ISBN: PPI201402DC4571
WWW.BOTICA.COM.VE Edición número 42 / Año 2015
ISSN: 2443-4388 Distribución por suscripción
Anticuerpo contra el Péptido Sintético Cíclico de la Citrulina (anti CCP) Es un hecho hoy en día que en el manejo de la artritis reumatoide (AR), la intervención temprana en la mayoría de los casos podría prevenir los riesgos de discapacidad. De acuerdo con Viser y colaboradores (Artritis Rheum 2002; 46: 357-65) el diagnóstico (conocimiento de discriminación) y el pronóstico (conocimiento del porvenir) están unidos; en otras palabras AR temprana (ART) y lo relevante es la discriminación en etapas precoces, entre diferentes pronósticos, aún cuando el sujeto no cumpla con los criterios establecidos para la AR.
a través de inmunofluorescencia indirecta, usando células de la mucosa bucal (Holt RM and J van Venus 1992. En: Rheumatoid Artritis, Smollen & Maini ed) Este factor tiene una sensibilidad alrededor de 49-91%, con una especificidad de 73-99%, con valor de predicción para erosiones, y presente en AR menor de un año de evolución. No está disponible comercialmente, dado que la técnica es laboriosa y depende de la capacidad de los donantes y que estas células bucales sean adecuadas como sustrato antigénico.
La ART no da de inicio síntomas floridos, a veces no específicos, y no cumple con los criterios de Arnett y col; de hecho, se ha propuesto también el término de artritis no diferenciada.
Young y colaboradores describieron por primera vez en 1979 una variedad de anticuerpos presentes en el suero de sujetos con AR, y los denominaron anticuerpos antiqueratínicos (AKA) (Young et al; Br Med); 2: 97-99. Estos anticuerpos al ser estudiados demostraron una mayor especificidad que el FR. Su presencia se determina a través de inmunofluorescencia en criosección de esófago de rata, y los AKA colorean el estrato córneo de la capa esofágica del roedor. La sensibilidad del AKA es alrededor de 3559% y la especificidad entre 88 y 99%, de predicción de erosiones y se presentan en AR menor de un año. Por su alta especificidad es un marcador útil, pero al igual que el FPN no se hace de rutina por problemas en el sustrato antigénico, que le garanticen reproducibilidad a los investigadores.
La AR es una enfermedad crónica articular que afecta aproximadamente a un 1-2% de la población mundial. Si no hay a veces en las etapas primarias un buen soporte clínico, es fundamental un aporte serológico que sea confiable y permita orientar en estos inicios hacia una AR. Fue en Europa y en particular el Grupo holandés los que más han aportado al estudio de la ART, donde establecen que el criterio diagnóstico es una forma de predicción clínica para la AR persistente. La única prueba serológica usada de rutina para el diagnóstico de la AR es la presencia de factores reumatoides en el suero (Smollen et al 1996: Auto antibodies in AR. En Manual of Biological cell markers of Disease). Los factores reumatoides (FR) en la práctica, desde el Rose Waller en Inglaterra (glóbulos rojos de carnero). pasando por aglutinación hasta las nuevas técnicas de nefelometría y ELISA, son los evaluados en la práctica diaria. Estos FR son autoanticuerpos contra la región constante de subclase IgG El isótopo evaluado comúnmente es el IgMFR, el cual suele ser moderadamente alto en algunas enfermedades autoinmunes y hasta en un 15% en sujetos sanos. Con una sensibilidad de un 75% y una especificidad menor. Usualmente está ausente o variable en AR menor de 1 año de evolución y, en genera 1, su utilidad en clínica es cuando da títulos altos, que son de valor pronóstico. Recientes estudios indican que hay un grupo importante de auto anticuerpos, los cuales pueden ser detectados antes de las manifestaciones clínicas. En 1964 Niemhums y Madera (Ann Rheum Dis 1964; 23: 302-305) describieron unos anticuerpos de naturaleza más específica, en suero de sujetos, y que marcaban selectivamente los gránulos queratohialinos y lo denominaron factor perinuclear (FPN). Se lleva a cabo
El anticuerpo contra el antígeno SA (anti-SA) representa las primeras etapas de un anticuerpo contra la citrulina, en este caso con la vicentina, la cual es un filamento proteico. No está a la disponibilidad para su uso rutinario y con una especificidad de un 89%. En publicación reciente, Giles Boine y colaboradores estudiaron durante 18 meses a pacientes con poliartritis temprana en 136 pacientes, y concluyeron que por los títulos, el anti-SA discrima un subgrupo que probablemente tendrán artritis más persistente. (Giles Boin et al. ACR meeting, October 2003, Orlando) En un reciente HOTLINE del ACR, se sugiere la importancia del uso de anticuerpos contra el péptido cíclico citrulina, como marcadores precoces para el diagnóstico de ART, por su especificidad superior al FR. La citrulina es un constituyente esencial de los determinantes antigénicos reconocidos por anticuerpos específicos en la AR. En un estudio pionero, Schellenkes y colaboradores, del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Nijmegen en Holanda, publicaron cómo a través de secuencias de aminoácidos del ADN de poligrafin se obtuvieron los péptidos. El filagrín fue obtenido de epidermis humana por inmunoblot. La combinación del anticuerpo de la AR al filagrín fue inhibido
durante un proceso de incubación por la citrulina. (variantes cfs l cyc) (Schellenkens et al. J Clin Invest 1998; 101: 273-281). Los FPN, AKA, etc, reconocen un epitopo llamado CCP (cyclic citrulinade peptide). Cansen y colaboradores, del Hospital Universitario de Vrijen en Amsterdam, reportaron en un estudio de 379 pacientes que la combinación de IgMRF y anti CCP tenían juntos una alta especificidad y aceptable sensibilidad en artritis indiferenciada (J Rheumatol 2002; 29: 2074-26). La primera generación de estos anti CCP usaban péptido cíclico citrulinado (efe 1 cyc por long, Visser y Schellenkens) (ArtritisRheurn 2000; 43: 155-163) y esta es la razón del porqué primero en Europa, se adquirió más experiencia de estos CCP 1, desarrollando luego los de segunda generación, CCP 2 (Euro Diagnóstica Arhem, The Netherland y Axis Shield, Dundee, Scotlan d), los cuales fueron utilizados mucho después en América. Peter Schur y DM Lee estudiaron 249 sueros consecutivos y encontraron que el anti CCP era de 66% de sensibilidad y una especificidad de 90,4% en tanto que con el FR hubo 71,3% y 80,3% respectivamente (Ann Rheum Dis 2003; 62 870-874). En un estudio d e cohorte y prospectivo, para predecir la progresión de artritis no diferenciada en AR y llevado a cabo por Van Gaalen y colaboradores y que se llevó a cabo en el Departamento de Reumatología de la Universidad de Leyden, Holanda, y siguiéndolos durante 3 años, en 127 pacientes con artritis indiferenciada (ART). el 40% había progresado a AR y en 64 de 69 sujetos con anti CCP positivo, dando un valor predictivo (PVP) de 93% y un valor predictivo negativo (NPV)
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de 74%. La progresión a AR fue observada en 51 de 68 sujetos con anticuerpos Ig MRF (PPV: 75%, NPV:70%) (Van Gaalen et al, Arthritis Res Ther 2003; 5 (suppl) 28. Resumiendo el procedimiento para la determinación de anti CCP, se trata de una prueba basada en la técnica de ELISA para la detección semicuantitativa de anticuerpos IgG contra la CCP en el suero de pacientes. El antígeno usado es ELISA CCP IgG. Es un péptido sintético cíclico con citrulina, de gran sensibilidad y especificidad para detectar anticuerpos en AR. Se une el antígeno a la superficie de placas (Nova). se añaden controles y muestras diluidas, uniéndose durante la incubación los anticuerpos anti CCP IgG al antígeno que lo recubre. El “resto de los componentes no unidos se eliminan en el lavado. Se añade con jugado anti IgG humana a cada pocillo. En una segunda incubación, el conjugado se une a los anticuerpos presentes y tras un lavado para eliminar el conjugado sobrante, se añade un sustrato cromogénico, y la actividad enzimática presente en el pocillo será proporcional a la intensidad de color desarrollado■
Autor Napoleón Peña Revista Archivos de Reumatología Vol 12-N°1-2004 Se publica con autorización de la Sociedad Venezolana de Reumatología venreuma@gmail.com
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Nuevo método extrae tumores de próstata sin dolor y con anestesia local Con el calor emitido por la punta de un láser colocada en el centro del tumor, se destruye el cáncer en minutos. Ningún paciente ha reportado efectos secundarios de incontinencia o disfunción sexual.
Acerca de los efectos secundarios, Sperling asegura que casi 100% de los más de 500 pacientes tratados hasta ahora no han reportado efectos secundarios urinarios o sexuales perdurables y que la recuperación es muy rápida: “Algunos pacientes incluso han comentado que han salido a comer En muchos casos, la mejor manera de combatir efecti- inmediatamente después de la intervención mientras que vamente los tumores de próstata es con cirugía para ex- otros han optado por descansar. El Centro de Próstata tirpar las áreas afectadas. Hasta ahora, esto sólo podía Sperling sólo sugiere no levantar objetos pesados por diez realizarse con una cirugía de varias horas que ameritaba días, pero en otros aspectos los pacientes continúan con anestesia general, varios días de recuperación y que, en actividad normal en la medida de lo que se sienten capaocasiones, generaba importantes efectos secundarios de ces, usualmente en 1 o 2 días después del procedimiento”. incontinencia y disfunción eréctil. Los hombres que pueden beneficiarse de la Ablación por LáSin embargo, un nuevo método ha logrado cambiar los ser Guiada por Resonancia Magnética BlueLaser son aqueparadigmas de esta importante cirugía. Se trata de la llos a quienes se les ha diagnosticado uno o más tumores de Ablación Focal de la Próstata por Láser que se realiza en próstata localizados, que tengan riesgo bajo a moderado. Es el Centro de Próstata Sperling (http://sperlingprostate- especialmente ventajoso para hombres que no pueden o no center.com/), con tres sedes en Estados Unidos, que diri- quieren someterse a una cirugía o radiación, y que quieren ge el médico Dan Sperling. preservar sus funciones urinarias y sexuales. Este procedimiento se llama Ablación por Láser Guiada por Resonancia Magnética BlueLaser para tumores de próstata. Según explica Sperling, consiste en que el médico ubica un pequeño láser de fibra óptica en el centro de un tumor. “Esto se hace bajo la guía de imagen provista por una poderosa pero inofensiva resonancia magnética”, afirma. Es un método que no provoca dolor y que sólo requiere de anestesia local. Cuando el láser se enciende, su punta, que se coloca en el tumor, emite un calor intenso. “En menos de tres minutos, el calor mata el cáncer. Un software especial del equipo confirma que el tratamiento ha sido exitoso y la fibra entonces es removida”, sintetiza Sperling.
El doctor Sperling es certificado por el American Board of Radiology en Nueva York, New Jersey y Florida. Además de sus investigaciones publicadas, el especialista es co-autor del nuevo libro para el paciente “Redefiniendo el Cáncer de Próstata”, junto a especialistas mundialmente renombrados en cáncer de próstata y especialistas en salud masculina■
Los beneficios de esta técnica son varios. En primer lugar, se controla el cáncer con mucho éxito pues la energía del láser causa destrucción inmediata del tumor de próstata más un margen de seguridad. La Resonancia Magnética BlueLaser se basa en calor y revela, en tiempo real, la ubicación correcta, tamaño y forma del tumor sin que influyan aquellos pequeños cambios que pueden ser provocados por la respiración y movimiento del paciente, a diferencia de la Resonancia Magnética por crioablación, basada en frío, que evalúa las imágenes posteriormente y cuyo resultado sí puede alterarse con los leves movimientos del paciente. “Al utilizar la Ablación por Láser Guiada por Resonancia Magnética BlueLaser estamos altamente seguros que el cáncer ha sido eliminado”, expresó Sperling. Otras ventajas del método son la precisión, porque al guiarse a través de resonancia magnética avanzada se asegura un alcance exacto y la destrucción sólo del tejido dañado y no del sano. Si el procedimiento lo realiza un experto no hay daño a otros órganos cercanos como vejiga, recto, o nervios que controlan la función sexual. N° 42, Año 2015
Información Clínica Mayo Jacksonville, Florida, USA intl.mcj@mayo.edu 3
Macrólidos
Efectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios en enfermedades respiratorias. Mecanismos propuestos Resumen
Abstract
Los macrólidos son fármacos con actividad antibacteriana que pueden presentar cierto efecto inmunomodulador y antiinflamatorio, por disminución de la actividad de las células inmunitarias, citoquinas, quimiocinas, moléculas de adhesión, acciones sobre el moco, y alteración de los patógenos bacterianos. En la actualidad, el uso de estos antibióticos en enfermedades respiratorias ha aumentado significativamente; por lo cual, se revisó la actividad de los macrólidos en enfermedades inflamatorias crónicas de la vía aérea, haciendo énfasis en los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios sobre la célula epitelial. Sin embargo, y a pesar del aparente beneficio clínico que parecen aportar, los resultados publicados de estudios clínicos hasta la fecha no son suficientes para confirmar o debatir el uso a largo plazo de estos fármacos.
Macrolides are drugs with antibacterial activity that may have certain immunomodulatory and antiinflammatory effects by decreasing the activity of immune cells, cytokines, chemokines, adhesion molecules, action on the mucus and alteration of bacterial pathogens. Currently, the use of these antibiotics in respiratory disease has increased significantly. Therefore, the activity of macrolides in chronic airway inflammatory diseases was revised, emphasizing the immunomodulatory and antiinflammatory effects on epithelial cell. However, despite the apparent clinical benefit they seem to provide the results of clinical studies published to date are not sufficient to confirm or discuss the long-term use of these drugs.
Palabras claves: macrólidos, efectos inmunomoduladores, Keywords: macrolides, immunomodulatory effects, antiantiinflamatorios, enfermedades respiratorias. inflammatory, respiratory diseases.
INTRODUCCIÓN
Azitromicina, que se elimina principalmente por vía biliar. Y tienen la capacidad de penetrar en el interior Los macrólidos son una compleja y amplia familia de de las células, especialmente en los macrófagos y en los antibióticos derivados de las especies Streptomyces. Se neutrófilos, donde alcanzan concentraciones de hasta caracterizan por la presencia de un anillo lactónico 100 veces superiores a la plasmática. Esta característica con al menos uno de los azúcares de su estructura explica la utilidad de los macrólidos en el tratamiento de aminados. Los macrólidos son eficaces contra infecciones producidas por gérmenes intracelulares.(1,2,5) infecciones respiratorias causadas por algunos gérmenes Gram negativos, micobacterias y especies de Si bien se reconoce el amplio efecto antibiótico de los Chlamydia, Mycoplasma y Legionella. Además de su macrólidos por su propiedad bacteriostática y bactericiefecto antibacteriano, su multiplicidad de acciones los da, esta última a altas dosis, también lo son sus propieha transformado en el tratamiento de elección para el dades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, y existen manejo de enfermedades respiratorias crónicas. Son estudios que lo confirman. fármacos altamente liposolubles, con gran distribución en el organismo, atraviesan la barrera placentaria y las Las primeras evidencias científicas de su acción concentraciones del fármaco en la leche materna pueden antiinflamatoria e inmunomoduladora, comenzaron ser el 50% de las plasmáticas, su eliminación es llevada a partir de estudios en pacientes con asma bronquial, a cabo fundamentalmente mediante metabolismo donde se observó que hubo reducción del requerimiento hepático microsomal a través del citocromo P, familia en dosis de corticosteroides. Este fenómeno se conoce 3, subfamilia A (CYP3A4); con excepción de la como “efecto de ahorro”. 4
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Pequeñas dosis de macrólidos, de forma independiente de la acción de los glucocorticoides, obtienen como resultado de este ensayo disminución de la hiperreactividad bronquial en los pacientes con asma grave. Otro estudio realizado en pacientes de nacionalidad japonesa, con patología respiratoria de panbronquiolitis difusa, y quienes fueron tratados con eritromicina durante un largo periodo, se observó aumento de la supervivencia posterior a la administración de este fármaco. Quizás esto fue lo que dio origen al cuestionamiento de su posible interacción con el sistema inmunológico y a plantearse el probable beneficio que su uso traería en enfermedades respiratorias.(3-6) Por lo anterior, delimitar desde un punto de vista meramente clínico el efecto positivo o negativo que pueden tener los antibióticos, como consecuencia de su interacción directa con las células del sistema inmunológico, es complejo debido a como está estructurado y a su funcionamiento. Sin embargo, a pesar de estas limitaciones, cada vez se dispone de más evidencias científicas de la acción de los antimicrobianos sobre el sistema inmune y de los mecanismos que se plantean para explicar ¿ Cómo los macrólidos son capaces de bloquear el proceso inflamatorio? Ahora bien, hay datos recolectados de ensayos in vitro que pueden responder esta pregunta.(7-10) Por otro lado, parece ser que su efectividad como agentes inmunomoduladores está limitada sólo para los miembros del grupo lactona 14 y 15, eritromicina, claritromicina y azitromicina.(7,11) El presente trabajo tiene como protagonista los macrólidos, su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio en patologías respiratorias como panbronquiolitis, fibrosis quística, asma, bronquiolitis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Otro punto a tratar en esta revisión son los mecanismos propuestos en la modulación del sistema inmunológico. Varios estudios han mostrado el efecto inmunomodulador en leucocitos y células epiteliales de las vías respiratorias en aquellos pacientes tratados con macrólidos a dosis baja, y observaron que, cuando se aumentó la dosis para efecto antibacteriano, esta propiedad no se evidenciaba.(11)
ABREVIATURAS PBD FQ EPOC LBA ARNm TNF-alfa NF-kB INF IL-1b VEF-1 FVC
Panbronquiolitis difusa Fibrosis quística Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Lavado broncoalveolar Ácido ribonucleico mensajero Factor de necrosis tumoral alfa Factor nuclear kappa beta Interferón gamma Interleucina 1 beta Volumen espiratorio forzado en el 1 segundo Capacidad vital forzada
MUC5B MUC5AC BCL-XL VRS MAPK ERK
Genes de mucina Genes de mucina Proteína antiapoptótica Virus sincitial respiratorio Proteínas cinasas activadas por mitógenos Proteína cinasas de regulación extracelular
AP-1
Factor transcripcional de apoproteina 1 Péptido 78 activador de neutrofilos, derivado de células endoteliales Factor estimulador de colonias granulocitos monocitos Proteína inhibitoria de macrófagos Moléculas de adhesión intercelular 1 Moléculas de adhesión de las células vasculares Polimorfonucleares
ENA-78 GM-CSF MIP-1 ICAM-1 VCAM-1 PMN
Kudoh et al. (1998) fueron los primeros en demostrar en un estudio retrospectivo grande que las dosis bajas de eritromicina no sólo mejoraron los signos y síntomas de PBD, sino también la supervivencia. Estos resultados inesperados fueron atribuidos a un efecto antiinflamatorio previamente desconocido de la eritromicina y no sus propiedades antimicrobianas. De hecho, la eritromicina 600 mg al día durante un mes se ha demostrado eficaz para reducir el número de neutrófilos y la concentración MODULACIÓN DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA de interleucina 8 en lavado bronco alveolar (LBA) de los E INMUNOMODULADORA EN PATOLOGÍAS pacientes con panbronquiolitis difusa independienteRESPIRATORIAS mente de presentar infección por Pseudomona aeruginosa.(5) Otro estudio evaluó la eficacia y seguridad de la claPanbronquiolitis (PBD) ritromicina en 10 pacientes con PBD tratados durante 4 años, a dosis de 200 mg/día; evidenció, en la mayoría de Diversos estudios (no aleatorizados, no controlados, estos pacientes, mejoría de la función pulmonar durante retrospectivos) han aportado evidencias de los benefi- los primeros 6 meses de haber iniciado el tratamiento, y cios de la Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina tolerancia tras la administración del fármaco.(11) en pacientes con esta patología respiratoria, en los que se obtuvo mejoría clínica y disminución de marcadores de inflamación en el líquido del lavado bronco alveolar. Fibrosis Quistica (FQ) Más importante aún es que, desde su incorporación al tratamiento, la sobrevida a 10 años aumentó de entre 12 Desde las primeras investigaciones en el año 2000, el benefiy 50% (dependiendo de si los pacientes estaban infecta- cio de los macrólidos en esta entidad se ha constatado en seis dos con P. aeruginosa) a 90 %.(11-12) ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo.(5) N° 42, Año 2015
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El uso de azitromicina en pacientes con fibrosis quística, no alteró los niveles de expresión de ácido ribonucleico mensajero (ARN m) para interleucina-6, pero sí hubo reducción en los niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Este resultado puede ser atribuible en parte a la inhibición del factor nuclear kappa beta (NFkB). Mientras que un estudio in vitro mostró que la azitromicina sólo disminuyó la secreción de interleucina 8 (IL-8) en fibrosis quística y no tenía efectos antiinflamatorios sobre las células epiteliales o glandulares en esta patología. Por otro lado, la claritromicina ha sido menos estudiada en esta patología. Sin embargo, un estudio que incluyó su uso en 27 niños mostró una reducción significativa de TNF-alfa, IL-8, IL-4, y los niveles de interferón gamma (IFN-gamma) en esputo y en plasma.(13)
continúa siendo un misterio la forma cómo los macrólidos regulan la secreción de moco y el movimiento ciliar.(11) Sin embargo, una revisión y metanálisis de los datos de ensayos clínicos de alta calidad realizado por Cochrane Southern y cols (2011), proporciona evidencia convincente de que la terapia de los macrólidos a largo plazo mejora la función pulmonar, reduce el riesgo de exacerbaciones infecciosas, disminuye la necesidad de su uso adicional y mejora las medidas nutricionales en los pacientes con FQ; a pesar de esto, aún no está claro si los beneficios clínicos se pueden mantener a largo plazo, más allá de 12 meses.(5,16) Asma
Estudios previos han mostrado que los macrólidos reducen la viscoelasticidad del moco y la adhesión de Pseudomona aeruginosa en las vías respiratorias, disminuyendo la capacidad de esta bacteria de producir factores de virulencia y, por tanto, la respuesta inflamatoria en la FQ se ve disminuida. Varios estudios han utilizado estos antibióticos en administración a corto o largo plazo con resultados favorables en la reducción de las exacerbaciones pulmonares, estabilización o aumento de la capacidad respiratoria y función pulmonar.(13,14)
Los agentes macrólidos se acumulan intracelularmente, lo que sugiere que quizás pueden interactuar con receptores o segundos mensajeros responsables de la regulación de ciclo celular y la inmunidad celular. El efecto positivo de estos fármacos es controversial en varios estudios de los pacientes con asma. Sin embargo, se han observado beneficios quizás atribuidos a la capacidad inmunomoduladora de esta familia de antibióticos. Tales efectos son inhibir la activación de los neutrófilos, su movilización, aceleración de su apoptosis, disminución del edema, de la hiperreactividad bronquial, inhibición de la producSaiman et al. (2003) llevaron a cabo un gran estudio mul- ción de moco y mejoría de la función pulmonar.(13,17) Al ticéntrico, aleatorizado y controlado, con 185 sujetos de mismo tiempo, según un examen histopatológico, se ob6 años o mayores, que estaban crónicamente infectados servó reducción notablemente en la acumulación de cécon Pseudomona aeruginosa. Los sujetos fueron asigna- lulas inflamatorias en el lavado broncoalveolar y en los dos aleatoriamente a recibir 250 mg (peso menor o igual pulmones. Además, la reducción inducida por claritroa 40 kg) de azitromicina por vía oral 3 días por semana micina en la inflamación fue acompañada de la normalidurante 6 meses. Después de 6 meses el grupo tratado con zación de la hiperrespuesta de la vía respiratoria.(15) azitromicina presentaron menos exacerbaciones, y un incremento medio del 6,21% para el volumen espiratorio Estudios previos han mostrado que el tratamiento con forzado en el 1 segundo (VEF-1) y capacidad vital forzada macrólidos mejora significativamente el VEF-1 en pa(FVC) de 4,95% en comparación con el grupo placebo.(15) cientes asmáticos con aislamiento positivo para Mycobacterium pneumoniae y Chlamydia pneumoniae, reduce Saiman et al. (2010) realizaron otro interesante estudio mul- el edema, los mediadores inflamatorios como IL-5, IL-12, ticéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con place- los niveles de neutrófilos e IL-8 liberada por los eosinófibo, donde se evaluaron 260 pacientes con fibrosis quística, los en pacientes atópicos.(13) no infectados con Pseudomona aeruginosa, fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a recibir 250 La mayoría de estos pacientes han requerido de al menos mg o 500 mg de azitromicina (basado en el peso corporal) 2 meses de tratamiento para evidenciar mejoría clínica, o placebo 3 días a la semana, o placebo, durante un período y los beneficios desaparecen al suspender el uso de made 24 semanas. Aquellos que fueron tratados con azitromi- crólidos por más de 3 meses. Por tanto, aún no es posible cina no presentaron mejoría en la función pulmonar. Pero recomendar el uso de macrólidos en el tratamiento del sí hubo reducción significativa del recuento de neutrófilos y asma para estos fines. Sin embargo, debería considerarse de los marcadores inflamatorios en suero dentro de los 28 la posibilidad de su uso en infecciones por bacterias atídías de iniciado el tratamiento. Tal vez la explicación de este picas en pacientes con asma que no responden a las dosis resultado se deba a que la gran mayoría de los pacientes re- usuales de esteroides inhalados.(10) clutados tenía muy buena función pulmonar, lo que redujo así la posibilidad de mejorar la función pulmonar con cual- Lin SJ et al. (2011) mostraron en sus ensayos in vitro que quier intervención en ambos grupos para un VEF-1 de casi la azitromicina ejerció supresión dependiente de la dosis el 100%. Esto sugiere que quizás el efecto beneficioso de la en la producción de IL-5 de FNT alfa y aumento de la azitromicina en la FQ, pudiera ser principalmente debido a apoptosis de linfocitos CD4 y de sus respectivos receptosu actividad contra P. aeruginosa.(5) res a dosis de 50 µg/ml; sin embargo, no se observó ningún efecto en la IL-13, esta interleucina alternativamenDatos experimentales y clínicos indican que los beneficios te, puede participar en la patogénesis del asma utilizando de los macrólidos en la FQ no son causa de la mejora vías independientes de IL-5.(16) Esta interleucina es crudel transporte de iones en células epiteliales. Por lo que cial para el reclutamiento de eosinófilos, los resultados 6
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obtenidos en este estudio también ayudan a explicar por qué los macrólidos suprimen la hiperreactividad bronquial asociada con inflamación eosinofílica en pacientes con asma, y su disminución en la cantidad de estas células en el esputo de estos pacientes.(1,13)
A pesar de lo anterior, hasta ahora hay poca evidencia para justificar el uso rutinario de estos fármacos en pacientes asmáticos por un largo periodo de tiempo. Sin embargo, aquellos pacientes con evidencia de infección bacteriana atípica en las vías respiratorias pueden beneficiarse con este tratamiento. No obstante, la La azitromicina y claritromicina aumentaron la apopto- evidencia en el beneficio de su uso en pacientes pediásis de células T estimuladas por la reducción de expresión tricos aún es escasa. de BCL-XL, una proteína antiapoptótica.(18) Otros ensayos clínicos evidenciaron que los macrólidos tienen un efecto beneficioso sobre el estado clínico del paciente con asma al mejorar la función pulmonar, reduciendo la concentración y disminuyendo los de neutrófilos e IL-8 en las vías respiratorias.(5) Por otro lado, la azitromicina ha mostrado mejorar la fagocitosis y apóptosis de las células epiteliales bronquiales, así como disminuir la expresión del NF-kB e IL-8.
Bronquiolitis Aguda
Los macrólidos miembros del grupo lactona 14, en particular claritromicina, han mostrado reducir la hipersecreción de moco a través de la inhibición en la producción de TNF alfa, que estimula genes de mucina MUC5B y MUC5AC en las células caliciformes de la vía aérea. Por otra parte, támbien inhibe la hiperplasia de estas células inducida por la interleucina 13, proceso que es resistente a tratamiento con corticosteroides. Estos efectos pueden en parte explicar por qué los pacientes con asma grave pudieran beneficiarse tras su uso con este antibiótico.(18) Es así que los efectos favorables de los macrólidos también han sido probados en los pacientes con asma refractaria no infecciosa; obteniendo éxito con el uso de la claritromicina y su efecto antiinflamatorio disminuyendo los neutrófilos.(19)
Pinto et al. analizaron estudios publicados en el periodo 2009-2011 donde usaron azitromicina como tratamiento en pacientes con bronquiolitis aguda, (n=88) no observando mejoría de los resultados clínicos en una amplia muestra de los lactantes hospitalizados, incluso hubo restricción en los hallazgos, aun cuando estos tenían muestras positivas para el VRS. Estos investigadores concluyeron que no debe administrarse terapia con azitromicina, ya que no proporciona ningún beneficio para estos pacientes y su uso excesivo puede aumentar la resistencia a esta familia de antibióticos.(21)
En una revisión y metanálisis realizado por Cochrane Richeldi et al. (2005) que recoge los datos de 7 estudios, seleccionó en total a 416 pacientes participantes, informaron que el uso de macrólidos para el asma crónica no pudo mostrar un efecto significativo en estos pacientes, probablemente debido a la reducida cantidad de ensayos analizados.(10) A raíz de esta serie de estudios, el uso de la claritromicina y azitromicina pudiera ser visto como beneficioso para la vía aérea. Pero, desafortunadamente, este efecto positivo de los macrólidos, no han sido observado en todos los ensayos. Amayasu et al. (2000) y Kostadima et al. (2004). Obtuvieron reducción del moco y del control de eosinófilos, pero ninguna mejoría en la capacidad respiratoria en los pacientes afectados.(13) Una revisión y metaanálisis entre 1993-2013 Reiter et al., encontraron que la terapia prolongada con macrólidos llevaron a una mejora significativa en los síntomas de los pacientes con asma, en el flujo espiratorio pico, calidad de vida, pero no fueron significativos los cambios en el volumen espiratorio forzado en el 1 segundo (VEF-1). A pesar de esto, se encontraron mejoras en el flujo pico y en la hiperreactividad bronquial. Por otro lado, los ensayos realizados con mepolizumab (una antiinterleucina-5 anticuerpo monoclonal) para el asma refractaria también mostró falta de respuesta en el VEF-1 a pesar de las mejoría del proceso inflamatorio y de la clínica.(20) N° 42, Año 2015
La principal etiología de esta patología son los virus respiratorios, especialmente el virus sincitial respiratorio (VRS). Los antibióticos no son recomendados de forma rutinaria en los pacientes con bronquiolitis aguda, pero algunos investigadores proponen el uso de macrólidos en el tratamiento de esta enfermedad.(15)
Tahan et al. (2007) realizaron un estudio con 21 niños hospitalizados con diagnóstico de bronquiolitis aguda moderada, quienes recibieron tratamiento vía oral con claritromicina durante 3 semanas, observando una reducción significativa en la duración de la oxigenoterapia, de la estancia hospitalaria, y en el número de readmisiones hospitalarias durante los primeros seis meses del alta médica. Lo que indica un efecto beneficioso sobre la gravedad de la enfermedad. En contraste, Kneyber et al. (2008) evaluaron 71 niños que recibieron tratamiento con azitromicina por 3 días, obteniendo resultados no significativos en la resolución de los síntomas clínicos, y en la estancia hospitalaria.(15) Una revisión y metanálisis de 5 estudios realizado por Cochrane Spurling et al. (2011) señala sesgos graves en estos dos ensayos, tales como cegamiento, asignación al azar, tamaño de la muestra, e incluso el análisis de los datos.(15) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Se han realizado estudios en EPOC con claritromicina, azitromicina y eritromicina. Los resultados muestran, en general, un efecto antiinflamatorio por disminución de la concentración sérica y en esputo de citocinas, como IL-8 y TNF-alfa, y cambios en la función celular, disminución en la degranulación y en los procesos oxidativos en neutrófilos, incremento en la expresión de receptores de manosa, aumento de la capacidad fagocítica de los macrófagos alveolares y reducción de la apoptosis de las células epiteliales bronquiales.(9) 7
Numerosos estudios han evaluado si el tratamiento con macrólidos a largo plazo disminuye el riesgo de EPOC, arrojan resultados contradictorios. Se ha observado aumento y disminución de los biomarcadores inflamatorios, quizás debido a los diferentes tiempos de la administración del fármaco.(13) Las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se asocian con deterioro en la calidad de vida del paciente y en la función pulmonar.(12). Un estudio de grupos paralelos prospectivo realizado por Albert et al. (2011) donde evaluaron 1.142 pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que presentaban mayor riesgo de exacerbaciones y que fueron asignados al azar, en una relación 1:1 para recibir tratamiento con azitromicina (n = 570) a una dosis de 250 mg al día o placebo (n = 572) durante 1 año, además de su tratamiento habitual. La mediana de tiempo hasta la primera exacerbación aguda de EPOC, fue 266 días en el grupo de azitromicina, en comparación con 174 días en el grupo placebo (p <0,001). Además, el tratamiento de azitromicina disminuyó la frecuencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (p = 0,01) y la incidencia de colonización de patógenos respiratorios seleccionados, también hubo mejoría en la calidad de vida de estos pacientes, pero esto se asoció con aumento de hipoacusia y de la incidencia de colonización bacteriana resistente a macrólidos.(5)
quiales, inhibir la activación de neutrófilos, su actividad quimiotáctica y apóptosis, disminuir la producción de citoquinas, la fagocitosis de células apoptóticas por parte de los macrófagos alveolares, evitando secundariamente inducir más inflamación, lisis bacteriana, estallido oxidativo, y se piensa que bloquea la activación de factores de transcripción a nivel nuclear.(12,13,23) Se cree que la alteración de varias vías de señalización intracelular, como las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), y de las señales de inhibición y activación de proteínas cinasas de regulación extracelular (ERK), se podría inhibir la expresión de los genes para la expresión de estas interleucinas.(9,15)
Otro dato importante que se ha observado en los resultados de varios estudios es, la supresión de varias citocinas, interleucina 1b (IL-1 beta) y Factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) en monocitos, IL-1b, IL-6, TNF alfa, y el factor estimulador de colonias granulocitos-monocitos (GM-CSF) en los mastocitos, interleucina 8 (IL-8), potente quimiotáctica de neutrófilos, ENA-78 (Péptido 78 activador de neutrofilos derivado de células endoteliales), y la proteína inhibitoria de macrófagos (MIP-1) en leucocitos y macrófagos. Se cree que este proceso se efectúa en la transcripción nuclear, suprimiendo los sitios de unión para el factor transcripcional de apoproteina 1 (AP-1) y produciendo la inhibición del factor nuclear kappa beta (NF-kB), proteína esencial para la transcripción Se sabe que la colonización bacteriana crónica en las vías de genes que codifican moléculas proinflamatorias como respiratorias inferiores es la que perpetúa el proceso in- IL-8, el cual se libera como respuesta a los lipopolisacáriflamatorio y contribuye a la progresión del EPOC.(22) A dos, complejos inmunes y otras citoquinas.(1,10,18) su vez, ese proceso inflamatorio hace que los pulmones de estos pacientes sean más susceptibles a infecciones La evidencia lo confirma, la claritromicina y azitromitanto agudas como crónicas. A pesar de que no se cono- cina en diversos ensayos han inhibido la expresión de cen muy bien los mecanismos de los macrólidos en esta TNF alfa inducida por la secreción de mucina, ya que patología, se sabe que estos fármacos tienen el potencial modulan la expresión de sus genes, por ende la secrede romper el círculo vicioso infección-inflamación y for- ción de moco a partir de las células caliciformes se retalecer las defensas pulmonares en pacientes con enfer- duce, también se inhibe la infiltración de neutrófilos.(11) medad pulmonar obstructiva crónica con mayor riesgo Las diferentes evidencias de investigaciones realizadas de presentar exacerbaciones de los síntomas. Hasta que in vitro, muestran que la azitromicina estimula la case demuestre la eficacia y seguridad de estos fármacos dena oxidativa asociada a la fagocitosis, disminuye la (azitromicina), no se recomienda su uso rutinario en la afluencia de neutrófilos, reduce la producción de citoprofilaxis para prevenir las exacerbaciones agudas, debi- quinas, elastasa, y además contribuye a la rápida degrado a lo poco la relación favorable entre los beneficios y nulación de polimorfonucleares.(10-13, 15, 18) los efectos secundarios. Sin embargo, su uso puede ser considerado individualmente en pacientes con EPOC Macrólidos como eritromicina, claritromicina y azitromigrave y exacerbaciones frecuentes, que no estén en riesgo cina han mostrado tener efecto en el estrés oxidativo y en de complicaciones cardiovasculares.(5) la hiperreactividad bronquial, inhibiendo la expresión de la enzima óxido nítrico sintetasa en macrófagos y células endoteliales donde principalmente se produce, disminuEFECTOS ANTIINFLAMATORIOS yendo así, la formación de óxido nítrico, anión superóxido E INMUNOMODULADORES y de radicales libres.(1,10,15) Otro efecto de esta gran familia de antibiótico es la disminución de la broncoconstricción Los macrólidos han sido estudiados previamente, no inducida por una disminución en liberación de endotelisolo por su actividad como antibacteriano, sino tam- na-1, e inhibición de la respuesta colinérgica en la muscubién por sus efectos inmunomoduladores en patologías latura bronquial.(24) Usando microscopía electrónica, esturespiratorias con un componente inflamatorio impor- dios in vitro mostraron que estos tres antibióticos también tante, Estudios in vitro e in vivo, han mostrado que incrementan los niveles de AMP cíclico en neutrófilos a pueden aumentar la eliminación del moco, prevenir la manera dosis-dependiente, acelerando los fenómenos de formación del biofilm bacteriano, reducir la liberación apóptosis celular en la vía aérea por disminución de la prode moléculas de adhesión en las células epiteliales bron- teína BCL-XL, proteína antiapoptótica.(1,18) 8
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Varios ensayos han puesto en evidencia que, posterior a la • Aquellos pacientes con enfermedad pulmonar obsadministración de azitromicina, se inhibe la producción tructiva crónica grave, exacerbaciones frecuentes de NF-kB, la AP-1, e IL-8, y el número de neutrófilos a ser a pesar de un tratamiento óptimo, y sin riesgos de reclutados en la vía aérea disminuyen. La disminución en complicaciones cardiovasculares, pudieran benefila expresión de esta citoquina ha sido observada en ensayos ciarse con el tratamiento de estos fármacos. in vitro con eritromicina, claritromicina y azitromicina. (11,12,24) Diversos estudios con estos dos últimos antibióticos • Pareciera beneficioso el uso de este antibiótico en el han evidenciado inhibición en la formación de citoquinas tratamiento de patologías respiratorias con infeccioy otras macromoléculas de adhesión en los polimorfonunes y aislamiento positivo para gérmenes atípicos. cleares (PMN) y células endoteliales vasculares necesarias para la adhesión de estas, como las moléculas de adhesión • Es necesario realizar futuros estudios clínicos que intercelular 1 (I-CAM-1) y las moléculas de adhesión de permitan aprobar o desaprobar el uso prolongado de las células vasculares 1 (V-CAM-1). Se pudiese decir que macrólidos en patologías respiratorias como las antela disminución de la expresión de estas moléculas de adheriormente mencionadas■ sión puede contribuir a atenuar el reclutamiento de células inflamatorias en el órgano blanco. (1,10,12) Bibliografía En consecuencia, la eritromicina, claritromicina y azitromicina, en concentraciones mucho más bajas que la 1. Sacre JA. Macrólidos. Efectos antinflamatorios e inmunomoduladores. Indicación en enfermedades respiratorias. concentración mínima inhibitoria requerida para inhibir Rev Alerg Méx. 2006; 53(3): 108-22. el crecimiento de 50% de los microorganismos (CIM50), 2. Sabada B, Azanza JR. Antibióticos macrólidos y otros animpide la producción de flagelina, evitando la formación tibióticos en: Lorenzo A, Moreno A, Lizasoain I, Leza Z.C, del biofilm y reduce la motilidad de las bacterias. Moro MA, Portolés A, eds. Velásquez Farmacología básica En los últimos años, numerosos estudios han documeny clínica. 18va ed. Buenos Aires Madrid: Médica Panametado que ciertos macrólidos tienen un amplio espectro ricana; 2008. p 841-856. de efectos inmunomoduladores. Estos efectos limitan el 3. Itkin IH, Menzel ML. The use of macrolide antibiotic daño tisular por los neutrófilos, así como también dismisubstances in the treatment of asthma. J. Allergy. 1970; nuyen la viscosidad del moco.(25) 45(3): 146-62. 4. Ortega A. Uso de los macrólidos en infecciones pediátricas. Enf Inf microbiol. 2010; 30(4): 134-38. En la Tabla 1. Se muestran los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de los macrólidos englobadas en diver- 5. Spagnolo P, Fabbri L, Bush A. Long-term macrolide treatment for chronic respiratory disease. Eur Respir J. 2013; sas categorías, tales como a nivel bacteriano, vías de regu42(1): 239–51. lación genética, vías metabólicas de señalización intracelu6. Girón R. Macrólidos, no solo antibióticos, Arch Broncolar, modulación de expresión y/o supresión de citoquinas 2008; 44(5): 229-32. proinflamatorias, supresión de moléculas de adhesión, su 7. neumol. Parnham MJ. Immunomodulatory effects of antimicrovinculación en el estrés oxidativo, el rol que juega en la inbials in the therapy of respiratory tract infections. Curr munidad innata, su efecto en la hiperreactividad bronquial Opin Infect Dis. 2005; 18(2): 125-31. y en las propiedades reológicas del moco. Se puede observar 8. Pasquale TR, Tan JS. Nonantimicrobial effects of antibacque en cada una de estas categorías se experimenta un efecterial agents. Rev antiinfective agents. 2005; 40(1): 127-35. to positivo con el uso de macrólidos, efecto obtenido a dosis 9. Sevilla D, Soy-Muner D, Porcar N. Utilidad de los macrólidos como antiinflamatorios en las enfermedades respirasubterapeuticas, poniendo en evidencia las propiedades intorias. Arch Bronconeumol. 2010; 46(5): 244-54. munomoduladoras de este fármaco. 10. Vega L, Platzer L, Sánchez I. Efecto inmunomodulador de Conclusiones • La supresión de la “tormenta de citoquinas” en la inflamación, la disminución de la quimiotáxis de neutrófilos, la inhibición y reducción de expresión de moléculas de adhesión, la modulación en la producción del moco y la hiperreactividad bronquial han sido los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios demostrados hasta la fecha. • El efecto antiinflamatorio de la eritromicina, claritromicina y azitromicina a dosis subterapéuticas durante tiempo prolongado sólo parece ser demostrada en algunas afecciones respiratorias como panbronquiolitis difusa y fibrosis quística, donde se evidencia mejoría de la función pulmonar, disminución del riesgo de exacerbaciones infecciosas, y aumento importante en la sobrevida de estos pacientes. N° 42, Año 2015
los macrólidos en las enfermedades pulmonares. Rev Chil Pediatr. 2005; 76(6): 559-66. 11. Moreno M, Sáenz O, Manrique C, González F, Vergara E, Pereira E, et al. Macrólidos en enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias. Rev Colomb Neumol. 2011; 23(2): 40-7. 12. Bulska M, Orszulak D. Immunomodulatory and antiinflammatory properties of macrolides. Curr Issues Pharm. Med Sci 2014; 27(1): 61-4. 13. Zarogoulidis P, Papanas N, Kioumis I, Chatzaki E, Maltezos E, Zarogoulidis K. Macrolides: from in vitro antiinflammatory and immunomodulatory properties to clinical practice in respiratory diseases. Eur J Clin Pharmacol. 2012; 68(5): 479-3. 14. Friedlander A, Albert R. Chronic macrolide therapy in inflammatory airway diseases. Chest. 2010; 138(5): 1202-12. 15. Fernanda L, Dorneles T, Dondonis A, Zelmanowicz P, Márcio P, Araujo L. Antiinflammatory effects of macrolides in childhood lung diseases. J. Bras. Pneumol. 2012; 38(6): 786-96. 9
TABLA 1. EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOMODULADORES DE LOS MACRÓLIDOS EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (9,12-14) CATEGORÍA EFECTOS ESPECÍFICOS CATEGORÍA
EFECTOS ESPECÍFICOS
Efecto biológico
Producción de factores de virulencia y biofilm Movilidad bacteriana por disminución en la expresión de flagelina Adhesión de la Pseudomona aeruginosa al epitelio
Factores de transcripción nuclear y vías de regulación génica
• Inhibe la activación del NF-kB y AP-1 (promotores de genes de citocinas proinflamatorias) en células epiteliales de las vías respiratorias • Inhibición en la expresión de genes de proteínas mucoides vía ERK
Vías metabólicas de señalización Alteración de la vía de proteincinasas (MAPK) intracelular Citoquinas
De La producción y de los niveles de niveles de interleucina 1 beta, interleucina 4, interleucina 5, interleucina 6, interleucina 8, y su expresión en los diversos tipos celulares GM-CSF, MIP-1, ENA-78, TNF-alfa e INF-gamma
Moléculas de adhesión
De la expresión de ICAM-1 y VCAM-1
Estrés oxidativo
De la formación del anión superóxido y de radicales libres La liberación de elastasa de los PMN Perjudica la explosión oxidativa en los macrófagos. Protección del epitelio respiratorio ciliado La supresión de óxido nítrico
Inmunidad innata
De la apoptosis en neutrófilos, linfocitos, histiocitos y eosinófilos Quimiotáxis y supervivencia de neutrófilos
Hiperreactividad bronquial
La liberación de endotelina-1 Contracción de la musculatura bronquial
Propiedades reológicas del moco
La secreción y volumen de moco De la función mucociliar, elasticidad y motilidad ciliar
Abreviaturas: NF-kB: factor nuclear kappa beta, AP-1: factor transcripcional de apoproteina 1, ERK: kinasas de regulación extracelular, MAPK: proteínas cinasas activadas por mitógenos, GM-CSF: factor estimulador de colonias granulocitos monocitos, MIP-1: proteína inhibitoria de macrófagos, ENA-78: péptido 78 activador de neutrofilos derivado de células endoteliales, TNF-alfa: factor de necrosis tumoral alfa, INF: interferón gamma, ICAM-1: moléculas de adhesión intercelular 1, VCAM-1: moléculas de adhesión de las células vasculares 1. PMN: polimorfonucleares.
16. Ratjen F, Saiman L, Mayer-Hamblett N, Lands LC, Kloster M,
Thompson V, et al. Effect of azithromycin on systemic markers of inflammation in cystic fibrosis patients uninfected with Pseudomonas aeruginosa. Chest 2012; 142(5): 1259-66. 17. Lin SJ, Lee WJ, Liang YW, Yan DC, Cheng PJ, Kuo ML. Azithromycin inhibits IL-5 production of T helper type 2 cells from asthmatic children. Int Arch Allergy Immunol. 2011; 156(2): 179-86 18. Wong E, D´ Porter J, Edward M, Johnston S. The role of macrolides in asthma: current evidence and future directions. The lancet respiratory. 2014; 2(8): 657-70. 19. Simpson JL, Powell H, Boyle MJ, Scott RJ, Gibson PG. Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177(2): 148–55. 20. Reiter J, Demirel N, Mendy A, Gasana J, Vieira ER, Colin A. Macrolides for the long-term management of asthma-a meta-analysis of randomized clinical trials. Allergy. 2013; 68(8): 1040-49. 21. Pinto L, Pitrez P, Luisi F, Piccoli P, Gerhardt M, Ferlini R, et al. Azithromycin Therapy in Hospitalized Infants with Acute Bronchiolitis is Not Associated with Better Clinical Outcomes: A Randomized, Double-Blinded, and Placebo-Controlled Clinical Trial. J Pediatr. 2012; 161(6): 110410
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Autora Dra. Karen Moreno Cedeño Médico Cirujano (UCV) karens.moreno@gmail.com N° 42, Año 2015
Nuevo método extrae tumores de próstata sin dolor y con anestesia local Clasificar la composición molecular de los tumores cerebrales puede servir para asignar a los pacientes con glioma a una de cinco categorías con características clínicas y resultados distintos, demostraron los científicos de Mayo Clinic y de la Universidad de California en San Francisco. Este descubrimiento puede cambiar el método empleado por los médicos para determinar el pronóstico y las alternativas de tratamiento, que anteriormente se basaba en la apariencia microscópica del tumor. El estudio se publicó por Internet en la Revista de Medicina de Nueva Inglaterra.
Mayo Clinic Dr. Robert B. Jenkins, y esta co-supresión de 1p y 19q se ha vinculado con mayor sensibilidad tumoral a la quimioterapia; la segunda consiste en una mutación en IDH1 o IDH2 que generalmente se vincula con mejor pronóstico; la tercera consiste en una mutación en TERT que mejora la actividad de la enzima telomerasa para alargar los telómeros protectores de los extremos cromosómicos. Estas mutaciones pueden verse en los gliomas humanos, tanto en los tipos más agresivos como en los menos agresivos.
En este estudio, los científicos de Mayo exploraron la po“Los resultados obtenidos van a pesar mucho sobre la sibilidad de utilizar estos tres marcadores tumorales para futura clasificación de los tumores cerebrales porque la definir grupos moleculares capaces de orientar mejor el época de categorizarlos exclusivamente según su histolo- tratamiento del glioma. gía como astrocitoma, oligodendroglioma o oligoastrocitoma mixto puede ser cosa del pasado”, comenta el autor Los científicos primero calificaron a los tumores como principal del estudio Dr. Daniel LaChance, neurooncólo- negativos o positivos a la co-supresión de 1p y 19q, a la go de Mayo Clinic. “Esta información molecular permite mutación en IDH y a la mutación en TERT en 317 glioclasificar mejor a los pacientes con glioma a fin de empe- mas del Estudio sobre Control de Casos de Mayo Clinic. zar a entender quién necesita tratamiento más agresivo y Luego, compararon las características de los pacientes quién puede evitar terapias innecesarias”. entre los primeros cinco grupos moleculares (triple positivo, mutaciones en TERT e IDH, mutación sólo en IDH, El nuevo método categoriza a los gliomas según la pre- mutación sólo en TERT, y triple negativo) y descubrieron sencia de tres alteraciones genéticas: co-supresión de 1p que dentro de cada grupo había similitud en la edad de y 19q, mutación en IDH y mutación en TERT. Debido a los pacientes al inicio de la enfermedad y en la superque las primeras dos ya se revisan habitualmente en la vivencia general. Los científicos después reprodujeron y práctica clínica, es posible que hacia principios del ve- validaron los resultados en 351 gliomas del Estudio sobre rano esté disponible un análisis que incorpore a los tres Gliomas en Adultos de la Universidad de California en marcadores tumorales. San Francisco (UCSF, por sus siglas en inglés) y en 419 gliomas del Estudio sobre el Atlas del Genoma del CánLos gliomas son tumores que se originan en las células glia- cer (TCGA, por sus siglas en inglés). les del cerebro o médula espinal y son uno de los tipos de Los resultados permitirán a los médicos predecir mejor cáncer más difícil de tratar. El tratamiento de estos pacientes cuál sería el curso de tratamiento más conveniente para generalmente consiste en una combinación de cirugía, ra- cada paciente. Por ejemplo, la clasificación molecular dioterapia y quimioterapia, aunque incluso con tratamiento permitió a los científicos identificar a los pacientes que agresivo, la mayoría sucumbe al cáncer. En gran cantidad de obtuvieron resultados menos favorables porque sus tucasos, los métodos normales basados en la clasificación his- mores fueron definidos como de bajo grado según el anátológica de los gliomas según sus características visibles no lisis histológico, pero merecían terapia más agresiva. son suficientemente buenos para predecir con exactitud el comportamiento posterior del tumor, ni la posible respuesta Si bien los científicos se enfocaron en tres mutaciones a la terapia, ni el pronóstico a largo plazo. principales para definir los grupos moleculares, reconoEn los últimos 25 años, los científicos han descubierto cían que los gliomas podían conllevar otras alteraciones cientos de defectos genéticos capaces de servir de base genéticas, tales como variantes que posiblemente predispara la creación de un sistema de clasificación mejor; y ponen al cáncer y mutaciones que tal vez se adquieren entre ellos, destacan tres alteraciones porque ocurren du- con el crecimiento y avance del tumor. rante el período inicial de formación del glioma, son más prevalentes en los gliomas y a veces se relacionan con re- Los científicos buscaron vinculaciones entre los cinco sultados clínicos deseables. grupos moleculares y las variantes que ellos ya habían demostrado mantenían relación con el riesgo de glioma, así La primera, que consiste en la pérdida de los brazos cro- como otras mutaciones conocidas por acumularse en el mosómicos 1p y 19q, fue descubierta por el científico de cáncer, y descubrieron que esos otros cambios genéticos N° 42, Año 2015
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se repiten en patrones específicos dentro de los grupos mo- Licenciada Helen M. Hansen, la Máster en Salud Pública leculares, lo que valida aún más su importancia biológica. Lucie S. McCoy, la Dra. Paige M. Bracci, la Licenciada en Ciencias Roxanne Marshall, el Dr. Shichun Zheng, el “Estos grupos moleculares pueden representar distintos ti- Dr. Gerald F. Reis, el Dr. Alexander R. Pico, el Dr. Arie pos de gliomas, con orígenes y vías de avance diferentes”, Perry, el Dr. Tarik Tihan, el Dr. Mitchell S. Berger, la Dra. acota el Dr. Jenkins, quien ostenta el título de Profesor Ting Susan M. Chang, el Dr. Michael D. Prados, el Dr. Joseph Tsung y Wei Fong Chao para Investigación en Medicina Wiemels, el Dr. John K. Wiencke, y la Dra. Margaret R. Personalizada. “Ahora que sabemos más sobre las alteracio- Wrensch de la Universidad de California en San Francisco; nes en la línea germinal que predisponen a estos tumores y así como el Dr. Jason T. Huse, del Centro Oncológico el conjunto de mutaciones vinculadas con cada tipo de glio- Memorial Sloan-Kettering. El trabajo de Mayo Clinic ma, podemos empezar a pensar en crear modelos de la en- se financió gracias a los Institutos Nacionales de Salud fermedad que ayuden a encontrar nuevas terapias dirigidas (NIH; P50CA108961; P30 CA15083; RC1NS068222Z), precisamente hacia los diferentes tipos de glioma”. la Fundación Bernie y Edith Waterman, y la Fundación de la Familia de Ting Tsung y Wei Fong Chao■ Otros autores del trabajo son el Máster en Ciencias Paul A. Decker, el Dr. Hugues Sicotte, el Licenciado en Ciencias Matt L. Kosel, el Dr. Gobinda Sarkar, la Licenciada en Ciencias Alissa A. Caron, el Máster en Ciencias Thomas M. Kollmeyer, Corinne E. Praska, Anisha R. Chada, la Información Licenciada en Ciencias Chandralekha Halder, el Dr. Brian P. O’Neill, el Dr. Jan C. Buckner, y la Dra. Caterina Clínica Mayo Giannini de Mayo Clinic; la Dra. Annette M. Molinaro, Jacksonville, Florida, USA el Dr. Kyle M. Walsh, el Dr. Melike Pekmezci, el Máster intl.mcj@mayo.edu en Salud Pública Terri Rice, el Dr. Ivan V. Smirnov, la
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