Nobel Session: Dr. William G. Kaelin Jr

NOBEL SESSION: ANTI-CANCER THERAPIES BASED ON TUMOUR SUPPRESSOR PROTEINS DR. WILLIAM G. KAELIN JR.

Texto de: Inês Roseta e Marta Soares

© Nobel Media. Photo: Nanaka Adachi

William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza demonstraram o modo como as células reconhecem e se adaptam às variações na disponibilidade de oxigénio. Identificaram a maquinaria molecular que regula a atividade génica em resposta a estes níveis. (4) Estas descobertas tiveram um impacto extraordinário no tratamento de uma panóplia de patologias, incluindo cancro, anemia, ataques cardíacos e derrames. (5)

O médico e investigador William G. Kaelin Jr. nasceu a 23 de novembro de 1957, na cidade de Nova Iorque, EUA. Estudou Química e Matemática em Durham, na Duke University, tendo recebido o grau de doutoramento pela mesma instituição. Realizou o internato na John Hopkins University em Baltimore e, no decorrer do ano 2022, começou a lecionar na Harvard Medical School, Cambridge. (1) Iniciou os seus estudos em proteínas supressoras de tumor no laboratório Dr. David Livingstone, onde tirou pós-doutoramento e passou a exercer, até à atualidade, como investigador clínico em oncologia médica em Dana-Farber. (2)

O trabalho do laboratório Dana-Farber tem como base o estudo de genes supressores de tumor, bem como das funções das proteínas codificadas, na tentativa de, a longo prazo, encontrar a base para o desenvolvimento de novas terapias anticancro. Tem vindo a deter especial atenção nas proteínas supressoras de tumor Von Hippel-Lindau (pVHL), na do retinoblastoma (pRB) e na proteína semelhante à p53, a p73. (2)

William G. Kaelin Jr. e o seu grupo de investigação debruçaram-se sobre a pVHL e demonstraram que, quando o oxigénio está disponível, esta tem como alvo a destruição de outra proteína, denominada “fator induzível por hipóxia” (HIF), marcando-a com ubiquitina para degradação no proteossoma. Neste sentido, verificaram que células sem pHVL, ou com escassez de oxigénio, acumulam HIF, ativando um quadro de genes facilitadores da adaptação à hipóxia. (2) Por exemplo, Kaelin Jr. mostrou que células cancerígenas com um gene VHL não funcional expressam níveis anormalmente elevados de genes regulados por hipóxia. No entanto, quando lhes é reintroduzido um gene funcional, a normalidade é restaurada.

O que ainda estava por esclarecer era um entendimento de como os níveis de oxigénio regulavam esta interação entre pVHL e HIF-1α, especificamente. Esta questão foi resolvida por Kaelin e Ratcliffe que concluíram que, em níveis adequados de oxigénio, são adicionados grupos hidroxilo em duas posições ao HIF-1α, modificação esta que permite que a pVHL reconheça e se ligue – prolil hidroxilação (processo que decorre com a intervenção de enzimas sensíveis ao oxigénio, chamadas prolil hidroxilases) (3).

Os investigadores tinham, assim, acabado de elucidar o mecanismo de deteção de oxigénio e demonstrado o seu funcionamento. Esta descoberta abriu portas para estratégias promissoras no combate, por exemplo, à anemia, mas, fundamentalmente, ao cancro. É sabido que o mecanismo regulado por oxigénio tem um papel fulcral no desenvolvimento de tumores, utilizado para a angiogénese e para remodelar o metabolismo necessário à proliferação eficaz de células malignas. (3)

Deste modo, graças ao trabalho pioneiro dos laureados com o Nobel da Medicina 2019, ficou provado que, face às mudanças nos níveis de oxigénio, respostas celulares imediatas ocorrem através da ação da transcrição do fator HIF (4).

Bibliografia

1. William G. Kaelin Jr – Biographical. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach [cited 2022 Feb 1]; Available from: https://www.nobelprize.org/ prizes/medicine/2019/kaelin/biographical/ 2. G. Kaelin Jr. W. William G. Kaelin Jr., MD - Dana-Farber Cancer Institute | Boston, MA [Internet]. [cited 2022 Feb 1]. Available from: https:// www.dana-farber.org/find-a-doctor/william-g-kaelin-jr/ 3. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach [cited 2022 Feb 1]; Available from: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/ 4. G. Kaelin Jr. W. William G. Kaelin Jr., MD - Dana-Farber Cancer Institute | Boston, MA [Internet]. [cited 2022 Feb 1]. Available from: https:// www.dana-farber.org/find-a-doctor/william-g-kaelin-jr/ 5. Gina Kolata MS. Nobel Prize in Medicine Awarded for Research on How Cells Manage Oxygen - The New York Times. New York Times [Internet]. 2019 [cited 2022 Feb 1]; Available from: https://www.nytimes.com/2019/10/07/health/nobel-prize-medicine.html 6. Bruce Y. Lee. The 2019 Nobel Prize In Medicine: Here Is What Won The Award. Forbes [Internet]. 2019 [cited 2022 Feb 1]; Available from: https://www.forbes.com/sites/brucelee/2019/10/08/the-2019-nobel-prize-in-medicine-here-is-what-won-the-award/?sh=50171ce94b77 7. American Association for Cancer Research. William G. Kaelin Jr., MD | AACR | Fellows of the AACR [Internet]. [cited 2022 Feb 1]. Available from: https://www.aacr.org/professionals/membership/aacr-academy/fellows/william-g-kaelin-jr-md/