Revista Fármacos & Medicamentos (Edição 65)

Revista Fármacos & Medicamentos 65

Fármacos Medicamentos Número 65 - Ano XII - Janeiro/Fevereiro/Março de 2011

ISSN 1807-1678

• International Seminar of Nanotecnology

Seções Legislação Importância dos Estudos de PréFormulação Durante o Desenvolvimento de Produtos

Automação e Informatização

Especial

Janeiro/Fevereiro/Março de 2011

4 e 5 de abril de 2011

International Seminar of Nanotechnology Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF/USP) Realização

Apoio

Publicação Oficial

Fármacos Medicamentos

Rastreabilidade de Medicamentos: Importância da Padronização

E d i torial

Nanotecnologia: Amplo Desenvolvimento

M

antendo a premissa de estabelecer parcerias e, assim, favorecer a formação e o aperfeiçoamento dos profissionais das áreas industrial farmacêutica, industrial química e farmoquímica, a 65ª edição da revista Fármacos&Medicamentos traz um especial focado no International Seminar of Nanotechnology, realizado pela Faculdade de Ciências Farmacêutica da Universidade de São Paulo (FCF/ USP) e pelo Sindicato da Indústria de Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo (SINDUSFARMA), com o apoio do Instituto Racine.

Com a participação dos mais renomados especialistas internacionais como ministrantes do evento, o International Seminar of Nanotechnology pretende discutir as inovações na área de nanotecnologia. A F&M, publicação oficial do evento, por acreditar na importância de um evento como este para o aprimoramento e o desenvolvimento dos profissionais da área farmacêutica, apresenta o resumo dos trabalhos premiados, com destaque para os três trabalhos premiados, que abordam temas importantes para a área, como Liposomes Radiolabeled With 159GD-DTPA-BMA: Released Profile

and Encapsulation Efficiency of a Cancer Therapeutic Formulations, Nanostructured Passiflora Serratodigitata L. Crude Extracts: A Novel Proposal for Antiulcer Therapy e Development and Characterization of Solid Lipid Nanoparticles Containing Metronidazole Analogue for Treatment of Solid Tumors. Além destes, foram elencadas mais 21 menções honrosas àqueles que mais corresponderam à proposta do seminário.

Além do Especial esta edição da F&M traz dois artigos de suas seções fixas: Legislação e Automação e Informatização.

Na seção Legislação o artigo aborda os estudos de pré-formulação e sua importância para o desenvolvimento de produtos, que atualmente passa por abordagens científicas e não somente empíricas. Os estudos de pré-formulação estão inseridos na abrangência do Quality

by Design, ou Qualidade por Concepção, e esta etapa é importante no processo de desenvolvimento de produtos.

Os pesquisadores devem avaliar cuidadosamente esta etapa, considerando que antes de desenvolver o produto, a empresa deve saber e conhecer qual é a utilização pretendida do mesmo e qual é o desempenho esperado.

A F&M aborda, na seção Automação e Informatização, a importância da padronização quando se trata da rastreabilidade de medicamentos. Padrões facilitam o dia-a-dia da indústria e, mais importante ainda, contribuem para a segurança do paciente. Processos e condições não automatizadas causam erros que, segundo o Institute of Medicine dos Estados Unidos da América (EUA), são responsáveis pelo óbito de 7 mil indivíduos por ano do País.

Também nesta edição, o leitor poderá conferir os sites sobre nanotecnologia indicados por Maria Helena Andrade Santana, docente da Faculdade de Engenharia Química da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) na seção Navegue.

Boa Leitura!

Nilce Barbosa

Presidente do Grupo Racine e Coordenadora Técnico-Editorial da revista Fármacos&Medicamentos

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Su mário

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Correspondências

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Especial - International Seminar of Nanotechnology Seminário Internacional Debate Inovações em Nanotecnologia

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Legislação

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Automação e Informatização

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Navegue

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Jornal

A Importância dos Estudos de Pré-Formulação Durante o Desenvolvimento de Produtos

Rastreabilidade de Medicamentos: Importância da Padronização

Nanotecnologia

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Observe, em cada artigo, as Áreas de Circulação, conforme a legenda abaixo: ADM

Administração

ALM

Almoxarifado

AREG

Assuntos Regulatórios

BTC

Biotecnologia

COM

Comercial

COMP

Compras Controle da Qualidade (CQ)

CQ DMC

Departamento Médico-Científico

EMB

Embalagem

ENG

Engenharia

EXP

Expedição

FC

Finanças e Contabilidade

GDIR

Gerência e Diretoria

GQ

Garantia da Qualidade

JUR

Jurídico

LOG

Logística

MA

Meio Ambiente

MKT

Marketing

OPER

Operacional

P&D

Pesquisa & Desenvolvimento (P&D)

PPCP PRES

Planejamento, Programação e Controle de Produção (PPCP) Presidência

PROD

Produção

RH

Recursos Humanos (RH)

SAC

Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC)

SC

Supply Chain

SCC

Supervisão, Coordenação e Chefias

SSO

Segurança e Saúde Ocupacional

TT

Técnicos e Trainees

Marque um visto após a leitura

Eu Leio a F& M

N

Nádia Araci Bou-Chacra, professora doutora no Departamento de Farmácia da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF/USP)

ádia Araci Bou-Chacra é graduada em farmácia e bioquímica, mestre e doutora em Fármaco e Medicamento, Área Produção e Controle Farmacêuticos pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF/USP), pós-doutorada pela Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences of University of Alberta, Canadá. Atualmente é professora doutora no Departamento de Farmácia da FCF/USP, responsável pela disciplina de Tecnologia Farmacêutica e de Cosméticos. Exerceu cargo de chefia e supervisão no setor de garantia de qualidade da Alcon Laboratórios do Brasil. Exerceu cargos de Diretora Técnica em Laboratório de Prestação de Serviços Técnicos, o Oswaldo Cruz-Labservice, e de professora responsável pela disciplina de Controle Microbiológico de Qualidade de Medicamentos e Cosméticos na Faculdade de Farmácia da Faculdades Oswaldo Cruz (FOC).

“O professor pesquisador nas universidades públicas assume, além do ensino de graduação e de pós-graduação, as atividades de pesquisa e de extensão e ainda deve participar da gestão de sua unidade. O professor deve otimizar seu tempo e saber reconhecer os parceiros valiosos que possam contribuir para os resultados esperados. Considero a revista Fármacos&Medicamentos de fundamental importância, afinal o professor universitário é constantemente avaliado. A evolução da área de Tecnologia Farmacêutica, na última década, foi vertiginosa e acompanhá-la em todas as suas nuances e facetas demonstrou ser tarefa hercúlea. A leitura desse periódico tem permitido minha rápida atualização, em especial nos assuntos tangenciais à minha área de interesse.

No que se refere à pesquisa, essa atividade constitui condição imprescindível para a formação de profissionais eficientes e capazes de criar inovação científica, cultural e tecnológica. Etapa fundamental da pesquisa refere-se à divulgação de seus resultados para a comunidade científica e para a sociedade. A revista Fármacos&Medicamentos, classificada pela Qualis, poderá contribuir significativamente para a divulgação das pesquisas no País. O termo Qualis refere-se ao sistema de avaliação de periódicos mantido pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). Ainda que classificada no nível inicial, o periódico poderá se fortalecer em reduzido espaço de tempo com a união de todos. Afinal, não estamos, com freqüência, reclamando da falta de periódicos para as nossas publicações?

Por fim, revelo motivo imponderável para que a revista Fármacos&Medicamentos faça parte do meu dia-a-dia: sua estética. Confesso minha atração por sua beleza, expressa nas capas, pelo miolo caprichoso que transborda a dedicação de quem a concebeu e pelo profundo sentimento de respeito pela profissão farmacêutica que emana de suas páginas. Puro deleite.”

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Correspond ê nc i a s

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Envie-nos sua opinião sobre a revista Fármacos& Medicamentos Envie suas críticas, sugestões e elogios sobre o visual e o conteúdo da revista Fármacos&Medicamentos para o e-mail revista@racine.com.br

Ano XII Janeiro/ Fevereiro/ Março de 2011

A revista Fármacos&Medicamentos (ISSN 1807-1678) é uma publicação trimestral da RCN Comercial e Editora Ltda., dirigida a empresas e profissionais das indústrias química, farmacêutica e farmoquímica.

Presidente Nilce Barbosa Diretores Executivos Arnivaldo Dias Marco Quintão Renato Cintra Sérgio Slan Coordenação Técnico-Editorial Nilce Barbosa - CRF-SP 9.609 Editor André Policastro - MTb 42.774 Editora-Assistente e Jornalista Responsável Kelly Monteiro - MTb 06.447 Assistente Técnico-Editorial Sandra Aquino G. Moretto - CRQ-IV 04226912 Colaboraram nesta Edição

Adriano Brandelli, Alberto Vetore-Neto, Alexandre Gomes Rodrigues, Ana Paula de Sousa Pereira, Ana Ramos, Andre Rolim Baby, Andre Santos, Bruna Souza, Carolina Zanolini, Celso Valentim Santilli, Christiane Pienna Soares, Cibele Rosana Ribeiro de Castro Llma, Cristina Duarte Vianna Soares, Daniel Crístian Ferreira, Daniel G. Carboni, Delia Luna, Delia Pinto, Edith Kanashiro, Eduardo Burgarelli Lages, Elfriede Marianne Bacchi, Elizabeth Igne Ferreira, Eloísa Berbel Manaia, Elton Luiz Silva, Erika Rosa Maria Kedor, Gilson Andrade Ramaldes, Guilherme Carneiro, Guilherme Diniz Tavares, Harry Wysocki, Iolanda Cuccovia, Isadora Marques Brum Gonçalves, Jair Calixto, Jeanine Giarola, Johnny Lima, Joyce Santos Quenca-Guillen, Juliana Conte, Juliana Denise Conte, Katla Cirlene Alves Botelho, Kerly F. M. Pasqualoto, Leandro Santoro Hernandes, Leila Aparecida Chiavacci, Leila Rodrigues Caldeira, Lidiane Advíncula de Araújo, Lis Marie Monteiro, Lucas Antônio Miranda Ferreira, Marc Strasser, Marcos Moretto, Maria Betânia de Freitas, Maria Helena Andrade Santana, Maria Inês Rocha Miritello Santoro, María Segunda Aurora-Prado, Maria Valeria Robles Velasco, Mariana Mandelli de Almeida, Marília Tamaki, Marina Paiva Abuçaf, Mônica Cristina de Oliveira, Nádia Arabi Bou-Chacra, Patrícia da Silva Malheiros, Paulo César Cotrim, Peky Noriega, Rafaela C. Souza, Renata Barbosa De Oliveira, Renata Cristina Kiatkoski Kaminski, Renata de Oliveira Barbosa, Ricardo José Alves, Sandra Helena Pulcinelli, Sonia Maria Malmonge, Soraya S. Santos, Suelen Warigoda, Telma Mary Kaneko, Tulia de Souza Botelho, Valbert Nascimento Cardoso, Vanessa Pranco Tavares, Viviane Ferre, Vladi Olga Consiglieri e Wilson Cruz

Projeto Gráfico e Editora de Arte Cinthia Suenaga Assinaturas e Correspondências Rua Padre Chico, 93 CEP 05008-010 - São Paulo - SP Tel/Fax: (11) 3670-3499 E-mail: revista@racine.com.br Para Anunciar Tel./Fax: (11) 3670-3499 E-mail: revista@racine.com.br

Agradecemos as manifestações enviadas de: ▪▪Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói (RJ) ▪▪Universidade Norte do Paraná (UNOPAR), Londrina (PR)

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Artigos e matérias assinadas não refletem necessariamente a opinião da RCN Comercial e Editora Ltda.

Crédito de foto: Arquivo Racine e divulgação.

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Seminário Internacional Debate Inovações em Nanotecnologia 4 e 5 de abril de 2011 Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF/USP) Realização

Apoio Publicação Oficial

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Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF/USP) e o Sindicato da Indústria de Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo (SINDUSFARMA) realizam, nos dias 4 e 5 de abril de 2011, o Internacional Seminar of Nanotechnology, no Auditório da FCF/USP, com o apoio do Instituto Racine e da Revista Fármacos&Medicamentos como publicação oficial.

Este congresso tem como objetivo proporcionar uma compreensão detalhada e discutir as inovações da nanotecnologia que estão sendo implementadas. Especialistas internacionais participam do evento, entre eles o professor Rainer H. Müller, fundador da empresa

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PharmaSol GmbH em Berlin, Alemanha, e inventor de 20 famílias de patentes e Salomon A. Stavchansky, Ph.D, que integra o comitê internacional da saúde além de ser membro do comitê executivo do conselho de peritos da USP em biodisponibilidade e membro do comitê de política da USP. A Revista Fármacos&Medicamentos faz parte deste projeto por compreender a relevância deste assunto para a indústria farmacêutica e para o setor saúde em geral, com enorme potencial de oportunidades e desenvolvimento.

Neste contexto, apresenta nesta edição especial os resumos dos trabalhos premiados. Confira nas páginas a seguir.

1º Colocado

Liposomes Radiolabeled With 159GD-DTPA-BMA: Released Profile and Encapsulation Efficiency of a Cancer Therapeutic Formulations Daniel Crístian Ferreira, Mônica Cristina de Oliveira, Valbert Nascimento Cardoso e Gilson Andrade Ramaldes Faculty of Pharmacy, Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil

Purpose: This work aims at preparing pH sensitive liposomes encapsulating 159Gd radioisotope and studying the encapsulation efficiency and released profile of this formulation in DEMEM culture cell medium and mouse serum.

Material and Methods: DOPE/CHEMS/ DSPE-PEG liposomes encapsulating 159GD-DTPA-BMA were prepared using the reverse-phase evaporation method. The vesicles were submitted to a neutron irradiation on a TRIGA MARK-I IPR-R1 nuclear reactor at the CDTN-CNEN during 8 hours. The liposomes were physical-chemistry

characterized to verify structural integrity. The concentration of released gadolinium present in the supernatant was analyzed by ICP-OES technique.

Results and Conclusions: The results show that vesicles maintained perfectly the structural integrity.

The study of the kinetics of release of gadodiamide show that only 13.5 percents of radioactive gadolinium was released from liposomes in the first 1,440 minutes and after 500 minutes of incubation we found out a tendency of thermodynamic stabilization in the system with 14.5 percent of

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gadolinium released. The encapsulation efficiency study was performed calculating the ratio of the number of mol of gadolinium encapsulated in liposomes and the number of moles of total gadolinium used in preparation.

The results obtained show encapsulation of 19.1 % with 0.91 of standard deviation. Thus, we can conclude that the formulation resisted adequately the neutron irradiation process and showed an appropriate characteristic of encapsulation and released kinetics in the studied conditions.

Financing: FAPEMIG; CNPq; CNEN

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2º Colocado

Nanostructured Passiflora serratodigitata L. Crude Extracts: A Novel Proposal for Antiulcer Therapy Marc Strasser (PG), Nadia Araci Bou-Chacra, Elfriede Marianne Bacchi Department of Pharmacy, Faculty of Pharmaceutical Sciences, USP

Introduction and Objectives: The goal of this work was to prepare and characterize nanoparticles (NP) containing crude extract (CE) and ethyl acetate fraction (EAF) of P. serratodigitata and comparing the therapeutic efficacy between the products on an in vivo ulcer model.

Material and Methods: The NP were prepared by pre-formed polymer precipitation method, consisting of the addition under stirring of the organic phase containing poli (ε-caprolactone) as the polymer on the aqueous phase. The solvent was removed using reduced pressure

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evaporator and the final volume was adjusted with water. The mean diameter and polydispersivity index (PDI) were measured using a Coulter Submicron Particle Size Analyzer.

The encapsulation efficiency (EE) was evaluated using total flavonoid quantification by spectrophotometry in the ultrafiltered, after centrifugation of the colloidal suspension treated with acetonitrile. Pharmacological study was conducted in Wistar rats, by the acute acidified ethanol ulcer induction model.

Results and Conclusions: The EE for CE and EAF was 91% and 80%

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respectively. The mean diameters and the PDI were 379,2 ± 16,4 nm (0.253) and 383,8 ± 18,2 nm (0.353), respectively for CE-NP and EAF-NP. Both NP showed unimodal distribution of particles. The CE-NP system showed better antiulcer activity protection when compared to the same dosage as CE, and same protection for EAF-NP and EAF in dosage ten times lower (50 x 5 mg/kg: 90% protection). This data shows a successful plant-derivated nanoparticle formulation, with better oral efficacy when compared to a non-nanostructured product.

Financial support: FAPESP

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3º Colocado

Development and Characterization of Solid Lipid Nanoparticles Containing Metronidazole Analogue for Treatment of Solid Tumors Maria Betânia de Freitas (PG), Eduardo Burgarelli Lages (IC), Isadora Marques Brum Gonçalves (IC), Cristina Duarte Vianna Soares; Lucas Antônio Miranda Ferreira e Renata Barbosa de Oliveira Department of Pharmaceutics Products, Fafar/UFMG

Introduction and Objectives: Antitumor activity of 1-(2-iodoethyl)2-methyl-5-nitroimidazole (MTI), a metronidazole analogue, was recently evaluated, using mice bearing solid Ehrlich tumor, and patented by our research group. This work aimed to develop solid lipid nanoparticles (SLN) loaded with MTI for treatment of solid tumors.

Material and Methods: Preformulation studies were carried out. Development and validation of analytical method for the determination of MTI concentration in SLN were also performed by

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spectrophotometry and HPLC. The SLN were prepared as following: oil [Compritol® 888 ATO, cholesterol, Tween® 80, with or without stearylamine (STE) and MTI (1 mg/ml)] and aqueous (glycerin and water) phases were heated to 75ºC and then the aqueous phase was slowly added to the oil phase and homogenized using an Ultra-Turrax T25 for 2 minutes.

This formulation was immediately introduced to the probe sonication for 10 minutes, using a high intensity ultrasonic processor. The pH was adjusted to 7.0-7.5 with 1 M HCl. A placebo formulation was also prepared

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for comparison purpose. The SLN were characterized for size, encapsulation efficiency (EE) and zeta potential.

Results and Conclusions: The incorporation of MTI not induced any significant change, neither with regard to the mean particle size (< 250 nm) nor to polydispersion index values (< 0,4) when MTI-loaded and blank SLN are compared. The EE for MTI in SLN with and without STE was 66% and 21% respectively. The SLN remained stable after 90 days of storage. The antitumor activity of the MTI-loaded NLS will be evaluated.

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Comparison Among Bulk Solution and Microfluidic Channels Processes in the Synthesis of Hyaluronic Acid Nanoparticles Rafaela C. Souza (PG)1, Viviane Ferre (PG)1, Johnny Lima (IC)1, Daniel G. Carboni1(PG), Sonia Maria Malmonge2, Maria Helena Andrade Santana1* 1. School of Chemical Engineering, UNICAMP; 2. Biomedical Engineering, UFABC

Introduction and Objectives: Hyaluronic acid nanoparticles (HAN) are synthesized through discontinuous bulk processes, such as w/o emulsification and nanoprecipitation. The first case includes surfactants and oil, while nanoprecipitation is free of those components. Nanoprecipitation also could be performed in continuous mode, through microfluidic channels.

In order to gain insights on the useful processes for the synthesis of HAN, we investigated the main variables of each process and the physico-chemical properties of the nanoparticles. Herein we present a comparison among the studied processes and the produced nanoparticles.

Material and Methods: The discontinuous process was carried out in a jacket glass reactor of 400 mL, equipped with a mechanical stirrer (model TE-039/1, Tecnal). The temperature in the reactor was controlled by circulating water from a thermostat

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bath (model TE-184, Tecnal). HA with molecular weight 2,000 Da was used in its salt form HNa from a 1% solution. Emulsification included a mineral oil and the surfactants, a mixture of Span 80 and Tween 80. Nanoprecipitation used acetone or ethanol. In both cases, the nanoparticles were crosslinked by adipic dihydrazide and 3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide EDCl. The continuous process was carried out inside a crossflow microchannel system, as shown in Figure 1. Typically, aqueous phase with HA, ADH and EDCl was pumped into the main channel.

At the same time, the organic phase (with acetone or ethanol) was fed into both branch channels using two identical but separate syringes by another pump which could hold two syringes and ensure an equal flow rate.

Both processes were studied in scalable setups. Regarding emulsification process, we studied the influence of agitation, the kind and concentration

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of surfactants, while in nanoprecipitation processes we investigated the effect of the solvents on the average diameter, polydispersity index and zeta potential of the nanoparticles.

Results and Conclusions: Emulsification process produced a mixture of nano and microparticles, independent of the used surfactant system. The separation of nanoparticles from oil was time consuming and and reduced the yield of process. Nanoprecipitation produced nanoparticles only, with low polidispersity index. The surface tension controlled the mean diameter and polydispersity index in the discontinuous process, while in continuous process these parameters were controlled by the affinity between water and the organic phase. Nanoprecipitation processes were simple, reproducible and produced HA nanoparticles free of oil and surfactant.

Financing: FAPESP; Capes; CNPq.

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Molecular Modeling as a Tool to Study Target Dendrimer Potentially Leishmanicide Soraya S. Santos (Pg), Jeanine Giarola (Pg), Kerly F. M. Pasqualoto (Pg) e Elizabeth Igne Ferreira Department of Pharmacy, FCF/USP.

Introduction and Objectives: Leishmaniasis is considered a supernegleted tropical disease which affects areas of extreme poverty. The searching for new and more effective drugs is still an urgent need. Dendrimers are nanoparticles used as drug delivery systems. Dendrimers containing four to six branches of myoinositol (core and directing group), mannose (directing group), malic L-acid (spacer) and hydroxymethylnitrofurazone (NFOH, bioactive agent) were designed as potentially targeted leishmanicide.

Molecular modeling methods were applied to obtain information regarding to the first generations of leishmanicide targeted drug dendrimer disassembly in the presence of unspecific esterases.

Material and Methods: The 3D model of a four branches dendrimer containing NFOH and myo-inositol was built up and the geometry optimization was carried out employing MM+ force field without any constrains.

Partial atomic charges were calculated using the AM1 semiempirical method. Energy minimization and molecular dynamics (MD) simulations (100,000 steps; step size 1 fs at 300 k) were performed employing the MOLSIM 3.2 program. The lowest energy conformation was selected from MD simulations and the electrostatic potential chares were calculated using the ab initio method HF/6-31G*.

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Results and conclusion: The electrostatic potential indicated the carbonyl carbon next to the directing group as more likely to suffer a nucleophilic attack since it showed a lower electronic density distribution.

Also, this carbonyl carbon presents a smaller steric hindrance reinforcing the hypothesis that it would be the most promising portion to suffer the ester breaking point by an enzymatic action. Dendrimers containing four to six branches with D-mannose as well as containing five to six branches with myo-inositol are already in process.

Financing: FAPESP; CNPq

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Development of Nanoemulsions Loaded with Amphotericin B and Stearylamine for Treatment of Leishmaniasis Leila Rodrigues Caldeira (Pg), Renata de Oliveira Barbosa e Lucas Antônio Miranda Ferreira.

Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy/UFMG

Introduction and Objectives: Nanoemulsions loaded with amphotericin B (AmB) is a way to overcome both the toxic side effects resulting with the conventional formulation, a micellar complex with desoxycholate, and the high cost and difficulties of production involving the liposomal AmB. The aim of this study was to develop nanoemulsions loaded with AmB and stearylamine (SA). SA is a lipophilic amine which was used for formation of ion pairing to improve the encapsulation efficiency (EE), the stability of the formulation and also the efficacy of the treatment.

Material and Methods: The systems

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were prepared by hot homogenization method using an emulsificationultrasound followed by drug incorporation. Formulations with different amounts of AmB were characterized to droplet size. It was conducted a stability study comparing the NE with 0.2% of AmB with or without SA at the first and the 30th day.

Results and Conclusions: The mean droplet size in the formulations with 0, 0.1, 0.2 and 0.5% of AmB was respectively: 171,8 ± 0,5; 167 ± 2; 163 ± 2 and 186,6 ± 0,8 nm. The stability study showed the significance of SA in the maintenance of droplet size since

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the formulation without SA presented increase in size (from 189 ± 6 nm to 236 ± 23 nm) and the formulation with SA was capable of retaining it (from 163 ± 2 nm to 167 ± 3 nm). And also, only the formulation without SA showed increase in the polydispersity index in thirty days, which was above 0.3, what makes it unacceptable to parenteral purpose. It was not detected differences in EE between the formulations with or without SA, both of them were capable of retaining high EE (90 ± 2% and 87,2 ± 0,2% to the formulation without or with SA respectively).

Financing: Fapemig; CNPq

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TIO2 Nanoparticles with Controlled Size Prepared Y Sol-Gel Process for Use in Sunscreen Formulations Eloísa Berbel Manaia1, Renata Cristina Kiatkoski Kaminski2, Celso Valentim Santilli2, Sandra Helena Pulcinelli2, Christiane Pienna Soares e Leila Aparecida Chiavacci1 1. Faculty of Pharmaceutical Science/UNESP; 2. Institute of Chemistry/UNESP

Introduction and objective: In Brazil, the skin cancer is the most frequent, corresponding approximately 25% of all diagnostics tumors in the country. The TiO2 is an inorganic compound used as sunscreen in cosmetic/pharmaceutical formulations that is a way to prevent the skin cancer. By an appropriate synthesis of TiO2 nanoparticles it is possible to obtain particles with desirable size, transparence and adequate protection of the skin from UVA and UVB radiations.

It is also possible to incorporate anti cancer drug for controlled release to the TiO2 nanoparticles based formulations.

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Materials and Methods: To control de size of TiO2 nanoparticles for sunscreen applications it was used an unprecedented thermo-reversible solgel transition for titania nanoparticles dispersed in p-toluene of sulfonic acid (PTSH) isopropanol solution. Controlling the parameters of this reaction, it was possible to obtain different nanoscopic characteristics. Samples were studied kinetically by turbidimetry, with temperature ranging from 5 to 60°C. The TiO2 nanoparticles were evaluated by an “in vitro” assay violet crystal to analyze their citotoxicity.

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Results and Conclusion: The turbidimetry measurements indicate that between 30 and 60% of the nanoparticles are transparent. In the violet crystal assay the nanoparticles showed no citotoxicity significantly on the two cell lines tested, keratinocytes and fibroblasts humans, presenting above 70% of cell viability. The results evidence that it´s possible to obtain TiO2 nanoparticles by the process sol-gel and apply them in sunscreen´s formulations on account of its transparency and no citotoxicity.

Financing: FAPESP

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Physicochemical Characterization of Liposomes Containing the Antimicrobial Peptide Nisin Patrícia da Silva Malheiros (Pg) e Adriano Brandelli Department of Food Science, ICTA/UFRGS

Introduction and Objectives: Nisin is a 3.5 kDa cationic antimicrobial peptide recognized as safe for food applications.

Encapsulation of antimicrobial peptides into liposomes may offer a potential alternative to protect antimicrobials, enhancing their efficacy and stability.

In this work, nisin was encapsulated in liposomes of partially purified soybean phosphatidylcholine and their physicochemical characteristics were evaluated.

Material and Methods: Commercial nisin was encapsulated in liposomes by hydration film method. Size and polydispersity (PDI) were evaluated by light scattering analysis. Residual antimicrobial activity of free and en-

capsulated nisin was tested by agar diffusion assay. The Zeta potential analyses were carried out using a Zetasizer. Encapsulation efficiency (EE) was assessed by ultra filtration using filters of 10 KDa. Morphological examination of liposomes was performed using scanning electron microscope.

Results and Conclusions: The size of liposomes containing nisin ranged from 142 to 132 nm and PDI from 0.355 to 0.290 during 24 days to 4 ºC. Measured Zeta potential was -54.5 mV. Nisin had EE of 94.12%.

Regarding the antimicrobial activity, it was observed that free nisin remained 100% of residual activity

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while encapsulated nisin was losing their antimicrobial activity over time reaching 25% after 10 days. It was observed by microscopy that the liposomes maintained their spherical morphology. Our results indicate that nisin was easily incorporated, with high EE, in liposomes made of partially purified PC obtained from industrial soy byproduct. The stability observed by size and indicated by highly negative zeta potential was not the same regarding antimicrobial activity, indicating that the liposomes should be applied shortly after its preparation Financing: CNPq

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Development of Nanoemulsions and Solid Lipid Nanoparticles Loaded with Retinoic Acid and a Lipophilic Amine for Treatment of Solid Tumors Guilherme Carneiro (Pg), Elton Luis Silva (Pg), Ana Paula De Sousa Pereira (Ic), Mônica Cristina De Oliveira e Lucas Antônio Miranda Ferreira.

Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy/UFMG

Introduction and Objectives: All-trans retinoic acid (RA), a lipophilic vitamin A derivative, has been investigated in the treatment of cancer. Due to the highly variable bioavailability of oral RA, development of alternative parenteral dosage forms is required.

Nanoemulsions (NE) and solid lipid nanoparticles (SLN) can favorably alter the chemical stability and biological activities of RA. However, encapsulation efficiency (EE) in both systems is usually low. The aim of this study was to develop novel lipid carriers,

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namely NE and SLN, loaded with RA and stearylamine (SA), a lipophilic amine, which was used for formation of ion pairing with RA, a lipid acid, and to improve the EE. Material and Methods: Both systems were prepared by hot homogenization method using an emulsification-ultrasound. Lipid carriers were characterized for EE, size and zeta potential.

Results and Conclusions: The EE in NE with 0, 0.1 and 0.2% of SA was

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62 ± 4.5; 98 ± 3.5 and 99 ± 3.5% respectively. In SLN with 0 and 0.2% of SA, the EE was 66 ± 1 and 101 ± 7%, respectively. Therefore, the EE in NE and SLN significantly improved in presence of the lipophilic amine.

Size ranged from 70 to 121 nm for NE and from 144 to 167 nm for SLN. In conclusion, the formation of ion pairing between RA and SA increased the EE. These systems present potential for controlled release of RA after parenteral administration.

Financing: Fapemig; CNPq

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In Vitro Cytotoxic Activity of Liposomes Radiolabeled With 159gd-Dtpa-Bma on Rt2 Tumoral Cells Daniel Crístian Ferreira Soares e Gilson Andrade Ramaldes Faculty of Pharmacy, Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil

Purpose: To investigate the cytotoxic effect of radiolabeled pH sensitive liposomes with 59Gd, a beta-emitting radionuclide, on in vitro RT2 tumoral cells.

Material and Methods: Liposomes (DOPE, CHEMS, and DSPE-PEG) containing 159Gd-DTPA-BMA were prepared following the method of evaporation in reversed phases and labeled through a neutron activation process in a nuclear Reactor. Increasing concentrations of the formulation were added to RT2 culture cells to determine the IC50. A blank liposome formulation was used as a control group.

Results and Conclusions: Results from

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the control group indicated that a lipid concentration of less than 3 mM would be sufficient enough to eliminate a significant percentage of RT2 cells. Therefore, the lipid concentrations used in the present study were below 3 mM. The non-radioactive Gd-DTPA-BMA complex presents an IC50 of 20 ± 1.4 mM, which in turn acts against RT2 tumoral cells after 48 hours of treatment. However, inside the liposomes from the present study, the IC50 value was found to be 66 ± 8 µM, thus revealing a 300-fold increase in its cytotoxic activity. In contrast, when using the radiolabeled liposomes, the IC50 found was 17 ± 5 µM. This value is approximately

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4 times lower than that found in non-radiolabeled formulations and 1,167 times lower than that found in the non-radioactive free metal complex. This increase in cytotoxic activity may well be explained by the ability of liposomes to increase the concentration in the intracellular environment through internalization.

Moreover, experimental procedures have shown that ionizing radiation is able to promote the activation of the p53 protein and leading to cell death by apoptosis. However, the elucidation of the real mechanism calls for further investigation.

Financing: FAPEMIG; CNPq; CNEN

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Preparation and Characterization of Polymeric Nanoparticles Containing Passiflora Extracts Peky Noriega (Pd), Marc Strasser (Pg), Delia Luna(Pg), Andre Santos(Ic), Alberto Vetore-Neto(Lc), Leandro Santoro Hernandes (Pg), Elfriede Bacchi e Nadia Bou-Chacra Department of Pharmacy, FCF/USP

Introduction and Objectives: The oral therapeutic efficacy of passifloras flavonoids can be improved using nanostructured crude extracts (CE) of P.alata, P. edulis and P. serratodigitata.

The goal of this work was to prepare and characterize nanoparticles containing the flavonoids from the CE of these plants.

Material and Methods: The NC were prepared by pre-formed polymer precipitation method, consisting of the addition under stirring of the organic phase containing poli(epsilon -caprolactone), acetone, sorbitan monostearate, Miglyol ® 810 and CE on the aqueous phase containing polysorbate 80. The mean diameter and polydispersivity

index were measured using a Coulter Submicron Particle Size Analyzer.

The encapsulation efficiency (EE) of Passiflora species was evaluated measuring the total flavonoids content by spectrophotometric method based on the formation of complex with aluminum ion (Al+3) at 425nm in the ultrafiltered of colloidal suspension, after centrifugation 10.000 rpm by l0 min, using the quercetin as marker. Detection was carried out in microplate Synergy-BioTek Reader.

Results and Conclusions: The results were: 1) Mean Diameter (nm): P. alata: 380.6, P. edulis: 350.9, P. serratodigitata: 300.5 and Blank: 240.2; 2) Polydispersivity Index: P. alata:

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0.3l8, P. edulis: 0.l83, P. serratodigitata: 0.253 and Blank: 0.154: 3) Encapsulation Efticiency(%): P. alata: 0.0, P. edulis: 60, P. serratodigitata: 82 and Blank: 0.0; and finally 4) Zeta Potential (mV), P. alata: - 31.8, P. edulis: -33.1, P. serratodigitata -20.2 and Blank: - 53.6. The encapsulation of the extracts of Passiflora species by pre-formed polymer precipitation method showed adequate to prepare the nanoparticles of P. edulis and P. serratodigitata extracts indicating their potential use as a drug delivery system; however this method not showed satisfactory results to P. alata.

Financing: CAPES/PRODOC; FAPESP; CNPq

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Cationic Nanosystem for Simultaneous Administration of, at Least, Two Active Ingridients, Hydrophilic and Hydrophobic: A Novel Proposal For Ophthalmic Preparations Guilherme Diniz Tavares (Pg), Juliana Denise Conte (Ic), Nádia Araci Bou-Chacra Department Of Pharmacy, Fcf/Usp

Introduction and Objectives: The conventional ophthalmic preparations after application are quickly removed from the eyeball as a function of the protective mechanisms of the eye. In addition, the cornea acts as a barrier contributing to the low concentration of the drug in that organ. Thus, the drugs conveyed by such preparations have low bioavailability. The goal of this study was to obtain a novel nanoparticle (NP) vector for the treatment of ophthalmic diseases.

Material and Methods: The NP was prepared by pre-formed polymer precipitation method, consisting of the addition under stirring of the organic phase containing poli(epsilon) caprolactone, acetone,

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sorbitan monostearate, Mygliol® 810 and dexamethasone acetate on the aqueous phase containing polysorbate 80. The polymyxin sulphatechitosan complex was obtained by the incubation method under the following condition: 5 ml of 0.5% (w/w) of chitosan was added to 5 mL of 60.000 UI of polymyxin solution.

The dispersion was stirred for 60 min at 50 rpm. The chitosan-polymyxin complex formed was added to 10 mL of the nanoparticle suspension and the mixture was incubated for 30 min at 50 rpm. The Zetasize ZN® (Malvern Instrument s) was used to perform the dimensional analysis and the zeta potential (ZP) The entrapment efficiency (EE) was performed according to USP 32 after

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centrifugation at 14.000 rpm. The drugs release profiles were performed using artificial tears.

Results and conclusion: The cationic nanosystem obtained presented the following characteristics: 590 nm, PDI equal to 0.254 and ZP of +22.50 mV. The EE was 95% and 50% for dexamethasone acetate and for polymyxin sulphate, respectively. The release efficiency after 24 h was 75±0.3% for the dexamethasone acetate and 45±0.5% for the polymyxin sulphate.

It was concluded that the cationic nanosystem can be an innovative alternative in the development of ophthalmic preparations.

Financing: FAPESP

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Synthesis and Characterization of N-Trimethylchitosan Coated Poly (N-Butylcyanoacrylate) Nanoparticles Guilherme Diniz Tavares (Pg), Katla Cirlene Alves Botelho, Nadia Araci Bou-Chacra, Vladi Olga Consiglieri Department of Pharmacy, FCF/USP

Introduction and Objectives: The surface modification of a nanocarrier using polymers with specific properties has been reported to be a promising way to improve the oral bioavailability of drugs. Thus, the purpose of this work was to obtain and characterize nanoparticles coated with a chitosan derivative.

Material and Methods: N-trimethylchitosan (TMC) was prepared by reacting chitosan with iodomethane, in the presence of sodium hydroxide and sodium iodide, at room temperature.

The reaction medium was N-methyl2-pyrrolidone. Nanoparticles were obtained by emulsion polymerization

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method: butylcyanoacrylate monomer was added under stirring into aqueous solution (pH 2.5), containing Dextran 70. After 4h, colloidal suspension was neutralized with 0.1N NaOH. TMC coated nanoparticles were prepared by incubation of TMC aqueous solution in nanoparticles suspension under stirring for 1h. 1H-nuclear magnetic resonance spectra of the TMC was obtained and the degree of quaternization (DQ) was calculated. The diameter was obtained by photon correlation spectroscopy and zeta potential was measured by laser doppler anemometry. The morphology was analyzed by Atomic Force Microscopy (AFM).

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Results and Conclusions: Reaction yields and DQ was 69% and 25%, respectively. The size of the TCM nanoparticles was significantly larger than uncoated nanoparticles; this increase was an indication of the attachment of the polymers to the nanoparticles surface. Besides, the uncoated nanoparticles had negative charge which, after incubation with TCM, was inverted to highly positive values. This inversion also confirms the presence of coating. For the AFM images, it could be observed that both types of nanostructures presented a spherical morphology.

Financing: CNPq

Development Of Solid Lipid Nanoparticles Loaded With Retinoic Acid And Lauric Acid For Topical Treatment Of Acne Vulgaris Elton Luiz Silva (Pg), Guilherme Carneiro (Pg), Lidiane Advíncula De Araújo (Ic), Ricardo José Alves e Lucas Antônio Miranda Ferreira Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy/UFMG

Introduction and Objectives: Solid lipid nanoparticles (SLN) represent an alternative to ove rcom e t h e side-effects associated with topical treatment of acne vulgaris with all-trans retinoic acid (RA). On the other hand, combination of retinoids and antimicrobials is an innovative approach in acne therapy. Recently, lauric acid (LA), a saturated fatty acid, has shown strong activity against Propionibacterium acnes. This work aims to develop SLN as carriers of

RA and LA using stearylamine (SA) to increase the drug encapsulation efficiency (EE).

Material and Methods: SLN were prepared by the hot melt homogenization method using an emulsificationultrasound. The EE was evaluated 0 and 15 days after preparation.

Results and Conclusions: The EE for RA in SLN with 0; 0.2 and 0.4% of SA were 100 ± 5%; 100 ± 5% and

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98 ± 7%, respectively, at initial time and 83 ± 3%; 111 ± 1% and 100 ± 4%, 15 days later. The EE for LA were 106 ± 5%, 97 ± 5% and 98 ± 1%, respectively, at initial time and 101 ± 1%; 93 ± 1% and 44 ± 1%, 15 days later. Therefore, SLN with 0.2% of SA showed higher EE and stability for both antiacne agents. In conclusion, this RA-LA-loaded SLN was chosen for further biological studies.

Financing: Fapemig, CNPq.

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Development and Characterization of Nanostructured Lipid Carries Containing Ursolic Acid Mariana Mandelli De Almeida (Pg), Juliana Conte (Ic), Nadia Araci Bou-Chacra, Joyce Santos Quenca-Guillen (Pg), Cibele Rosana Ribeiro De Castro Lima (Pg), Carolina Zanolini (Pg), Tulia De Souza Botelho (Pg), Andre Rolim Baby, Telma Mary Kaneko, Maria Valeria Robles Velasco Department of Pharmacy, FCF/USP

Introduction and Objectives: The ursolic acid is a pentacyclic triterpenoid and has been used due its antioxidant property. The present work aims at developing and characterizing nanostructured lipid carries (NLC) containing ursolic acid, by determination of the distribution of particle size, polydispersity index, zeta potential and drug entrapment efficiency.

Material and Methods: The particle size and polydispersity index (PDI) were determined by dynamic light

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scattering in dilute samples of freshlyprepared suspensions and observing the light scattered at an angle of 90ยบ, the results correspond to the average of three determinations, with equipment Coulter N4 Plus. The zeta potential was measured by Zetasizer 3000 (Malvern Instruments, Malvern, UK). The nanoparticles were centrifuged at 5000 rpm for I5 min, the supernatant was filtered appropriately and the drug entrapment efficiency was determined using HPLC analysis.

it was obtained stable NLC containing ursolic acid. The media of the particle size, PDI and zeta potential were 183.6 nm, 0.142 and -45.7 mV, respectively. The drug entrapment efficiency was 100%, apparently. This research indicated that the ursolic acid was successfully encapsulated, providing better performance of the active, principally with possible increase of contact time with the skin providing innovative possibilities for cosmetic formulations.

Results and Conclusions: In this study,

Financing: CAPES

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Development of Formulations Containing Nanoparticles of Titanium Dioxide to Solar Protection Marina Paiva Abuçafy1, Eloísa Berbel Manaia1, Renata Cristina Kiatkoski Kaminski2, Leila Aparecida Chiavacci1 1. Faculty of Pharmaceutical Science/UNESP; 2. Institute of Chemistry/UNESP

Introduction and Objective: The incidence of skin cancer worldwide is growing exponentially mainly due to frequent exposure to ultraviolet (UV). The nanoparticles of titanium dioxide (TiO2) can be incorporated into cosmetic formulations to promote protection from solar radiation. But nowadays, the challenge is to incorporate high concentration of TiO2 in the formulations without precipitation and agglomerations, having a desired stability. Nanoparticles of TiO2 have been prepared by the process sol-gel and can be used as a sunscreen considering that they present a controlled size required for solar protection.

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Materials and Methods: to prepare the TiO2 xerogels with a controlled size of TiO2 nanoparticles for applications in sunscreen, it was used a thermo-reversible sol-gel transition of titania nanoparticles dispersed in p-toluene of sulfonic acid (PTSH) in an isopropanol solution. The cosmetic formulations were prepared with synthetic polymers, like aculyn 22 and carbopol, separately. Then, the xerogels were redispersed in these formulations in different concentrations.

Results and Conclusion: It was obtained a thin powder by the tritu-

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rating the xerogel. The formulations developed with aculyn 22 show that they are capable to incorporate only 2,5% of TiO2 nanoparticles, while formulations developed with carbopol achieve the incorporation of 10% TiO2 nanoparticles, maintaining a stable formulation. The differential of these formulations from the commercial ones is that they have transparency when applied to skin possibly due to the TiO2 surface modified

by PTSH and at the same time the characteristic of consistency similar to a conventional gel.

Financial support: FAPESP

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Development and Physico-Chemical Characterization of Poly –ε–Caprolactone Nanoparticles Containing Dexamethasone Acetate Alexandre Gomes Rodrigues (Ic)1, Nádia Araci Bou Chacra2, Erika Rosa Maria Kedor2, Maria Inês Rocha Miritello Santoro2 e María Segunda Aurora-Prado2 1. Department of Pharmacy, UNIP; 2. Department of Pharmacy, FCF/USP

Introduction and Objectives: Dexamethasone acetate is a corticosteroid drug used as anti-inflammatory and imunosuppressor agent. Polymeric nanoparticles are carrier systems composed by an oil core surrounded by a thin polymeric wall with size less than 1 µm. The objective of this research is to study the physical-chemical interactions (particle size, size distribution and pH) between the polymeric particles and dexamethasone acetate.

Material and Methods: The suspensions of nanocapsules were prepared by the pre-formed polymer precipitation method. The aqueous phase

constituted by water and polissorbate 80 was added to the organic phase (polymer poli-ε-caprolactone, acetone, capric/caprilic triglyceride, sorbitan monoestearate and dexamethasone acetate), under stirring and heating.

Thereafter, acetone and part of the water were evaporated under reduced pressure. Two nanoparticles suspensions, with and without dexamethasone, were prepared.

Results and Conclusions: The identification of dexamethasone acetate,

by UV absorption spectrophotometry and the melting point was performed according to the U.S.Pharmacopeia

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guidelines. Both preparations of nanoparticles suspensions, one with dexamethasone and another without it, presented an absorbance at 223 nm, which presented a monomodal distribution with a polydispersity index of 0.15. Their particle sizes were 190 and 220 nm, respectively and they are in according to the literature. The pH of the suspension containing dexamethasone was 7.1 and without the drug it was 6.8.

Further studies in order to quantify the drug in nanocapsules using capillary electrophoresis are in progress.

Financing: FAPESP; CNPq

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Development of in Vitro Method for the Evaluation of Leishmanicidal Activity of Nanostructured Hydroxymethynitrofural Lis Marie Monteiro (Pg), Elizabeth Igne Ferreira, Paulo César Cotrim, Edith Kanashiro, Nádia Araci Bou-Chacra Department of Pharmacy, FCF/USP

Introduction and objectives: The prevalence and incidence of the Leishmaniasis is estimated at 12 million and 2 million cases worldwide respectively. The parasite is an obligate intracellular, factor that further complicates the access of the drug action site, requiring repeated administration of high doses. In the last decade the use of nanotechnology has grown exponentially because of their obvious advantages: greater therapeutic efficacy, lower toxicity and drug modified release. The goal of this work was to develop an in vitro method to evaluate pharmacological activity of nanostructrured hydroxy-

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methylnitrofural (NFOH).

Material and Methods: The in vitro experiments were performed using M199 medium supplemented by male urine 2% and calf serum 10%.

The amastigotes were incubated for 4 days at 25o C, the cell counting was done by a Neubauer chamber.

The nanoparticle was prepared by the method of pre-formed polymer precipitation, and poly(ε)caprolactone, acetone, sorbitan monostearate, Mygliol 810 ®, polysorbate 80 and hydroxymethylnitrofural as components. The ZN Zetasizer ® (Malvern Instruments) was used to perform

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dimensional analysis and zeta potential. Results and Conclusion: The evaluation of leishmanicidal activity of hydroximethylnitrofural in vitro method was suitable. The growth curve of L. amazonensis showed that the test should be performed on the third day of culture, because the cells are in early stationary phase of growth. The minimum concentration to inhibit growth and elimination of the parasites was 8.0 µ M and 16.0 µ M NFOH respectively. The nanoparticles obtained showed the following characteristics: 304.1 nm, polydispersity of 0.140 and zeta potential of -22.50 mV.

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Development and Characterization of Green Propolis Nanoparticles Elfriede Bacchi1, Harry Wysocki(Pg)1, Marc Strasser(Pg)1, Ana Ramos2, Marcos Moretto(Ic)1, Marília Tamaki(Ic)1, Iolanda Cuccovia3, Peky Noriega(Pd)1 1. Department of Pharmacy-FCF/USP; 2. Mapric Ltda-SP; 3. IQ-USP

Introduction and Objectives: The term ‘propolis’ describes a complex resinous substance (including flavonoids) collected by honey bees (Apis melifera) from various plants sources, with many pharmacological activities.

This work describes preparation and characterization of propolis extracts (PE) nanoparticle to improve the biovailability of the flavonoids present in PE. M ate ri a l a n d M e t h o d s: Frozen propolis was extracted with ethanol 70% and freeze-dried, resulting in the PE. Propolis NC of 500, 250 and 125 mg and blank were prepared by

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Fármacos&Medicamentos 65

pre-formed polymer precipitation method, consisting of the addition under stirring of the organic phase containing poli(ε-caprolactone) and PE on the aqueous phase. Mean diameter (MD), polydispersivity index (PDI) and zeta potential (ZP) were measured using a Zetasizer Submicron Particle Size Analyzer. The entrapment efficiency (EE) was evaluated by measuring the total flavonoids content using spectrophotometric method (complex Al+3) at 425nm in the ultrafiltered of colloidal suspension, after ultracentrifugation, using the quercetin as marker. Detection

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was carried out employing microplate Synergy-BioTek Reader.

Results and Conclusions: Propolis’ NC of 500, 250, 125mg and blank were successfully prepared, with homogeneous results for all samples: MD between 220 and 234 nm (unimodal size particle distribution), PDI < 0.200. Relatively high PZ, between -35.4 and -21.8. EE was above of 70% for all concentrations of propolis extracts nanoparticles.

Financing: Capes/PRODOC; Santander (IC), FAPESP; CNPq

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Antiulcer Directed Pharmacology and Phytochemistry of Nanostructured Pothomorphe Umbellata (L.) Miq. Extracts Leandro Santoro Hernandes (Pg), Ingrit Elida Collantes Dlaz (Pg), Nadia Araci Bou-Chacra e Elfriede Marianne Bacchi Department of Pharmacy, FCP/USP

Introduction and Objectives: ln the past, many activities have been attributed to Pothomorphe umbellata (L.) Miq. extracts, known as pariparoba, including strong antioxidant activity and in vitro growth inhibition of Helicobacter pylori. On that account, the investigation of the antiulcer activity and the research for related chemical compounds was proposed, trying to establish a relationship between them.

Material and Methods: In order to increase crude extract (CE) water solubility, a colloidal polymeric nanosystem was prepared. The nanoparticles were performed by the precipitation method of pre-formed polymer, which consists of the addition, stirring of the organic phase containing poly

(epsilon-caprolactone), acetone, sorbitan monostearate, Miglyol ÂŽ 810 and the CE in the aqueous polysorbate 80. The solvent was removed and the final volume adjusted to 10 mL of water. Some ulcer models (in rats) were used (acidified ethanol, indomethacin, pylorus ligation and acetic acid). The chemical analysis was performed through HPLC and NMR. Results and Conclusions: The CE from leaves and roots had no effect when tested using acidified ethanol model.

By contrast, some fractions from the roots extract showed similar performance when compared to lansoprazole.

Also, the CE from roots had no effect when tested in pylorus ligation and indomethacin models. When tested in

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acetic acid model, the CE significantly reduced the lesion area (necrosis and inflammatory infiltrate). A correlation between the antioxidant and antiulcer activities is suggested. Three molecules were identified in the fraction which showed the stronger antiulcer activity. Two of them (piperumbellactam A and B) had been described in this species. The third (caldensin) had been isolated from Piper caldense, and no record was found about its occurence in P umbellata. The formulation was able to associate the hydrophobic components to its polymeric matrix, exhibited adequate particle size and polydispersity index; indicating its viability.

Financing: FIP FARMA; CAPES

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Nanostructured Lipid Carriers Containing Ursolic Acid: Influence of Surfactants on Particle Size, Polydispersity Index And Zeta Potential Juliana Denise Conte (Ic), Mariana Mandelli De Almeida (Pg), Nadia Araci Bou-Chacra.

Department of Pharmacy, FCF/USP

Introduction and Objectives: Nanostructured lipid carriers (NLC) are a colloidal drug delivery system consisted of blends of solid lipids, liquid lipids and surfactants. The adequate selection of these compounds is important for the formulation stability. The aim of the present work is to investigate the influence of surfactants on properties of NLC. Material and Methods: Nanostructured lipid carriers were prepared by hot high-pressure method. The influence of the surfactants was evaluated using

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fractional factorial design. The surfactants (factors) used were Lecithin, Lutrol micro 68 MP (BASF, Sao Paulo), sodium dodecyl sulfate (SDS) and Polisorbate 80 (J.T. Baker, Sao Paulo) in different concentrations. The solid lipid (cetyl palmitate, 6% w/v) and the liquid lipid (caprylic/capric triglycerides, 4% w/v) were melted at 85°C with Lecithin. At the same time, an aqueous surfactant solution has been prepared at the same temperature. The surfactant solution was mixed with the lipid phase to obtain a pre-emulsion. This pre-emulsion was homogenized at 85°C using a Niro

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10012k high pressure homogenizer (Gea Niro, Italy) under a pressure of 500 bar and three homogenization cycles.

Results and Conclusions: The surfactants blend that exhibited the most satisfactory properties was: 0.25% w/v of Lecithin; 1.0% w/v of SDS; 2.5% w/v of Lutrol® and 1.5% w/v of Polisorbate 80. The formulation presented mean particle size of 175.7 nm, polydispersivity index equal to 0.142 and zeta potential of -53.0 mV Financing: CNPq

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Comparison Between Polymeric and Gelatin Nanoparticles Of Quercetin Peky Noriega(Pd), Nadia Bou-Chacra, Delia Luna(Pg), Suelen Warigoda(Lc), Juliana Conte(Ic). Bruna Souza(Lc) e Elfriede Bacchi Department of Pharmacy, FCF/USP

Introduction and Objectives: Quercetin is a flavonoid that naturally occurs in many plants. The goal of this work was to perform a comparative characterization of gelatin and polymeric nanoparticles of quercetin.

Material and Methods: Gelatin nanoparticles were prepared by desolvation method. The nanoparticles was crosslinked with glutaraldehyde.

Gelatin type B from bovine skin, glutaraldehyde grade I, acetone, quercetin Sigma Aldrich and distilled deionized water were used for all experiments. The polymeric nanoparticles were prepared by preformed polymer precipitation method, consisting of the addition under stir-

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ring of the organic phase containing poli(epsilon-caprolactone), acetone, sorbitan monostearate, Miglyol® 810 and quercetin on the aqueous phase containing polysorbate 80.

The solvent was removed and the final volume adjusted to l0 mL with water. The work was carried out by Factorial Design; employing the 22 factorial design, in order to evaluate the influence of the Factor “A”: Quercetin Concentration (5 and l0 mg) and Factor “B”: Formulation (polymer or gelatin). The mean diameter and polydispersivity index were measured using a Coulter Submicron Particle Size Analyzer.

Results and Conclusions: The gelatin

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nanoparticles obtained were nearly spherical and have a log-normal size distribution. The average diameters of the nanoparticles were approximately 229 nm (10 mg) and 180 nm (5mg), and for polymeric nanoparticles were 333 nm (10mg) and 233 nm (51mg).

The polydispersivity indexes were: 0.082; 0.025 and 0.28 4; 0.130; respectively. The encapsulation by pre-formed polymer precipitation and gelatin methods showed adequate to prepare quercetin nanoparticles. Considerable attention has been directed to the better results and application of natural gelatin-based nanoparticles.

Financing: CAPES/PRODOC; FAPESP; CNPq

Development And Characterization Of Polymeric Nanoparticles Containing Ursolic Acid Mariana Mandelli De Almeida (Pg), Nadia Araci Bou-Chacra, Joyce Santos Quenca-Guillen (Pg), Cibele Rosana Ribeiro De Castro Llma (Pg), Carolina Zanolini (Pg), Vanessa Pranco Tavares(Pg), Tulia De Souza Botelho (Pg), Andre Rolim Baby, Telma Mary Kaneko e Maria Valeria Robles Velasco Department of Pharmacy, FCE/USP

Introduction and Objectives: The ursolic acid is a pentacyclic triterpenoid that exists in various plants and herbs. The present work aims at developing and characterizing polymeric nanoparticles containing ursolic acid, by determination of particle size, polydispersity index, zeta potential and drug encapsulation efficiency.

Material and Methods: The particle size and polydispersity index were determined by dynamic light scattering in dilute samples of freshly-prepared suspensions and observing the light scattered at an angle of 90°, the

results correspond to the average of three determinations, with equipment Coulter N4 Plus. The zeta potential was measured by Zetasizer 3000 (Malvern Instruments (Malvern, UK).

The nanoparticles were centrifuged at 5000 rpm for 15 min, the supernatant was filtered appropriately and the drug encapsulation efficiency was determined using HPLC analysis.

Results and Conclusions: In this study, we prepared apparently stable polymeric nanoparticles containing ursolic acid. The particle size, polydispersity index and zeta potential

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were 353.4 nm, 0.106 and -35.6 mV respectively. The drug encapsulation efficiency was 80%. The method to determine the association rate of the active in the nanoparticles was developed and validated, indicating an adequate method reproducibility and concordance between results. This research indicated that the ursolic acid was successfully encapsulated, providing better performance of the active, principally with possible increase of contact time with the skin, and it can be used in cosmetic formulations.

Financing: CAPES

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Optimization of Preparation of Gelatin Nanoparticles by Design of Experiment (Doe) Peky Noriega (Pd), Nadia Bou-Chacra, Delia Pinto (Pg), Juliana Conte (Ic) e Elfriede Bacchi Department of Pharmacy, FCF/USP

Introduction and Objectives: Gelatin nanoparticles are widely in use in a number of the different formulations due to its biocompatibility, biodegradability and low antigenicity. The aim of our work was to prepare and characterize gelatin nanoparticles by DOE and evaluate the influence of the acetone and gelatin concentrations in the process.

Material and Methods: Gelatin nanoparticles were prepared by desolvation method and crosslinked by glutaraldehyde. Gelatin type B from bovine skin, glutaraldehyde grade I, acetone and distilled water were used for all experiments. The work was carried out by Factorial Design,

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employing the 2 factors at 3 levels, a full factorial design, in order to evaluate the influence of the Factor “A”: Gelatin Concentration (2.0, 3.0 and 4.0 g.) and Factor “B”: Acetone Concentration (75, 150 and 225 mL).

The mean diameter and polydispersivity index were measured using a Coulter Submicron Particle Size Analyzer.

Results and Conclusions: The method using with 2.0 g of gelatin and 75 mL of acetone was unable to produce gelatin nanoparticles. The average diameter nanoparticles for 3 g of gelatin were 185 .4 nm (150mL) and 149.2 nm (225mL), for 4g of gelatin were 336.2nm (150mL) and 192.5nm (225mL) The polydispersivity indexes

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are: 0.310; 0.062 and 0.835; 0.330, respectively. The model equations were R1: Particle Size: +215.83 + 48.52 *A- 44.9 *B-26.87*A*B and R2: Polidispersivity = +0.38+0.20 *A-0.19 *B- 0.064*A*B. The ANOVA and the graphical results indicate that the factor”A” influences directly proportional to the distribution size particle and polidispersivity index and the factor “B” affects these responses inversely proportional. This model suggests interaction between “A” and “B”. The best formulation was obtained usign 3g of gelatin and 225mL of acetone.

Financing: CAPES/PRODOC; FAPESP; CNPq F M

L eg i s la çã o

Circular para: AREG

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A Importância dos Estudos de Pré-Formulação Durante o Desenvolvimento de Produtos Jair Calixto

“As tecnologias disponíveis, o avanço da ciência, o maior conhecimento sobre as características dos excipientes e dos insumos farmacêuticos ativos, aliada à crescente tecnologia aplicada aos equipamentos, fizeram com que o desenvolvimento de produtos deixasse de ser meramente empírico e passasse a contemplar abordagens científicas.”

I Fármacos&Medicamentos 65

ntrodução O desenvolvimento farmacotécnico de produtos sempre foi acompanhado por certa dose de empirismo. Havia, no passado, alguma informação científica direcionando o desenvolvimento de produtos farmacêuticos, quase sempre baseada no conhecimento prévio e na experiência do profissional ou nas poucas referências técnicas disponíveis.

Porém, felizmente, trata-se do passado.

As tecnologias disponíveis, o avanço da ciência, o maior conhecimento sobre as características dos excipientes e dos insumos farmacêuticos ativos, aliada

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“Recentemente o International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) disponibilizou um documento estabelecendo conceitos no sentido de se adotar conhecimentos científicos e com a aplicação de novas abordagens sobre o desenvolvimento de produtos.”

à crescente tecnologia aplicada aos equipamentos, fizeram com que o desenvolvimento de produtos deixasse de ser meramente empírico e passasse a contemplar abordagens científicas.

Conceitos do ICH Q 8(R2) Recentemente o International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) disponibilizou um documento estabelecendo conceitos no sentido de se adotar conhecimentos científicos e com a aplicação de novas abordagens sobre o desenvolvimento de produtos.

Do Guia Desenvolvimento Farmacêutico Q8(R2) do ICH, destaca-se

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dentre esses novos e importantes conceitos definidos, os seguintes: Design Space (Espaço de Concepção) É a combinação e a interação multidimensional de variáveis de entrada (por exemplo, atributos do material) e parâmetros do processo que demonstram garantir a qualidade. Esta garantia ocorre por meio do estabelecimento de estudos interrelacionados entre as diversas variáveis de processo, com a definição de limites máximos e mínimos dos parâmetros críticos. É de se notar, que este conceito comporta e admite a aplicação dos estudos de Pré-formulação e do Delineamento de Experimentos.

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Todas as faixas provadas de especificação dentro do espaço de concepção não são consideradas como alteração.

A movimentação para fora do espaço de concepção é considerada uma alteração e normalmente iniciaria um processo regulatório de alteração pós-registro.

A Figura 1 demonstra os limites ocupados do espaço de concepção.

O espaço de operação é menor, consequentemente não haveria risco para os processos, caso houvesse um OOS para fora do espaço de operação. A garantia é o espaço de concepção, que deve fazer parte do dossiê de registro do produto.

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ACQs do Processo e Controle do Processo Devem ser determinados os parâmetros críticos do processo, os quais podem causar impacto na eficácia, na segurança e na qualidade do produto, quando não controlados de maneira adequada. Os parâmetros críticos de qualidade garantem a liberação do produto final dentro das especificações estabelecidas no início do desenvolvimento e devem fazer parte dos testes de Controle em Processo. O Controle em Processo dos ACQs e demais especificações servirão como ferramentas de garantia para que as etapas do processo possam fluir conforme planejado no desenvolvimento do produto.

Assim, um Parâmetro Crítico de Processo (PCP), pode ser definido

como um parâmetro de processo, cuja variabilidade pode apresentar impacto no atributo crítico de qualidade, deve ser monitorado ou controlado para garantir que o processo produza a qualidade desejada.

Qualidade por Concepção (QpC) Abordagem sistemática para o desenvolvimento, que começa com objetivos pré-definidos e enfatiza o entendimento do processo, do produto e do controle de processo, baseados na ciência sólida e no gerenciamento do risco da qualidade.

Qualidade por concepção é definir requisitos de qualidade desejáveis desde o desenvolvimento do produto. É estabelecer tais requisitos antes mesmo de ter a formulação definida.

“Assim, um Parâmetro Crítico de Processo (PCP), pode ser definido como um parâmetro de processo, cuja variabilidade pode apresentar impacto no atributo crítico de qualidade, deve ser monitorado ou controlado para garantir que o processo produza a qualidade desejada.”

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Atributos Críticos de Qualidade (ACQs) Propriedade ou característica física, química, biológica, ou microbiológica que deve estar dentro de um limite, faixa ou distribuição, apropriados para garantir a qualidade do produto desejado. Os ACQs são, geralmente, associados com o ativo, excipientes, intermediários (materiais em processo) e com o medicamento.

ACQs de formas farmacêuticas sólidas orais são tipicamente aqueles aspectos que afetam a pureza do produto, a concentração, a liberação do fármaco e a estabilidade. ACQs para outros sistemas de liberação podem, adicionalmente, incluir mais aspectos específicos de produto, tais como: propriedades aerodinâmicas para produtos inalados, esterilidade

para parenterais, e propriedades de adesão para adesivos transdérmicos.

Para os ativos, matérias-primas e intermediários, os ACQs podem adicionalmente incluir propriedades (por exemplo, distribuição do tamanho da partícula, densidade do granel) que afetam os ACQs dos medicamentos.

Estudos de Pré-Formulação Os estudos de pré-formulação estão inseridos na abrangência do Quality by Design, ou Qualidade por Concepção. É uma importante etapa do processo de desenvolvimento de produtos e requer avaliação cuidadosa dos pesquisadores. A pré-formulação é uma triagem prévia do estudo de estabilidade, baseada em dados físico - químicos conhecidos das matérias-primas.

Antes de desenvolver o produto, a empresa deve saber e conhecer qual é o uso pretendido do produto e qual o desempenho que dele se espera.

Definição aceitável para pré-formulação é a investigação da estabilidade das propriedades físico-químicas do insumo farmacêutico ativo isoladamente, dos excipientes e da combinação entre eles, ou seja, entre fármaco e excipientes e entre os próprios excipientes.

Para a investigação das propriedades do insumo existem técnicas modernas que podem demonstrar se o fármaco (Insumo Farmacêutico Ativo - IFA) possui polimorfos, se a estrutura e a forma do cristal é a correta, entre outras. Estes fatores impactam na solubilidade do produto final, com conseqüências na biodisponibilidade e absorção do fármaco.

Técnicas modernas como Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), Determinação da Massa e da área superficial específica ou Difração de raios X, podem determinar o polimorfismo, o tamanho do cristal, a forma e confirmar se a solubilidade está afetada ou não.

Objetivos da pré-formulação Gerar informações úteis ao formulador sobre as características dos fármacos e dos excipientes para o desenvolvimento de formas farmacêuticas estáveis, seguras, eficazes e com biodisponibilidade adequada.

Estabelecer testes prévios com o fármaco (IFA), com os excipientes prováveis e com os excipientes e o IFA para verificar estabilidade, degradação, compatibilidade, quando

“Definição aceitável para pré-formulação é a investigação da estabilidade das propriedades físico-químicas do insumo farmacêutico ativo isoladamente, dos excipientes e da combinação entre eles, ou seja, entre fármaco e excipientes e entre os próprios excipientes.”

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submetidos a condições de temperatura, umidade, oxigênio, metais, luz, pH. Caracterização de excipientes e fármacos Parte dos estudos de pré-formulação são direcionados à eficiente identificação e caracterização dos fármacos e dos excipientes. A caracterização relaciona-se com a qualidade da formulação, do processo farmacêutico e da obtenção do produto final.

Modernas técnicas ou mesmos as antigas, dotadas de elevada tecnologia, podem auxiliar o formulador, em caso de dúvidas, a identificar corretamente os insumos a serem utilizados na formulação.

Como não estão descritos em farmacopéias, tais testes de caracteriza-

ção são úteis para complementar os testes farmacopeicos e demonstrar ao formulador características específicas de determinado insumo, que podem ser importantes para o processo e para o uso pretendido. Cita-se testes complementares úteis para caracterizar fármacos e excipientes: I. Tamanho e forma dos cristais: Solubilidade, biodisponibilidade; II. Análise de distribuição granulométrica: Fármacos de baixa solubilidade; III. Faixa de fusão: Pureza de um fármaco; IV. D ensidade compac t ada: Determinação esp ecificações processo; V. Massa e área superficial específicas: Fármacos de baixa solubilidade;

“Como não estão descritos em farmacopéias, tais testes de caracterização são úteis para complementar os testes farmacopeicos e demonstrar ao formulador características específicas de determinado insumo, que podem ser importantes para o processo e para o uso pretendido.”

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VI. Termogravimetria: Umidade, voláteis, resíduos, pureza substância cristalina; VII. Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC): Polimorfismo; VIII. Espectrofotometria na região do infravermelho (IV): Identificação; IX. Espectrofotometria na região do ultravioleta: Identificação; X. Porosidade das partículas: Liberação, molhabilidade; XI. Difração de raios X = Estrutura cristalina, polimorfismo.

Parâmetros a serem investigados Diversas características específicas dos insumos poderão ser investigadas, dependendo do uso pretendido do insumo e seu desempenho na formulação. Para os fármacos e

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excipientes, alguns dos parâmetros, conforme sugerido abaixo, podem ser importantes de serem determinados no estudo dos IFAs, tais como: XII. Propriedades organolépticas; XIII. Solubilidade; XIV. Pureza; XV. Teor de água; XVI. Dissolução intrínseca; XVII. Ta m a n h o d e p a r t í c u l a , forma e área superficial; XVIII. P a r â m e t r o s q u e a f e t a m a absorção

• Coeficiente de partição • Constante de ionização

XIX. XX.

• Permeabilidade Ponto de fusão; Propriedade do cristal e polimorfismo; XXI. Escoamento (fluidez); XXII. Densidade; XXIII. Compressibilidade; XXIV. Higroscopicidade; XXV. Molhabilidade; XXVI. Viscosidade; XXVII. Concentrações usuais permitidas; XXVIII. Estabilidade térmica, hidrólise, oxidação, fotólise, íons metálicos, pH.

“A matriz de experimentos exemplificada na Figura 2 é apenas uma sugestão de combinação entre diversos insumos sob variadas condições de estresse, objetivando identificar aquelas misturas com o maior grau possível de compatibilidade.”

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Delineamento de Experimentos (Testes) A matriz de experimentos exemplificada na Figura 2 é apenas uma sugestão de combinação entre diversos insumos sob variadas condições de estresse, objetivando identificar aquelas misturas com o maior grau possível de compatibilidade. O resultado é a obtenção de composição de insumos, ativos e excipientes, com as características de estabilidade, compatibilidade e qualidade adequadas para iniciar o desenvolvimento da formulação, com o mínimo de falhas possível.

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Deste modo, aplicando-se a matriz de testes com os insumos e as respectivas condições de estresse determinadas pelo formulador, baseada na criticidade da formulação e do resultado que se pretende obter, podem ser verificados resultados que demonstram a compatibilidade dos excipientes e dos IFAs. As possíveis alterações podem ocorrer, por exemplo, na forma de: • Cor da mistura; • Mudança no pH; • Alteração do cristal; • Aparecimento de pó amorfo; • Higroscopicidade; • Modificação na Solubilidade;

• Alteração no Teor; • Alteração no Escoamento; • Alteração na Compressibilidade; • Diminuição da Molhabilidade.

Polimorfismo¹ A existência de duas ou mais estruturas cristalinas organizadas a partir de um único tipo de molécula. A natureza cristalina requer uma unidade tridimensional que se repete indefinidamente. A forma com maior ponto de fusão normalmente é designada como forma I ou forma A - convenção nem sempre seguida.

Os polimorfos apresentam diferentes propriedades físicas, tais como: ponto de fusão, solubilidade, densidade etc.

Após estes testes, identifica-se os resultados que apresentaram maior compatibilidade para aplicação no desenvolvimento da formulação.

Conclusão É sensato dedicar um tempo maior ao planejam ento e à exe cução do desenvolvimento do produto, evitando-se problemas com a sua qualidade, funcionalidade e eficácia.

Assim, as ferramentas e os testes sugeridos aqui, podem ser úteis para o formulador desenhar um produto conforme o uso pretendido, diminuindo as possibilidades de retrabalho, as alterações pós-registro ou aparecimento de falhas e desvios de qualidade. F M

Jair Calixto é graduado em farmácia e bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF/USP), graduado em administração industrial pela Fundação Vanzolini da Faculdade Politécnica da USP (Poli/USP), Master Business Administration (MBA) pela Fundação Getúlio Vargas (FGV). Atualmente é gerente de Boas Práticas e Auditorias Farmacêuticas no Sindicato da Indústria de Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo (SINDUSFARMA).

Referências Bibliográficas Botet, Jordi. Sistema de Calidad Farmacéutica Del Siglo XXI. S.Paulo:Editora RCN, 2008

Novo Sistema da Qualidade para a Indústria Farmacêutica. São Paulo: Finazzi Propaganda, volume 5, 2009

International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human use ICH Harmonised Tripartite Guideline. ICH Q8 (R2) – Pharmaceutical Development. ICH, Step 4 version, 2009

Moretto, LD; Calixto, J. Guias IPEC Excipientes - Boas Práticas de Fabricação - Boas Práticas de Distribuição.

São Paulo: Finazzi Propaganda, volume 7, 2009

International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - ICH Harmonised Tripartite Guideline. ICH Q10 – Pharmaceutical Quality System. ICH. Step 4 version,june 2008.retto Moretto, LD; Calixto, J. Estrutura do

Rosário Matos, Jivaldo, Prof. Análise Térmica aplicada a fármacos e medicamentos - Seminário solidário Pré-formulação. São Paulo: Sindusfarma, out/2010 Brittes Funck, J. A., Dr. Palestra: Novas Tendências Analíticas na Caracterização de Insumos farmacêuticos. Seminário Academia Nacional de Farmácia. São Paulo: Sindusfarma, ago/2010

¹Conforme apresentação do Professor Givaldo no workshop Pré-formulação

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Circular para: ALM

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Rastreabilidade de Medicamentos: Importância da Padronização Wilson Cruz

“Para a rastreabilidade de medicamentos ser eficaz e garantir a segurança do paciente, é necessário o envolvimento simultâneo de todos os envolvidos na cadeia de suprimentos e demanda do setor de saúde. Nesse contexto, a adoção de padrões globais viabiliza o engajamento necessário para o sucesso da rastreabilidade.”

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ara a rastreabilidade de medicamentos ser eficaz e garantir a segurança do paciente, é necessário o envolvimento simultâneo de todos os envolvidos na cadeia de suprimentos e demanda do setor de saúde. Nesse contexto, a adoção de padrões globais viabiliza o engajamento necessário para o sucesso da rastreabilidade.

Padrões são regras aplicadas por todos que facilitam a rotina de uma indústria. Os padrões globais reduzem a complexidade de procedimentos

“Os brasileiros são os que mais consomem medicamentos falsificados no mundo, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS).

De acordo com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), 20% dos medicamentos vendidos no País são falsos. Estimativas apontam um aumento de mais de 90% desde 2005, com vendas de US$ 75 bilhões neste ano.”

para fornecedores multinacionais, considerando que exigências diferentes em países diversos podem, por exemplo, levar à impressão de seis códigos de barras diferentes em uma única embalagem de medicamento.

O Hospital Israelita Albert Einstein, o Hospital Alemão Oswaldo Cruz, o Hospital e Maternidade Santa Joana e os laboratórios Eurofarma e Isofarma estão em estágio avançado em seus projetos de rastreabilidade de medicamentos. Além disso, a ANAHP começou um trabalho de automação no setor de saúde, com duração de quatro anos, focado em rastreabilidade de medicamentos por unidade. O objetivo é identificar cada dose unitária pelo fabricante, como um comprimido com sua própria etiqueta, para evitar a unitarização

dentro dos hospitais, um processo moroso e custoso.

Os investimentos crescentes na segurança do paciente surgem de um histórico de prejuízos provocados pela falta de mecanismos de autenticidade modernos e padronizados. Mais de 1,5 milhão de indivíduos sofrem danos por erros de medicação e sete mil indivíduos morrem a cada ano nos Estados Unidos da América (EUA), custando ao país pelo menos US$ 3,5 bilhões, de acordo com o estudo Preventing Medication Errors, do Institute of Medicine. Esses erros são causados por processos e condições não automatizadas e são responsáveis por sete mil mortes ao ano nos EUA e acarretam, segundo o Instituto de Medicina, despesas médicas extras de pelo menos US$ 3,5 bilhões. Um

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estudo do British Medical Journal, uma das mais conceituadas publicações especializadas, identificou mais de 74 erros de medicação por 100 pacientes-dia em Unidades de Terapia Intensiva (UTI).

Para a indústria farmacêutica - e igualmente para o consumidor -, outro ponto crítico é a crescente venda de medicamentos falsificados. Os brasileiros são os que mais consomem medicamentos falsificados no mundo, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). De acordo com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), 20% dos medicamentos vendidos no País são falsos. Estimativas apontam um aumento de mais de 90% desde 2005, com vendas de US$ 75 bilhões neste ano. Em regiões da América Latina, Sudeste da Ásia

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e África Subsaariana, mais de 30% dos medicamentos são falsificados.

Na Internet, 50% dos medicamentos à venda não são legítimos.

Neste cenário, não há dúvidas sobre a importância da rastreabilidade na cadeia de suprimentos no setor de saúde. A prática de manter um histórico do caminho percorrido pelo item - a rastreabilidade - garante os cinco direitos do consumidor de medicamentos, principalmente os hospitalizados: o paciente correto recebe o medicamento certo, na dose certa, na hora certa, na rota correta. Entre os benefícios econômicos estão o combate à pirataria e à falsificação, maior confiança

nas empresas e marcas, redução de custos e melhor gestão de inventários e de toda a cadeia. Além disso, reduz as perdas de receitas fiscais, contribuindo para que os impostos pagos revertam em benefícios para a sociedade.

Diante disso, a Associação Européia de Farmacêuticos de Hospitais (European Association Hospital Pharmacists - EAHP) assinou um Memorando de Entendimento para colaboração na promoção da segurança do paciente. Nos hospitais, tratamentos personalizados são preparados na farmácia ou enfermaria e administrados nos pacientes por enfermeiras. A EAHP acredita que uma

“Nos hospitais, tratamentos personalizados são preparados na farmácia ou enfermaria e administrados nos pacientes por enfermeiras. A EAHP acredita que uma identificação completa e inequívoca do medicamento até o momento da administração é um elemento chave para um procedimento seguro na dispensação de medicamentos.”

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identificação completa e inequívoca do medicamento até o momento da administração é um elemento chave para um procedimento seguro na dispensação de medicamentos. Roberto Frontini, presidente da EAHP, encoraja a adoção e harmonização dos padrões na Europa para permitir a implantação de códigos de barras de forma eficiente em todas as embalagens de medicamentos.

Esse acordo é um passo importante na melhora da segurança do paciente e dos processos da cadeia de suprimentos no setor de saúde.

Farmacêuticos de hospitais estarão mais envolvidos no desenvolvimento e na implantação de padrões globais

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“A EAHP quer contribuir com o processo de desenvolvimento dos padrões. Produtos médicos com códigos de barras enquadrados nos padrões globais não apenas tornam os processos hospitalares mais eficientes, como vão impactar positivamente a segurança do paciente ao reduzir erros de medicação.”

para códigos de barras em medicamentos e da automação do gerenciamento da cadeia de suprimentos.

Essa colaboração permitirá que as duas organizações combinem suas respectivas experiências e promovam um melhor ambiente europeu de segurança ao paciente.

A EAHP quer contribuir com o processo de desenvolvimento dos padrões. Produtos médicos com códigos de barras enquadrados nos padrões globais não apenas tornam os processos hospitalares mais eficientes, como vão impactar positivamente a segurança do paciente ao reduzir erros de medicação.

A entidade emitiu uma declaração em junho de 2007, atualizada em junho de 2010, defendendo a produção de embalagens de doses únicas de medicamentos com códigos de barras em cada. Para alcançar isso, a EAHP recomenda fortemente o uso de padrões internacionalmente reconhecidos. Isso

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permitirá que os hospitais aumentem a eficiência e garantam segurança no processo. Estudos preliminares indicaram uma redução de 50% a 80% nos erros de medicação quando os códigos de barras foram escaneados à beira do leito.

O GS1 Standard for the Automatic Identification and Data Capture (AIDC) of Medical Product é um padrão voluntário que oferece a todos os envolvidos no processo um banco de dados comum para produtos médicos em todos os níveis de embalagens, incluindo orientações específicas sobre a seleção e a utilização de produtos adequados, chaves de identificação, informações adicionais sobre o produto, como número do lote, data de validade, número serial, e data carriers, como código de barras, código bidimensional datamatrix, e etiquetas EPC/RFID. Um novo grupo de trabalho irá trabalhar na definição de requisitos adicionais para a identificação de doses unitárias.

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Porém, a rastreabilidade somente não é a panacéia para todas as mazelas.

Embora atue na questão da segurança no setor de saúde, é necessário haver um padrão único em todo o mundo.

Não há espaço para soluções e ofertas de serviços proprietários e incompatíveis. Por isso, os integrantes da cadeia de saúde tentam criar e consolidar um padrão global de rastreabilidade, afinal, informações precisas e atualizadas do produto são fundamentais para qualquer relação comercial e de gestão da cadeia de abastecimento.

Essas empresas se reúnem com o objetivo de alcançar a harmonia de processos, garantir a eficiência da cadeia logística e a segurança dos pacientes. A GS1 é uma associação sem fins lucrativos que, em todo mundo, estabelece padrões de identificação de produtos para o varejo, saúde, transporte e logística.

A associação criou o Padrão Global de Rastreabilidade da Saúde (GTSH),

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que descreve o processo e define os requisitos mínimos, independentemente das tecnologias adotadas, do tamanho da organização ou de sua sofisticação organizacional. A GTSH permite o máximo de interoperabilidade entre os sistemas de rastreabilidade na cadeia de suprimentos de saúde, inclusive entre fronteiras. Isso é importante para facilitar a importação e a exportação de mercadorias.

No Brasil, onde 2,5 bilhões de medicamentos são comercializados ao ano segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), a identificação e rastreabilidade de remédios é recém-regulamentada pela criação do Sistema Nacional de Rastreabilidade de Medicamentos. A ANVISA anunciou que pretende utilizar o identificador de produto Global

Wilson Cruz

Trade Item Number (GTIN) presente nas embalagens e uma identificação única para cada produto - número de série - em um código bidimensional chamado DataMatrix impresso em selo de segurança a ser fornecido pela casa da moeda.

Os principais desafios para um uso mais amplo da automação são a dimensão do País e a diversidade existente entre as instituições de saúde.

Em breve, o Brasil poderá seguir o exemplo dos EUA, pois, lá, 90% dos hospitais estão empenhados em introduzir o Número Global de Localização (GLN) como padrão para a identificação de locais/entidades jurídicas em um hospital ou em um parceiro comercial até o final de 2010. O GTIN será implantado até o final de 2012. F M

é graduado em engenharia elétrica com habilitação em eletrônica pela Universidade Mackenzie. Atualmente é assessor de Soluções de Negócios na GS1 Brasil/EPCglobal e facilitador do programa de RFID para o Exército Brasileiro e da implementação do sistema nacional de rastreabilidade de medicamentos.

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