Onco& Ano VII – Ed. 38 by Revista Onco&

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Oncologia para todas as especialidades

janeiro/fevereiro/março 2018 !NO s Nº 38

apoio:

Entrevista Integrar equipes, clínicas e hospitais em pleno processo de crescimento é o desafio a ser enfrentado pelo novo presidente da Oncologia D’Or, Paulo Hoff

Especial ASH Avanços na manipulação genética do sistema imune reforçam a esperança de cura para doenças como LLA

Panorama A cura pelas drogas vivas

O papel dos não especialistas em oncologia na detecção precoce do câncer especial san antonio | gestão | discussão de caso

Conselho editorial

I – Cancerologia clínica Oncologia clínica: Aline A. Porto Rocha Lima (SP) Ana Carolina Leite (CE) Antonio Carlos Barcellos Bassani (SP) Antonio Evandro de Araújo Jr. (TO) Bruno Carvalho Oliveira (DF) Bruno Pinheiro Costa (RJ) Candice Amorim de Araújo Lima Santos (PE) Carlos Eduardo Sampaio dos Santos (RJ) Claudio Calazan do Carmo (RJ) Cristiane Amaral dos Reis (TO) Daniel Herchenhorn (RJ) Duilio Rocha Filho (CE) Eduardo Jorge Medeiros (RJ) Fabiane Kellem O. S. Cesário (SP) Fernando Correia Cruz (RJ) Gilberto Luiz da Silva Amorim (RJ) Henrique Zanoni (SP) Jacques Bines (RJ) João Glasberg (SP) Jose Eduardo de Almeida Lamarca (RJ) Jurema Telles de Oliveira Lima (PE) Leonardo Atem (CE) Maria de Lourdes de Oliveira (RJ) Markus Gifoni (CE) Martha Tatiane M. dos Santos (DF) Múcio de Alcantara Leister (RJ) Patricia Maira C. A. de Sousa (DF) Rodrigo Tancredi (PE) Rogerio Pastore Bassit (SP) Valeska Marques de Menezes Machado (DF)

Editores clínicos nacionais André Moll Anderson Silvestrini Daniel Herchenhorn Paulo Sérgio Perelson Rodrigo Abreu e Lima

Editores clínicos regionais Brasília Lucianno Henrique P. dos Santos Nordeste Markus Gifoni São Paulo Carlos Frederico Pinto

Revisão médica Ana Carolina Nobre de Mello

Davimar M M Borducchi (SP) Edvan Crusoe (BA) Fábio Nucci (RJ) Gustavo Bettarello (DF) Joana Koury (PE) Jussara Medeiros (RJ) Paulo Henrique A. Soares (DF) Renata Lyrio Rafael Baptista (RJ) Vitor César da Silva Sforni (DF)

III – Patologia Alessandra F. Nascimento (RJ)

IV – Cuidados paliativos e dor Lisiana Wachholz Szeneszi (RJ)

V – Radioterapia Carlos Manoel M. Araújo (RJ) Denise Magalhães (RJ) Felipe Erlich (RJ) Maria Feijóo (RJ) Robson Ferrigno (SP)

VI – Qualidade Edivaldo Bazilio (DF) Stela Maris (SP)

VII – Gestão Carlos Loures (DF) Flavio José Reis (DF) Helio Calabria (PE)

II - Onco-hematologia: Andresa Lima Melo (DF) Danielle Padilha (PE)

Ano 8 • número 38 janeiro/fevereiro/março 2018 Publisher Simone Simon simone@revistaonco.com.br

Impressão: Ipsis Gráfica

Editorial Jiane Carvalho jianecarvalho@revistaonco.com.br

ISSN: 2179-0930

Jornalista Sofia Moutinho sofia@revistaonco.com.br Direção de arte/Prepress Ione Franco ionefranco@revistaonco.com.br

Tiragem: 15 mil exemplares

Jornalista responsável: Jiane Carvalho (MTb 23.428/SP) Colaboraram nesta edição: Candice Lima, Daniela Barros, Edvan Crusoe, Fernando Augusto Soares, Gustavo Bettarello, Marcus Valadão, Martha San Juan França, Rafaela Pozzobon, Regiane de Oliveira, Ricardo Vezzani Batista, Viviane Gomes

realização: Associação de Pesquisa Clínica

Revisão Patrícia Villas Bôas Cueva Comunicação e Marketing Oncologia D'Or Luisa Adão, Maria Eduarda Carvalho, Marcele Oliveira, Renata Canuta Tenório

A revista Onco& – Oncologia para todas as especialidades, a partir de 2015, é uma realização da Associação de Pesquisa Clínica (APC), com apoio da Oncologia D'Or. Traz informações sobre oncologia a profissionais de todas as especialidades médicas. De circulação trimestral, tem distribuição nacional e gratuita para todo o território nacional. A reprodução do conteúdo da revista é permitida desde que citada a fonte. A opinião dos colaboradores não reflete necessariamente a posição da revista.

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Onco& janeiro/fevereiro/março 2018

sumário

entrevista 6 capa 11 congresso 16 discussão de caso 20 patologia 22 do bem 26 especial ASH 29 panorama 37 especial san antonio 41

Paulo Hoff assume o Grupo Oncologia D’Or e destaca como missão integrar clínicas e hospitais O papel dos não especialistas em oncologia no diagnóstico precoce do câncer Veja os principais destaques do V Congresso Internacional Oncologia D’Or Adenocarcinoma moderadamente diferenciado e alternativas de manejo Marcus Valadão, Ricardo Vezzani Batista e Rafaela Pozzobon O papel da anatomia patológica na era da medicina personalizada Fernando Augusto Soares O controle da dor no paciente oncológico Avanços na manipulação genética do sistema imune Drogas vivas ganham espaço Conheça os principais estudos divulgados no evento

gestão 44

Saúde suplementar busca equilíbrio e sustentabilidade

curtas 47

Novidades sobre pesquisa, parcerias e eventos: um giro pelo mundo da oncologia

holofotes 48

Veja quem se destacou nos principais eventos da área

campanha 49

Fique por dentro das ações sobre câncer que ganharam destaque na mídia e nas redes sociais

acontece 49 calendário 51

Acompanhe as novidades de congressos, simpósios e encontros de atualização da área Programe-se: eventos e congressos que estão por vir

O diagnóstico precoce de câncer

ETE EM CADA DEZ DIAGNÓSTICOS DE CÂNCER NO

PAÍS NÃO SÃO FEITOS POR ONCOLOGISTAS E MUITAS

NEOPLASIAS SÃO DESCOBERTAS EM ESTÁGIO JÁ AVANçado. O desafio que se impõe – tema da principal reportagem desta edição – é a necessidade de formar profissionais de outras especialidades, como clínicos, dermatologistas e dentistas, para que identifiquem potenciais lesões e façam o encaminhamento rapidamente. Uma das dificuldades esbarra na estrutura de ensino desses profissionais, que muitas vezes não inclui o tema. O oncologista com carreira de renome internacional Paulo Hoff, presidente do Grupo Oncologia D’Or e principal entrevistado desta edição, fala sobre o desafio de assumir o comando do grupo, em pleno processo de expansão, sobre os investimentos previstos em tecnologia e infraestrutura e sobre a busca por integração de equipes médicas, clínicas e hospitais. A possibilidade de aplicar um trabalho sério de escala nacional e não somente à camada mais premium do mercado foi um dos principais motivadores destacados por ele para que aceitasse o desafio. Dois especiais – ASH e San Antonio – trazem atualizações importantes sobre o que há de novidade em câncer hematológico e de mama. Ponto comum nos dois eventos foram os avanços em terapia-alvo. Candice Lima apresenta estudos, divulgados em San Antonio, sobre a redução dos intervalos entre os ciclos de quimioterapia e o papel

das células tumorais circulantes, entre outros. No ASH, a grande vedete do encontro foram as chamadas Car-T cells, com estudos iniciais bastante promissores para tratamento em leucemia linfoide aguda (LLA) e linfoma de não Hodgkin. Artigos de Edvan Crusoé, sobre mieloma múltiplo, e Gustavo Betarello, também sobre as Car-T cells, fecham o especial ASH. No espaço Panorama, a proposta é uma abordagem mais ampla das novidades em imunoterapia, principalmente a chamada transferência adotiva de células (ACT), que abre a possibilidade de cura para alguns tipos de câncer que hoje não têm bom prognóstico. Novamente as Car-T cells – um dos tipos de ACTS – representam os principais avanços em termos de desenvolvimento clínico. No espaço Discussão de Caso, o oncologista Marcus Valadão propõe alternativas de manejo para uma paciente com adenocarcinoma moderadamente diferenciado. O papel da anatomia patológica na era da medicina personalizada é tema de Fernando Augusto Soares. E, por fim, em Do Bem, foco na medicina integrativa no manejo da dor no paciente oncológico, com ioga e acupuntura utilizados como auxiliares no tratamento. Boa leitura!

Simone Simon Publisher Contato: simone@revistaonco.com.br

Onco&Onco& janeiro/fevereiro/março abril/maio/junho 2018 2017

entrevista

Missão de integrar Oncologista com carreira de renome internacional, Paulo Hoff assumiu neste ano a liderança do Grupo Oncologia D’Or como presidente da instituição, que é hoje o braço de oncologia da Rede D’Or São Luiz, a maior rede hospitalar do país Por Sofia Moutinho

NOVA EMPREITADA SE SOMA A UMA LONGA LISTA DE

FEITOS EM UMA TRAJETÓRIA PRODÍGIO NA MEDI-

PAULO HOFF ingressou na Universidade de Brasília aos 16 anos para se tornar médico. De lá para cá, Hoff, atualmente com 48 anos, se consagrou como oncologista fora do país, no Jackson Memorial Hospital da Universidade de Miami, e, mais tarde, como professor e médico titular do M.D. Anderson e diretor do Grupo de Câncer Colorretal do National Surgical Adjuvant Bowel and Breast Project (NSABP). Após a experiência nos Estados Unidos, ele retornou ao Brasil em 2006, onde passou a conciliar a clínica médica nas redes pública e privada: como diretor do Centro de Oncologia do Hospital SírioLibanês, cargo que deixou para assumir o novo posto na Oncologia D’Or, e diretor-geral do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp), posição que mantém até hoje. Entre seus pacientes, alguns ilustres como o ex-presidente Luiz Inácio Lula da Silva e o ex-vice José de Alencar. Para completar uma atarefada jornada, Hoff mantém também o papel de pesquisador. Já publicou mais de 200 artigos científicos em revistas internacionais, é autor de 20 livros e participou do desenvolvimento de vários medicamentos e pesquisas que ganharam repercussão internacional. Mais

Foto: Photocamera

CINA QUE TEVE INÍCIO QUANDO

Paulo Hoff * Presidente do Grupo Oncologia D’Or e diretor-geral do Instituto do Câncer de São Paulo (Icesp)

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recentemente, esteve à frente do estudo do Icesp que testou a controversa fosfoetanolamina sintética, que vinha sendo recebida como uma “cura milagrosa” para o câncer. Agora, Hoff tem o desafio de conciliar todas essas atividades com a missão de presidir uma das maiores redes de oncologia do país, tentando integrar equipes médicas, clínicas e hospitais. Nesta entrevista, o médico comenta seu momento atual, os investimentos e mudanças que podemos esperar sob sua gestão e as perspectivas futuras para a oncologia como um todo no Brasil.

Onco& – Como senhor encara o desafio de presidir o Grupo Oncologia D’Or e quais as perspectivas para o futuro? Paulo Hoff – O desafio naturalmente é muito grande, mas encaro com grande empolgação pelo tamanho do trabalho que pode ser desenvolvido, e com grande respeito por um grupo que é, sem dúvida, um dos maiores líderes em oncologia da América Latina. O tamanho da estrutura que já está montada e a magnitude dos investimentos que estão sendo feitos asseguram que a Oncologia D’Or tenha uma relevância muito grande no cenário nacional e internacional. É uma honra muito grande ter sido convidado para liderar esse projeto.

Onco& – Pode comentar sobre esse projeto? O que podemos esperar em termos de novidades e investimentos? Paulo Hoff – Trata-se de um projeto nacional ambicioso que prevê alguns investimentos importantes em tecnologia e infraestrutura. Temos prevista a inauguração de pelo menos três hospitais gerais focados no atendimento oncológico: no Rio de Janeiro – na antiga clínica São Vicente, que será modernizada –, em Brasília e em São Paulo. Estarão integradas mais de 35 clínicas que já temos espalhadas pelo Brasil hoje no grupo e clínicas novas que estão por vir. A primeira delas, a OncoStar, será inaugurada neste ano na Av. Juscelino Kubitschek, em São Paulo. Juntos, hospitais e clínicas vão oferecer tudo o que o paciente oncológico necessita, desde a consulta médica, passando por terapia, cirurgia, internação e outras demandas. Isso vai ser expandido depois para outros estados onde a Rede D’Or tem hospitais. Pretendemos espalhar a oncologia. Os hospitais têm uma sinergia muito boa com as clínicas oncológicas, e isso é ótimo para o paciente. Essa é uma tendência atual. O ambiente ambulatorial sozinho não dá conta da assistência ao paciente oncológico, mas junto com hospitais o atendimento fica completo. Além disso, estamos investindo bastante em tecnologia. São cerca de 150 milhões de reais em novos equipamentos que reduzem o número de sessões em radioterapia e também os efeitos colaterais para o paciente. Um exemplo é o Cyber Knife, um robô de radioterapia inédito no Brasil que possui uma tecnologia mais avançada que a SBRT. Esse robô anda em torno do paciente fazendo a radioterapia. Assim, permite precisão maior do que qualquer radioterapia que temos hoje. É realmente algo muito inovador. Vamos treinar nossos médicos para usar esse equipamento e temos o compromisso de tornar isso acessível.

D’Or me permite participar da harmonização de condutas e desenvolver um trabalho de qualificação cada vez maior ao atendimento que é dado regionalmente e nacionalmente. A Oncologia D’Or hoje atinge sete estados. Nosso plano é que esse número aumente e queremos que, independentemente da região do Brasil e do segmento da sociedade, o paciente tenha a mesma qualidade e a mesma confiança no tratamento oncológico.

Onco& – O senhor tem uma vasta experiência como oncologista nos EUA. Como vê a realidade da assistência da oncologia lá e aqui no Brasil? Ainda existem lacunas grandes? Paulo Hoff – As lacunas hoje são muito menores do que há algumas décadas. Nós tivemos uma aproximação da qualidade dos serviços de diagnóstico e terapêuticos. Hoje o atendimento do serviço privado brasileiro é, em linhas gerais, muito próximo ao que temos nos EUA e na Europa. A oncologia que é praticada no Brasil no segmento privado não deixa nada a desejar à oncologia praticada no segmento privado nos grandes centros internacionais. A área que temos que melhorar para nos aproximarmos mais seria o serviço público, que teve avanços mas continua com dificuldades de incorporação de novas tecnologias. Outro ponto que é relevante no Brasil é o diagnóstico precoce. Nós temos um número enorme de pacientes que desenvolvem câncer todos os anos, e infelizmente o perfil é mais tardio que nos EUA e na Europa. E nós sabemos que o resultado do tratamento está diretamente ligado ao tempo do diagnóstico. Então trabalhar com a educação para que o diagnóstico seja feito mais precocemente é fundamental, para reduzir o custo do tratamento e permitir que nos aproximemos dos 70% de sobrevida em cinco anos, o que é visto nos EUA entre os pacientes com câncer como um todo.

Onco& – Como essas transformações vão impac-

Onco& – Essa diferença na detecção precoce

tar os pacientes e o modo como a oncologia é feita hoje no Brasil? Paulo Hoff – O fator preponderante que me fez aceitar esse convite foi a possibilidade de aplicar um trabalho sério de tamanho nacional e não somente à camada mais premium do mercado, mas também a outros segmentos da sociedade que são tratados pelo Grupo Oncologia D’Or. Liderar a Oncologia

entre os grandes centros e o Brasil se deve a que, em sua opinião? Falta de educação da população, formação dos médicos que fazem o primeiro diagnóstico ou falta de ferramentas de rastreio e detecção? Paulo Hoff – Existem várias razões para isso. Primeiro, as políticas de prevenção são mais disseminadas nos EUA que nos outros países em geral. Nós

“Estamos investindo bastante em tecnologia. São cerca de R$ 150 milhões em novos equipamentos que reduzem o número de sessões em radioterapia e também os efeitos colaterais para o paciente. Um exemplo é o Cyber Knife, um robô de radioterapia inédito no Brasil que possui uma tecnologia mais avançada que a SBRT”

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Foto: Photocamera

um corpo clínico enorme, distribuído por estados brasileiros. Nos hospitais temos unidades com pronto-socorros muito movimentados. Essas unidades certamente são um local onde muitos pacientes vão fazer o primeiro diagnóstico de tumor, e se nós estivermos internamente capacitados para reconhecer esses casos suspeitos, seguir com o diagnóstico de uma maneira acelerada e encaminhar os pacientes para um tratamento adequado, vamos ter um impacto positivo na curabilidade dos tumores. Acho que é uma das grandes vantagens estratégicas de ter uma rede de oncologia que está intimamente associada a uma rede hospitalar que tem um foco também em atendimento emergencial.

Onco& – Falamos muito de processos que podem ser melhorados

estamos nos aproximando dessas condutas, mas ainda existem diferenças. Já temos no Brasil uma conscientização da necessidade da mamografia, do toque retal, do exame de pele, do Papanicolau. Mas ainda temos percentualmente menos pacientes fazendo detecção precoce de câncer colorretal, seja com exame de sangue oculto nas fezes, seja com colonoscopia. Ainda temos menos pacientes com síndromes familiares identificadas que elevariam o seu risco de desenvolver câncer e o desenho de maneiras alternativas de prevenção. Além disso, temos uma infraestrutura um pouco menos disseminada do que existe nos EUA. Um paciente brasileiro precisa de mais tempo do momento em que procura a assistência médica até fazer o diagnóstico. Eu diria que isso não é só pela infraestrutura física menos abrangente, mas também por um aspecto cultural. Nós ainda temos no Brasil uma certa restrição ao diagnóstico do câncer, o que leva algumas pessoas a esperar bastante tempo até procurar um médico desde o momento em que tem a suspeita. Isso nós devemos tentar trabalhar, encorajando as pessoas que têm lesões crescendo, sangramentos inexplicáveis, que apresentem sintomas compatíveis com o desenvolvimento de um tumor, a procurar o auxílio médico o mais precocemente.

Onco& – Dentro do novo projeto que o senhor assume, existe alguma iniciativa que busque a melhoria desses aspectos que hoje dificultam o diagnóstico precoce? Paulo Hoff – Essa mudança de cultura passa por vários aspectos. Desde educacionais, para a população em geral, até aspectos relacionados mais à prática médica. Precisamos preparar mais os nossos clínicos gerais, ginecologistas, dermatologistas e qualquer médico que tenha contato mais frequente com seus pacientes, para educá-los e para que sejam capazes de fazer esses diagnósticos precocemente. Quando falamos na Rede D’Or, ficamos empolgados com essa possibilidade em relação à educação e a expandir o atendimento precoce porque temos

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com mudanças simples de organização. Mas e em relação aos custos? As novas drogas e tecnologias na área de oncologia ficam cada vez mais caras. Podemos ser otimistas nesse cenário? Paulo Hoff – Existe uma realidade de uma inflação médica muito acima da usual, e a evolução econômica vista no mundo inteiro mostra uma participação cada vez maior do setor de saúde no Produto Interno Bruto (PIB) dos países. Isso gera um pouco de preocupação. Nos EUA, por exemplo, onde essa preocupação é maior, chegamos ao ponto de que praticamente um quinto do PIB se relaciona à indústria da saúde. Isso pode ser visto de duas maneiras. A maneira que não é positiva é de que temos cada vez mais recursos comprometidos com a saúde. Mas, na realidade, se olharmos historicamente, os setores econômicos têm ciclos. E talvez o que estejamos vendo agora seja um ciclo no qual a saúde passa a ter uma importância maior para indivíduos e a sociedade como um todo, e a participação crescente no PIB é um reflexo dessa importância. Esse aumento não é necessariamente ruim. Agora, temos realmente situações em que o aumento do custo individual dos tratamentos e instrumentos de diagnóstico torna o acesso difícil, e aí é problemático. Se o indivíduo, que é parte dessa sociedade, não consegue ter o benefício de um avanço da área médica, isso é muito ruim e demanda atenção da sociedade. Falando especificamente da oncologia, a incorporação de novas tecnologias tem tido inflação até maior que a inflação médica geral. Mas o impacto da oncologia no custo total do tratamento de todas as doenças ainda é pequeno, ao contrário do que se imagina. Hoje não representa mais que 5% a 10%, dependendo da situação, do desembolso total dos gestores de saúde. O que assusta então não é o total, mas a individualidade de alguns tratamentos e procedimentos diagnósticos que estão ficando extremamente caros. Respondendo mais diretamente, acredito que o futuro vai trazer modificações importantes nessa relação. Mas eu confio no mercado e acredito que parte dessas situações mais inusitadas de custo vai ser corrigida pelo mercado. Quando tivermos concorrência e mais indústrias oferecendo procedimentos similares e tratamentos que têm a mesma linha de atuação no paciente, o natural é que comece a haver uma redução dos custos. Já assistimos no passado a situações que pa-

Foto: Photocamera

reciam insanáveis em relação a custo médico e que acabaram se tornando corriqueiras. Nos anos 1990, quando houve a introdução da laparoscopia, por exemplo, o procedimento era caro, para poucos. Hoje esse tipo de cirurgia é algo absolutamente normal mesmo em hospitais públicos. Depois tivemos vários outros exemplos de incorporação de tecnologias na mesma linha, em que o custo inicial foi considerado impossível e depois houve uma reorganização de custos que passou a ser razoável. Os custos realmente aumentaram bastante, mas em termos de consumo de recursos de saúde não houve ainda uma explosão. Acredito que a sociedade se organizará, a partir de iniciativas dos governos, da indústria e de entidades representativas de pacientes e médicos, para que haja um controle desse excesso que pode acontecer em alguns casos.

Onco& – Além dos custos, que outros desafios o senhor pontua como mais importantes no futuro da oncologia? Paulo Hoff – A medicina que é praticada hoje ainda não é como se espera que seja em poucos anos. Vamos ter cada vez mais uma individualização dos tratamentos. Essa individualização não é simples nem barata, mas o resultado final é um tratamento mais efetivo e de valor maior. Costumo usar um exemplo de dois inibidores de EGFR, cetuximabe e panitumumabe, que eram utilizados para 100% dos pacientes com adenocarcinoma de cólon com doença metastática. Produtos disponíveis hoje no mercado, anticorpos monoclonais com atividade razoável, que se justificavam. Eles tinham um custo elevado e todos os pacientes eram candidatos a usá-los. Ao longo dos últimos dez anos, porém, houve a identificação de alterações moleculares de células cancerosas que levavam à resistência ao medicamento. Hoje esses produtos podem beneficiar cerca de 40% dos pacientes, e os 60% restantes, que identificamos por exames moleculares, terão um critério de exclusão. Em termos de sociedade, o custo dos remédios não mudou, mas o que é despendido pelas fontes pagadoras caiu 60% e não houve nenhum decréscimo de benefício aos pacientes, porque os que não são tratados não teriam benefício de maneira alguma. Essa é a realidade que a personificação da medicina, embora cara, pode trazer. Teremos a possibilidade de usarmos o que funciona para quem Onco& janeiro/fevereiro/março 2018

precisa, em vez de usar tudo para todos. O que esperamos para o futuro é que cada vez mais a decisão seja baseada em alterações moleculares.

Onco& – As novas tecnologias e métodos como

“Temos a possibilidade de criar um sistema de troca de informações entre as diferentes unidades, permitindo que mesmo oncologistas que trabalham nas menores unidades, nos locais mais distantes, tenham acesso muito rápido a grandes especialistas da área”

a telemedicina estão ganhando cada vez mais importância. Como conciliar o uso desse tipo de tecnologia com um atendimento humanizado e próximo do paciente? Paulo Hoff – Temos hoje capacidades tecnológicas impensáveis até poucos anos atrás. O advento da internet e a sofisticação dos sistemas de comunicação permitem quase que telepresença. Existem certas normativas dos conselhos regionais de medicina codificando como pode ser feita essa relação via telemedicina. Eu acho que a telemedicina nesse momento ainda é muito mais uma ferramenta de aprimoramento de condutas médicas do que de atendimento direto ao paciente, pelas próprias limitações do CRM. Temos a possibilidade de usarmos essas ferramentas na Rede D’Or para criarmos um sistema de troca de informações entre as diferentes unidades, permitindo que mesmo oncologistas que trabalham nas menores unidades, nos locais mais distantes, tenham acesso muito rápido a grandes especialistas da área, das nossas diversas unidades, e possam oferecer a seus pacientes a expertise não só do médico local, mas do médico a distância. É possível que no futuro isso evolua, mas nesse momento enxergo como ferramenta para preparação do atendimento médico local. E dessa maneira você não perde em termos de humanização, porque o médico local continua sendo o médico do

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paciente, tendo a responsabilidade e a relação direta, que é tão importante. Existe na medicina uma máxima de que a mão do médico encostando no paciente é um dos fatores que levam à sua melhora. Isso quer dizer que o exame físico e a formação de uma relação entre médico e paciente são fundamentais. A telemedicina ainda não permite nisso.

Onco& – Como é pessoalmente para o senhor conciliar o atendimento de pacientes com esse papel de gestor e idealizador de um grande projeto, além do seu trabalho como professor e seu envolvimento com pesquisa? Paulo Hoff – Isso é algo que à primeira vista pode parecer bastante complexo, mas o médico tem em sua formação uma forte influência da área educacional e de pesquisa. Faz parte da medicina prestar serviços como educador e pesquisador. O que eu preciso neste momento, na realidade, é concatenar os horários, porque eu continuo como professor universitário. Mas vejo com bastante naturalidade. Mantenho uma agenda pesada como médico, mas isso não me impede de estar participando de uma maneira muito ativa da evolução e do aprimoramento da gestão da Rede D’Or e Oncologia D’Or. Tenho a felicidade de ter pessoas comigo que já estavam na Oncologia D’Or e de outras que se juntaram a nós recentemente que tornam a minha tarefa bem mais simples. A grande competência do corpo administrativo da Oncologia D’Or faz com que essa tarefa se torne bem mais factível. É um desafio enorme, mas estou muito feliz. Tenho dormido pouco, mas gosto de desafios.

capa

A linha de frente do combate ao câncer Setenta por cento dos diagnósticos são feitos por médicos não oncologistas, sobre os quais recai a responsabilidade de redução nos índices de incidência e mortalidade da doença

Por Martha San Juan França

DETECÇÃO PRECOCE DAS LESÕES PRÉ-CANCERÍ-

GENAS OU CANCERÍGENAS QUANDO AINDA ESTÃO

Foto: Istockphotos

LOCALIZADAS NO ÓRGÃO DE ORIGEM, E ANTES que invadam os tecidos circundantes, é essencial. Quanto antes os tumores são detectados e tratados, mais efetivo o tratamento tende a ser, maior a possibilidade de cura e melhor será a qualidade de vida do paciente. Daí a importância de médicos não oncologistas para o controle da doença e o en-

caminhamento do paciente para o tratamento adequado. Segundo dados do Instituto Nacional de Câncer (Inca), dificilmente um paciente procura um especialista por acreditar que tem câncer. Setenta por cento dos diagnósticos são feitos por médicos de outras especialidades, como dermatologistas, ginecologistas, urologistas e até mesmo por odontologistas. O Inca alerta sobre a responsabilidade desses profissionais para a redução nos índices de incidência e mortalidade por câncer no Brasil. O diagnóstico é feito a partir da história clínica e do exame físico detalhados e, sempre que possível, da visualização direta da área suspeita, utilizando exames endoscópicos e outros, como por exemplo a mamografia para a detecção do câncer de mama, o tipo mais comum de tumor entre as mulheres. Os passos seguintes são a biópsia do tecido das áreas em que for notada a alteração e o encaminhamento para a confirmação do diagnóstico por meio do exame histopatológico, realizado pelo médico anatomopatologista. O coordenador de assistência do Inca, o oncologista clínico Gélcio Mendes, reconhece as dificuldades desse processo. “Estamos falando de um grupo de doenças que, para o oncologista, têm características bem definidas, mas para cada especiaOnco& janeiro/fevereiro/março 2018

“É essencial que os médicos saibam interpretar os dados. Vários tipos de erro podem ocorrer na análise dos exames, como de amostragem, dificuldade de localização, ou porque o caso dá margem a dúvidas para quem não é especialista”

lidade corresponde um pequeno recorte de um universo de possibilidades”, afirma. “Para profissionais de outras áreas, o câncer é uma das doenças que podem ser diagnosticadas, mas não é a única.” Ele enfatiza que alguns sinais de alerta obrigatoriamente devem ser reconhecidos por todos os médicos, independentemente de sua especialidade, e considerados uma possibilidade de tumor. Um dos problemas, segundo Gélcio Mendes, é que as faculdades de medicina não têm a disciplina de oncologia estruturada e os médicos, bem como enfermeiros, fisioterapeutas e outros profissionais da saúde, aprendem sobre a doença de forma fragmentada em suas respectivas especialidades, o que prejudica a sua formação e consequentemente o diagnóstico. Por exemplo, não há sintomas específicos do câncer de estômago. Alguns sinais, como perda de peso e de apetite, fadiga, sensação de estômago cheio, vômitos, náuseas e desconforto abdominal persistente, podem indicar uma doença benigna (úlcera, gastrite etc.) ou um tumor. Entra aí a vivência do profissional, já que a faculdade de medicina dificilmente deu condições para que ele fizesse o diagnóstico correto.

Estudo das imagens “O resultado é que os sintomas podem confundir e os pacientes passam semanas e meses peregrinando por unidades de saúde sem ter o necessário tratamento”, afirma o oncologista. Outro problema, diz ele, são o tempo e a dificuldade de acesso aos serviços de saúde pública e principalmente aos exames comprobatórios. Geralmente, quando um médico tem sua primeira suspeita de câncer, algum tipo de estudo de imagem, como radiografia, ultrassonografia ou tomografia computadorizada, é exigido para confirmação. Mas aí entram novos obstáculos. A mamografia, por exemplo, capaz de diagnosticar tumores de mama logo no início, é um exame difícil de ser realizado na rede pública por falta de equipamentos e profissionais. O mesmo vale para a biópsia, necessária para a confirmação do diagnóstico. Nos dois casos, é essencial que os médicos saibam interpretar os dados. Vários tipos de erro podem ocorrer na análise dos exames, como de amostragem, dificuldade de localização, ou porque o caso dá margem a dúvidas para quem não é especialista. Os hospitais oncoló-

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gicos lidam com tumores todos os dias, mas nos laboratórios o volume de biópsias é menor e, com menos experiência, é possível cometer enganos. “Quem faz o ultrassom ou a mamografia é o radiologista, que deve dar a sinalização para o médico se o nódulo é suspeito ou não”, afirma a mastologista Karina Infante, diretora da Clínica do Instituto Brasileiro do Controle do Câncer (IBCC). “Mas, se o ginecologista não tiver a vivência do dia a dia para ver a imagem e o conhecimento sobre o paciente, pode atrasar o tratamento.” Uma maneira de solucionar esse problema, segundo a médica, é trabalhar em equipe. “Se houver dúvida, é imprescindível perguntar a quem tem mais conhecimento”, enfatiza. “Nós não trabalhamos sozinhos. Precisamos do radiologista, do clínico, do especialista. E precisamos informar o paciente das suspeitas para que ele leve adiante o tratamento. Infelizmente, quando chega até nós, o caso já é grave.” Ela cita o caso da apresentadora Sabrina Parlatore, que, em diversas entrevistas, contou que foi diagnosticada com um tumor maligno no seio em maio de 2015. Mas um ano antes o tumor já havia aparecido em um ultrassom de rotina. Na ocasião, a médica do laboratório orientou a biópsia do nódulo, mas o clínico que atendia a apresentadora disse que não era o caso, bastava o acompanhamento. O diagnóstico tardio impactou no tratamento, hoje finalizado. Sabrina fez questão de contar o fato, enfatizando que a maioria das mulheres com quem conversou sobre isso disse ter passado pela mesma situação. “No câncer, o tempo corre contra”, lembra Luciana Holtz, presidente do Instituto Oncoguia, voltado para a qualidade de vida do paciente com a doença. “Não é possível procrastinar e deixar para amanhã, mas o que temos visto na maioria dos tipos de câncer é que existe uma falta de informação sobre o assunto por parte dos médicos.” Pesquisas online realizadas pelo Instituto mostram que em inúmeras situações os pacientes passaram por vários médicos até fechar o diagnóstico. No caso de neoplasias pulmonares, em que os sintomas de tosse e sangramento pelas vias respiratórias podem ser confundidos, por exemplo, com tuberculose ou pneumonias, 40,4% dos doentes atendidos pelo SUS e 37,9% com planos de saúde passaram por mais de três médicos até iniciar o tratamento.

Histórico do paciente

Foto: Istockphotos

Segundo o gastroenterologista Antônio Carlos de Moraes, chefe da clínica médica do Hospital Copa D’Or, muitas vezes o clínico não dá atenção à história do doente e à exposição a fatores de risco como uma das condições para a suspeita de um câncer. “Ele sabe que o paciente fuma, mas não associa esse fato a sintomas ou exames alterados ou suspeitos de tumores relacionados ao tabaco, como pulmão, bexiga, esôfago e cavidade bucal”, exemplifica. Outra coisa é estar alerta a síndromes diversas, como febre de origem desconhecida, emagrecimento, mudanças de humor, principalmente depressão, e anemia, que podem ser manifestações que precedem em até um ano o aparecimento de um tumor. “Podem ser repercussões orgânicas de um câncer do aparelho digestivo, do sistema linfático, de leucemia e compor o quadro clínico do câncer”, lembra.

O gastroenterologista chama a atenção também para o rastreamento e exames de triagem como forma de detectar a possibilidade de um câncer estar presente antes da ocorrência de sintomas. Os mais utilizados são o teste de Papanicolau, para detectar o câncer de colo do útero, e a mamografia, ambos previstos como política pública em faixas etárias bem definidas. “São tumores que podem ser prevenidos, tanto quanto as lesões provocadas pelo vírus HPV”, afirma. “Esses exames já são solicitados normalmente. Precisamos agora insistir para que os médicos se convençam da importância da vacinação contra o HPV, além de informar aos pacientes jovens que o câncer está relacionado ao vírus, não apenas na genitália ou no ânus, mas na boca também.” Um papel fundamental do clínico ou do médico de família é educativo, complementa o médico Abrão José Cury Júnior, da Sociedade Brasileira de Clínica Médica. Isso implica na identificação de exposição a fatores de risco, como uso de tabaco e álcool, hábitos alimentares inadequados, obesidade, inatividade física, poluição ambiental, radiação ultravioleta, sexo desprotegido. “O fundamental é uma boa anamnese, é não se prender a uma queixa pontual do paciente naquele momento. O médico chega a uma suposição diagnóstica depois de vá-

rias etapas, durante as quais deve proceder a uma análise cuidadosa, com base principalmente em seu conhecimento do caso e da patologia, olhando sempre o paciente como um todo, não se restringindo à sua especialidade.” O conhecimento do paciente é fundamental para a prevenção e o tratamento de doenças, além de melhorar a sua qualidade de vida, concorda o médico Rodrigo Lima, diretor de Comunicação da Sociedade Brasileira de Medicina da Família e Comunidade (SBMFC). “Não estamos em um sistema de saúde pública ideal para atender toda a demanda da população. Infelizmente a maioria dos serviços de atenção primária do SUS ainda não conta com médico de família”, afirma. “Todo brasileiro deveria ter um médico para acompanhá-lo ao longo da vida e prevenir problemas de saúde que podem ter sérias consequências. Esse profissional estaria mais habilitado para fazer o diagnóstico porque conhece o paciente, sua família, vai à sua casa, lida com seus problemas e, no momento da suspeita, pode encaminhar para o especialista quando há necessidade.” Nesse sentido, lembra Rodrigo Lima, a residência em medicina de família e comunidade dá ao profissional treinamento para o diagnóstico de tumores, mas também protege os oncologistas de pacientes encaminhados sem necessidade. “Somos os porteiros do sistema”, compara o médico. No entanto, acrescenta, dois problemas sérios interferem na agilidade dessa tarefa. O primeiro é a falta de profissionais no mercado, que estão mais interessados em especialidades que garantam maior poder aquisitivo. O segundo, igualmente angustiante, são as dificuldades de acesso aos exames para dar o diagnóstico no sistema público de saúde. “Somos os porteiros do sistema, mas não temos a chave do portão”, diz o médico.

Casos difíceis Outro aspecto que deve ser levado em conta é a dificuldade de diagnosticar tumores muito raros, aqueles que crescem mais devagar ou que se assemelham, no exame físico ou em uma tomografia ou ressonância, a lesões benignas, sobretudo em pacientes jovens. “Médicos não oncologistas encontram muitas lesões na sua rotina que não parecem tumores malignos”, lembra o oncologista Rodrigo Munhoz, diretor da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC). “A hipótese de uma neoplasia pode não ser aventada. É o caso, por exemplo, de um subtipo menos comum de câncer de pulmão (o carcinoma bronquíolo-alveolar), dos sarcomas, de alguns tumores de pele e de alguns tipos de câncer ginecológico.” Para a SBOC, o treinamento de médicos aos quais os pacientes têm mais acesso e um contato mais frequente são fundamentais. “É importante também estender esse treinamento para aqueles diretamente envolvidos com o diagnóstico, como cirurgiões, patologistas e radiologistas”, diz Munhoz. Ele conta que a SBOC trabalha com iniciativas educacionais que têm como alvo o público médico e assistencial para ressaltar a importância de uma imediata suspeição. Em 2017 Onco& janeiro/fevereiro/março 2018

“No exame, o cirurgião-dentista verifica o céu da boca, o assoalho bucal, a parte interior dos lábios, das bochechas, linfonodos, atrás da garganta, a língua em sua extensão e as laterais, procurando anormalidades, como caroços e outros problemas”

foi realizada a primeira Semana Brasileira de Oncologia, que reuniu as Sociedades de Radioterapia e Cirurgia Oncológica, assim como diversas especialidades complementares em um só Congresso, visando a aumentar a integração entre as áreas. Outras iniciativas estão previstas para este ano. A Associação Paulista de Cirurgiões-Dentistas (APCD) também tem esse tipo de preocupação. “Nós temos um papel primordial na prevenção do câncer de boca, propondo ações que facilitam o reconhecimento dos pacientes pertencentes aos grupos de risco e buscando diagnosticar de forma precoce as lesões suspeitas”, afirma o estomatologista Artur Cerri, coordenador dos cursos de pósgraduação da entidade. A APCD realiza atividades periódicas de reciclagem profissional e ensino de oncologia não só no estado de São Paulo, mas em parceria com a associação brasileira, com ênfase na prevenção e na realização do exame clínico detalhado da cavidade bucal pelos cirurgiões-dentistas para detecção de lesões suspeitas e tumores não sintomáticos. Nesse exame, o cirurgião-dentista verifica o céu da boca, o assoalho bucal, a parte interior dos lábios, das bochechas, linfonodos, atrás da garganta, a língua em sua extensão e as laterais, procurando anormalidades, como caroços e outros problemas. “Muitas vezes, o paciente procura para o primeiro diagnóstico o profissional médico, que dificilmente considera, de início, a hipótese de ele estar acometido do carcinoma, prejudicando a detecção imediata”, diz Artur Cerri. “O paciente ignora que o cirurgião-dentista sabe até mais do que o médico sobre as doenças da cavidade bucal, porque vê boca 24 horas por dia, sabe o padrão de sinais, sintomas e fatores de risco relacionados à etiologia do câncer.”

Campanhas educativas A necessidade de conscientizar a população, mais do que os profissionais, leva a Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) a investir esforços em campanhas de prevenção, principalmente relacionadas à exposição exagerada ao sol sem proteção, que leva a alterações na pigmentação, queimaduras, fotoenvelhecimento, lesões pré-malignas e câncer de pele. Este último se manifesta principalmente por pintas e manchas encontradas pelo corpo às

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quais, muitas vezes, as pessoas não dão atenção ou simplesmente passam despercebidas. “A observação da pele é fundamental para a detecção precoce de qualquer problema”, afirma o dermatologista Flávio Barbosa Luz, membro da diretoria da SBD. “Caso perceba qualquer lesão suspeita, a pessoa deve procurar o médico imediatamente.” Barbosa Luz afirma que a oncologia dermatológica faz parte da formação do especialista e, em tese, todo dermatologista teria condições de identificar sinais de câncer de pele, embora nem todos tenham o consultório preparado para procedimentos diagnósticos, cirúrgicos e oncológicos, sendo necessário encaminhar para outros profissionais. “O diagnóstico precoce está mais facilitado pelo advento de novas tecnologias, especialmente a dermatoscopia, que permite ampliar a imagem das lesões, e o mapeamento corporal, para o seu acompanhamento ao longo do tempo. Infelizmente, essa ferramenta ainda não foi introduzida no SUS e são poucos os planos de saúde que cobrem esse exame.” Em lugares mais distantes, que não dispõem de dermatologistas, o diagnóstico é mais difícil. Para contornar esse problema e tratar o paciente de maneira mais rápida e eficiente, o Instituto de Prevenção do Hospital de Câncer de Barretos utiliza a chamada teledermatologia, que pode ser acessada por e-mail e por aplicativo de celular. Profissionais treinados para observar características que indicam um possível câncer no paciente, mesmo não sendo dermatologistas, tiram uma foto da lesão e encaminham à equipe do hospital. A foto é avaliada e, se for sugestiva para câncer, o paciente é convocado para tratamento. Outros tumores frequentes, como o colorretal, o terceiro mais incidente no país, também têm alta chance de prevenção quando diagnosticados precocemente. Basta retirar, por meio de colonoscopia, os pólipos eventualmente encontrados, de onde se originam os tumores. “Ocorre que, em geral, as outras especialidades não sabem diagnosticar e recebemos a maior parte dos pacientes para avaliação, às vezes em um estágio mais avançado”, afirma a proctologista Ana Raquel Mercedes Tavares de Moraes, do Hospital Municipal Miguel Couto. O câncer colorretal está relacionado a hábitos de vida não saudáveis, como consumo elevado de carnes vermelhas e processadas e pouca ingestão de

frutas, legumes e verduras. Além disso, são fatores de risco obesidade, sedentarismo, consumo excessivo de bebidas alcoólicas e tabagismo. “Infelizmente a incidência têm aumentado nos últimos dez anos, o que demonstra a necessidade de campanhas de esclarecimento”, alerta a médica. A Sociedade Brasileira de Coloproctologia (SBCP) recomenda a realização de colonoscopia a partir dos 50 anos, quando não há casos na família de câncer e pólipos. Quando há risco familiar, a recomendação geralmente é a partir dos 40 anos de idade.

Marcadores tumorais Uma discussão frequente que afeta sobretudo os não oncologistas é a utilização dos marcadores tumorais para o rastreamento do câncer, em especial no caso dos tumores de próstata. “Não está claro se os marcadores como o teste de PSA são efetivos para o diagnóstico desses tumores, e os estudos não apresentam dados conclusivos”, afirma Antônio Carlos de Moraes, chefe da clínica médica do Hospital Copa D’Or. Os que são a favor da prática defendem que existem evidências de que o rastreamento é responsável pelo declínio da mortalidade por complicações da doença, uma vez que permite detectar o câncer em fase precoce, quando pode ser tratado de forma eficaz. Aqueles contrários ao rastreamento de forma rotineira argumentam que não existem evidências conclusivas de que a detecção precoce tenha influência na mortalidade por essa doença, sem contar que muitos pacientes se expõem às complicações e aos efeitos colaterais de um tratamento às vezes desnecessário. “É complicado explicar no consultório”, concorda o urologista Tiago Vasconcellos. “O clínico às vezes pede o PSA, olha o valor de referência, vê que está alterado mas não faz o exame de toque retal, que é bem mais efetivo.” Esses pacientes são encaminhados para o urologista, o que aumenta o custo da investigação e o stress sem necessariamente haver um tumor. Atualmente, recomenda-se que homens com fatores de risco definidos para essa neoplasia ou que apresentem sintomas façam exame de toque retal regularmente e exame de PSA e ultrassonografia transretal na avaliação diagnóstica conforme indicação do médico, pelo menos dos 50 aos 75 anos.

Câncer pediátrico Se há inúmeros obstáculos para o diagnóstico precoce de câncer em adultos por não oncologistas, eles são ainda mais sérios em crianças. A doença é apontada tardiamente porque a apresentação clínica e as características de determinados tipos de tumor podem não ser muito diferentes dos males comuns na infância. “Muitas crianças e adolescentes com câncer chegam até nós com a doença em estágio avançado por diversos fatores: desinformação dos pais, medo do diagnóstico e desinformação dos próprios pediatras”, afirma o oncologista Luiz Fernando Lopes, diretor médico do Hospital de Câncer Infantojuvenil de Barretos. Ele explica que não existe prevenção primária no caso de câncer infantil. O que existe é a prevenção secundária, que é o diagnóstico precoce. “Não se pode evitar que um bebê tenha leucemia, mas é possível evitar que ele tenha um tratamento tardio”, explica. “Mas isso não acontece. Hoje temos de seis a oito óbitos por mês, para um número de pelo menos 200 crianças novas que chegam, metade das quais com a doença em estágio avançado. Isso é um número muito elevado.” Segundo o oncologista, essas crianças são tratadas inicialmente por médicos que nunca viram um câncer, não tiveram aula sobre câncer infantil na faculdade, erram o diagnóstico e, em consequência, levam meses ou às vezes um ano para encaminhar ao hospital. “O médico vai suspeitar de várias coisas, mas não coloca o tumor como uma das possibilidades porque não aprendeu sobre isso”, diz o oncologista. Diante disso, o Hospital de Barretos abriu as portas para os estudantes de medicina e residentes interessados em passar um período no centro de pediatria para um estágio, como parte da especialidade de pediatria geral. Além disso, o centro oferece treinamento para médicos e enfermeiros interessados e disponibiliza números telefônicos para fazer a triagem dos casos suspeitos. O hospital também utiliza a internet e as redes sociais para disseminar informações de maneira mais rápida. “Esse é um trabalho de longo prazo, mas o esforço já trouxe algum resultado”, diz Luiz Fernando Lopes. “As pesquisas mostram que mais de 10% das crianças vindas do Amazonas e 18% daquelas vindas do Centro-Oeste chegam com diagnóstico mais precoce.”

“Se há inúmeros obstáculos para o diagnóstico precoce de câncer em adultos por não oncologistas, eles são ainda mais sérios em crianças. A doença é apontada tardiamente porque a apresentação clínica e as características de determinados tipos de tumor podem não ser muito diferentes dos males comuns na infância”

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Fotos: Agência Photocamera

V Congresso Internacional Oncologia D'Or se destaca pela diversidade de temas

C Paulo Hoff, novo presidente do Grupo Oncologia D'Or

Gastrointestinal Cirurgias cada vez menos invasivas O módulo gastrointestinal teve como destaque a abordagem dos tumores neuroendócrinos, com uma ampla revisão, do diagnóstico anatomopatológico e radiológico ao cuidado com o paciente. Foram abordadas situações como doença locorregional e metastática, abordagem sistêmica e local. Na sessão destinada a câncer de esôfago e estômago foram discutidos aspectos cirúrgicos. “Questões como a quimioterapia hipertérmica em câncer gástrico e a cirurgia em câncer de estômago avançado, pontos ainda em discussão na literatura, foram debatidos”, pontuou Marcelo Fanelli, oncologista do Hospital São Luiz (SP) e um dos coordenadores do módulo. A robótica também tomou grande parte das discussões. “A cirurgia utilizando robôs pode beneficiar pacientes na diminuição da dor e do desconforto no pós-operatório, na diminuição do sangramento e no menor tempo de permanência hospitalar”, disse o cirurgião Ricardo Cotta Pereira, presidente do Colégio Brasi-

Mama Herceptin e pertuzumabe: hora de incorporar? O módulo de mama trouxe entre os destaques o pesquisador e oncologista clínico Evandro de Azambuja (Breast European Adjuvant Study Team – BrEAST, Bélgica). Azambuja abordou a terapia adjuvante do câncer de mama HER-2 positivo com herceptin subcutâneo e pertuzumabe adjuvante, questionando se é hora de incorporar esses tratamentos. A discussão levou em conta os benefícios

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omo foco na multidisciplinaridade, o V Congresso Internacional Oncologia D’Or reuniu, em novembro de 2017, no Rio de Janeiro, mais de 3 mil inscritos, número recorde, consolidando-se como o maior evento de oncologia de uma empresa privada na América Latina. Oncologistas, cirurgiões, radioterapeutas, nutricionistas, fisioterapeutas, enfermeiros e diversos profissionais estiveram presentes debatendo o presente e o futuro do diagnóstico e tratamento do câncer. O evento contou com mais de dez palestrantes internacionais mundialmente reconhecidos e com palestrantes nacionais de renome nas áreas de diagnóstico, pesquisa e tratamento do câncer.

leiro de Cirurgia Digestiva, lembrando avanços como a visão 3D e o movimento endowrist, que mimetiza o movimento dos punhos aplicados à extremidade dos instrumentos e elimina o tremor fisiológico das mãos. “De maneira geral, o robô vem demonstrando vantagens nas cirurgias digestivas altas (esofagectmias, pancreatectomias, gastrectomias) e na cirurgia de ressecção de tumores localizados no reto baixo. Obviamente estamos falando de resultados preliminares, analisados retrospectivamente e com um número de cirurgias aquém do necessário para comprovar tal eficácia e as vantagens constatadas na prática diária.” Já a oncologista Maria de Lourdes de Oliveira, também coordenadora do módulo, destacou a necessidade de buscar novos modelos de tratamento. “Os tumores neuroendócrinos vêm aumentando em incidência no mundo. É uma doença multifacetada que exige cada vez mais do conhecimento de experts discutindo desde os métodos diagnósticos até a incorporação de novas terapias como o Lutécio.”

dos medicamentos e seu custo elevado. “É um ponto crítico saber se, e em que casos, devemos incorporar o pertuzumabe adjuvante considerando a pequena redução de risco de recidiva em contraponto a uma elevada toxicidade financeira”, comentou o coordenador do módulo Gilberto Amorim. “Já o herceptin subcutâneo parece ter mais vantagem ao trazer maior conforto para muitas pacientes, por ser administrado em uma rápida injeção em vez da clássica infusão de 30-90 minutos com custo similares.”

Ginecologia

Tórax

Menor risco e menor invasão

Mutações raras

A salpingectomia bilateral, remoção de ambas as trompas, reduz o risco dos cânceres ginecológicos e deve ser considerada opção de preferência. O assunto foi apresentado no módulo de ginecologia pelo cirurgião Javier Magrina, que trouxe dados de sua experiência com a abordagem na Mayo Clinic, nos EUA. “Remover as trompas, em vez de fazer uma laqueadura, diminui o risco de câncer de ovário, trompas e endométrio em mulheres”, afirmou. “Não toma mais tempo remover em vez de laquear, então é uma nova abordagem aceita nos EUA por instituições como o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG).” Magrina também abordou os benefícios de fazer a ressecção do diafragma em pacientes com câncer de ovário metastático e defendeu o uso da cirurgia minimamente invasiva, laparoscópica ou robótica, como padrão no tratamento dos cânceres ginecológicos.

Multidisciplinar O paciente como um todo O cuidado com o paciente com câncer vai muito além do atendimento com oncologista e cirurgião. Pensando em toda a gama de abordagens envolvidas nesse atendimento, o V Congresso Internacional Oncologia D’Or trouxe um módulo dedicado ao cuidado integral, que abordou questões como dor e cuidados paliativos, oncologia geriátrica, cardio-oncologia e aconselhamento genético. Entre os destaques, a cardiologista italiana Daniele Cardinalle (IEO – Istituto Europeo di Oncologia) compartilhou sua experiência com o monitoramento cardíaco de pacientes oncológicos. O trabalho de Cardinalle é focado tanto no cuidado ao paciente oncológico com problemas cardíacos prévios quanto na cardioproteção dos pacientes sob regimes cardiotóxicos. “Nos últimos anos a sobrevida de pacientes oncológicos aumentou significativamente. Para alcançar esses resultados, porém, um preço alto tem sido pago em termos de efeitos colaterais ao coração

Ben Solomon, professor da Universidade de Melbourne, na Austrália, apresentou em sua palestra no módulo de tórax atualizações de ensaios clínicos recentes com inibidores de ALK e de ROS1, incluindo dados do ensaio clínico ALEX, recentemente publicado no New England Journal. ALK e ROS1 estão presentes de 3% a 5% e de 1% a 2% nos casos do câncer de pulmão não pequenas células. “O rearranjo do ALK é encontrado em muitos pacientes não fumantes ou fumantes leves”, destacou Solomon, afirmando que em câncer de pulmão com metástase a sobrevida de um ano era rara, o que hoje já é possível. Ele destacou a toxicidade de algumas drogas novas, como o ceritinibe, o que exige cautela em tratamentos de primeira linha, lembrando que novos medicamentos que visam ALK e ROS1 demonstraram ser altamente efetivos em melhorar os resultados em comparação com a quimioterapia isoladamente.

dos pacientes”, comentou a médica. “O padrão atual de monitoramento da função cardíaca detecta a cardiotoxicidade somente quando um comprometimento já ocorreu, não permitindo estratégias preventivas. Desenvolvemos uma abordagem diferente para identificar estágios precoces combinada com um tratamento para prevenir suas consequências.” Com mais de 20 anos de experiência em pesquisas e ensaios clínicos na área, a médica e sua equipe criaram procedimentos específicos que incluem o estabelecimento de biomarcadores cardíacos (Troponina I e NT-ProBNP) e terapia preventiva com inibidores ACE para pacientes de alto risco cardíaco. Ao longo de dez anos, 4 mil pacientes se beneficiaram com o protocolo. Os pacientes estão sendo tratados com sucesso sem piora da condição cardíaca nem ocorrência de eventos adversos. “Trata-se de um campo muito novo na medicina, que cresce rapidamente e necessita de mais evidências, estudos e, principalmente, da colaboração entre cardiologistas e oncologistas”, disse a médica.

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Trabalhos científicos O V Congresso Internacional Oncologia D’Or recebeu um número recorde de trabalhos científicos inscritos. Foram 198 pôsteres submetidos nos mais diversos assuntos dentro do tema de oncologia. Após análise de uma comissão científica, 64 trabalhos foram escolhidos para apresentação no evento. O resumo de três trabalhos, selecionados por sua qualidade científica, você confere abaixo.

Análise de polimorfismos nos genes MASP2 e CD59 do sistema complemento em mulheres com neoplasia intraepitelial cervical Resumo: Cerca de 90% das infecções por HPV regridem espontaneamente, enquanto uma pequena proporção com certos tipos de HPV pode persistir e causar lesões, uterinas, que evoluem para câncer do colo se não tratadas. O sistema complemento (SC), um dos principais mediadores da imunidade inata e ponte entre a imunidade inata e a adaptativa, pode ser ativado através das vias clássica, alternativa e das lectinas que convergem na formação do complexo de ataque à membrana (MAC), recrutamento de células inflamatórias, fagocitose e lise celular. O objetivo desse estudo foi investigar os genes MASP2 e CD59 da via das lectinas, bem como a expressão da proteína MASP2, em pacientes com neoplasia intraepitelial cervical de alto grau. Encontrou-se uma associação significativa entre três polimorfismos, associados previamente com aumento da expressão gênica de CD59 e o grupo de pacientes. Os resultados sugerem que pacientes com expressão aumentada de CD59 apresentam maior risco para desenvolver a doença. Autores: Stefanie Epp Boschmann, Amanda Salviano, Angelica Winter Boldt, Carlos Afonso, Hellen Chris Weinschutz, Graziele Moraes Losso, Iara de Messias-Reasonde

Ácido docosahexaenoico modula o ciclo e a proliferação celular em células de câncer colorretal submetidas à radiação por interferência na via WNT/Beta-catenina Resumo: A intervenção cirúrgica é considerada o tratamento padrão para o câncer colorretal, e vem sendo combinada com quimiote-

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rapia e radioterapia. A radioterapia é um efetivo tratamento para a redução da recidiva local, porém, os efeitos são limitados devido à radiorresistência. Alguns trabalhos vêm apontando a beta-catenina, uma proteína fundamental na ativação da via WNT canônica e seu respectivo acúmulo no núcleo, como um dos principais eventos responsáveis pela radiorresistência no câncer colorretal. Por outro lado, alguns estudos têm indicado um possível papel do ácido docosahexaenoico (DHA) como um agente regulador da atividade de beta-catenina em alguns tipos de cânceres epiteliais. O objetivo do trabalho foi avaliar os efeitos do DHA associado ao tratamento com a radiação ionizante na localização da beta-catenina e sua influência na progressão tumoral. Os resultados parciais sugerem que o DHA poderia potencializar os efeitos da radiação e prevenir a progressão tumoral.

Autores: Taíssa Maria, José Andrés Morgado-Díaz, Leonardo Borges Murad

Perfil dos pacientes submetidos a prostatectomia radical robótica para tratamento do câncer de próstata Resumo: De acordo com a American Cancer Society, a prostatectomia radical por robótica (PRR) para câncer de próstata apresenta vantagens sobre a técnica cirúrgica aberta em termos de menor risco de sangramento, menos dor no pós-operatório e menor tempo de internação, mas ainda não mostrou alterar os resultados em relação a efeitos colaterais. O trabalho teve por objetivo identificar o perfil epidemiológico dos pacientes com diagnóstico de neoplasia maligna da próstata submetidos a PRR em um hospital privado de São Paulo.

Autores: Jessica Piro Barragam, Camila Tralci Bueno, Rosimeire de Souza, Sheila Nascimento, Mariela Cartagena Borges, Ana Caroline Fagundes

discussão de caso

Estratégias para um adenocarcinoma moderadamente diferenciado no reto

Foto: Divulgação

Ficha do paciente:

Marcus Valadão * Cirurgião oncológico – Serviço de cirurgia abdominopélvica do Inca e coordenador do Grupo de Câncer Colorretal do Serviço de Abdome do Inca

drmarcusvaladao@gmail.com

Identiﬁcação:

C.P.

Sexo:

Feminino

Idade:

42 anos

Neoplasia:

CA reto

Apresentação: História clínica: A paciente apresentou um quadro de sangramento anal com sangue vivo nas fezes. Procurou assistência médica, que solicitou colonoscopia. O exame evidenciou uma lesão ulcerada e infiltrativa de reto inferior, localizada a 1 cm da margem anal, medindo 2,5 cm de diâmetro. A biópsia revelou se tratar de adenocarcinoma moderadamente diferenciado. Realizou ressonância magnética de pelve, sendo evidenciada: lesão semicircunferencial em parede posterior, entre 3 e 9 horas, com bordos infiltrantes entre 5 e 7 horas, invasão até a camada muscular. Sem linfonodos suspeitos e sem invasão venosa extramural. Havia dúvida se a lesão era T2 ou T3a pela ressonância. Tomografia de tórax e de abdome superior não evidenciaram doença à distância. CEA: 6,4 Antecedentes médicos: diabética há 30 anos em uso de insulina. Antecedentes familiares: tia apresentou tumor de cólon aos 65 anos. Ao exame físico: bom estado geral. PS 1; aparelho respiratório e cardiovascular sem alterações; abdome flácido, indolor, sem massas; toque vaginal sem alterações; toque retal com lesão em parede posterior do reto a 2 cm da margem anal; e esfíncter tônico. A manometria anorretal revelou esfíncter interno normotônico. Esfíncter externo e puborretal normocontráteis, porém com hipotonia localizada. Após discussão multidisciplinar, optou-se por tratamento cirúrgico sem neoadjuvância, sendo realizada ressecção interesfincteriana de reto por robótica com anastomose coloanal e colostomia de proteção. A paciente teve boa evolução pós-operatória, tendo alta hospitalar em quatro dias. O laudo histopatológico revelou adenocarcinoma moderadamente diferenciado de reto, ulcerado, de 2 cm de diâmetro, infiltrando até a camada muscular própria. Excisão mesorretal grau III, limite radial de 2,2 cm, limite distal de 1 cm. Dezenove linfonodos isolados e todos livres de neoplasia. pT2N0M0. Após 30 dias de pós-operatório, a paciente foi submetida a reconstrução do trânsito intestinal, tendo boa evolução pós-operatória. Não houve necessidade de tratamento adjuvante. A paciente encontra-se em controle ambulatorial, apresentando qualidade de vida satisfatória. Escore LARS (Low Anterior Resection Syndrome) de 29, o que corresponde a sintomas leves. A paciente realiza fisioterapia anorretal + eletroestimulação para otimização da função esfincteriana.

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Foto: Divulgação

Ricardo Vezzani Batista * Radiologista do Centro de Imagem da Rede D’Or, Hospitais Copa D’Or e Copa Star, formado em radiologia pela UFRJ

Foto: Divulgação

ricovezzani@gmail.com

Rafaela Pozzobon * Oncologista do Grupo Oncologia D’Or

rafaelapozzobon@hotmail.com

Radiologista: Um dos pontos-chave do caso relatado é a abordagem multidisciplinar, com a conduta tomada a partir da discussão com diversos especialistas, o que melhora o tratamento dos pacientes – fato já demonstrado em estudo prévio por um grupo inglês. A radiologia é uma das pedras fundamentais dessa abordagem atualmente, a qual auxilia não só no estadiamento locorregional, mas também no planejamento cirúrgico. A ressonância magnética é a ferramenta principal de imagem. É capaz de fornecer informações com grande acurácia acerca do estadiamento TNM das lesões, aspecto imprescindível para indicar ou não o tratamento neoadjuvante com radioterapia e quimioterapia. Além disso, tem excelente acurácia para a avaliação da margem cirúrgica potencial (fáscia mesorretal), chegando a 92% em alguns estudos. Especialmente na avaliação dos tumores do reto inferior, como no caso clínico em questão, onde o mesorreto afila e aumenta o risco de as lesões comprometerem a margem cirúrgica e de perfuração do tumor no ato cirúrgico, a ressonância consegue demonstrar através de imagens de alta resolução o comprometimento do mesorreto e a relação das lesões com os esfíncteres anais e o espaço interesfincteriano, permitindo ao cirurgião decidir por uma abordagem cirúrgica no plano interesfincteriano, seja através de ressecção anterior do reto baixa/ultrabaixa, seja através da amputação abdominoperineal, ou, no caso do comprometimento do plano interesfincteriano, por uma abordagem cirúrgica no plano extraelevador do ânus. Não há consenso único mundial norteando as decisões de tratamento. Nos Estados Unidos, há uma tendência maior em utilizar a radioterapia e a quimioterapia neoadjuvantes, como nas lesões T3a ou T3b por exemplo. Já na Europa, caso não haja nenhum fator de mau prognóstico associado, as lesões T3 precoces (a e b) são tratadas diretamente com cirurgia. Por outro lado, por causa da margem cirúrgica mais estreita, as lesões de reto inferior são frequentemente submetidas ao tratamento neoadjuvante, mesmo na Europa. O caso relatado, de acordo com o consenso europeu de 2017, é caracterizado como risco intermediário, e, desde de que a ressonância consiga mostrar planos cirúrgicos livres, dando ao cirurgião a segurança para a realização de uma cirurgia R0, a neoadjuvância pode ser dispensada.

Oncologista: O estadiamento T da neoplasia maligna de reto possui papel fundamental. Enquanto tumores T1 e T2 podem ser tratados exclusivamente com cirurgia, os tumores T3 e T4 necessitam de tratamento multimodal com químio e/ou radioterapia. Desde 2012, após a publicação do Germany Rectal Cancer Study, o tratamento com químio e radioterapia concomitantes neoadjuvante passou a ser o padrão para pacientes com tumores T3 e T4, devido a melhor perfil de toxicidade a longo prazo e menor taxa de recidiva local, apesar de taxas de sobrevida semelhantes1. Porém, estudos mostram que tumores T3 com extensão além de 5 mm da muscular própria possuem maior taxa de envolvimento nodal e menor sobrevida câncer específica quando comparados com tumores com extensão de 5 mm ou menos2. Merkel S. et al mostram que, subdividindo a categoria T3 em pT3a (até 5 mm de invasão) e pT3b (mais de 5 mm), temos uma diferença de sobrevida câncer específica (85,4% versus 54,1%), menor taxa de recorrência locorregional (10,4% x 26,6%) quando comparamos T3a com T3b. Pacientes pT3 com linfonodos negativos e pT2 mostraram sobrevida em cinco anos similares (91,2% versus 93,6%, respectivamente). Portanto uma extensão da classificação pT (pT1, pT2, pT3a, pT3b, pT4) permite uma melhor predição dos resultados em pacientes com neoplasias malignas de reto, evitando assim tratamentos desnecessários que possam piorar a recuperação funcional do órgão. Nos EUA, a conduta de selecionar os pacientes com T3 para tratamentos pré-opertórios baseados na profundidade de extensão de invasão extramural do tumor não é o padrão, mas o guideline da Sociedade Europeia de Medicina Oncológica (ESMO) sugere que pacientes pT3a são candidatos a tratamento inicial com cirurgia ao invés de quimiorradioterapia. Pelos fatos apresentados e com objetivo de curar e preservar ao máximo a função esfincteriana de uma paciente tão jovem, com tumor próximo a margem anal e estadiado pela RM entre T2 e T3a, optamos por seguir primeiramente com a cirurgia e evitar radioterapia, que acrescentaria morbidade importante à paciente. Referências bibliográficas 1. Sauer R, Liersch T, Merkel S, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol 2012; 30:1926. 2. Merkel S, Mansmann U, Siassi M, et al. The prognostic inhomogeneity in pT3 rectal carcinomas. Int J Colorectal Dis 2001; 16:298.

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patologia

O papel da anatomia patológica na era da medicina personalizada: adenocarcinoma de pulmão como um modelo a ser seguido

ANATOMIA PATOLÓGICA É UMA DAS CIÊNCIAS

MÉDICAS MAIS INTIMAMENTE LIGADAS AO DE-

Foto: Divulgação

SENVOLVIMENTO DA MEDICINA.

Fernando Augusto Soares * Médico patologista com

mestrado/doutorado pela FMRP-USP, livre-docente em oncologia pela FMUSP, professor titular de patologia geral da FOUSP e coordenador médico do setor de patologia do Grupo Oncologia D’Or

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fasoares@icloud.com

ELA SEMPRE criou uma ponte entre a pesquisa acadêmica e a prática clínica. Por volta dos séculos XIV-XV foi a vez de os grandes anatomistas dominarem o desenvolvimento médico realizando observações das modificações morfológicas no ser humano, através das autópsias. A anatomia patológica naquele período era conhecida como anatomia mórbida, e especialmente as universidades italianas lideravam o conhecimento, que se baseava na descrição de alterações de cada órgão e como elas influenciavam a saúde dos indivíduos e justificavam os sinais e sintomas observados. O que era descrito nos anfiteatros acadêmicos foi correlacionado diretamente com a prática clínica. Essa fase durou pelo menos três séculos, sendo que no século XIX o domínio da geração do conhecimento e da anatomia mórbida passou aos austrogermânicos. Dentro desse cenário, ocorreu uma mudança marcante quando o entendimento das doenças passou a ser baseado nas alterações celulares. Essa escola, liderada pelo patologista alemão Rudolph Virchow, levou à patologia celular, que predominou por todo o século XX. Dessa forma, a unidade fundamental da doença mudou das relações anatômicas entre os órgãos para compreender as modificações celulares e teciduais como a base das doenças. Nos anos seguintes, instrumentos mais poderosos, tais como melhores microscópios ópticos e o microscópio eletrônico, permitiram a evolução do conhecimento e encaminharam as classificações das neoplasias malignas por sua histogênese, tal qual fazemos até os dias atuais. Isso permitiu que um novo

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ramo da patologia, a patologia cirúrgica, se desenvolvesse e ganhasse forma no diagnóstico e no prognóstico. Posteriormente, a citologia exfoliativa, de líquidos e por aspiração acrescentou mais uma arma ao arsenal diagnóstico. Na década de 60, foram introduzidos os marcadores celulares por fluorescência, e posteriormente, nos anos 80, houve a possibilidade de fazê-los em material usual do laboratório, através da técnica de imuno-histoquímica. Dessa forma, passamos a entender como as alterações estruturais das proteínas, a inter-relação entre elas, a composição proteica de cada tecido e como modificações dessas relações na intimidade dos tecidos faziam com que as neoplasias aparentassem daquela forma ao microscópio. Assim a objetividade foi introduzida ao diagnóstico anatomopatológico, onde biomarcadores específicos definiam as doenças ou o grupo de enfermidades com aspectos comuns. Ao final do século XX o conhecimento patogenético das doenças evoluiu de maneira vertiginosa com a introdução dos métodos moleculares. Não demorou muito para que essas técnicas sofisticadas fossem anexadas ao arsenal diagnóstico e prognóstico da anatomia patológica. E mais recentemente na indicação terapêutica com os testes preditivos de resposta. Entende-se hoje que a unidade fundamental da doença é a alteração molecular, as alterações estruturais do genoma, que resultam na produção alterada das proteínas, que levam a alterações histopatológicas dos tecidos e das células e que, em última análise, resultam em modificações nos órgãos. Ao longo destes seis séculos evoluímos no entendimento das doenças e aprendemos como tomar vantagem disso em benefício do paciente.

O patologista costuma ver o dogma fundamental da biologia, de que o DNA faz a translação em RNA, e que por sua vez se traduz em proteínas, de uma forma reversa. Acostumado a ver os tecidos e a marcar as proteínas com biomarcadores teciduais, passou a ver o DNA em seu outro extremo. Assim sendo, hoje a anatomia patológica passou a se utilizar destes no que se conhece como “teradiagnóstico”, ou seja, a capacidade de reunir os aspectos morfológicos, os biomarcadores proteicos por imuno-histoquímica ou imunofluorescência, as alterações estruturais dos cromossomos por hibridação in situ e as alterações do genoma pela pesquisa de mutações por diversos métodos para construir o diagnóstico, estabelecer o prognóstico e apresentar potencial valor preditivo para as terapias-alvo. Um exemplo dessa evolução e estado atual é o adenocarcinoma de pulmão, para o qual esse conjunto de elementos passou a ser mandatório em qualquer diagnóstico, permitindo que avanços significativos fossem introduzidos no manuseio dessa doença.

Pulmão como exemplo da anatomia patológica contemporânea O câncer de pulmão está entre os tumores mais comuns e letais em todo o mundo. O perfil do paciente com carcinoma de pulmão mudou nesses últimos, e mais do que isso, o nosso entendimento sobre sua patogênese foi aumentando progressivamente. Há menos de dez anos, quando um patologista tinha uma biópsia de pulmão, o dilema diagnóstico era bastante simples. As opções diagnósticas eram restritas a duas: o carcinoma não pequenas células (NSCLC, do inglês non small cell lung cancer) ou o carcinoma indiferenciado de pequenas células. Com apenas esses dois diagnósticos se cobriam 95% dos casos que chegassem ao departamento. A despeito disso, sabíamos que os subtipos de NSCLC eram os mais variados e que 70% dos tumores de pulmão eram heterogêneos. Mas isso não importava, pois o tratamento se resumia a opção cirúrgica para os estadiamentos precoces e quimioterapia para os estádios avançados. E o índice de resposta objetiva dos tumores estádios III/IV era menor que 20% e a sobrevida raramente ultrapassava os 12 meses. Hoje, a situação é completamente diferente. Não apenas temos que diagnosticar o subtipo histológico bem como temos que pesquisar al-

terações moleculares que diferenciam o tipo de adenocarcinoma e podem nortear a terapia personalizada. Assim, a participação do patologista passou de simplesmente separar em dois grandes grupos de tumores para ser absolutamente específico a nível molecular. Esse não é somente um excelente exemplo de prática diagnóstica, mas também mostra como anos de investigação científica, que se inicia nos laboratórios de ciência básica, se traduzem em pesquisa clínica e transformam a vida de nossos pacientes. Essa história começa muitos anos atrás, quando o professor Stanley Cohen identificou a molécula do fator de crescimento molecular (EGF, do inglês Epidermal Growth Factor) em 1962 e seu respectivo receptor (EGFR, do inglês Epidermal Growth Factor Receptor), passando a entender como a ativação das vias de sinalização se fazia pela atividade tirosina quinase e a identificação de inibidores. Esse árduo trabalho rendeu a Cohen o prêmio Nobel de Medicina em 1986. Foram mais de 40 anos para que o primeiro inibidor de EGFR fosse utilizado em pacientes1. Nesse trabalho original foram incluídos indistintamente 175 pacientes com NSCLC e obteve-se resposta objetiva em 25 deles. Após a observação clínica de que eram em sua maioria mulheres, não fumantes e com adenocarcinomas bem diferenciados (lipídicos em sua maioria) é que se foi pesquisar qual era o fator comum. Em nove pacientes havia material suficiente e se observou que a ativação da via do EGFR se dava em virtude de mutações no domínio tirosina quinase, especialmente localizadas entre os éxons 18 e 21. Os trabalhos se sucederam e hoje a pesquisa de mutações nesses éxons é obrigatória com teste reflexo nos adenocarcinomas de pulmão em que se tenha em mente o tratamento com inibidores de EGFR. Conhecemos hoje não somente os mecanismos de ativação como aqueles que surgem como mecanismos de resistência ao inibidor2. Essa resistência pode estar ligada a diversos mecanismos, sendo o principal deles a mutação T790M (cerca de 70% dos casos). Cerca de 35% dos adenocarcinomas pulmonares em nosso meio carregam a mutação do gene codificador de EGFR. Os tipos histológicos que mais frequentemente têm esta mutação estão entre os mais comuns, o adenocarcinoma lepídico e o adenocarcinoma acinar, sendo raramente observada nos carcinomas mucinosos ou sólidos.

“A participação do patologista passou de simplesmente separar em dois grandes grupos de tumores para ser absolutamente específico a nível molecular”

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Uma história um pouco diferente em termos de tempo decorrido está no descobrimento da importância da translocação ALK-EML4, também em adenocarcinomas3. Em 2007, um grupo japonês liderado pelo professor Mano demonstrou que essa translocação observada em NSCLC era tumorigênica e estava presente em cerca de 3% de todos os adenocarcinomas. Em uma velocidade completamente diferente dos estudos com EGFR, em menos de quatro anos os primeiros resultados do uso de inibidores de ALK eram publicados4. Essa pesquisa passou a ser o segundo teste mandatório nos casos de adenocarcinoma de pulmão, que pode ser realizado hoje por um simples teste imuno-histoquímico. As mutações de ALK estão mais frequentemente presentes em adenocarcinomas de tipos especiais como os sólidos, de células em anel de sinete, hepatoides ou papilíferos. A exemplo do anterior, a terceira geração de inibidores já está disponível e se discute hoje qual a melhor sequência a ser empregada5.

os adenocarcinomas pulmonares. Entre elas estão as mutações para os genes BRAF, HER2, RET e MET. Entre estas, destaca-se a do gene BRAF, que se apresenta em 3% a 5% dos casos de adenocarcinomas7. Diferentemente dos casos de melanoma, apenas a metade deles apresenta a mutação V600E, e o tipo de mutação está aparentemente ligado a resposta às drogas. O uso combinado de duas drogas apresenta índice de resposta que chega à casa dos 70%. A mutação do gene HER2 está presente em outros 2% dos casos, e é importante realçar que o mecanismo de ativação é por mutação (inserção ou duplicação do éxon 20) e não amplificação gênica, como nos casos de carcinoma de mama8. O gene RET mostra rearranjos em que o parceiro mais comum é o gene KIF5B9. O índice de resposta dos casos mutados para RET é menor (cerca de 30%) com as drogas conhecidas hoje. A vantagem é que o uso dos mesmos inibidores de ALK pode agir nesses casos, e também esses casos podem ser reconhecidos entre aqueles que se tornam resistentes ao tratamento com inibidores de EGFR10. Outras possibilidades terapêuticas ainda incluem o uso de imunoterapia com inibidores de pD-1 ou PD-L1, mas esses comentários fogem ao escopo deste artigo.

A importância da boa orientação da biópsia por agulha no pulmão

Ainda dentro das mutações “drivers” específicas e de teste obrigatório está a do gene ROS16. Embora ela esteja presente em um número menor que 2% dos adenocarcinomas de pulmão, o fato de apresentar resposta ao uso de inibidores de ALK cria uma relevância maior a essa pesquisa. A razão dessa sobreposição é que as duas quinases são extremamente relacionadas na árvore do cinoma humano. O teste deve ser realizado por imuno-histoquímica (uma vez que não há falso-negativos). Se positivo, deve-se fazer uma pesquisa da translocação por hibridação in situ. A pesquisa da mutação destes três genes, EGFR-ALK-ROS1, está descrita nas boas práticas preditas pelo NCCN para o câncer de pulmão. São testes hoje relativamente simples que podem ser realizados nos departamentos de anatomia patológica. Mas a história prossegue em velocidade muito intensa. Os adenocarcinomas de pulmão apresentam ainda outras mutações nas quais drogas-alvo podem ser potencialmente utilizadas. Estas já são aprovadas para outros tipos histológicos, mas ainda não estão aprovadas para

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Uma vez que essas alternativas terapêuticas passam a fazer parte do arsenal dos oncologistas e que a realização desses testes é mandatória, é muito importante que tenhamos um tratamento especial para a biópsia por agulha das neoplasias pulmonares. Os protocolos devem ser parcimoniosamente adequados à realidade do laboratório e o ato da biópsia deve ser acompanhado pelo patologista. É fundamental que o médico assistente tenha conhecimento das facilidades e dificuldades inerentes aos métodos. Em outras palavras, não existe mais aquele que indica a biópsia, o que faz o procedimento e o que interpreta os testes. Essas fases todas devem ser de responsabilidade de um time integrado, cooperativo e que supera as dificuldades em conjunto11. Este time deve analisar caso a caso e buscar as melhores alternativas para cada situação. Essa integração deve ser a regra para todos os envolvidos, não apenas no carcinoma de pulmão mas em qualquer tipo de câncer. A situação ideal é que todos os testes sejam reflexos e que os resultados estejam disponíveis no menor tempo possível. O uso da estratégia sequencial dos testes pode resultar em ausência de material quando se chega ao terceiro ou quarto teste. A hierarquia para a realização da prova existe, mas pode ser interrompida pelas dificuldades técnicas. Hoje o departamento de patologia utiliza um protocolo de salvar tecido e os testes diagnósticos ao mínimo necessário11. A imunohistoquímica diagnóstica, e em especial a diferenciação entre carcinoma epidermoide e adenocarcinoma, deve ser mantida ao mínimo necessário. Se a suspeita é de tumor neuroendócrino, não é necessário corar para três marcadores, bastando apenas um. Na diferenciação do

tipo histológico, um marcador para diferenciação escamosa (p.ex. p63) ou glandular (p.ex.TTF-1 ou anexina) é suficiente, mesmo porque os tumores sólidos devem ser igualmente testados para as alterações moleculares.

Conclusão O que ocorreu nos casos de adenocarcinoma de pulmão deve ser tomado com exemplo de como a anatomia patológica evoluiu e

chegou mais perto das decisões clínicas. O patologista tem que ser parte do time de cuidados ao paciente, e não se limitar a se comunicar por um laudo estando em um laboratório a distância. A participação em todas as fases do processo é fundamental para acelerar e aperfeiçoar o tratamento de um paciente crítico. O que se passou com o câncer de pulmão está ocorrendo com todos os tipos de tumor, e a anatomia patológica assegura seu papel de protagonista na oncologia contemporânea.

Referências bibliográficas: 1. Lynch TJ et al. Activating mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor underlying responsiveness of Non-Small cell lung cancer to gefitinib. New Engl J Med 2004; 350: 2129-39. 2. Pakkala S, Ramalingham SS. Epidermal Growth Factor Receptor mutated advanced non-small cell lung cancer: a changing treatment paradigm. Hematol Oncol Clin North Am 2017; 31(1):83-99. 3. Soda M et al. Identification of the transformation EML4-ALK fusion gene in non-small lung cancer. Nature 2007; 448(7153):561-6. 4. Kwak EL et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. New Engl J Med 2010; 363(18):1693-703. 5. Thai AA & Solomon BJ. Treatment of ALK-positive nonsmall cell lung cancer: recent advances. Curr Opin Oncol 2017; Dec 18 [epub ahead of print]. 6. Lin JJ, Shaw AT. Recent advances in targeting ROS1 in lung cancer. J Thoracic Oncol 2017; 12(11):1611-25. 7. Baik CS, Myall NJ, Wakelee GA. Targeting BRAF-mutant non-small cell lung cancer: from molecular profiling to rationally designed therapy. Oncologist 2017; 22(7):786-96. 8. Mar B, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-samll-cell lung cancer. Lung Cancer 2015; 87(3):220-5. 9. Ju YS et al. a transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from whole-genome and transcriptome sequencing. Genome Res 2012; 22(3):436-45. 10. Ferrara R, Auger N, Auclin E, Besse B. Clinical and translational implications of RET rearrangements in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2018; 13(1):27-45. 11. Dietel M et al. Diagnostic procedures for non-small cell lung cancer: recommendations of the European Expert Group. Thorax 2016; 71(2):177-84.

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do bem

Alternativas para controle da dor em pacientes oncológicos Especialistas reforçam que a medicina integrativa (terapias como acupuntura e ioga) deve ser aplicada em conjunto com a medicina tradicional

Por Viviane Gomes

MEDICINA TRADICIONAL OFERECE UMA SÉRIE DE

MEDICAMENTOS PARA CURAR OU CONTROLAR A DOR DECORRENTE DO CÂNCER OU DO PRÓPRIO

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tratamento. Ainda de forma tímida, está surgindo a chamada medicina integrativa, que deve ser ofere-

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cida em complemento à medicina tradicional e promete mais bem-estar e qualidade de vida ao paciente oncológico. Trata-se de terapias como acupuntura, exercícios, ioga, estimulação nervosa elétrica transcutânea, aplicações de calor ou frio, entre outras, algumas delas com comprovações científicas. Lisiana Wachholz Szeneszi, especialista em cuidados paliativos e psico-oncologia, explica que existe um arsenal medicamentoso para tratar a dor oncológica. No entanto, o uso adequado de cada remédio depende de análise minuciosa do tipo de dor e sua intensidade para avaliar benefícios, efeitos adversos e interações de cada substância. “Entre esses medicamentos temos os analgésicos comuns, os anti-inflamatórios não esteroides e os esteroides, opiáceos fracos e fortes, além de outras classes de adjuvantes, como antidepressivos e ansiolíticos.” Entre 40% e 50% dos pacientes com dor oncológica se queixam de dor moderada ou intensa, sendo necessários medicamentos opiáceos e adjuvantes associados em cada caso individual. Lisiana diz que de 70% a 90 % dos pacientes relatam bons resultados no controle da dor com o tratamento convencional. Ela ressalta que são fundamentais a

individualização do tratamento, o acompanhamento de equipe multidisciplinar com experiência em oncologia e complementar apoio integrado de equipe de cuidados paliativos para suporte aos sintomas físicos, psíquicos e sociais.

Evidência científica Na avaliação da especialista, a dor é uma experiência multidimensional com variáveis físicas, psíquicas, sociais, cognitivas, o que a torna um sintoma complexo e individual. A dor pode piorar com a ansiedade e depressão e gerar afastamento do trabalho e inatividade. “Exercícios, ioga, terapias físicas, mobilização passiva, terapias miofasciais, estimulação nervosa elétrica transcutânea, aplicações de calor ou frio, uso de órteses, apesar de haver poucos estudos clínicos sobre eles e modesta evidência científica, têm mostrado sucesso na prática clínica, melhorando o bem-estar, a funcionalidade e bom efeito analgésico principalmente quando há afetação musculoesquelética”, observa Lisiana , que é responsável pelo suporte clínico e cuidados paliativos no Grupo Oncologia D’Or. Ela afirma que terapias integrativas como a tradicional medicina chinesa, medicina ayurvédica, homeopatia, meditação, hipnose, arteterapia, musicoterapia e outras têm evidências científicas de melhora e benefício em pacientes com câncer. “Todas essas terapias, de acordo com o National Compreensive Cancer Network (NCCN), são de nível de evidência categoria 2A (com relativa evidência científica, mas úteis com o adequado seguimento clínico)”, ressalta Lisiana. Ela reforça que a indicação de cada terapia, associada a tratamento medicamentoso ou não, depende de avaliação individual e análise do cotidiano de cada paciente, conduzida por profissionais com experiência em oncologia em parceria com o oncologista responsável pelo tratamento do paciente.

Cuidado integrado “A dor oncológica é tratável sob todos os seus aspectos, e o cuidado integrado é fundamental para o sucesso do tratamento oncológico e a qualidade de vida dos pacientes e sobreviventes”, afirma Lisiana. O anestesiologista Zemilson Bastos Brandão Souza, especialista em medicina paliativa e terapia de dor, coordenador da Unidade de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (Unacon) do Ministério da Saúde, acrescenta que o controle da dor oncológica é obtida em 75% a 85% dos pacientes com a utilização da escada analgésica da Organização Mundial da Saúde (OMS). De 10% a 20% dos pacientes necessitarão de rotação de analgésicos narcóticos e apenas 5% precisarão de métodos intervencionistas para o controle da dor, tais como bloqueio de nervos periféricos, procedimentos em radiologia intervencionista e administração de analgésicos no neuroeixo. O universo da dor oncológica é amplo. Pode ser oriunda do comprometimento do sistema nervoso periférico e central, ocasionando dor de caráter neuropático, cujos sintomas possíveis são: formiga-

mento, queimação, fisgada, pontada como choque elétrico e hipersensibilidade a determinado estímulo.

Cansaço Outra característica da dor oncológica é a dor nociceptiva, que pode ser de origem somática (devido ao comprometimento dos ossos e articulações, tecido conjuntivo e muscular) e visceral (atinge fígado, pâncreas, intestino e outros órgãos). Souza informa que 90% das pessoas com câncer relatam cansaço e debilidade física; 85%, anorexia; de 60% a 75%, náusea e constipação; e 60%, deficiência cognitiva. Não são raros quadros depressivos decorrentes do diagnóstico de câncer. O especialista também ressalta a importância de a equipe médica avaliar de forma adequada a dor relatada pelo doente e escolher a opção terapêutica mais apropriada. “Muitas vezes o paciente terá necessidade de tratamentos complementares para melhorar sua qualidade de vida, e é ele quem fará essas escolhas. A seleção da opção terapêutica pode incluir não só a medicina tradicional, mas também atividades como ioga, fisioterapia, shiatsu, musicoterapia, terapia ocupacional, acupuntura e outras”, afirma o médico, que também é responsável pela Clínica de Dor do Hospital Quinta D’Or e pela área de medicina paliativa do Hospital Caxias D’Or, ambos no Rio de Janeiro.

Avaliar benefícios Após essas intervenções, ele diz que a equipe oncológica deve reavaliar a assistência oferecida, analisar eventuais benefícios e se há necessidade de outras terapias, medicamentosas ou não. Ele recomenda ainda que a pessoa em tratamento esclareça todas as suas dúvidas em relação ao planejamento terapêutico para garantir melhores resultados. Souza chama a atenção para a importância de identificar a situação cognitiva do paciente ou as habilidades do familiar/cuidador para aumentar a eficácia da terapia. De acordo com o especialista, a medicina integrativa ainda tem muito a caminhar no Brasil e recomenda-se que ela faça parte do escopo multidisciplinar da assistência oncológica. “Essa área precisa ser mais bem desenvolvida para que o paciente tenha à disposição todas as opções possíveis para o controle dos sintomas, não só físicos”, frisa. Apesar da importância das terapias integrativas em benefício da qualidade de vida do doente, o anestesiologista lamenta que o assunto seja pouco discutido em centros oncológicos brasileiros. “Percebo que existem alguns projetos embriões em serviços especializados que notaram a relevância da medicina integrativa para a qualidade de vida das pessoas com câncer.”

Informação Henry Luiz Najman, coordenador da oncologia no Hospital Quinta D’Or, lembra a importância do acesso do paciente à informação sobre sua doença, ao tratamento e à conduta clínica para garantir ganho da qualidade de vida e benefícios à saúde.

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“Henry Luiz Najman, coordenador da oncologia do hospital Quinta D'Or, defende que a medicina integrativa no Brasil seja incorporada à medicina tradicional”

Em relação à medicina integrativa, ele defende que ela não deve substituir o tratamento médico tradicional. “Se o paciente oncológico é convencido de que a medicina alternativa substitui a assistência médica tradicional, o resultado é um desastre. Por isso, o termo adequado é medicina integrativa”, observa. Na sua visão, ervas, vitaminas, cogumelo do sol, babosa e uma série de outros artifícios até podem ser benéficos, desde que utilizados em associação ao tratamento padrão, nunca substituindo o tradicional. Ele informa que muitos desses produtos têm evidências científicas preliminares e quase nunca foram testados em humanos.

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Najman afirma que em muitos países do mundo, inclusive no Brasil, empregam-se acupuntura, ioga, meditação, shiatsu, reflexologia, reiki e outras terapias em benefício do paciente oncológico. Há estudos que atestam êxito do uso de Cannabis na redução de efeitos adversos do tratamento de câncer. De acordo com Najman, a medicina integrativa no Brasil precisa ser incorporada à medicina tradicional. Ele ilustra o que diz com o fatídico caso do jornalista Marcelo Rezende (com diagnóstico de câncer avançado no pâncreas e metástase no fígado), que recorreu a tratamentos alternativos em vez do padrão e morreu em 16/09/2017.

Conheça os benefícios da medicina integrativa A medicina integrativa pode ser indicada ao paciente oncológico em diferentes estágios da doença. Não há contraindicação, desde que ela seja conduzida por profissional especializado (em oncologia ou cuidados paliativos) em associação à medicina tradicional. Há fisioterapia aliada a técnicas de terapia manual e relaxamento, eletroterapia com eletroestimulação transcutânea (TENS), termoterapia, crioterapia, exercícios e acupuntura. A fisioterapia e essas terapias complementares têm evidências científicas comprovadas e melhoram a qualidade de vida dos pacientes. A acupuntura, por exemplo, técnica da medicina chinesa, consiste na aplicação de agulhas em pontos específicos do corpo para gerar estímulos ao sistema nervoso central e consequente liberação de substâncias endógenas, como serotonina e endorfina (hormônios do prazer). A fisioterapeuta Fabiana Lima Hottz, especializada em oncologia, diz que a acupuntura alivia a dor e controla ou previne efeitos colaterais do tratamento oncológico, como náusea, vômito, fadiga, insônia, fraqueza muscular, dor, diarreia e constipação, que podem ser causados por hormonioterapia, quimioterapia e radioterapia, mas não substitui os remédios.

Parceria “Todas as técnicas devem ser aplicadas em conjunto com a assistência médica. Conforme diminui a dor do paciente, o oncologista ou o médico da clínica de dor reduz a dosagem dos medicamentos”, esclarece Fabiana. Não é raro mulheres submetidas à cirurgia para câncer de mama se queixarem de dor associada à limitação de movimento nos braços. A especialista diz que a terapia manual é uma boa indicação para a liberação tecidual e pode ser associada a exercícios com bastão, bolas e faixas elásticas, aliviando a dor e favorecendo a recuperação funcional. Outra situação bastante comum é a neuropatia periférica, causada por alguns quimioterápicos. Trata-se de lesão dos nervos periféricos, que ocasiona dor e alteração da sensibilidade. “Quando o paciente relata problemas de sensibilidade nas mãos

e nos pés, indicamos massageá-los com bolas/escovas de diferentes texturas associadas à acupuntura”, ressalta. Existem outros recursos da acupuntura para quem não aceita aplicação de agulhas no corpo e quer os mesmos benefícios da medicina chinesa. As opções são o TENS (aplicação de eletrodos na pele) ou as pastilhas de stiper (compostas de partículas de silício) inseridas nos pontos de acupuntura para estimulá-los. Há ainda a auriculoterapia, que coloca sementes da planta medicinal mostarda em pontos específicos da orelha.

Entrevista Fabiana, que é coordenadora da área de fisioterapia em oncologia do Grupo Oncologia D’Or, no Rio de Janeiro, conta que, antes de iniciar a assistência, a pessoa é entrevistada por um fisioterapeuta, que analisa a causa da dor, se há ou não metástase, compressão tumoral e quais tratamentos oncológicos foram oferecidos. O profissional apresenta as ferramentas para amenizar a dor e o paciente escolhe, conforme sua vontade. Se o caso é somatização de dor no corpo e a pessoa quer relaxar os músculos, podem ser indicadas a termoterapia (aplicação de calor superficial) e a crioterapia (compressas geladas). Ela informa que compressa com água quente no local da dor oferece efeito relaxante; já a bolsa de gelo é anti-inflamatória e analgésica. Para dores intensas, sugerem-se sessões de fisioterapeuta, duas ou três vezes por semana, até que o paciente melhore. “O tratamento não tem duração determinada porque depende das queixas de cada paciente. Em geral, na primeira sessão os pacientes já relatam melhora. Eles retornam, solicitam mais sessões e gostam dessas ferramentas para amenizar a dor”, comenta.

Mais estudos Fabiana observa que hoje em dia cada vez mais oncologistas e médicos assistentes encaminham doentes com câncer para as clínicas de fisioterapia do Grupo Oncologia D’Or. O assunto lhe desperta tanto interesse que ela pretende iniciar, ainda este ano, um projeto de estudo sobre os benefícios da acupuntura sem o uso de agulhas em pacientes com câncer de pulmão submetidos à quimioterapia que relatam náuseas.

2017 59 ASH Annual Meeting th

O maior congresso de hematologia do mundo é palco de avanços na manipulação genética do sistema imune e reforça a esperança de cura para doenças como leucemia linfoide aguda (LLA) e linfoma de não Hodgkin

ASH 2017

Terapia-alvo e novas combinações de drogas marcam o maior congresso de hematologia do mundo O ASH 2017 trouxe mudanças na prática clínica de doenças onco-hematológicas e esperança de cura através da manipulação genética do sistema imune

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Por Sofia Moutinho

26 MIL HEMATOLOGISTAS DE TODO O MUNDO E 410 DO BRASIL SE REUNIRAM NO ÚLTIMO CONGRESSO DA SOCIEDADE AMERIcana de Hematologia (ASH), em Atlanta (EUA), para debater as últimas novidades da área. A programação trouxe importantes estudos na área de onco-hematologia, com alguns resultados que AIS DE

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mudam a prática desde já e outros que abrem caminho para futuras formas de tratamento. O grande destaque dessa edição foram os ensaios clínicos com as chamadas Car-T cells, células do sistema imune geneticamente modificadas para combater o câncer (veja reportagem especial sobre o tema na seção Panorama desta edição). Aprovada em meados de 2017 pelo FDA nos EUA para o tratamento de leucemia linfoide aguda (LLA) e linfoma de não Hodgkin difuso de grandes células B, a abordagem de terapia-alvo foi a estrela de estudos iniciais que envolveram pacientes com mieloma múltiplo e outros linfomas. O ensaio testou as Car-T cells em 21 pacientes com mieloma múltiplo que já haviam fracassado com o tratamento padrão em média sete vezes. O alvo das células foi a proteína BCMA, encontrada nas células cancerosas e nos plasmócitos normais. Após apenas uma infusão das células modificadas, a resposta global foi de 86%. Para 18 pacientes que receberam doses maiores, a taxa de resposta foi ainda maior, de 94%, com alguns efeitos adversos não severos. Desses, 10 (56%) atingiram remissão completa, o que não é possível hoje com o tratamento padrão.

Ainda na fase 1, o estudo teve por objetivo apenas determinar a dose tolerável para o tratamento, mas já animou a classe médica. “Estamos felizes com esses resultados porque se trata de pacientes para quem todas as terapias anteriores falharam”, disse o líder do estudo, James N. Kochenderfer, do Center for Cancer Research do National Cancer Institute (EUA). Além de não ter cura, o mieloma múltiplo, tipo de câncer que tem origem nas células do plasma da medula óssea, hoje é tratado com abordagens associadas a efeitos colaterais significativos. No ensaio, os efeitos colaterais mais comuns foram sintomas neurológicos e baixa dosagem de células sanguíneas. “O tratamento com Car-T cell é completamente diferente de tudo que temos hoje”, disse o pesquisador. “Temos pacientes que obtiveram uma resposta concreta por um ano sem tratamento adicional e com efeitos adversos toleráveis.” Durante o evento, outros dois estudos da Universidade da Pensilvânia trouxeram dados iniciais usando a abordagem de Car-T cells tendo por alvo a BCMA para mieloma após a quimioterapia, atingindo repostas globais de 64% e 60%. O hematologista Edvan Crusoe, da clínica Cehon, na Bahia, acredita que esses ensaios são de extrema importância. “Estamos transformando a forma de transplante com esse tipo de terapia e permitindo obter respostas para pacientes que já não tínhamos como tratar”, comentou.

Linfomas no alvo Já os estudos ZUMA-1 e JULIET trouxeram dados do uso das Car-T cells para o tratamento de linfomas refratários e recidivos com células T modificadas para ter por alvo a proteína CD-19, comum nas células malignas de linfoma. No ZUMA-1, 108 pacientes com linfoma não Hodgkin agressivo refratário foram tratados com uma injeção única de CAR T-cell axicabtagene ciloleucel (axicel). Destes, 59% ficaram vivos após um ano, sendo que desse grupo 42% mostraram remissão e 40% remissão completa após um ano. “O ZUMA-1 confirma que as respostas podem ser duráveis e que após 24 meses a recidiva é incomum. Pacientes que ficam em remissão por seis meses tendem a continuar em remissão”, diz o líder do estudo, Sattva S. Neelapu, do MD Anderson Cancer Center, na Universidade do Texas. Os dados

impressionam se comparados com a sobrevida dos tratamentos atuais, que é de cerca de seis meses. O estudo, conduzido por 22 instituições, é o maior já feito até então sobre eficácia de uma abordagem Car-T cells. Das mortes ocorridas no início do ensaio, duas foram atribuídas ao tratamento e outras duas a efeitos adversos típicos da progressão da doença. Entre os efeitos da terapia gênica, estiveram relatos de toxicidade neurológica, neutropenia, anemia e trombocitopenia. Dez pacientes experimentaram efeitos graves, como infecções. Um segundo estudo randomizado já está em curso para comparar essa abordagem com o tratamento padrão de segunda linha, que é feito com o transplante autólogo de células-tronco da medula após a falha do tratamento de primeira linha. Já o estudo JULIET mostrou que, seis meses após receber uma dose única de tisagenlecleucel, 81 pacientes adultos com linfoma de células B tiveram remissão completa por até seis meses e 41 apresentaram taxa de resposta de 37% com 30% atingindo resposta completa e 7% resposta parcial. “Embora a gente ainda não saiba por que essas remissões são duráveis, o resultado é animador e vai mudar o modo como tratamos hoje os pacientes refratários e com recidiva”, disse o líder do estudo, Stephen Schuster, da University of Pennsylvania (Penn). O hematologista Eduardo Rego, do Grupo Oncologia D’Or, avalia que no futuro a terapia com Car-T cells pode se tornar o tratamento padrão tanto para os cânceres hematológicos quanto para tumores sólidos. “Estamos vendo muitos resultados promissores com essa abordagem e começando a ver a potencialidade para mais doenças”, disse. “Esse pode ser o futuro do tratamento para muitos pacientes.”

“O ASH deste ano trouxe esperança no tratamento do linfoma Hodgkin avançado, com a apresentação de uma nova abordagem para pacientes refratários, incluindo uma nova droga no regime padrão adriamycin (doxorubicin), bleomycin, vinblastine e dacarbazine (ABVD)”

Novo regime para linfoma Hodgkin O ASH deste ano trouxe também esperança no tratamento do linfoma Hodgkin avançado, com a apresentação de uma nova abordagem para pacientes refratários, incluindo uma nova droga no regime padrão adriamycin (doxorubicin), bleomycin, vinblastine e dacarbazine (ABVD). O tratamento padrão é o mesmo desde a década de 1970 e, ao incluir a terapia-alvo brentuximabe vedotin (BV), foi observada uma redução de 23% no risco de progressão da doença e morte. Onco& janeiro/fevereiro/março 2018

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“Hoje cerca de um quarto dos pacientes não tem cura. Demonstramos que podemos reduzir essa porcentagem de falha do tratamento”, diz o líder da pesquisa, Joseph M. Connors, do British Columbia Cancer Agency Centre for Lymphoid Cancer, em Vancouver (Canadá). “Se esse regime for adotado, vai mudar a primeira linha para o tratamento do linfoma Hodgkin avançado.” O estudo contou com 1.334 pacientes previamente tratados para a doença e randomicamente selecionados para receber o tratamento padrão ou a nova terapia. Os participantes foram acompanhados por 50 meses. Embora o tratamento experimental tenha causado mais dano nervoso, febre e neutropenia, o dano nervoso pôde ser revertido e as taxas de infecções severas se mantiveram em níveis baixos com o uso de medicação. “O tratamento experimental com BV teve mais êxito em dar fim à doença e com efeitos adversos controláveis”, disse o pesquisador. Apesar de representar um aumento no custo líquido com o tratamento, Connors defende que a nova abordagem pode ser mais custoefetiva. “Se você não cura o linfoma no primeiro round, precisa ir para o plano B, que é um tratamento muito severo com alta toxicidade, muito caro e que só funciona em metade dos pacientes”, pondera. “Se você aumenta as chances de cura no primeiro round, usando essa nova abordagem, poupa os pacientes de se expor à toxicidade e diminui os gastos com tratamentos secundários.” A hematologista Renata Lyrio, do Grupo Oncologia D’Or, está confiante de que a abordagem passará a ser adotada como primeira linha. “O linfoma de Hodgkin em geral tem uma alta chance de cura, mas 30% dos pacientes com doença avançada recaem”, comentou. “O custo-efetividade deve ser levado em conta, mas provavelmente essa abordagem vai se tornar o tratamento padrão.” Outro tipo de linfoma que ganhou espaço na programação foi o cutâneo de células T, um tipo raro de câncer, originado na multiplicação desenfreada de linfócitos T que gera, entre outros sinais, erupções e placas vermelhas na pele e em estágio avançado atinge o cérebro. O ensaio clínico randomizado de fase 3, MAVORIC, contou com mais de 60 centros de pesquisa de onze países e testou a resposta da terapia-alvo com o anticorpo monoclonal mogamulizumabe, hoje já usado no Japão para o tratamento de leucemia e linfoma de células T, em comparação com o tratamento padrão com vorinostat. Tanto a sobrevida livre de progressão quanto a qualidade de vida foram melhores com o novo medicamento. Entre 372 pacientes estudados, a sobrevida livre de progressão foi de 7,7 meses com o mogamulizumabe em comparação com 3,1 meses para o vorinostat.

e um terço atingiu remissão completa depois de seis meses de tratamento com a combinação. Os participantes receberam primeiro o ibrutinibe por oito semanas e depois o venetoclax em doses escalonadas. Antes do venetoclax, no entanto, os pesquisadores deram também medicações para prevenir a síndrome da lise tumoral (SLT), um grupo de complicações metabólicas que comumente ocorre durante o tratamento da doença. Apenas um paciente apresentou essa complicação. “Os resultados iniciais são bem impressionantes, pois o tratamento não apresenta efeitos adversos importantes e se trata de uma população de pacientes que não respondia a tratamentos anteriores ”, disse o líder do estudo, Peter Hillmen, do Leeds Institute of Cancer and Pathology, do Reino Unido. “Esperávamos que, se cerca de 30% dos pacientes tivessem remissão após 12 meses, seria um sucesso, mas em apenas três meses conseguimos 33%!” O estudo é preliminar e não contou com um grupo controle, mas o pesquisador já anunciou que está conduzindo uma pesquisa de fase 3 randomizada, o ensaio FLAIR, para comparar a combinação das drogas com o seu uso isolado e com um regime de três drogas de quimioterapia. O hematologista Marinus Lima, da clínica NeoH, de Recife (PE), pontua que os dois medicamentos usados no estudo tiveram um importante papel no tratamento da doença nos últimos anos e a junção dos dois é realmente promissora. “Há alguns anos, o tratamento era voltado para estender a sobrevida livre de progressão da doença, pois se esperava recaída ou progressão da mesma. Hoje, com o advento de novos tratamentos, os pesquisadores estão buscando a ‘cura’ para esses pacientes”, disse. Os dois fármacos em questão mudaram a forma de tratar a LLC. O ibrutinib sozinho não conduz à erradicação da doença, mas o venetoclax é capaz de erradicar a doença residual mínima detectável em uma proporção de pacientes, principalmente naqueles com deleção do braço curto do cromossomo 17 (del17p). “É um estudo promissor que pode levar à cura molecular,consequentemente,à cura laboratorial e clínica desses pacientes,” conclui Lima.

Confira em nosso site vídeos com comentários de especialistas sobre os estudos apresentados no ASH: http://revistaonco.com.br/videos/

Combinação de drogas para leucemia Outro estudo promissor com terapia-alvo apresentado no evento foi o CLARITY, que testou o uso combinado de ibrutinibe e venetoclax, ambos aprovados no EUA, para pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) refratária ou em recidiva. O ensaio contou com 50 pacientes tratados previamente. Todos responderam ao tratamento experimental

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Veja em nosso Facebook lives transmitidos direto do evento: http://goo.gl/NxRKwS

Principais tópicos em mieloma múltiplo

ESTE ANO EM

ATLANTA

TIVEMOS A

EXPOSIÇÃO DE ALGUMAS NOVIDADES

Edvan Crusoe Médico hematologista da Clínica CEHON, Serviço de Hematologia/TMO do Hospital Universitário Professor Edgar Santos Universidade Federal da Bahia (HUPES-UFBA), mestre e doutor pela Faculdade de Medicina da Santa Casa de São Paulo

edvancrusoe@gmail.com

IMPORTANTES NO TÓPICO DAS GAMOpatias monoclonais, em específico no tema do mieloma múltiplo. Neste artigo, chamo a atenção para alguns trabalhos que foram apresentados no principal congresso mundial de hematologia, da Associação Americana de Hematologia (ASH), permeando a implementação diagnóstica, o tratamento de pacientes com novo diagnóstico e o tratamento na recaída do mieloma múltiplo. Não serão discutidos estudos importantes com Car-T Cells, tema de outro artigo. No âmbito do diagnóstico em mieloma, Keane N. e colaboradores apresentaram resumo oral do número 393, com título “MYC Translocations Identified by Sequencing Panel in Smoldering Multiple Myeloma Strongly Predict for Rapid Progression to Multiple Myeloma’’, identificando um marcador que prediz quais pacientes com mieloma indolente (MMs) ou gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI) progridem rapidamente para mieloma ativo. Foi realizada uma análise extensa dos possíveis marcadores de alto risco de progressão em casos MMs e GMSI que não progrediram em pelo menos dez anos de seguimento que se beneficiariam de tratamento precoce.

Foram incluídas amostras de um biobanco de discrasias de células plasmocitárias para identificar: genes ativos por análise de codificação de éxons, anormalidades do número de cópias com relevância clínica e regiões próximas das cadeias de imunoglobulinas IgH, IgK, IgL e locus MYC para identificar variantes estruturais relevantes (SVs). Identificou-se que os pacientes MMs e que possuíam MYC–SV tiveram tempo para progressão significativamente menor do que os que não possuíam tal alteração (11,5 meses versus 61 meses; p<0,0001). Em análise multivariada no grupo de alto risco genético e presença de biomarcadores de progressão, confirmou-se MYC-SV como variável independente de progressão para mieloma múltiplo ativo (hazard ratio=7, 95% intervalo de confiança 3,613,7, p=0,00001). Outro estudo em pacientes com mieloma de novo diagnóstico foi apresentado por Mateos MV e colaboradores como “Late Break Abstract” número-4. Trata-se de estudo fase 3 randomizado desenvolvido para identificar se a associação de daratumumabe com a clássica combinação de bortezomibe, melfalano e dexametasona (VMP) seria superior à VMP em pacientes com mieloma múltiplo não elegíveis ao transplante. Foi randomizado um total de 706 pacientes que realizaram uma das

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duas combinações (dara-VMP X 9 ciclos+ dara até progressão/toxicidade ou VMP x 9 ciclos). O objetivo primário sobrevida livre de progressão (SLP) foi superior para o grupo que utilizou daratumumabe em combinação com VMP, não sendo atingida a mediana com HR 0,5 (95% CI: 0,38-0,65); P < ,0001, resultando em uma redução de 50% de chance de progressão com seguimento de 18 meses, sendo que o braço VMP resultou em SLP de 18,1 meses. A combinação foi bem tolerada, e os investigadores concluíram que o resultado embasa a combinação dara-VMP como o novo standard de tratamento para pacientes com novo diagnóstico de mieloma não elegíveis ao transplante. No estudo de número 433 foram apresentados os resultados iniciais por Zweegman S. e colaboradores, sob o título ‘’Ixazomib-Thalidomide-Low Dose Dexamethasone (ITd) Induction Followed By Maintenance Therapy with Ixazomib or Placebo in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients Not Eligible for Autologous Stem Cell Transplantation; Initial Results from the Randomized Phase II HOVON-126/Nmsg 21.13 Trial’’. Nesse estudo, os investigadores testaram de forma prospectiva não randomizada a combinação tripla envolvendo ixazomibe, talidomida e dexametasona e a manutenção com ixa ou placebo em pacientes não elegíveis ao transplante. Como objetivos primários foram testadas as hipóteses de superioridade na sobrevida livre de progressão para a manutenção com ixazomibe sobre o placebo e a determinação da taxa de resposta global após a indução. Ainda com seguimento curto de 17 meses, foi demonstrado que o tratamento de indução com ITd resultou em uma elevada taxa de resposta global (81%) considerando melhor que resposta parcial, e 44% dos pacientes obtendo respostas superiores à resposta parcial muito boa. A terapia demonstrou efetividade relativa à taxa de resposta tanto nos pacientes frágeis quanto nos de alto risco citogenético. Os eventos adversos foram aceitáveis, com descontinuação da terapia por toxicidade em 13% de todos os casos, sem diferença estatística baseada no grau de fragilidade. É uma terapia interessante pelo custo-benefício e pela facilidade aos pacientes, por se tratar de medicações orais. Já para os pacientes recaídos, Stewart AK e colaboradores apresentaram estudo número 743 com o título “Overall Survival (OS) of Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Treated with Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (KRd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd): Final Analysis from the Randomized Phase 3 Aspire Trial’’. Essa análise foi a avaliação final do estudo randomizado ASPIRE. Após seguimento mediano de 67 meses para ambos os braços, observou-se uma mediana de sobrevida global (SG) com intervalo de confiança 95% de 48,3 (42,4-52,8) meses para KRd versus 40,4 (33,6-44,4) meses para Rd (Hazard ratio, 0,79; IC95%, 0,67-0,95;1-cauda p=0,0045). A mediana de SG foi 11,4 meses maior para KRd vs Rd em pacientes que receberam apenas uma linha prévia, e 6,5 meses maior em vantagem para KRd para pacientes

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que receberam de duas a três linhas pregressas – o que confirma, portanto, que o uso da combinação carfilzomibe com lenalidomida e dexametasona representou uma redução de 21% no risco de morte quando comparado com a combinação lenalidomida e dexametasona. Esse é um dos poucos estudos que evidenciaram vantagem na sobrevida global para uma combinação quimioterápica em pacientes com mieloma recaído, sugerindo o protocolo KRd como um dos tratamentos de escolha para tais casos. Outro estudo de grande importância clínica para a implementação profilática foi apresentado por Drayson MT e colaboradores, número 903, com o título “Tackling Early Morbidity and Mortality in Myeloma (TEAMM): Assessing the Benefit of Antibiotic Prophylaxis and Its Effect on Healthcare Associated Infections in 977 Patients’’. Foram randomizados pacientes para o uso de levofloxacina ou placebo por um período de 12 semanas do início da terapia para mieloma com o intuito de observar se a levofloxacina reduziria os episódios de neutropenia febril e morte em pacientes com novo diagnóstico de mieloma. Foram realizadas avaliações regulares para observar a possível resistência adquirida pelo uso da levofloxacina. O objetivo primário evidenciou benefício significativo para o uso de levofloxacina, com 134 de 488 pacientes (27%) do braço placebo apresentando eventos contra 95 casos de 489 pacientes (19%) do braço com levofloxacina, hazard ratio de 1,52 (IC95% 1,17-1,97) p=0,002. Os pacientes com mieloma múltiplo ativo e sob tratamento quimioterápico quando submetidos a profilaxia por 12 semanas com levofloxacina reduziram significativamente episódios de neutropenia febril e mortes sem aumento de infecções relacionadas com internações ou patógenos nosocomiais.

Car-T cells: uma nova fronteira?

NOTÍCIA DE QUE UMA DETERMINADA

PESSOA TEM CÂNCER COSTUMA SER RE-

CEBIDA DE MANEIRA EXTREMAMENTE

Gustavo Bettarello Hematologista do Acreditar e coordenador do Unidade de TMO Pietro Albuquerque - ICDF

bettarello@gmail.com

negativa. No caso de um diagnóstico de leucemia aguda, a reação costuma ser muito pior, uma vez que invariavelmente há necessidade de longos períodos de internação hospitalar e em muitos casos o transplante alogênico de medula óssea (TMO) é a única chance de cura. Muito se melhorou no cuidado e no tratamento das doenças onco-hematológicas nos últimos anos com o surgimento de novos agentes quimioterápicos, anticorpos monoclonais e terapias-alvo, de maneira que a sobrevida dos pacientes e a chance de cura de diversas doenças aumentaram consideravelmente. Porém, infelizmente, alguns pacientes não respondem aos tratamentos ou não conseguem encontrar um doador compatível ou apresentam recidiva de sua patologia após o TMO. Nessas situações, o prognóstico é extremamente adverso, sendo muitas vezes recomendada a inclusão desses pacientes em ensaios clínicos de novas drogas ou terapias, ou, em muitos casos, simplesmente são oferecidos cuidados paliativos, uma vez que não existem mais opções terapêuticas para eles. Um dos mecanismos da oncogene baseia-se no escape das células tumorais da vigilância de sistema imune do indivíduo, fazendo com que elas proliferem e se disseminem. Baseado nisso, novas terapias continuam sendo testadas para justamente aumentar a resposta imune do paciente

diante das células tumorais. Depois de anos de pesquisa na área de imunoterapia e da constante inovação científica, ocorreu o desenvolvimento das Car-T cells (chimeric antigen receptor T cells – células T com receptor de antígeno quimérico), e, graças ao emprego delas, muito provavelmente o ano de 2017 poderá representar um marco na história do tratamento da leucemia linfoide aguda B (LLA-B) e dos linfomas de grandes células B. Na hematologia, algo semelhante fora observado somente na virada do século passado, com a incorporação dos inibidores de tirosina quinase no tratamento upfront da leucemia mieloide crônica, fato este que revolucionou o tratamento dessa enfermidade. As Car-T cells representam o mais novo capítulo da imunoterapia. Células T autólogas do paciente são coletadas e posteriormente modificadas in vitro através de trans- dução do receptor quimérico (Car) por lentivírus ou retrovírus, de maneira que essas células passem a expressar o Car e reconhecer o antígeno correspondente presente na superfície da célula tumoral, destruindo-as como consequência. Ou seja, o próprio sistema imunológico do paciente passaria a reconhecer a célula tumoral e atacá-la, não havendo necessidade de nenhuma droga ou agente quimioterápico. Foram anos de pesquisa in vitro aprimorando a técnica de introdução transgene, melhorando a especificidade do Car, definindo a escolha do melhor antígenoalvo, assim como a efetividade e a ativação Onco& janeiro/fevereiro/março 2018

das Car-T cells através de sinais coestimulatórios. Após todas essas modificações, foram realizados os primeiros estudos em pacientes com LLA-B e, por fim, a aprovação pelo US Food and Drug Administration (FDA) da utilização de Car-T cells anti-CD19 (tisagenlecleucel) para o tratamento de LLA-B recidivada ou refratária em agosto de 2017. A utilização das Car-T cells transformou uma sentença de morte desses pacientes, muitos deles já submetidos previamente a transplante alogênico de medula óssea, em um cenário no qual a sobrevida livre de leucemia ultrapassa 90%! Além do tratamento da LLA-B, no segundo semestre de 2017 uma nova CAR-T cell anti-CD19 (axicabtagene ciloleucel) conseguiu também a aprovação do FDA para o tratamento de linfomas de grandes células B refratários ou recidivados após duas linhas de tratamento, com resultados excepcionais. O processo é complicado e requer uma estrutura hospitalar de excelência e com vasta experiência em cultura celular. O paciente que irá receber as Car-T cells geralmente permanece internado por um período de dois a três meses. Nesse período é realizada a leucoaférese para a coleta das células T, que são isoladas e posteriormente recebem o produto farmacêutico que introduzirá o Car através de transdução pelo vetor viral. Após essa etapa, realiza-se a expansão ex vivo das células T e posteriormente a criopreservação das mesmas, até que as células possam ser infundidas depois de um tratamento de linfodepleção (realizada normalmente com fludarabina e/ou ciclofosfamida). A grande preocupação antes da infusão celular é com a expansão ex vivo, que deverá atingir um número mínimo de células para que o procedimento seja eficaz, além de garantir que as Car-T cells não se contaminem. Um outro estudo utilizando Car-T cells anti-CD19 em pacientes com linfomas avançados e refratários (ZUMA-1) é absolutamente revolucionário, uma vez que as células foram infundidas em 22 centros de tratamento oncológico diferentes, com a produção das Car-T cells centralizada em um centro único. Ou seja, o próprio centro onde o paciente realiza o seu tratamento poderia realizar a leucoaférese, enviar as células coletadas para o centro produtor das Car-T cells, recebendoas posteriormente à sua manipulação para a infusão no momento oportuno. Esse estudo conseguiu produzir as Car-T cells em 99% dos casos e possibilitaria que um grande número de pacientes se beneficiasse dessa terapia, sem se deslocar de seu hospital, mantendo a qualidade na produção do produto. Diversos laboratórios farmacêuticos e diversos centros de excelência em oncologia continuam pesquisando e modificando as Car-T cells, objetivando produzir Car-T cells melhores (de 4a geração) através da ampliação da sua seletividade (Car-T cells biespecíficas), da sua potência (armoured Car-T cells) ou aumentando a sua segurança (induzindo genes suicidas para serem ativados em caso de toxicidade inaceitável das Car-T cells) em diversos ensaios clínicos. As pesquisas

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também visam à utilização de novos antígenos-alvo para o emprego das Car-T cells, como o CD30 nos linfomas de Hodgkin, CD138 e BCMA no mieloma múltiplo, CD22 também nas LLA-B, CD33 na leucemia mieloide aguda, etc. Além da utilização na hematologia, o emprego das Car-T cells vem sendo testado com resultados promissores em diversos tumores não hematológicos. Entretanto, embora extremamente promissora, a utilização das Car-T cells não é isenta de eventos adversos, que muitas vezes são graves e podem ser até fatais. A mais grave complicação da utilização das Car-T cells é a síndrome de liberação de citocinas, de mecanismo ainda não totalmente esclarecido, que ocorre entre o terceiro e o sétimo dia após a infusão das Car-T cells, mas que atinge graus 3-4 em mais de 40% dos pacientes, requerendo tratamento específico com imunomoduladores. Outros eventos adversos comumente observados são as toxicidades neurológicas, sendo a encefalopatia uma das mais comuns (30-40%) e que pode ser muito grave e até fatal. Outros efeitos colaterais comumente encontrados nos pacientes que receberam as Car-T cells anti-CD19 são as citopenias prolongadas e a grave hipogamaglobulinemia que pode ocorrer e que, em muitos casos, pode persistir enquanto as Car-T cells estiverem circulando, o que requer tratamento com infusão mensal e indefinida de imunoglobulina humana. Outro aspecto não menos importante é o custo implicado com essa modalidade terapêutica. O preço do produto isoladamente é extremamente caro (superior a 400 mil dólares), o que impõe um desafio enormes às seguradoras e fontes pagadoras. No entanto, outros aspectos devem ser levados em conta, como os custos da leucoaférese, expansão ex vivo das células T, criopreservação e infusão das mesmas, sem contar o tratamento dos graves efeitos colaterais, que, infelizmente, são bastante comuns e muitas vezes requerem suporte intensivo, utilização de tratamento imunomodulador e também de reposição de imunoglobulina humana por longos períodos. Dessa maneira, os ensaios clínicos são fundamentais para o aprimoramento das Car-T cells, para que elas possam ser mais potentes e provocar menos danos, assim como também identificar quem é o paciente que poderia se beneficiar mais com essa terapia e qual o melhor momento para a utilização das Car-T cells. Em suma, a busca pela cura do câncer continua sendo o maior objetivo de todas as linhas de pesquisa dos cientistas que trabalham na área de oncologia. Graças a essa nova modalidade terapêutica, a cura de algumas doenças onco-hematológicas hoje está um pouco mais próxima. Uma nova fronteira no tratamento onco-hematológico foi ultrapassada com a incorporação das Car-T cells e, com certeza, nos próximos anos, a maneira como trataremos os nossos pacientes será reescrita.

panorama

A cura do câncer pela manipulação genética das drogas vivas Novo tratamento acende uma luz no fim do túnel em doenças para as quais não havia mais opções terapêuticas Por Daniela Barros

CÂNCER NÃO É UMA DOENÇA ÚNICA, MAS UM

Imagem: Sofia Moutinho

CONJUNTO DE CONDIÇÕES QUE AFETAM CADA

INDIVÍDUO DE MANEIRA DISTINTA, EXIGINDO uma abordagem personalizada. Durante muitos anos, os alicerces do seu tratamento eram a cirurgia, a quimioterapia e a radioterapia. Nas últimas duas décadas, terapias-alvo como o imatinibe e o trastuzumabe também se consagraram como tratamentos padrões para diversos tipos de câncer. Mas, recentemente, a imunoterapia tem configurado na comunidade oncológica como o “quinto pilar” do tratamento antineoplásico (os outros são a oncologia intervencionista, a oncologia clínica, a cirurgia oncológica e a radioterapia). Uma abordagem imunoterápica que vem se desenvolvendo rapidamente é chamada de transferência adotiva de células (do inglês adoptive cell transfer; ACT). Ela consiste na coleta e no uso de células imunes do próprio paciente para tratar seu câncer. Existem vários tipos de ACT (receptor de antígeno quimérico de células T [chimeric antigen receptor T-cell therapy; Car-T cells], linfócitos infiltrantes de tumor [tumor-infiltrating lymphocytes; TIL] e células T transduzidas com receptores de célu-

las T de alta afinidade [T-cells transduced with high-affinity T-cell receptors; TCR]), mas, até agora, os principais avanços em termos de desenvolvimento clínico foram observados com as células Car-T. Segundo explica a hematologista Juliane Musacchio, PhD e Mestre em Hematologia pela UFRJ as Car-T cells são células T do receptor geneticamente modificadas e manipuladas in vitro para expressar o domínio de ligação do antígeno a partir de um receptor de células B. Como resultado, o reconhecimento de um antígeno específico da superfície celular ativa a resposta das células T, independentemente de outros mecanismos, ou seja, a célula T se torna mais reativa a antígenos específicos. “Em um relatório inicial, foram descritos cinco casos de pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B em recidiva que receberam células T autólogas modificadas com um vetor lentiviral que expressava basicamente o receptor de antígeno quimérico com especificidade para CD19. Todos os cinco pacientes apresentaram remissão molecular, ou seja, houve um desaparecimento total da doença, o que lhes permitiu se tornar elegíveis para o transplante de medula óssea, feito em seguida”, descreve Juliane.

Era das drogas vivas As Car-T cells ficaram popularmente conhecidas como uma “droga viva”. Conforme o próprio nome indica, a espinha dorsal do tratamento com as Car-T cells são as próprias células T, frequente-

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“Conforme o próprio nome indica, a espinha dorsal do tratamento com as Car-T cells são as próprias células T, frequentemente chamadas de “operárias do sistema imune”. Isso ocorre por causa do seu papel crítico em orquestrar a resposta imune e eliminar as células contaminadas por agentes patogênicos”

mente chamadas de “operárias do sistema imune”. Isso ocorre por causa do seu papel crítico em orquestrar a resposta imune e eliminar as células contaminadas por agentes patogênicos. De acordo com Eduardo Magalhães Rego, professor titular da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), a terapia consiste na coleta de uma amostra de sangue do paciente para separar as células T. Em seguida, utilizando um vírus inócuo, as células T são geneticamente modificadas para produzir receptores em sua superfície, que são os receptores de antígeno quimérico ou Cars. Trata-se de moléculas sintéticas que não existem naturalmente. Tais receptores permitem que as células T se reorganizem e ataquem uma proteína específica nas células tumorais. Uma vez que as células T do paciente foram geneticamente modificadas para expressar o antígeno CAR específico, elas são expandidas no laboratório em centenas de milhões de partes. Por fim, é feita a reinfusão das células T no paciente (que é precedida pela linfodepleção): “Se tudo correr conforme o planejado, tais células se multiplicam no organismo e, sob a tutela do seu receptor, se reorganizam e exterminam as células cancerígenas que abrigam o antígeno em sua superfície”, detalha o médico, que também atua como coordenador da Hematologia da Rede D’Or de São Paulo.

Impacto na prática O uso dessa nova tecnologia já está acarretando um grande impacto na oncologia. “Devemos destacar que se trata de um conceito novo de tratamento, com a introdução de técnicas e manipulações da imunologia contra o tumor. As células Car-T são o exemplo mais sofisticado disso”, comenta Rego. Outro aspecto muito importante, sob o ponto de vista médico-científico, é que se demonstrou que é possível manipular o sistema imunológico. Ou seja, os linfócitos do paciente são coletados e manipulados em laboratório. “Essa inovação é muito importante, pois é o conjunto de várias evoluções que estavam ocorrendo no campo científico e que foram conjugadas para poder possibilitar o desenvolvimento da tecnologia”, complementa. E, finalmente, do ponto de vista do tratamento, abre-se outra possibilidade aos portadores de neoplasias graves que não responderam ao tratamento tradicional (como a quimioterapia ou os anticorpos

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monoclonais), com essa nova frente de tratamento. “Sem dúvida, trata-se de uma tecnologia que veio para ficar. É uma prova de conceito nova, ainda temos muito a evoluir”, avalia o médico.

Na opinião de Juliane, se as células Car-T chegarem realmente ao mercado, esta seria, portanto, a primeira terapia 100% individual contra o câncer e abriria caminho para uma nova era na medicina. “Sabe-se que a leucemia aguda é o câncer mais comum na infância, correspondendo a um terço de todos os tipos de neoplasias nessa faixa etária. Nesse caso, o tratamento beneficiaria muitas pessoas que não apresentam resposta aos medicamentos atualmente disponíveis para uso.” No entanto, ela adverte que é necessário um maior acompanhamento para melhor elucidar a eficácia e a toxicidade a longo prazo. “Mas não há dúvida de que essa pode ser a única chance de cura para os pacientes que não respondem aos tratamentos convencionais para doenças como a leucemia aguda”, finaliza. A sua aprovação inicial seria para o tratamento da LLA de células B refratária ou em recidiva, em crianças e adultos jovens. Já existem alguns estudos clínicos que mostram seu uso em tumores sólidos, como no câncer de mama, pulmão, pâncreas e sistema nervoso central, que visam antígenos compartilhados, como CEA, mesotelina e HER2. Seus resultados são variáveis, e alguns não foram tão bons quanto os observados nas neoplasias hematológicas. A eventual explicação para isso é que o acesso à estrutura do tumor sólido dificulta o acesso das Car-T cells ao tumor. “Ainda precisamos melhorar essa questão da distribuição das Car-T cells”, diz Rego.

Realidade atual das Car-T cells As Car-T cells foram estudadas mais extensivamente em doenças onco-hematológicas. Nos ensaios clínicos que visaram o antígeno CD19, presente nas

células pan-B, houve sucesso notável no tratamento de pacientes com leucemia linfoblástica aguda de células B e pré-B, motivo pelo qual elas foram aprovadas pelo FDA. Em alguns estudos envolvendo pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) em recidiva e em refratariedade, também foram apresentados resultados promissores. Durante o último congresso da Sociedade Americana de Hematologia (ASH 2017) foram apresentados alguns estudos com o antígeno CD22. Rego destaca uma pesquisa que utilizou o antígeno CD22 em pacientes que haviam sido tratados previamente com as Car-T cells anti-CD19. Foram incluídos 19 portadores de leucemia linfoide aguda (crianças e/ou adolescentes) submetidos ao transplante de medula óssea e que depois recidivaram. Onze desses pacientes já haviam sido tratados previamente com Car-T cells contra o CD19. Rego explica que a recidiva ocorre porque a célula leucêmica (um subclone, uma porção mutável da célula que vai se expandindo após o tratamento) não expressa o antígeno utilizado para fazer as Car-T cells. “Portanto, esses pacientes possuíam leucemia CD19 positivas e após o tratamento com Car-T cells sofrem recidiva para leucemia linfoide aguda CD19 negativa.” O raciocínio nesse caso é semelhante ao da teoria da evolução de Darwin: ocorreu uma seleção natural sobre as células leucêmicas eliminando as que expressam CD19. “Porém, é possível que ainda exista alguma célula residual que sob a pressão seletiva das Car-T cells antiCD19 vai emergir e causar a recidiva da doença”, detalha o médico. Nesses casos foi utilizado um segundo Car-T cells, desta vez antiCD22, pois esse antígeno é do linfócito B, expressado na leucemia linfoide aguda B. Foi observada uma excelente resposta, com a remissão de 80% dos pacientes após o segundo tratamento. Apesar de ter incluído um número pequeno de pacientes, esse estudo é importante pois foi capaz de demonstrar que é possível fazer um tratamento com Car-T cells inicialmente contra um antígeno e posteriormente contra outro, sem aumentar a toxicidade do tratamento. Além disso, destaca Rego, “ele abre uma possibilidade muito interessante para o futuro, que é fazer combinações de Car-T cells, levando até mesmo, quem sabe, a uma resposta imunológica perfeita”.

Car-T cells anti-CD 22 x mieloma múltiplo As terapias com células T também são uma abordagem promissora no tratamento do mieloma múltiplo, um tipo de câncer agressivo que se origina nas células do plasma da medula óssea. Uma infusão única das Car-T cells que visa uma proteína presente nas células do mieloma múltiplo levou a 86% de taxa de resposta em 21 pacientes cuja doença havia retornado ou que não responderam após uma mediana de sete tratamentos prévios. Tais resultados são de um estudo fase I apresentado por Berdeja e cols. no ASH 2017. O ensaio, conduzido em nove centros nos Estados Unidos, é o primeiro estudo multicêntrico americano de terapia celular CAR T manipulada visando o antígeno de maturação de células B (BCMA),

proteína encontrada na maioria das células tumorais do mieloma e nas células plasmáticas normais, mas não em outros tecidos sadios. O objetivo primário do estudo fase I foi identificar a dose máxima tolerada desse tratamento experimental. Outros desfechos foram avaliar se células cancerígenas ainda permaneceram na medula óssea, sobrevida livre de progressão e resposta ao tratamento medida por um conjunto padrão de critérios para a avaliação do mieloma múltiplo. A maioria dos pacientes teve efeitos adversos, incluindo baixa contagem de células sanguíneas, síndrome de liberação de citocinas e sintomas neurológicos. Os três pacientes tratados com a dose inativa de Car-T cells – a menor dose no estágio do escalonamento no estudo – morreram por progressão do mieloma no período de um ano. Entre os 18 pacientes tratados com doses Car-T cells ativas, dois morreram de outras causas enquanto seu mieloma teve resposta completa à terapia com Car-T. Esses achados são preliminares e, como estudo fase I, ele não teve grupo controle e foi designado primariamente para identificar uma dose segura do bb2121, e não para avaliar a sua eficácia. Ainda assim são significativos, pois, independentemente dos avanços terapêuticos recentes, o mieloma múltiplo permanece uma condição incurável. Rego pontua que, por se tratar de uma doença de evolução mais crônica, é preciso esperar um período maior no mieloma para se observar a resposta dessa terapia: “É um pouco diferente dos casos de leucemia linfoide aguda e de linfoma não Hodgkin, em que a resposta inicial é fácil de se avaliar e fornece mais informações”. Ele considera que nesse estudo de Berdeja e cols. a resposta foi muito boa, mas a próxima etapa é observar quanto tempo ela vai durar. “Ainda precisamos saber quanto o uso das Car-T cells irá prolongar ou, eventualmente, possibilitar uma cura, para o mieloma múltiplo. Além disso, é necessário identificar o momento de introduzir as Car-T cells no tratamento do mieloma”, lembra. Para Martin Bonamino, pesquisador do Instituto Nacional de Câncer (Inca) e especialista da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), “embora seja um estudo com poucos pacientes, os resultados podem ser considerados excelentes, especialmente porque esses indivíduos já haviam sido tratados anteriormente com imunoterapias contra o CD19, alvo clássico para terapias nessa doença”.

Desafios e toxicidades A manipulação das Car-T cells precisa ser feita em laboratórios especializados em terapia celular. Existem laboratórios desse tipo no Brasil, mas, por enquanto, as estruturas necessárias são patenteadas por indústrias americanas. Portanto, é preciso desenvolver no país um vetor próprio. “No Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto trabalhamos com a técnica do vírus modificado, mas ainda estamos utilizando um vírus que é o mesmo patenteado no National Institute of Health (NIH), nos EUA. Ainda não temos a tecnologia para a construção do vetor viral para faOnco& janeiro/fevereiro/março 2018

zermos a modificação genética da célula T”, justifica Rego. Ele acredita que isso seja uma questão de tempo. Como toda abordagem que lança mão do próprio sistema imunológico dos pacientes para o combate ao câncer, os eventos adversos das Car-T cells podem ser graves. A toxicidade desse tratamento inclui elevações significativas das citocinas, que podem levar a um quadro de febre, alteração da pressão arterial, alterações neurológicas, sensação de mal-estar e dispneia, algumas das quais requerem tratamento, incluindo corticoide. Juliane comenta que em um estudo com 30 crianças e adultos com LLA refratária ou em recidiva, em que foi avaliado o uso das Car-T cells direcionadas para CD19, ocorreu uma síndrome de liberação de citocinas em todos os pacientes. Entretanto, essa reação foi grave em 27% e respondeu ao tratamento com o anticorpo do receptor anti-interleucina-6, o tocilizumabe. “Apesar disso, uma remissão completa foi alcançada em 90% dos pacientes, com uma sobrevida livre de eventos de 67% e sobrevida global de 78%. Portanto, é necessário um acompanhamento mais longo para melhor elucidar a eficácia e a toxicidade a longo prazo”, conclui. Do mesmo modo, Rego ressalta que não se trata de um tratamento inócuo, isento de riscos. Ele lembra que pode haver também neurotoxicidade, que são alterações neurológicas muito variáveis, desde as mais leves ao coma grave. Mas, interessantemente, o médico explica que essa neurotoxicidade não parece ter sequelas a longo prazo, pois se trata de um quadro neurológico grave temporário. “Ainda assim, não há dúvida que o custo-benefício é positivo, pois estamos falando de doenças para as quais não havia mais alternativas, portanto, tratase da última linha de tratamento disponível.”

Pesquisas e usos no Brasil Para que as Car-T cells sejam utilizadas fora do ambiente de pesquisa no Brasil será preciso que se resolvam os problemas legislatórios, pois, além de ser uma abordagem nova, a terapia celular exige determinações específicas. Também é preciso lidar com alguns impasses tecnológicos, já que provavelmente, em uma primeira fase, as células dos pacientes serão coletadas localmente e enviadas ao exterior para manipulação, e posteriormente serão devolvidas para reinfusão. Em uma segunda fase será preciso desenvolver uma tecnologia própria, com a manipulação laboratorial feita no Brasil. Nesse meio tempo também é preciso discutir a questão do custo, como ele será viabilizado e quem vai ter acesso a esse tratamento, que custa atualmente cerca de 400 mil dólares.

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A maior parte dos casos apresentados até agora é de pacientes incluídos em projetos de pesquisa, tratados em estudos clínicos com patrocínio da indústria farmacêutica ou, em alguns casos, da própria agência americana de fomento à pesquisa. Bonamino, do Inca, conta que seu grupo vem desenvolvendo estudos de terapia gênica através da manipulação genética de células de defesa. Essas manipulações têm como objetivo forçar essas células de defesa a reconhecer e eliminar células leucêmicas utilizando a molécula ou Car: “Temos desenvolvido diversas estratégias de manipulação das células de defesa e transferido diferentes genes em combinações para fazer com que essas células de defesa reconheçam os tumores de forma mais específica e segura”. As estratégias de modificação genética das células já foram publicadas. Do ponto de vista do desenvolvimento e da aplicação clínica potencial dessa estratégia terapêutica, eles estão validando essas abordagens de manipulação genética das células de defesa em modelos pré-clínicos envolvendo animais. Esses modelos são a última etapa antes de uma potencial aplicação clínica dessa terapia. As pesquisas são feitas em colaboração com algumas instituições do Brasil e dos EUA. “O intercâmbio com esses grupos tem nos permitido acelerar o processo de desenvolvimento dessas terapias”, diz Bonamino.

O que esperar As células que expressam Cars têm demonstrado grande potencial terapêutico. Nesse momento, os linfócitos T com Cars anti-CD19 apontam resultados impressionantes em linfomas e leucemias. Há grupos testando o uso de Cars em outras células de defesa, como as células Natural Killer (NK). O pesquisador do Inca acredita que os linfócitos expressando CAR são apenas a ponta do iceberg. Ele comenta que, além dos ótimos resultados alvejando CD19, os dados recentes de Cars contra CD22 em leucemias agudas e CD38 e BCMA em mieloma múltiplo evidenciaram que esse tipo de terapia será utilizado em vários tumores hematológicos. “O desafio atual é tornar esses linfócitos modificados geneticamente eficientes também contra tumores sólidos e evitar que células tumorais que percam o alvo molecular consigam escapar da ação desses linfócitos”, explica Bonamino. Em todo caso, a terapia com linfócitos carreando Cars já é uma realidade e revolucionou os campos da imunoterapia do câncer e da terapia gênica. “Podemos esperar agora versões mais elaboradas de linfócitos expressando outros tipos de Cars e combinações de Cars com outras moléculas que aumentem a função desses linfócitos”, conclui.

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especial San Antonio Breast Cancer Conference – 2017

Por Candice Lima – candicel.s@icloud.com Médica oncologista da NeOH, Grupo Oncologia D’Or

Atualizações pós-San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) – 2017

2017,

SABCS

COMPLETOU

ANOS E, DESDE O INÍCIO, ESSE

SIMPÓSIO TEM A MISSÃO DE FORNECER O ESTADO DA ARTE EM INFOR-

MAÇÃO SOBRE CÂNCER DE MAMA (CM). O QUE COMEÇOU COMO UM evento regional se tornou o mais relevante nos Estados Unidos para discussão sobre o tema. Em 2016, foram 7.470 inscritos e 1.398 artigos aceitos para apresentação. Abordo, neste artigo, os estudos que em 2017 foram os mais comentados durante as apresentações e que, portanto, têm mais probabilidade de interferir na prática diária.

Dose-intensidade Foi apresentada uma metanálise do EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) na qual dados individuais de 34.122 pacientes portadoras de CM inicial oriundas de 25 estudos foram compilados. O que se encontrou é que, ao encurtar os intervalos entre os ciclos de quimioterapia de 21 para 14 dias, além de aplicar antracíclicos e taxanes de modo sequencial, houve um ganho absoluto em recorrência em dez anos de 4,5%. Esse benefício não foi associado a aumento de toxicidade. Desse modo, para pacientes que atualmente tenham indicação de tratamento adjuvante contendo antracíclico e taxane, a melhor forma de administração será a cada 14 dias (no período da antraciclina) e que o taxane seja aplicado de maneira sequencial, não concomitante à antraciclina.

Ablação ovariana (AO) no tratamento adjuvante O estudo SOFT (Suppresion of Ovarian Fuction Trial) randomizou pacientes pré-menopáusicas para receber apenas tamoxifeno adjuvante ou tamoxifeno associado a AO ou exemestano associado a AO. O estudo teve como desfecho primário SLD. Foi inicialmente publicado em 2015, com 5,6 anos de seguimento, e não havia benefício de associar a AO às pacientes que recebiam tamoxifeno. No ano passado, foi

apresentada uma atualização dos resultados com oito anos de seguimento. E o que se encontrou foi um benefício absoluto em SLD de 8,7% para pacientes abaixo de 35 anos. Esse benefício foi ainda maior ao se utilizar o exemestano em vez do tamoxifeno. O estudo TEXT (Tamoxifen and Exemestane Trial) randomizou as pacientes pré-menopáusicas em dois braços, ambos submetidos a AO em associação a tamoxifeno ou exemestano. Os autores analisaram seus dados em conjunto com esses braços do estudo SOFT, sendo analisados os resultados de 4.690 pacientes. A análise combinada de ambos foi inicialmente publicada em 2014, com seguimento de 5,7 anos. Em 2017, no SABCS, foi apresentada a atualização com seguimento de nove anos. Houve uma confirmação dos resultados iniciais no qual associar exemestano a AO conferiu um ganho absoluto de 4% em SLD. Contudo, não foi demonstrado ganho em sobrevida global. Esse tema sempre traz a discussão de que as pacientes que mais se beneficiam são as mais jovens, nas quais a menopausa precoce mais compromete a qualidade de vida além de apresentar o maior risco de doenças cardiovasculares. De toda forma, para pacientes de maior risco de recidiva pelo CM, associar a AO à terapia endócrina reduziu de forma significativa esse risco.

Papel das células tumorais circulantes (CTC) Foi também apresentado um estudo sobre a relação entre a presença de CTC e o risco de recorrência tardia, que foram definidas como recorrências que acontecem cinco ou mais anos após o diagnóstico. A hipótese era que a presença de CTC poderia ser um biomarcador para esse tipo de recorrência. A população era de pacientes oriundas de outro estudo no qual pacientes Her2 negativas, EC II ou III eram randomizadas para AC – paclitaxel semanal com ou sem bevacizumabe (e terapia endócrina se RH positivos). O estudo teve um resultado negativo e não houve benefício com o acréscimo do bevacizumabe. Con-

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“A introdução dos inibidores de CDK4/6 ao tratamento das pacientes com CM metastático receptores hormonais (RH) positivos tem sido um dos grandes avanços dos últimos anos para o tratamento dessa população”

tudo, uma parte dessas pacientes foi recrutada para este “subestudo” no qual amostras de sangue foram coletadas buscando por fatores de recorrência tardia. Uma das análises foi procurar por CTC. O desfecho primário foi tempo para recorrência, e para pacientes com RH positivos esse tempo foi 21,7 vezes maior no grupo no qual foram detectadas a presença dessas células. Entre as pacientes nas quais essas células não foram detectadas, a probabilidade de não ter recaída em dois anos foi de 98%. Apesar de ter demonstrado ser um excelente marcador prognóstico, atualmente não há estudos que definam o que deveríamos fazer com essa informação.

Ribociclib Monaleesa -7 A introdução dos inibidores de CDK4/6 ao tratamento das pacientes com CM metastático receptores hormonais (RH) positivos tem sido um dos grandes avanços dos últimos anos para o tratamento dessa população. Esse estudo buscou responder à pergunta se o inibidor de CDK4/6 ribociclib associado à terapia endócrina em primeira linha aumentaria a sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes na pré ou perimenopausa portadoras de CM avançado RH positivos, Her-2 negativo, quando comparado a terapia endócrina isoladamente. O estudo randomizou 672 mulheres para terapia endócrina associada ou não ao ribociclib. Todas as pacientes receberam goserelina. A idade média foi de 43 anos. No seguimento, a mediana da SLP no grupo do ribociclib foi de 23,8 meses em comparação com 13,0 meses para o grupo controle, reduzindo pela metade o risco de progressão. Houve também diferença significativa na taxa de resposta (40,9% vs. 29,7%). Contudo, apesar de eficaz, a associação com ribociclib conferiu maior toxicidade, e mais interrupções ocorreram no braço do inibidor CDK4/6, com 75,8% de neutropenia. Portanto, é mais um medicamento dessa nova classe terapêutica que demonstra ganho em SLD e agora especificamente para uma população de pacientes mais jovens. Mas a toxicidade é superior à associada à terapia endócrina isoladamente, além de ainda não ser disponível no Brasil.

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Tempo de trastuzumabe adjuvante Também foi apresentado um estudo sobre o tempo necessário de trastuzumabe adjuvante para mulheres com CM inicial (12 meses vs. 9 semanas). A população foi de mulheres com CM Her2 positivos (axila histologicamente positiva ou axila negativa com tumor primário maior que 5 mm), e o desfecho primário foi a taxa de sobrevida livre de doença (SLD) em cinco anos, que foi de 90,5% para o braço de um ano vs. 88% para o braço de 9 semanas. O estudo foi negativo e um ano de terapia com trastuzumabe adjuvante ainda continua sendo o padrão. Embora a SLD tenha sido estatisticamente inferior a sobrevida global, não foi muito diferente (94,7% vs. 95,9%) e não é estatisticamente significante e talvez não seja clinicamente relevante. O custo do tratamento também foi comentado, mas ao final entendemos que 12 meses de trastuzumabe devem continuar sendo o padrão, especialmente quando a acessibilidade não for uma preocupação.

Acupuntura Foi também apresentado um estudo randomizado de fase III no qual a acupuntura administrada duas vezes por semana durante seis semanas melhorou significativamente a dor e a rigidez nas articulações de mulheres com câncer de mama em estágio inicial que estavam tomando inibidores da aromatase (IA). A dor e a rigidez nas articulações são efeitos colaterais comuns dos IA e a causa mais frequente de descontinuação do tratamento. Foi então desenhado esse estudo, no qual 226 pacientes foram randomizadas para três braços. Um grupo não recebeu nenhuma intervenção (n = 57), outro recebeu acupuntura real (AR) (n = 110) e o outro grupo recebeu acupuntura falsa (AF) (n = 59). Para a AF, as agulhas que eram menores foram aplicadas em locais próximos, mas não nos pontos do corpo que foram identificados como apropriados para o alívio da dor nas articulações relacionadas à terapia. O desfecho primário do estudo foi “pior dor” em seis semanas, que foram 0,92 pontos mais baixos no braço de AR em comparação e 0,96 no braço de AF.

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Das pacientes no braço de AR, 58% apresentaram uma redução clinicamente significativa na pontuação da “pior dor”, em comparação com 31% para as pacientes no braço de AF e 30% para aquelas que não receberam tratamento. As dificuldades que podem acontecer são relacionadas a técnica e especialistas adequados. Também não ficou claro se o tratamento precisaria ser continuado durante todo o tempo de uso do IA. Contudo, é um estudo metodologicamente elegante e importante para a aderência ao tratamento, representando uma forma não farmacológica de tratamento da dor e rigidez articular para pacientes em uso de IA, com mínimos efeitos colaterais.

Preservação da fertilidade Cada vez mais pacientes que ainda não têm prole definida são acometidas por CM, e a possibilidade de falência ovariana após a quimioterapia pode comprometer o planejamento familiar dessas mulheres. Alguns estudos demonstraram que o uso de um análogo do hormônio de liberação de gonadotrofina (LHRH) em mulheres jovens submetidas a quimioterapia poderia ajudar a preservar a função ovariana e a fertilidade. Em 2017, foi apresentada uma metanálise com cinco estudos randomizados contendo 873 pacientes que receberam quimioterapia adjuvante associada ou não ao LHRH. Aproximadamente dois terços das mulheres tinham menos de 40 anos. Quase todas as pacientes foram tratadas com quimioterapia à base de antraciclina. A falência ovariana foi definida por parâmetros clínicos e laboratoriais. A taxa de falência ovariana foi de 14,1% no grupo que recebeu o análogo e de 30,9% no grupo controle. Houve mais pacientes que conseguiram engravidar (10,3%) no grupo do análogo do que no grupo controle (5,5%), sem nenhum compro-

metimento em qualquer desfecho de sobrevida representando uma opção válida para pacientes que estão iniciando quimioterapia adjuvante para CM e que estão interessadas em preservar a função ovariana.

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gestão

A eterna busca por equilíbrio e sustentabilidade Novas tecnologias favorecem paciente, mas exigem debate sobre alternativas para conter a alta dos custos e chegar a um equilíbrio na remuneração dos agentes Por Regiane de Oliveira

Á UMA EQUAÇÃO DIFÍCIL DE SE RESOLVER NA

ÁREA DE SAÚDE: ENQUANTO OS CUSTOS SÃO

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CADA VEZ MAIS ALTOS, A REMUNERAÇÃO DAS empresas de saúde privadas não cresce de forma coordenada a atender, de um lado, a demanda cada vez mais exigente dos clientes e, de outro, os limites

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da regulação pública. Paralelamente, o investimento em saúde já ocupa a segunda posição no orçamento das empresas, perdendo apenas para a folha de pagamento. Além disso, é cada vez maior o número de clientes que buscam uma saída jurídica para se contrapor aos aumentos nos preços, especialmente em período de retração econômica. Pesquisa do Instituto Brasileiro de Defesa do Consumidor (Idec) mostra que três em cada quatro consumidores que entram na Justiça questionando os reajustes de seus planos de saúde coletivos conseguem suspender o aumento. A entidade analisou 113 decisões de tribunais de dez estados do país e do Superior Tribunal de Justiça (STJ) publicadas entre 2013 e 2017 e identificou que, entre as que avaliaram pedidos de revisão do reajuste, 56% dos consumidores conseguiram o ressarcimento do valor pago. Outros 26% conseguiram, de forma provisória, impedir o reajuste já na primeira instância do Judiciário. Mas há uma saída para equilibrar as várias demandas, o custo crescente e a ameaça de judicialização, tanto do lado da empresa contratadora como do da prestadora de serviços em saúde: investir em gestão. Esse tema foi debatido na primeira parte do “Módulo Gestão – desafios e dificuldades no controle de custos na saúde”, realizado em 24 e 25 de novembro do ano passado. Segundo Rodrigo Lima, diretor executivo do Grupo Oncologia D’Or, o mercado está no caminho

errado e tem de encontrar uma saída conjunta para evitar combater desperdícios de recursos. “Precisamos debater mais a questão da gestão da saúde individual e coletiva. Há assimetrias de informação enormes. O mercado é muito fragmentado. Teremos de buscar parcerias para construir um novo modelo”, ressalta. Entre as principais questões a ser debatidas está a remuneração. “Atualmente os distribuidores de planos de saúde, corretoras e consultorias são remunerados de forma indiferenciada por meio de comissionamento (um valor percentual do prêmio). Isso significa uma remuneração igual para empresas que estão oferecendo níveis muito variados de serviço”, diz Gustavo Guimarães, diretor de saúde e tecnologia da D’Or Consultoria. “O resultado é evidente: temos players que oneram a cadeia sem agregar valor a ela”. Há muita expectativa no mercado em relação à mudança do modelo de remuneração atual para o modelo por performance, que seria pago diretamente pela empresa contratante do plano de saúde, e que pode provocar um efeito positivo de valorização dos distribuidores que não só vendem, mas também oferecem serviços concretamente associados a bons resultados – serviços de efetiva gestão da saúde dos beneficiários da carteira. Esse debate tem sido promovido nos principais fóruns de saúde do Brasil e dele dependem a sustentabilidade e o equilíbrio do setor. “A remuneração por performance, que envolve o resultado do médico em qualidade de assistência e utilização de protocolos globais, é uma das propostas mais debatidas atualmente por especialistas da área. Esse modelo foi implementado com sucesso no sistema público de saúde americano, e com ele há a participação mais efetiva do médico no processo de remuneração. No caso do setor de saúde suplementar, ele ajuda a reconhecer os bons profissionais e garante mais qualidade no atendimento, além de promover atendimentos mais assertivos e, consequentemente, diminuir os retornos médicos e hospitalares”, afirma Tereza Veloso, diretora técnica de saúde da SulAmérica. Para fazer isso, no entanto, são necessários fortes investimentos em tecnologia da informação, em protocolos de qualidade, know-how especializado e atuação médica, entre outras áreas. “Na SulAmé-

rica, já iniciamos projetos-piloto com algumas especialidades e queremos evoluir para as demais áreas da medicina”, diz Tereza. Um dos resultados desses pilotos pode ser visto na redução da judicialização. “Ainda que esse tipo de situação ocorra, podemos afirmar que, por meio de investimentos constantes em gestão de subscrição, programas de saúde e controle de sinistralidade, temos alcançado um crescimento equilibrado no segmento de saúde e odonto”, explica Tereza. A diretora da SulAmérica ressalta ainda que é importante conscientizar a população sobre o uso adequado do plano de saúde. “A judicialização das relações entre as operadoras e os beneficiários se deve, em muitos casos, ao desconhecimento da legislação e dos contratos, que devem orientar rigorosamente o atendimento prestado aos clientes.” Como iniciativa para a resolução pacífica dos casos, a empresa tem utilizado um sistema de conciliação online desde 2014, para facilitar resoluções e agilizar processos, com mediação em uma plataforma de chat eletrônico e apoio de um conciliador independente. Esse sistema tem se mostrado eficiente para a resolução de problemas de menor complexidade. Felipe Zogbi, diretor de recursos humanos e suprimentos da Drogaria Pacheco e da Drogaria São Paulo, ressalta que questões culturais têm um impacto grande no uso da saúde e não podem ser menosprezadas. “Há certos hábitos que não podem ser ignorados. Quebras de recibos para pegar reembolsos, consumo desnecessário do plano ou fraude”, afirma. Segundo ele, o modelo de coparticipação ajuda a reduzir o uso incorreto dos planos de saúde. “Este é um caminho. Mostrar ao funcionário por que o custo com saúde cresce bem mais do que a inflação.” O envelhecimento da população é uma das questões que podem contribuir para a judicialização e, no entanto, são poucas as empresas que trabalham com essa variável. “No que tange à gestão da saúde dos profissionais de faixas etárias mais altas, infelizmente a maioria das empresas ainda está delegando essa atividade às operadoras de saúde, ao invés de investir no entendimento das particularidades de sua população e no gerenciamento das ações e programas que de fato trazem controle sobre os custos”, explica Guimarães, diretor de saúde e tecnologia da D’Or Consultoria.

“Há muita expectativa no mercado em relação à mudança do modelo de remuneração atual para o modelo por performance, que seria pago diretamente pela empresa contratante do plano de saúde, e que pode provocar um efeito positivo de valorização dos distribuidores que não só vendem, mas também oferecem serviços concretamente associados a bons resultados – serviços de efetiva gestão da saúde dos beneficiários da carteira”

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Falhas começam na contratação Foto: Istockphotos

como dos distribuidores de planos de saúde”, explica Guimarães. De acordo com ele, sem a adequada análise da carteira, customização e acompanhamento diferenciado das ações, os resultados de programas assim serão sempre aquém do ideal. Para Guimarães, a estratégia de uma boa gestão é uma combinação de alguns fatores: (a) profundo entendimento da situação de saúde e dos custos da população de beneficiários da empresa, feito com base na integração de diversas fontes de informação (sinistros ocorridos nas operadoras de saúde, exames da medicina ocupacional, atestados médicos, benefício farmácia, entre outras);

Os problemas de muitas empresas começam já na contratação dos serviços de saúde. “O maior gap é na escolha de serviços e programas, que acaba sendo limitada ao que é oferecido pelo mercado de forma padrão, ou seja, aos “serviços de prateleira”, tanto das operadoras

(b) planejamento e implantação dos melhores mecanismos de ação com base no entendimento situacional, com destaque para ações de natureza comercial, junto às operadoras e à rede de prestadores; regulatória, diante dos processos de autorização e pré-autorização de procedimentos; e populacional, com programas de promoção à saúde e voltados à atenção para doentes crônicos; (c) individual, para manejo de casos oncológicos e/ou de alta complexidade.

Núcleos de atenção primária dentro das empresas Esse tipo de ação, focada na prevenção, contribui para que o beneficiário tenha maior controle de sua saúde e qualidade de vida, evitando complicações de doenças, internações hospitalares, idas desnecessárias ao pronto-socorro e utilização indevida do plano de saúde, assim como para a sustentabilidade dos custos do setor de saúde como um todo. “A prevenção e o acompanhamento do estado de saúde dos beneficiários, com a conscientização sobre a importância de investir no bem-estar, fazem parte de uma visão da gestão de saúde 100% integrada”, afirma Tereza Veloso, da SulAmérica. Desde 2002, a SulAmérica oferece aos segurados

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o programa Saúde Ativa, um conjunto de iniciativas de incentivo à saúde com o objetivo de estimular hábitos de vida mais saudáveis e, consequentemente, prevenir doenças e suas complicações. Hoje, mais de 70 mil beneficiários são acompanhados em iniciativas do programa. “Recentemente, lançamos o Pediatra em Casa, serviço inédito incorporado ao aplicativo SulAmérica Saúde, que permite agendar atendimento pediátrico em domicílio na cidade de São Paulo para dependentes com até 12 anos. A tecnologia possibilita até duas consultas ao ano por dependente, de forma rápida, intuitiva e segura, sem fila de espera ou deslocamento ao pronto-socorro, afirma Tereza.

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Gamificação para aumentar engajamento em saúde Você já ouviu falar em gamificação (ou gamification, no termo inglês)? É uma estratégia bem conhecida de setores como educação e negócios, e que agora chega à saúde. Trata-se de aplicar aspectos de jogos digitais para o controle de atividades relacionadas à saúde. “A gamificação da saúde, embora com grande potencial de impactar a gestão dos riscos e custos através do incentivo a boas práticas, está mais aquecida no universo dos aplicativos individuais para práticas de atividade física e alimentação saudável do que propriamente na esfera das operadoras de saúde”, afirma Gustavo Guimarães, diretor de saúde e tecnologia da D’Or Consultoria. As Resoluções Normativas da ANS nº 264 e nº 265 de 2011 incentivam a participação dos beneficiários em Programas de Promoção da Saúde e de Prevenção de Riscos e Doenças e em programas de Envelhecimento Ativo, com a possibilidade de prêmios e descontos nas mensalidades dos planos. Contudo, o único critério que as operadoras po-

dem usar para bonificação, de acordo com as resoluções, é a adesão do beneficiário ao programa. “De forma direta, isso contribui pouco para as estratégias de gamificação. Não há dúvida de que, diante da grande dificuldade de se sustentar uma mudança comportamental em saúde, a gamificação exercerá papel fundamental nesse processo”, afirma Guimarães. A utilização desses aplicativos tem se espalhado pelo ambiente corporativo, ainda que lentamente. Um exemplo é o app lançado pela empresa americana Audax Health Solutions, que mistura rede social com gamificação para acompanhar a saúde dos usuários. No Brasil, a Avon lançou o app Viva Bem, exclusivo para acompanhar a saúde de seus funcionários, segundo informa a revista Você RH. Após responder a um questionário sobre sua saúde, os colaboradores podem compartilhar resultados de exames e indicadores de saúde (pressão, diabetes, colesterol, entre outros). A partir desses dados, o app monitora os indicadores do funcionário, sugerindo ações para melhorar a saúde.

“A gamificação da saúde, embora com grande potencial de impactar a gestão dos riscos e custos através do incentivo a boas práticas, está mais aquecida no universo dos aplicativos individuais para práticas de atividade física e alimentação saudável do que propriamente na esfera das operadoras de saúde”

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curtas

Pesquisa da SBOC revela comportamentos e crenças da população em relação ao câncer A população brasileira tem medo do câncer e sabe quais são os principais fatores de risco para a doença. Mas, quando se trata de agir para detectar precocemente ou evitar a enfermidade, o brasileiro deixa a desejar. A conclusão é de uma pesquisa inédita da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC). O estudo “Panorama sobre Conhecimento, Hábitos e Estilo de Vida dos Brasileiros em relação ao Câncer” ouviu mais de 1,5 mil pessoas com mais de 18 anos dos 26 estados do país e DF com o intuito de fazer um retrato do nível de informação, conhecimento, crenças e hábitos com relação ao câncer. A pesquisa revelou que, na visão do brasileiro, o tabagismo é o principal vilão para o câncer, sendo citado por 93% da base de entrevistados, seguido por herança genética (84%) e exposição ao sol (83%), fatores que realmente estão ligados ao desenvolvimento da doença. Apesar desse alto grau de informação, ainda há resistência na tomada de atitudes preventivas. Cerca de 80% dos entrevistados disseram saber que a atividade física é importante para a prevenção do câncer, mas apenas 69% disseram tomar essa atitude. O mesmo para a alimentação saudável com frutas e verduras: 83% reconheceram sua importância, mas apenas 66% dizem incorporar essa ideia em sua vida.

Febre amarela e paciente com câncer Cresce arsenal de drogas aprovadas e incorporadas no SUS Foto: Istockphotos

O Ministério da Saúde incorporou o pertuzumabe na primeira linha de tratamento de câncer de mama HER2 positivo com metástase no SUS. O prazo limite para a efetiva oferta do fármaco é de 180 dias, a partir da data de publicação no Diário Oficial, em 6 de dezembro. Meses antes, o governo já havia anunciado que estenderia o uso do trastuzumabe, antes empregado apenas em casos iniciais de tumor, também para mulheres em metástase. O final de 2017 também marcou, no âmbito da agência regulatória (Anvisa), a aprovação da lenalidomida em combinação com a dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado; do olaratumabe, indicado para pacientes com sarcoma de tecido mole avançado não candidato à cirurgia ou radioterapia e que não tenham recebido antes antraciclínicos; e do durvalumabe, para carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático.

O recente surto de febre amarela preocupa, especialmente quem já enfrenta algum problema de saúde, como o câncer. A doença, transmitida pela picada dos mosquitos Haemagogus e Sabathes, tem como forma de proteção mais efetiva a vacinação. A vacina está disponível no SUS para moradores ou pessoas que pretendem visitar regiões silvestres, rurais ou de mata, e agora também em todo o estado do Rio de Janeiro e São Paulo. Mas e o paciente com câncer? O médico Gilberto Amorim, oncologista do Grupo Oncologia D’Or, esclarece que o ideal é perguntar a quem acompanha esse paciente. “O médico vai saber dizer qual o melhor momento, se o paciente poderá esperar uma pausa do tratamento para tomar a vacina ou não, pois, com a queda de imunidade provocada por algumas químios, a capacidade de produzir anticorpos é menor e os efeitos colaterais – embora infrequentes – podem ser problemáticos”, explica. “É sempre melhor pesar na balança os riscos versus os benefícios, e ninguém melhor que o oncologista do caso para avaliar isso.” Amorim lembra ainda que o surto atual é restrito a algumas regiões e que as autoridades sanitárias não recomendam a vacinação em massa em todo o país. “Os pacientes precisam ter muita tranquilidade, pois embora exista um surto ele é muito limitado”, diz.

Onco& janeiro/fevereiro/março 2018

holofote

I Semana Brasileira da Oncologia

evento reuniu pela primeira vez os congressos da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica (SBCO) e Sociedade Brasileira de Radioterapia (SBRT), de 24 a 29 de outubro, no Hotel Windsor Oceânico, no Rio de Janeiro.

Claudio Ferrari e Lenio Alvarenga

Rodrigo Pinto e Jurema Sales

Henry Najman

Equipe de farmácia Oncologia D'Or

Medicos do Acreditar Oncologia D'Or (DF)

Equipe Grupo Oncologia D'Or

janeiro/fevereiro/março 2018 Onco&

Lucas Nogueira e Daniel Herchenhorn

V Congresso Internacional Oncologia D’Or

evento reuniu oncologistas, cirurgiões, radioterapeutas e vários profissionais envolvidos no cuidado do câncer de 24 e 25 de novembro de 2017 no Centro de Convenções do Hotel Windsor Oceânico, no Rio de Janeiro.

Anderson Silvestrini

Ane Caroline Abranches

Henrique Salas Martin

Paulo Modesto

Gilberto Amorim

Gilberto Lopes

Ricardo Terra

Dan Aderka

Renan Serrano Ramos, Pedro Pinho e Tiago Vasconcelos

Marcio Machado, Rodrigo de Abreu e Lima e Rodrigo Gavina

Edvan Crusoe

Rafael Vitta, Marcio Menezes e Liliana do Amaral

Jorge Moll

Maria de Lourdes Oliveira

FlavioTakeda

Daniel Herchenhorn

Felipe Braga

Leonardo Gomes e Renata Lyrio

Ricardo Cotta

Claudio Ferrari

Fabiana Melo

Javier Magrina

Gustavo Franco Carvalhal

Alfredo Scaff

Ben Solomon

Andrea Petruzziello

Equipe Cehon Grupo Oncologia D'Or

Evelin Araujo Marotta, Paulo Gallo, Erico Lustosa, Maria Cecilia Erthal e Abner Jorge

Onco& janeiro/fevereiro/março 2018

campanha Fique por dentro das ações sobre câncer que ganharam destaque na mídia e nas redes sociais

“O câncer não pode acabar com a vontade de viver” O Instituto Nacional de Câncer (Inca) e o Ministério da Saúde lançaram a campanha publicitária “O câncer não pode acabar com a vontade de viver”, que procura derrubar o ainda forte estigma social da doença. O objetivo é mostrar como o câncer, com a evolução dos métodos de diagnóstico e de tratamento, não é mais sinônimo de morte. Também é reforçada a ideia de que ter câncer não é motivo de vergonha, isolamento ou sentimento de derrota. As peças pretendem ainda chamar a atenção da sociedade para a necessidade de reinclusão social e humanização da pessoa com câncer.

acontece

Acompanhe congressos, simpósios e encontros de atualização do mundo da oncologia. Confira aqui os principais eventos dos próximos meses

SIM RIO 2018!

2018 Highlights of ASH in Latin America

Estão abertas as inscrições para o Simpósio Internacional de Mastologia – SIM RIO 2018! O evento acontecerá entre os dias 12 e 14 de abril, no Hotel Prodigy Santos Dumont Airport, no Rio. Realizado pela Sociedade Brasileira de Mastologia Regional Rio de Janeiro, o SIM RIO 2018 já confirmou a presença de três speakers internacionais: os professores Michael Alvarado (mastologista da University of San Francisco – UCLA), Matthew Ellis (oncologista do Baylor College of Medicine – Houston) e Enrico Cassano (diretor da radiologia de mama do Instituto Europeu de Oncologia).

O Rio sediará, nos dias 27 e 28 de abril, mais uma edição do Highlights of ASH in Latin America, com os principais destaques da ASH na região. O evento, que contará com a presença de especialistas internacionalmente reconhecidos, se propõe a examinar os avanços na pesquisa hematológica clínica e translacional, recapitular resumos destacados da 59ª Reunião Anual da ASH, discutir novas estratégias de gerenciamento e atendimento de pacientes com professores líderes no campo e, por fim, melhorar os métodos terapêuticos e de prática geral.

http://sbmrio.org.br/inscricoes-abertas-para-o-sim-rio-2018/

http://www.hematology.org/Highlights/Latin-America.aspx

janeiro/fevereiro/março 2018 Onco&

calendário 2018

Evento

Data

Local

ASCO - GU - Simpósio de Câncer Geniturinário

08 a 10 fevereiro

São Francisco – EUA

https://gucasym.org/

IASLC 18ª Reunião de Terapias Focadas em Câncer de Pulmão

21 a 24 fevereiro

Santa Mônica – EUA

https://goo.gl/ucDWGY

Congresso Europeu de Radiologia (ESR 2018)

28 fevereiro a 04 março Viena – Austria

https://www.myesr.org/congress

ESMO TAT - Targeted Anticarcer Therapies

05 a 07 março

Paris – França

https://goo.gl/Yy3eux

AHPBA 2018 Reunião Anual

07 a 11 março

Miami – EUA

https://goo.gl/vreWoA

SNOLA 2018 – State of the art in Neuro-Oncology e SLAOP - Oncologia Pediátrica

15 a 17 março

São Paulo – SP

http://www.snola.org/br/

European Association of Urology Annual Congress

16 a 20 março

Compenhage – Dinamarca

http://eau18.uroweb.org/

II Simpósio Integrado Norte Nordeste de Oncologia Torácica

23 e 24 março

Salvador – BA

https://goo.gl/9vbXoK

8º Brazilian Lymphoma Conference 15º Lymphoma Interchange Meeting

31 março e 1 abril

São Paulo – SP

http://abhheventos.com.br/blc/

XXVIII Jornada de Gastroenterologia do Rio de Janeiro

06 a 08 abril

CBC – RJ

https://goo.gl/sdhNcv

8º Congresso Europeu de Câncer de Pulmão (ESMO - ELCC)

11 a 14 abril

Genebra – Suiça

https://goo.gl/zg42Q8

Proteus Intensivão 2018

11 a 13 abril

São Paulo – SP

http://proteusintensivaosbu.com.br/

SIM Rio 2018

12 a 14 abril

Rio de Janeiro – RJ

https://goo.gl/vQsifv

XVIII Encontro Brasileiro de Tireoide

19 a 22 abril

Campos de Jordão – SP

http://www.ebt2018.com.br

45º Congresso da Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular

19 a 21 abril

Goiania – GO

http://sbccv.org.br/45congresso/

ESTRO 37 - 2018

20 a 24 abril

Barcelona – Espanha

https://goo.gl/gjebMF

Congresso Internacional de Cirurgia Hepato-pancreato-biliar (HPB)

25 a 27 abril

Cordoba – Argentina

http://www.ca-ihpba.org.ar/

2018 Highlights of ASH® in Latin America

27 a 28 abril

Rio de Janeiro – RJ

https://goo.gl/7rnd7n

30º Congresso de Cirurgia Dermatológica

27 a 30 abril

Belo Horizonte – MG

http://cbcd2018bh.com.br/

ACOG Reunião Anual 2018

27 a 30 abril

Austin – Texas

http://annualmeeting.acog.org/

RADLA2018 - XXXVI Reunião Anual de Dermatologistas Latino Americanos

28 abril a 1 maio

Cancun – Mexico

http://radla2018.org/

Informações

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