Revista Fármacos & Medicamentos (Edição 66)

Revista Fármacos & Medicamentos 66

Fármacos Medicamentos Número 66 - Ano XII - Abril/Maio/Junho de 2011

ISSN 1807-1678

• Boas Práticas de Armazenamento, Transporte e Distribuição de Medicamentos

Seções Garantia e Controle da Qualidade Estratégia DAMA: Enfoque Moderno e Prático para Assegurar a Qualidade dos Medicamentos

Legislação Bioisenção Aplicada ao Registro de Medicamentos Genéricos e Similares

Terceirização Terceirização e Condomínio de Empresas no Mercado Farmacêutico

Ingredientes Farmacêuticos Formas Farmacêuticas em Pediatria: um Desafio

Abril/Maio/Junho de 2011

Pesquisa Clínica Medicamentos Inalatórios no Brasil

Áreas Especiais de Produção Farmacêutica Boas Práticas de Fabricação na Indústria de Antibióticos

Seção em Destaque

Logística Boas Práticas de Armazenamento, Transporte e Distribuição de Medicamentos Contribuição para a Visão Integrada das Necessidades

E d i torial

Produção com Qualidade

A

revista Fármacos&Medicamentos traz, a cada edição, importantes temas para os profissionais que atuam na indústria farmacêutica, química e farmoquímica, sempre visando informar, atualizar e aprimorar seus conhecimentos e suas práticas. Por esta razão, a 66ª edição da F&M apresenta ao leitor duas novas seções: Logística, cujo tema é destaque de capa, e Pesquisa Clínica. Ambas certamente contribuirão para que o conteúdo desta publicação seja cada vez mais amplo e enriquecedor.

A seção Logística apresenta nesta edição um artigo cujo tema pretende mostrar aos diretores, gerentes, supervisores e demais profissionais que atuam em armazenamento, transporte e distribuição de medicamentos e insumos químicos e farmoquímicos, uma “síntese do conhecimento atual para criar condições nas quais produtividade e inovação possam fazer a diferença e beneficiar tanto as organizações como os indivíduos”. O objetivo é que sejam comparados os trabalhos de rotina com a prática avançada de gestão dos indicadores de qualidade, cumprindo-se, desta maneira, as Boas Práticas de qualidade atuais.

Em Garantia e Controle da Qualidade, o tema em destaque é estratégia DAMA - Definição, Aprovação, Monitoração e Avaliação.

Esta estratégia baseia-se no ciclo de vida de um produto, o qual deve ser avaliado de forma global durante o processo de produção.

Além deste tema, bioisenção aplicada ao registro de medicamentos genéricos e similares é o assunto abordado na seção Legislação.

Condomínio de empresas no mercado farmacêutico é um tema bastante pertinente à seção Terceirização. O cenário econômico mundial tem feito com que as empresas trabalhem visando a redução de custos e que busquem parceiros confiáveis e que possuam resposta rápida às suas necessidades.

Se o panorama econômico apresenta desafios para as empresas, os medicamentos em doses pediátricas se configuram, até hoje, como um desafio para o farmacêutico hospitalar. As crianças, indivíduos com organismo completamente diferente de um adulto, são carentes de apresentações farmacêuticas específicas para elas. O artigo da seção Ingredientes Farmacêuticos aborda esta questão, demonstrando que apenas uma parcela dos medicamentos produzidos apresenta indicação para o uso pediátrico.

Antibióticos também são destacados, no artigo da seção Áreas Especiais de Produção Farmacêutica, que traz ao leitor as Boas Práticas de Fabricação (BPF), as quais envolvem a produção e o controle da qualidade do produto, premissas importantes para a obtenção de medicamentos seguros, eficazes e com qualidade.

O leitor ainda poderá conferir, nesta edição, as dicas de sites para pesquisa sobre periódicos científicos. A indicação é do farmacêutico industrial Guilherme Diniz Tavares, doutorando da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF/USP).

Boa Leitura!

Nilce Barbosa

Presidente do Grupo Racine e Coordenadora Técnico-Editorial da revista Fármacos&Medicamentos

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Correspondências

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Garantia e Controle da Qualidade

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Legislação

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Terceirização

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Ingredientes Farmacêuticos

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Logística

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Pesquisa Clínica

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Áreas Especiais de Produção Farmacêutica

Estratégia DAMA: Enfoque Moderno e Prático para Assegurar a Qualidade dos Medicamentos

Bioisenção Aplicada ao Registro de Medicamentos Genéricos e Similares

Terceirização e Condomínio de Empresas no Mercado Farmacêutico

Formas Farmacêuticas em Pediatria: um Desafio

Boas Práticas de Armazenamento, Transporte e Distribuição de Medicamentos: Contribuição para a Visão Integrada das Necessidades

Medicamentos Inalatórios no Brasil

Boas Práticas de Fabricação na Indústria de Antibióticos

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Jornal

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Publicações Científicas Online

Observe, em cada artigo, as Áreas de Circulação, conforme a legenda abaixo: ADM

Administração

ALM

Almoxarifado

AREG

Assuntos Regulatórios

BTC

Comercial

COMP

Compras Controle da Qualidade (CQ)

DMC

Departamento Médico-Científico

EMB

Embalagem

ENG

Engenharia

EXP

Expedição

FC

Finanças e Contabilidade

GDIR

Gerência e Diretoria

GQ

Garantia da Qualidade

JUR

Jurídico

LOG

Logística

MA

Meio Ambiente

MKT

Marketing

OPER

Operacional

P&D

Pesquisa & Desenvolvimento (P&D)

PPCP PRES

Planejamento, Programação e Controle de Produção (PPCP) Presidência

PROD

Produção

RH

Recursos Humanos (RH)

SAC

Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC)

SC

Supply Chain

SCC

Supervisão, Coordenação e Chefias

SSO

Segurança e Saúde Ocupacional

TT

Jair Calixto, gerente de Boas Práticas e Auditorias Farmacêuticas do Sindicato da Indústria de Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo (SINDUSFARMA)

Biotecnologia

COM

CQ

Eu Leio a F& M

Técnicos e Trainees

Marque um visto após a leitura

J

air Calixto é graduado em farmácia e bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF/USP), graduado em administração industrial pela Fundação Vanzolini da Faculdade Politécnica da USP, e Master Business Administration (MBA) pela Fundação Getúlio Vargas (FGV).

Atualmente é gerente de Boas Práticas e Auditorias Farmacêuticas no Sindicato da Indústria de Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo (SINDUSFARMA), em que é responsável por coordenar grupos de trabalho sobre consultas públicas da área técnico-regulatória, workshops técnicos, elaboração de livros técnicos e coordenação do Prêmio SINDUSFARMA de Qualidade Analítica e do Prêmio SiINDUSFARMA de Qualidade de Fornecedores da Indústria.

“A educação continuada constitui-se em um elemento de grande importância para o aperfeiçoamento dos profissionais atuantes na indústria farmacêutica que, por sua vez, possuem papel preponderante para a melhoria da qualidade dos produtos dos processos e para maior entendimento regulatório dos medicamentos.

Neste sentido, a revista Fármacos&Medicamentos, além de ocupar um espaço destinado à cadeia farmacêutica, tem contribuído para a atualização dos profissionais atuantes nesta indústria, em vários campos do conhecimento cientí fico farmacêutico, por meio da publicação de artigos e estudos científicos, notícias e demais informações técnicas de interesse dos profissionais e empresas.

A revista Fármacos&Medicamentos atinge um espaço importante na área farmacêutica, possuindo papel destacado na complementação da educação dos profissionais.”

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Correspond ê nc i a s

Envie-nos sua opinião sobre a revista Fármacos& Medicamentos Envie suas críticas, sugestões e elogios sobre o visual e o conteúdo da revista Fármacos&Medicamentos para o e-mail revista@racine.com.br

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Ano XII Abril/ Maio/ Junho de 2011

A revista Fármacos&Medicamentos (ISSN 1807-1678) é uma publicação trimestral da RCN Comercial e Editora Ltda., dirigida a empresas e profissionais das indústrias química, farmacêutica e farmoquímica.

Presidente Nilce Barbosa Diretores Executivos Arnivaldo Dias Marco Quintão Renato Cintra Sérgio Slan Coordenação Técnico-Editorial Nilce Barbosa - CRF-SP 9.609 Editor André Policastro - MTb 42.774 Editora-Assistente e Jornalista Responsável Kelly Monteiro - MTb 06.447 Assistente Técnico-Editorial Sandra Aquino G. Moretto - CRQ-IV 04226912 Colaboraram nesta Edição Caio Cortellazzo, Camille Rodrigues da Silva, Guilherme Diniz Tavares, Humberto Zardo, Jair Calixto, Jordi Botet, Katia G. Tseimazides, Mariane F. Petroni e Nelson Vieira Projeto Gráfico e Editora de Arte Cinthia Suenaga Assinaturas e Correspondências Rua Padre Chico, 93 CEP 05008-010 - São Paulo - SP Tel/Fax: (11) 3670-3499 E-mail: revista@racine.com.br Para Anunciar Tel./Fax: (11) 3670-3499 E-mail: revista@racine.com.br Artigos e matérias assinadas não refletem necessariamente a opinião da RCN Comercial e Editora Ltda.

Agradecemos a manifestação enviada de: ▪▪Instituto Vital Brazil, Niterói (RJ)

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Crédito de foto: Arquivo Racine e divulgação.

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Circular para: ADM

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Estratégia DAMA: Enfoque Moderno e Prático para Assegurar a Qualidade dos Medicamentos Jordi Botet

“Mesmo se a indústria farmacêutica começou o século XXI submetida a notáveis pressões financeiras, derivadas da redução das margens de lucro, e se tradicionalmente as mudanças em matéria de BPFs tem-se traduzido em um aumento dos custos, existem motivos razoáveis para considerar que as BPFs do século XXI constituem uma boa oportunidade.”

I

ntrodução No século XXI é necessário se modificar a maneira de pensar…

A iniciativa da Food and Drug Administration (FDA) norte-americana - Boas Práticas de Fabricação (BPF) para o século XXI -, adotada pela (ICH) International Conference on Harmonization no programa Quality New Paradigm (Bruxelas, 2003) e desenvolvida por meio das diretrizes Q8, Q9 e Q10, não substitui e não amplia as BPFs existentes, mas sim modifica: ▪▪ O marco de aplicação, pois propõem um sistema de qualidade integrado que abrange todo o ciclo de vida dos produtos; ▪▪ A interpretação, pois indicam que as decisões devem possuir base técnica e ser priorizadas em função do risco;

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▪▪ O enfoque, pois definem que a qualidade somente pode ser fabricada e controlada se for concebida previamente; ▪▪ A pauta de emprego, pois ressaltam que, considerando os produtos no seu ciclo de vida completo, as ações descontínuas, de tudo ou nada, não têm sentido e devem ser substituídas pelas permanentes (verificação e melhoria contínua, gestão do conhecimento, sistema CAPA etc.).

E isso constitui uma grande oportunidade.

Mesmo se a indústria farmacêutica começou o século XXI submetida a notáveis pressões financeiras, derivadas da redução das margens de lucro, e se tradicionalmente as mudanças em matéria de BPFs tem-se traduzido em um aumento dos custos, existem motivos razoáveis para considerar que as BPFs do século XXI constituem uma boa oportunidade para, entre outras coisas: ▪▪ Colocar em dia a informação e aproveitar a experiência acumulada pelo pessoal; ▪▪ Aumentar a eficiência e o nível de controle dos processos; ▪▪ Substituir as tarefas tradicionais de validação por um sistema prático de monitoração do processo; ▪▪ Facilitar as decisões por meio da gestão do risco; ▪▪ Melhorar os desempenhos em caso de auditorias/inspeções ao poder justificar objetivamente os pontos de vista; ▪▪ Substituir em boa medida análises por monitoração; ▪▪ Melhorar a organização da unidade de qualidade.

Assegurar a qualidade no século XXI Tal como mostra a Figura 1, a qualidade dos produtos é garantida por meio da aplicação conjunta das mencionadas diretrizes da ICH, que propõem utilizar um sistema de qualidade integrado e um enfoque baseado no ciclo de vida do produto.

Figura 1 - BPFs do século XXI Revisões pela direção Definição de responsabilidades Sistema de monitoração dos desempenhos do processo e da qualidade do produto Sistema Farmacêutico de Qualidade Sistema CAPA

Gerenciamento do conhecimento

Gerenciamento do risco

Corpus “tradicional” das BPFs

Sistema de gestão das alterações

(qualidade concebida, monitorada e avaliada

Enfoque baseado no ciclo de vida

Sistema de qualidade integrado

Características

A diretriz ICH Q10 é um guia de elementos essenciais de um Sistema Farmacêutico de Qualidade (SFQ), em inglês Pharmaceutical Quality System (PQS), para todo o ciclo de vida, mas adequado e proporcionado para cada uma de suas etapas. Até o momento não é obrigatório dispor de um sistema como este, mas é evidente que sua implementação supõe uma melhoria. É necessário esclarecer que: 1. É aplicável tanto a matérias-primas (IFAs) como a medicamentos; 2. Tal como demonstra a Figura 2, reproduzida do Anexo 2 da diretriz mencionada, os âmbitos de aplicação do Sistema Farmacêutico de Qualidade e das BPFs não coincidem totalmente, pois o do SFQ estende-se também ao desenvolvimento; 3. Enquanto as BPFs somente assinalam de maneira geral a responsabilidade da direção da empresa na qualidade dos medicamentos, no SFQ estas responsabilidades aparecem claramente estabelecidas. Eis uma diferença importante porque evita que se criem espaços diferenciados, técnicos e gerenciais, sem a intercomunicação adequada; 4. Compreende diversos elementos: ▪▪ Sistema de monitoração dos desempenhos do processo e da qualidade do produto (Process Performance & Product Quality Monitoring System - PP&PQMS); ▪▪ Sistema CAPA; ▪▪ Gestão das alterações; ▪▪ Revisões pela direção.

Assim como capacitadores (enablers), ▪▪ Gerenciamento do conhecimento, ▪▪ Gerenciamento do risco para a qualidade ou Quality Risk Management (QRM).

Figura 2 - SFQ e BPFs Desenvolvimento

Transferência

Produtos sob investigação

Fabricação

Descontinuação

Área de aplicação de BPFs

PQS

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O desenvolvimento e a implantação de um sistema de monitoração dos desempenhos do processo e da qualidade do produto exigem um enfoque global, pois além de afetar todas as etapas do ciclo de vida do produto, devem ser considerados todos os atores susceptíveis de influenciar a qualidade dos mesmos.

A qualidade ou mais precisamente aqueles elementos que a possibilitam e a asseguram, é concebida durante a fase de desenvolvimento de um produto, é monitorada durante o processo de produção e é avaliada de forma global. Por isso é necessária uma estratégia baseada no ciclo de vida como a que é proposta neste artigo, designada DAMA, acróstico formado pelas iniciais das etapas que a compõem (Definição, Aprovação, Monitoração e Avaliação).

Desenvolvimento e implantação Como é evidente que a implantação de um SFQ constitui um assunto de entidade suficiente para ser considerado aparte, este artigo fornecerá orientações de caráter geral: ▪▪ Normalmente não é conveniente ser excessivamente ambicioso e assim é melhor começar de maneira simples. Se for necessário, as coisas poderão sempre ser complicadas; ▪▪ É possível começar a implantar o SFQ em paralelo com o sistema existente, utilizando rascunhos que apenas terão efeito quando a sua funcionalidade for provada; ▪▪ Os seus diferentes aspectos (por exemplo, CAPA, gerenciamento dos riscos etc.) podem ser desenvolvidos de maneira progressiva e independente; ▪▪ Deveria evitar-se repetir erros do passado. É necessário ser claro e sucinto. Se um documento não é entendido pelos indivíduos que deverão usá-lo, não serve para nada. Constitui uma boa prática utilizar esquemas naqueles casos em que possam contribuir e facilitar a compreensão; ▪▪ É conveniente simplificar as estruturas dentro do possível, definindo e delimitando claramente as responsabilidades.

Enfoque baseado no ciclo de vida do produto A estratégia DAMA é desenvolvida em paralelo com as atividades do ciclo de vida do produto e seu alvo é assegurar a qualidade.

Não pretende, evidentemente, duplicar o trabalho, desenvolvido pelos departamentos encarregados das diferentes fases do ciclo de vida de um produto. O objetivo é assegurar que se dispõe da informação necessária e que é utilizada adequadamente. Por isso pode ser aplicada perfeitamente a produtos já comercializados.

Transferência

Aprovar: Estabelecer a estratégia de controle

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Perfil do produto O ponto de partida do desenvolvimento é a definição do perfil de qualidade perseguido para o produto, isto é, o alvo do perfil do produto ou Quality Target Product Profile (QTPP), que pode ser definido como o sumário prospectivo e dinâmico das características de qualidade de um produto que, de maneira ideal, seria alcançado para assegurar a qualidade desejada e, conseqüentemente, a segurança e a eficácia de um produto seriam observadas (ICH Q8(R2)). Isto é: ▪▪ Forma farmacêutica; ▪▪ Princípio ativo e dose;

▪▪ Características.

Produção

Descontinuação

Estratégia DAMA

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Definir

▪▪ Aspecto e propriedades;

Ciclo de vida

Definir: Determinar produto e processo

Estratégia DAMA

▪▪ Especificações que lhe fornecem segurança e eficácia;

Figura 3 - Estratégia DAMA

Desenvolvimento

Desenvolver um medicamento no século XXI não supõe somente estabelecer uma forma farmacêutica, uma fórmula, um procedimento de produção e especificações, mas também conceber um produto de qualidade. Isso é conhecido como Quality by Design (QbD) ou Concepção da Qualidade” (CQP): Abordagem sistemática para o desenvolvimento que começa com objetivos pré-definidos e enfatiza produto, entendimento do processo e controle do processo, baseada no significado da ciência e no gerenciamento do risco da qualidade (ICH Q8(R2)). Em outras palavras, um produto deverá desenvolver-se de maneira que se adquiram os conhecimentos suficientes para produzí-lo com qualidade garantida.

Monitorar: Aplicar a estratégia de controle

Avaliar: Revisar a estratégia de controle

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O resultado do desenvolvimento é estabelecer um procedimento de fabricação, assim como definir as especificações dos componentes (matérias-primas e materiais para embalagem) e de produtos (intermédios e finais).

As características do produto final

devem poder se relacionar com as propriedades que se assumem para as matérias-primas e para o processo de fabricação. Esta relação entre processo de fabricação e propriedades do produto gerado deve existir tanto pelo que se refere aos materiais de partida (por exemplo, cristalização ↔ tamanho de partícula) como ao próprio medicamento (por exemplo, temperatura de secagem ↔ degradação de principio ativo).

Se for determinada a relação existente entre os materiais de partida, o processo de fabricação e o produto obtido, será possível conhecer também seu comportamento perante as variações (nas condições físico-químicas, nas características das matérias-primas, nas proporções relativas dos excipientes etc.).

Figura 4 - Perfil do produto QTPP (Quality Target Product Profile)

Materiais de partida

Forma farmacêutica, princípio ativo (denominação e concentração), aspecto e propriedades, características, segurança e eficácia.

Descrição, riscos de degradação/contaminação, especificação, métodos analíticos, processos de controle, espaço de concepção (particularmente do IFA) - se existe.

Fórmula

Atributos dos materiais de partida, função, segurança, estabilidade, compatibilidade dos excipientes, capacidade de satisfazer o QTPP.

Processo de fabricação

Concepção, avaliação e gerenciamento dos riscos, “espaço de concepção”. robustez

Produto

Propriedades e características. Requerimentos (QTPP).

Segurança e eficácia. Estabilidade

Aprovar

Estimação dos riscos Tanto as matérias-primas que intervêm na produção dos materiais de partida, como estes mesmos materiais e o próprio medicamento possuem atributos críticos de qualidade ou Critical Quality Attribute (CQAs). Um CQAs é uma propriedade física, química, biológica ou microbiológica, ou características que deveriam ter um limite de controle apropriado, faixas ou distribuição para assegurar a qualidade desejada do produto (ICH Q8(R2)). Os CQAs determinam se um produto é adequado ou não. Por isso os processos são monitorizados por meio de parâmetros críticos de processo ou Critical Process Parameter (CPPs). Um CPPs é um parâmetro cuja variabilidade apresenta impacto em um CQA e, por conseguinte, deveria ser monitorado ou controlado para garantir que o processo produza a qualidade desejada (ICH Q8(R2)).

Figura 5 - CQAs - CPPs QTPP

Matérias-primas

CQAs

Síntese

CPPs

Matérias-primas (IFAs/Excipientes)

CQAs

Produção

CPPs

Medicamento

CQAs

Etapa do Criticidade CPPs Atributos processo críticos (CQAs)

Variáveis críticas

(Quality Target Product Profile)

O conjunto de CQAs e de CPPs constitui as variáveis críticas. Sua identificação e a determinação de sua criticidade são efetuadas logicamente por meio da análise de riscos. Como sempre, a ferramenta empregada para realizá-lo é muito menos relevante do que o nível de informação disponível. O importante é que, uma vez completada a estimação dos riscos, tinham sido identificados e avaliados os riscos e separado os parâmetros críticos dos não críticos. Para os primeiros deve existir monitoração, a não ser que uma modificação do processo permita convertê-los em não críticos.

O resultado final é a aceitação de um risco residual para a qualidade do produto reduzido a um nível tolerável, bem por redução, bem por monitoração. Dos três fatores que determinam o nível de risco de um perigo (gravidade, probabilidade e detecção), muitas vezes somente pode atuar-se sobre os dois últimos, melhorando tecnologicamente o processo e a capacidade de detecção dos desvios nas variáveis críticas.

“Dos três fatores que determinam o nível de risco de um perigo (gravidade, probabilidade e detecção), muitas vezes somente pode atuar-se sobre os dois últimos, melhorando tecnologicamente o processo e a capacidade de detecção dos desvios nas variáveis críticas.”

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Figura 6 - Quality by Design (QbD) QTPP

• Conhecimentos prévios • Experiência de fabricação • Pesquisa

(Quality Target Product Profile)

CQAs

Fórmula

CQAs

Processo

CPPs

DS

(Espaço de concepção)

RTR

(Real Time Release)

Habitualmente e por razões práticas é conveniente efetuar a análise de riscos em três fases, em consonância com o grau de conhecimento existente: ▪▪ Inicia-se por uma análise preliminar, utilizando-se, por exemplo, PHA ou FMEA para identificar os CQAs e HACCP para determinar os CPPs; ▪▪ Havendo mais informação, é habitual utilizar métodos como FMECA para determinar o nível de risco do processo; ▪▪ Finalmente, se revisará a análise efetuada na segunda fase para verificar que os procedimentos de monitoração implantados reduzem o risco residual a níveis aceitáveis.

Estudo das variáveis críticas Ao serem identificadas as variáveis críticas (atributos de produto ou parâmetros de processo) é preciso conhecer qual é a sua faixa aceitável.

Além disso, porque existe ou pode existir uma interdependência entre elas, é possível definir um espaço de concepção. O Design Space (DS) é a combinação e interação multidimensionais de variáveis de entrada (por exemplo, atributos de material) e parâmetros do processo que se demonstrou fornecer garantia de qualidade. O trabalho dentro do espaço de concepção não é considerado uma alteração. A movimentação para fora do formato de projeto é considerada uma alteração e normalmente iniciaria um processo regulatório de alteração pós-aprovação. O formato do projeto é proposto pelo requerente e está sujeito à avaliação e à aprovação regulatória (ICH Q8(R2)). O intuito é integrar toda a informação (variáveis de entrada, parâmetros de processo e as especificações do produto final) em um espaço em que serão satisfeitos todos os CQAs e no qual, portanto, a qualidade do produto estará assegurada. A aplicação de métodos estatísticos de delineamento de experimentos (Design of Experiments - DoE) permite reduzir o número de ensaios necessários para estabelecer as influencias multifatoriais das variáveis entre elas. É necessário destacar que o espaço de concepção é o resultado de ensaios multivariáveis, podendo incluir tanto parâmetros críticos como não críticos e deve verificar-se e ser operacional em toda a escala. A determinação da faixa aceitável das variáveis não pode considerar-se um espaço de concepção. Embora o espaço de concepção possa representar-se graficamente, o ideal perseguido é chegar a estabelecer um modelo matemático preditivo.

As autoridades não exigem que sejam registrados espaços de concepção nem para produtos novos, nem, ainda menos, para produtos existentes.

Trata-se unicamente de uma possibilidade que decide o solicitante do registro. Também corresponderá ao solicitante determinar e justificar os CQAs e CPPs utilizados na experimentação multivariável, assim como definir o âmbito do espaço de concepção a respeito da escala, local de produção etc.

Embora seja evidente que ao conhecer melhor um produto é mais fácil assegurar sua qualidade, não é menos certo que os estudos para estabelecer um espaço de concepção supõem um importante volume de trabalho e que, conseqüentemente, resultam caros. Por isso, há dúvidas sobre a sua

utilidade. As empresas que o tem definido e incluído nas suas solicitações de autorização de registro assinalam as seguintes vantagens: ▪▪ Processo é mais robusto; ▪▪ Maior conhecimento do produto, o que se traduz em um melhor controle e afinal de contas em uma diminuição de desvios e rejeitos; ▪▪ Mais flexibilidade na fabricação, pois permite gerenciar muitas modificações sem necessidade de solicitar variações no dossiê de registro, visto que os movimentos no interior do espaço de concepção não são considerados como modificações de especificações que requeiram autorização e apenas devem ser tratadas dentro do sistema de gestão de alterações; ▪▪ Aumenta a confiança na qualidade do produto por parte das autoridades sanitárias e de outras empresas; ▪ ▪ Os recursos utilizados para a definição e o registro de um espaço de concepção quedam compensados pelas vantagens que supõe em termos de poupança de tempo, de meios, e da flexibilidade que supõe. É necessário assinalar que, mesmo sendo possível solicitá-lo tanto para produtos novos como velhos e para todo tipo de produtos e de formas farmacêuticas, a eleição muitas vezes recai em produtos novos e em formas sólidas orais. Os produtos novos podem ser desenvolvidos segundo este novo enfoque e porque o espaço de concepção atinge sua maior utilidade quando se trata de produtos fabricados por meio de tecnologia complexa e que disponham de CPPs que possam ser monitorados online.

Situação diferente, por exemplo, à dos injetáveis, cujos processos de fabricação são freqüentemente relativamente simples, mas apresentam o risco de contaminação microbiana como aspecto mais crítico. Também podem ser desenvolvidos espaços de concepção para matérias-primas e muito particularmente para IFAs.

Portanto é perfeitamente lícito seguir com o enfoque tradicional e não registrar um espaço de concepção. As modificações que possam resultar convenientes seriam tramitadas como até agora.

Controle A estratégia de controle deriva do gerenciamento do risco e da compreensão do processo e tem por alvo assegurar a qualidade consistente do produto, de acordo com o perfil de qualidade perseguido para o produto (QTPP). A estratégia de controle, control strategy, pode ser definida como um planejado conjunto de controles, derivado do conhecimento atual do produto e do processo, que assegura o desempenho do processo e a qualidade do produto. Os controles podem incluir parâmetros e atributos relacionados à substância ativa, materiais e componentes, instalações e condições de operação dos equipamentos, controles em processo, especificações do produto terminado, métodos associados e freqüência de monitoramento e controle (ICH Q10).

Em consonância com o enfoque de substituir validação por verificação contínua do processo, monitora-se o processo passo a passo por meio de suas variáveis críticas. Se for comprovado que um CPP dentro da sua faixa aceitável assegura a adequação de um CQA, é possível utilizar um sistema de controle/medida de CPPs para a verificação da qualidade do produto, pois a monitoração do CPP equivale ao controle do CQA. Assim, por exemplo, se os estudos demonstram que existe correlação entre o tamanho de grão e desagregação ou entre umidade e dureza do granulado, pode-se perfeitamente monitorar-se uma coisa em lugar da outra. Este enfoque é aceitável sempre que tenha sido claramente demonstrado que existe esta correlação durante os trabalhos de desenvolvimento e que depois periodicamente sejam efetuados ensaios para verificar que segue sendo correto.

Portanto, o controle dos produtos pode oscilar desde as análises tradicionais fora de linha até o monitoramento em tempo real utilizando PAT. Este último enfoque elimina os problemas típicos derivados da amostragem.

Liberação Em paralelo à estratégia de controle deve ser fixada a estratégia de liberação. É possível seguir um enfoque tradicional com análise do produto final ou quando existe monitoração por médio de controles/medidas que se efetuam em tempo real (ou muito perto de isso), utilizar ensaio de liberação em tempo real. O Real Time Release Testing (RTRT) é definido como a habilidade para avaliar e assegurar a qualidade aceitável do produto em processo e/ou produto final baseada nos dados do processo, os quais tipicamente incluem uma combinação válida de um determinado atributo do material e controles de processo (ICH Q8(R2)). A liberação paramétrica descrita no anexo 17 das BPFs européias é um tipo de RTR. A aplicação de sistemas automatizados tipo PAT permite liberar produtos em tempo real com todas as garantias, e utilizando os métodos tradicionais, desde que: ▪▪ Os parâmetros monitorados estão ligados a resultados analíticos; ▪▪ Controlam-se todos os aspectos críticos; ▪▪ Todos os lotes são validados; ▪▪ As medidas se efetuam automaticamente e no mesmo momento da operação.

Da mesma maneira que a análise final, a estratégia de controle é um dos

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elementos da liberação do lote. É necessário lembrar que, igualmente ao espaço de concepção, o RTRT é uma opção, não um requerimento.

Em caso de optar pelo RTRT deverá estabelecer a atuação em caso de avaria dos equipamentos (por exemplo, liberação tradicional depois de análise, utilização de equipamentos de reserva etc.; a opção elegida deverá estar justificada cientificamente e estar baseada na estimação do risco).

Validação O alvo da validação é proporcionar confiança no produto e no processo e deve confirmar o modelo preditivo, assegurando que o processo de fabricação possui capacidade de gerar permanentemente um produto que corresponde ao QTPP. Segundo a visão atual, isso dificilmente pode ser o resultado de um processo único e limitado no tempo, portanto, a validação tradicional pode ser substituída por uma verificação continua do processo ou Continuous Process Verification definida como uma abordagem alternativa para a validação do processo, no qual o desempenho do processo de fabricação é continuamente monitorado e avaliado (ICH Q8(R2)).

Portanto, para satisfazer os requerimentos de validação é suficiente conceber e aplicar a estratégia de controle antes mencionada. Os protocolos de validação tradicionais substituídos por outros que demonstram que a estratégia aplicada assegura que o processo de fabricação pode gerar permanentemente um produto que corresponde ao QTPP. Esta estratégia está baseada: ▪▪ No conhecimento adquirido durante o desenvolvimento; ▪▪ Nos dados de monitoração do processo; ▪▪ Na estimação do risco; ▪▪ Nos estudos estatísticos de capacidade do processo ou capability of a process que é a capacidade de um processo para a realização de um produto que irá preencher os requisitos daquele produto. O

Da sua avaliação se derivará a melhoria continua cujo alvo é a redução da variabilidade.

A estratégia DAMA (Figura 7) é baseada no ciclo de vida e por tanto está submetida à melhoria continua em um duplo processo de crescimento da informação (feed forward) e de retroalimentação (feedback), de maneira que os parâmetros dos processos poderão serem ajustados durante o ciclo de vida.

Figura 7 - A estratégia DAMA passo a passo DEFINIR

Perfil do produto

Quality Target Product Profile (QTPP)

Fórmula Características dos materiais de partida

APROVAR

Estimação dos riscos

Processo Características das operações

Análise de risco prelimininar

Critical Quality Attributes (CQAs)

Critical Process Parameters (CPPs)

Análise dos riscos Avaliação e aceitação do risco

Estudo de parâmetros

Faixas aceitáveis provadas

Estratégia de controle

Liberação

Estratégia de liberação

Validação

Estratégia de validação

Seguimento

Liberação

AVALIAR

Espaço de concepção

Controle

MONITORIZAR

Caso particular de aplicação da estratégia DAMA a um produto existente Neste caso a aplicação da estratégia DAMA se efetuará de maneira progressiva, segundo a informação disponível e na medida das possibilidades e tratando de melhorar gradualmente tanto o próprio sistema como sua implementação prática.

Análise de tendências Melhoria contínua

Definir É evidente que o produto estará definido, assim se tratará unicamente de revisar a informação disponível, tal como se esquematiza na Figura 8.

Em caso necessário sempre poderão ser feitos ensaios complementários.

Se uma definição básica como o QTPP não existira, seria redigido com caráter retrospectivo.

“Neste caso a aplicação da estratégia DAMA se efetuará de maneira progressiva, segundo a informação disponível e na medida das possibilidades e tratando de melhorar gradualmente tanto o próprio sistema como sua implementação prática.”

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Figura 8 - Definição do perfil do produto Informações de entrada (inputs) “Dossiê” (Expediente de registro)

Desvios/Não conformidades (OOS)

Especificações (MP, MA, intermediários, granel, produto terminado)

Reclamações/Devoluções/Retiradas

Fórmula padrão

Observações em liberações de lotes

Método padrão

Estudos de estabilidade

Protocolos (de produção e embalagem)

Farmacovigilância

POPs (Procedimentos)

Resultados analíticos

Instruções

“Conhecimentos” do pessoal

Outra...

Outra...

QTPP (Quality Target Product Profile)

Forma farmacêutica Princípio ativo e concentração Aspecto e propriedades Características e especificações Seguridade e eficácia

Informações de saída (ouputs)

Descrição Riscos de degradação/contaminação Especificações Métodos analíticos Processos de controle Atributos dos materiais de partida Fórmula Função dos componentes Compatibilidade de excipientes Concepção Processo de Avaliação e gerenciamento de riscos fabricação Robustez Materiais de partida

Produto

Aspecto e propriedades Características e especificações Seguridade e eficácia Estabilidade

Aprovar

Estimação de riscos

Efetuar-se-á uma análise de riscos para determinar as variáveis críticas.

Mesmo se neste caso poderia existir a informação suficiente para efetuá-lo de uma vez, utilizando, por exemplo, FMECA, em muitas ocasiões resultará conveniente seguir também a pauta das três fases anteriormente descrita.

Estudo de parâmetros

Embora nada exclui que se efetuem estudos multivariáveis para estabelecer um espaço de concepção, na imensa maioria de casos se tratará unicamente de determinar os parâmetros críticos e de conhecer suas faixas aceitáveis, fixando os já conhecidos limiares de alerta e de ação.

Controle Serão definidos e estabelecidos sistemas de monitoração para as variáveis críticas. Isso comportará também a descrição por escrito da atuação em caso de superação dos limiares de falha.

Liberação Determinar-se-ão as condições e o procedimento para liberar o produto.

Validação Tanto se o processo de fabricação estiver validado como se não, pode optar-se por utilizar o enfoque tradicional, com as revalidações que correspondam ou não, aproveitar a vantagem que supõe conhecer os CQAs e

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CPPs e passar a efetuar a verificação contínua do processo. Neste caso é necessário protocolizar que se optou por este enfoque e justificá-lo.

Monitorizar Trata-se de protocolizar a aplicação rotineira do sistema de controle de parâmetros críticos definido anteriormente.

Analisar-se-ão periodicamente lotes comerciais para verificar que tudo está adequado.

Avaliar Implantar-se-ão um sistema de avaliação periódica dos dados disponíveis, tal como se indicou anteriormente.

Discussão A introdução coordenada das diretrizes ICH Q8, Q9 e Q10 representa uma importante mudança, pois sem modificar o fundo das BPFs modifica significativamente a forma de utilizá-las e permite atingir novos desempenhos no processo de assegurar a qualidade dos produtos. Por isso é aplicável tanto aos novos produtos do século XXI que aos herdados do século XX. A aplicação de conceitos do novo século a produtos do século passado constitui uma grande oportunidade de melhora, pois supõe uma “posta em dia dos produtos”, com a vantagem de que os esforços feitos podem ser compensados não apenas pela própria atualização dos conhecimentos, mas também, e muito particularmente, pela redução de custos em matéria de validação e controle da qualidade.

No marco das BPFs para o século XXI, a estratégia DAMA permite aplicar de maneira estruturada e progressiva o novo enfoque para assegurar a qualidade dos medicamentos, atingindo a extensão mais conveniente em cada caso. A Figura 9 esquematiza as opções de aplicação existentes.

A estratégia DAMA no âmbito da garantia da qualidade segue um curso paralelo às atividades próprias do ciclo de vida. Porém no caso dos produtos antigos, que estão autori-

zados e comercializados desde há tempo e que, portanto, não foram desenvolvidos segundo o conceito do ciclo de vida, a estratégia DAMA permite romper o círculo vicioso, atuando como substitutivo e gerando um ponto de partida acorde com as orientações vigentes no século XXI. Embora nada impeça aplicar na sua totalidade a estratégia DAMA a produtos antigos, é necessário considerar que existem aspectos que exigem uma modificação do registro de autorização antes da sua implantação (Por exemplo, RTRT ou espaço de concepção). Por isso, em muitos casos, será melhor começar a aplicá-la de maneira paralela ao procedimento em vigor e unicamente quando for apropriado solicitar uma modificação uma autorização de registro.

Na aplicação das quatro etapas da estratégia DAMA é necessário considerar que: 1º- Revisar o conhecimento disponível de produtos antigos não é uma perda de tempo, mas uma maneira de aproveitá-las melhor; 2º - Conseguir que a informação sobre os produtos circule de maneira eficiente entre os diferentes departamentos e cargos ad hoc da empresa é muito importante e deve ser realizada em ambos os sentidos, para frente (do gerador para o receptor), e para trás (do receptor para o gerador). Somente assim se reúnem ao mesmo tempo os dois requisitos de geração e revisão do conhecimento. As descontinuidades ou zonas mortas entre as áreas nas quais se realizam diferentes etapas do ciclo de vida supõem uma perda de energia. Ou seja, de dinheiro. Por isso é essencial manter e incrementar o conhecimento dos produtos ao longe do seu ciclo de vida; 3º - A aplicação de novos conceitos, como a melhora contínua, PAT, espaço de concepção ou RTRT, pode começar de maneira modesta para ir progredindo em função das possibilidades. Não deve ser esquecido que para o controle dos processos pode ser utilizada perfeitamente a tecno-

logia existente e que não é imprescindível definir um espaço de concepção como o descrito no guia ICH Q8; 4º - A introdução de conceitos como a monitoração contínua ou a melhoria contínua são essenciais para assegurar a qualidade dos produtos e os desempenhos dos processos; 5º - É importante selecionar adequadamente o primeiro produto ao qual será aplicada a estratégia DAMA (o mais “problemático”, o de maior volume, o mais “estratégico” etc.), pois marcará a roteiro dos demais. F M Figura 9 - Opções de implantação “GMPs do século XXI/Quality New Paradigm (ICH Q8, Q9, Q10) Opções de

Sistema completo Partes selecionadas

D

Revisão de documentação

Perfil do produto

Revisão do conhecimento do pessoal

SFQ (Sistema Farmacêutico de Qualidade)

Estimativa dos riscos

Estimativa das variáveis

A

Controle

Determinação de CQAs/CPPs Sistema de gerenciamento do risco Univariável: faixa aceitável Multivariável: espaço de concepção Convencional (especificação conforme) PAT (Process Analytical Technology) Por análise convencional

Liberação Por RTRT Prospectiva convencional Validação Continuous process validation

M

Convencional (especificação conforme) Controle variáveis críticas

Análise de tendências E Melhoria contínua Estratégia DAMA

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“Embora nada impeça aplicar na sua totalidade a estratégia DAMA a produtos antigos, é necessário considerar que existem aspectos que exigem uma modificação do registro de autorização antes da sua implantação.”

Jordi Botet é graduado em farmácia e biologia, doutor em farmácia pela Universidade de Barcelona (Espanha). Atualmente é consultor da indústria farmacêutica em assuntos de aconselhamento, qualidade, validação; acadêmico honorário da Academia de Farmácia do Brasil e membro das associações científicas The Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society, Parenteral Drug Administration (PDA), Adverse Events Following Immunization (AEFI) e R3Nordic.

Referências Bibliográficas Botet J. Los sistemas de calidad farmacéutica del siglo XXI. RCN Editora Ltda. São Paulo, 20 0 8. (http://www.racine.com.br).

ICH. Quality Implementation Working Group (Q-IWG) reuniones en Tallin, Tokio y Washington. 2010. (http:// www.ich.org y http://www.pda.org).

Botet J. “GMPs del siglo XXI”. Un arma contra la crisis. Industria Farmacéutica, 2009, 147: 97-102. (http://www.rbi.es).

Moretto LD. & Calixto J. Estrutura do novo Sistema da Qualidade para a Indúst ria Farmacêutica.

Sindusfarma. S ão Paulo. 20 09. (http://www.sindusfarma.org.br).

ICH. Pharmaceutical development.

ICH Harmonised Tripartite Guideline.

Q8(R2). 2009. (http://www.ich.org).

ICH. Quality risk management. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Q9.

2005. (http://www.ich.org).

ICH. Pharmaceutical quality system.

ICH Harmonised Tripartite Guideline.

Q10. 2008. (http://www.ich.org).

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US FDA. Pharmaceutical CGMPS for the 21st century - A risk-based ap p r o ach. Final r e p o r t . 20 0 4. (http://www.fda.gov).

US FDA. Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations. Guidance for Industry. 2006. (http://www.fda.gov).

L e g islaç ão

Circular para: AREG

CQ

DMC

GQ

P&D

PROD

SCC

Bioisenção Aplicada ao Registro de Medicamentos Genéricos e Similares Nelson Vieira

“O desenvolvimento começa com a descoberta de uma nova molécula e o registro junto aos órgãos competentes e, nesse momento, se inicia o período de patente.

Estima-se que para cada 10 mil novas moléculas descobertas, somente uma chegará ao mercado como medicamento.”

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abe-se que o desenvolvimento de um novo medicamento pode demorar entre 8 e 15 anos e que o investimento pode passar de 1 bilhão de dólares. O desenvolvimento começa com a descoberta de uma nova molécula e o registro junto aos órgãos competentes e, nesse momento, se inicia o período de patente. Estima-se que para cada 10 mil novas moléculas descobertas, somente uma chegará ao mercado como medicamento.

Para comprovar o poder terapêutico desses novos medicamentos são conduzidos estudos clínicos que envolvem centenas de indivíduos, tanto voluntários sadios quanto pacientes. Os estudos clínicos acontecem em quatro fases. Nas diferentes etapas desses estudos, determinam-se parâmetros como a toxicidade, potencial terapêutico, biodisponibilidade e os efeitos colaterais.

Após o vencimento da patente, as indústrias farmacêuticas podem desenvolver uma cópia do produto referência e testar a farmacocinética em relação a esse produto. Os estudos de Bioequivalência

L e g islaç ão

Quadro 1 - Classes em que são divididos os fármacos

bioisenção no Brasil. Os seguintes fármacos integram esta lista: I.

Ácido acetilsalicílico;

II.

Cloridrato de propranolol;

III.

Cloridrato de doxiciclina;

IV.

Dipirona;

V.

Estavudina;

VI.

Fluconazol;

Classe III Alta Solubilidade Baixa Permeabilidade

VII.

Isoniazida;

IX.

Metoprolol;

Classe IV Baixa Solubilidade Baixa Permeabilidade

X.

Metronidazol;

XI.

Paracetamol; ou

XII.

Sotalol.

Classe I Alta Solubilidade Alta Permeabilidade Classe II Baixa Solubilidade Alta Permeabilidade

VIII. Levofloxacino;

Inicialmente, a classificação biofarmacêutica chegou a ser mencionada na RDC nº 10/2001, da ANVISA, na RE nº 901 de 29 de maio de 2003 - Guia para ensaios de dissolução para formas farmacêuticas sólidas de liberação imediata (FFSOLI) e na RE nº310 de 1 de agosto de 2007.

Atualmente o conceito está presente na RE nº 31 - Realização de Estudos de Equivalência Farmacêutica e Perfis de Dissolução, de 12 de agosto de 2010, e na consulta pública nº 92 de 24 de agosto de 2010, que publica a lista de fármacos candidatos à bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica SCB, e que retoma a discussão sobre a

Em outros países da América, há algumas iniciativas para colocar a classificação biofarmacêutica nas leis, pois se trata de uma possibilidade mais rápida e mais barata para testar comparativamente as formulações teste e referência. As listas presentes nas legislações desses países normalmente possuem como base a lista de fármacos essenciais da Organização Mundial da Saúde (OMS) como possíveis candidatos à bioisenção em um primeiro momento. Fármacos como carbamazepina, indinavir e zidovudina integram essa lista.

Os medicamentos pertencentes às classes I e III são os candidatos à bioisenção por apresentarem alta solubilidade e,

“No Brasil, a partir da promulgação da lei nº 9787 de 10 de fevereiro de 1999, todos os medicamentos genéricos tiveram que comprovar a sua bioequivalência antes da entrada no mercado.”

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consequentemente, não terem a absorção limitada pela dissolução.

Os testes são realizados em laboratórios nos quais se pode comprovar o perfil de dissolução das formulações na faixa de pH fisiológico, com os meios convencionais e também com o uso de meio biorrelevantes sempre com o objetivo de mimetizar o comportamento do fármaco dentro do organismo humano.

Os testes são muito mais baratos, o que permite um maior acesso àqueles países que ainda não possuem uma legislação voltada para as análises comparativas entre os produtos teste e referência antes ou depois de registrados e comercializados no mercado.

Quadro 2 - Fármacos Classe I Venlafaxina Loratadina Classe II Bisacodyl Aceclofenaco Classe III Metformina Prednisolona Classe IV Sulfametoxazol Amoxicilina

Bioisenção baseada nas características de absorção dos fármacos: Lista 3 da Resolução (RE) nº 897 de 29 de maio de 2003 - Guia para isenção e substituição de estudos de bioequivalência. Nessa lista há fármacos de ação gastrointestinal que não necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência: ▪▪ Acarbose ▪▪ Alumínio, fosfato ▪▪ Alumíno, hidróxido ▪▪ Azul da Prússia ▪▪ Bisacodil ▪▪ Budesonida ▪▪ Colestiramina ▪▪ Dimeticona ▪▪ Docusato, cálcico ▪▪ Docusato, sódico ▪▪ Furazolidona ▪▪ Homatropina ▪▪ Lactulose ▪▪ Loperamida ▪▪ Magnésio, carbonato ▪▪ Magnésio, hidróxido ▪▪ Mebendazol ▪▪ Mesalazina ▪▪ Miconazol, nitrato ▪▪ Nistatina ▪▪ Orlistat ▪▪ Picossulfato, sódico ▪▪ Pinavério, brometo ▪▪ Pirvínio, embonato ▪▪ Pirvínio, pamoato ▪▪ Poliestirenossulfonato, cálcico ▪▪ Sevelamer, carbonato ▪▪ Sevelamer, cloridrato ▪▪ Simeticona ▪▪ Sucralfato ▪▪ Tartarato, potássico ▪▪ Tartarato, sódico Também são bioisentos os seguintes medicamentos de acordo com a RE 897: ▪▪ Medicamentos administrados por via parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intratecal), como soluções aquosas que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento referência e excipientes de mesma função, em concentrações compatíveis;

▪▪ Soluções de uso oral que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento referência e que não contém excipientes que afetem a motilidade gastrintestinal ou a absorção do fármaco; ▪▪ Pós para reconstituição que resultem em solução que cumpra com os requisitos; ▪▪ Gases; ▪▪ Soluções aquosas otológicas e oftálmicas que contêm o mesmo fármaco, nas mesmas concentrações em relação ao medicamento referência e excipientes de mesma função, em concentrações compatíveis; ▪▪ Medicamentos de uso tópico, não destinados a efeito sistêmico, contendo o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento referência e excipientes de mesma função, em concentrações compatíveis, destinados ao uso otológico e oftálmico, que se apresentem na forma de suspensão, devem apresentar os resultados de estudos farmacodinâmicos que fundamentem a equivalência terapêutica, sendo que o modelo de estudo farmacodinâmico deve ser aprovado previamente pela ANVISA; ▪▪ Medicamentos isentos de prescrição médica, que contenham os fármacos ácido acetilsalicílico, paracetamol, dipirona ou ibuprofeno, na forma farmacêutica sólida, haverá isenção do estudo de bioequivalência caso o perfil de dissolução seja comparável ao do medicamento de referência, empregando-se os critérios de comparação descritos no Guia para ensaios de dissolução para formas farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata (FFSOLI ). Nesse caso, é recomendável uma consulta prévia à ANVISA porque pode ser necessária a realização do estudo de Biodisponibilidade Relativa/ Bioequivalência. Para o fármaco ibuprofeno, há histórico de exigência dos estudos.

Bioisenção de dosagens menores De acordo com a RE nº 897 consideram-se bioisentas as formulações de dosagens diferentes com farmacocinética linear. As dosagens menores estarão isentas com base nos testes de perfil de dissolução comparativo. Por exemplo, se houver formulações proporcionais e de um fármaco que apresente farmacocinética linear, nas dosagens de 25, 50 e 75mg, pode-se analisar a biodisponibilidade relativa/bioequivalência da dosagem de 75mg e isentar as doses de 25 e 50mg apresentando somente os perfis de dissolução.

Conclusão Há alguns casos em que a bioisenção é possível. A bioisenção baseada na classificação biofarmacêutica é uma opção adequada para os países que estão iniciando os seus programas de análises de medicamentos para registro como genéricos e ou similares. Os altos custos dos estudos de Biodisponibilidade Relativa/ Bioequivalência inviabilizam principalmente as análises, em curto e médio prazo, dos medicamentos que estão no mercado.

Em relação ao Brasil, como a maioria dos genéricos são registrados com o estudo de bioequivalência e os similares sendo analisados até o final de 2014, deve-se considerar que esse tipo de estudo pode não gerar muita demanda no País. Por outro aspecto, há centros equipados e capacitados para contribuir com os outros países na realização dos testes de solubilidade, permeabilidade e perfil de dissolução, além dos estudos de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência.

O mais importante é haver opções para garantir o fornecimento de medicamentos com qualidade assegurada para a população. F M

Nelson Vieira é graduado em farmácia pela Universidade São Francisco (USF) - Bragança Paulista (SP) e mestre em farmacologia pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Atuou como consultor da Área como de Bioequivalência da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), coordenador da Área de Bioequivalência da SEM e coordenador da Área de Equivalência Farmacêutica da Universidade São Francisco (UNIFAG). Atualmente é consultor em Equivalência e Bioequivalência da Dêndrix Pesquisa Clínica.

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Te rceirizaç ão

Circular para: ADM

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Terceirização e Condomínio de Empresas no Mercado Farmacêutico Caio Cortellazzo

“Mesmo para a rotina das operações farmacêuticas na produção de medicamentos tradicionais, o rigor regulatório continua aumentando a passos largos, fazendo com que os custos destas operações tornemse um fardo para empresas regionais e globais.”

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A

indústria farmacêutica mundial, dedicada à pesquisa de novos medicamentos, está vivendo um momento delicado nas perspectivas financeira e estratégica. A pressão sobre a redução de preços devido à competição com medicamentos genéricos ou pela côrte de subsídios públicos para aquisição de medicamentos para distribuição à população, principalmente em países Europeus, tem feito com que o mercado procure alternativas para preservar suas margens de lucro. Outro fator bastante preocupante é o aumento crescente de custos e de lead time para lançamento de medicamentos com novas moléculas, que protegidas por patentes possam garantir a margem de lucratividade das grandes multinacionais farmacêuticas.

Como se não bastante este cenário de mercado, os órgãos regulatórios ao redor do globo tornaram-se mais restritivos quanto a aprovação de novas moléculas, através de solicitações de maiores e mais custosos testes clínicos que garantam a eficácia do produto e, principalmente, que evitem efeitos

“O grande objetivo da procura por um terceirizador é encontrar um parceiro em que a empresa possa realmente confiar.” colaterais desconhecidos. Mesmo para a rotina das operações farmacêuticas na produção de medicamentos tradicionais, o rigor regulatório continua aumentando a passos largos, fazendo com que os custos destas operações tornem-se um fardo para empresas regionais e globais.

Os mercados emergentes contam com a maior taxa de crescimento do mercado farmacêutico. Enquanto países desenvolvidos estão com um crescimento estimado de 4% em média, mercados como o brasileiro e o indiano crescem a taxas de 14%.

Estima-se que até 2014 o mercado de terceirização mundial chegue ao valor de US$ 40 bilhões, e que cerca de 25% deste total seja no BRIC (Brasil, Rússia, Índia e China).

Existe um provérbio que diz: Tempos duros exigem medidas igualmente duras, e esta é a forma, com que a indústria farmacêutica mundial tem trabalhado nos últimos anos. A redução de custo é uma tática mandatória e, em alguns casos, de sobrevivência para as empresas.

No passado, a terceirização era um processo focado em: tecnologias especiais, produtos de baixo volume ou baixo risco de cópia. Contudo, o cenário econômico atual tem forçado as empresas a reduzirem globalmente sua presença industrial e explorarem cada vez mais a terceirização como forma de

minimizar os custos em estruturas fabris complexas e a necessidade de larga escala de mão-de-obra especializada.

As companhias multinacionais têm focado seus recursos e esforços no desenvolvimento de novas moléculas com alto valor agregado e protegido por patentes, ao invés de gastar recursos lutando contra os genéricos e suas baixas margens em um “oceano vermelho” conforme conceito definido no livro Blue Ocean Strategy, de W. Chan Kim e Renee Maubor.

O grande objetivo da procura por um terceirizador é encontrar um parceiro em que a empresa possa realmente confiar. Fatores que há pouco tempo eram suficientes neste processo de escolha, tais como: qualidade, custo baixo, relacionamento, ética e confiabilidade, hoje são complementados por um novo e importante conceito: velocidade de resposta.

Todos estão procurando empresas prestadores de serviços de manufatura que possam agregar velocidade de resposta e consistência em toda a cadeia produtiva. Além disso, os prestadores de serviço estão sendo requeridos a terem sistemas que possam atender as frequentes modificações do mercado, tais como: regulatório, custo, técnico, contingencial etc.

Fazer com que a cadeia de suprimentos flua de uma forma harmônica e com o mínimo de variação possí-

vel, além de suprir os clientes com produtos de qualidade, serviços on time a preços competitivos, é o que definirá a excelência na atividade de terceirização de processos produtivos para a indústria farmacêutica.

Em um mercado altamente regulado, a troca de empresa que presta terceirização é muito custosa e lenta, exigindo na maioria das vezes um prazo de implementação que vai dos 12 aos 18 meses, se considerada a obrigatoriedade do estudo de estabilidade. A Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 48/2009 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) torna este processo um pouco menos complexo tecnicamente, por meio da adoção de local alternativo de fabricação para tecnologias e zonas climáticas similares (submissão 60 dias para a aprovação de um novo local de fabrico), mas não é aplicável para todos os casos devido a limitações técnica. Portanto, a escolha da empresa que será eleita como parceiro de manufatura de medicamentos deve ser criteriosa e baseada em planos de risco e contingência.

Outra questão relevante é o numero de terceiros que uma empresa idealmente deva ter. Para esta avaliação existem premissas bastante específicas, tais como: especialização/diversificação do portfólio de tecnologias, complexidade de gerenciamento de diversas empresas, ganho de escala

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Te rceirizaç ão

e mitigação de riscos de interrupção do negócio devido a sinistros ou mudanças estratégicas. A diversificação e concentração de produção farmacêutica em poucos fornecedores tem sido uma tendência, tanto para clientes como prestadores de serviços, esta é uma característica essencial para redução de estrutura e custos.

O tópico regulatório é crucial na escolha da estratégia da terceirização, os órgãos regulatórios mundiais, especialmente ANVISA e Food and Drug Administration (FDA), estão aumentando a barra de exigências em auditorias. Este novo nível regulatório torna o mercado seletivo e empresas, como a Boehringer Ingelheim, são a escolha certa para o estabelecimento de contratos em longo prazo. Empresa alguma pode se dar ao luxo de terceirizar seus produtos em um parceiro que atenda o mínimo solicitado pelos requerimentos regulatórios, caso contrário, o risco de interrupção temporária ou total de produção e aumento de preços para amortizar o investimento deste parceiro para tornar-se compliance, podem pôr em risco toda a operação.

Os focos de investimentos das empresas farmacêuticas concentram-se nas áreas de pesquisa e desenvolvimento (P&D) e marketing (MKT), deixando para os especialistas a solução de supply chain.

Algumas vantagens da terceirização que devem integrar um estudo de viabilidade de produção in-house:

As fusões no mercado farmacêutico são outro item de importância na escolha e no gerenciamento de um parceiro.

Empresa alguma está imune a este tipo de negócio, mas o possuir como parte essencial da estratégia para manter-se independente no mercado, torna a Boehringer-Ingelheim, um raro exemplo de empresa em que seus parceiros podem terceirizar sua produção sem maiores surpresas sobre modificações repentinas de estratégia advinda de uma fusão com outra companhia.

O futuro da terceirização é promissor, o mercado tradicionalmente terceiriza de 20 a 30% dos seus produtos, mas a tendência é que este número seja cada vez maior, podendo chegar a 70% para as empresas mais focadas e que possuam um rígido sistema de gerenciamento de terceirização.

Outro modelo de negócio que não é exatamente novo, mas pouco explorado, é o condomínio industrial de empresas. Um bom exemplo deste modelo de contrato é o realizado entre Boehringer-Ingelheim e Zambon. A

Zambon mantêm, desde 2008, uma pequena fábrica nas instalações da Boehringer-Ingelheim e possui como benefício a divisão de todos os custos de utilidades, em contrapartida, esta terceiriza com a Boehringer Ingelheim boa parte de seu portfólio de produtos, tornando o processo ganha-ganha. Esta é uma maneira adequada de uma empresa continuar detentora de seus registros, sem a complexidade e custos de ter uma fábrica independente. A Boehringer Ingelheim conta com 140 mil m2 de área ociosa, de um total de 210 mil m2 de terreno, e sua estratégia é a ampliação do condomínio industrial para fortalecer e melhorar seus custos como produtor e exportador de produtos farmacêuticos, bem como, proporcionar a novos parceiros mais uma oportunidade de negócio. O essencial para este tipo de parceria é a confiança e a qualidade que somente uma empresa multinacional independente financeiramente pode oferecer ao mercado. F M

▪▪ Relação custo-benefício; ▪▪ Concentração de esforços na atividade principal da empresa; ▪▪ Produção pode ser mais bem executada por especialistas; ▪▪ Gerenciamento eficaz e permanente sem custo adicional; ▪▪ Mais acesso a soluções inovadoras e pouco conhecidas; ▪▪ Redução de custos, espaço físico e atualização de maquinário; ▪▪ Ganho de escala na compra de materiais;

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Caio Cortellazzo é graduado em farmácia pela Universidade de São Paulo (USP) e possui MBA em gerenciamento de negócios pela Fundação Getúlio Vargas (FGV). Possui mais de 15 anos de experiência no mercado farmacêutico, atuando em diversas empresas multinacionais nas áreas de Produção, Garantia de Qualidade e Negócios Industriais.

Atualmente é gerente de desenvolvimento de negócios industriais da Boehringer-Ingelheim.

I ng red ien te s

Farma c ê uti c o s

Circular para: COM

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Formas Farmacêuticas em Pediatria: um Desafio Mariane Fonseca Petroni

“No arsenal terapêutico atual está disponibilizada uma variedade de formas farmacêuticas e de apresentações que permitem o atendimento da grande maioria dos pacientes internados e ambulatoriais. Entretanto, parte desses pacientes encontra-se ‘órfão terapêutico’ no que se refere a apresentações capazes de atender às suas necessidades e da equipe multidisciplinar, considerado, assim, pela primeira vez, na década de 1960.”

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A

pediatria sempre foi um dos maiores desafios para o farmacêutico hospitalar, especialmente para o farmacêutico clínico.

No arsenal terapêutico atual está disponibilizada uma variedade de formas farmacêuticas e de apresentações que permitem o atendimento da grande maioria dos pacientes internados e ambulatoriais. Entretanto, parte desses pacientes encontra-se ‘órfão terapêutico’ no que se refere a apresentações capazes de atender às suas necessidades e da equipe multidisciplinar, considerado, assim, pela primeira vez, na década de 1960. Desses, além dos pacientes pediátricos, pode-se destacar alguns casos típicos no ambiente hospitalar como: pacientes portadores de sondas nasogástrica ou nasoenteral, pacientes com dificuldade de deglutição, dentre outros que apresentam qualquer impedimento de utilização da via fisiológica para administração de medicamentos. É importante destacar que não se refere, nesse momento, a pacientes pediátricos, mas de uma população significativa de adultos e idosos que também acabam por integrar esse grupo de ‘órfãos’ em termos de apresentações/formas farmacêuticas.

Ao se observar o assunto sob esse aspecto, levanta-se uma questão que tem sido motivo de discussão em todo o mundo, principalmente no que se refere à população pediátrica, considerando-se que a carência de apresentações e de estudos relativos à utilização de alguns fármacos para essa população é um problema não apenas brasileiro, mas também internacional.

Há questionamentos como: Os pacientes estão sendo atendidos de forma adequada e segura nas mais diversas condições clínicas com o atual arsenal farmacêutico? A carência de especialidades farmacêuticas adequadas para o uso em pediatria pode ser um fator importante de risco de reações adversas, falhas terapêuticas e intoxicações?

Ao contrário do que se possa pensar, a criança não é um ‘adulto pequeno’, pois a população pediátrica apresenta composição corporal e órgãos em diferentes estágios de desenvolvimento em relação às demais faixas etárias.

A prática demonstra que, embora sejam utilizadas na prática clínica, apenas uma parcela dos medicamentos produzidos apresenta indicações para a utilização pediátrica. Portanto, o problema não se restringe apenas às formulações, mas também ao cálculo da dose e à indicação. Como o

cálculo da dose pediátrica é individualizada, considerando-se parâmetros da criança, fase do desenvolvimento e condições fisiopatológicas, a forma farmacêutica deveria acompanhar essa necessidade. Pode-se concluir que a disponibilidade de formas farmacêuticas adequadas permite uma farmacoterapêutica mais segura. Segundo o European Network for Drug Investigation in Children, em 2/3 da população pediátrica são administrados medicamentos que não apresentam indicações específicas para uso pediátrico. A Organização Mundial da Saúde (OMS) publicou, em 2007, uma lista de medicamentos essenciais para as crianças. O trabalho conta também com um levantamento muito importante apontando para a necessidade de pesquisas em todo o mundo. A OMS, com esse trabalho, chama a atenção mundial para esse tema com a campanha Make Medicine Child Size, uma tentativa de despertar todos os envolvidos para o problema.

Portanto, como medicar uma criança com um fármaco cuja única apresentação é uma forma farmacêutica sólida ou, se líquida, sua concentração exige diluições? É consenso, entre os profissionais de saúde, que as formas farmacêuticas líquidas, em especial as soluções e as suspensões orais, constituem as mais adequadas para uso

em pediatria, pois além de facilitarem a administração e poderem contribuir para a adesão dos pacientes à terapêutica, apresentam grande flexibilidade, permitindo ajustar, de um modo simples e rápido, as doses a administrar durante o tratamento, em função da evolução da patologia e do desenvolvimento da criança.

Essa pergunta acompanha os farmacêuticos hospitalares há muitos anos e a resposta nasceu concomitantemente a farmacotécnica adaptativa, atividade típica realizada em farmácias de hospitais que adotam o Sistema de Dispensação por Dose Unitária ou Individualizada.

Entretanto, sabe-se que no Brasil, a maioria dos hospitais não adota esse sistema de distribuição. Sistema que permite economia de medicamentos e o mais importante, segurança farmacoterapêutica. A ausência de farmácias hospitalares equipadas com um setor de farmacotécnica se caracteriza como um fator limitante na manipulação das formas farmacêuticas em condições adequadas e faz retornar à questão inicial. A falta de formas farmacêuticas adequadas aos pacientes pediátricos que possam ser manipulados com segurança pela equipe de enfermagem ou mesmo em casa nos tratamentos ambulatoriais.

“Ao contrário do que se possa pensar, a criança não é um ‘adulto pequeno’, pois a população pediátrica apresenta composição corporal e órgãos em diferentes estágios de desenvolvimento em relação às demais faixas etárias.”

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Mas como a adaptação das formas farmacêuticas é realizada? A resposta pode parecer simples, mas é uma atividade de alta complexidade, responsabilidade e conhecimento do farmacêutico e da equipe, e exige uma infraestrutura especifica.

Em se tratando de formas farmacêuticas sólidas, comprimidos ou cápsulas, considerando-se que muitos fármacos utilizados na terapêutica são apre sentados apenas nessa forma, exigem adaptação para a forma líquida, como soluções extemporâneas que podem ser preparadas na própria farmácia hospitalar ou, eventualmente por uma farmácia de manipulação devidamente credenciada e que atenda às Boas Práticas de Manipulação (BPM). Ou seja, é necessário transformar um ‘comprimido em um líquido’. Cabe salientar que muitas formas farmacêuticas não podem ser fracionadas como formas de liberação prolongada, retardada, entérica, dentre outras, o que normalmente se caracteriza como uma limitação terapêutica. Outras alternativas caracterizam-se pela trituração dos comprimidos, cuja correlação massa/ princípio ativo deverá ser calculada.

O pó é acondicionado adequadamente para posterior dispersão em um líquido ou alimento. Encapsulamento de pós

obtidos de comprimidos triturados ou pelo esvaziamento de cápsulas também é uma alternativa. Fica claro que se faz necessário ao farmacêutico hospitalar conhecer profundamente a forma farmacêutica com a qual está trabalhando.

Conhecer também a literatura disponível sobre o tema é essencial, pois este é um problema mundial, muitos trabalhos têm sido realizados com o objetivo de proporcionar informações seguras quanto à adaptação de formas farmacêuticas.

Além disso, algumas formas líquidas apresentam-se em concentrações altas e exigem diluições para atender os pacientes de baixo peso como neonatos e prematuros, em especial os prematuros extremos. Para esses pacientes, o mesmo será necessário para os injetáveis. Observa-se uma questão bastante complexa.

Por mais que o trabalho adaptativo seja realizado por profissionais qualificados, existe um risco inerente ao processo.

A carência de formas farmacêuticas apropriadas para as crianças gera outra questão. Sendo necessária a adaptação da forma farmacêutica industrializada, conhecer o produto é fundamental.

Mas, para isso, a informação deve, ou deveria, estar disponível para essa adaptação. Informação essa que nem

sempre é facilmente disponibilizada pela indústria farmacêutica ou mesmo constante em bula. Exemplo interessante com o qual o farmacêutico sempre se depara é o caso do comprimido revestido. Revestido por qual motivo? Sabese que o revestimento é utilizado por diversas razões. Sabe-se também que o uso ambulatorial exige cuidados extras em função das diversas possibilidades do paciente comprometer a integridade da forma farmacêutica e comprometer a terapêutica. No caso do uso hospitalar, o conhecimento do comportamento do fármaco, características físico-químicas e das formas farmacêuticas, habilita o farmacêutico em relação à tomada de decisão quanto à adaptação da forma farmacêutica conforme a necessidade da terapêutica prescrita. Até mesmo os excipientes e adjuvantes farmacotécnicos passam a ser uma preocupação, pois os mesmos podem causar problemas na população pediátrica. A ausência ou a dificuldade de obtenção da mesma compromete uma terapêutica segura e confiável. Comprometendo o sucesso do tratamento, compromete-se paciente. É fundamental salientar que a legislação brasileira - Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 33 da Agência Na-

“No caso do uso hospitalar, o conhecimento do comportamento do fármaco, características físico-químicas e das formas farmacêuticas, habilita o farmacêutico em relação à tomada de decisão quanto à adaptação da forma farmacêutica conforme a necessidade da terapêutica prescrita.”

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cional de Vigilância Sanitária (ANVISA)-, permite ao farmacêutico transformar especialidade farmacêutica, quando da indisponibilidade da matéria-prima no mercado e na ausência da especialidade na dose e concentração e/ou forma farmacêutica compatíveis com as condições clínicas do paciente, de forma a adequá-la à prescrição seguindo as diretrizes preconizadas pela RDC nº 67 da ANVISA, que dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em farmácias. Todas essas medidas visam garantir a qualidade e a segurança dos medicamentos que, por ventura, sejam manipulados na unidade hospitalar ou em uma farmácia de manipulação que atenda esse hospital.

Para ilustrar, o Quadro 1 apresenta alguns exemplos de fármacos rotineiramente utilizados em crianças, especialmente

em Unidades de Terapia Intensiva (UTI), indisponíveis em formas farmacêuticas apropriadas para crianças no Brasil.

Quadro 1 - Exemplos de fármacos comumente prescritos para crianças e não disponíveis em formas farmacêuticas líquidas no Brasil Anlodipino Baclofeno Captoprila Enalaprila Espironolactona Furosemida

Fluconazol

Hidroclorotiazida Isoniazida Lorazepam Metadona Pirimetamina Sulfadiazina

Desse modo, conclui-se que investimentos no desenvolvimento de produtos direcionados à pediatria são fundamentais, permitindo que os profissionais de saúde possam lançar mão do arsenal terapêutico com qualidade e segurança. Sabendo-se dos diversos cenários que compõem a indústria farmacêutica no Brasil e mundial e sabendo-se que mesmo com o desenvolvimento de um número maior de especialidades voltadas para o público infantil, a necessidade de manipulação na farmácia hospitalar sempre ocorrerá. Assim, a parceria farmacêutico hospitalar e indústria necessita ser aprimorada e consolidada, possibilitando um trabalho conjunto cujo resultado reflete diretamente no paciente, no caso, uma criança. F M

Mariane Fonseca Petroni é graduada em física pela Universidade Mackenzie,

graduada em farmácia e bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF/USP), mestre em tecnologia nuclear na área de radiofarmácia pelo Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares da USP, especialista em farmácia hospitalar pela Sociedade Brasileira de Farmácia Hospitalar (SBRAFH). Atuou como farmacêutica no Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (ICr/HCFMUSP) e como farmacêutica clínica na Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica no Hospital Universitário (HU) da USP. Atualmente é professora adjunta das disciplinas de farmácia clínica e hospitalar, química farmacêutica, farmacologia e física aplicada à farmácia no curso de farmácia da Universidade Paulista (UNIP).

Referências Bibliográficas Scheife RT, Levy M, Greenblatt DJ. Antimicrobial agents. In: Miller RR,> Greenblatt DJ, editores. Drug effects in hospitalized patients. New York:> John Wiley and Sons, 1976:227–64.

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Conroy S, Choonara I, Impicciatore P, Mohn A, Arnell H.Rane A, et al. Survey of unlicensed and off label drug use in

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Acesso: 19/12/2010.

Storpirtis S, Mori, ALPM, Yochiy A, Ribeiro E, Porta V. Farmacotécnica Hospitalar: formas farmacêuticas não estéreis.In: farmácia Clínica e Atenção Farmacêutica.

São Paulo: Guanabara Koogan, 2008: 178.

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Boas Práticas de Armazenamento, Transporte e Distribuição de Medicamentos: Contribuição para a Visão Integrada das Necessidades Humberto Zardo

“O objetivo deste artigo é apresentar aos diretores, gerentes, supervisores e demais interessados em armazenamento, transporte e distribuição de insumos químicos ou farmoquímicos e medicamentos uma síntese do conhecimento atual para criar condições na qual produtividade e inovação possam fazer a diferença e beneficiar tanto as organizações como os indivíduos.”

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I

ntrodução O objetivo deste artigo é apresentar aos diretores, gerentes, supervisores e demais interessados em armazenamento, transporte e distribuição de insumos químicos ou farmoquímicos e medicamentos uma síntese do conhecimento atual para criar condições nas quais produtividade e inovação possam fazer a diferença e beneficiar tanto as organizações como os indivíduos.

Serão mencionadas normas, regulamentos e oportunidades para que organizações integrem visão e informação para a gestão sinérgica de armazenamento, transporte e distribuição de matérias-primas, medicamentos e padrões de referência. O propósito é auxilia-los a comparar os trabalhos de rotina com a prática avançada de gestão dos indicadores de qualidade. Sabendo-se em que momento a empresa se encontra e conhecendo as técnicas de gestão integrada de administração com qualidade os indivíduos poderão ser catalisadores da aplicação do conhecimento e desempenho.

“O progresso na aplicação da ciência requer a participação de todas as esferas, isto é, governo, setor privado, sociedade, escolas e associações.”

Para o crescimento de qualquer organização é necessário identificar e remover as barreiras que tolhem oportunidades.

O crescimento deve ser visto dentro da filosofia de transformação não como castigo pelo não cumprimento das normas, mas pela consciente decisão de fazer melhor o que se imagina estar fazendo adequadamente. As boas obras não somente terão a apreciação das autoridades mas também trarão louvor para a organização.

Após esta leitura, os gerentes, supervisores e líderes terão os elementos para o alinhamento do cumprimento de boas práticas de qualidade atuais (CGMP) com a estratégia de concepção dos produtos, seleção dos fornecedores de insumos, decisões sobre processo e local de fabricação, rotulagem, distribuição e gestão de segurança para transformar os resultados em poderosas ferramentas que beneficiem toda a cadeia produtiva, desde a concepção até o uso dos produtos.

O desafio é encontrar o ponto de equilíbrio entre as infinitas necessidades e os limitados recursos. Parte da equação está em contar com um programa de desenvolvimento situacional para supervisores de alto nível, agentes, brokers, empresas de transporte, distribuidores e agências aduaneiras cujos conceitos e conhecimentos sobre qualidade farmacêutica influenciam os resultados integrados para

obter e manter o certificado de Boas Práticas de Fabricação (BPF) ou o status de fornecedor qualificado de produtos de baixo custo e qualidade assegurada.

Para alcançar o objetivo das boas práticas de armazenamento, transporte e distribuição de produtos farmacêuticos é necessário um movimento integrado de toda a malha de organizações que operam nesta cadeia de serviço e que possua como foco o bem-estar da comunidade servida, solidarizando-se e tratando de maneira sinérgica os recursos e esforços.

Em alguns casos é necessário criar o valor, em outros resgatar as práticas de melhoria nos serviços e qualidade de modo geral.

A criação de valor se aplica nos casos em que há novos participantes, novas rotas e novos desafios. O resgate se aplica aos casos em que houve uma boa intenção, mas que não resultou favorável ainda por falta de trabalho integrado (teamwork), falta de atualização do conhecimento, falta de aplicação da ciência e sua atualização aos compromissos em qualquer elo da cadeia.

As oportunidades a considerar podem ser aquelas cujos sinais são visíveis ou aquelas que necessitam de instrumentos apropriados para sua medição. As visíveis incluem, entre outros: danos à embalagem, erros de rotulagem, faltas, falsificações e produtos trocados ou misturados. Entre os detectáveis com instrumentos, incluem-se,

mas não se limitam à perda da estabilidade e à contaminação microbiana ou cruzada. Graças ao progresso da ciência e à aplicação de conhecimentos obtidos em várias áreas, a cadeia de distribuição de produtos farmacêuticos converte os indicadores instrumentais em visíveis (a olho nu) como é o caso utilizado pela Organização Mundial da Saúde (OMS)/ Fundo das Nações Unidas para a Infância (UNICEF) para os monitores nos frascos de vacinas (vaccine vial monitor), em que há mudança cumulativa em um indicador colorido que é selecionado em função da estabilidade do produto. O progresso na aplicação da ciência requer a participação de todas as esferas, isto é, governo, setor privado, sociedade, escolas e associações.

Definições, guias e normas Os leitores encontrarão as definições atuais, guias e normas em documentos que incluem a série de relatórios técnicos (Technical Report Series - TRS) da OMS, especialmente o anexo 5 - TRS nº 957, que trata de maneira abrangentes as boas práticas de distribuição de produtos farmacêuticos. Este documento contém oito referências que ajudarão os interessados a encontrar elementos para ampliar seus conhecimentos sobre armazenamento, distribuição, importação, e estabilidade de insumos e produtos terminados.

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Organizações que operam no território nacional devem estar familiarizadas e atualizadas com as normas e guias nacionais, que podem ser encontradas nos sites dos Conselhos Regionais de Farmácia ou no site da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

Riscos para os produtos, operadores, usuários e meio ambiente - medidas para controle, contenção, redução ou eliminação Os responsáveis técnicos pelas empresas de armazenamento, transporte e distribuição de insumos e produtos farmacêuticos devem estar familiarizados com a análise de risco e as Fichas de Segurança para Substâncias e Produtos (FISPQ) das quais poderão extrair dados importantes para preparar o plano de controle de riscos.

Um dos pontos para a atuação integrada na cadeia de distribuição é a estabilidade de insumos e dos produtos farmacêuticos que requerem instruções claras dos fabricantes quanto às condições de temperatura, umidade, luz, oxigênio e/ou condições especiais de transporte.

Os riscos potenciais durante as ope-

rações de armazenamento, transporte e distribuição incluem, entre outros: danos físicos (furos, quebra, manchas etc.), misturas, contaminação microbiana e contaminação cruzada. Para que a qualidade original dos produtos seja mantida até o ponto de uso é necessário garantir que um produto apresente uma concepção adequada (responsabilidade dos fabricantes) e as operações seguintes sejam mantidas conforme os princípios das BPFs (fabricantes), além do armazenamento, estocagem, transporte e distribuição (fabricantes, empresas de logística e clientes).

A análise de risco auxilia todas a organizações a criarem um fluxo lógico desde a seleção dos insumos e a conversão em produto até a distribuição e entrega do produto ao usuário. Há vários documentos que podem auxiliar os interessados na análise de risco e na qualificação dos fornecedores, entre eles as publicações Sindicato da Indústria de Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo (SINDUSFARMA) nº 2 e nº 6.

A proteção dos insumos e produtos requer a integração da embalagem primária

“Um dos pontos

para a atuação integrada na cadeia de distribuição é a estabilidade de insumos e dos produtos farmacêuticos que requerem instruções claras dos fabricantes quanto às condições de temperatura, umidade, luz, oxigênio e/ou condições especiais de transporte.”

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(responsabilidade do fabricante), com as instruções e condições para proteção contra agentes externos ou estranhos que possam influenciar negativamente ou afetar sua qualidade e/ou potência (fabricante, empresas de logística, distribuidores, farmácias, hospitais, clínicas e outras unidades de distribuição de produtos ao usuário).

Circuitos e circulações - pontos a considerar no desenho e construção ▪▪ O zoneamento dos edifícios em áreas apropriadas para seu uso é um sistema ambiental desenhado para proporcionar um fluxo de trabalho eficiente e econômico. O layout apropriado em conjunto com o sistema de ar, as medidas de segurança patrimonial, a revisão constante e/ou a automatização da informação ajudam a garantir a integridade do local de trabalho e, por consequência, os produtos ali mantidos. O layout possui alta importância sobre a eficácia de uma instalação seja na fabricação ou no armazenamento, sua flexibilidade, possibilidade de expansão com o mínimo de interrupção e a garantia

de que os produtos estejam expostos à mínima chance de erro.

dos indivíduos. Os pallets devem ser mantidos em bom estado de limpeza e conservação. A empresa deve consultar as leis e regulamentos locais, bem como o corpo de bombeiros, para não apenas cumprir os regulamentos, mas também para criar condições adequadas para a conservação da propriedade.

▪▪ As instalações farmacêuticas modernas não são uma mera sequência de áreas com máquinas, pallets e produtos, ligadas por corredores amplos para a passagem de indivíduos e de veículos de transporte de carga. Através de novos conceitos desenvolvidos des▪▪ A diretriz TRS 937 da OMS, ao tratar do de 1982 por Lhoest e colaboradores sistema de ar, indica que temperatura, as instalações se tornaram flexíveis, umidade relativa e ventilação devem se eficientes e contribuem para redução adequadas e não devem afetar adversade custos (distância as ser percorrida mente a qualidade dos produtos farmapara atender um pedido, alocação por cêuticos durante seu armazenamento. classe ABC, facilidade de limpeza e remoção de resíduos, de fácil manu- Gestão de recursos (management): tenção, prevenção de perdas etc.). infraestrutura, profissionais, sistema ▪▪ As normas nacionais e internacionais indicam que áreas devem ser desenhadas e operadas de maneira que produto algum esteja diretamente em contato com o piso ou as paredes e devem ainda observar certa distância dos tetos e de partes da estrutura para proteção de fogo e permitir a ação dos dispositivos contra-fogo, conforme os regulamentos nacionais ou as diretrizes da companhia de seguro. A distância do piso e das paredes, além de permitir a circulação do ar, deve ainda favorecer a limpeza e circulação

de trabalho Algumas organizações, como a United Nations Population Fund (UFFPA), exigem que os fabricantes de certos itens comuniquem, dentro de quatro semanas, qualquer assunto que afete a informação sobre a pré-qualificação obtida.

As regras básicas para trabalhar com segurança, segundo os regulamentos nacionais e procedimentos internos devem incluir: ▪▪ As FISPQ devem estar disponíveis antes que os materiais cheguem e sejam manuseados;

▪▪ Deve ser proibido comer, fumar ou beber; ▪ ▪ Os indivíduos devem estar treinados no uso dos equipamentos de combate a incêndio e contenção de vazamentos (e.g., extintores, cobertores e máscaras, kits de contenção de vazamentos); ▪▪ Os indivíduos expostos aos produtos ou resíduos devem utilizar vestimenta para proteção, incluindo proteção dos olhos; ▪▪ Os indivíduos devem ser treinados para o manuseio de substâncias altamente potentes, voláteis ou material biológico; ▪▪ Todos os contêineres devem estar rotulados com os cuidados apropriados (e.g., Inflamável, Radioativo, Veneno, etc.); ▪▪ Isolamento adequado para conexões elétricas que possam gerar faíscas, incluindo refrigeradores; ▪▪ Cuidados de segurança para o manuseio de cilindros com gases comprimidos.

Deve-se também estar familiarizado com o código de cores de sinalização e identificação; ▪▪ Os indivíduos devem ser alertados para as operações que não devem desempenhar sozinhos; ▪▪ Material de primeiros socorros deve estar disponível e os indivíduos devem

“A empresa deve consultar as leis e regulamentos locais, bem como o corpo de bombeiros, para não apenas cumprir os regulamentos, mas também para criar condições adequadas para a conservação da propriedade.”

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“As condições de armazenagem, transporte e distribuição devem incluir informação sobre temperatura, umidade, proteção do congelamento ou calor excessivo, e se for necessário, proteção da luz e uso de EPI.”

ser instruídos sobre seu uso, técnicas, antídotos e cuidados de emergência.

Deve haver pessoal treinado para aplicar os primeiros socorros.

Normas As empresas sob a jurisdição da farmacopéia oficial devem observar o que consta na monografia de cada insumo ou produto ou em seu rótulo. As condições de armazenagem, transporte e distribuição devem incluir informação sobre temperatura, umidade, proteção do congelamento ou calor excessivo, e se for necessário, proteção da luz e uso de Equipamento de Proteção Individual (EPI).

No roteiro de inspeção para transportadoras de produtos farmacêuticos e farmoquímicos a ANVISA apresenta uma série de requerimentos sobre contrato, licença, regionalização, e outros, abrangidos em parte por outros documentos e indica ainda que: ▪▪ Deve existir harmonização nas condições de transporte, armazenamento e distribuição com as condições estabelecidas pelo fabricante; ▪▪ É vetado o transporte de medica-

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mentos, drogas e/ou insumos com produtos radioativos ou tóxicos (inseticidas, detergentes, lubrificantes, agrotóxicos e outros);

garantia de que o conteúdo não foi afetado.

Produtos retornados à farmácia por pacientes não devem ser devolvidos ao estoque, mas sim destruídos.

▪▪ Os veículos devem estar em condições sanitárias e possuir um programa de limpeza;

Boas Práticas de Transportes (BPT)

▪▪ As aberturas (janelas e portas) devem estar protegidas contra entrada de aves, insetos, roedores e outros animais.

Boas Práticas de Armazenamento e Distribuição (BPAD) Todos os indivíduos envolvidos com o armazenamento, transporte e distribuição de insumos e medicamentos devem ser treinados e observar os níveis de higiene, tanto pessoal, como no local de trabalho e os processos de sanitização.

O vestuário utilizado pelos indivíduos trabalhando no armazenamento, no transporte e na distribuição deve ser adequado às condições de trabalho e oferecer os elementos de proteção individual conforme o risco do material manuseado.

Os contêineres que apresentarem avarias não devem ser utilizados a menos que exista

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O responsável técnico pelas empresas de armazenamento, distribuição e transporte de insumos e produtos farmacêuticos, de posse do mapa de riscos preparado com o auxílio das FISPQ deve gerar a grade (grid) de cuidados e as BPT tanto para receber, estocar ou distribuir os produtos. Visto a dinâmica tanto do perfil de produtos, como as possíveis atualizações das FISPQ, a revisão deste mapa, procedimentos, e instruções de uso dos EPIs é um dos temas para revisão periódica das BPADT. As diretrizes nacionais e internacionais indicam que toda expedição e transporte de materiais e produtos devem ser documentados, indicando, quando necessário, os cuidados e as precauções para o manuseio. A caixa de embarque ou transporte deve oferecer proteção contra os fatores externos e deve estar devida e claramente identificada. Os

registros de expedição devem conter, ao menos, os seguintes dados: ▪▪ Data da expedição; ▪▪ Nome e endereço do cliente; ▪▪ Descrição do produto (nome, dosagem, forma, potência - pode ser em código), lote e quantidade; ▪▪ As condições de transporte e estocagem.

Boas Práticas Aplicadas à Cadeia de Frio (BPCF) A diretriz OMS TRS nº 937 indica que deve ser oferecida especial atenção aos produtos que necessitam de gelo para seu transporte na cadeia de frio. Os produtos não devem estar em contato direto com gelo seco para evitar congelamento. Quando necessário, deve-se utilizar instrumentos apropriados para o monitoramento da temperatura durante o transporte. Os registros devem estar disponíveis para revisão.

Especial atenção é conferida à distribuição de vacinas termolábeis e produtos que não podem ser congelados pois podem causar a ruptura do contêiner (ampolas ou prefilled syringes), perda da potência ou título ou alteração das características do produto.

Competência e treinamento do pessoal O responsável técnico pelas empresas que manuseiam insumos e produtos farmacêuticos deve gerar a grade (grid) de

cuidados e a necessidade de treinamento, bem como a quantidade e tipo de EPI tanto para receber, estocar ou distribuir os produtos. Com a dinâmica tanto do perfil de produtos, como as possíveis atualizações das FISPQ e os regulamentos municipais, estaduais, nacionais ou internacionais, a revisão dos procedimentos, o treinamento do pessoal e as instruções de uso dos EPIs é um dos temas para revisão periódica das BPADT.

Controle de inventário/estoque O inventário do armazém ideal, segundo os especialistas, apresenta ocupação média de 80% e máxima de 90%. Portanto, o controle do estoque é muito importante, e pode ser otimizado utilizando-se técnicas manual ou computadorizada.

A precisão da informação de inventário possui relação direta com indivíduos, processos e tecnologia. O processo é função gerencial e talvez o maior contribuinte para o sucesso ou fracasso de qualquer controle de inventário. A aplicação de tecnologia, como código de barras e etiquetas inteligentes pode ser parte da solução, mas não tem maior valor se falta a gestão integrada.

O processo, os indivíduos e a tecnologia devem estar integrados para todas as atividades, que incluem, mas não se limitam a recebimento, amostragem, endereçamento,

estocagem, separação de pedidos e expedição, devoluções, perdas por avaria ou erros de remessa e caducidade.

Todas os envolvidos devem ser igualmente responsáveis pelo fiel registro dos dados. Os supervisores devem rever as entradas de dados, sejam sistematizados ou manuais e o cálculo dos saldos, bem como a reconciliação por contagem física, ou no término do uso de um lote.

Os armazéns ligados à rede de informática recebem os pedidos, com alocação dos lotes a usar e a sequência de atendimento em função da urgência de atendimento.

Coordenando as atividades de picking com a movimentação dos lotes e produtos, é possível, a qualquer momento, fazer a conciliação, sendo mais comum ao término de cada lote, ou ao menos diária, conforme o grau de controle e objetivos organizacionais. Para produtos terminados, espera-se 100% de precisão no inventário e qualquer desvio deve ser investigado.

Rastreabilidade em armazenagem e distribuição A rastreabilidade ou cadeia de custódia é a indicação da origem de um produto ou a habilidade de compor a história, o uso, ou a localização de um item por meio de identificação documentada ou registrada. A rastreabilidade torna possível o seguimento de um produto ou serviço

“O inventário do armazém ideal, segundo os especialistas, apresenta ocupação média de 80% e máxima de 90%.

Portanto, o controle do estoque é muito importante, e pode ser otimizado utilizandose técnicas manual ou computadorizada.”

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ao longo da cadeia de custódia, desde a produção até o consumo.

O sistema de rastreabilidade registra a história, o processo ou transporte de um item com a finalidade de manter sua qualidade e proteger contra problemas de segurança.

O processo de rastreamento engloba tanto o acompanhamento do percurso (tracking) como o registro ou medições (tracing).

Auditorias e inspeções: medição, análise e ações para melhoria Na bibliografia fornecida há vários modelos de listas de verificação para a auditoria. As organizações com menos não conformidades são aquelas que com a maior frequência realizam autoinspeções e auditoria de seus fornecedores.

Entre os pontos a auditar está o estado de conhecimento e de atualização dos manuais e procedimentos, o controle de desvios e não conformidades, ações corretivas e preventivas, o mapeamento e monitoramento de temperatura e umidade, avarias, sinistros, controle de pragas, devoluções, recall, precisão e consistência do inventário, tipo e frequência das perdas etc.

Um dos tópicos utilizados em auditoria é o envio de uma ordem para um endereço sob controle dos auditores ou a interceptação de um envio para avaliar o índice de acerto qualitativo e quantitativo do pedido, a precisão das informações de etiquetagem, o cumprimento das normas e o estado geral da embalagem.

As auditorias servem ainda para detectar a presença de produtos falsificados que são uma tendência mundial crescente e que expõe a população ao risco de produtos de baixa qualidade ou adulterados intencionalmente.

indivíduos e organizações que unidos em um mesmo sentido e em um mesmo parecer elaborem um plano comum e atuem para o bem da saúde pública.

Adaptando, localizando e melhorando as sugestões de planos e auditorias, pode-se iniciar esta transformação nas organizações e por meio dos órgãos de classe iniciar sua disseminação.

Ao incluir todos os fornecedores de insumos e produtos e os prestadores de serviços para a cadeia de armazenamento, transporte e distribuição, é possível que se constate indivíduos ou organizações que não cuidam de certos aspectos inerentes ao seu papel nesta cadeia por falta de conhecimento ou acompanhamento.

Enquanto esta integração não ocorre a população mundial continua a sofrer com a falta de qualidade e consistência dos produtos que chegam aos lugares mais remotos onde geralmente estão as classes sociais menos favorecidas.

Os supervisores, gerentes e diretores devem utilizar os relatórios de autoinspeção para aumentar o nível de conhecimento sobre o que realmente ocorre nos processos de seleção dos fornecedores,

instalar e manter as boas condições de armazenamento, distribuição, e transporte, especialmente quando o assunto está ligado aos riscos de não conformidades.

As empresas com excelente desempenho frente às inspeções por agências de vigilância sanitária de países mais exigentes são aquelas que: ▪▪ Acreditam que a liderança em qualidade é essencial; ▪▪ Reconhecem a importância dos fornecedores e parceiros e os incluem nos esforços de melhoria; ▪▪ Usam estrategicamente a tecnologia da informação; ▪▪ Tem medidas de desempenho claras e definidas e as revisam ao menos trimestralmente; ▪▪ Usam os resultados das inspeções internas para revisar os projetos de melhoria da qualidade.

Deseja-se sucesso a todos. O tema de BPADT segue em evolução, por isso mantenham-se curiosos e atentos às publicações, treinamentos suplementares e grupos de trabalho dentro de sua atividade contribuindo para a melhora contínua. F M

Humberto Zardo

é graduado em farmácia industrial pela Universidade Federal do Paraná (UFPR), mestre em tecnologia bioquímico-farmacêutica pela Universidade de São Paulo (USP), especialista em embalagens pela Escola de Engenharia de Mauá, especialista em administração pela Fundação Getúlio Vargas (FGV) e especialista em negócios internacionais pela National University, Irvine, Estados Unidos da América (EUA). Atualmente é consultor independente e Executive Affiliate da PRTM - Orange County, Califórnia (EUA).

Conclusão As leis e regulamentos que tratam das práticas de armazenamento, transporte e distribuição devem fazer parte da gestão integrada, visto que o não cumprimento por qualquer um dos elos da cadeia de qualidade exporá os operadores e usuários a riscos. O conhecimento das normas deve-se traduzir em atos seguros.

Sendo um esforço coletivo, a preocupação imediata deve ser identificar outros

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Referências Bibliográficas Lhoest WE, Vereken M. Twelve years of experience in pharmaceutical plant automation. Pharmaceutical Engineering Vol.14, No.2, Mar-Apr 1994, 36-43.

Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms.

In: WHO Experts Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations.

Fortieth report. Geneva, World Health Organization, 2006, Annex 2 (WHO Technical Report Series, No.937).

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Medicamentos Inalatórios no Brasil Camille Rodrigues da Silva

“Apesar de existir produtos registrados no mercado na classe inalatórios nasais e pulmonares como novos medicamentos e similares, não se sabe exatamente quais os parâmetros que serão adotados ao se apresentar um dossiê para registro de tais produtos, sendo os inalatórios pulmonares o grupo mais nebuloso.”

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H

á anos o mercado farmacêutico brasileiro discute os medicamentos inalatórios nasais e pulmonares, as regras para desenvolvimento local de genéricos, além das normas regulatórias para desenvolvimento de novos produtos inalatórios. Ainda não se saiu da discussão e não há uma legislação específica para esta classe de medicamentos no Brasil.

Em outubro de 2009 foi divulgada a Instrução Normativa (IN) nº 12 relativa a medicamentos inalatórios nasais, mas a legislação destes produtos nunca foi publicada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

Não há qualquer previsão de publicação de legislação especifica para os produtos inalatórios pulmonares até o momento.

Apesar de existirem produtos registrados no mercado na classe inalatórios nasais e pulmonares como novos medicamentos e similares, não se sabe exatamente quais os parâmetros que serão adotados ao se apresentar um dossiê para registro de tais produtos, sendo os inalatórios pulmonares o grupo mais nebuloso.

Há vários aspectos que diferenciam este grupo de medicamentos, por serem

Pe s qu isa

C l í nic a

fármacos que possuem ação no tecido em que são administrados, sua dosagem na corrente sanguínea não reflete em verdade sua biodistribuição, e sim a porcentagem destes medicamentos que ultrapassam o tecido alvo e atingem a circulação. Considerando-se que o ideal para este grupo de medicamentos é fornecer a menor quantidade necessária para o efeito terapêutico e a menor ação sistêmica possível, o modelo clássico de bioequivalência em que é realizada a dosagem no sangue do fármaco não é um modelo adequado de teste para avaliação destes produtos.

O tecido respiratório está constantemente exposto ao ar ambiente e possui muitos mecanismos de defesa para filtrar e não permitir a chegada de partículas externas, assim um bom fármaco para atingir as vias aéreas respiratórias superiores e inferiores terá de driblar estes fatores de proteção, que são a atividade mucociliar, a atividade fagocitária e a atividade imunitária.

O trato respiratório humano pode ser considerado um filtro para aerossóis, altamente capaz de remover partículas do ar inspirado. A eficácia deste filtro depende de alguns fatores: propriedades físico-químicas das partículas inspiradas, padrão morfológico da respiração do indivíduo, modo de respiração (nasal ou oral), distribuição das partículas no ar inspirado.

Aspecto vital é que não se deve considerar somente o princípio ativo o qual compõe este grupo de medicamentos, mas o dispositivo que será utilizado

também é muito importante, pois é este que irá definir o tamanho das partículas que serão geradas do medicamento. Tal fator está diretamente relacionado com a dinâmica de transporte destes fármacos e local em que serão depositados nas vias aéreas. Este aspecto é especialmente relevante para os inalatórios pulmonares, pois as partículas ideais a serem geradas para estes produtos devem conter entre 3 a 8 µm. Partículas maiores serão retidas nas vias aéreas superiores e não possuem ação pulmonar, partículas menores de 2 µm serão absorvidas pelos alvéolos e chegarão a corrente sanguínea, ou serão retidas pelas células de defesa do pulmão, o que também não é desejável.

As dimensões de uma partícula para atingir o tecido pulmonar é fator determinante. Cerca de 90% dos corpúsculos maiores de 2 µm são projetados contra o epitélio ciliar, revestido de secreções.

As características químicas da substancia podem ajudá-la a resistir à ação das enzimas proteolíticas do muco brônquico, permitindo agir sobre o epitélio pulmonar.

Partículas de pequenas dimensões (0,5 a 3 µm) são facilmente fagocitadas por macrófagos alveolares e transportada aos nódulos linfáticos pulmonares.

Existem vários tipos de dispositivos inalatórios disponíveis no mercado. Existem dispositivos em spray (pressurized Metered Dose Inhaler - pMDI) e os de pó seco (Dry Powder Inhaler - DPI), sendo o primeiro grupo contendo propelentes aerossóis e o segundo não. Ambas as

“Aspecto vital é que não se deve considerar somente o princípio ativo o qual compõe este grupo de medicamentos, mas o dispositivo que será utilizado também é muito importante, pois é este que irá definir o tamanho das partículas que serão geradas do medicamento.”

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classes possuem aspectos muito diferenciados e não possuem mecanismos de liberação de dose de medicação igual, não devendo ser comparados diretamente.

Mesmo dentro de cada classe existem características únicas. Os dispositivos DPI podem ser multidose e unidose, indicando se devem ser recarregados ou não a cada inalação do medicamento.

Segundo a regulamentação européia e americana, testes de bioequivalência não devem comparar dispositivos diferentes entre si, pois a liberação do medicamento é muito diferenciada entre eles.

Medicamentos inalatórios pulmonares também possuem grande variabilidade de dose liberada ou que atingem as vias aéreas a depender da manobra inspiratória utilizada pelo voluntário. Caso este seja um paciente com doença respiratória, a presença ou não de maior ou menor obstrução das vias aéreas no momento da utilização do medicamento pode ser um fator confundidor da dose administrada, em especial quando se considera os testes de bioequivalência com medida do perfil farmacocinético do medicamento.

Mesmo utilizando um inalador pulmonar eficiente, apenas cerca de 50% da dose do medicamento presente por dose será convertida em partículas finas que terão boa chance de atingir os pulmões.

O restante - 50% da dose -, deixará o inalador como um agregado de partículas que não chegam ao pulmão ou são retidas no inalador. Uma inalação mais profunda pelo dispositivo inalatório é capaz de

gerar uma melhor desagregação entre as partículas inaladas com menor diâmetro, com consequente maior quantidade de medicamento atingindo o pulmão.

Existem vários outros aspectos que impactam no resultado de partículas que atingem as vias aéreas inferiores quando se considera medicamentos inalatórios pulmonares, como força gravitacional, difusional e inercial das partículas do produto, fatores aerodinâmicos e higroscopia da partícula inspirada. Fatores estes que podem e devem ser avaliados exclusivamente por testes de equivalência farmacêutica.

Outro ponto que invalida os testes usuais de bioequivalência para fármacos de ação terapêutica pulmonar se deve ao fato que uma partícula inalada do produto em estudo pode ser absorvida na mucosa nasal, orofaríngea, epitélio esofágico ou mesmo pelos bronquíolos pulmonares, e atingir a corrente sanguínea, sem estabelecer qualquer relação com a quantidade real do medicamento que atingiu o tecido alvo.

A hidrofilia ou lipofilia do princípio ativo dos medicamentos inalatórios nasais é um fator dificultador na avaliação destes produtos, pois os produtos lipofílicos terão menor penetração na corrente sanguínea e maior penetração nos tecidos. Assim corre-se o risco de falsamente avaliar a biodistribuição destes medicamentos ao utilizar testes simples de bioequivalência para tais fármacos.

O tamanho das gotículas geradas pelo aplicador nasal destes medicamentos inalatórios também produz resultados impactantes. Gotículas menores possuem maior ação na mucosa nasal e na absorção local, produzindo melhora clínica dos sintomas locais. Considerando-se que gotículas maiores escorrem mais para a orofaringe e podem ser absorvidas fora da mucosa nasal alvo, gerando consequentemente diferenças grosseiras nos testes de bioequivalência. A pergunta a ser feita é: o valor sanguíneo do principio ativo medido na avaliação de bioequivalência para estes fármacos inalatórios nasais possui correlação ideal com a ação terapêutica proposta do fármaco?

Após todas as considerações discorridas neste texto, é importante refletir sobre o impacto terapêutico destes dados. Os me-

dicamentos inalatórios pulmonares serão utilizados por pacientes em sua maioria com doença inflamatória pulmonar e por longa data, sendo medicamentos de uso crônico. Estes pacientes em sua grande maioria são asmáticos, que possuem um fluxo inspiratório diminuído e não reproduzirão a mesma inalação vigorosa de um voluntário sadio jovem. Estes pacientes também deveriam utilizar um dispositivo inalatório que garanta a não exaustão de seu uso após meses de utilização (portanto não deveria ser permitido venda de refil do fármaco isoladamente). Partículas de medicação muito grandes impactarão na garganta e gerarão tosse em longo prazo, assim como partículas de medicação muito pequenas podem saturar os macrófagos e piorar a doença inflamatória destes pacientes.

Por sua vez, os medicamentos inalatórios nasais são destinados em especial ao público jovem, crianças e adolescentes com rinite alérgica em sua maioria, população epidemiologicamente mais acometida (aproximadamente 18% da população do País).

Esta população possui uma cavidade nasal pequena e delicada, gotículas grandes do medicamento depositado escorrerão pela

garganta e não terão efeito na mucosa alvo, sendo ineficaz. Novamente esta população não apresenta semelhança alguma com os voluntários que participam dos testes de bioequivalência, sendo estes pouco representativos do real público alvo destes medicamentos.

Devido a todos estes fatores dificultadores para esta classe de medicamentos, as agências reguladoras européia e americana possuem testes de equivalência farmacêutica muito bem definidos para esta classe de produtos e recorrem a testes clínicos complementares ou utilizando radiofarmaco para melhor avaliar a ação terapêutica destes medicamentos, em especial os inalatórios pulmonares.

Há necessidade de uma melhor definição no Brasil de quais testes serão necessários para esta classe de medicamentos e uma melhor capacitação dos técnicos na avaliação deste grupo de fármacos.

Tal medida terá impacto direto no tempo gasto com exigências regulatórias desnecessárias e que não agregam valor, dando relevância aos aspectos que realmente fazem deste grupo de fármacos uma F M classe diferenciada.

Camille Rodrigues da Silva é graduada em medicina pela Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP), mestre em reabilitação pulmonar pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), possui MBA em gestão empresarial pela Fundação Instituto de Administração (FIA). Atua há oito anos na indústria farmacêutica. Atualmente é gerente de atividades da pesquisa clínica do Eurofarma no Brasil.

Referências Bibliográficas Bisgaard H et al. Drug delivery to the lung. Lung Biology in Health and Disease 2002. Marcel Dekker, New York, USA. Borgstrom L et al. Lung deposition of budesonide inhaled via turbuhaler: a comparison with terbutaline sulphate in normal subjects. Eur Respir J 1994; 7: 69-73.

Byron PR, Patton JS. Drug delivered via the respiratory tract. J Aerosol Med 1994: 7: 49-75.

De Boer AH et al. Inhalation characteristics and their effects on in vitro drug delivered from dry powder inhalers: Part 1. Inhalation characteristics, work of breathing and volunteers’ preference

of the inhaler resistance. Int J Pharm 1996; 130: 231-144.

De Boer AH et al. Inhalation characteristics and their effects on in vitro drug delivered from dry powder inhalers: Part 2. Effect of peak flow rate (PIFR) and inspiration time on the in vitro drug release from three different types of commercial dry powder inhalers. Int J Pharm 1996; 138: 45-56.

Lipworth BJ. Pharmacokinetics of inhaled drugs. Br J Clin Pharmacol 1996: 42: 697-705.

Pedersen S. Inhalers and nebulisers: which to choose and why? Respir Med 1996: 90: 69-77.

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A r eas

Espe c i a i s

de

Produç ã o

F a r m a cê u t i c a

Circular para: ADM

ALM

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OPER

P&D

PROD

Boas Práticas de Fabricação na Indústria de Antibióticos Katia G. Tseimazides

“Com a implantação da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) n° 17, de 16 de abril de 2010, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), conceitos que eram aplicados exclusivamente em normas internacionais passaram a fazer parte da norma nacional, que passou a adotar o relatório n° 37 da Organização Mundial da Saúde (OMS). Esta resolução estabelece requisitos a serem seguidos para a fabricação de medicamentos de uso humano.”

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A

lgumas normas utilizadas para a inspeção em indústrias, sejam elas para medicamentos de uso humano ou veterinário, fazem citações específicas com relação à fabricação de antibióticos, sejam eles cefalosporínicos, penicilínicos, carbapenêmicos e demais derivados betalactâmicos 1.

Com a implantação da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) n° 17, de 16 de abril de 2010, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), conceitos que eram aplicados exclusivamente em normas internacionais passaram a fazer parte da norma nacional, que passou a adotar o relatório n° 37 da Organização Mundial da Saúde (OMS) 1. Esta resolução estabelece requisitos a serem seguidos para a fabricação de medicamentos de uso humano.

A Instrução Normativa nº 13, de 3 de outubro de 2003 e o Ato nº 10, de 16 de Setembro de 2005 fazem citações com relação à fabricação de produtos veterinários.

As Boas Práticas de Fabricação (BPF) envolvem a produção e o controle da qualidade do produto - importantes para

A r eas

Espe c i a i s

de

Produç ã o

F a r m a cê u t i c a

“Não existe norma brasileira específica para a fabricação de antibióticos, porém as vigentes atualmente citam, em alguns itens, a preocupação com a fabricação, em especial de antibióticos por serem matériasprimas sensibilizantes e altamente ativas.”

Almoxarifado No almoxarifado deve ser realizada a separação física de materiais de classes diferentes. Não é necessário que existam almoxarifados separados, porém, internamente, localizações devem ser previstas para cada classe.

Garantia de qualidade A garantia da qualidade possui a tarefa de manter os processos em funcionamento cumprindo com as exigências requeridas

pelas legislações vigentes.

As normas servem para fornecer as diretrizes para a fabricação de medicamentos com segurança, e todos os pontos pertinentes a cada assunto devem ser constantemente verificados, inspecionados para garantir segurança, qualidade e eficácia dos medicamentos.

Poucas são as empresas no Brasil que produzem medicamentos antibióticos e muitos laboratórios, para colocar seu

produto no mercado, necessitam terceirizar o serviço de fabricação de seus medicamentos devido ao alto investimento necessário para o atendimento das exigências para este tipo de medicamento.

A preocupação com a qualidade dos produtos ou dos processos deve ser uma prioridade para qualquer empresa e manter o nível de qualidade esperado e superar as expectativas é um desafio constante. F M

Katia G. Tseimazides é graduada em farmácia e bioquímica pela Universidade Paulista (UNIP) e especialista em qualidade e produtividade pela Fundação Vanzolini. Atualmente é supervisora de garantia de qualidade da Eurofarma Laboratórios.

Referências Bibliográficas 1. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC n° 17, de 16 de abril de 2010. Dispõe sobre as Boas Praticas de Fabricação de Medicamentos. Diário Oficial da União de 19/04/2010.

2. Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento. Instrução normativa n° 13, de 03 de outubro de 2003.

Aprovar o Regulamento de Boas Práticas de Fabricação de Produtos

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de Uso Veterinário e o Glossário, constantes dos Anexos I e II. Diário Oficial da União de 03/10/2003.

3. Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento. Ato n° 10, de 16 de setembro de 2005. Torna público o Roteiro para Inspeção de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Veterinários de Natureza Farmacêutica. Diário Oficial da União de 13/10/2003.

Naveg ue Pu b l i c a ç õe s Cien tí fi c a s O n l i ne

www.aapspharmscitech.org Neste site é possível o acesso livre aos artigos científicos da revista PharmaSciTech, publicação da Associação Americana de Cientistas Farmacêuticos (AAPS). O conteúdo dos artigos é de extremo interesse, sobretudo, para os profissionais envolvidos na pesquisa e desenvolvimento (P&D) de novos produtos e inclui temas de grande relevância na área. Nesse sentido, são abordadas principalmente questões relativas às novas tecnologias na obtenção de formas sólidas de liberação modificada, avanços e desafios na formulação de produtos estéreis, bem como a avaliação da funcionalidade de excipientes farmacêuticos inovadores.

www.ijptonline.com Este site disponibiliza os artigos publicados no indiano International Journal of Pharmacy and Technology, os quais trazem temas ligados ao cotidiano dos profissionais de P&D, controle de qualidade e validação de métodos analíticos. As pesquisas mais recorrentes envolvem o desenvolvimento de novos sistemas de liberação, com destaque para formas farmacêuticas orais, além da proposição de técnicas alternativas para a validação de metodologias analíticas e seu emprego na análise de matérias-primas e produtos terminados.

ejournals.library.ualberta.ca/index.php/JPPS Nesse caso, existe a possibilidade de leitura, na íntegra, dos estudos publicados no periódico oficial da Sociedade Canadense de Ciências Farmacêuticas: Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences (JPPS).

Além de avanços importantes nas áreas de desenvolvimento de novos produtos e avaliação de métodos analíticos inovadores, vários artigos focam em pontos cada vez mais recorrentes na indústria farmacêutica, tais como as questões envolvidas nos testes de bioequivalência e, particularmente, a aplicação do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) visando a bioisenção de produtos multifontes (genéricos). www.scielo.br/scielo.php?script=sci _ serial&pid=1984-8250 Com mais de 70 anos de publicação, a antiga Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, atualmente Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, traz em seu site artigos de livre acesso acerca dos mais variados assuntos envolvendo as áreas farmacêuticas básica e aplicada.

Para o profissional da indústria, é valiosa fonte de informação no que diz respeito às etapas de pré formulação, desenvolvimento de insumos e produtos farmacêuticos (incluindo ferramentas farmacotécnicas inovadoras) e introdução de novos métodos analíticos e bioanalíticos.

Esta seção foi elaborada por Guilherme Diniz Tavares, farmacêutico industrial graduado pela Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP), mestre em ciências farmacêuticas pela Universidade Federal de Minhas Gerais (UFMG) e doutorando em fármacos e medicamentos pela Universidade de São Paulo (USP).

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Jo rn al

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Intensivos Análise e Gerenciamento de Riscos na Indústria Farmacêutica 20/Setembro - São Paulo (SP) Turma 1 15/Outubro - Goiânia (Go) Turma 1

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Medicamento 11/Junho - Porto Alegre (SP) Turma 1 04/Agosto - São Paulo (SP) Turma 2 Farmacovigilância Pré e PósComercialização 18/Outubro - São Paulo (SP) Turma 1 Garantia e Controle de Qualidade Aplicado 11/Junho - Rio de Janeiro (RJ) Turma 1 17/Setembro - São Paulo (SP) Turma 4 Gestão de Pessoas na Produção Industrial 02/ Agosto - São Paulo (SP) Turma 1 15/Outubro - Porto Alegre (RS) Turma 1 Gestão de Projetos e Inovação para a Indústria Farmacêutica e Cosmética 13/Setembro - São Paulo - Turma 1

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Honeywell na América Latina: Foco em Desenvolvimento Valdenir Vasconcelos é o novo gerente de desenvolvimento de mercado para os filmes de embalagem farmacêutica Aclar ® da Honeywell na América Latina. Valdenir será responsável por acelerar o desenvolvimento e o crescimento das atividades do filme Aclar ® Honeywell, um material transparente de barreira à umidade, utilizado amplamente nas embalagens farmacêuticas termoformadas. Ele trabalhará em estreita colaboração com o parceiro de marketing da Honeywell e reconhecido especialista do setor, Montesino Associates, e está sediado em São Paulo (SP).

A empresa fez a nomeação para responder ao aumento da demanda na América Latina, especialmente no Brasil, por seu filme Aclar ®, que é reconhecido mundialmente por sua capacidade de proteger alguns dos medicamentos mais importantes do mundo.

A nomeação de Valdenir, que possui 15 anos de experiência na indústria de embalagens, incluindo o mercado farmacêutico e de cuidados pessoais, proporcionará a Honeywell atuar com espe-

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cialista no mercado local, o que irá ajudar a empresa a melhor atender seus clientes nesta região estrategicamente importante para o desenvolvimento e a produção farmacêutica.

A Honeywell Specialty Materials é líder mundial no fornecimento de materiais especiais de alto desempenho, incluindo os produtos de flúor, filmes ​​ especiais e aditivos, fibras e compostos avançados, especialidades químicas; materiais eletrônicos e produtos químicos e as tecnologias e materiais para refino de petróleo. É uma empresa parte da Fortune 100, com tecnologia diversificada e líder de produção, atendendo clientes em todo o mundo com produtos e serviços aeroespaciais, tecnologias de controle para edifícios, residências e indústrias, produtos automotivos, turbo compressores e materiais especializados. Com sede em Morris Township, Nova Jersey (EUA), as ações da Honeywell são negociadas nas bolsas de Nova York, Londres e Chicago. Para mais informações sobre a Honeywell, acesse o site www.honeywellnow.com.