários em um programa de biossegurança pré-estabelecido a ser seguido, em conjunto com boas práticas microbiológicas, equipamentos e estruturas físicas adequadas. Foram desenvolvidas com o objetivo de proteger o operador, o ambiente laboratorial e o material de trabalho da exposição a aerossóis resultantes do manuseio de materiais que contenham possíveis agentes infecciosos.”

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ntrodução Atualmente, as exigências em relação ao controle e à garantia de qualidade dos processos produtivos, da pesquisa e do desenvolvimento de produtos farmacêuticos tornaram-se mais rigorosas. O aparecimento freqüente de patógenos e de toxinas, muitas vezes letais ao homem, exigem cada vez mais a utilização de equipamentos de proteção para resguardar o operador, o produto a ser manipulado e o ambiente em torno dos mesmos. Para atender a estas necessidades, utiliza-se Cabines de Segurança Biológica (CBS) cujos principais objetivos são proteger os operadores dos agentes nocivos e patogênicos que são manipulados, o produto analisado de possíveis contaminações do ambiente e o meio ambiente em relação ao produto manipulado. As CSB constituem-se como um dos itens necessários em um programa de biossegurança pré-estabelecido a

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“Desde que utilizadas adequadamente, as CSB são altamente eficazes na redução de infecções adquiridas em laboratório e de contaminações cruzadas de culturas devido a exposição a aerossóis.”

ser seguido, em conjunto com boas práticas microbiológicas, equipamentos e estruturas físicas adequadas. Foram desenvolvidas com o objetivo de proteger o operador, o ambiente laboratorial e o material de trabalho da exposição a aerossóis resultantes do manuseio de materiais que contenham possíveis agentes infecciosos. Em um laboratório de microbiologia, por exemplo, atividades relativamente simples como agitar um tubo de ensaio, verter, misturar um líquido em uma superfície ou sobre outro líquido, produzem partículas de aerossóis, com dimensão inferior a 5 μm de diâmetro e gotículas entre 5 e 100 μm de diâmetro, não visíveis a olho nu, mas com elevada potencialidade para contaminar materiais e os indivíduos. Desde que utilizadas adequadamente, as CSB são altamente eficazes na redução de infecções adquiridas em laboratório e de contaminações cruzadas de culturas devido a exposição a aerossóis. Os principais elementos que permitem a utilização e a eficiência das CSB são os filtros de alta eficiência ou High Efficiency Particulate Air

(HEPA), os quais ficam acoplados ao sistema de exaustão das cabines. Os filtros HEPA são capazes de reter 99,97% das partículas com 0,3μm de diâmetro e 99,99% das partículas com diâmetro superior a 0,3 µm de diâmetro; no entanto, não são capazes de reter gases ou voláteis. Dependendo da finalidade da utilização, da função e do design, as CSB podem ser classificadas em três classes distintas: Classe I, Classe II e Classe III, que serão detalhadas na Tabela 1. Tabela 1 - Diferenças entre as Cabines de Segurança Biológica (CSB) classes I, II e III Tipo de Cabine de Segurança Biológica (CSB)

Velocidade do ar (m/s)

Recirculado

Expelido

Sistemas de exaustão

Classe I

0,36

100

Conduta dura

Classe II A1

0,38 - 0,51

Exaustão para a sala

Classe II A2

0,51

Exaustão para a sala

Classe II B1

0,51

Conduta dura

Classe II B2

0,51

100

Conduta dura

Classe III

100

Conduta dura

Fluxo de ar (%)

Tipos de CSB A escolha de uma CSB depende, primeiramente, do tipo de proteção necessária ao operador, ao produto e ao grupo de risco a que pertence o micro-organismo a ser manipulado.

CSB - Classe I

Nas CSB - Classe I o ar do ambiente é aspirado pela abertura frontal

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do equipamento, a uma velocidade mínima de 0,38 m/s, passando sobre a superfície da área de trabalho e sendo expelido pelo canal de escape. O fluxo de ar remove as partículas de aerossol geradas na superfície de trabalho para longe do operador e as envia para o canal de escape. A abertura na frente permite o manuseio do produto pelo operador dentro da câmara, visualizando o procedimento pelo painel de vidro. O painel de vidro pode ser completamente levantado permitindo o acesso à superfície de trabalho para a sua limpeza ou outras finalidades. O ar da câmara é expelido passando através de um filtro HEPA: 1. Para o laboratório e depois para o exterior da instalação através de um exaustor; 2. Para o exterior através do exaustor da instalação; 3. Diretamente para o exterior da instalação. O filtro HEPA pode estar posicionado na conduta do exaustor do CSB ou no exaustor do edifício, auxiliadas por

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uma ventoinha acoplada a ele. A CSB - Classe I foi a primeira a ser reconhecida sendo amplamente utilizada no mundo inteiro. Apesar de proporcionar proteção pessoal e ambiental, como o ar é aspirado da sala de trabalho, considera-se que não assegura proteção ao produto.

CSB - Classe II

Devido ao desenvolvimento de novas tecnologias e à manipulação de produtos em laboratório, não somente sobre suspensões de micro-organismos, mas também à cultura de células e de tecidos para a obtenção de produtos de interesse farmacêutico, por exemplo, a estrutura das CSB também tornou-se mais exigente. Neste ponto, considera-se que não é viável a captação do ar do “exterior” da cabine, pois o mesmo não é estéril. A CSB - Classe II proporciona proteção pessoal e também para os materiais na superfície de trabalho por permitirem o fluxo de ar esterilizado, obtido de um filtro HEPA, sobre a superfície de trabalho. As

CSB - Classe II classificam-se em quatro tipos (A1, A2, B1 e B2), podendo ser utilizadas para trabalhar com agentes infecciosos dos Grupos de Risco 2 e 3 e mesmo do Grupo de Risco 4 desde que em áreas de pressão positiva. CSB - Classe II, tipo A1 Neste tipo de cabine uma ventoinha interna suga o ar da sala pela abertura frontal e envia-o para a câmara pela grelha de entrada. A velocidade de entrada deste ar deve ser, no mínimo, de 0,38 m/s na abertura frontal. O ar passa por um filtro HEPA antes de ser injetado para a superfície de trabalho. À medida que o fluxo de ar desce, a cerca de 6-18 cm da superfície de trabalho, o ar divide-se em duas correntes secundárias: metade do fluxo de ar passa na parte da frente do exaustor e a outra metade pela parte de trás. As possíveis partículas de aerossol geradas na superfície de trabalho são retiradas por este fluxo de ar descendente e são enviadas para o exaustor, assegurando a proteção

“Devido ao desenvolvimento de novas tecnologias e à manipulação de produtos em laboratório, não somente sobre suspensões de micro-organismos, mas também à cultura de células e de tecidos para a obtenção de produtos de interesse farmacêutico, por exemplo, a estrutura das CSB também tornouse mais exigente.” 24

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do produto. O ar é expelido pela conduta traseira no espaço entre os filtros de abastecimento e do exaustor, localizados no topo da câmara. Devido ao tamanho destes filtros, cerca de 70% do ar é reenviado pelo filtro HEPA de abastecimento para a zona de trabalho, os restantes 30% passam pelo filtro do exaustor para a sala ou para a parte externa da instalação. O ar do exaustor da CSB - Classe II A1 pode ser reenviado para a sala ou expelido para o exterior do edifício por uma conexão a uma conduta própria ou pelo exaustor do edifício. A recirculação de ar desta sala reduz custos com energia, pois não descarta para a parte externa da instalação o ar aquecido e/ou arrefecido. CSB - Classe II, tipo A2 com ventilação para o exterior, B1 e B2 As demais CSB (Classe II A2 com ventilação para o exterior, Classe II B1 e Classe II B2) são variantes da Classe II, tipo A1 e diferem em diversos aspectos: a velocidade de entrada do ar pela abertura frontal, a quantidade de ar recirculado pela superfície de trabalho e expelido da câmara, o sistema de ventilação que determina se o ar da câmara é expe-

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lido para a sala, para o exterior por meio de um sistema próprio ou para o sistema de ventilação do edifício, o sistema de pressão (se as câmaras dispõem de condutas e plenums biologicamente contaminados sob pressão negativa ou condutas e plenums biologicamente contaminados, rodeados por condutas e plenums de pressão negativa).

CSB - Classe III

Esta CSB proporciona o nível mais elevado de proteção pessoal, sendo utilizado para os agentes do Grupo de Risco 4. Todas as perfurações são seladas à prova de gás. O ar fornecido é filtrado por um filtro HEPA e o ar expelido passa por dois filtros HEPA. O fluxo de ar é mantido por um sistema de ventilação próprio, fora da câmara, que mantém o interior da mesma sob pressão negativa. O acesso à superfície de trabalho requer luvas de borracha de grande resistência, colocadas à entrada da câmara. As CSB - Classe III devem possuir uma caixa de passagem anexa que possa ser esterilizada e equipada com um exaustor de filtro HEPA. As câmaras podem ser conectadas a uma autoclave de duas portas, apropriada para

descontaminar todos os materiais que entram ou saem das câmaras. Utilização de CBS em laboratório O adequado funcionamento de uma câmara de segurança biológica depende de diversos fatores, tais como:

Localização A velocidade do fluxo de ar pela abertura frontal para dentro da câmara é de aproximadamente 0,45 m/s, velocidade esta que pode ser perturbada pelo fluxo de indivíduos que passam pela área e pela presença de janelas e de portas sendo abertas. Deve-se preservar um espaço de aproximadamente 30 cm na parte de trás e aos lados da câmara, permitindo fácil acesso para a manutenção do aparelho. Pode igualmente ser necessário um espaço livre de cerca de 30-35 cm acima da câmara, para a medição exata da velocidade do ar através do filtro exaustor e para a mudança do filtro.

Operadores Especial atenção deve ser destinada aos movimentos realizados pelos usuários das cabines, pois a

“O adequado funcionamento de uma câmara de segurança biológica depende de diversos fatores.” 26

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movimentação brusca pode danificar a integridade do fluxo de ar. Após a inserção dos braços, recomenda-se que se aguarde um minuto antes do início da manipulação.

CSB necessitam ser descontaminadas. O método mais freqüente é a fumigação com gás formaldeído e deve ser realizada por um profissional qualificado.

Material a ser manipulado

Equipamento de proteção individual

A superfície do material a ser inserido e retirado de dentro da câmara deve ser descontaminada com solução, por exemplo, de álcool a 70%. Todo o material deve ser inserido ao fundo da câmara, evitando bloquear as entradas e as saídas de ar. As superfícies internas das CSB devem ser descontaminadas antes e depois de cada utilização. As superfícies de trabalho e as paredes interiores devem ser descontaminadas ao final do dia

Uso de lâmpadas ultravioletas O uso de lâmpadas ultravioleta não é uma exigência nas CSB. Se forem utilizadas, devem ser limpas todas as semanas, retirando-se a poeira e a sujeira que podem bloquear a eficácia germicida dos raios. A eficácia destes raios deve ser verificada quando a câmara é certificada.

Descontaminação

Previamente à troca de filtros, as

Deve-se utilizar equipamento de proteção individual sempre que se utilizar uma CSB, tais como aventais, cujo modelo depende do nível de segurança do laboratório, luvas que cubram os punhos, máscaras e óculos de proteção.

Alarmes Algumas CSB podem ser equipadas com um ou dois tipos de alarme: alarmes no painel de observação indicando que o painel não está na posição adequada, alarmes de fluxo de ar que indicam deficiência no fluxo normal de ar da câmara, isto é, há perigo imediato para o operador ou para o produto e, sendo assim, o trabalho deve ser imediatamente interrompido.

Certificação O funcionamento e a integridade operacional das CSB devem ser certificados conforme as normas nacionais

e internacionais, por profissionais qualificados, de acordo com as instruções do fabricante. Recomenda-se que a certificação seja realizada anualmente. Esta análise deve incluir testes sobre a integridade da câmara, fugas nos filtros HEPA, perfil de velocidade do fluxo de descida, velocidade aparente, pressão negativa/taxa de ventilação, alarmes e interconexões. Pode igualmente realizar-se testes opcionais para fugas de eletricidade, intensidade de iluminação, intensidade das luzes ultravioleta, nível de ruído e vibração. Os testes de certificação das CSB iniciaram-se em 1976 com a adoção da NSF Standard 49 Class II (fluxo laminar) Biohazard Cabinetry, da National Sanitation Foundation (NSF) dos Estados Unidos da América (EUA). Desde então, a Norma nº 49 passou por diversas revisões e modificações, assim como o design das cabines em termos de ergonomia, de motores mais eficientes, de sensores de fluxo de ar, de mostradores digitais dos parâmetros de velocidade do fluxo de ar, de velocidade do motor, entre outros. O teste biológico é realizado utilizando-se esporos de Bacillus subtilis em concentrações de aproximadamente 104 esporos/mL, 106 esporos/mL e 108

“Deve-se utilizar equipamento de proteção individual sempre que se utilizar uma CSB, tais como aventais, cujo modelo depende do nível de segurança do laboratório, luvas que cubram os punhos, máscaras e óculos de proteção.” 28

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esporos/mL, para avaliação dos testes de proteção do ambiente, do produto e do operador, respectivamente.

e de materiais necessários para a operação a ser realizada de modo a não bloquear a circulação do ar;

Passos para a adequada utilização de CSB Os seguintes passos para a adequada utilização de CSB devem ser observados: 1. Os profissionais devem ser treinados para utilizarem as CSB, possuindo acesso a protocolos e a manuais de funcionamento;

5. Reduzir a utilização de chama, que desvia o fluxo de ar, além de poder danificar os filtros; 6. Todas as operações devem ser realizadas no centro ou na parte de trás da área de trabalho e devem ser visíveis pelo painel. 7. A circulação de indivíduos na área deve ser reduzida ao mínimo.

2. A câmara somente deve ser utilizada se estiver funcionando corretamente;

8. Movimentos bruscos devem ser evitados para não perturbar o fluxo do ar;

3. Não se deve abrir o painel de vidro durante o período de trabalho;

9. As grelhas de ar não devem ser obstruídas com papéis, pipetas ou outro material, pois interrompem o fluxo do ar causando conta-

4. Deve-se colocar no interior da câmara o mínimo de aparelhos

minação potencial do material e exposição do operador; 10. Ao terminar a operação, a superfície de trabalho deve ser limpa com desinfetante apropriado; 11. O ventilador da câmara deve funcionar pelo menos durante cinco minutos antes e após a execução do procedimento. Sendo as CSB equipamentos de extrema importância nos laboratórios microbiológicos e de pesquisa e desenvolvimento, este artigo visa introduzir alguns conceitos a respeito do assunto. Devido à diversidade de tecnologias empregadas e aos diferentes fabricantes existentes, recomenda-se a leitura das referências citadas. F M

Marina Ishii é graduada em farmácia e bioquímica, mestre e doutora em tecnologia bioquímico-farmacêutica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF/USP). Atualmente é docente da FCF/USP.

Referências Bibliográficas ▪▪ Centers for disease control and prevention; National Institutes of Heal TH. Primary containment for biohazards: selection, installation and use of biological safety cabinets. 3ª. Edição, U.S. Department of Health and Human Services, Atlanta, Georgia, 2007. ▪▪ Ferreirós M. Cabines de segurança biológica. Revista Sociedade Brasileira de Controle e Contaminação, SBCC, 2001. p.16-23. ▪▪ NSF International Standard, American National Standard. NSF/ANSI 49-2004A: Class II (laminar flow) biohazard cabinetry. The NSF Joint Committee on Biohazard Cabinetry, 2002. ▪▪ Organização Mundial da Saúde,

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Manual de Segurança Biológica em Laboratório, 3ª. Edição, 2004, p. 53-63. ▪▪ Roush MH, Williams SC. NSF/ ANSI Standard 49 Certification testing of biosafety cabinets, JALA, 2009. p. 171-73. ▪▪ Ueki S et al. Monitoramento em cabine de segurança biológica: manipulação de cepas e descontaminação em um laboratório de micobactérias. J Bras Patol Med Lab 2008; 44(4): 263-69. ▪▪ Wagner JT. Demystifying biological safety cabinets – getting the most out of the primary engineering controls used in microbiology laboratories. Clin Microbiol Newsletter, 2007; 29 (14):105-111.

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Abordagem Estatística na Indústria Farmacêutica Takanori Terasawa e José Carlos Pereira Junior

“A abordagem estatística é um elemento de suma importância e disseminada aplicabilidade na indústria farmacêutica. Sua utilização vem sendo continuamente empregada nas abordagens estratégicas em benefício da tomada de decisões assertivas.”

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estatística é uma ciência que se dedica à coleta, à análise e à interpretação de dados. Preocupa-se com os métodos de coleta, de organização, de resumo, de apresentação e de interpretação dos dados, assim como busca tirar conclusões para melhor compreender as situações e os experimentos. Visa o estabelecimento da melhor produção da informação a partir dos dados coletados ou disponíveis, estabelecendo-se como um ramo da teoria da decisão. A abordagem estatística é um elemento de suma importância e disseminada aplicabilidade na indústria farmacêutica. Sua utilização vem sendo continuamente empregada nas abordagens estratégicas em benefício da tomada de decisões assertivas, ao associar desdobramentos de projetos estratégicos e de metodologias que

“A utilização da estatística associa-se, em muitos casos, com análises de sistema de medição e com planos de coleta de dados com o objetivo de verificar variações e interferências de componentes que não estão ligados ao processo.”

empregam as análises estatísticas. Pode ocorrer também em projetos de melhoria na área fabril e na área de qualidade, de produtividade, de eficiência, de confiabilidade e de controles estatísticos de processo, contribuindo para o cumprimento de requisitos dos diversos processos farmacêuticos. Na área de manutenção fabril possui ampla aplicação na avaliação de performance de equipamentos e na análise de tendências, com espectro relacionado com eficiência geral, com produtividade e com confiabilidade dos mesmos. Por exemplo, a abordagem estatística neste contexto fornece subsídios para a coleta de dados de produtividade e de rendimento por meio da análise de histórico de falhas, de manutenções e de observações de campo referentes às etapas de medição on line de paradas e de gargalos de processo, por meio da determinação de velocidades de máquina e de comparação frente aos padrões oriundos de qualificação de performance dos equipamentos e da validação de processos. A utilização da estatística associase, em muitos casos, com análises de

sistema de medição e com planos de coleta de dados com o objetivo de verificar variações e interferências de componentes que não estão ligados ao processo. Como conseqüência, confere elementos racionais para análise e tomadas de decisões de melhoria de processos e de rearranjos dos planos de manutenções preditivas, bem como avaliações de risco-impacto - Good Manufacturing Practices (GMP) - dos mesmos. Na área produtiva e de qualidade, abrange as análises de tendências de produtos em avaliações anuais, ao se medir e reportar atributos primários de qualidade como teor, volume de enchimento de frascos, peso de comprimidos e dureza, em uma base histórica, determinando-se a capacidade dos processos que é definida como uma maneira de um processo satisfazer o cumprimento dos requisitos e expectativas dos clientes. Desta forma analisa-se a estabilidade, os desvios-padrão, testase a normalidade com a finalidade de priorizar e de melhorar as variáveis e parâmetros críticos, por meio da escolha dos modelos estatísticos para as análises estatísticas decorrentes. Estende-se a utilização em parâmetros

de representatividade estatística de amostragens de controle em processo por meio da associação direta de classes de desvios menores a maiores, ou seja, de não-críticos a críticos e quantidade da amostra, diretamente influenciada pelo intervalo de confiança, por análises de reincidências de desvios e por reclamações de mercado, por validação de metodologias analíticas e por validações de processo e limpeza. Para garantir a qualidad e d e qualquer produto, é necessário se quantificar a variação no processo que o produz. O processo é formado por vários componentes: máquina, material, método, mão-de-obra, meio ambiente e medição. Ao longo da variação do processo, examina-se a contribuição de cada componente para o total. O Controle Estatístico do Processo (CEP) verifica o controle conduzido simultaneamente com a produção ao invés da pura inspeção posterior. Conseqüentemente, quando do surgimento de não-conformidades, observa-se que a ação deva ser centrada no processo (causa) que gerou o defeito, e não no produto (efeito) em si. Desta forma, o CEP disponi-

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biliza uma representação gráfica da variação de um processo ao longo do tempo, sendo também utilizado para detectar causas especiais que possam afetar a variabilidade do processo, transformando os dados em padrões que, se testados estatisticamente, levam à informação sobre o comportamento de um produto ou das características do processo. O CEP acaba sendo um alarme para o dono do processo e é no momento deste alarme que uma ação corretiva deve ser implementada. Ao identificar-se uma causa especial, deve-se iniciar uma investigação baseada na metodologia Ações Corretivas e Ações Preventivas (CAPA), estabelecendo-se as devidas ações corretivas e preventivas para melhor robustez e cumprimento de requisitos, permitindo, inclusive, um plano de controle para se verificar a efetividade das mesmas. Projetos de melhoria, em geral, são provenientes do desdobramento

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de metas estratégicas das empresas, como as melhorias de produtividade, o aumento de rendimento, a eliminação de reprocessos e os retrabalhos, ou seja, etapas que não agregam valor, nem para a empresa, tampouco para o cliente final, no caso, o usuário dos medicamentos. A aplicação estatística envolve o conjunto de técnicas de obtenção, de medição, de análise de dados e de priorização na solução de problemas para que se aumente a robustez dos processos e do cumprimento dos requisitos e dos procedimentos operacionais padrões. A globalização torna o mercado mundial cada dia mais integrado, os produtos cada vez mais acessíveis e aumenta-se às exigências por serviços mais ágeis e eficientes. Assim, a melhoria da qualidade também se torna uma importante estratégia de negócios para muitas organizações, fornecedores, distribuidores e para

toda cadeia de valor associada ao negócio da empresa. Qualidade é uma ferramenta competitiva que resulta em considerável vantagem para organizações que empregam seus princípios. Negócios que melhoram continuamente e controlam a qualidade apresentam alto potencial para um sucesso empresarial em longo prazo. Considerando-se o atual cenário no qual as empresas farmacêuticas estão inseridas, que é de alta competitividade e transformação, a qualidade é um dos elementos-chave para que as empresas obtenham sucesso. A estatística auxilia a tomada de decisão por conferir ferramentas apuradas de alta capacidade analítica que, associadas a critérios racionais, servem de base para decisões cada vez mais assertivas, contribuindo para que os processos sejam mais confiáveis e, por conseqüência, a qualidade seja cada vez mais plena. F M

Takanori Terasawa é graduado em farmácia e bioquímica pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP), MBA em gestão estratégica e econômica de projetos pela Fundação Getúlio Vargas (FGV), black belt em Lean Six Sigma pela Fundação Vanzolini da Escola Politécnica da Universidade de São Paulo (Poli-USP). Atualmente é chefe de produção e embalagem farmacêutica da Boehringer-Ingelheim do Brasil.

José Carlos Pereira Junior

é graduado em farmácia e bioquímica pela UNESP, pós-graduado em administração de empresas - capacitação gerencial e MBA em gestão empresarial pela Fundação Instituto de Administração (FIA), e black belt em Lean Six Sigma pela Seta Desenvolvimento Gerencial. Atualmente é supervisor de produção e embalagem farmacêutica da BoehringerIngelheim do Brasil.

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Manutenção em Ação na Otimização de Resultados das Indústrias Farmacêuticas Clóvis Giacomozzi Porto

“O segmento farmacêutico, com sua especificidade, necessita de profissionais de alto desempenho e capacitação para poder apresentar, como resultado das suas atividades fabris, produtos inovadores com baixo custo operacional e que atendam a expectativa do cliente e, acima de tudo, com alto nível de qualidade.”

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oi-se o tempo em que a área de manutenção era acionada apenas para conser tar os equipamentos quando estes apresentavam falhas. No cenário atual, em que cada vez mais as empresas buscam resultados diferenciados, esta área tão importante e pouco reconhecida possui muito a contribuir para com o atendimento das metas audaciosas das grandes corporações farmacêuticas. O segmento farmacêutico, com sua especificidade, necessita de profissionais de alto desempenho e capacitação para poder apresentar, como resultado das suas atividades fabris, produtos inovadores com baixo custo operacional e que atendam a expectativa do cliente e, acima de tudo, com alto nível de qualidade. Nos últimos anos, a área de manutenção vem assumindo novas e grandes

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exigem um maior conhecimento técnico (mecatrônica), estão se tornando parte integrante do hall de atividades da área de manutenção. A operação exige o conceito Manutenção Produtiva Total (TPM) e como a otimização de mão-de-obra é presente, torna-se mais simples a transferência dessa atividade do que a preparação de profissionais do nível operacional, o que demandaria tempo e investimento cada vez mais restritos. Melhoria de equipamentos existentes De forma a adequar os equipamentos existentes às legislações, demandas de produção e requisitos técnicos, a área de manutenção apresenta total aderência, pois a engenharia está focada nos projetos de grande porte. Melhorias voltadas para a segurança do trabalho e o meio-ambiente, adaptações de sistemas de controle em processo (pharmacode, data-matrix etc.), reforma de equipamentos antigos e automatização de processos são alguns exemplos das novas atividades desenvolvidas pela área de manutenção. Estudos de tecnologia farmacêutica O desenvolvimento de novos métodos de produção e a otimização dos processos antigos requerem estudos específicos, os quais são conduzidos pela área de tecnologia farmacêutica. No decorrer dos estudos, algumas dúvidas surgem com relação à capacidade de equipamentos reproduzirem determinadas operações e situações desejadas, assim como sua compatibilidade com novos métodos. Condições como temperatura, velocidade, pressão, capacidade, possibilidade de upgrades entre outros são expertises das quais a manutenção que é detentora do conhecimento específico técnico referente a equipamentos e tecnologias agrega valor aos estudos em desenvolvimento.

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Novas modalidades de manutenção Anteriormente, apenas existia uma modalidade de manutenção: a manutenção corretiva. Esta era aquela manutenção em que se esperava um equipamento quebrar para efetuar seu reparo. E funcionava desta maneira, porém não funciona mais. Atualmente a manutenção corretiva não planejada é a modalidade mais evitada. Com o tempo novas modalidades foram criadas, como a manutenção preventiva na qual, antes que determinado componente falhe, o componente é trocado, muitas vezes em boas condições ainda. Com a competitividade das empresas, essa modalidade se tornou muito custosa para as organizações, cedendo espaço então para a manutenção preditiva/detectiva. Com a manutenção preditiva / detectiva é possível acompanhar a performance de componentes e de equipamentos levando-os ao limite da sua durabilidade e somente após este limite provendo sua substituição. Essa modalidade, atualmente, é ou pelo menos deveria ser, a mais aplicada nas plantas fabris. Apresenta ótimo resultado, baixo índice de falhas e menor custo dentre todas as demais modalidades. A evolução completa das modalidades de atuação da manutenção somente veio com a engenharia de manutenção. Esta, sem dúvidas, é a melhor forma de atuação se o gestor de manutenção acreditar que não basta apenas possuir boa manutenção dos equipamentos, mas sim possuir sistemas com a alta disponibilidade de que a empresa necessita para atender o mercado e ao cliente e somente assim possuirá excelência de manufatura. Treinamento técnico operacional A competitividade vem sempre acompanhada de adaptações. Ao observar-se o passado e se comparar o head count com os dias atuais, notase que, atualmente, se produz muito mais com muito menos, especialmente

em se tratando de mão-de-obra. Essa otimização ocorre em todos os departamentos de uma empresa competitiva e, como não poderia deixar de ser, a manutenção também sofreu uma redução considerável no seu quadro de profissionais, o que exigiu uma postura diferenciada de atuação. Foi criada a TPM na qual um dos objetivos da manutenção é deixar de ser executora de muitas atividades e passar a ser fornecedora de conhecimento e treinamento dos operadores. Tarefas como setups, limpeza, lubrificação, ajustes de processo e inspeção passaram a ser executadas pelos operadores e a manutenção investiu sua hora-homem nas atividades mais específicas e estratégicas. Essa parceria entre manutenção e produção trouxe benefícios para as empresas, por exemplo: ▪▪ Obter Eficiência Global dos Equipamentos (EGE) de no mínimo 80%; ▪▪ Redução do custo operacional; ▪▪ 100% das necessidades do cliente atendidas; ▪▪ Reduzir os acidentes; ▪▪ Melhor preparo no nível operacional; ▪▪ Trabalho em equipe; ▪▪ S e n s o d e p r o p r i e d a d e d o s equipamentos por par te dos operadores; ▪▪ Estimular a criatividade e idéias dos operadores. Excelência de manufatura Não basta produzir mais, porém sem qualidade ou com acidentes de trabalho. Como aumentar a capacidade produtiva sem afetar a qualidade dos produtos ou aumentar o número de acidentes? A primeira coisa a se fazer é medir. Como está o desempenho da planta? Os equipamentos estão com 100% de ocupação? Esta é mais uma área na qual a manutenção é grande parceira na obtenção de dados do processo, seja

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O OEE é calculado por meio do produto dos índices de disponibilidade, performance e qualidade e objetiva verificar se a máquina continua trabalhando na velocidade e com a qualidade especificadas no seu projeto e também para apontar as perdas originadas do sistema produtivo como um todo. Confira a sistemática de cálculo na Figura 2. Figura 2 - OEE: sistemática de cálculo

zação, decorrente da simplificação operacional e de recursos humanos que a terceirização propicia e, assim, garantindo que a área de manutenção também possa focar no planejamento estratégico e na colaboração com sua expertise para com os demais departamentos da empresa.

Tempo total disponível Não Planejado

Tempo disponível para produção

Ociosidade Falhas

Tempo real de produção

Desempenho desejado com ciclo ideal

Desempenho real

Quantidade de produtos total Quantidade de produtos OK

Sucata Retrabalho

Perda de velocidade Paradas Pequenas

B/A

OEE = x

Índice de disponibilidade

D/C Índice de desempenho

F/E Índice de qualidade

A área de manutenção apresenta como meta principal a redução do budget anual de maneira a colaborar para o alcance de uma das principais metas corporativas de hoje que é a redução do custo operacional e, conseqüentemente, o diferencial competitivo. Isso exige que a área possua uma estrutura muito sólida e otimizada, com profissionais extremamente capacitados, experientes e focados no resultado global. Dessa forma, a solidez da estrutura garante a qualidade e os resultados finais, podendo mesclar no quadro de profissionais as modalidades efetiva e terceirizada. Com a terceirização, as atividades de processo secundário podem ser transferidas para uma organização, decorrendo um aumento de especialização na execução do serviço, trazendo algumas vantagens: ▪▪ Aumento da qualidade do serviço prestado, consubstanciado em maior eficácia na disponibilização do equipamento para operação; ▪▪ Redução de custos de manutenção, obtida a partir de negociação contratual que privilegie a menor demanda de serviço contratado; ▪▪ Redução de área ocupada e disponibilização e/ou desmobilização de equipamentos, possibilitando otimização de layout de produção e redução de custos fixos e variáveis; ▪▪ Melhor administração do tempo na gestão da atividade final da organi-

Outro aspecto importante é a redução de horas extras, o que na área de manutenção é o mito que se tornou verdade absoluta, afinal é impossível a área de manutenção não fazer horas extras. Não somente é possível como imprescindível. A implementação de turnos de trabalho diferenciados garante a redução e em alguns casos até a extinção das horas extras. A criação de grupos de trabalho atuando em diferentes turnos de trabalho garante não somente ótimos resultados no desempenho das atividades de manutenção como na redução da hora extra. Alguns dos turnos possíveis são entre os dias terça-feira a sábado, quartafeira a domingo, terceiro turno, entre outros, obviamente seguindo sempre a Consolidação das Leis do Trabalho (CLT) que arbitra a legislação trabalhista. Em resumo, a cada dia a área de manutenção demonstra que sua atuação pode e deve ser considerada nas decisões estratégicas das empresas do segmento farmacêutico, pois devido a uma renovada maneira de atuação pode agregar muito valor para a definição de objetivos e metas cada vez mais audaciosos e na obtenção de resultados diferenciados. F M

Clóvis Giacomozzi Porto

é graduado em engenharia mecatrônica pela Universidade Paulista (UNIP), pós-graduado em gestão de projetos pela Universidade de São Paulo (USP) e MBA em gestão de negócios pela Business School São Paulo (BSP). Atualmente é coordenador de manutenção da Schering-Plough & Merck Sharp & Dohme (MSD).

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Investigation of Intrinsic Dissolution Behavior of Different Carbamazepine Samples - Part II Selma Sehic, Gabriele Betz, Seherzada Hadzidedic, Silvia Kocova El-Arini, Hans Leuenberger

“Although all analyzed samples were shown to exhibit the same polymorphic form, differences in the thermal behavior and deviation from the CBZ USP standard were observed in some of them.”

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hermal behavior (DSC, HSM, TGA) The DSC thermogram of CBZ USP obtained at 10 o C/min showed characteristic behavior of CBZ form III: melting of form III at 176.6 oC, followed by exothermic crystallization of form I (solid–solid transformation of form III to form I) and then a sharp melting endotherm of form I at 191.9 o C with enthalpy of ∆H= 107.3 J/g. These results agreed with literature data (Krahn and Mielck, 1987, Rustichelli et al., 2000, Grzesiak et al., 2003). Although all analyzed samples were shown to exhibit the same polymorphic form, differences in the thermal behavior and deviation from the CBZ USP standard were observed in some of them. CBZ A and CBZ B exhibited melting endotherms similar as CBZ USP with transition peaks at 178.8 and 176.3 oC, respectively, the melting of form I at 194.9 and 192.9 oC, respectively and the melting enthalpies ∆H= 106.4 J/g and ∆H= 107.3 J/g, respectively. These results confirmed that samples A and B are polymorphic form III of CBZ.

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“To study the effect of heating rate, DSC measurements were conducted additionally at 40 oC/minute (Rustichelli et al., 2000) where the thermograms of samples CBZ A, B and P showed some differences as well.”

However, the sample CBZ P exhibited thermal characteristic atypical of CBZ USP standard (see Table 2). In the DSC thermograms of all CBZ P samples an additional endothermic peak can be seen at 164.6 oC with enthalpy of ∆H=11.3 J/g. This was followed by a melting/recrystallization event at 184.6 o C, and subsequently by the melting endotherm of form I at 192.9 o C with an enthalpy of ∆H=109.0 J/g, see Table 2 and Figure 3. To study the effect of heating rate, DSC measurements were conducted additionally at 40 oC/minute (Rustichelli et al., 2000) where the thermograms of samples CBZ A, B and P showed some differences as well. The melting of form III and form I were, as expected, shifted to higher temperatures. CBZ A samples exhibited the highest enthalpy for III to I transition and the lowest enthalpy of fusion of form I. The enthalpy of III to I transition for CBZ B increased, but enthalpy of melting of form I was almost the same as with the heating rate of 10 oC/min. Thus, changing of heating rate had no influence on melting of form I in case of CBZ B. The additional peak observed in the thermogram of CBZ P at heating rate of 10 oC/min, was shifted from 164.4 to 177.1 o C and with the higher enthalpy (13.9 J/g).

The melting event was shifted to 187.6 oC and had lowest enthalpy of fusion among all CBZ samples. The results of the thermal analysis at 40 oC/min are presented in Table 2. Comparing the enthalpies obtained at the two applied heating rates, it can be seen that there was an increase of enthalpy of melting of form III with increase in heating rate. Additionally, the variations in obtained values among samples were found to be significant. For example enthalpy of fusion of form III at 40 o C/min for CBZ USP was double than at lower heating rate; for CBZ A was increased almost three times and obtained value corresponded to enthalpy of form I recorded at 10 o C/min; for CBZ B increased (from 5.12 to 47.38 J/g), while in case of CBZ P there was only slight differences between two enthalpies. At both heating rates used in this study, the samples of CBZ A and to large extent the samples of CBZ B exhibited similar behavior as the CBZ USP standard. On the other hand, the behavior of the samples of CBZ P at both 10 and 40 o C/min differed from that of the USP standard. To explain the atypical thermal events seen on the DSC thermograms of CBZ P the following mechanisms are considered. One explanation for the additional endothermal peak in case of all CBZ P samples is sublimation of CBZ which is an endothermic reaction that occurs around 150 o C. Table 2 - Transition temperatures, melting enthalpy of CBZ USP, A, B and P at 10 and 40 o C/min Transition temperatures, melting enthalpy of CBZ USP, A, B and P at 10 and 40 oC/min. Sample (n = 3)

Solid-solid trans formation form III ?FormI±SD(oC)

Melting point of form I±SD (oC)

10 oC/min

40 oC/min

10 oC/min

40 oC/min

10 oC/min

40 oC/min

CBZ USP

176.57 ± 0.12

177.75 ± 0.35

191.88 ± 0.23

194.95 ± 0.19

107.32±1.13

91.26±2.35

CBZ A

178.16 ± 1.37

179.62 ± 0.38

194.98 ± 1.46

195.31 ± 0.18

106.47±2.52

68.34±2.94

CBZ B

176.37 ± 0.21

17923 ± 0.14

192.95 ± 0.36

195.59 ± 0.16

107.32±2.13

110.83±2.48

CBZ P

184.63 ± 0.23*

187.60 ± 0.49*

192.98 ± 0.30

195.64 ± 0.37

109.01±2.169

97.59±8.42

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Figure 3 - DSC thermograms of CBZ A,B and P at heating rate of 10 o C/minute Perkin-Elmer Thermal Analysis

125

Heat Flow Endo Up (mW)

“Since all measurements where done with the same type of pan (open pan), it is not clear why it was not registered with the other samples.”

CBZ A

100

CBZ B 50

CBZ P 0 -10 40

100

120

140

160

180

200 210

Temperature ( C) o

But since all measurements where done with the same type of pan (open pan), it is not clear why it was not registered with the other samples. On the other hand, sublimation (which can be observed with the hot stage microscope) results in a loss of compound and it would be possible to record it by TGA. The possibility of presence of small amount of form II can be considered as well because the form II exhibits the thermal reaction between 140 and 160 oC as reported by Krahn and Mielck (1987). However, according to Grzesiak et al. (2003), Umeda et al. (1984) and Kaneniwa et al. (1984), solid-solid transition in the case of monotropic pair of polymorphs is exothermal. Other possibilities are to have a small solvent inclusion (entrapped solvent) in the crystal pores, which may play a role in the crystal stability or to have presence of amorphous material, created by grinding during the manufacturing of the raw material. Amorphous CBZ would exhibit crystallization around 80 oC (glass transition and then crystallization), and this could be detected by TGA. The DSC results of anhydrous forms were confirmed by the visual images obtained with HSM operated at the same heating rate as the one used for DSC. The examination by optical microscope revealed, in agreement with previous results from XRPD and PSA tests, the presence of prismatic particles of CBZ in all analyzed samples and the difference in particle size. The prisms appeared brightly colored under polarized light. During the heating of CBZ USP at 10 o C/min heating rate, the melting of the form III could be observed around 176 o C followed by formation of the needle-like particles of form I which then melted around 192 o C. The findings are in agreement with literature data (Rustichelli et al., 2000).CBZ is known to undergo sublimation in the temperature range of 145-155 oC which was noticed in all samples as formation of small crystals at the upper lid of the THSM unit. The anhydrous samples CBZ A exhibited analog behavior as CZB USP standard. With increase in the temperature, at 176-178 o C melting of form III particles began, and around 179 o C some needles started to spread out from the edges of the prisms. The transformation into needles was completed

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at 182 o C. Subsequently, these crystals melted in the 189-192 o C range, according to the endothermic event previously registered by DSC. A very similar situation was observed analyzing the sample CBZ B. During heating, the smallest particles disappeared, turning into needles at temperatures higher than 175 o C. Finally, the fusion of the crystals occurred at 193-195 o C. CBZ P samples on the other hand showed discrepancies from the other samples. At temperature of 149 o C there were slight changes in the intensity of the color of the samples. Starting from 160 o C, the formation of needle-shaped crystals could be observed, followed by intense needle formation at 184-188 o C and their melting between 192 and 194 o C. TGA in this study was used in combination with DSC measurements for better understanding of the thermal behavior of the carbamazepine samples. No sharp drop of TGA curve, characteristic for desolvation or decomposition, was recorded. In the case of all examined samples ∆Y was in the range between 0.169% and 0.214%. In comparison to the TGA findings, the water content in the CBZ samples determined by the

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loss on drying tests was slightly lower, i.e. between 0.1% and 0.14%. This small variation in the values can be explained as volatile impurities. It can be concluded, that no substantial weight loss or glass transitions were evident from the TGA data (Sehic, 2008). Therefore, the atypical DSC thermograms of CBZ P can be a result of partial melting of the CBZ crystals at lower temperature, i.e. around 160 oC. Stressed and aged CBZ crystals have been reported to exhibit endothermal event at lower temperatures, than the ones characteristic of form III (Krahn and Mielck, 1989). Higher density of crystal defects and mechanical stress caused by grinding could have caused the atypical melting of CBZ P. The formation of needle-like crystals (corresponding to a metastable polymorph form of CBZ) was observed in the melt by HSM but no exothermic effect was seen by DSC (this can be due to the dispersion of the small crystals in the melt and to the high rate of heating). As the temperature rises the newly formed crystals melt together with the remaining form III crystals pushing the melting event to higher temperature than that of the melting of pure form III. The form I then crystallize from the melt and finally melt at the temperature characteristic for form I. And because the observed phenomena took place at elevated temperature, they could not be detected by XRPD which is conducted at room temperature. However, the performance of the commercial product under normal room conditions (i.e. its solubility and dissolution behavior) will be affected by variability in the primary material caused by the variations of the processes used for its manufacturing. Solubility The equilibrium solubility test was carried out by shake agitation method until the equilibrium concentration was achieved. Since carbamazepine anhydrous isknownto undergo a phase transformation in aqueous solutions, after 72 hours, only CBZ dihydrate form waspresent in solution. The solubility of the metastable form is very difficult to determine in anhydrate/hydrate systems, since transformation happens quickly in most of the cases.

had higher values than the measured ones, because during the equilibrium method after 72 hours CBZ was almost completely converted to dihydrate form which has lower solubility (see Table 3). ANOVA tests were performed to evaluate batch to batch variation (variation within the same sources of CBZ) and variation between the different samples. Results within one group of samples did notshowsignificant batch to batch variation. However, comparing the solubility results between CBZ A, B, P and USP, differences were found. CBZ P samples exhibited the highest variation from CBZ USP, but that discrepancy was statistically significant (confidence interval α=0.05, p < 0.1). Disc intrinsic dissolution behavior During dissolution in aqueous medium, anhydrous CBZ undergoes transformation to CBZ dihydrate. The kinetics of anhydrous CBZ to dihydrate (CBZ D) transformation in water was investigated by Murphy et al. (2002) and it was shown that the transformation process is solutionmediated and the kinetics and the

Table 3 - Results for solubility and IDR of anhydrous CBZs Results for solubility and IDR of anhydrous CBZs. Sample anhydrous (n=3)

Solubility estimated (µg/ml) ± SD

Solubility measured (µg/ml) ± SD

IDR (µg/ min/cm2) ± SD

Sample dihydrate (n=3)

Solubility measured ± SD (µg/ml)

IDR (µg/ min/cm2) ± SD

491.1 ± 7.70

277.4 ± 4.10

69.11 ± 1.96

283.3 ± 3.0

23.09 ± 0.40

507.8 ± 26.1

284.9 ± 3.90

77.45 ± 2.04

274.2 ± 1.5

22.43 ± 0.63

497.4 ± 48.2

283.7 ± 11.2

73.92 ± 2.00

275.7 ± 2.9

22.52 ± 0.20

During solubility measurement of anhydrous CBZ, samples were withdrawn in predefined time intervals to compare the kinetics of solubility in water of different CBZ samples. The shortest time to reach the maximum amount of dissolved anhydrous carbamazepine was found to be 30 minutes for CBZ USP standard, due to the very small particle size. In the samples CBZ A and CBZ P, the maximum quantity dissolved was observed after 12 hours, while in the CBZ B samples which showed the highest amount of dissolved material, the maximum dissolved was reached only after 36 hours. Calculations of solubility of anhydrous CBZ were made as well using the results obtained by the disc intrinsic dissolution rate (DIDR) tests, whereby only the initial part of the curve was used for the calculations. The estimated solubilities

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“The solubility of the metastable form is very difficult to determine in anhydrate/hydrate systems, since transformation happens quickly in most of the cases”.

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“DIDR is a rate phenomenon and as such correlates more closely with in vivo dissolution behavior than the solubility, which is an equilibrium phenomenon. It was even proposed (Yu et al., 2004) that DIDR be used for drug classification instead of solubility (the latter being the basis of the biopharmaceutics classification system or BCS).”

rate-controlling step of this transformation depend on the processing and storage conditions of anhydrous CBZ. A solution-mediated transformation involves three processes: dissolution of metastable form (CBZ A); nucleation of stable form (CBZ D) and crystal growth. Grinding of CBZA shortens the transformation time and changes the rate-limiting step from crystallization of CBZ D form to dissolution of the CBZ A. The kinetics were shown to depend on the prehistory of the anhydrous form (for example, grinding can shorten the transformation time and change the rate-limiting step as a result of amorphousness, which significantly increases the crystallization rate of CBZ D). Surfactants such as sodium lauryl sulfate (SLS) when added to the dissolution medium can promote the surface mediated nucleation of

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CBZ D on CBZ A crystals at the concentration below critical micellar concentration (CMC) and (can promote) the transformation by increasing the bulk nucleation of CBZ D above CMC (Rodriguez-Hornedo and Murphy, 2004). DIDR measurements are used mainly to determine the intrinsic dissolution rate constant, which is expressed in mg/cm 2 /min and values below 1.0mg/cm 2 /min indicate dissolution rate-limiting absorption (Hanson and Gray, 2004). DIDR is a rate phenomenon and as such correlates more closely with in vivo dissolution behavior than the solubility, which is an equilibrium phenomenon. It was even proposed (Yu et al., 2004) that DIDR be used for drug classification instead of solubility (the latter being the basis of the biopharmaceutics classification system or BCS). Moreover, actual

solubility may not “capture” changes in polymorphs etc. during the solubility experiments. DIDR on the other hand can be used to determine drug solubility before the changes actually occur. This is in accordance with the aim of the CBZ study, since CBZ dissolution is a solutionmediated phase transformation from anhydrous form to dihydrate form and the polymorphism-related variations in the primary material can affect the dissolution mechanism. The kinetics of the solution-mediated process of the commercial samples was determined from the dissolution profiles of CBZ obtained from disk intrinsic dissolution rate tests. The CBZ samples used in this study varied in their particle size, particle shape and bulk density. As it was impossible to obtain compacts with less than 12% porosity, the further

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investigations were carried out with constant porosity compacts (12±0.3%) by varying only the compaction force in the range between 8 and 12kN (10kN for CBZ A and 8 kN for CBZ B and CBZ P samples). By performing disc intrinsic dissolution test, it should be possible to exclude the influence of particle size on the dissolution. However, preliminary tests showed that tablettability of the CBZ samples (and thus appearance of the surface of the compacts) were affected by the difference in particle size and morphology. In order to minimize the problem during compaction, the CBZ A, B and P samples were sieved into fractions with the same particle sizes. The fraction of particle size from 250 to 355 µm was selected for the further experiments, because it was the most representative one of all samples.The slope of the intrinsic dissolution curve is usually linear,

“Preliminary tests showed that tablettability of the CBZ samples (and thus appearance of the surface of the compacts) were affected by the difference in particle size and morphology. In order to minimize the problem during compaction, the CBZ A, B and P samples were sieved into fractions with the same particle sizes.” 50

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but that was not the case for carbamazepine because anhydrous CBZ was shown to undergo a phase transformation into the dehydrate form during the test (Kobayashi et al., 2000; Murphy et al., 2002; Ono et al., 2002). This phase transformation is indicated by the change of slope in the profile, which means that during the intrinsic dissolution, the crystallization of CBZ dihydrate occurs at the surface of tablets resulting in a decrease of intrinsic dissolution rate of CBZ anhydrous. The disc intrinsic dissolution profiles of the CBZ anhydrous materials showed the above mentioned typical behavior. Nevertheless some “jumps” on the dissolution curve were observed following the transformation period. That could be explained by the fact that in some regions of the compacts the transformation was not completed, and the “jumps” were probably created when some newly exposed regions of anhydrous CBZ began to dissolve. The surfaces of CBZ compacts were analyzed before and after intrinsic dissolution testing by SEM and the pictures are presented in Figure 4. It can be observed that the compacts prepared from CBZ A had flatter surfaces, than those of samples B and P, the latter being rougher, with gaps which could eventually increase the starting area of compacts. Some discrepancies were found also by analyzing the pictures of the compacts after the intrinsic dissolution. These variations resulted from the conversion to dihydrate form which varied among samples, i.e. the change in the dissolution slope occurred at different time periods. For some samples (i.e. CBZ P) the transition was not fully completed even after 120 minutes.

Figure 4 - Surface of compacts before (CBZ A-a,b, CBZ B-d,e, CBZ P-g,h) and after disc intrinsic dissolution (CBZ A-c, CBZ B-f, CBZ P-i)

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Therefore, based on the observation of the SEM pictures, the conversion of anhydrous to dihydrate form of CBZ A was completed after 120 minutes of dissolution (as confirmed by needlelike formations which were covering the surface of the compacts). In the case of CBZ P, after 120 minutes of dissolution, besides the needle-like formations, some prismatic particles were still present. One-way ANOVA was used to test if the differences in the intrinsic dissolution profiles and/ or in the conversion kinetics within each CBZ of same producers were statistically significant. According to the results obtained, no significant difference was found in the intrinsic dissolution behavior among the batches of samples A and batches of samples B, while in the CBZ P batches, the difference was statistically significant (for confidence interval α=0.05, p < 0.1).One-way ANOVA

test was also used for the comparison between the CBZ A, CBZ B and CBZ P samples for intrinsic dissolution after 20 and 120 minutes. The time interval of 20 minutes was selected because the transition from anhydrous to dihydrate CBZ normally would take place within the first 20 minutes of intrinsic dissolution. Therefore, it is important to determine the variations in the intrinsic dissolution behavior of the commercial CBZ samples during that particular time interval. It was shown that the intrinsic dissolution behavior for the initial 20 minutes was different, but the differences were not statistically significant when the intrinsic dissolution profiles of CBZ A, B and P were compared over the period of 120 minutes. This leads to the conclusion that most probably the main differences between CBZ A, B and P are expressed in the initial part of dissolution, i.e. where anhydrousdihydrate conversion occurs. The variability can be attributed to variations in the manufacturing process most likely resulting from different solvent systems used and different drying and/or grinding regimes applied in the final stage of the manufacturing all of which could influence the final shape and size of the CBZ crystals. Moreover, crystal defects and ruptures could also lead to differences in the conversion kinetics of CBZ anhydrous to CBZ dihydrate. As mentioned previously the intrinsic dissolution rate can become complicated when one or more of the studied polymorphs interconvert to another polymorph during the time of the measurement. If one of the polymorphic forms is hydrate, the dissolution rate of the anhydrous phase normally exceeds that of any corresponding hydrate phase. This phenomenon is observed for carbamazepine which undergoes phase

“The variability can be attributed to variations in the manufacturing process most likely resulting from different solvent systems used and different drying and/or grinding regimes applied in the final stage of the manufacturing all of which could influence the final shape and size of the CBZ crystals.”

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transformation during dissolution and intrinsic dissolution. Unlike the linear intrinsic dissolution profiles of many substances, CBZ exhibited inflection in the curve, resulting in two distinct slopes: the initial slope, which describes dissolution of anhydrous phase and the final slope, which represents the dissolution of dihydrate phase. The inflection point between these two segments of the intrinsic dissolution curve is defined as the transition point of the two phases. Segmentation of the DIDR curves of the different samples into initial and final segments was obtained by splitting the data in such a way that the linear regression lines for each segment resulted in the best correlation coefficient. The slopes of each segment and the intercept of the final segment for each sample were obtained from statistical analysis using nonlinear model with Systat software (Systat Software Inc., USA). The segmented graphs and the average curves of each sample are presented in Figure 5a from which the transition points and the difference in the final slope are observed. It can be seen that the times required for conversion of anhydrous CBZ to dihydrate differed in each group of carbamazepines (around 20 minutes, around 15 minutes and between 20 and 25 minutes for CBZ A, CBZ B and CBZ P respectively). Figure 5 - Intrinsic dissolution profiles of CBZ A , B and P a and dehydrates CBZ DA and DP - b-with standard deviations a)

Concentratio of CBZ µg/ml/cm2

DIDR anhydrate 120 14 12 10 8 6 4 2 0

A B P 0

time (min)

100

120

Concentratio of CBZ µg/ml/cm2

DIDR anhydrate 120 14 12 10 8 6 4 2 0

DA DB DP

time (min)

100

120

According to literature data, the transformation occurs after 5-10 minutes of intrinsic dissolution test (Kobayashi et al., 2000; Ono et al., 2002). The discrepancies found in the present work can be explained by the different raw material used. The segmented plots were analyzed employing the method of Nogami et al. (1969) and Ono et al. (2002) to calculate the dissolution parameters using the following equations: 1. dC/dt = Kt CSH 2. (dC/dt) t=0 = Kt CSA 3. b=Kt ( CSA - CSH)/Kr

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“If one of the polymorphic forms is hydrate, the dissolution rate of the anhydrous phase normally exceeds that of any corresponding hydrate phase. This phenomenon is observed for carbamazepine which undergoes phase transformation during dissolution and intrinsic dissolution. Unlike the linear intrinsic dissolution profiles of many substances, CBZ exhibited inflection in the curve, resulting in two distinct slopes: the initial slope, which describes dissolution of anhydrous phase and the final slope, which represents the dissolution of dihydrate phase.”

Where C represents the concentration of carmazepine in bulk solution (µg/ml), t is the time (min), k t is the rate constant of the transport process (min), kr is the rate constant of the phase transformation process (min), CSH is the saturated concentration of dihydrate (µg/ml), CSA is the saturated concentration of anhydrous form (µg/ml), b represents the intercept

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obtained by the extrapolation of the linear portion of the dissolution curve of the anhydrous form. The parameters k t, kr and CSA were calculated from the above equations. k t or the rate constant of the transport process was calculated from the slope of the dihydrate curve (Equation 2) using the solubility value for the respective dihydrate CSH obtained from equilibrium solubility testing. CSA was calculated from Equation 1. Using the estimate of the slope of the initial segment and the kt value was calculated from Equation 2. The intercept of the final segment was calculated using Equation 3. The results are presented in Table 4. Values for the final slope in the anhydrous part were lower than the initial slope (because of phase transformation). However, these values are markedly higher than those of pure dihydrates. The reason may be that even after 2 hours of disc intrinsic dissolution test, there were some parts of the compact remaining in anhydrous form which increased the intrinsic dissolution rates. It is interesting to note that CBZ B,which gave the highest amount of drug released in 20 minutes, had a

final slope relatively close to the slope of dihydrate, suggesting the most complete transformation from anhydrous to dihydrate. The turning point on the DIDR curves (transition point), where the slope changes from dissolution of anhydrous CBZ to dissolution of dihydrate, varied from sample to sample: CBZ A ~20 minutes; CBZ B ~15 minutes; CBZ P 20~25 minutes. In addition to that, variations were found in the value for the constant of phase transformation process (kr) (see Table 4). The highest kr value means that the sample has ability to undergo the fastest transformation from anhydrous to dihydrate form, which consequently shows the highest IDR. In the study of Ono et al. (2002), the kr value was higher than the values obtained in this study, and the reason is probably because the conversion to dihydrate happened in the first 5 minutes. Table 4 - Results for dissolution parameters of anhydrous and dihydrate groups of CBZs Results for dissolution parameters of anhydrous and dihydrate groups of CBZs Sample n = (3)

Initial slope (µg/ml min)

Final slope (µg/ml min)

Intercept (µg/ ml)

0.141 ± 0.002

0.098 ± 0.002

0.925 ± 0.130

0.0649 ± 0.016

0.152 ± 0.002

0.090 ± 0.001

0.870 ± 0.084

0.0811 ± 0.008

0.148 ± 0.002

0.107 ± 0.001

1.137 ± 0.068

0.0583 ± 0.002

0.082 ± 0.000

0.084 ± 0.014

0.00029

0.082 ± 0.001

0.126 ± 0.029

0.00030

0.082 ± 0.001

0.129 ± 0.032

0.00030

kt (per min)

kr (per min)

“Values for the final slope in the anhydrous part were lower than the initial slope (because of phase transformation). However, these values are markedly higher than those of pure dihydrates.” 54

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In all examined samples, the highest kr value was observed for CBZ B and the lowest one was observed for CBZ P samples. Considering these statements, the correlation between the intrinsic dissolution parameters and the rate of transformation is promising and may help to determine the kinetic of transformation for each examined CBZ which eventually can help to predict its behavior in the final formulation by verifying these parameters in the preformulation stage. The intrinsic dissolution parameters were used for the calculation of estimated solubility of anhydrous CBZ Equation 1. The calculated solubilities were higher than the exp erim ent ally obtained equilibrium solubilities (measured after 72 hours), because during the solubility measurements transformation of CBZ anhydrous to CBZ dihydrate took place. The estimated solubilities (C A) were ranked CACBZ B > CACBZ P > CACBZ A and

variations within each manufacturer were maximum 10%, i.e. for CBZ B 507.8±26.1 (CV = 5.1%), for CBZ P 497.4±48.2 (CV = 9.6%) and for CBZ A 491.1±7.7 (CV = 1.4%). The estimated solubility data were in agreement with literature data of form III (Kobayashi et al., 2000). Intrinsic dissolution rates were calculated from the initial part of each profile using Equation 3. (Kobayashi et al., 2000; Sethia and Squillante, 2004) 4. IDR = C/ t × V /S = kCs Where, S is the surface area of the tablet (cm2), V is volume of test solution (ml), k is intrinsic dissolution rate constant, Cs represents solubility (mg/ml). The obtained results have the same ranking as reported in the estimated solubility, i.e. IDR CBZ B > IDR CBZ P > IDR CBZ A, see Table 3. The values of IDR in this study were slightly higher than data for IDR of

Selma Sehic is part of the Industrial

Pharmacy Research Group, Department of Pharmaceutical Sciences, University of Basel, Switzerland, and works in Bosnalijek d.d., Development Department, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina.

Gabriele Betz is leader of the Indus-

trial Pharmacy Research Group at the Department of Pharmaceutical Sciences of University of Basel, Switzerland.

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polymorphic form III found by Kobayashi et al. (2000). The differences in the intrinsic dissolution rates described by a single value, for different samples were not relatively high. However, the differences in the intrinsic dissolution behavior described by a set of parameters were found to be of great importance. Considering that carbamazepine has narrow therapeutic index and very narrow dissolution range of acceptance criteria in USP monographs, the variation in the kinetics of conversion from anhydrate to dihydrate form among different raw material of CBZ represent useful information. Therefore the point of transformation as well as the kinetics of the phase transformation may be considered as critical parameters which should be investigated during the characterization of carbamazepine. F M The final part of this article will be published in the next issue of Fármacos&Medicamentos magazine.

Seherzada Hadzidedic works in Bosnalijek d.d., Development Department, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina.

Silvia Kocova El-Arini

works in National Research Centre, Cairo, Dokki, Egypt.

Hans Leuenberger is part of the Industrial

Pharmacy Research Group, Department of Pharmaceutical Sciences, University of Basel, Basel, Switzerland, and works in Ifiip, Basel, Switzerland.

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Wang JT, Shiu GK, Ong-Chen T, Vitswanathan CT, Skelly JP. 1993. Effects of humidity and temperature on in vitro dissolution of carbamazepine tablets. J. Pharm. Sci. 83, 1002-1005.

▪▪

Yu LX, Carlin AS, Amidon GL, Hussain AS. 2004. Feasibility studies of utilizing disk intrinsic dissolution rate to classify drugs. International Journal of Pharmaceutics 270 (1-2), 221-227.

Meyer MC, Straughn AB, Jarvi EJ, Wood GC, Pelsor FR, Shah VP. 1992. The bioinequivalence of carbamazepine tablets with a history of clinical failures. Pharm. Res. 9, 1612-1616. Meyer MC, Straughn AB, Mhatre RM, Shah VP, Williams RL, Lesko LJ. 1998. The relative bioavailability and in vivoin vitro correlations for four marketed carbamazepine tablets. Pharm. Res. 15, 1787-1791. Murphy D, Rodriguez- Cintron F, Langevin B, Kelly RC, RodrriguezHornedo N. 2002. Solution-mediated phase transformation of anhydrous to dehydrate carbamazepine and the effect of lattice disorder. Int. J. Pharm. 246, 121-134. Nogami, H., Nagai, T., Yotsuyamnagi, T., 1969. Dissolution phenomena of organic medicinals involving simultaneous phase changes. Chem. Pharm. Bull. 17, 499-509. Nokhodochi A, Bolourtchian N, Dinarvand R. 2004. Dissolution and mechanical behaviors of recrystallized carbamazepine from alcohol solution in the presence of additives. J. Cryst. Growth 274, 573-584. Ono M, Tozuka Y, Oguchi T, Yamamura S, Yamamoto K. 2002. Effects of dehydration temperature on water vapor adsorption and dissolution behavior of carbamazepine. Int. J. Pharm. 239, 1-12.

Qu H, Louhi-Kultanen M, Kallas

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Implantes Dentários e os Processos de Esterilização Raio Gama e Óxido de Etileno Adriana Rodrigues Araújo Paiva, Gisele De Alice Araújo, Juliana Alves de Oliveira Zaniboni

“Os implantes dentários são utilizados para substituir as raízes dos dentes, em situação de perda ou de impossibilidade de aproveitamento destas. São parafusos confeccionados de titânio que podem ser colocados dentro dos ossos maxilares, por ocorrer osseointegração, caracterizada pela formação de tecido ósseo fixando diferentes tipos de próteses dentárias.”

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objetivo desse trabalho é realizar um estudo comparativo entre os dois únicos métodos de esterilização em implantes dentários: Raio Gama e Óxido de Etileno (ETO), para que se obtenha uma alternativa referente ao tempo e ao custo destes processos sem prejudicar o fabricante e o consumidor final. Os implantes dentários são utilizados para substituir as raízes dos dentes, em situação de perda ou de impossibilidade de aproveitamento destas. São parafusos confeccionados de titânio que podem ser colocados dentro dos ossos maxilares, por ocorrer osseointegração, caracterizada pela formação de tecido ósseo fixando diferentes tipos de próteses dentárias (de um único dente ou não). O titânio é um, material biocompatível, recoberto quase que totalmente por uma camada externa de óxido, totalmente inerte, que

“A esterilização promove completa eliminação ou destruição de todas as formas de microorganismos presentes, sendo considerado um método irreversível.”

confere a característica de substituir ou de reparar tecido ou função do corpo sem manter contato direto entre os tecidos vivos dos hospedeiros e os íons metálicos potencialmente danosos. Uma questão considerada muito importante para os pacientes que utilizam os implantes é a estética assim como a qualidade de vida e, analisando isto, o fabricante deve equilibrar os riscos envolvidos na obtenção de um resultado restaurador biofuncionalmente aceitável e agradável, como mastigação, fonação e deglutição. Por submeter-se a um processo cirúrgico, os implantes devem apresentar um nível aceitável de segurança e, assim, passam pelo processo de esterilização. Essa esterilização pode ser pelo método Raio Gama (radiação) ou pelo método Óxido de Etileno (gás). Baseado nas Farmacopéias, um material esterilizado é aquele que foi submetido a um processo em ótimas condições e que o resultado de uma amostra representativa, após o teste,

proporciona a ausência de microorganismos viáveis. A esterilização promove completa eliminação ou destruição de todas as formas de microorganismos presentes, sendo considerado um método irreversível. Para que os métodos sejam eficazes e coerentes são estabelecidos planos de validação que incluem a qualificação do esterilizador (qualificação de instalação e operação), validação do produto e validação do processo. Elabora-se também um esquema de revalidação, com especificação de freqüência e de tipos de operação de qualificação a serem efetuadas nos intervalos regulares. O método Raio Gama ou radiação é definido como a energia que se propaga pelo espaço e sempre está presente no meio ambiente com diferentes graus de intensidade ou com combinações de um campo elétrico e um magnético que se propagam pelo espaço transportando energia. Devido à alta energia, constituem um tipo de radiação ionizante (radiação que possui energia suficiente

para ionizar átomos e moléculas) capaz de penetrar na matéria mais profundamente que outras radiações. Apresenta como princípio a lesão do DNA do microorganismo fazendo com que o seu processo metabólico não funcione normalmente, o que resulta na morte da célula. O ETO (C2H4O) apresenta-se como gás incolor, de fácil liquefação, podendo se transformar em líquido incolor. A partir de 1962, sua utilização foi adotada no ambiente hospitalar na esterilização de artigos odonto-médico hospitalares (AOMH) sensíveis ao calor. Para que possa ser utilizado, o ETO é misturado com gases inertes, tornando-o não inflamável e não explosivo, como os hidrocarbonoflorados, o dióxido de carbono e outros diluentes. O processo é constituído de basicamente quatro fases: o pré-acondicionamento, o acondicionamento, a esterilização e o arejamento (fase na qual os resíduos de ETO são desadsorvidos do material até atingirem um

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nível pré-determinado). A situação atual no Brasil, em relação a empresas qualificadas para realização desses dois processos, é crítica. Para a realização por Raio Gama existe uma empresa, o que torna o processo caro por um tempo excelente, e por ETO

há um número maior de empresas que apresentam um ciclo longo e necessitam de equipe qualificada, apresentando custo elevado em tempo razoável. Cada método apresenta suas vantagens e desvantagens, cabendo ao fabricante a escolha do método a ser aplicado,

considerando-se o tempo de retorno do material para ser comercializado (ciclo e distância da empresa fabricante até a empresa esterilizadora), o custo do processo, a embalagem do material e outros fatores que possam interferir no resultado desejado. F M

Leia a versão integral deste artigo no Portal Racine: www.racine.com.br

Adriana Rodrigues Araújo Paiva é graduada em ciências farmacêuticas pela Universidade Federal do Paraná (UFPR) e pós-graduada em Gestão e Tecnologia Farmacêutica - Engenharia Farmacêutica pelo Instituto Racine. Atualmente é farmacêutica responsável do Cemed Logistic.

Gisele de Alice Araújo

é graduada em farmácia e bioquímica, especialista em análises clínicas pela Universidade Sagrado Coração (USC) e pós-graduada em Gestão e Tecnologia Industrial Farmacêutica - Engenharia Farmacêutica pelo Instituto Racine. Atualmente é gerente de controle da qualidade da Latinofarma.

Juliana Alves é graduada em ciências farmacêuticas pela Universidade de Ribeirão Preto (UNAERP) e pós-graduada em Gestão e Tecnologia Industrial Farmacêutica - Engenharia Farmacêutica pelo Instituto Racine.

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Navegue P rodutos M é di c os

www.ghtf.org Página oficial da Global Harmonization Task Force (GHTF) - Força Tarefa para Harmonização Global, que foi concebida em 1992 mediante esforço para alcançar uma maior uniformidade entre os sistemas regulatórios para dispositivos médicos (correlatos, no Brasil) entre alguns países, por dois motivos: melhorar a segurança do paciente e oferecer mais acesso a tecnologias médicas seguras, eficazes e clinicamente benéficas ao redor de todo o mundo. Mediante uma parceria entre as entidades reguladoras e o setor regulamentado, a GHTF é composta por cinco membros fundadores: União Européia, Estados Unidos da América (EUA), Canadá, Austrália e Japão. A presidência é exercida por rotação dos membros fundadores e atualmente reside com a Austrália. Com o advento da publicação da RDC n o. 67/2009 pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), que dispõe sobre normas de tecnovigilância aplicáveis aos detentores de registro de produtos para saúde no Brasil, todas as empresas relacionadas com os produtos “correlatos” deverão implantar um sistema de pós-mercado até o final do ano de 2010. Deste modo, vale conhecer e saber o acesso a diversas agências internacionais, regulatórias em vigilância sanitária, tanto para empresas, universidades, centros de pesquisa, como para as próprias autoridades sanitárias, no âmbito nacional, estadual e/ou municipal, de modo a conhecer as tendências deste mundo bem como as questões relacionadas a recolhimentos de produtos, eventos adversos, desvios da qualidade etc. Os site das diversas agências regulatórias em vigilância sanitária são: www.afssaps.fr, www.infarmed.pt, www.anmat.gov.ar, www.mhra.gov.uk, www.fda.gov, www.pmda.go.jp e www.ghtf.org.

www.ecri.org Página oficial do Emergency Care Research Insatitute (ECRI), que há mais de 40 anos é uma organização sem fins lucrativos que se dedica a disponibilizar a disciplina de investigação científica aplicada para descobrir quais são os melhores procedimentos médicos, equipamentos, medicamentos e processos, para que o profissional de saúde possa melhorar o atendimento ao paciente. Como pioneiro neste assunto, o ECRI possui a capacidade única de reunir experiência, prática e independência com o rigor e a objetividade da investigação baseada em provas. O ECRI também atua como centro colaborador para a Organização Mundial da Saúde (OMS) e como um centro de práticas baseadas em evidências para a Agência Européia de Pesquisa e Qualidade em Saúde.

www.rajdevices.com ou www.clinica.co.uk Estas são as páginas da Regulatory Affairs Journal para Produtos para Saúde e da revista inglesa de pesquisa clínica Clinica Medtech Inteligence que possuem artigos e informações sobre os diversos produtos do mundo regulatório em saúde. Embora sejam acessadas por meio de assinatura e não possuam representante no Brasil é importante possuir acesso mesmo aos grandes temas abordados, pois estes orientam sobre termos tecnológicos, termos referentes à produtos e termos regulatórios, e orientam sobre as questões polêmicas na área sanitária. As duas publicações abordam assuntos regulatórios desde a pesquisa clínica até as questões relativas ao pós-mercado.

Esta seção foi elaborada por Luiz Eduardo Costa, graduado em engenharia eletrônica pelo Centro Federal de Educação Tecnológica Celso Suckow da Fonseca do Rio de Janeiro (CEFET/RJ), pós-graduado em administração hospitalar pelo Centro de Pós-Graduação São Camilo e em engenharia econômica pela Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ), mestre em engenharia biomédica pelo Programa de Engenharia Biomédica (PEB/COPPE) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e MBA em marketing estratégico pela Escola Brasileira de Administração Pública e de Empresas da Fundação Getúlio Vargas, Rio de Janeiro (EBAP/FGV/RJ). Possui experiência de mais de 20 anos em atividades em áreas fabris e comerciais na área de correlatos. Atuou como chefe da Unidade de Tecnovigilância (UTVIG/GGTPS) da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e como inspetor/auditor de empresas para fins de certificação de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Médicos (CBPF/PM), conforme a RDC nº. 59/2000 da ANVISA. Participou como instrutor convidado pela ANVISA de treinamentos da Resolução RDC nº. 59/2000 da ANVISA, que estabelece as Boas Práticas de Fabricação de Produtos Médicos (BPF). Atualmente é diretor da empresa de consultoria Sisqualy, além de instrutor e consultor credenciado pelo Serviço Brasileiro de Apoio às Pequenas e Médias Empresas no Distrito Federal (SEBRAE/DF) nas áreas de qualidade, produtividade, planejamento e gestão empresarial. É coordenador de Cursos do Instituto Racine nesta área.

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SINDUSFARMA Premia Melhores Fornecedores Os melhores forne c e d o r e s d a in d ú s t ria farmacêutica receberam o Prêmio SINDUSFARMA de Qualidade 2010, durante cerimônia realizada no HSBC Brasil, no mês de maio, pelo Sindicato da Indústria de Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo (SINDUSFARMA). O Prêmio SINDUSFARMA de Qualidade objetiva Omilton Visconde Júnior, presidente do SINDUSFARMA, e Luiz Carlos reconhecer as empreBorgonovi, presidente da EMS sas de destaque no ano anterior, considerando os esforços da indústria farmacêutica e dos fornecedores para alcançarem os padrões de qualidade exigidos pela área, assim como para assegurar a garantia de que os medicamentos atendam às recomendações sanitárias. As indústrias farmacêuticas apontam os melhores fornecedores e cada empresa vota em dois fornecedores de cada categoria. Nesta edição do Prêmio, foram elencadas 22 categorias de fornecedores, divididas em quatro grupos: Material de Embalagem, Matéria-Prima, Máquinas e Equipamentos, e Prestadores de Serviços. Na categoria especial Indústria Farmacêutica as próprias empresas fornecedoras votaram no melhor laboratório. A votação foi auditada pela Fundação Instituto de Pesquisas Farmacêuticas (FIPFARMA) da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF/USP). A EMS Sigma Pharma foi escolhida como o laboratório que mais de destacou

no processo de qualificação de seus fornecedores. O diretor da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), Dirceu Barbano, prestigiou o evento, destacando que “é uma preocupação importante de uma agência reguladora a qualificação dos agentes da cadeia produtiva como um todo. Quanto mais qualificados forem os fornecedores, mais seguros serão os produtos e o País ganha com isso. Premiar os agentes da cadeia produtiva significa olhar para o que o mercado oferece de melhor e, neste sentido, a ANVISA elogia a realização de um evento como o Prêmio SINDUSFARMA de Qualidade”. O vice-presidente de Assuntos Regulatórios e Programas Sociais e Educacionais do SINDUSFARMA, Lauro Moretto, enfatizou a importância do Prêmio SINDUSFARMA de Qualidade, lembrando que se destacaram os fornecedores que contribuíram para o desenvolvimento da indústria farmacêutica: “Eles são essenciais para que os produtos possuam a qualidade que o público deseja”, finalizou. O show do cantor Nando Reis encerrou a cerimônia de entrega do Prêmio SINDUSFARMA de Qualidade, que reuniu nesta edição aproximadamente duas mil pessoas.

Vencedores do Prêmio SINDUSFARMA de Qualidade 2010 Material de Embalagem

- Frascos para Produtos Parenterais e Ampolas - Schott Brasil - Fabricantes Nacionais de Bisnagas de Alumínio e Laminadas - Bispharma Packaging - Bulas - Laramara - Caixas de Papelão Ondulado - Fábrica de Papel e Papelão Nossa Senhora da Penha - Cartuchos - Macron - Filmes Plásticos para Blister (PVC, PVdc etc.) Klöckner Pentaplast do Brasil - Fabricantes Nacionais de Frascos e Tampas Plásticas - Védat - Frascos de Vidro - Wheaton Brasil - Laminados de Alumínio - Almapal - Rótulos e Etiquetas Auto -adesivas Prakolar - Tampas de Borracha, Selos e Lacres de Alumínio - Farmacap

Matéria-prima

- Fabricantes de Cápsulas Gelatinosas Duras Pfizer - Divisão Capsugel - Fabricantes de Excipientes Nacionais - Corn Products Brasil - Fabricantes de Fármacos Nacionais - Diosynth

- Fornecedores de Matérias Primas (Fármacos e Excipientes) - Colorcon do Brasil

Máquinas e Equipamentos

- Fabricantes Nacionais de Equipamentos para Embalagem - Fabrima - Fabricantes Nacionais de Equipamentos para Formulação - DEC Brasil - Importadores de Equipamentos para Formulação e Embalagem - Almapal

Prestadores de Serviços

- Armazenagem e Distribuição de MedicamentosDHL Supply Chain - Terceirização de Etapas de Fabricação Blisfarma - Tr ans p o r t e d e M e dic am e nto s - I m o la Transportes - Fornecedores de Serviços de Validação, Qualificação de Equipamentos e Utilidades Chromatech do Brasil

Classe Especial

- I n d ú s t r i a Fa r m a c ê u t i c a - E M S S i g m a Pharma

O diretor de assuntos corporativos do Grupo Racine, Marco Quintão, prestigiou o Prêmio SINDUSFARMA de Qualidade e entregou os prêmios para Adrian Omar Nazareno, da AMCOR, para Carlos Alonso Escobar, da Dixie Toga, e para Alejo Palacios, da Almapal

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Segundo Semestre de 2010 Tem Início de Cursos do Instituto Racine Confira os Cursos realizados pelo Instituto Racine que se iniciarão no segundo semestre de 2010, em São Paulo (SP) e em outras cidades do País. As inscrições para estes Cursos estão abertas e há condições especiais para as inscrições realizadas antecipadamente. Os profissionais que atuam em empresas, entidades e instituições de ensino superior e que firmaram parcerias com o Instituto Racine também dispõem de condições especiais para matrícula e nas mensalidades dos cursos.

Novas Entidades e Empresas Parceiras

Cursos com Início em 2011

▪▪ Associação Nacional dos Farmacêuticos Atuantes em Logística (ANFARLOG) ▪▪ Associação Brasileira de Farmacêuticos Homeopatas (ABFH) ▪▪ Allergan Produtos Farmacêuticos ▪▪ Corn Products Brasil Ingredientes Industriais ▪▪ Forti Tech Consulte outras parcerias no site www.racine.com.br ou ligue para (11) 3670-3499.

Pós-Graduação - Especialização Profissionalizante Gestão e Tecnologia Cosmética - Engenharia Cosmética Gestão e Tecnologia Industrial Farmacêutica Engenharia Farmacêutica Formação de Auditores para a Cadeia Industrial Farmacêutica - Auditoria Farmacêutica

Datas de Início e Locais Pós-Graduação - Especialização Profissionalizante Farmacologia e Toxicologia Clínica 20/08/2010 - Turma 01 São Paulo (SP) Pesquisa & Desenvolvimento de Produtos Cosméticos Cosmetologia Avançada 17/09/2010 - Turma 03 São Paulo (SP)

Intensivos Cosmetologia - Desenvolvimento de Produtos Cosméticos 28/08/2010 - Turma 37 São Paulo (SP) Desenvolvimento de Produtos Domissanitários 21/08/2010 - Turma 05 São Paulo (SP) Garantia e Controle da Qualidade Aplicado 09/08/2010 - Turma 02 São Paulo (SP) As inscrições estão abertas. Consulte as condições especiais de pagamento. Para mais informações e inscrições acesse o site www.racine.com.br ou ligue para (11) 3670-3499.

Acordo Estimula a Produção de Medicamentos no Brasil A indústria brasileira começará a fabricar sete novos medicamentos a partir de parcerias entre empresas públicas e privadas promovidas pelo Ministério da Saúde (MS). Os acordos, assinados em maio de 2010, em São Paulo (SP), prevêem também o reforço na produção nacional do contraceptivo DIU. Com os novos compromissos, o número de medicamentos que deixarão de ser importados pelo Brasil chega a 21, gerando economia de, aproximadamente, R$ 170 milhões ao ano para o Governo Federal. Em novembro de 2009, o MS havia fechado outras nove parcerias. Os 21 medicamentos e o DIU são oferecidos gratuitamente à população

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pelo Sistema Único de Saúde (SUS). A compra dos mesmos custa, em média, R$ 850 milhões ao ano. Com o início da produção nacional, a despesa total será aproximadamente 20% menor. Os medicamentos que serão produzidos no País são utilizados no tratamento de Doença de Alzheimer, de aids, de osteosporose, de tuberculose, de hemofilia e de asma, além de imunossupressores (para pacientes submetidos a transplantes). Os avanços nas negociações entre as empresas e na produção dos medicamentos serão acompanhados por um grupo de trabalho criado pelo Ministério da Saúde, do qual participa a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).