Revista Fármacos & Medicamentos 57
Fármacos Medicamentos
1 Ano0 s
Número 57 - Ano X - Março/Abril de 2009
ISSN 1807-1678
• Validação de Métodos Analíticos & Determinação da Incerteza de Medição: o que Há em Comum?
Legislação Recepção da Publicidade de Medicamentos: Repertórios, Sentidos e Valores
Áreas Especiais de Produção Farmacêutica Projetos de Sistemas de Ar para Salas Limpas e Importância da Equipe Multidisciplinar
Instalações e Projetos Farmacêuticos Mecanismos de Compactação
Terceirização Fatores que Influenciam nas Calibrações das Vidrarias
Seção em Destaque
Garantia e Controle da Qualidade
Março/Abril 2009
Validação de Métodos Analíticos & Determinação da Incerteza de Medição O que Há em Comum?
E d i torial
Métodos Analíticos e Cultura Metrológica: Indispensáveis à Indústria Farmacêutica
E
sta edição 57 da revista Fármacos&Medicamentos traz como destaque, na seção Garantia e Controle da Qualidade, artigo cujo tema, atualmente, é prioritário em laboratórios químicos ou microbiológicos, que buscam dados analíticos comparáveis e consistentes para a eliminação de barreiras técnicas entre os países: a validação de métodos analíticos e a importância do cálculo da incerteza da medição, uma vez que milhões de medições analíticas são efetuadas a cada dia em milhares de laboratórios ao redor do mundo e tem-se verificado a implementação de uma sólida infraestrutura internacional de medições. Este assunto é tão relevante e extenso que é abordado também em outra seção neste mesmo número da F&M, Terceirização, que explana a importância da calibração de vidrarias, tendo como objetivo o despertar para a necessidade da consolidação da cultura metrológica nas indústrias farmacêuticas. Também em pauta no momento e
carregado de polêmica é o conteúdo da seção Legislação, cujo artigo possibilita conhecer uma opinião acerca dos repertórios, sentidos e valores relacionados à nova legislação sobre a publicidade e propaganda de medicamentos, definida por meio da RDC nº 96/2008, publicada em dezembro do ano passado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). O autor do artigo procura, além de informar o que dispõe a nova norma, dar seu parecer com uma abordagem filosófico-científica perante a visão de diferentes indivíduos. Na seção Áreas Especiais de Produção Farmacêutica o tema escolhido foi projeto de sistemas de ar para salas limpas, uma vez que os sistemas de climatização e tratamento de ar são indispensáveis à industria farmacêutica. Adicionalmente, a constituição de uma equipe multidisciplinar é ressaltada como aspecto fundamental para atender aos requisitos do usuário com o melhor custo/ benefício no momento da construção e também durante a utilização da instalação. A tecnologia empregada nas máquinas de comprimir, bem como as diferenças entre os inúmeros modelos, é o assunto da seção Instalações e Projetos Farmacêuticos, elencando ainda os potenciais problemas na produção de comprimidos e os fatores que merecem atenção em sua produção. Finalizamos esta F&M 57 com a seção Navegue, em que Dímitra Apostolopoulou, gerente de sistemas da qualidade e auditora internacional de qualidade na Boehringer Ingelheim do Brasil, indica à navegação sites bastante úteis acerca de análise de riscos.
Boa Leitura!
Nilce Barbosa
Presidente do Grupo Racine e Coordenadora Técnica Editorial da revista Fármacos&Medicamentos
4
Fármacos&Medicamentos 57
Março/Abril 2009
A r eas
Espe c i a i s
de
Produç ã o
F a r m a cê u t i c a
Circular para: AREG
CQ
ENG
GQ
P&D
PPCP
PROD
SCC
TT
Notas Sobre Projetos de Sistemas de Ar para Salas Limpas e Importância da Equipe Multidisciplinar Miguel Ferreirós e Osvaldo Francisco Alves Jr.
“Os processos da indústria farmacêutica exigem a participação de uma equipe multidisciplinar em sua elaboração, interagindo ativamente com o usuário, uma vez que a qualidade final do processo e produto requer a perfeita integração de todas as especialidades envolvidas (arquitetura, tubulações, ar-condicionado, processo, instalações elétricas, entre outras).”
28
Fármacos&Medicamentos 57
Março/Abril 2009
I
ntrodução Os sistemas de climatização e tratamento de ar são fundamentais na indústria farmacêutica. Os diversos processos de fabricação e embalagem exigem rigor no controle de temperatura, umidade relativa, filtragem e pressão relativa dos ambientes. A obtenção das condições ambientais necessárias aos diversos processos, bem como a qualidade da operação dos sistemas de climatização, começa pelo desenvolvimento do projeto. Os processos da indústria farmacêutica exigem a participação de uma equipe multidisciplinar em sua elaboração, interagindo ativamente com o usuário, uma vez que a qualidade final do processo e produto requer a perfeita integração de todas as especialidades envolvidas (arquitetura, tubulações, ar-condicionado, processo, instalações elétricas, entre outras). O projeto de ar-condicionado e ventilação deve atender aos requisitos do usuário, que devem ser amplamente discutidos e consolidados entre toda a equipe nesta etapa, para que não haja retrabalho futuro.
“A partir do início da construção e da fabricação de equipamentos de ar-condicionado, deve ser efetuado o comissionamento por uma empresa independente do projeto e da instalação.”
O desenvolvimento de projeto específico para os sistemas de arcondicionado e ventilação por empresas com reconhecida expertise de seu corpo técnico na indústria farmacêutica trará ao usuário a melhor solução técnico-econômica para que os requisitos ambientais necessários sejam obtidos e as soluções sejam integradas entre todas as especialidades. Uma vez que os sistemas de arcondicionado e ventilação interferem significativamente em todo o projeto (necessidade de espaços para casa de máquinas, caminhamento de dutos e tubulações, espaços para manutenção, execução de testes, comissionamento e qualificação), a participação da empresa de projetos deve ser ativa desde o início, para que os espaços e demais recursos necessários sejam implementados em conjunto com as demais especialidades. Sua participação tardia seguramente implicará em retrabalhos de todos os envolvidos. Sob o ponto de vista dos processos de comissionamento e qualificação dos ambientes projetados, a elaboração do projeto de ar-condicionado e ventilação deverá contemplar a elaboração de toda a documentação necessária a estes processos, tais como memórias de cálculo,
fluxogramas e demais documentos e procedimentos recomendados na norma ABNT NBR 16401. Uma vez desenvolvido todo o projeto do sistema de ar-condicionado e ventilação, é recomendável que a participação da empresa projetista continue, para auxiliar o usuário na análise técnica das propostas de fornecimento (assegurar que todos os fornecedores consultados estejam com suas propostas equalizadas e o escopo esteja correto) e acompanhar a montagem, para que os sistemas projetados sejam corretamente implantados. A partir do início da construção e da fabricação de equipamentos de ar-condicionado, deve ser efetuado o comissionamento por uma empresa independente do projeto e da instalação, de forma a desafiar os sistemas projetados e sua automação, verificando se os requisitos e premissas de projeto são obtidos. Importância da equipe multidisciplinar O responsável pela construção de uma instalação de salas limpas ou de áreas controladas deve saber que a disciplina “sistemas de tratamento de ar” (ar-condicionado, ventilação e exaustão) é apenas uma dentre
inúmeras outras que deverão ser engenheiradas harmonicamente. O objetivo é atender aos requisitos do usuário com o melhor custo/benefício no momento da construção e também durante a utilização da instalação. Os requisitos do usuário deverão ser mantidos sob controle e a instalação deverá comprovar que é confiável durante toda a sua vida útil. Esta disciplina sozinha não será capaz de alcançar o objetivo maior, que é o controle de contaminação. Um erro comum é não reservar o tempo adequado para a maturação do projeto e contratar empresas independentes sem a necessária integração entre as disciplinas. Quando o empreendedor não dispõe de um corpo de engenharia qualificado para cumprir com este papel, é recomendado que seja contratada uma empresa que tenha corpo técnico capaz de gerenciar e harmonizar os diversos projetos (construção civil, elétrica, hidráulica, ar-condicionado etc.). Este passo superado deve-se então constituir a equipe multidisciplinar. Estes profissionais têm a responsabilidade de avaliar cuidadosamente os requisitos do usuário e verificar a coerência entre os projetos das diversas especialidades. A seguir alguns estudos de caso para exem-
Fármacos&Medicamentos 57
Março/Abril 2009
29
A r eas
Espe c i a i s
de
Produç ã o
plificar a importância de se investir nesta forma gerencial de controle e aprimoramento dos projetos. Case 1 - A instalação deve ser projetada para ser limpa Uma situação clássica que denota a falta de integração entre projetos é o caso de salas limpas que possuem paredes com excelente padrão de acabamento, incluindo cantos arredondados, mas que têm instalações elétricas e até mesmo dutos de ar aparentes. Os ensaios correntemente aplicados para certificar formalmente as salas limpas nem sempre serão capazes de retratar o risco decorrente de ambientes em que a limpeza não pode ser realizada de forma completa. O empreendedor deverá conviver com processos de limpeza mais custosos e complexos e freqüentemente será necessário utilizar procedimentos de sanitização gasosa. Case 2 - Excesso de barreiras físicas em áreas de envase Outro caso típico de falha na comunicação entre disciplinas ocorre em projetos de sistemas de tratamento de ar para linhas de envase asséptico. Algumas máquinas de envase possuem barreira física transparente em policarbonato ou outro material similar. Esta proteção envolve toda a periferia da máquina, deixando aberta a parte superior para permitir
a entrada de ar que vem do forro filtrante e que fica sobre a máquina de envase e áreas em que os frascos ficam expostos. O forro filtrante é uma parte do equipamento autônomo ou do sistema central de tratamento de ar. A barreira física teria como função a proteção do produto que fica exposto no momento do envase e também a proteção do operador. O local do envase é o ambiente mais crítico do processo. A ABNT NBR ISO 14644-4, em seu anexo A, denomina este ambiente como núcleo do processo. Trata-se de um volume no qual deve-se ter as melhores condições de escoamento do ar e também atender a outros requisitos do usuário como, por exemplo, o controle de temperatura e umidade. Figura 1 - Conceito de controle de contaminação por zonas concêntricas Entrada de pessoal
Saída de pessoal
Transporte de material
Transporte de produto final
Núcleo do processo Saída de resíduos
Áreas auxiliares
Fármacos&Medicamentos 57
Salas limpas
Zona(s) limpa(s) - Nesta representação é a parte mais rigorosamente controlada da(s) sala(s) limpa(s)
Para a maior proteção ao processo de envase, o ar que banhou o produto não deve ter tocado em qualquer superfície após a sua saída do filtro High Efficiency Particulate Air (HEPA). Este é o conceito que os projetos de engenharia buscam atender. Decorre daí a recomendação de fluxo unidirecional para este tipo de ambiente como forma de escoamento capaz de evitar a introdução de contaminantes externos e internos à zona crítica de trabalho. A barreira física teria o objetivo de evitar que o ar que entra em contato com o operador e áreas vizinhas à zona crítica de trabalho entre em contato com o produto. Esta técnica (barreira física) visa também proteger o operador (quanto a questões ligadas à segurança operacional). É comum a existência de con-
“Os ensaios correntemente aplicados para certificar formalmente as salas limpas nem sempre serão capazes de retratar o risco decorrente de ambientes em que a limpeza não pode ser realizada de forma completa.” 30
F a r m a cê u t i c a
Março/Abril 2009
juntos mecânicos em movimento no interior da máquina de envase e também há possibilidade de acidentes decorrentes de desconexão ou falha em mangueiras flexíveis da tubulação de envase. Por estarem pressurizadas, caso ocorra um acidente, o produto pode esguichar e atingir o operador ou outros componentes do equipamento e da sala limpa. Em um primeiro momento pode-se concluir que quanto mais barreiras físicas instaladas menor será o risco de contaminação. Porém, ao contrário do que indica a intuição, as barreiras físicas têm também seu lado negativo e nem sempre são a proposta mais inteligente. Trata-se de um recurso algumas vezes indicado, mas que deve ser evitado tanto quanto possível. Toda barreira física é também um local onde pode haver risco de contaminação. Para que este risco seja controlado deve-se aplicar um procedimento de limpeza específico para cada tipo de barreira física. Isto significa que haverá tempo, recursos e, conseqüentemente, custos desnecessários quando se exagera na criação de superfícies impermeáveis para proteção do processo ou segurança operacional. De forma geral, barreiras físicas sólidas ou até mesmo flexíveis (cortinas plásticas) causam limitações no ingresso e egresso de materiais e pessoas e obrigam que os operadores utilizem as mãos e o corpo para poder ultrapassá-las. Este tipo de procedimento operacional aumenta o risco de contaminação. A Figura 2 a seguir apresenta um caso no qual o projeto do equipamento de envase foi desenvolvido de forma independente do projeto do sistema de tratamento de ar. Trata-se de um módulo de fluxo unidirecional vertical preso ao teto de uma sala limpa. É uma sala limpa com regime de fluxo misto, já que possui uma zona com fluxo unidirecional e outra zona com fluxo não-unidirecional.
O módulo foi previamente certificado e atendeu a todos os requisitos de desempenho quando não havia sido instalada a máquina de envase em seu interior. A máquina de envase, por sua vez, também atendeu a todos os requisitos do usuário nos ensaios de fábrica. Estes ensaios, no entanto, têm por objetivo verificar questões ligadas ao desempenho operacional e características construtivas da máquina. As questões ligadas ao escoamento do ar, via de regra, não são suficientemente discutidas ao se comprar este tipo de equipamento. Ao se instalar a máquina de envase percebeu-se que o núcleo do processo apresentava regime de fluxo de ar nãounidirecional. No estado ocupacional em repouso (com o equipamento de envase funcionando com frascos, porém sem produto e sem operadores) foi possível identificar o problema. Figura 2 - Máquina de envase com barreira física que restringe a saída de ar A3 Módulo de fluxo unidirecional
Máquina de envase
O fabricante fechou ao máximo a periferia do equipamento, deixando somente as aberturas necessárias para a passagem da esteira e frascos. Isto impediu que o ar que estava chegando à parte superior da máquina escoasse por seu interior em regime de fluxo unidirecional (premissa básica do projeto). Para resolver este problema foi composta uma equipe multidisciplinar, com a presença de representantes da segurança ocupacional, pessoal da limpeza, fabricante da máquina de envase, projetista do sistema de tratamento de ar, pessoal da garantia de qualidade, da produção e da engenharia da fábrica. Esta equipe especificou vários ensaios para determinar a melhor solução técnica. Os ensaios sem qualquer barreira física na máquina de envase foram os que melhor caracterizaram o e s co am e nto unidir e cio nal. N o entanto, esta alternativa foi descartada em função da necessidade de atender também aos requisitos de segurança que foram explicados anteriormente. Foram realizados vários ensaios com diferentes posições e dimensões de aberturas, até que se encontrou a melhor condição de escoamento do ar, sem deixar de cuidar dos aspectos de segurança relativos ao processo e aos operadores.
Fármacos&Medicamentos 57
Março/Abril 2009
31
A r eas
Espe c i a i s
de
Produç ã o
Figura 3 - Máquina de envase com barreira física que não restringe a saída de ar A3 Módulo de fluxo unidirecional
Máquina de envase
A redução da barreira física neste caso foi a solução encontrada para corrigir a deficiência do escoamento de ar na zona crítica de trabalho. Quando se trata de escoamento de ar sob regime unidirecional, há situações nas quais somente a modelagem da trajetória das partículas por computador (Computer-Aided Flow Modeling) ou a montagem de maquetes permitirá determinar a melhor condição de escoamento. De qualquer maneira será sempre necessário agrupar os especialistas das diversas disciplinas envolvidas para permitir o amadurecimento do projeto, quaisquer que sejam os recursos disponíveis. Os profissionais que formam a equipe multidisciplinar devem procurar conhecer bem as necessidades do processo e as dos outros especialistas do grupo. Devem ser estimulados a quebrar paradigmas, mas também devem ter sensibilidade e humildade suficientes para reconhecer que nem todas as respostas estarão sob domínio de seu conhecimento. Por vezes a equipe multidisciplinar não saberá dar todas as respostas necessárias, mas será capaz de criar recursos para encontrar as respostas.
Na instalação apresentada na Figura 4 não havia espaço para a montagem de um fluxo unidirecional sobre a máquina de envase. A equipe multidisciplinar envolveu o fabricante da máquina de envase e um fabricante de equipamentos de tratamento de ar. Foi então desenvolvido um projeto com fan-filter units (unidades com filtro e ventilador integrados) acoplados à envasadora. O controle de vazão de ar foi intertravado ao acionamento da máquina de envase, fazendo com que o equipamento ficasse totalmente autônomo. Este sistema mantém o núcleo do processo pressurizado e permite que a área de escape do ar possa ser um pouco menor que a do caso apresentado na Figura 3. A solução aparentemente simples foi amplamente estudada pela equipe multidisciplinar, pois a aproximação dos filtros da zona crítica de trabalho, que foi um incremento na segurança do processo, também causou adaptações na envasadora para permitir a manutenção e o set-up do equipamento e a também a eventual substituição dos filtros HEPA. Figura 4 - Máquina de envase com sistema de fluxo unidirecional acoplado
Case 3 - Soluções inéditas As dificuldades específicas de cada projeto de sala limpa são a forçamotriz do desenvolvimento de novas técnicas. A limitação de espaço físico é um dos fatores que normalmente desafia os projetistas.
32
Fármacos&Medicamentos 57
F a r m a cê u t i c a
Março/Abril 2009
Case 4 - Tempo de recuperação é um requisito do usuário A instalação de antecâmaras é uma técnica empregada correntemente em salas limpas para segregação por meio de barreiras físicas. No caso apresentado na Figura 5 a finalidade da antecâmara é prevenir a contaminação da sala limpa com o ar do corredor. Nesta situação as portas da antecâmara devem ser intertravadas eletricamente para não permitir que a abertura seja simultânea. Quanto tempo deve-se esperar para abrir a porta da sala limpa após o fechamento da porta do corredor quando o trânsito de pessoas ocorre para o interior da sala limpa? A antecâmara fica com a classificação do corredor quando se abre a porta para o corredor. Ao fechar esta porta, a antecâmara deve ser capaz de alcançar a classificação da sala limpa, após certo tempo (tempo de recuperação). Este é um requisito do usuário, que deve ser avaliado pela equipe multidisciplinar. Tendo em vista que este tipo de ambiente não possui carga térmica significativa e tem pouca emanação de partículas (já que fica vazio a maior parte do tempo), é possível que o projetista especifique um valor de vazão de ar de insuflação insuficiente para recuperação da classe de limpeza em tempo viável para o processo produtivo. Já ocorreram situações em que o tempo de recuperação chegou a
40 minutos e foi necessário reformar a instalação para viabilizar a produção. Figura 5 - Antecâmara tipo cascata
Figura 6 - Reserva de espaço físico para as unidades de tratamento de ar, redes de dutos e demais utilidades Telhado Estrutura auxiliar
Corredor Antecâmara
Sala limpa
Case 5 - Planejamento para a ocupação dos espaços Outra situação que gera muitos problemas é o congelamento do layout dos ambientes e equipamentos de processo sem avaliar o espaço que será ocupado pelas unidades de tratamento de ar, rede de dutos, estruturas auxiliares para acesso à manutenção e suportação mecânica da instalação. Em ambientes de grau C (GMP) recomenda-se que o retorno de ar se localize na parte inferior das paredes. Esta técnica faz com que seja necessário reservar espaços para permitir a chegada destes dutos de ar na zona ocupada pelo processo. Conseqüentemente, haverá redução do espaço útil previsto para o trânsito de pessoas e materiais nos ambientes. Em áreas de envase há situações nas quais a posição das máquinas e esteiras é alterada para se adaptar à paginação do forro filtrante e, assim, evitar zonas sem injeção de ar. Até mesmo a posição de trabalho dos operadores poderá ser modificada para viabilizar a ocupação dos espaços disponíveis. Este planejamento somente é possível com a atuação da equipe multidisciplinar.
Unidade de tratamento de ar Duto insufl. Forro transitável
Duto retorno Salas limpas
Notas finais O projeto é a evidência escrita do conhecimento da equipe multidisciplinar. Reservar tempo suficiente para a maturação do projeto e investir em pessoas qualificadas para compor a equipe multidisciplinar são ações necessárias para alcançar o sucesso de uma instalação de salas limpas. O trabalho destes profissionais começa junto com o início do projeto,
Miguel Ferreirós é graduado em engenharia mecânica com ênfase em refrigeração e ar-condicionado pela Faculdade de Engenharia Industrial (FEI). É secretário do CB-46 e participa do CB-55 da Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT) e membro da American Society of Heating, Refrigerating and Air-Conditioning Engineers (ASHRAE). Executa trabalhos de engenharia e treinamentos relacionados a salas limpas desde 1988. É diretor da Análise Consultoria e Engenharia, além de docente do curso de pós-graduação de RAC da FEI e do Curso de PósGraduação Lato Sensu em Gestão e Tecnologia Farmacêutica - Engenharia
quando começam a ser consolidados os requisitos do usuário. Embora não existam dados específicos para salas limpas, é possível afirmar que o custo do projeto é muito pequeno quando se contabiliza o custo total de uma instalação ao longo de sua vida útil. Instalações com baixa confiabilidade ou que não foram planejadas adequadamente, via de regra sofrem paradas não previstas ou são questionadas por auditores. Uma instalação bem projetada terá suas paradas mais curtas e estas ocorrerão nos períodos de menor impacto para a produção. Um projeto realizado com qualidade não é isento de falhas, mas é rastreável. Ao se conhecer a causa de um problema se saberá encontrar sua solução em curto espaço de tempo. Quando não há um projeto ou este tem má qualidade, não se consegue identificar facilmente a causa dos problemas e talvez se tenha que pagar o custo de conviver F M indefinidamente com eles.
Farmacêutica do Instituto Racine.
Osvaldo Francisco Alves Jr.
é graduado em engenharia mecânica com ênfase em refrigeração e ar-condicionado pela FEI. Foi professor do curso de pós-graduação em refrigeração e ar-condicionado da FEI. É membro da ASHRAE, associado da International Society of Pharmaceutical Engineering (ISPE) e da Sociedade Brasileira de Controle de Contaminação (SBCC) e presidente do departamento nacional das empresas projetistas da Associação Brasileira de Refrigeração, Ar Condicionado, Ventilação e Aquecimento (ABRAVA), gestão 2007/2009.
Referências Bibliográficas ▪▪ Norma Brasileira ABNT NBR ISO 14644-4. Salas limpas e ambientes controlados associados - Parte 4: projeto, construção e partida. Válida a partir de 31/05/2004.
▪ ▪ Norma Brasileira ABNT 16401-1. Instalações de ar-condicionado - Sistemas centrais e unit ários - Par te 1 - Projetos das instalações.
Fármacos&Medicamentos 57
Março/Abril 2009
33