LOS ANTIDEPRESIVOS Y LA RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS

¿SERÁN EL NUEVO FACTOR EN LA CRÓNICA DE UN DESASTRE ANUNCIADO?

Recientemente señalamos en Alma Mater (noviembre-diciembre 2022) que los microbios que habitan en nuestro intestino se comunican con nuestro cerebro a través de pequeñas proteínas o péptidos. Así, cuando se presentan enfermedades como el colon irritable, los cambios en la diversidad y el contenido de los microbios intestinales se ligan con el desarrollo de ansiedad y depresión.

La depresión es una enfermedad mental, una “pandemia silenciosa” que afecta desde niños hasta personas de la tercera edad. En 2015, un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) mencionó que 5% de la población mundial (400 millones de personas) viven con la depresión. Esta afección, junto con la ansiedad, aumentó hasta en 25% durante la pandemia de covid-19. Así también, en entornos universitarios es cada vez más común que alumnos y profesores tomen antidepresivos.

El uso de antidepresivos en los últimos años ha sido un punto de debate público y médico, porque su ingesta se ha masificado. La prestigiada revista Proceedings of National Science (PNAS) publicó el artículo de un grupo australiano de investigación de la Universidad de Queensland en Brisbane, en el que se resalta la posibilidad de que los antidepresivos contribuyan a crear resistencia a múltiples antibióticos incluso tras tiempos cortos de exposición, usando como modelo la bacteria Escherichia coli, un conocido patógeno intestinal y extraintestinal, que ha servido en los laboratorios para explicar mucha de la genética bacteriana que conocemos. Esta bacteria es una de las que más muertes por resistencia a los antibióticos causan. En 2019, E. coli se asoció con cerca de ochocientas mil muertes, solo en los países desarrollados.

De acuerdo con los autores, el consumo de antibióticos y antidepresivos en el mercado farmacéutico es similar; tan sólo en Estados Unidos se consumen casi 17 toneladas anualmente de sustancias antidepresivas.

Para adentrarnos en la importancia futura de este hallazgo, primero debemos contextualizar qué es la resistencia a los antibióticos (RA), sus causas y los errores que la originaron; qué son los “supermicrobios”, cómo adquieren la resistencia a los fármacos y cómo los antidepresivos pueden influir en la resistencia, y para ello nos basaremos en el análisis del artículo publicado en PNAS.

LA RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS (RA),

AMENAZA ANUNCIADA Y EN PROGRESO

Los expertos mencionan que, para 2050, tanto la resistencia a los antibióticos como los “supermicrobios” que causan infecciones intratables causarán la muerte de diez millones de personas. Los microbios (bacterias, hongos, virus) en general experimentan cambios en sus genomas que les permiten resistir los fármacos que los médicos usan para combatirlos. La exposición continua de las bacterias a los antibióticos ha aumentado en forma cuantitativa. La RA ocurre en las comunidades microbianas debido al uso intensivo de antibióticos para el tratamiento de infecciones humanas (que incluso pueden no ser de origen bacteriano), así como el uso de antibióticos en los cosméticos.

Sumado a esto, los antibióticos actualmente se usan en la medicina veterinaria y la agricultura, muchas veces sin una selección previa, por lo que la exposición de los microbios a bajas dosis de antibióticos activa mecanismos de resistencia que pueden transferirse a otras bacterias. Ahora bien, en términos de propagación de la RA, tanto las aguas residuales como la movilidad por el turismo y el comercio mueven globalmente bacterias resistentes a los antibióticos y a sus genes de resistencia a una velocidad sin precedente, quizá con la misma velocidad en que puede esparcirse un virus entre los continentes.

El uso de los antibióticos se generalizó 15 años después del descubrimiento de Fleming, donde un hongo del género Penicillium que accidentalmente había contaminado cultivos de la bacteria Staphylococcus aureus dio origen a lo que en su momento se llamó “el jugo del moho” y después se convirtió en la penicilina. El mercado global de antibióticos pasó de 2.11 mil millones de dosis diarias en el año 2000 a 34.8 mil millones de dosis diarias en 2015. Este incremento ocurrió principalmente en países de bajos ingresos. Actualmente, seis clases de antibióticos dominan el mercado farmacéutico: betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenems y lactámicos monocíclicos), tetraciclinas, aminoglucósidos, oxazolidinonas, macrólidos y fluoroquinolonas. Se presume que la principal causa del desarrollo de resistencia de las bacterias a los antibióticos ocurre precisamente por el consumo indiscriminado de estos medicamentos; sin embargo, es más preocupante la contaminación de los cuerpos de agua y suelos con antibióticos sin metabolizar que se excretan en la orina o las heces y entran en el ambiente a través de la alcantarilla, aumentando drásticamente los niveles de antibióticos en la naturaleza.

En 2019, se estimó que 4.95 millones de personas murieron por causas asociadas con la resistencia bacteriana a los antibióticos, y 1.27 millones de dichas muertes se atribuyen directamente a la RA. Los patógenos líderes en los casos de resistencia fueron E. coli, Mycobacterium tuberculosis y los miembros del grupo denominado ESKAPE, como Enterococcus faecium, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanniii, Pseudomonas aeruginosa y especies de Enterobacter.

SUPERBACTERIAS: “LO QUE NO TE MATA TE HACE

MÁS FUERTE”

Se conoce como superbacterias a las cepas bacterianas que han desarrollado resistencia a prácticamente todos los antibióticos conocidos, y en muchas ocasiones son insensibles a las nuevas moléculas experimentales. Esta situación ha puesto en alarma a los laboratorios y a las grandes empresas farmacéuticas, porque el ritmo al que se descubren nuevos antibióticos es menor que la evolución de las bacterias hacia la RA.

Las bacterias y los microorganismos en general, como seres vivos, se adaptan a cualquier situación adversa, con la ventaja que les brinda una alta facilidad para mutar y una tasa de reproducción elevada, por lo que pueden transferir rápidamente la resistencia. La reproducción acelerada y las mutaciones van de la mano, de manera que, si la mutación les resulta útil, sobreviven a medida que se reproducen, con mutaciones cada vez más refinadas.

La RA en las bacterias puede ser natural o adquirida. En la natural, los genes se distribuyen entre microbios de la misma especie. Adicionalmente, las bacterias pueden adquirir genes por otra vía, a través del contacto azaroso entre ellas, aun si no son del mismo género y especie. En biología, conocemos este fenómeno como transferencia horizontal de genes (THG). En este fenómeno se transfieren los que conocemos como elementos genéticos móviles, como plásmidos, transposones y elementos de inserción, que confieren a las bacterias nuevas oportunidades para sobrevivir en ambientes agresivos.

Entre los genes que se transfieren existen aquellos que codifican la producción de enzimas que modifican el fármaco, transportadores de antibióticos conocidos como bombas de resistencia a multidrogas (MDR), así como sensores (reguladores) especializados del estrés, que involucran una respuesta muy amplia a cualquier tipo de molécula tóxica para las bacterias, entre estas, las especies de oxígeno reactivas (conocidas como ROS, por sus siglas en inglés). Por lo tanto, el dicho de que “lo que no te mata te fortalece” no solo se aplica a los humanos, sino también a las bacterias, los hongos y los virus.

En los ecosistemas, la transmisión de los genes de resistencia a los antibióticos de una región a otra suele involucrar animales silvestres que consumen microbios con RA. Las aves marinas silvestres adquieren microbios complejos de la aguas residuales y residuos agrícolas. Los insectos también albergan microbios que poseen genes de resistencia a los antibióticos; por ejemplo, algunas cucarachas acarrean cepas de Enterococcus con resistencia a varios tipos de antibióticos, y 25% de las bacterias aisladas en los intestinos de las abejas muestran resistencia al menos a un antibiótico. En nuestro laboratorio en la UAG hemos encontrado bacterias aisladas de las semillas y en los tejidos comestibles de plantas que suelen ser resistentes a los antibióticos.

Los autores del artículo mencionado indican que los antidepresivos prescritos comúnmente incluyen a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (sertralina, fluoxetina y escitalopram), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (duloxetina), inhibidores de la recaptación de norepinefrina (bupropión) y antidepresivos atípicos, como la agomelatina.

La dosis diaria de antidepresivos está en el rango de 20-450 mg/día, y una vez absorbidos pueden residir por varias horas en el plasma, pero llama la atención la acumulación de estos en el colon. Estudios previos han mostrado que los antidepresivos alteran a los microbios del tracto digestivo, por lo que los investigadores plantearon la hipótesis de que los antidepresivos funcionan como antibióticos mímicos y promueven la RA por conjugación de genes vía THG y activados por la mutagénesis causada por los ROS.

En un nuevo estudio realizado durante 60 días de exposición, indujeron RA en un mayor número de células bacterianas luego de 5 a 10 días de exposición. La resistencia fue heredable a por lo menos 33 generaciones de la bacteria, aun sin añadir antibiótico o antidepresivo.

Por otro lado, el estudio mostró que los antidepresivos causan mutaciones cromosómicas en las bacterias, e inducen la conjugación de plásmidos entre células en un tiempo de contacto no mayor a 10 minutos, lo que hipotéticamente aumenta la THG. Genes antioxidantes, genes codificantes para bombas de expulsión de sustancia tóxicas, así como algunos otros genes biomarcadores de estrés se asociaron con la persistencia y resistencia a los antibióticos.

Sin embargo, esto ocurre bajo condiciones aeróbicas, donde se forman los ROS, porque en condiciones anaeróbicas el número de mutantes baja drásticamente, lo que demuestra que el oxígeno reactivo es la causa de la adquisición de la resistencia. Desde mi punto de vista, esto nos da un respiro y sugiere que se debe buscar in situ cómo podrían generarse las mutaciones, porque en el colon predominan las condiciones anaeróbicas; es decir, no hay oxígeno libre. Pienso que aun debemos hacernos muchas preguntas derivadas de este trabajo y evaluar el porcentaje de genes de resistencia a los antibióticos hallados en las poblaciones bacterianas del tracto digestivo, especialmente en el colon, en los consumidores de antidepresivos, y evaluar en estas mismas personas los niveles de antidepresivos en las heces y si la expresión de genes de resistencia cambia en las excretas. De ser así, esto deja de ser peligroso para el consumidor de antidepresivos, pero no para los animales o los humanos que por alguna razón estén expuestos a esa materia fecal.

Seguramente, nuevos hallazgos sobre el tema llamarán nuestra atención, para determinar si en efecto la resistencia a los antibióticos es la amenaza silenciosa que afectará en poco tiempo nuestra vida, si no es que ya lo hizo.

Para más información, leer Wang et al. PNAS January, 23, 2023, en: https://doi.org/10.1073/ pnas.2208344120