Editorial
Qualidade Desde o Princípio: um Desafio Fármacos & Medicamentos
53 Ano IX
Julho/Agosto de 2008 Envie seu trabalho para publicação na Revista Fármacos & Medicamentos A Revista Fármacos & Medicamentos traz bimestralmente, aos profissionais que atuam nas indústrias química, farmacêutica e farmoquímica, conteúdo de atualização técnica, científica, mercadológica e de gestão, entre diversas outras de seu interesse, na busca constante da integração do conhecimento à prática profissional. Envie seu trabalho para o e-mail revista@racine.com. br. Ele será avaliado pela coordenação editorial e pode ser publicado.
A dinâmica do setor industrial farmacêutico traz grandes benefícios às empresas deste segmento, possibilitando, entre outros aspectos, redução de custos nas áreas produtivas, mais agilidade em seus processos, maior controle sobre seus produtos e toda a cadeia de distribuição, apenas para citar alguns. Por outro lado, os avanços e a velocidade com que ocorrem geram um desafio igualmente grande: garantir a eficácia e a segurança dos produtos farmacêuticos, no mesmo ritmo em que se implementam inovações e de acordo, ainda, com o aprimoramento das exigências regulatórias. Por isso, nesta edição nº 53 da revista Fármacos & Medicamentos decidimos destacar em capa o artigo da seção Qualidade, que aborda a importância da qualidade na origem do processo produtivo, inclusive por meio da compra de insumos de qualidade, intitulado Qualidade na Origem do Processo. Na seção Legislação também abrimos espaço a um tema desafiador: as legislações para Estudos de Estabilidade no Brasil em comparação ao que preconiza a International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), entidade que reúne, desde 1990, as autoridades regulatórias da Europa, Japão e Estados Unidos da América (EUA), deixando claro que o mercado brasileiro possui pontos de convergência neste sentido com a área coberta pela ICH e exemplificando as ações necessárias a serem tomadas pelas empresas interessadas neste mercados. No dia-a-dia da indústria farmacêutica, sabemos da necessidade da implantação de uma série de sistemas, assunto este que abordamos na seção Gestão e que apresenta um formato viável para a implantação integrada dos Sistemas de Qualidade, Meio Ambiente, Segurança e Saúde Ocupacional. O mercado de produtos farmacêuticos fitoterápicos vem crescendo em todo o mundo e na seção Supply Chain você conhecerá os principais aspectos relacionados à sua cadeia produtiva, que possui diversas peculiaridades merecedoras de atenção. Abrindo os horizontes desta publicação, trazemos, na seção P&D e Inovação, um artigo abordando questões relacionadas a produtos para a saúde animal, destacando a utilização dos minerais na forma orgânica para a alimentação animal. Finalizamos as seções de artigos com a Manufatura, que nesta edição abrange os possíveis problemas na fabricação de comprimidos e relaciona suas causas e soluções. Na seção Navegue a contribuição do bimestre, com dicas de sites para exploração do tema Biotecnologia Farmacêutica, é de Marco Antonio Stephano, professor doutor da Universidade de São Paulo (USP) e co-responsável pelas disciplinas supervisão e garantia da qualidade e tecnologia de soros e vacinas. Abrindo este número da F&M temos a grata satisfação de publicar uma Entrevista com o Sr. Pedro Zidoi, que dedicou toda uma vida ao varejo farmacêutico e preside há vários anos a Associação Brasileira do Comércio Farmacêutico (ABCFarma). Boa Leitura!
Nilce Barbosa
Presidente do Grupo Racine e Coordenadora Técnica da Revista Fármacos & Medicamentos
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Manufatura Circular para
Problemas na Fabricação de Comprimidos Causas e Soluções Rodrigo Cunha Ferreira da Silva
O
processo produtivo para a fabricação de comprimidos é complexo e possui muitas variáveis, entre elas a formulação, as vias de produção e os equipamentos. Por ser um processo complexo é inevitável que problemas e desvios ocorram no dia-a-dia. Tais desvios podem ser variados, podendo ser oriundos do processo, da formulação ou dos equipamentos e ainda podem impactar ou não na qualidade do produto. Dentre os problemas encontrados em comprimidos podemos citar como os mais comuns os itens a seguir.
Capeamento ou Capping
O capping (Figura 1) é observado quando os comprimidos apresentam-se lascados ou desencabeçados, ou seja, a parte superior do comprimido se solta do corpo do
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mesmo de forma inteiriça (Prista et al, 2002). É um desvio grave, pois perder uma fração de massa pode influenciar no peso do comprimido, o que está diretamente ligado à dose de fármaco contida na forma farmacêutica, assim o comprimido capeado pode não apresentar a dose declarada, o que fere gravemente uma das principais vantagens dos comprimidos (Burlim, 2007). Este desvio pode se apresentar na etapa de compressão (Prista et al, 2002), durante o revestimento (Burlim, 2007) ou até 72 horas após a compressão (Paula e Ribeiro, 2008).
Figura 1 - Capping (Paula e Ribeiro, 2008)
Picking & Sticking
São desvios que ocorrem quando os comprimidos apresentam aderência aos punções superiores e inferiores (picking) ou às matrizes (sticking), gerando deformações nos mesmos (Aulton, 2005). A aderência aos punções e às matrizes pode ser encarada como desvio grave ou crítico, dependendo da quantidade de massa que é perdida, mas, em geral, as aderências são superficiais e suas conseqüências recaem sobre o aspecto final do produto (Burlim, 2007).
Prováveis Causas dos Desvios Apresentados e Sugestões de Melhorias
Capeamento ou Capping Causas O capping pode ter várias causas: excesso de pressão na compressão, presença de ar no interior da matriz no momento da compressão, elevado percentual de partículas pequenas, baixa quantidade de aglutinante, granulado muito seco, presença de cristais muito grandes no material a se comprimir, punções e matrizes muito sujos ou rugosos ou elevada velocidade de compressão (Prista et al, 2002). Soluções Para se encontrar as soluções para o capping é necessário identificar as causas e ainda as origens das causas, para então se determinar uma melhor solução, por exemplo, o uso de uma elevada força ou velocidade no processo de compressão é resultado de um processo de compressão insatisfatório, que requer melhorias. Para tal, é necessário rever o processo de compressão, determinando limites para a pressão de compressão e para a velocidade de produção, para que se obtenha comprimidos satisfatórios (Guergolett, 2008). Punções sujos sugerem um procedimento de limpeza ineficaz ou mesmo negligência do operador. Para resolução deste problema o primeiro passo é rever os procedimentos de limpeza e verificar se os operadores estão executando-os conforme os Procedimentos de Operação Padrão (POP). Em um segundo passo pode-se verificar se os produtos utilizados na limpeza apresentam desempenho eficaz, removendo todos os resíduos dos punções. Após a limpeza é necessário lubrificar os punções com algum tipo de lubrificante (estearato de magnésio, óleo grau farmacêutico etc.) e testá-los novamente. Caso se comprove que o problema está nos punções e que a simples limpeza não é eficaz, pode se optar pelo polimento dos punções, que removerá resquícios de materiais e padronizará a superfície de contato dos punções pelo uso de abrasivos (Guergolett, 2008). Excesso de ar no interior das matrizes é fruto de um maquinário ineficiente. Determinados tipos de desenhos de matrizes não são favoráveis à retirada do ar de seu interior e o ar armazenado no interior do comprimido favorece a incidência do capping. O uso de matrizes com desenho adequado diminui esta possibilidade (Guergolett, 2008).
“O capping pode ter várias causas: excesso de pressão na compressão, presença de ar no interior da matriz no momento da compressão, elevado percentual de partículas pequenas, baixa quantidade de aglutinante, granulado muito seco, presença de cristais muito grandes no material a se comprimir, punções e matrizes muito sujos ou rugosos ou elevada velocidade de compressão.”
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Manufatura co sob esta forma. Os materiais cristalinos tendem a sofrer deformação elástica durante a compressão (Soares e Petrovick, 1999), e este tipo de deformação tem como desvantagem a fratura do comprimido, entre elas o capping (Aulton, 2005). Uma possível solução seria a reformulação do produto, com a utilização de adjuvantes amorfos (Burlim, 2007), uma vez que os materiais amorfos sofrem deformações plásticas (Soares e Petrovick, 1999), menos susceptíveis ao capping (Aulton, 2005).
Um granulado muito seco sugere que o processo de secagem não foi bem realizado, ou ainda que o mesmo não seja satisfatório. Ainda neste ponto pode-se sugerir que durante o desenvolvimento ou o scale-up a umidade ótima do material a se comprimir não foi determinada, devendo-se rever o processo de secagem ou ainda pesquisar a faixa de umidade ótima na qual o material a se comprimir apresenta melhor desempenho (Paula e Ribeiro, 2008). Elevado percentual de partículas pequenas pode ocorrer devido a um processo de granulação insatisfatório, em que os tempos deste processo não estão bem delineados ou ainda o uso de equipamentos como misturadores/granuladores de alta velocidade que trituram o material durante a granulação, produzindo uma grande quantidade de pó. O uso de secadores de leito fluidizado também pode gerar pó, se forem
utilizados com velocidades de turbulência muito elevadas. Perante este problema o que deve ser feito é verificar a produção de pó nos equipamentos utilizados antes da compressão ou testar as características do mesmo material em equipamentos diferentes, a fim de se verificar o desempenho na compressão com o material obtido por processos diferentes (Burlim, 2007). Finalmente, este problema pode acontecer devido a uma padronização do pó em uma malha não adequada, que não necessariamente padroniza o material a se comprimir. Neste caso deve-se padronizar o granulado ou o material particulado em uma malha de tamanho menor, a fim de se obter uma melhor homogeneidade (Prista et al, 2002). A presença de cristais muito grandes pode ser proveniente do processo de formulação, devido ao uso de adjuvantes sob a forma cristalina, ou do próprio fárma-
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Sticking Causas As possíveis causas para o sticking são granulado úmido, absorção de umidade durante a compressão, uso de punções e matrizes riscados, existência de folgas entre as matrizes e os punções inferiores ou deficiência de lubrificante (Prista et al, 2002). Soluções De acordo com os problemas citados acima, o sticking pode ter as soluções descritas a seguir: • Para casos da identificação de um granulado muito úmido, é necessário rever o processo de secagem, verificando se há limites de secagem e se o processo empregado é eficaz na obtenção desta faixa de umidade. Neste ponto o problema pode estar no equipamento empregado que não está apresentando bom desempenho de secagem. Caso não haja problemas com o processo nem com os equipamentos, é necessário rever os limites de umidade especificados e verificar se esta condição é o ponto de umidade ótimo do material para a compressão e, caso não seja o procedimento,
• identificar a faixa de umidade na qual o material particulado apresenta bom desempenho para a compressão (Aulton, 2005); • Quando o problema for o ganho de umidade do material particulado nas etapas anteriores à compressão, é necessário tomar providências para preveni-lo. A primeira seria verificar se as condições de umidade no ambiente de fabricação são controladas para que se possa trabalhar com material em condições baixas deste parâmetro. Outra estratégia seria adicionar à formulação uma maior concentração de absorvente, para reter melhor esta umidade. Caso não se deseje mexer na fórmula, uma tática é manter o material particulado em contato com estruturas que absorvam água. Para tal, existem sachets (bolsas), com determinada quantidade de sílica gel, que possui ótimo desempenho na absorção de água (Burlim, 2007); • Caso o problema esteja na existência de riscos nos punções e matrizes, deve-se proceder o polimento destas peças e, caso o problema permaneça, essas peças devem ser substituídas (Guergolett, 2008); • No caso da existência de folgas entre as matrizes e os punções, um melhor ajuste da máquina ou a reposição das peças pode solucionar (Guergolett, 2008); • Se o problema estiver na carência de lubrificante na formulação, uma saída é adicionar ao material particulado a se comprimir um percentual maior de lubrificante, ou, se o mesmo estiver sob a forma de pó, passá-lo em um tamis com uma pequena abertura de malha (0,5mm), o que irá aumentar sua superfície de contato e, con-
seqüentemente, o seu poder de lubrificação (Prista et al, 2002).
Impacto das melhorias do processo
Uma vez identificados os problemas no processo e possíveis melhorias, é necessário avaliar qual será o impacto no processo. Por isso, em setembro de 1997, o Centro de Avaliação e Pesquisa de Drogas (CDER), subordinado à Food and Drug Administration (FDA), agência regulatória norteamericana, publicou o Guidance for Scale-Up and Postapproval Changes (GUIA SUPAC), que regulamenta as possíveis alterações a serem implementadas para formas farmacêuticas sólidas, classificando as mesmas em níveis de mudanças e, para cada nível de mudanças, as ações que devem ser tomadas durante o scale-up ou em produtos registrados (SUPAC, 1997). O guia avalia mudanças na formulação, nos processos, nos equipamentos e nos tamanhos de lote, classificando-as em níveis que vão de um a três, dependendo da criticidade.
Impacto regulatório
Alinhada ao guia SUPAC, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) editou a Resolução RE nº 893, de 29 de maio de 2003, que regulamenta o Guia para Realização de Alterações, Inclusões e Notificações Pós-Registro de Medicamentos e, recentemente, a Instrução Normativa n° 3, de 4 de junho de 2008, que regulamenta as ações que devem ser tomadas para alterações de excipientes e para alterações de capacidade e desenho de equipamentos. As duas resoluções dispõem sobre procedimentos, documentações e testes que devem ser efetuados e enviados para aprovação das mudanças pós-registro (ANVISA, 2007).
“No caso da existência de folgas entre as matrizes e os punções, um melhor ajuste da máquina ou a reposição das peças pode solucionar.” Rodrigo Cunha Ferreira da Silva é graduado em farmácia pela Universidade Gama Filho (UGF). Atualmente é pesquisador da Merck S/A.
Referências Bibliográficas ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Ministério da Saúde. Brasil. Lei nº 5991, de 17 de dezembro de 1973. Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil, Poder Executivo, Brasília (DF), 21 dez., 1973; ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Ministério da Saúde. Brasil. Resolução RE nº 893, de 29 de maio de 2003. Diário Oficial [da] União, Poder Executivo, Brasília (DF), jun., 2003; ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Ministério da Saúde. Brasil. Instrução Normativa n° 3, de 4 de junho de 2008. Diário Oficial [da] União, Poder Executivo, Brasília (DF), 5 jun., 2008; Burlim, Amália A. Colorcon Coating School. Merck Indústrias Químicas S/A, 31 mai., 2007. Workshop destinado ao desenvolvimento; Aulton, Michael E. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 2ª ed., Porto Alegre, Artmed, 2005; Guergolett, Emérson. Técnicas de Compressão. Merck Indústrias Químicas S/A, 27 mar., 2008. Curso ministrado às áreas de produção e desenvolvimento; Paula, Istefani Carísio de, Ribeiro, José Luis Duarte. Problemas de Scaling-Up no Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos em Empresas Brasileiras. Disponível em: <http://www.seer.ufrgs.br/index.php>. Acesso em 15 mar., 2008; Prista, L Nogueira et al. Tecnologia Farmacêutica. 6ª ed., Porto, Fundação Calouste Gulbenkian; Soares, LAL, Petrovick, PR. Física da Compressão. Disponível em: <http://www. ufrgs.br/farmacia/index_h.htm>. Acesso em 24 mar., 2008; SUPAC, Guidance for Scale-Up and Postapproval Changes. FDA. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Disponível em <http://www.fda.gov/cder/ Guidance/1214fnl.pdf>. Acesso em 1º jun., 2008.