Revista Medicus

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CONTENIDO

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CÁNCER DE MAMA

El exemestano, un inhibidor de aromatasa, ofrece una nueva opción de prevención en las mujeres postmenopáusicas con alto riesgo para esta enfermedad.

8 CÁNCER DE PULMÓN Esta patología fue protagonista de varios estudios en ASCO 2011, todos ellos apuntando a mejorar aún más los altos índices de superviviencia alcanzados en los últimos tiempos.

12 CÁNCER DE OVARIO La doctora Carol Aghajanian presentó los resultados de un estudio sobre la efectividad del Bevacizumaben la lucha contra esta enfermedad

MEDICUS Hoy

OncologÍA / HEMATOLOGíA

EDICIÓN No. 10 • agosto / OCTUBRE DE 2011 • www.revistamedicus.com • ISSN 2145-1710 EVENTO

La nueva era contra el cáncer

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T

odos los caminos muestran que el tratamiento personalizado del cáncer ha continuado avanzando gracias al descubrimiento del Genoma Humano. La secuenciación del Genoma a gran escala cambiará el entendimiento sobre la biología del cáncer, lo cual permitirá identificar los nuevos objetivos a nivel molecular de cánceres que en el pasado reciente fueron muy complicados de tratar.

CÁNCER DE GÁSTRICO MEDICUS conversó con el Doctor Robert J. Mayer, profesor de Harvard Medical School y oncólogo del Dana-Farber Cancer Institute en Boston, Estados Unidos, sobre los avances más importantes que se vieron ASCO 2011.

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Este fue, sin duda alguna, el gran aporte que los médicos encontraron durante la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) 2011, y que dicta las bases para el futuro de las nuevas investigaciones y tratamientos.

MELANOMA

Globalmente, el número de casos de melanoma supera las proporciones crecientes establecidas para otras neoplasias. MEDICUS presenta un completo informe sobre esta enfermedad.

MEDICUS envió a su equipo periodístico y científico a cubrir este importante evento, y preparó un especial con lo más destacado.

26 LINFOMA MEDICUS publica las principales conclusiones de la 11° Conferencia Internacional de Linfomas Malignos, realizada en Lugano (Suiza) en junio pasado.

• OTRAS SECCIONES • 28

SOCIALES

MEDICUS estuvo presente en Chicago durante la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO).

UNA PUBLICACIÓN DE

www.datamedia.co

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PRESENTACIÓN

MELANOMA

Colombia en ASCO 2011 Dos investigaciones lideradas por médicos colombianos hicieron parte de las exhibiciones que se presentaron en ASCO 2011. La primera, fue sobre cáncer de pulmón y la segunda sobre tumores cerebrales. Las dos hacen parte de los esfuerzos continuados de la oncología colombiana para mostrar sus aportes a nivel mundial.

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Una de las presentaciones más destacadas de ASCO 2011 fue sobre la eficacia de la utilización del Vemurafenib en pacientes con melanoma metastático, siendo una terapia dirigida para pacientes con mutaciones en la proteína BRAF V600E.

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EDITORIAL

MEDICUS Hoy

®

OncologÍA / HEMATOLOGíA

Edición Continental www.revistamedicus.com EDICIÓN No. 10 Agosto / Octubre de 2011 ISSN 2145-1710

La nueva era contra el cáncer

Editor DataMedia, Comunicaciones Estratégicas www.datamedia.co

N

Director General Juan Correa MD. Director Científico Carlos Alberto Vargas MD.

o puedo dejar pasar esta nueva reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en Chicago, sin referirme al discurso de su presidente, George W. Sledge, Jr, MD, miembro del Simon Cancer Center de la Universidad de Indiana, quien discutió los profundos cambios en el área de la oncología como consecuencia de los avances producto de la secuenciación genómica. En este editorial, me permito tomar algunos apartes de su conferencia por considerar de especial interés para esta edición de MEDICUS. Según Sledge, es en el reto de la era genómica donde se pueden alterar profundamente las perspectivas tradicionales del cuidado del cáncer, de la investigación clínica y de las investigaciones científicas. “La secuenciación del genoma a gran escala cambiará, en poco tiempo, nuestro entendimiento sobre la biología del cáncer, identificará nuevos objetivos en enfermedades previamente difíciles de tratar, y también explicará las causas de la fármacoresistencia,” dijo el Dr. Sledge. “De tal modo que, ¿qué ocurrirá en algunos cuantos años, cuando un paciente que ingresa al consultorio médico traiga consigo una memoria USB y se la entregue a su médico tratante llena con gigabytes de datos genómicos personales?” Anotó además que los cánceres, bajo la perspectiva de estas nuevas técnicas analíticas, se pueden dividir en aquellos “estúpidos” y aquellos “inteligentes”. “Los cánceres estúpidos tienen una única mutación dominante y una pequeña carga tumoral. La dirección de la terapia sobre el conductor oncogénico dominante generalmente resulta muy efectiva y la resistencia es rara, aunque con frecuencia ocurre de manera tardía lo que es posible de reversar mediante el ataque sobre otros procesos de la misma vía de señalización". El Dr. Slegde dijo, por el contrario que “los tumores inteligentes tienen conductores múltiples y simultáneos, llevan una gran carga mutacional y deben ser atacados en múltiples procesos de la misma vía. La resistencia es común en este tipo de cánceres y ocurre tempranamente en el curso del tratamiento”. El cáncer de pulmón de célula no pequeña inducido por el cigarrillo es un ejemplo de un “tumor inteligente”, y no es una sorpresa que, dada su alta carga mutacional, sea por lo general resistente a múltiples fármacos. “Solo hay que sumar los conocimientos de los biólogos evolucionarios, para que el clínico pueda empezar a entender el reto que representa un tumor primario, que origina metástasis y que finalmente da origen a diferentes tumores secundarios genéticamente diferentes” concluyó Sledge, afirmando además que “requerimos volvernos pioneros en un sistema rápido de aprendizaje en oncología clínica y traslacional”. Es la nueva era de la lucha contra el cáncer. Nosotros los oncólogos debemos estar preparados para enfrentar estos nuevos retos. n

Director Editorial Nora Correa M. Editor General Jorge Lesmes M. Comité Editorial Carlos Alberto Vargas MD, Mauricio Lema MD, Carlos Alberto Ortiz MD, Andrés Cardona MD, Juan Correa MD. Coordinación Editorial Juan David Franco Asesores Editoriales Andrés M. Acevedo, MD, Universidad de los Andes. Henry A. Becerra, MD, Universidad Nacional. Redacción Marcela Hernández. Diseño y Diagramación Jessica Martínez V. Fotografía American Society of Clinical Oncology (ASCO), Thinkstock. Publicidad Gladys Urbina gurbina@datamedia.co Commedios commedios@une.net.co

Juan Correa M. MD

Oncólogo/Hematólogo Hux Cancer Center. Terre Haute, Indiana.

Gerente General Nora Correa M. contacto@datamedia.co Gerente Comercial Gladys Urbina gurbina@datamedia.co Ventas EE.UU. Patricia Henao T: 786-316-2899 patriciahenaotisnes@gmail.com Carrera 12 No. 119-51 PBX: +571 6129035 Bogotá, Colombia

CARTAS

Muy interesante los artículos sobre sunitinib que publicaron en su última edición. Qué bueno que hayan resaltado el aniversario de la llegada al país de este compuesto, pues sin duda fue, y sigue siendo, un gran avance para el tratamiento de los cánceres de células renales.

El debate sobre la utilización de Avastin se tomó las noticias sobre oncología en todo el mundo. Por eso, fue reconfortante encontrar un artículo sobre esta discusión en la pasada edición de MEDICUS. Fue muy enriquecedor encontrar el contraste de posiciones, explicadas con tanto detalle como lo hicieron los doctores Hernán Carranza y Carlos Vargas y reproducidas por su medio. Ojala sigan al tanto de las discusiones médicas actuales.

Ver como la terapia personalizada se está tomando los protocolos de tratamiento de los diferentes tipos de cánceres es muy esperanzador, por lo que ver notas sobre este tema publicadas en MEDICUS es muy gratificante. Espero con ansias el especial sobre ASCO.

Ana Rocío Villarraga Bogotá

Alfredo Plata Bogotá

Martín Romero Cali

www.datamedia.co

La opinión expuesta por los columnistas, colaboradores y anunciantes no reflejan ni comprometen la posición de la revista MEDICUS Oncología /Hematología Hoy, ni de su editor.

MEDICUS tiene las puertas abiertas para recibir todas las investigaciones avaladas por Institutos, Centros Oncológicos y Universidades para divulgarlas a la comunidad científica. Estos estudios pueden ser enviados a contacto@revistamedicus.com

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EDICIÓN No. 10 • AGOSTO / OCTUBRE 2011


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Genomic Health, Oncotype DX, and Recurrence Score are registered trademarks of Genomic Health, Inc. © 2009 Genomic Health, Inc. All rights reserved. GHI700 06/09

References: 1. Paik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826. 2. Paik S, et al. J Clin Oncol. 2006;24(23):3726-3734. 3. Dowsett M, et al; on behalf of the ATAC Trialists’ Group Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom, et al. SABCS. 2007. Abstract 53. 4. Albain K, et al. SABCS. 2007. Abstract 10. 5. Data on file. 6. Harris L, et al. J Clin Oncol. 2007;25(33):5287-5312. 7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™. Breast cancer. V.1.2009. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf. Accessed March 31, 2009.


CÁNCER de mama TRATAMIENTO

Desarrollan una nueva opción farmacológica en la prevención del cáncer de mama El exemestano, un inhibidor de aromatasa, ofrece una nueva opción de prevención en las mujeres postmenopáusicas con alto riesgo para esta enfermedad.

L

os datos del estudio de prevención mamaria MAP.3, presentados en la pasada Reunión Anual de Asco 2011 y publicados en el New England Journal of Medicine, muestran que exemestano (Aromasin®, Pfizer®) reduce en más de la mitad el riesgo para desarrollar cáncer de mama invasivo. “Este es un estudio de referencia para éste escenario terapéutico, y cambiará el paradigma de la prevención del cáncer de mama” declaró el doctor Andrea Decensi, del Ente Ospedalerio Ospedali Galliera en Génova, Italia, y que actuó como ponente del estudio, afirmando que este tiene “varias fortalezas claras”. El doctor Paul Goss, investigador principal del estudio y profesor de medicina en el Massachusetts General Hospital en Boston, comentó que: “el potencial impacto en la salud pública de éstos hallazgos es muy importante”, en tanto que Nancy Davidson y Thomas Kensler, quienes comentaron en la editorial del New England Journal of Medicine, agregaron que los hallazgos deben llevar a desarrollar

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mayores esfuerzos en la lucha a favor de la prevención del cáncer de mama. Exemestano no solo representa una nueva opción para la quimioprevención, sino que parece ser más seguro y más efectivo que otros medicamentos que han mostrado efectividad en éste escenario, los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs) tamoxifeno y raloxifeno. Estos dos medicamentos han mostrado ser efectivos en la reducción del riesgo de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo (tamoxifeno en 50%, raloxifeno en 38%), pero las mujeres sanas no han aceptado su administración de forma profiláctica. La quimioprevención del cáncer de mama, hasta la fecha, ha sido controvertida. Un estudio reciente sugirió que solo 0.08% de las mujeres elegibles han iniciado esta opción farmacológica. El mayor impedimento frente a su inicio ha sido el miedo frente a los efectos secundarios, principalmente síncope y embolismo pulmonar y el riesgo de cáncer endometrial, explicó el Dr. Goss.

“Hemos retirado el obstáculo de la toxicidad que amenaza la vida,” continuo el Dr. Goss. “Con exemestano ahora tenemos una terapia muy segura que es altamente efectiva”. La esperanza es que el medicamento tendrá éxito donde los SERMs han fracasado. La quimioprevención es una opción efectiva para la reducción del riesgo de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo, y el hecho de no ser usado más ampliamente es la fuente de gran frustración entre los expertos de cáncer de mama, tal como se reportó previamente en Medscape Medical News, y que ahora hace eco en un editorial que acompaña al estudio publicado. “El cáncer de mama es la segunda causa más común de muerte por cáncer, y uno de los diagnósticos más temidos para las mujeres en los Estados Unidos”, afirman la doctora Nancy Davidson y Thomas Kensler, PhD, del University of Pittsburg Cancer Institute en Pennsylvania. De acuerdo con el doctor Andrew Seidman, médico instructor en el servicio de cáncer de mama del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York, se requiere una mejor educación entre los médicos que ven a estas mujeres con un alto riesgo para la enfermedad, tales como los médicos de atención primaria y los cirujanos de mama. “Siempre estoy un poco disgustado por las mujeres que desean tener una cirugía que altera su cuerpo tal como la mastectomía profiláctica para el mismo fin”. “La comunidad médica oncológica necesita diseminar la noción de que la mayoría de los cánceres de mama son prevenibles,” anotó el Dr. Decensi. Los datos del estudio MAP.3 “se comparan muy bien” con los datos de los estudios de prevención cardiovascular, tales como el estudio JUPITER con rosuvastatin. “Necesitamos aprender lecciones de la cardiología. Ha habido una disminución impresionante en la enfermedad cardiaca en los últimos 25 años,” señaló, y algo de esto está relacionado con uso de medicamentos, tales como las estatinas y los agentes anti-hipertensivos, para prevenir las complicaciones cardiovasculares.

> Dr. Andrea Decensi

> Dr. Paul Goss

*El Dr. Goss se reporta como servidor de la junta asesora de Pfizer/Wyeth. El Dr. Chelbowski reporta recibir honorarios de Amgen y Novartis, y ser consultor de AstraZeneca y Genomic Health. Muchos de los co-autores reportan vínculos con compañías farmacéuticas, tal como se detalla en el documento publicado. Los editores Dr. Davidson y Dr. Kensler no declararon ninguna relación financiera relevante. n Abstract LBA504 Exemestane for primary prevention of breast cancer in postmenopausal women: NCIC CTG MAP.3–A randomized, placebo-controlled clinical trial.

Los medicamentos El tamoxifeno y el raloxifeno están aprobados para la prevención del cáncer de mama en los Estados Unidos, pero no está claro si exemestane obtendrá tal aprobación. Por ahora está por fuera de patente y es poco probable que el fabricante (Pfizer) invierta en el proceso de registro. Los cuestionamientos repetidos con respecto a sus intenciones no fueron respondidos, explicó el Dr. Goss. La noticia es que ahora existen versiones genéricas más baratas de exemestane, y el precio ha bajado de manera que es comparable con el de tamoxifeno, añadió.

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CÁNCER de mama

El estudio MAP.3 Este estudio incluyó a 4.560 mujeres postmenopáusicas en Estados Unidos, Canadá, España y Francia, que fueron consideradas como de alto riesgo para cáncer de mama debido que tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad mayor o igual a 60 años, puntaje de riesgo de Gail por encima de 1.66%, hiperplasia ductal o lobular atípica o carcinoma lobular in situ, o carcinoma ductal in situ (DCIS) con mastectomía previa. Las mujeres con mutaciones BRCA fueron excluidas debido a que el estudio era controlado con placebo, y fue juzgado como no ético ofrecerles placebo debido a su alto riesgo de cáncer de mama. Después de una mediana de seguimiento de 3 años, las mujeres en el grupo de exemestano mostraron una reducción de 65% en el cáncer de mama invasivo, comparado en el grupo de placebo (11 vs 32 casos). También hubo una reducción de 60% en el cáncer de mama invasivo más DCIS pre-invasivo en los 66 casos encontrados. Adicionalmente, hubo menos casos de lesiones precursoras de cáncer, tales como hiperplasia ductal atípica y lobular atípica, en el grupo de exemestano. Los síntomas tales como oleadas de calor, fatiga, diaforesis, insomnio y artralgia fueron reportados en 88% de las mujeres en el grupo

de exemestano y 85% de aquellas en el grupo de placebo. Se reportaron más eventos adversos serios, tales como fracturas óseas, osteoporosis, hipercolesterolemia, eventos adversos cardiovasculares, y otros cánceres diferentes al de mama en un número similar en cada grupo. Sin embargo, el Dr. Decensi anotó en su discusión que la osteoporosis fue auto-reportada, así que pudo ser sub-reportada. Esta es, según él, una de las debilidades del estudio, pues no hubo un seguimiento sistémico con absorbiometría con rayos-X de emisión dual para la verificación de la osteoporosis. “Hubo muy pocos eventos adversos,” anotó el doctor Rowan Chlebowski, PhD, de Los Angeles Biomedical Research en el Harbor-UCLA Medical Center en Torrance, California, y coautor del estudio MAP.3. Él explicó que la experiencia con los inhibidores de aromatasa en mujeres sanas es diferente que en el escenario de las mujeres que ha tenían cáncer de mama, y que en esta población no hubo osteoporosis y se reportaron muy pocas artralgias. Los resultados de exemestano muestran “una reducción impresionante en la incidencia de cáncer de mama, con un buen perfil de seguridad,” dijo el Dr. Goss, aunque añadió una nota de advertencia acerca de que el seguimiento promedio

hasta la fecha ha sido solamente de tres años. La falta de efectos adversos con exemestane en este estudio es una cosa buena, dijo el Dr. Chlebowski, debido a que esto puede ayudar a superar la renuencia que tienen las mujeres sanas para el uso de los SERMs en la prevención. El estudio MAP.3 mostró una actividad clara para exemestane en la prevención del cáncer de mama. “Este es un gran estudio de comprobación del principio”, explicó el Dr. Decensi. No existen datos de mortalidad, pero para un estudio de prevención, estos no son necesarios. La incidencia es el punto final principal; el propósito principal es evitar el diagnóstico de un cáncer, y esto es clínicamente significativo, concluyó. “Ahora necesitamos un estudio confirmatorio,” continuó. Tal estudio ya está en camino –el estudio IBIS-II que compara anastrozol con placebo en mujeres con alto riesgo para cáncer de mama– mayor que las mujeres en MAP.3.

Primer y único inhibidor mTOR intravenoso para pacientes con carcinoma de

células renales metastásico (CCRm)1 de pobre pronóstico*

Potente inhibición de mTOR • La actividad antiproliferativa da lugar a la detención del crecimiento de G1 en las células tumorales tratadas1 • La actividad antiangiogénica reduce los niveles de HIF y VEGF1¶

Resultados significativos de SG y SLP • Incremento significativo de 49% en la mediana de SG en comparación con IFN-α (p=0,008†‡)1,2 – 10,9 meses [8,6; 12,7] contra 7,3 meses [6,1; 8,8], respectivamente1 • Incremento significativo de 77% en la mediana de SLP en comparación con IFN-α (p=0,001‡§II)2

las expectativas

para la supervivencia global

Bien tolerado, con reacciones adversas controlables 3 • En promedio, se recibió 92% de la dosis semanal programada2 • Las RA de grado 3 ó 4 y las anomalías en los resultados de laboratorio más comunes (≥10%) fueron anemia (20%), astenia (11%) e hiperglicemia (11%)2

* ≥3 factores de riesgo según MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cáncer Center); ¶ En estudios in vitro con líneas de células de CCR; † Una comparación se considera estadísticamente significativa si el valor de P es de <0,0159 (límite de O’Brien-Fleming en 446 muertes); ‡ En función de una prueba log rank estratificada según nefrectomía previa y región; § No adaptado para comparaciones múltiples; II Basado en una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada según nefrectomía previa y región.

COTOR0711005

Cambia

– 5,5 meses (95% IC; 3,9; 7,0) contra 3,1 meses (2,2; 3,8), respectivamente2

Referencias: 1. TORISEL® Summary of Product Characteristics, Wyeth Pharmaceuticals Inc. 2. Hudes G,Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281. 3. Bellmunt J, Szczylik C, Feingold J, et al. Temsirolimus safety profile and management of toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features. Ann Oncol. 2008;19:1387-1392.

TORISEL® Composición: Cada vial contiene Torisel 30 mg Concentrado para solución para inyección (25mg/mL). Indicaciones: Temsirolimus está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado o metastásico en pacientes con pobre pronóstico (es decir, que cumplen al menos 3 factores de pronóstico de riesgo). Contraindicaciones: El temsirolimus intravenoso está contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida al temsirolimus o cualquier otro componente de esta formulación. Advertencias y Precauciones Reacciones de hipersensibilidad o reacciones a la infusión hiperglicemia/intolerancia a la glucosa,. Infecciones,. enfermedad pulmonar intersticial, hiperlipidemia,. perforación del intestino, . complicaciones en la cicatrización de la heridas, . sangrado intracerebral, . falla renal, . uso concomitante de temsirolimus con sunitinib, trombocitopenia y neutropenia.Dosificación: Premedicación: Los pacientes deben recibir medicación profiláctica de difenhidramina intravenosa 25 a 50 mg (o equivalente) aproximadamente 30 minutos antes del inicio de cada dosis de infusión de temsirolimus. Si una reacción de hipersensibilidad o una reacción a la infusión se desarrolla durante la infusión de temsirolimus, se debe detener la infusión. Una vez desaparezca la reacción, y a criterio del médico, se puede reiniciar el tratamiento con la administración de un antagonista del receptor H1 (o equivalente), si no se ha administrado previamente, y/o un antagonista del receptor H2 (como por ejemplo famotidina 20 mg intravenosa o ranitidina 50 mg intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes de reiniciar la infusión de temsirolimus. La infusión se puede reiniciar a una tasa más lenta (hasta los 60 minutos). Las dosis recomendadas de Temsirolimus para carcinoma avanzado de células renales es de 25 mg, en infusión durante un periodo de 30-60 minutos, una vez a la semana. El manejo de las reacciones que se sospecha son ocasionadas por el medicamento puede requerir interrupción temporal y/o la reducción de la dosis de la terapia con temsirolimus. Si una reacción sospechosa no se puede manejar con retrasos en las dosis, el Concentrado de Temsirolimus para Inyección se puede reducir mediante decrementos de 5 mg/semana. Presentaciones comerciales y Registro Sanitario: Torisel® Reg. San. INVIMA 2011M-0011801 Caja de carton con 1 vial de vidrio tipo I con 1,2 mL de concentrado y con 1 vial de solvente con 2,2, mL Venta con fórmula médica. Para ampliar esta información referirse a la información completa para prescribir. Información médica adicional disponible en los vademécum y en la Dirección Médica de Pfizer S.A. Tel. (1) 4178329 Bogotá – Colombia. VERSION CDS 9.0

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CÁNCER de mama HALLAZGOS

Combatiendo el cáncer de mama Las nuevas terapias y tratamientos para las diferentes variaciones del cáncer de mama fueron ampliamente debatidas en ASCO 2011. MEDICUS hizo una selección de los estudios más relevantes.

> Dr. Valentina Guarneri

tratamiento tras un cambio de brazo terapéutico, con una mediana de 22.8 meses (rango 4.5-52.7) desde la aleatorización. Se observó una mayor incidencia de efectos secundarios en el grupo de tratamiento con el monoclonal, presentes en menos del 1% de pacientes, como falla cardíaca congestiva, hipertensión, artralgia, dolor lumbar, infección de línea central, flushing, cefalea y diarrea. El uso tardío de una opción terapéutica dirigida contra el HER2 confirma la hipótesis de que el riesgo de recurrencia es persistente a través del tiempo y que las pacientes obtienen mayor beneficio con la extensión del tratamiento durante más de un año. n

E

l cáncer de mama triple negativo representa un subtipo histológico de cáncer de mama que se relaciona con peores desenlaces y ausencia de opciones terapéuticas tan efectivas como las disponibles para otras histologías. Una estrategia promisoria fue el uso de los inhibidores del PARP (Poli ADP ribosa polimerasa) como el iniparib, que mostraron resultados negativos en términos de supervivencia global y libre de progresión en un ensayo clínico fase III presentado en ASCO 2011. Por el lado de la neoadjuvancia en pacientes HER2 positivas, dos ensayos clínicos fase II fueron presentados. El primero de ellos, de autoría de la doctora Valentina Guarneri y colaboradores, es un ensayo clínico aleatorizado fase II que combinó taxano y antraciclina con trastuzumab, lapatinib o los dos, en pacientes con cáncer de mama estados II-IIIA, que evaluó los desenlaces en términos de respuesta patológica. Se incluyeron 121 pacientes con una mediana de edad de 49 años, la mitad fueron pacientes en estado IIB. 62.5% recibieron cirugía conservadora de la mama. La tasa de respuesta patológica completa observada fue 36.2% (28% en el brazo con trastuzumab, 32% en el brazo con lapatinib y 48% en el brazo de la combinación de los dos, el inhibidor de tirosina quinasa y el anticuerpo monoclonal), con un perfil de seguridad bueno, lo que garantiza el paso de el estudio a fase III.

Por su parte, el estudio TBCRC 006, un ensayo clínico fase IIA presentado por el doctor J. Chang y colaboradores, mostró la combinación de trastuzumab y lapatinib en neoadyuvancia, durante 12 semanas, con tratamiento con letrozol en caso de que fueran positivas para receptores estrogénicos y groserelina en mujeres premenopáusicas. La mediana del tamaño tumoral fue 6 cm, con eventos adversos modestos, principalmente gastrointestinales grado 1 y 2. La tasa de respuesta patológica fue de 53%, con una tasa de respuesta patológica completa de 28%, que fue mayor en las pacientes con receptores de estrógenos negativos (42% vs 21%), lo que se explorará en estudios más avanzados. El tratamiento con trastuzumab en adjuvancia durante 1 año mejora la supervivencia libre de recaída y la supervivencia global en mujeres con cáncer de mama temprano con positividad para HER 2. Esto de acuerdo al estudio HERA, un ensayo clínico aleatorizado y controlado, fase III, que compara el tratamiento con trastuzumab por 1 año con observación después de la administración de la quimioterapia adyuvante estandar o neoadyuvante, en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, en estados tempranos, publicado en Lancet Oncology por los doctores Campiglio y Gianni, entre otros. Se reclutaron 1.698 pacientes que se aleatorizaron a observación y 1.703 a recibir el

10 6 i Medicus

monoclonal, con beneficio en supervivencia (supervivencia libre de recaída a 4 años de 78.6%) comparada con el grupo de observación (SLR a 4 años de 72.2%; HR=0,76, IC95% 0.66-0.87, p<0.0001), sin encontrar diferencias en la supervivencia global (SG a 4 años 89.3% vs 87.7%, respectivamente, HR=0.85, IC95% 0.70-1.04, p=0.11). De todas las pacientes, 52% en el grupo de observación recibieron trastuzumab, e iniciaron

Abstracts 507: Final results of a phase II randomized trial of neoadjuvant anthracycline-taxane chemotherapy plus lapatinib, trastuzumab, or both in HER2-positive breast cancer (CHER-LOB trial). 505: TBCRC 006: A multicenter phase II study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab in patients with HER2-overexpressing breast cancer. 619: Protection of adjuvant trastuzumab in sites of early relapses.

mujeres, de cada 100.000, mueren al año en Colombia por cáncer de mama.

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CÁNCER DE MAMA TRATAMIENTO

Ixabepilona extiende su escenario terapéutico El compuesto es la primera epotilona desarrollada y disponible en el mercado, que actualmente se comercializa para el tratamiento del cáncer de mama.

I

xabepilona es un inhibidor de los microtúbulos, que detiene el crecimiento de células tumorales al impedir la replicación celular. La indicación más conocida de éste medicamento es como monoagente en el tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, en pacientes cuyos tumores son refractarios a las antraciclinas, los taxanos y la capecitabina. Otra indicación es en combinación con capecitabina, para el tratamiento de pacientes resistentes a las antraciclinas y taxanos, o que desarrollan resistencia a los taxanos, y para quienes están contraindicadas las antraciclinas. Su aprobación se dio por la FDA (Food and Drug Administration) de los Estados Unidos en 2007, con base a los resultados, que muestran beneficio, y al perfil de seguridad que muestran los resultados preliminares de los ensayos clínicos. Los estudios en neoadyuvancia han explorado el perfil genómico y sus cambios respecto del uso del medicamento para cáncer de mama. Un análisis presentado por Chang y colaboradores en la Reunión Anual de ASCO 2011, mostró que la expresión genética por microarreglos permitió

caracterizar que las vías de proliferación celular y control de ciclo celular que son modificadas por el medicamento, en el tumor, in vivo. La expresión de genes como la Wnt/beta-catenina y otros genes de fenotipo de célula madre fueron expresados de forma diferencial antes y después de la intervención con ixabepilona, lo que se traduce en una selección clonal de células con fenotipo de célula madre, que participan en resistencia a quimioterapia, lo que se postula a futuro como un blanco molecular, en combinación con ixabepilona, en el tratamiento de cáncer de mama. En ASCO 2011 también se mostraron otros estudios. La doctora Linda Vahdat, autora del ensayo clínico pivotal de ixabepilona, presentó la eficacia y seguridad de ixabepilona en combinación con capecitabina en pacientes ancianas, mayores de 65 años, mediante la realización de un sub-análisis del estudio pivotal, que aleatorizó a recibir ixabepilona más capecitabina (ésta última con reducción de 20% de la dosis respecto del otro brazo de intervención) v/s capecitabina sola a 1.973 pacientes con cáncer de mama metastásico, de ellas 251 pacientes fueron mayores

de 65 años. Esto permitió realizar el subanálisis, mostrando que la combinación también favorece a pacientes de éste grupo de edad, con un perfil de seguridad similar en ambos brazos. La toxicidad hematológica grado 3 o 4 se presentó en 21% vs 26% de pacientes mayores o menores de 65 años, respectivamente, lo que también permite concluir que la seguridad es similar en las pacientes de edad avanzada respecto de las pacientes menores de 65 años.

En opinión de la Dra. Vahdat (primera autora del estudio pivotal para la aprobación por FDA de ixabepilona): “Antes, las pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que ya no respondían a las quimioterapias disponibles tenían opciones terapéuticas limitadas. Hoy, esta alternativa mejora la calidad de vida de las pacientes, y se seguirá explorando en diferentes escenarios y patologías”. n

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CÁNCER de pulmón ESTUDIOS

Más herramientas para la lucha del cáncer de pulmón de célula no pequeña Esta patología fue protagonista de varios estudios en ASCO 2011, todos ellos apuntando a mejorar aún más los altos índices de superviviencia alcanzados en los últimos tiempos. como tratamiento en primera línea de el cáncer de pulmón de célula no pequeña no escamoso, en estados avanzados. Fueron aleatorizados 224 pacientes a recibir la combinación de erlotinib (150 mg/dia) con bevacizumab (15 mg/kg/dia1 cada 21 dias) hasta progresión o pemetrexed (80 mg/m2), gemcitabina (1250 mg/m2) y bevacizumab (15 mg/kg) dia 1, cada 21 dias, por maximo 6 ciclos. La mediana de edad fue 61 años, y la distribución de las características demográficas fue muy similar en ambos brazos. La combinación mostró superioridad para la tripleta para tasa de respuesta (33.6 vs 12.6, p<0.0001) así como para la supervivencia libre de progresión (HR=0.6, IC95% 0.44-0.82, p=0.0006) y estuvo a favor de la supervivencia global (HR=0.73, IC95% 0.50-1.06, p=0.1). n

A

lo largo de los últimos años, los avances en el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña han sido impresionantes. Tanto así, que se han logrado duplicar o triplicar, en algunos casos, las supervivencias de los pacientes, para quienes el mejor soporte paliativo fue la única opción una generación atrás. En ASCO 2011 se presentaron algunos estudios muy importantes, de opciones terapéuticas que se encuentran en exploración. El doctor Fabrice Barlesi, del Departamento de Oncología Torácica del Hospital de Marsella, en Francia, presentó el estudio AVAPERL1, que explora la terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de pulmón metastásico. Este estudio fue diseñado para determinar si la terapia de mantenimiento con pemetrexed y bevacizumab ofrece beneficio adicional en pacientes cuando se administra después de la primera línea con bevacizumab-cisplatino-pemetrexed. Los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón de célula no pequeña no escamoso en estado avanzado, metastásico o recurrente, recibieron cuatro ciclos de terapia con primera línea con bevacizumab (7.5 mg/ kg), cisplatino (75mg/m2) y pemetrexed (500 mg/m2) cada tres semanas. Los pacientes que lograron como mínimo enfermedad estable fueron aleatorizados a recibir bevacizumab o la combinación de éste monoclonal con pemetrexed hasta la progresión o toxicidad no aceptable. Se incluyeron 373 pacientes para el primer análisis de seguridad de este ensayo clínico, que se encuentra en curso. Se trata de una población en su mayoría masculina (59%) estado IV, histología de adenocarcinoma (88%), con una mediana de edad de 60 años. 61% de los pacientes lograron completar la primera línea y entrar al mantenimiento. El perfil de seguridad observado

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Abstracts 7562: AVAPERL1 (MO22089): Maintenance (mtc) bevacizumab (bev) with or without pemetrexed (pem) in patients (pts) with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (nsNSCLC) treated with first-line (1L) bev-cisplatin (cis)-pem: Interim safety data. TPS218: A randomized phase III study of maintenance therapy with bevacizumab (B), pemetrexed (Pm), or a combination of bevacizumab and pemetrexed (BPm) following carboplatin, paclitaxel and bevacizumab (PCB) for advanced nonsquamous NSCLC: ECOG trial 5508 (NCT01107626). 7504: Innovations: Randomized phase II trial of erlotinib (E)/bevacizumab (B) compared with cisplatin (P)/gemcitabine (G) plus B in first-line treatment of advanced nonsquamous (NS) non-small cell lung cancer (NSCLC).

en éste estudio es similar a lo reportado previamente en la literatura para las combinaciones con bevacizumab, entre lo que se encuentra neutropenia (8%), embolismo (3%), hipertensión, anemia, fatiga, diarrea, nausea, vómino, hiperglicemia y neumonía (2% cada uno), todos clasificados como eventos grado III según el CTCAE V 3.0, por lo que el estudio continua en curso. El estudio ECOG 5508, cuyo diseño fue presentado por la Dra Suzanne Dahlberg, PhD del Dana-Farber Cancer Institute, mostró una nueva opción en estudio para la terapia en mantenimiento de pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña, que se encuentra en investigación. En el estudio ECOG 4599, bevacuzumab fue continuado en mantenimiento después de seis ciclos de carboplatino, paclitaxel y bevacizumab, lo que llevó a la aprobación de esta secuencia por la FDA. Recientemente se demostró que el mantenimiento con pemetrexed favorece las histologías no escamosas del cáncer de pulmón de célula no pequeña. El diseño del estudio ECOG 5508 compara la combinación de bevacizumab y pemetrexed, o cada uno por separado, en tres brazos, en mantenimiento después de la administración de la tripleta. Sus desenlaces serán supervivencia global, supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta, toxicidad y correlación con polimorfismos, farmacocinética poblacional y los niveles de expresión de éstas moléculas con los desenlaces clínicos. Finalmente, el doctor Michael Thomas, Director de Oncología torácica de la Universidad de Münster, Alemania, presentó los resultados de un ensayo clínico fase II conocido como “Innovations”. Es un ensayo clínico aleatorizado fase II de erlotinib/bevacizumab comparado con cisplatino/gemcitabina/bevacizumab

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CÁNCER de pulmón TRATAMIENTO

Terapia de mutación específica sería el futuro contra el cáncer pulmonar Diferentes estudios e investigaciones parecen apuntar hacia un mismo lugar: que el futuro de la lucha no sólo contra el cáncer pulmonar sino contra todos los cánceres, es la terapia personalizada en lugar de la quimioterapia dirigida al órgano donde se encuentra el tumor.

> Dr. Mark Kris

> Dr. Ramaswamy Govidan

Participantes

L

os últimos avances del tratamiento del cáncer de pulmón señalan que la terapia personalizada será la pauta en el tratamiento y las investigaciones a futuro tendrán como base el perfil mutacional en la selección de las diferentes estrategias terapéuticas. Las guías de tratamiento como las de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) plantean la adición del análisis de las mutaciones del EGFR en el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña, con el fin de establecer qué pacientes se benefician, en principio, de la terapia oral con inhibidores de tirosina quinasa como erlotinib o gefitinib. Más recientemente, en el Congreso Mundial de Cáncer de Pulmón se consolidó el estudio del gen de fusión ALK/EML4 (Anaplastic lymphoma kinase/echinoderm microtubule-associated protein-like 4) para determinar la oportunidad de tratamiento con crizotinib, medicamento que se espera que sea aprobado muy pronto por las agencias regulatorias. Existen muchos otros estudios en curso que pretenden identificar nuevos blancos moleculares, y dirigir terapias hacia allí, de manera que el futuro del cáncer de pulmón, y sin duda el de todos los tumores, es el de la terapia personalizada, con medicamentos elegidos según el perfil genómico del tumor y del paciente. El futuro del cáncer pulmonar ha dado un paso adelante con la creación del Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC), el cual involucra catorce centros a lo largo de los Estados Unidos. Los detalles del proyecto fueron explicados en la

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Reunión Anual 2011 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica por el Dr Mark Kris, Jefe de Oncología de Tórax en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York. El LCMC está realizando un estudio prospectivo, en el cual el tejido de pacientes con cáncer de pulmón es evaluado de tal manera que en un estudio de laboratorio se identifica a diez genes conductores en un solo examen. Adicional a EGFR y ALK, existen pruebas para KRAS, HER2, BRAF, PIK3CA, AKT, MEK, NRAS y MET. Muchas de estas alteraciones tienen terapias dirigidas en desarrollo o en el mercado, como es el caso de trastuzumab, anticuerpo dirigido contra el HER2. A los pacientes con tumores con una mutación identificada se les ofrece una terapia específica, con erlotinib o con agentes experimentales en los estudios clínicos, mientras que los pacientes sin una mutación conductora reconocida reciben quimioterapia. Hasta la fecha, el LCMC ha reclutado a 830 pacientes, y se han realizado pruebas de genotipificación completa en 516 muestras de tumor. En algunos casos, el tejido disponible es insuficiente. Hasta este momento, los resultados muestran que 54% de las muestras evaluadas tienen mutaciones de un gen conductor. Esta información ahora está siendo usada para seleccionar a los pacientes para tratamiento en primera línea con erlotinib, o para ubicar a estos pacientes dentro de los ensayos clínicos con terapias específicas experimentales dirigidas contra el gen alterado. Por ejemplo, los pacientes con una mutación en NRAS pueden ingresar en un estudio

de GsK1120212 (GlaxoSmithKline®), y aquellos con una mutación PIK3CA pueden ingresar a un estudio de BKM120 (Novartis®). “Basados en nuestra experiencia con crizotinib y erlotinib, esperamos beneficios reales cuando las terapias específicas efectivas son administradas a pacientes con el perfil mutacional indicado,” mencionó el Dr. Kris. De acuerdo con el autor de la investigación, “la idea detrás del consorcio fue crear un proceso en cada institución para la obtención rutinaria de la información sobre las mutaciones en los tumores, y usarla para elegir la terapia más apropiada para cada paciente. Esta es una prueba del concepto de que las instituciones pueden hacer esto rutinariamente en el momento del diagnóstico.” El doctor Roy Herbst, PhD y Jefe de Oncología Médica en Yale Cancer Center, en New Haven, Connecticut, comentó que “la investigación en la genética del cáncer, nuevas terapias específicas y esta nueva manera de realizar estudios dirigidos vienen todas juntas, y esto será mejor para los pacientes” El Dr. Kris mostró que el 54% de las muestras evaluadas por el LCMC tenían mutaciones de un gen conductor único, solo 7% eran ALK y 17% eran EGFR. Sigue existiendo alguna manera de conocer las restantes, pero a través del LCMC, ahora existe un esfuerzo concertado. n Abstract CRA750 Identification of driver mutations in tumor specimens from 1,000 patients with lung adenocarcinoma: The NCI’s Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC).

Los 14 centros participantes en el LCMC son: • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Nueva York). • Dana-Farber Cancer Institute (Boston). • Massachusetts General Hospital (Boston). • University of Texas M.D. Anderson Cancer Center (Houston). • Partners Health Cancer Center (Boston). • Vanderbilt-Ingram Cancer Center (Nashville). • Sydney Kimmel Comprehensive Cancer Center (Los Angeles). • University of Texas Southwestern Medical Center (Dallas). • H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute (Tampa). • Medical University of South Carolina (Charleston). • National Cancer Institute (Bethesda). • Vanderbilt University (Nashville). • University of Colorado Cancer Center Denver (Aurora). • University of Colorado Denver (Aurora). El estudio fue financiado por una concesión del Acta Americana de Recuperación y Reinversión.

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CÁNCER de pulmón / MELANOMA TRATAMIENTO

Erlotinib duplicó la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de pulmón Ante los buenos resultados presentados por el ensayo clínico EURTAC, se solicitará la aprobación de este inhibidor de tirosina quinasa a las diferentes agencias regulatorias.

dos agencias, para el tratamiento del cáncer de pulmón después de una quimioterapia basada en platino, habiendo sido administrada en más de 400.000 personas alrededor del mundo. n

E

Abstract 7503 Erlotinib versus chemotherapy (CT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy (EURTAC) phase III randomized trial.

n una de las sesiones más comentadas de la pasada Reunión Anual 2011 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), el ensayo clínico EURTAC (European Randomised Trial of Tarceva vs Chemotherapy), es el primer estudio de fase III realizado en occidente con erlotinib en cáncer de pulmón de célula no pequeña, en el tratamiento de primera línea de pacientes con mutaciones del gen EGFR (epidermal growth factor receptor) fue presentado por el doctor Rafael Rosell, Jefe de Servicio del Instituto Oncológico Dr. Rosell, Instituto Universitario USP Dexeus, en Barcelona, y Presidente y Fundador del Grupo Español de Cáncer de Pulmón, en ASCO 2011 y en el Best of Asco – Miami 2011. El estudio, que fue realizado en cooperación con Italia y Francia, le realizó el análisis mutacional a 1.275 pacientes, reclutados desde febrero de 2007 a enero de 2011, de los cuales 174 pacientes tenían la mutación del EGFR. Éstos últimos fueron

aleatorizados a recibir erlotinib o quimioterapia basada en platino, en primera línea. El desenlace primario fue la supervivencia libre de progresión, con el análisis de respuesta, supervivencia global y toxicidad como desenlaces secundarios. El estudio fue detenido antes de terminarse porque cumplió con el objetivo determinado antes de tiempo. La proporción de pacientes mutados para el EGFR en occidente alcanza el 10%, y en Colombia es mayor, siendo intermedio entre occidente y oriente, donde alcanza una proporción del 30%. Se observó una reproducción de los resultados de un estudio previo, el OPTIMAL, realizado en pacientes orientales mutados del EGFR. “Los dos estudios han mostrado que erlotinib, como primera línea de tratamiento en pacientes con mutaciones del EGFR, incrementa la supervivencia de los pacientes, sin causar mayores efectos secundarios, al compararse con la quimioterapia estándar” comentó el doctor Hal Barron, director de producto de Roche a nivel global. “Es un paso

muy importante en el avance del conocimiento para ofrecer opciones terapéuticas personalizadas a los pacientes con cáncer de pulmón”. El estudio mostró una tasa de respuesta del 10.5% para quimioterapia versus el 54.5% para erlotinib (p<0.0001) en la población seleccionada. La supervivencia libre de progresión en el brazo del inhibidor fue de 9.4 meses (IC95% 7.9-12.3), comparada con 5.2 meses (IC95% 4.45.8) para el de quimioterapia basada en platino (HR=0.42, p<0.0001). La mediana de supervivencia fue 18.8 meses en el brazo con quimioterapia y 22.9 meses en el brzo de erlotinib. El perfil de seguridad fue comparable a estudios previos con ésta molécula cuando es utilizada en el tratamiento del cáncer de pulmón. Basados en los estudios, se solicitará la aprobación de este inhibidor de tirosina quinasa a la FDA y la EMA, agencias regulatorias norteamericana y europea, respectivamente. Actualmente, erlotinib es una molécula aprobada por estas

TRATAMIENTO

Presentan medicamentos que aumentarían la supervivencia de los pacientes con melanoma metastásico Un ensayo clínico presentado en ASCO 2011 aumentó las esperanzas para las personas que sufren esta patología, que tendrían a su alcance tratamientos con mejores expectativas.

L

os datos presentados del ensayo clínico fase III BRIM3 demuestran que el uso de vemurafenib (RG7204, PLX4032, Roche® y Plexxikon®) muestra una eficacia y seguridad nunca antes vista en pacientes con melanoma metastásico, siendo una terapia dirigida para pacientes con mutación de la proteína BRAF V600E. El estudio, presentado por el doctor Paul Chapman, oncólogo del grupo de melanoma del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York, aleatorizó a 675 pacientes con melanoma metastásico no tratado previamente con mutación del BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) a recibir vemurafenib, via oral, dos veces al día, o dacarbazina, la quimioterapia estándar hasta el mometo del diseño del estudio, cada tres semanas. A los seis meses de iniciada la aleatorización, 84% de los pacientes a quienes se les administró el inhibidor de tirosina quinasa se encontraban vivos, comparado con el 64% de pacientes en el grupo de la quimioterapia. Además, 48.4% de pacientes que recibieron vemurafenib mostraron reducción del

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tamaño tumoral, comparado con tan solo el 5.5% de pacientes con quimioterapia. El riesgo de progresión se redujo en 74% (HR=0.26, p<0,0001) para los pacientes que recibieron vemurafenib. El desenlace positivo se logró en todos los grupos analizados, independientemente de la estratificación. La mediana de supervivencia global fue 10.51 meses y 7.75 meses en el grupo de vemurafenib y quimioterapia, respectivamente. La mediana de supervivencia libre de progresión fue 5.3 meses en el brazo de vemurafenib, tres veces mayor respecto a la observada con dacarbazina (1.6 meses). “Ésta es realmente una terapia dirigida contra el melanoma. Con vemurafenib, se pone al alcance de los pacientes un tratamiento que es activo para el 50% de los casos, un porcentaje muy significativo que expresa la mutación BRAF V600E. Esto se traduce en un impacto realmente favorable en la supervivencia global y supervivencia libre de progresión” comentó el Dr. Chapman. Quedan por responder algunas preguntas en la biología tumoral, que buscan establecer las causas de resistencia,

mecanismos de progresión tumoral y la sinergia con anticuerpos antiCTLA4, los cuales fueron mostrados también en ASCO 2011. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el marcador de linfocitos T conocido con CTLA-4, que es responsable de la supresión de la respuesta de los linfocitos T a los antígenos presentados. El estudio mostrado aleatorizó pacientes no tratados previamente a recibir dacarbazina o la combinación de dacarbazina con ipilimumab. De los 502 pacientes aleatorizados, 26% habían recibido terapia adyuvante previa. La supervivencia global fue de 11.2 meses para la combinación versus 9.1 meses para la dacarbazina sola (HR=0,72, p=0.0009). La supervivencia a tres años fue de 20% para la combinación versus 12% para dacarbazina sola. Se alcanzaron tasas de respuesta objetivas en 15.2% y 10.3%, respectivamente. Los eventos adversos grado 3-4 se presentaron más frecuentemente en el grupo de ipilimumab-dacarbazina (56% vs 17.5%). A futuro se explorará si es mejor la combinación con quimioterapia o la terapia inmunológica sola, estudios en neo/adyuvancia. n

> Dr. Paul Chapman

Abstracts LBA4: Phase III randomized, open-label, multicenter trial (BRIM3) comparing BRAF inhibitor vemurafenib with dacarbazine (DTIC) in patients with V600EBRAF-mutated melanoma.

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AJUSTE_PAUTA_IXEMPRA 24,5 X 34,5.pdf 1 19/08/2011 13:55:44

Luego de una falla inicial con Taxanos... Para sus pacientes con cáncer de mama metastásico.

Elija

Pacientes triple negativo: IXEMPRA® + capecitabina — la primera combinación en mostrar un beneficio en SLP estadísticamente significativo1

Pacientes con cáncer de mama metastásico sintomáticas — IXEMPRA®+ capecitabina mejoraron SLP y SG2

Pacientes con recaída rápida post-adyuvancia (PARR) — IXEMPRA®+ capecitabina casi duplicaron TRO en comparación con capecitabina3

®

Pacientes con múltiples terapias previas — monoterapia con IXEMPRA® mejora las tasas de respuesta objetiva del tumor 4

Indicaciones

IXEMPRA® (ixabepilona) está indicado como monoterapia para el tratamiento de cáncer de mama Metastásico o localmente avanzado en pacientes cuyos tumores son resistentes o refractarios a antriciclina, taxanos y capecitabina. IXEMPRA® está indicado en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama Metastásico o localmente avanzado, resistentes al tratamiento con una antraciclina o un taxano, o en aquellas cuyo cáncer es resistente a un taxano y en las cuales está contraindicada una terapia posterior con una antraciclina.

Premedicación

• 1 hora antes de la administración con antagonistas H1 y H2 • Corticoesteroides para reacciones de hipersensibilidad

Contraindicaciones

IXEMPRA® esta contraindicado en pacientes: • Con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a los agentes que contienen Cremaphor El o sus derivados • Con un valor inicial de neutrófilos <1500 células/mm³ o un valor de plaquetas <100.000 células/mm³ • En combinación con capecitabina, cuando AST o ALT es >2.5 x LSN o la bilirrubina es >1 x LSN

Para mayor infornación de seguridad, consulte el prospecto del producto 1. Rugo HS, Roche H, Thomas E, et al. Ixabepilone plus capecitabine vs capecitabine in patienr witj triple negative tumors; a pooled analysis of patient form two large phase III clinical studies. Poster presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium. December 10-14, 2008. Abstract 550871. 2. Conte PF, Roche H, Perez EA, et al. Ixabepilone plus capecitabine improves overall survival in symptomatic patients with metastatic breasr cancer previusly treated with anthracycline and texane in two large phase III studies. Poster presented at the San Antonio Breast Symposium. December 10-14, 2088. Abstract 551563. 3.Vahdat L, Fein LE, Karwal MW, et al. Ixabepilone plus capecitable vs capecitabine in patient with metastatic brast cancer receiving ixabepilone in the fist line setting: a polled analysis from two phase III studies. Poster presented at the San Antonio Breast Symposium. December 10-14, 2008. Abstract 550890. 4. Peres EA, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy and safety of ixabepilone (BMS - 247550) in a phase II study of patient with advanc ed breast cancer resistant to an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol. 2007;25 (23):3407-3414. Material dirigido exclusivamente al cuerpo médico

IXECE4PER11070001

Advertencias y Precauciones:

Los pacientes tratados con Ixempra® como monoterapia deben recibir una dosis reducida dependiendo del grado de insuficiencia hepática. No se recomienda el uso de Ixempra® en pacientes con AST o ALT >10 x ULN o bilirrubina >3 x ULN. En los pacientes tratados con Ixempra® se deben controlar los síntomas de neuropatía. Se debe ser cauto en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus o neuropatía periférica preexistente, así como en los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca. Se recomienda realizar recuentos de células sanguíneas periféricas frecuentes para todos los pacientes que reciben Ixempra® y ajustar la dosis cuando sea apropiado. Se debe advertir a las mujeres que no queden embarazadas mientras reciben Ixempra®. En el período de lactancia se debe tomar una decisión en cuanto a la interrupción de la lactancia o de la administración de Ixempra® teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.


CÁNCER DE OVARIO ESTUDIO

Bevacizumab prolonga la supervivencia en cáncer de ovario La doctora Carol Aghajanian, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York, presentó los resultados de un estudio sobre la efectividad de este medicamento.

> Dr. Carol Aghajanian

D

e acuerdo con el Abstract LBA5007 presentado en la Reunión Anual de ASCO, la inhibición de la angiogénesis mediante la adición del anticuerpo monoclonal bevacizumab al tratamiento con carboplatino y gemcitabina prolongaría la supervivencia libre de progresión en las mujeres con cáncer ovárico recurrente. La doctora Carol Aghajanian, del

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Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, en Nueva York, presentó los datos del estudio OCEANS, que comparó la eficacia y la seguridad de la quimioterapia sola o en combinación con antiangiogénicos en el cáncer de ovario recurrente sensible al platino En este ensayo clínico doble-ciego y en fase III, en el que se administró la dupleta de carboplatino y gemcitabina con placebo o bevacizumab, en un

esquema cada tres semanas seguido de un mantenimiento hasta la progresión o toxicidad. Las mujeres con tumores de primario peritoneal, o de la trompa de falopio también fueron elegibles. Se reclutaron 242 mujeres en cada brazo del estudio, con una mediana de seguimiento de 24 meses. La mediana de ciclos de quimioterapia fue de seis para cada grupo, y una mediana de 11 ciclos de bevacizumab o placebo. La

superviviencia libre de progresión fue significativamente mayor en las mujeres que recibieron el monoclonal (12.4 meses comparado con 8.4 meses en el grupo tratado con placebo; HR=0.484, IC95% = 0.388 a 0.605; p<0.0001). Estos resultados fueron reproducidos en el análisis elaborado por un comité revisor independiente. La tasa de respuesta objetiva aumentó en 21.1% (p < 0.0001), de 57.4% en el grupo de placebo a 78.5% en el grupo tratado con bevacizumab, sin encontrar diferencias en la estratificación por variables seleccionadas. La duración de la respuesta aumentó de una mediana de 7.4 meses a 10.4 meses, respectivamente (HR=0.534, IC95% = 0.408 a 0.698. p<0.0001). Los datos de supervivencia global siguen siendo prematuros, con una mediana de supervivencia de 29.9 meses en el grupo de placebo y de 35.5 meses en el grupo de intervención. En el grupo de bevacizumab, 23% de las suspensiones de tratamiento fueron debidas a eventos adversos, comparado con solo 5% en el grupo de placebo. Gran parte se debió a hipertensión y proteinuria de grado 3 o mayor, asociadas a la administración del monoclonal. En general, el perfil de seguridad de bevacizumab fue consistente con los otros estudios. La Dra. Aghajanian concluyó que los resultados demuestran un beneficio estadísticamente significativo y clínicamente relevante cuando bevacizumab es adicionado a carboplatino y gemcitabina, y que este régimen debe ser considerado como una nueva opción para el tratamiento del cáncer de ovario recurrente sensible al platino.

 Durante la discusión del estudio, el doctor Anil K. Sood, del University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, sugirió que se debe buscar una educación adicional acerca de la oportunidad y dosificación de bevacizumab, a la luz de su alto costo y de los reportes que indican que la inhibición de la angiogénesis en los modelos animales reduce el crecimiento del tumor primario, pero acelera la invasión y las metástasis, unas consecuencias no intencionales que podrían estar relacionadas con la falla de bevacizumab en la prolongación de la sobrevida global en la mayoría de los estudios clínicos. n Abstract LBA5007 OCEANS: A randomized, double-blinded, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (BEV) in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian (EOC), primary peritoneal (PPC), or fallopian tube cancer (FTC).

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CÁNCER GÁSTRICO INVESTIGACIONES

Avances en el tratamiento del cáncer de colon y recto Los estudios e investigaciones presentados en ASCO 2011 abarcaron todos los tipos de cáncer. MEDICUS reseña lo más relevante para el cáncer de colon y recto.

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res ensayos clínicos expuestos en la Reunión Anual de ASCO 2011 mostraron consistentemente que los anticuerpos dirigidos contra el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGFR-1) no tienen actividad en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado. Estos resultados contrastan con el entusiasmo con el cual se iniciaron los ensayos clínicos con éstas moléculas. Todos estos agentes explorados representan anticuerpos monoclonales contra el IGFR-1 usados como monoagente o en combinación con un anticuerpo monoclonal contra el EGFR (panitumumab o cetuximab), pero el desenlace fue negativo. El estudio aleatorizado fase II presentado por el doctor Charis Eng y colaboradores, (abstract 3500), comparó a panitumumab con panitumumab más ganitumumag (el anticuerpo contra el IGFR-1), y panitumumab más rilotumumab, un anticuerpo dirigido contra el factor de crecimiento del hepatocito (HGF). A pesar de que ganitumumab falló en los desenlaces en éste estudio aleatorizado, el brazo con el anticuerpo contra el factor de crecimiento del hepatocito mostró un incremento en la tasa de respuesta (31% vs 21% en pacientes con KRAS no mutado). Los autores de la investigación encontraron estos hallazgos como positivos para plantear futuros ensayos clínicos con el uso de inhibidores del HGF o del c-met (el receptor del ligando HGF) en el cáncer colorrectal. La información más reciente que puede cambiar la práctica clínica en el cáncer colorrectal en estados avanzados mostrada en ASCO 2011 fue presentada por el doctor S. Tejpar y colaboradores. En este estudio se pudo establecer que los pacientes con mutaciones en el KRAS no se benefician del uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR. Esta noción ha sido discutida por un análisis retrospectivo de pacientes de varias fuentes (pacientes tratados con cetuximab dentro o fuera de ensayos clínicos, en varias líneas de intervención, con o sin quimioterapia), lo que fue publicado en el Journal of the American Medical Association por De Roock y colaboradores. En éste análisis, los pacientes con mutaciones en el codón 13 del KRAS parecen beneficiarse de cetuximab, de la misma forma que los pacientes con genotipo no mutado. Esta hipótesis puede confirmarse únicamente mediante un estudio aleatorizado controlado. En ASCO 2011, el Dr. Tejpar presentó este análisis a partir de la combinación de los datos de dos estudios clínicos en primera línea, CRYSTAL (FOLFIRI/cetuximab) y el OPUS (FOLFOX/ cetuximab). Se encontró que el 79% de las mutaciones afectan el codon 12, 18% el codon 13 y 3% el codon 61, junto a otros. En el análisis de ambos estudios, se identificaron 83 pacientes con mutaciones del codon 13. Es interesante que estos pacientes tengan un pobre desenlace con la quimioterapia sola (RR = 22%, con una

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> Dr. Yothers

mediana supervivencia libre de progresión [SLP] de 6 meses) y mostraron una diferencia numérica, pero no estadísticamente significativa, con la adición de cetuximab (RR 40.5%, SLP 7.4 meses). Estos datos requieren confirmación por ensayos clínicos en estudios fase III con panitumumab, que serán presentados este año en la reunión anual de la Organización Europea del Cáncer - Sociedad Europea de Oncología Clínica (ECCO/ESMO), con el fin de demostrar que no todas las mutaciones en el KRAS tienen las mismas implicaciones clínicas. El tipo de mutación del KRAS encontrado debe ser seguido por los clínicos y grabado muy bien en las historias clínicas de los pacientes, los anticuerpos dirigidos contra el EGFR deben considerarse en

el tratamiento de los pacientes con mutaciones en el codon 13 de KRAS cuando el paciente no tenga otras opciones terapéuticas. Aún es muy temprano para indicar el uso del monoclonal en etapas tempranas de la escala terapéutica, pero queda abierta la posibilidad como terapia de rescate. Grandes avances en adjuvancia En el escenario adjuvante, el valor del oxaliplatino para los estados II del cáncer de colon ha sido muy debatido. El estudio MOSAIC demostró un aumento en la supervivencia libre de recurrencia en pacientes en “alto riesgo” de recurrencia con cáncer de colon estado II que recibieron el esquema FOLFOX (el alto

riesgo fue definido como un tamaño tumoral T4 según el TNM, histología pobremente diferenciada o indiferenciada, menos de 10 ganglios en la patología, obstrucción o perforación intestinal e invasión linfovascular) pero no mostró superioridad en la supervivencia global para éstos pacientes. El estudio NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) ha incluido tradicionalmente los estados IIB y III de cáncer de colon en estudios en adyuvancia, así que a partir de éstos ensayos clínicos se puede obtener un análisis detallado de qué pacientes son los que están a riesgo más alto de recurrencia. El doctor Yothers y sus colaboradores presentaron un análisis detallado de cuatro estudios aleatorizados fase III en la reunión de la ASCO 2011. Dos de ellos utilizaron únicamente fluoropirimidinas como estrategia adyuvante, uno aleatorizó pacientes con 5FU/leucovorin o FLOX (bolos de 5FU/leucovorin mas oxaliplatino) y uno aleatorizó pacientes a recibir FOLFOX con o sin bevacizumab. Al ajustar a los pacientes por los factores de base, se utilizó un análisis integrativo de los cuatro estudios para determinar el beneficio de la adición de oxaliplatino a la fluoropirimidina en pacientes con cáncer de colon estado II. Los resultados no mostraron una mejoría estadísticamente significativa para el uso de oxaliplatino en adyuvancia, en términos de supervivencia libre de progresión (HR=0.86, p=0.11) o supervivencia global (HR 0.95, p=0.67). Sin embargo, en pacientes con cáncer de colon estado II de alto riesgo, el uso de oxaliplatino llevó a una ganancia absoluta de 4.4% en supervivencia libre de progresión a 5 años y 3.5% en supervivencia global al mismo periodo. Como lo mencionó el doctor Howard Hochster, Profesor de Oncología Clínica y Director de Oncología Gastrointestinal del Yale Cancer Center, “estas diferencias son claras a favor de justificar el uso de oxaliplatino en terapia adyuvante en pacientes seleccionados, de alto riesgo, con cáncer de colon estado II”. n Abstracts: 3500: A randomized, phase Ib/II trial of rilotumumab (AMG 102; ril) or ganitumab (AMG 479; gan) with panitumumab (pmab) versus pmab alone in patients (pts) with wild-type (WT) KRAS metastatic colorectal cancer (mCRC): Primary and biomarker analyses. 3511: Influence of KRAS G13D mutations on outcome in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with first-line chemotherapy with or without cetuximab. 3507: The efficacy of oxaliplatin (Ox) when added to 5-fluorouracil/leucovorin (FU/L) in stage II colon cancer.

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CÁNCER GÁSTRICO ENTREVISTA

“La inhibición del BRAF es un avance muy alentador” En la pasada Reunión Anual de ASCO, MEDICUS conversó con el Doctor Robert J. Mayer, profesor de Harvard Medical School y oncólogo del Dana-Farber Cancer Institute en Boston, Estados Unidos, quien resaltó algunos de los avances más importantes que se vieron en el encuentro. MEDICUS: ¿Cuál es el papel del trastuzumab en cáncer gástrico en el futuro inmediato? Doctor Robert J. Mayer: Se han llevado a cabo estudios adicionales que indudablemente muestran que un 15% de los individuos con cáncer gástrico o esofágico expresan y tienen aumento de la transcripción de un receptor llamado HER2/ neu, mejor conocido por su sobreexpresión en el cáncer de mama, que tiene un papel clave en la proliferación celular y pronóstico y predictor en éstos pacientes. Ésta proteína es inhibida por un anticuerpo monoclonal llamado trastuzumab. Ésta molécula ha mostrado utilidad en el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico a partir de un gran ensayo clínico, dado que incrementa la supervivencia y otorga beneficio clínico. En Norteamérica, se encuentra en curso un ensayo clínico iniciado recientemente con el

objetivo de confirmar y reforzar este hallazgo tan importante, y lograr comprender un poco más acerca de por qué las neoplasias malignas del estómago o esófago se comportan de una forma biológicamente distinta a las neoplasias de mama. Existen series de casos que describen que el efecto del medicamento en pacientes con cáncer gástrico es menos dramático que en el cáncer de mama. Sin embargo, este efecto no es igual en todos los pacientes, y el tratamiento otorga beneficio para pacientes con cáncer gástrico y esofágico. MEDICUS: ¿Hay algo nuevo sobre este tema en ASCO 2011? Dr. R.J.M.: Si, mostramos algunos estudios al respecto, cuyos resultados serán confirmados finalmente en un año.

MEDICUS: En su opinión, ¿cuáles son los hallazgos más novedosos presentados en ASCO 2011? Dr. R.J.M.: Trastuzumab es un medicamento dirigido específicamente sobre una proteína encontrada en ciertos tipos de células tumorales. Seguimos buscando otros agentes dirigidos, útiles en el tratamiento de otros tumores. El ejemplo más emocionante visto en ASCO 2011 es el tratamiento de los pacientes con melanoma, el cual ha sido notoriamente difícil de tratar y refractario a cualquiera de las anteriores intervenciones con quimioterapia o inmunoterapia. Con el uso de un inhibidor de un gen en las células del melanoma, llamado BRAF, el cual está mutado y es anormal en casi la mitad de los pacientes con esta enfermedad, se han observado respuestas muy dramáticas, lo que representa

> Dr. Robert J. Mayer

información importante para comparar este inhibidor de BRAF, que puede tomarse por vía oral y es muy tolerable, con la quimioterapia estándar en el tratamiento del melanoma, la cuál se administra por vía intravenosa y tiene un perfil de seguridad diferente. La inhibición del BRAF fue mucho más efectiva y a pesar de no ser curativa, su beneficio dura entre seis y nueve meses, ya que el tumor parece ser “inteligente” en el sentido que busca maneras de evitar esta terapia genética inhibitoria. Sin embargo, este es un avance tremendamente alentador y tenemos la esperanza de tener más medicamentos para el tratamiento del melanoma y para salvar más pacientes. n

MEDICAMENTO

Imatinib en mantenimiento para pacientes con GIST El compuesto es un inhibidor tirosin quinasa dirigido contra el KIT y el PDGFR alfa, que se encuentran alterados en aproximadamente 90% de pacientes con Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST).

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arias investigaciones sobre sarcoma se presentaron durante una de las sesiones plenarias de ASCO 2011, con resultados muy alentadores. Uno de los estudios más destacados hizo públicas las conclusiones sobre imatinib (Gleevec®, Novartis®) en mantenimiento, que muestran que a tres años, continuar el inhibidor en adyuvancia llevó a una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia libre de recaída y la supervivencia global después de la cirugía, respecto de mantenimiento únicamente durante un año, Estos resultados mostraron que tras un seguimiento a 54 meses, los pacientes que recibieron imatinib por 36 meses fueron 54% menos susceptibles de experimentar una recurrencia (HR: 0.46; IC95% 0.32 - 0.65; p<0.0001) comparado con los pacientes que lo recibieron únicamente durante 1 año. “El estudio confirma la hipótesis de que extender la duración del tratamiento con imatinib mejora la supervivencia libre de recaída en pacientes con resección completa del tumor” comentó el doctor Heikki Joensuu, investigador principal del estudio y profesor de oncología del Helsinki University Central Hospital en Finlandia.

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El ensayo clínico reclutó 400 pacientes con GIST que presentaba positividad por inmunohistoquímica para KIT, con un riesgo de recurrencia mayor al 50% basado en el esquema de clasificación de 2002, con el fin de aleatorizarlos a recibir adjuvancia con imatinib durante 12 o 36 meses. Después de una mediana de seguimiento de 54 meses, el 65.6% pacientes en el brazo que continuó la intervención no mostraron recurrencia, comparado con 47.9% en el brazo de tratamiento anual. 92% de pacientes en el brazo de tres años se encontraban vivos después de seguimiento a cinco años, comparados con 82% de pacientes que no continuaron la intervención (HR: 0.45; IC95% 0.22 - 0.89; p=0.019). Aunque se trata de un medicamento bien tolerado, se mostró que los eventos adversos alcanzaron el 7.7% de pacientes en el grupo de un año de seguimiento, y 13.7% en los pacientes que recibieron el tratamiento por tiempo prolongado. Generalmente, estos eventos incluyeron anemia, nausea, fatiga, dolores musculares y diarrea. La debatida intervención en la plenaria llevó a la conclusión de que estos hallazgos cambian automáticamente el paradigma del tratamiento

del GIST, llevado a citorreducción completa. Si bien es cierto, los pacientes que hasta antes de estos resultados no habían recibido adyuvancia, no deben iniciarla. Se debe reservar el inhibidor como terapia de rescate en primera línea. n

Abstract LBA1 Twelve versus 36 months of adjuvant imatinib (IM) as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence: Final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO).

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TUMORES CEREBRALES ESTUDIOS

Colombia hace presencia en ASCO 2011 con dos importantes investigaciones Dos estudios liderados por médicos colombianos sorprendieron en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) por su profundidad y buenas perspectivas para los pacientes.

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os avances en cáncer de pulmón y los tumores cerebrales en los últimos años han permitido mejorar considerablemente las oportunidades de supervivencia para los pacientes. Es importante identificar los comportamientos poblacionales de estas dos patologías a nivel clínico y molecular, y comparar estos hallazgos con lo que se ha observado en los grandes ensayos clínicos alrededor del mundo. El primer estudio que se presentó fue el registro de la RedLANO (Red Latinoamericana de Neurooncología, www.redlano.org) de los desenlaces clínicos de la concomitancia con quimiorradioterapia seguida de temozolamida como tratamiento adyuvante en pacientes con gliomas de alto grado en Colombia. En el estudio, en el que participaron médicos de todo el país encabezados por los doctores León Darío Ortíz y Andrés Felipe Cardona, se logró condensar la experiencia del tratamiento de ésta neoplasia con la plataforma STUPP. Se reunieron un total de 171 pacientes, con una mediana de edad de 56 años (17-84), con una proporción de hombres del 56%. El 82% de los pacientes tenían diagnóstico de glioblastoma, de ellos los glioblastomas primarios correspondieron a 62%. 55% fueron tratados con citorreducción con intención curativa, en tanto el 23% fueron sometidos únicamente a biopsia de la lesión tumoral. La plataforma de tratamiento fue completada por el 77% de los pacientes. Se documentó pseudoprogresión en 20% de los casos. La mediana de supervivencia global fue 15.8 meses (IC95% 11.9-19.7), y la supervivencia libre de progresión fue 9.5 meses (IC95% 8.3-12.7). Los pacientes con un Índice de Karnofsky superior a 70% mostraron una mayor supervivencia, lo mismo que los pacientes con mejor RPA (recursive partitioning analysis) y los pacientes con tumores localizados. Éste estudio muestra que el comportamiento de los desenlaces de ésta enfermedad en Colombia es comparable a la observada en estudios en otras latitudes. El segundo estudio presentado por colombianos fue el registro del ONCOLGroup (Grupo Colombiano para la Investigación Clínica y Traslacional del Cáncer) que muestra los resultados del tamizaje de mutaciones

> De izquierda a derecha: Dr. Andrés Cardona, Dr. Camilo Fadul, Dr. León Darío Ortiz y Dr. Henry Becerra.

conductoras en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña metastásico. Este estudio traslacional, presentado por el doctor Andrés Felipe Cardona, mostró una proporción de 25% de mutaciones en el EGFR, de las cuales el 70% corresponden a mutaciones en el exon 19 de éste gen, siendo el porcentaje restante la alteración en la L858R. Se incluyeron en total 228 pacientes colombianos, analizados en su perfil mutacional mediante un análisis por PCR en el DNA tumoral. Del grupo hacían parte 152 mujeres (67%), con una mediana de edad de 59 años. La distribución histológica fue de 63% para adenocarcinomas. Según el consumo de humo por combustión del tabaco, el 60% correspondió a pacientes nunca fumadores. 11% de los pacientes mostraron positividad para las mutaciones en el KRAS, y un paciente (3.8%) fue positiva para el rearreglo en gen de fusión del ALK/ELM4. La conclusión más importante de éste estudio es que la proporción de pacientes con mutaciones en el EGFR fue intermedia, entre la población occidental norteamericana y europea, y la población oriental. Estas investigaciones son una prueba de que Colombia cuenta ahora con información valiosa que permite identificar el comportamiento del cáncer de pulmón a nivel genómico y el comportamiento clínico de los tumores cerebrales. n Posters 2092: Clinical outcome of concomitant chemoradiotherapy followed by adjuvant temozolomide (TMZ) therapy for high-grade gliomas (HGG) in Colombia (RedLANO registry). 7577: Screening for mutations in Colombian metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (ONCOLGroup).

1. 2. 3. 4. 5.

REFERENCIAS van ‘t Veer LJ Dai H, van de Vijver MJ, et al., Nature 2002; 415(31): 530-536 FDA Label - USFDA Clearance; http://www.accessdata.fda.gov website. van de Vijver MJ, He YD, van ‘t Veer LJ, et al., New Engl J Med 2002; 347(25): 1999-2009 Bueno-de-Mesquita J, van Harten WH, Petel VP, et al., Lancet Oncology 2007; 8(12): 1079-87 Straver ME, Glas AM, Hannemann J, et al., Breast Cancer Res Treat 2009

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MELANOMA PANORAMA

Análisis del melanoma durante 2011 “Lo más aburrido del mal, es que uno se acostumbra” (Jean Paul Sartre) Por: Andrés Felipe Cardona1-2 • CARLOS VARGAS1-2 • JORGE MIGUEL OTERO1-2 HERNÁN CARRANZA1-2 • HENRY BECERRA1 • ANDRÉS ACEVEDO3 FABIO TORRES4 • ALEJANDRO OROZCO4 • CARLOS CASTRO1-2 1 Grupo Oncología Clínica y Traslacional, Instituto de Oncología, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia. 2 Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer - FICMAC; investigador asociado ONCOLGroup. 3 Grupo Hematología y Trasplante de Médula Ósea, Instituto de Oncología, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia. 4 Grupo Cirugía de Mama y Tejidos Blandos, Instituto de Oncología, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia.

Introducción

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lobalmente, el número de casos de melanoma supera las proporciones crecientes establecidas para otras neoplasias. La tasa de incidencia anual varía entre las poblaciones, oscilando entre el 3% y 7% en los sujetos caucásicos, y alrededor del 1% en los mestizos. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC, Lion, Francia) ha estimado que el número de casos nuevos/año de melanoma se dobla cada dos décadas, lo que implica un crecimiento sostenido cercano al 300% desde 1950. Esta enfermedad condiciona cerca del 75% de las muertes por neoplasias derivadas de la piel y los anexos, y la supervivencia global (SG) a 5 años entre quienes presenten metástasis, raramente supera el 5%. (1) El melanoma suele ser más frecuente entre las mujeres a pesar de que la mortalidad es mayor en la población masculina y en las áreas geográficas con mayor depresión social y económica (19% y 58% para los países del primer mundo y en vía de desarrollo, respectivamente). (2) Los factores que se relacionan con el desarrollo de la enfermedad están asociados a la historia familiar (ancestros de origen europeo), a la presencia de un tono claro de piel en presencia de pupilas azules o cafés, al documentar un nevus melanocítico, desarrollo de quemaduras solares (número, intensidad/uso irregular del protector solar y frecuencia/intermitencia) especialmente durante la infancia y la adolescencia. Entre los hispanos existen claras diferencias étnicas que favorecen a aquellos que viven en la porción septentrional del continente, aumentando el riesgo entre los Argentinos, Chilenos y Uruguayos, áreas donde el índice de rayos UV se encuentra disminuido y la piel expuesta a una mayor oxidación de la melanina, evento que desencadena una liberación masiva de radicales dependientes de oxígeno que finalmente actúan sobre el ADN y su metabolismo. (3) Un registro poblacional que incluyó más de 639 individuos de Brasil encontró una prevalencia del cáncer de piel de 50/100.000 habitantes por año, casos que parecen ser más frecuentes entre las personas mayores de 60 años. (4) En Colombia la incidencia del cáncer de piel ha aumentado de 2.7 a 13 casos por 10.000 habitantes, lo que se traduce en un número estimado de 889 casos/año con una tasa aproximada de mortalidad en el mismo periodo del 23%. Siguiendo los datos del Instituto Nacional De Cancerología (INC, Bogotá, Colombia) se reconoce que el melanoma maligno representa el 40% de las muertes por cáncer de piel en el país. Localmente, hay una dominancia simple de los melanomas lentiginosos acrales, una variedad rápidamente progresiva que constituye cerca de 5 a 10% de todos los casos, y que presenta un penetrancia mayor en la población negra, asiática y latina. A nivel Nacional la incidencia de las lesiones acrales oscila alrededor del 15%, teniendo una edad mayor

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a la presentación (58 años) y una menor supervivencia. Los genes implicados en este subgrupo suelen estar localizados en 9p21 (p16, 67%), 11q13 (ccnd1, 47%), 22q11q13 (40%) y 5p15 (20%). (6,7) El gen Braf es un proto-oncogén (murine sarcoma viral oncogen homolog b1) que codifica una proteína implicada en múltiples vías de señalización y en el crecimiento celular (Figura 1). De forma regular se altera creando defectos que no son incompatibles con el nacimiento y en forma secundaria en una etapa más tardía de la vida. Embriológicamente favorece la presentación del síndrome cardiofaciocutáneo y la generación de neoplasias como el linfoma no Hodgkin, el cáncer colorectal, el melanoma maligno, el carcinoma papilar de tiroides y el adenocarcinoma de pulmón. Hasta el momento se han descubierto más de treinta mutaciones en el oncogen, que varían en frecuencia entre el 1% y el 80% de los carcinomas de pulmón de célula no pequeña y el melanoma, respectivamente. En el 90% de los casos se documenta una sustitución de Glu por Val en el residuo 599 (referencia usual V600E) donde se encuentra el segmento de activación (Figura 2). (8) Otras mutaciones identificadas son R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599E, V599K, V599R, K600E, A727V, y suelen agruparse en dos segmentos; el bucle P rico en glicina y en el área de activación donde se encuentran los flancos de las regiones que controlan (Figura 3). (5,8) Las mutaciones activan el estado de la proteína modificando la actividad de Mek y de Erk, así como YWAH, CRAF, AKT-1 y HRAS. Recientemente se han desarrollado varios medicamentos capaces de inhibir el Raf, entre otros, el sorafenib, PLX4032 (vemurafenib), PLX4720 y GDC0879. (3) En el año 2002, Davis y colaboradores determinaron la presencia de la mutación V600E en el 66% de los melanomas malignos (3); gracias a este descubrimiento, en el presente año Chapman y colaboradores enseñaron los resultados de un experimento clínico fase III con asignación aleatoria (BRIM 3) que comparó la efectividad del vemurafenib con dacarbazina en población seleccionada. (8) El estudio incluyó 675 pacientes reclutados en 103 centros a nivel mundial. En todos los casos la genotipificación se realizó utilizando el test estandarizado COBAS CA4800 permitiendo la distribución de los medicamentos en una relación 1:1. El grupo en investigación recibió el inhibidor de la mutación a una dosis de 960 mg c/12h o dacarbazina 1000 mg/m2 IV cada 3 semanas. Los brazos fueron aleatorizados según el estado funcional, la LDH y la región geográfica. (8) El desenlace primario del estudio fue la tasa de respuesta evaluada en las semanas 6 y 12, y luego cada 9 semanas. Los objetivos primarios para evaluar la población con intención de tratamiento fueron la SG y libre de progresión (SLP) que resultaron tener unas razones de riesgo de 0.37 (IC95%. 0.26-0.55; p < 0.0001) y 0.26 (IC95%. 020 a 0.33; p < 0.0001), respectivamente. La tasa de respuesta confirmada

independientemente fue del 48.4% y del 5.5% para el vemurafenib y la dacarbazina entre los pacientes evaluables. (8) Al momento de la presentación en el último ASCO, el 66% de los sujetos tratados con el inhibidor y el 25% de los que recibieron quimioterapia aún estaba en tratamiento activo. El perfil de toxicidad demostró un incremento significativo de la diarrea, Rash, alopecia, fotosensibilidad, artralgias, y queratocantomas o carcinomas escamosos de piel. (8) Recientemente, Wagle y colaboradores, caracterizaron el patrón de resistencia de los pacientes tratados con vemurafenib, tratando de mediar la actividad incontrolada de las vías dependientes de MAP-quinasas a través de la ganancia de función por la mutación puntual del Braf. Tras la rebiopsia de pacientes expuestos al inhibidor que progresaron se encontraron 14 sustituciones de bases de carácter somático (9 sin sentido y 5 mutaciones sinónimas); de estas, el 79% consistió en la presencia de transiciones típicas CG>TA. Así mismo, las modificaciones más significativas estuvieron localizadas en ERB4, FLT1, MEK1, PTPRD, RET, RUNX1T1 y TERT. Un cambio relevante tras la exposición del melanoma al vemurafenib fue la sustitución de una cisteína por serina en el codón 121 (C121S) de MEK1, gen encargado de codificar una quinasa localizada por debajo de la cascada de señalización de Braf en la vía MAP-quinasa. La frecuencia del alelo mutante de MEK1 fue del 16% y la otra mutación asociada con resistencia resultó en el cambio de una lisina por asparagina en la posición 710 (K710N) del oncogén RET, hallazgo documentado en el 28% de los casos. (9) Para probar la hipótesis relacionada con la tolerancia al inhibidor del Braf, se incluyó la

mutación C121S dentro de una secuencia silvestre de MEK1, encontrando que la concentración requerida para inhibir la proliferación tumoral fue 100 veces mayor que la magnitud necesaria para controlar las células sensibles. Dicho evento también se encontró tras la exposición a un inhibidor directo del MEK1 donde la dosis biológica efectiva debió ser 1000 veces más alta que lo usual para controlar la neoplasia. (9) Otras alteraciones que podrían influir sobre el comportamiento del melanoma, después de la manipulación con los nuevos agentes, podrían ser la activación del receptor para IGF1/IRS1, y la sobre expresión de PDFRβ y de Nras. (10) Hace poco Koomen describió el papel de la pérdida del PTEN (tumor suppressor phosphatase and tensin homolog), y el aumento en la expresión de moléculas relacionadas con la transición epitelio mesenquimal y el COT (cancer Osaka thyroid o MAP3K8); en paralelo un grupo relacionado con UCLA (University of California, Los Angeles) determinó una alteración en el conjunto generado por la unión de LKB1-MAPquinasa. El primer gen de estos es capaz de activar la cascada en condiciones de baja energía inhibiendo el crecimiento y la proliferación celular, situación que ocurre tras la fosforilación de LKB1 vía ERK. En los pacientes con la mutación 600E se disgrega el complejo LKB1-MAP-quiV nasa lo que conlleva una resistencia intrínseca a través del compromiso metabólico que evita la apoptosis. Este hecho pudo revertirse en los modelos preclínicos con la administración conjunta del vemurafenib más metformina, un derivado de la guanidina capaz de activar directamente la MAP-quinasa incrementando la relación AMP/ATP. Fue interesante descubrir que la biguanida revirtió la resistencia incrementando la susceptibilidad de la célula tumoral. (11,12) Dentro del desarrollo de nuevas moléculas para el manejo del melanoma maligno otro de los protagonistas es el ipilimumab, un compuesto dirigido a bloquear la proteína citotóxica asociada al linfocito T tipo 4 (CLTA4, CD152). Este receptor es un coestimulador dominante de patrón negativo que se expresa sobre la superficie de las células T modificando el fenotipo y la homeostasis de la respuesta autoinmune. Los estudios pioneros de James Allison en Berkeley proporcionaron evidencia acerca del uso de anticuerpos dirigidos a modular la respuesta inmunogénica contra el tumor, excluyendo las vacunas

Figura 1. Cascada de señalización de la vía de RAS/RAF.

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MELANOMA

Figura 2. Estructura cuaternaria de la proteína Braf mutada, y electrofenograma que muestra la mutación BRAF V600E.

terapéuticas, la depleción de linfocitos T reguladores y la quimioterapia. Dos anticuerpos iniciaron la secuencia de estudios fase I, el ipilimumab (MDX010) y el tremelimumab (CP-675, 206); ambos demostraron un efecto antineoplásico mediado por células T a través del CTLA4, que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas y compite con el CD28, que interactúa con el CD80 y CD86. La modificación del receptor de superficie regula la producción de IL2 y de IFN, y afecta las células del melanoma que expresan el CD152 activando la maquinaria proapoptótica. (13, 14, 15) El ipilimumab es una inmunoglobulina 1 de tipo IgG, capas de inducir la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y de fijar el complemento sobre la superficie tumoral. De forma global logra tasas de respuesta que oscilan entre el 5 y el 30%, con dosis entre 0.3 y 3 mg/kg cada 3 a 4 semanas. (13, 14, 15) Recientemente a FDA (US Food and Drug Administration) aprobó el uso regular del ipilimumab en pacientes con melanoma con estados III (no resecables) o IV como monoterapia usando la dosis de 3mg/kg. Dicha intervención se basó en los resultados del estudio publicado por Hody y colaboradores en 2010, experimento que encontró una ganancia significativa en la superviviencia global (reducción del riesgo de muerte del 44%; p= 0.003) en presencia de una toxicidad grado III-IV secundaria a eventos de origen inmunológico en el 10% a 15% de los pacientes. El 2.1% de la totalidad de los sujetos intervenidos murió por los efectos adversos atribuibles al medicamento en estudio; durante el último ASCO Wolchok presentó los resultados del estudioMDX024 (publicado en junio de 2011 en el

New England Journal of Medicine) que reclutó 502 individuos con melanoma estados IIIc/IV sin tratamiento previo; a pesar de que los pacientes incluidos debían tener un ECOG 0 a 1 no hubo restricciones basadas en la concentración de la LDH, según el estado de la mutación del oncogén Braf, ni por el tipo del HLA. En general, el 56% de la población tenía una enfermedad que se catalogó como M1C y el 40% presentaba una elevación significativa de la LDH. Los sujetos fueron asignados de forma aleatoria a recibir dacarbazina 850 mg /m2 más ipilimumab 10 mg/kg o placebo, administrados cada 21 días por 4 ciclos seguidos de 4 series adicionales del alquilante como monoterapia. Los pacientes sin evidencia de progresión o de toxicidad limitante de dosis después de la secuencia de inducción recibieron ipilimumab o placebo cada 12 semanas como mantenimiento. La exposición a los brazos de tratamiento difirió entre los grupos debido a que el 66% de los sujetos asignados a la cohorte de placebo recibieron las primeras 4 dosis y solo el 37 % de los intervenidos con ipilimumab lograron el mismo término. Una pequeña proporción de los pacientes logró recibir la segunda fase de la intervención (17% de los expuestos al ipilimumab/dacarbazina, y 21% entre quienes recibieron placebo/dacarbazina). (16) En contra de las diferencias respecto del nivel de exposición a la inducción el uso del monoclonal prolongó de forma significativa la supervivencia global respecto del control (11.2 vs 9.1 meses, respectivamente; HR 0.72, IC 95% 0.59-0.87; p< 0.0009). Otros desenlaces importantes emularon el beneficio, entre otros, el incremento en la supervivencia libre de progresión (2.8 meses para el ipilimumab vs 2,6 meses para el placebo;

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HR 0.75 IC 95% 0.63-0.93; p< 0.006), y de la duración de la respuesta (19.3 vs 8.1 meses). No obstante, no se encontraron diferencias para la tasa de control de la enfermedad (33% vs 30%) ni para la mejor respuesta global (15% vs 10%). En paralelo, se evidenció que la combinación que incluyó el ipilimumab incrementó la proporción de efectos adversos grado III-IV (56% vs 27%), siendo dominante la elevación de las transaminasas y la presentación de diarrea. En este estudio no se documentó ninguna perforación intestinal o hipofisítis. Según Margolin y colaboradores, el incremento de la hepatotocicidad con el uso de ipilimumab más dacarbazina descarta la inclusión del agente citotóxico, quedando pendiente definir la dosis óptima y la duración de la secuencia terapéutica con el monoclonal. (16) En 2005 Ugurel y colaboradores descartaron el uso del imatinib en pacientes con melanoma refractario que expresaran CKIT o PDGFR por inmunohistoquímica. (17) Hace poco Carvajal y colaboradores desarrollaron y publicaron un experimento clínico fase IIa que incluyó 295 pacientes con melanoma discriminados según la presencia de mutaciones o amplificación en el CKIT. Un total de 51 casos con esas alteraciones fueron identificados, siendo tratados 28 de ellos con imatinib 800 mg/día. El desenlace primario fue la respuesta y los secundarios el tiempo a la progresión la supervivencia global y la correlación entre las alteraciones moleculares y las

modificaciones de la enfermedad medible; de forma global se encontraron dos respuestas completas que duraron más de 90 semanas y cuatro respuestas parciales. La tasa de respuesta durable fue del 16 % (IC 95%, 2% a 39%) con una mediana de tiempo a la progresión de 12 semanas (IC 95%, 11 a 8 semanas) y una mediana para supervivencia global de 46.3 semanas (IC 95%, 28 semanas-no alcanzado). La respuesta fue superior en los sujetos con alteraciones genómicas que afectaron los puntos previamente reconocidos en otras patologías, hallazgo que indicó una selección positiva para el alelo mutado. (18) Debido a la inclusión de múltiples intervenciones novedosas que modifican el conocimiento respecto del manejo del melanoma metastásico, Schwartz resaltó la importancia de crear grupos multidisciplinarios que favorezcan la adecuada práctica e implementación de recursos para el control de la toxicidad. Otras autoridades han destacado los retos que plantea el curso de la enfermedad en la actualidad, lo que hace imprescindible la participación equitativa de profesionales con diversas habilidades. Es por este motivo que el Instituto de Oncología de la Fundación Santa Fe de Bogotá ha creado una sección dedicada al manejo integral de las neoplasias que requieren la implementación de biomarcadores, la utilización de terapias dirigidas y el manejo de sus efectos adversos. Un capítulo especial se dedicará al conocimiento del melanoma. n

Figura 3. Esquema que ilustra la progresión en las alteraciones genómicas que permiten la progresión de la enfermedad.

10. Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, et al. Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation. Nature. 2010;16; 468(7326):973-7. 11. Koomen JM, Smalley KS. Using quantitative proteomic analysis to understand genotype specific intrinsic drug resistance in melanoma. Oncotarget. 2011;2(4):329-35. 12. Niehr F, von Euw E, Attar N, Guo D, Matsunaga D, Sazegar H, et al. Combination therapy with vemurafenib (PLX4032/RG7204) and metformin in melanoma cell lines with distinct driver mutations. J Transl Med. 2011;24;9:76-80. 13. Ribas A. Anti-CTLA4 antibody clinical trials in melanoma. Update Cancer Ther. 2007;2: 133139. 14. Eggermont AM, Robert C. New drugs in melanoma: It’s a whole new world. Eur J Cancer. 2011 Jul 27. [Epub ahead of print] 15. Culver ME, Gatesman ML, Mancl EE, Lowe DK. Ipilimumab: a novel treatment for metastatic melanoma. Ann Pharmacother. 2011;45(4):510-9. 16. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O’Day S, Garbe C, Lebbe C, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011;30; 364(26):2517-26. 17. Ugurel S, Hildenbrand R, Zimpfer A, La Rosée P, Paschka P, Sucker A, et al. Lack of clinical efficacy of imatinib in metastatic melanoma. Br J Cancer. 2005;92(8):1398-405. 18. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, Chapman PB, Roman RA, Teitcher J, et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA. 2011;305(22):2327-34.

Medicus i 21


CÁNCER DE PRÓSTATA / CÁNCER DE PULMÓN MEDICAMENTO

Una nueva arma contra el cáncer de próstata Esta enfermedad es uno de los principales problemas de salud a nivel mundial y la malignidad masculina más frecuentemente diagnosticada. La incidencia a nivel mundial en el año de 2000 fue de 536.000 casos.

E

l tratamiento inicial para el adenocarcinoma metastásico de la próstata consiste en la ablación androgénica, ya sea quirúrgicamente por medio de orquidectomía bilateral, o médicamente agonistas de receptores de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH). Las manipulaciones hormonales adicionales, tales como el tratamiento con antiandrógenos y el subsecuente retiro de los antiandrógenos, puede

asociarse con respuestas de corta duración pero sin mejoría en la duración de la supervivencia. Las opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad refractaria a hormonas continúan limitadas y consisten en la paliación de los síntomas (especialmente el dolor) y/o la administración de quimioterapia citotóxica sistémica. Previo a la aprobación de Taxotere®, la quimioterapia citotóxica no se administraba rutinariamente a los pacientes con CPRH. Las opciones terapéuticas y el tratamiento clínico para tales pacientes estaba limitado agentes de monoquimioterapia asociados ocasionalmente a mejoría de síntomas, Docetaxel en combinación con prednisona fue aprobado en 2004 para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico no dependiente de andrógenos; sin embargo, no se encontraban terapias aprobadas en los pacientes con CPRH metastásico que tuvieron progresión de la enfermedad después de una terapia

estándar de primera línea con docetaxel, la cual constituye una necesidad médica no satisfecha. Cabazitaxel es trata de un compuesto semisintético derivado de la 10-deacetil Baccatina III, el cual es extraído de las ramas en punta del árbol Taxano Europeo, que promueve el ensamble de la tubulina in vitro y estabiliza los microtúbulos contra la despolimerización inducida por el frío, de manera tan eficiente como docetaxel. Tiene características preclínicas prometedoras, incluyendo un amplio espectro de actividad antitumoral en modelos experimentales de tumores sensibles así como resistentes o insensibles a docetaxel y a otros agentes. El estudio TROPIC, con el que se ha obtenido el registro del medicamento en diferentes países del mundo y publicado en la revista médica The Lancet, es el primer estudio que demuestra tanto en forma estadística como clínicamente, un beneficio importante en la sobrevida global (SG) en población con esta necesidad médica no satisfecha. La tasa de riesgo para la SG fue de 0.70 (intervalos de confianza al 95% de 0.59 a 0.83) con un valor de P<0.0001. La media de la supervivencia

fue de 12.7 meses en el grupo de mitoxantrona, mientras que la media de la supervivencia en el grupo de cabazitaxel fue de 15.1 meses. El beneficio en la supervivencia que se observó, es clínicamente importante ya que la tasa de riesgo corresponde a un 30% de reducción en el riesgo de muerte y las curvas de supervivencia continúan separándose con el paso del tiempo. El perfil de seguridad de cabazitaxel es consistente con el observado con otros taxanos. La neutropenia y la neutropenia febril son los riesgos más importantes, sin embargo, la incidencia de edema periférico, de neuropatía periférica, estomatitis y alopecia, parecen ser menores con cabazitaxel en comparación con docetaxel, en la indicación de cáncer de próstata. Los Eventos adversos de diarrea, fatiga y astenia ocurrieron con Grado ≥3 en el 6.2%, 4.9, y 4.6%, la gran mayoría de los fallecimientos fueron debidos a progresión. En resumen, cabazitaxel en dosis de 25 mg/m² por vía IV administrado cada 3 semanas en combinación con prednisona 10 mg al día por vía oral, es la primera combinación que demuestra un beneficio sobre la sobrevida global, con un riesgo de eventos manejables y representa una potencial y valiosa opción terapéutica para pacientes con CPRH metastásico previamente tratados con un esquema que contiene docetaxel, que han tenido progresión durante o después del tratamiento con un esquema basado en docetaxel. n

TRATAMIENTO

Expansión de las posibilidades de tratamiento para pacientes con cáncer de pulmón Varios estudios presentados recientemente le mostraron a la comunidad médica un nuevo arsenal de tratamientos para esta patología.

G

efitinib es un inhibidor selectivo de la tirosina kinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), comúnmente expresado en tumores sólidos de origen epitelial. Inicialmente conocido como ZD1839, ha sido aprobado para su uso en más de 18 países como medicamento para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. La inhibición de la actividad de la tirosina kinasa del EGFR impide el crecimiento, metástasis y angiogénesis de los tumores e incrementa la apoptosis de las células tumorales. In vivo, gefitinib inhibe el crecimiento tumoral de una amplia gama de líneas celulares derivadas de tumores humanos en forma de xenoinjertos en ratones inmunosuprimidos, y aumenta la actividad antitumoral de la quimioterapia, radioterapia y terapia hormonal. Su papel más reconocido está centrado en el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña. En la pasada reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica ASCO 2011, se mostraron los resultados finales de la supervivencia global del ensayo clínico NEJ002, un estudio fase III que compara gefitinib vs la dupleta de quimioterapia de carboplatino y paclitaxel como primera línea de tratamiento para el cáncer de pulmón de célula no pequeña en estados

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avanzados, con mutaciones del EGFR. El doctor Inoue y sus colaboradores mostraron la evaluación en 228 pacientes. La supervivencia a 2 años fue de 57.9% en el grupo tratado con el inhibidor y 53.7% en el brazo con quimioterapia (HR 0.887; IC95% 0.634-1.241; p=0.483), sin diferencias, lo que se puede explicar porque el 90% de pacientes que progresaban en el brazo con gefitinib recibieron quimioterapia y el 96% de los que progresaban en quimioterapia recibieron en segunda línea gefitinib. Otro ensayo fase III con la molécula fue presentado por el doctor Ahn. Se trata de un estudio que compara el uso de gefitinib vs pemetrexed como segunda línea de tratamiento en pacientes que nunca fueron fumadores con diagnóstico de adenocarcinoma, tratados en primera línea con derivados del platino, sin considerar el estado mutacional del EGFR. Se incluyeron 135 pacientes, a los que se le aleatorizaron dos intervenciones, con lo que se observaron tasas de respuesta de 30.1% y 14.9% (p<0.001) para el inhibidor y la quimioterapia, respectivamente. La supervivencia libre de progresión fue de 9.4 meses en el primer grupo y de 2.9 meses en el segundo (p=0.010), sin mostrar aún resultados de supervivencia global, por el seguimiento no completado al momento de la presentación de los resultados.

Los resultados actualizados de éste estudio fueron mostrados en el Congreso Mundial de Cáncer de Pulmón realizado en Ámsterdam, con una supervivencia a un año de 73.6% y 70.5% en el brazo con gefitinib vs pemetrexed (P = 0.89). En Ámsterdam también se presentó el estudio INFORM, un ensayo clínico aleatorizado controlado, en población asiática, que exploró la utilidad de gefitinib en mantenimiento después de la primera línea con platino, contra placebo, en estados avanzados. Se administraron cuatro ciclos de una dupleta basada en platino en 296 pacientes, con una mediana de seguimiento de 16.8 meses. El desenlace predeterminado fue positivo, mostrando una supervivencia libre de progresión mayor en el brazo del inhibidor, de 4.8 vs 2.6 meses (HR=0.42, IC95% 0.32-0.54, p<0.0001), siendo mayor e igualmente significativo en el análisis de subgrupos por mutación

positiva para el EGFR (n=32; HR=0.16, IC95% 0.070.40, para 16.6 v 2.7 meses de supervivencia libre de progresión). La tasa de respuesta global también fue superior en el grupo en mantenimiento con gefitinib (ORR 23.6% v 0.7%, p<0.0001; tasa de control de la enfermedad de 71.6% vs 50.7%, p=0.0001). No hubo diferencias en supervivencia global (HR=0.83, IC95% 0.61-1.12, p=0.2109, mediana de supervivencia global 18.7 vs 16.9 meses), con una adecuada tolerancia. “Los resultados observados en estudios previos, como el IDEAL, y los mostrados en estas dos importantes reuniones muestran beneficio en tasas de respuesta, calidad de vida y control de síntomas”, afirma el Dr. Manuel Dómine, del Servicio de Oncología de la Universidad Autónoma de Madrid. “Se observa fundamentalmente un aumento en la supervivencia a favor de gefitinib en pacientes con mutaciones del EGFR”. El medicamento continúa en exploración en otros escenarios en práctica clínica rutinaria, con diversos ensayos clínicos alrededor del mundo. n

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COONC110601

Sanofi-aventis Presente y futuro en el tratamiento del Cáncer de Próstata


linfoma COMPARACIÓN

Desestiman tratamiento acelerado para el Linfoma Difuso de Células B Gigantes De acuerdo con un estudio comparativo, R-CHOP 14 no es superior a R-CHOP 21 estándar, pues ningún subgrupo obvio pareció obtener un mayor beneficio de R-CHOP acelerado.

> Dr. David Cunningham

(540 pacientes en cada brazo) para recibir ocho ciclos de RCHOP 21 o seis ciclos de R-CHOP 14, más factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) seguido de dos ciclos de rituximab como agente único. Los brazos del estudio estaban balanceados con respecto a la mediana de edad, síntomas B, enfermedad voluminosa, estadio de la enfermedad, e IPI. 52% de los pacientes tenían una edad de 60 años o mayor, y ninguno era menor de 19 años. El estudio fue diseñado para demostrar una diferencia de 8% en la OS a 2 años, el punto final primario, desde 75% a 83% con un nivel de significancia de 5%, un poder de 90% después de 233 muertes. Sin embargo, después de una mediana de seguimiento de 37 meses y 237 muertes, las curvas de Kaplan- Meier revelaron unos hazard ratios de 0.96 (p = 0.75) para OS y de 1.0 (p = 0.98) para PFS. La comparación de la tasa de respuesta global de 88% entre los pacientes que recibieron R-CHOP 21 con la tasa de respuesta global de 90% en el brazo de R-CHOP 14 no fue significativa (p = 0.11). Además, el estadio de los pacientes a los 39 meses, de acuerdo a la medición por muerte, sobrevida libre de progresión, sobrevida con progresión o recaída, muertes sin progresión documentada, y progresión o recaída seguida

por la muerte, fue virtualmente idéntico para las dos cohortes. Ningún subgrupo obvio pareció obtener un mayor beneficio de R-CHOP acelerado, incluyendo los de edad mayor a 60 años, puntaje alto del Índice Internacional de Pronóstico (IPI), y dos presuntos predictores de pronóstico en esta enfermedad: estadío MIB1 y fenotipo de centro no-germinal.

 Aunque las toxicidades no-hematológicas de grado 3/4 eran comparables en los dos brazos del estudio, la neutropenia y la neutropenia febril fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que recibieron el régimen de 21 días (p < 0.01), lo que probablemente fue el resultado de la profilaxis primaria con G-CSF en los pacientes que recibieron tratamiento acelerado. Por el contrario, la trombocitopenia fue más frecuente (p < 0.01) en el brazo de RCHOP 14, posiblemente como consecuencia de una mayor intensidad terapéutica. Las toxicidades, la enfermedad progresiva, la muerte y la elección del paciente contribuyeron sustancialmente a la terminación temprana del tratamiento en el brazo acelerado (58 pacientes) y del tratamiento estándar (107 pacientes). Al analizar estos resultados, la doctora Julie M. Vose, de la University of Nebraska Medical

Center, dijo que el R-CHOP 21 sigue siendo el estándar de tratamiento para los pacientes mayores de 60 años y para los pacientes jóvenes con un IPI bajo. Sin embargo, para los pacientes más jóvenes con un IPI alto, R-CHOP 21 seguido por el autotransplante de consolidación de células madre periféricas, se puede ofrecer como tratamiento estándar. El fundamento para este estudio se basó en dos premisas establecidas. Primero, se ha demostrado que la adición de rituximab a seis de los ocho ciclos de CHOP mejora la OS en este escenario de la enfermedad en 10% a 16%. Segundo, los seis ciclos de CHOP 14 han mostrado ser superiores a un número igual de ciclos de CHOP 21 en pacientes mayores de 60 años, mejorando la OS a 5 años en 13%. Sin embargo, el Dr. Cunningham concluyó que no existe evidencia de que la combinación de estas dos premisas apoye clínicamente el cambio a R-CHOP 14 en la práctica estándar. n Abstract 8000 R-CHOP14 versus R-CHOP21: Result of a randomized phase III trial for the treatment of patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma.

> Dr. Julie Vose

L

os datos generados de un estudio aleatorio de fase III que involucró 1.080 pacientes indican que el tratamiento con rituximab más ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisolona (R-CHOP 14) administrado cada 14 días no mejora la sobrevida global (OS) o la sobrevida libre de progresión (PFS) en pacientes con linfoma no-Hodgkin difuso de células B gigantes recién diagnosticado, comparado con el tratamiento estándar de 21 días (R-CHOP 21). El doctor David Cunningham, del Royal Marsden Hospital, presentó los resultados del estudio a nombre del U.K. National Cancer Research Institute Lymphoma Clinical Study Group durante la sesión de resumen oral de linfoma y desórdenes de las células plasmáticas de la pasada Reunión Anual de ASCO. Los pacientes libres de tratamiento fueron asignados aleatoriamente en números iguales

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linfoma DEBATE

Expertos enfrentan dilemas en Linfoma Folicular En la 11° Conferencia Internacional de Linfomas Malignos, realizada en Lugano (Suiza) en junio pasado, cuatro expertos debatieron acerca de la terapia de primera línea y mantenimiento en linfoma folicular. MEDICUS presenta las principales conclusiones. Por: DR. ANDRÉS ACEVEDO

E

l doctor Richard I. Fisher, del University of Rochester Medical Center en Nueva York, resaltó que tener en cuenta cuándo y cómo se inicia el tratamiento en linfoma folicular (LF) repercute sobre el desenlace final de los pacientes. El Dr. Fisher indicó que la mayoría de los estudios recientes están reportando una supervivencia global de entre 85-90% a cinco años: “Por primera vez en la historia, estamos mostrando que realmente logramos hacer una diferencia”. Fisher también repasó los estudios pasados, que comparaban los tratamientos CVP versus RCVP y CHOP versus R-CHOP, para apoyar su afirmación acerca de la relevancia de la elección del tratamiento inicial de quimioterapia. Además trajo a la mente el estudio PRIMA, que mostró que el esquema R-CHOP junto con terapia de mantenimiento con rituximab es la propuesta que ha dado los mejores resultados hasta la fecha (1). En su exposición concluyó diciendo: “Los médicos debemos considerar el hecho de que hemos modificado la supervivencia […], como han mostrado los hallazgos de prolongación de la Supervivencia Libre de Progresión en el estudio EORTC 20981 (2). En cada caso en donde se pueda mejorar la supervivencia, está justificado un tratamiento temprano con los regímenes más efectivos de los que dispongamos”. Y para finalizar apuntó que “para los pacientes cuidadosamente seleccionados que están en capacidad de ser tratados con quimioterapia, realmente es un buen juicio ofrecer esta opción, suprimiendo el nihilismo que hemos tenido siempre al considerar que no hay diferencias independientemente de lo que ofrezcamos, y más bien les demos el chance del tratamiento”. A su vez, el doctor Michele Ghielmini, del Instituto de Oncología del Sur de Suiza, apoyó el argumento de que el rituximab como monoterapia es una buena elección cuando se requiere tratamiento para el LF. El Dr. Ghielmini sostuvo que la R-Quimioterapia no puede curar el LF, y que el rituximab de por sí mismo mejora la supervivencia. Además, resaltó que la estrategia “entre más es mejor”, no necesariamente se traduce en una mejor supervivencia en LF. Al referirse a un estudio del British Cancer Agency publicado en el 2008, el Dr. Ghielmini resaltó que el tratamiento agresivo como primera línea no necesariamente aumenta el tiempo a la progresión a comparación de la estrategia “watch and wait”. “Los pacientes dicen que están a favor de las remisiones largas, pero cuando se les hace mención a la toxicidad de los regímenes para LF (tales como alopecia, infecciones y toxicidad cardiaca) pueden pensar lo contrario”. Además, al aplazar el tratamiento intensivo, el riesgo de morir por efectos secundarios tardíos del tratamiento también se pospone. El Dr. Ghielmini dijo que a pesar de que no aboga por que todo paciente debería recibir monoterapia con rituximab, sí apoya su uso, debido a que, según su experiencia, funciona

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Por su parte, la doctora Eva Kimby, PhD, del Karolinska University Hospital en Estocolmo, Suecia, llamó la atención al hecho de que la RIT es radioactiva, y por tanto trae consigo un riesgo adicional de cáncer y de defectos hereditarios, y que tiene efectos secundarios comunes como lo son la anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, astenia, fiebre, escalofríos y nauseas. Preguntó entonces: “¿Por qué usar Zevalin® si tenemos otras opciones disponibles?” La Dra. Kimby enfocó su disertación sobre los resultados del estudio PRIMA, principalmente rituximab con CVP, CHOP, FCM o MCP y rituximab para mantenimiento. El estudio PRIMA mostró una supervivencia libre de progresión de 75% con rituximab como mantenimiento por un periodo de seguimiento de 36 meses (1). Aquí, la doctor añadió que incluso tras detener la terapia con rituximab, las remisiones tardías podrían seguir aumentando hasta en un 10-20% y que la RIT puede tener efectos secundarios. Los pensamientos han cambiado con estos debates, pero el jurado sigue estando en la práctica clínica cotidiana. n

La Conferencia La 11ª Conferencia Internacional de Linfomas Malignos tuvo lugar el pasado junio 15 – 18 en Lugano, Suiza. Más de 3.000 hematólogos, oncólogos clínicos, patólogose investigadores acudieron a la reunión, que fue inicialmente planeada en 1981. Los temas de discusión incluyeron estadificación de linfomas en el nuevo milenio, el linfoma y su microambiente, y el debate control versus cura del linfoma.

REFERENCIAS 1. Salles GA, Seymour JF, Feugier P, Offner F, LopezGuillermo A, Bouabdallah R, et al. Rituximab main-

adecuadamente. “Aproximadamente 3/4 partes de los pacientes responden al rituximab en monoterapia”. El investigador aseguró que él aún practica el “watch and wait” en momentos en los que retrasar efectos adversos agudos o tardíos del tratamiento es relevante. También admitió que, de todos modos, en la era del rituximab, la política de “watch and wait” está perdiendo vigor. Debate en relación al mantenimiento Este debate oscilo entre su efectividad versus su toxicidad. El doctor Anton Hagenbeek, PhD, de la Universidad de Amsterdam en Holanda, presentó el caso de hacer uso de radioinmunoterapia (RIT) para consolidación tras una primera remisión. Ahí defendió la propuesta de reducir la carga tumoral con R-quimioterapia, seguida de RIT y luego rituximab como mantenimiento. Su premisa consiste en que la RIT, particularmente el 90[Y]ibritumomab tiuxetan es significativamente más efectiva que el rituximab en monoterapia. Como ejemplo expuso el estudio internacional, aleatorizado fase III First-Line Indolent Trial (FIT) (3), en el 409 pacientes con LF sin tratamiento previo en estado avanzado tras alcanzar una primera remisión completa o parcial fueron

aleatorizados a recibir 90[Y]-ibritumomab versus observación. El resultado principal de este estudio fue una prolongación del Tiempo Libre de Progresión de 47% a 5 años para el grupo de RIT versus 29% para el grupo control (Hazard Ratio= 0.51, 95% CI 0.39-0.65; P < 0.0001). Además, se observó que 78% de los pacientes pasaban de una Remisión Parcial (RP) a una Remisión Completa (RC) tras 1 ciclo de RIT, alcanzando una tasa final de RC de 87%. Por otro lado, el estudio ECOG 1496 (4) que evaluó el esquema CVP mostró solo un 30% de tasa de conversión de RP a RC durante el mantenimiento con rituximab para una tasa final de RC de 37%. El Dr. Hagenbeek también resaltó que alcanzar RC en primera línea también trae mejores resultados. Tanto el rituximab en mantenimiento como la RIT son igualmente efectivos en términos de prolongar la Supervivencia Libre de Progresión. Por esto, el Dr. Hagenbeek resaltó que aunque la toxicidad hematológica tras la RIT es más pronunciada, también tiene la característica de ser transitoria y tolerable, además de constituir un costo mucho menor que dar rituximab como mantenimiento. Se estima que la RIT es casi doblemente costo-efectiva frente al mantenimiento con rituximab.

tenance for 2 years in patients with untreated high tumor burden follicular lymphoma after response to immunochemotherapy. ASCO Meeting Abstracts. 2010 June 14, 2010;28(15_suppl):8004. 2. van Oers MH, Van Glabbeke M, Giurgea L, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, et al. Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin’s lymphoma: long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol. 2010 Jun 10;28(17):2853-8. 3. Hagenbeek A, Radford J, Van Hoof A, Vitolo U, Rohatiner AZS, Salles G, et al. 90Y-Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin(R)) Consolidation of First Remission In Advanced-Stage Follicular Non-Hodgkin’s Lymphoma: Updated Results After a Median Follow-up of 66.2 Months From the International, Randomized, Phase III First-Line Indolent Trial (FIT) In 414 Patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010 November 19, 2010;116(21):594-. 4. Hochster HS, Weller E, Gascoyne RD, Ryan TS, Habermann TM, Gordon LI, et al. Maintenance Rituximab after CVP Results in Superior Clinical Outcome in Advanced Follicular Lymphoma (FL): Results of the E1496 Phase III Trial from the Eastern Cooperative Oncology Group and the Cancer and Leukemia Group B. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2005 November 16, 2005;106(11):349-.

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CUIDADO DEL PACIENTE ENCUENTRO

El dolor crónico se puede manejar de manera multimodal

Por: DR. HENRY BECERRA

farmacológicas. Finalmente, se plantearon las diferentes guías disponibles en la actualidad para la evaluación del escalonamiento terapéutico y su pertinencia. En el momento de las conclusiones, la doctora Ana Carlotta Zea habló sobre las definiciones de dolor crónico. Aprovechó para comentar las definiciones de hiperalgesia y tolerancia a opioides: “La importancia de los efectos secundarios radica en el abandono de la terapia con opioides”. Según esto, se incentivó al ajuste de dosis y la rotación de los mismos, según sea requerido. En su exposición también mostró las opciones frente al uso de opioides en el manejo de dolor, donde se resalta la importancia de desarrollar guías prácticas de tratamiento para mejorar el manejo de éstos medicamentos y, en general, del dolor crónico en diferentes poblaciones. “Es importante valorar el riesgo de adicción en los pacientes a los opioides, y mediante un algoritmo propuesto por norteamericanos, se puede lograr optimizar el uso de éstos medicamentos” comentó el panel de expertos.

Todos los asistentes coincidieron en señalar que las guías canadienses para el manejo de dolor son las más aplicables a la práctica clínica colombiana, aunque se anotó que llama la atención que en éstas guías no aparece la buprenorfina como alternativa analgésica, y que sería mportante incluirla porque, al igual que el fentanyl y la morfina transdérmica, es una opción disponible en el país. Finalmente, se resaltó que el manejo del dolor debe individualizarse según variantes genéticas en receptores opioides y otros, así como la integridad de todos los sistemas en el cuerpo. Otras situaciones son las percepciones del médico y de los pacientes. El panel recomienda que se deben administrar los opioides de liberación sostenida en aquellos pacientes que obtienen el mejor beneficio. Una conclusión general de éste evento es que el conocimiento local es limitado, y hay muchas experiencias que no han sido publicadas. Se invitó a los asistentes, en representación de sus grupos nacionales, a publicar sus experiencias. n

Es el síntoma más frecuente en pacientes con cáncer, que tendrían nuevas opciones de tratamiento.

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ás de 30 profesionales y especialistas de Colombia, Perú y Ecuador se dieron cita en el Workshop Latinoamericano de Dolor y Cuidado Paliativo, llevado a cabo el pasado 28 de mayo en Guayaquil (Ecuador). Los asistentes realizaron una actividad autodidacta con el fin de revisar la mejor evidencia en el manejo del dolor crónico. Los temas principales fueron opioides en dolor oncológico, opioides en dolor no maligno, y un tercer temario que incluyó rotación de opioides, prevalencia de adicciones, tolerancia y dependencia. Se realizó una revisión de la mejor evidencia, en tres grupos que incluyeron aproximadamente 10 personas, cuyo objetivo era mostrar en conjunto la mejor estrategia de intervención en las patologías. Posteriormente, se socializaron las conclusiones de los tres grupos, en plenaria. El doctor Hernando Álvarez mostró las conclusiones del grupo que discutió sobre el uso de opioides en pacientes con cáncer. Se contempla el escenario particular del cáncer, que diferencia el manejo del dolor crónico con respecto a otras enfermedades por múltiples factores. Allí se mencionaron las barreras en

atención en salud en Colombia y el mundo, y la barrera de conocimientos en todo el planeta. Los avances en el tratamiento del dolor en pacientes con cáncer han crecido, y continúan surgiendo ensayos clínicos aleatorizados controlados. También se presentaron las guías de dolor de la National Comprehensive Cancer Network, que se plantean, junto a las guías canadienses, como complemento al manejo de pacientes con cáncer. Otros tratamientos mencionados fueron los escalonamientos de dosis y además la indicación de la vía transdérmica. Dentro de las ventajas de esta vía están la mayor tolerabilidad frente a la vía oral, reducir las alteraciones propias de la absorción gastrointestinal, evitar el metabolismo de primer paso y reducir la incidencia de alteraciones neurológicas y gastrointestinales. Durante la discusión, el doctor Gabriel Gallo definió los principales efectos adversos asociados al consumo de opioides. Sobre este tema se resaltó que los pacientes que consumen opioides deben firmar un consentimiento informado, más cuando se utiliza de forma concomitante con medicamentos como las benzodiacepinas, que presentan interacciones

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de los sobrevivientes de cáncer, aproximadamente, experimentan dolor crónico derivado de la enfermedad. Se considera dolor crónico a la sensación de malestar permanente que dura más de seis meses.

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SOCIALES CUBRIMIENTO

MEDICUS vuelve a asistir a ASCO La reunión de oncología más importante del mundo volvió a contar con la presencia de MEDICUS, que cubrió en directo las presentaciones más importantes. El encuentro se realizó en Chicago.

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1. Dr. César Jaramillo, Dr. Andrés Cardona, Dr. Javier Godoy, Dr. León Dario Ortíz, Dr. Henry Becerra y Dr. Juan Correa, Director General de MEDICUS. • 2. Dr. Mauricio Morales y María Jimena Olano. • 3. Vista de los corredores del McCormick Place en Chicago. • 4. Ada Marina Castillo, Gerente de la Línea de Oncología de AstraZenica, Dr. Milton Lombana, del Hospital Central de la Policía, Dra. Ana Cristina Avendaño, de Cali, y Dr. Pedro Merchan, del Hospital Militar • 5. Dr. Juan Correa, Director General de MEDICUS, Luis Felipe Navarrera, Elmer Lemus y Liliana Prina, de Sanofi-Aventis. • 6. Reynaldo Martínez y la delegación de Tecnofarma. • 7. Dr. Álvaro Guerra, Dr. Jaime González y Dr. Gustavo Rojas. • 8. Dr. Hernán Salazar y Dra. Leonor Arámbula, de Novartis Colombia. • 9. Dr. Juan Correa, Director General de MEDICUS y Nora Correa, Directora Editorial de MEDICUS.

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columna

POR CARLOS ALBERTO VARGAS B.* ONCÓLOGO

ASCO trazó nueva ruta Pasó el congreso anual de la ASCO y no defraudó en su promesa de ser uno de los mas productivos en los últimos años, con resultados considerados como modificadores de la practica actual.

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n esta edición, MEDICUS comenta varios de los principales resultados presentados, que ya están sido analizados por los principales grupos mundiales, como ocurrió en algunos de los eventos de resumen posteriores tipo Best of Asco y en los eventos puntuales de neoplasias digestivas en Barcelona y de cáncer pulmonar en Amsterdam. Melanoma Metastásico, como se esperaba, fue uno de los mas comentados. Se presentaron los estudios de Vemurafenib, el inhibidor de tirosina kinasa del BRAF que mostró beneficio en supervivencia, con respuestas impactantes en pacientes portadores de la mutación de este gen, aun en aquellos con extenso compromiso visceral, y en los que tienen extenso compromiso metastásico cutáneo y ganglionar, que siempre han sido un

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dolor de cabeza para los médicos tratantes. Pudimos ver fotografías de algunas de estas respuestas en un reciente taller latinoamericano sobre el tema presentadas en Bogotá a finales de mayo, por el profesor Alexander Eggermont , reconocido líder de opinión en este tema. Esta semana se informó en los medios que el medicamento obtuvo aprobación FDA, menos de dos meses después de la presentación en ASCO y la publicación simultanea en New England Journal of Medicine. Como también recientemente han sido publicados resultados muy positivos del tratamiento de esta enfermedad con el anticuerpo monoclonal Ipilimumab, incluyendo beneficio en supervivencia y estando aprobado por FDA para su uso, podemos decir que el algoritmo de tratamiento de esta enfermedad ha cambiado completamente y que al disponer muy

próximamente de estos medicamentos en la modalidad de acceso expandido, y seguramente poco después registrados, los oncólogos debemos estar preparados para realizar los cambios en el manejo de estos pacientes. Esto no es tarea fácil. Como es de suponer, cuando dos medicamentos con resultados notables ingresan simultáneamente al armamentario terapéutico, hay dificultades en escoger el de primera elección, que depende de muchos factores, como la administración, tolerabilidad, tiempo para obtener resultados, estado del paciente, precio, etc… pero principalmente dependerán de la posibilidad de establecer una optima terapia secuencial, es decir, saber con cual comenzar y con cual seguir después, tratando de optimizar el beneficio de los pacientes a largo plazo. Y en este aspecto puntual no hay resultados publicados. Por fortuna,

> Doctor Carlos Alberto Vargas B.

varias entrevistas y conceptos de expertos en los últimos dos meses lanzan propuestas sobre como debe ser este orden, dependiendo entre otras cosas, pero no exclusivamente de si está presente la mutación del BRAF, pero podemos decir que estas nuevas guías están aun en transformación. Mas preocupantes son los comentarios de los expertos en relación a como tuvieron que cambiar su practica para proporcionar un adecuado cuidado de soporte a estos pacientes, pues el perfil de toxicidad, incluyendo eventos fatales es considerable. Omid Hamid, MD, de The Angeles Clinic and Research Institute, quien presentó los resultados en Best of Asco, Miami, mencionó que tuvo que crear un nuevo grupo terapéutico dedicado a la atención de estos pacientes, incluyendo enfermeras capacitadas en atención de los eventos adversos, una línea telefónica con un experto disponible 24 horas, un área de atención en los servicios de oncología diurna para la atención inmediata de estos pacientes tipo “hospital de dia”, con un medico de disponibilidad inmediata, una atención diferencial en los servicios de urgencias en fines de semana y entrenamientos de personal para el manejo de estas complicaciones, que recuerdan, guardadas proporciones, a los servicios que manejan pacientes sometidos a trasplante alogénico de medula ósea. En la mayoría de los países, incluyendo Colombia, una vez aprobados los medicamentos en una indicación especifica, pueden ser usados sin restricción en esa indicación. Cabe preguntar si se tomaran medidas de auto-regulación para considerar un centro o un grupo de especialistas aptos para manejar este tipo de pacientes, y quien debe proponer estas medidas. En otras palabras, definir si el manejo de estos pacientes deba ser restringido solamente a grupos interesados que cumplan con condiciones semejantes a los mencionados por Hamid. Allí nace una pregunta mayor, saber si estos tratamientos tendrán un reconocimiento económico por parte del sistema de salud, que justifique la inversión de crear estos grupos de trabajo y esta infraestructura, nuevamente haciendo una comparación con lo que hicieron los grupos de trasplante. Lo cierto es que debería ser iniciativa de los grupos interesados el hacer las propuestas para crear estos grupos de referencia de pacientes, con el aval de la respectiva Sociedad Científica. n

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El camino comprobado

5 años abriendo el camino 5 años mejorando significativamente la calidad de vida de los pacientes con cáncer de células renales avanzado y/o metastásico en comparación con IFN alfa (1), y en pacientes con GIST después de falla o intolerancia a Imatinib (2). Sutent® ha demostrado consistentemente a través de los años, ser una opción costo-efectiva en el manejo del CCRm respaldado por estudios fármaco económicos a nivel nacional (3). Sutent® se ha convertido en la primera terapia dirigida aprobada para el manejo de los tumores neuroendocrinos pancreáticos en Colombia (4). 5 años cambiando el manejo del CCRm y de GIST gracias a su forma de administración y perfil de toxicidad manejable (2,5).

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Referencias Bibliográficas: 1. Escudier et al. Sunitinib for the management of advanced renal cell carcinoma. Expert Rev. Anticancer Ther. 10(3), 305–317 (2010). 2. Sabli M-P, et al. Benefits from pharmacological and pharmacokinetic properties of sunitinib for clinical development. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2010) 6(8):1005-1015. 3. Evaluación económica de Sunitinib frente a Interferon-alfa (IFN-α) en el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales metastásico en Colombia. Godoy et al, Rev Colomb Cancerol 2008;12(2):63-73. 4. http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/ consultas/consreg_encabcum.jsp. 5. Información para prescribir, Pfizer S.A.

INFORMACIÓN RESUMIDA PARA PRESCRIBIR SUTENT® Composición: Cada cápsula contiene: 12.5 mg, 25 mg o 50 mg de sunitinib (como malato), cápsulas de gelatina dura. Indicaciones: Tratamiento de los tumores malignos del estroma gastrointestinal (GIST) luego del fracaso del tratamiento con imatinib, debido a resistencia o intolerancia. Tratamiento del carcinoma de células renales avanzado o metastásico. Tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos bien diferenciados del páncreas (NET). Contraindicaciones: El uso está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al sunitinib malato o a alguno de los excipientes del medicamento. Advertencias y Precauciones: Piel y Tejidos: La coloración de la piel de aspecto amarillo puede estar relacionada con el color de la sustancia activa, despigmentación del cabello o la piel. Resequedad, engrosamiento o agrietamiento de la misma. Eventos Hemorrágicos: Hemorragias grastrointestinales, respiratorias, tumorales, del tracto urinario y del cerebro. Estos eventos pueden ocurrir súbitamente y en el caso de los tumores de pulmón, se pueden presentar como hemoptisis o hemorragia pulmonar, con riesgo para la vida. Once (3.1%) de los pacientes en sunitinib versus 1 (0.3%) de los pacientes en IFN-α experimentaron eventos hemorrágicos Grado 3 o mayores relacionados con el tratamiento. Eventos gastrointestinales: Nauseas, diarrea, estomatitis, dispepsia y vómito han sido los eventos más frecuentes asociados con el tratamiento. Función gastrointestinal: Aumento sérico de los niveles de lipasa y amilasa. Los aumentos de los niveles de lipasa fueron transitorios En caso de aparición de síntomas de pancreatitis o falla hepática, se debe descontinuar el sunitinib. Hepatotoxicidad: En pacientes tratados con sunitinib se ha observado hepatotoxicidad. En <1% de los pacientes con tumores sólidos tratados con sunitinib, se observó falla hepática algunos casos con desenlaces fatales. Hematológicos: Recuentos absolutos de neutrófilos disminuidos, con severidad de Grado 3 y 4, fueron reportados en el 13,1% y 0,9% de los pacientes, respectivamente. Recuentos de plaquetas disminuidos, con severidad de Grado 3 y 4, fueron reportados en el 4% y 0,5% de los pacientes, respectivamente. Los anteriores eventos no fueron acumulativos, típicamente fueron reversibles y generalmente no resultaron en la descontinuación del tratamiento. En adición, algunos casos de hemorragia fatal asociada con trombocitopenia fueron reportados a través de la experiencia post-mercadeo. Cardiovasculares: Falla cardiaca, cardiomiopatía y desórdenes miocárdicos, algunos de los cuales fueron fatales, han sido reportados a través de la experiencia post-mercadeo. En los estudios clínicos ocurrieron disminuciones ≥ 20% y valores por debajo del límite inferior de la normalidad de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI). Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente, para identificar signos y síntomas clínicos de ICC, mientras estén recibiendo sunitinib. Si se presentan manifestaciones clínicas de ICC, se recomienda la descontinuación de sunitinib. Prolongación del Intervalo QT: Se ha evidenciado que en concentraciones aproximadamente el doble de las terapéuticas, sunitinib prolonga (corrección de Fridericia) el intervalo QTcF. Sunitinib se debe usar con precaución en los pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT, en los pacientes que estén tomado antiarrítmicos o en los pacientes con enfermedad cardiaca relevante pre-existente, bradicardia o trastornos electrolíticos. Hipertensión: Hipertensión relacionada con el tratamiento fue reportada en aproximadamente el 16% de los pacientes con tumores sólidos. Se observó hipertensión severa (sistólica >200 mmHg o diastólica >110 mmHg) en el 4,7% de esta población de pacientes. Se recomienda la suspensión temporal en los pacientes con hipertensión severa, que no estén siendo controlados con manejo médico. Disfunción tiroidea: Durante el tratamiento con SUTENT®, todos los pacientes deben ser cuidadosamente observados para la aparición de signos y/o síntomas de disfunción tiroidea. Los pacientes con signos y/o síntomas sugestivos de disfunción tiroidea, deben ser monitoreados con exámenes de laboratorio de función tiroidea y se deben tratar de acuerdo con la práctica médica estándar. Convulsiones: En los estudios clínicos de sunitinib, se observaron convulsiones en sujetos con evidencia radiológica de metástasis cerebrales. Adicionalmente, hubo reportes raros (<1%) de sujetos que presentaron convulsiones y evidencia radiológica del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Ninguno de esos sujetos tuvo un desenlace fatal en el evento. Reacciones adversas: Embolismo pulmonar (1%), trombocitopenia (1%), hemorragia tumoral (0,9%), neutropenia febril (0,4%) e hipertensión (0,4%). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes (experimentados al menos por el 20% de los pacientes), de cualquier grado, incluyeron: Fatiga; trastornos gastrointestinales, tales como diarrea, nausea, estomatitis, dispepsia y vómito; cambios en la coloración de la piel; erupción cutánea (rash); eritrodisestesia palmo-plantar; piel seca; cambios en el color del cabello; inflamación mucosa, astenia, disgeusia, anorexia e hipertensión. Fatiga, hipertensión y neutropenia, fueron los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento, con una severidad máxima de Grado 3, y lipasa aumentada fue el evento adverso relacionado con el tratamiento con una severidad máxima de Grado 4, que ocurrió más frecuentemente en pacientes con tumores sólidos. Eventos Tromboembólicos Venosos, El embolismo pulmonar relacionado con el tratamiento se reportó en aproximadamente el 1,1% de los pacientes con tumores sólidos, recibiendo sunitinib. Ninguno de esos eventos resultó en una descontinuación del tratamiento con sunitinib; sin embargo, en unos pocos casos hubo una reducción temporal de la dosis o un retraso del tratamiento. Epistaxis. Interacciones medicamentosas: Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del sunitinib: La administración concomitante de sunitinib con el potente inhibidor de la CYP3A4 ketoconazol, resultó en un incremento de 49% y de 51% de los valores de Cmax y ABC0-∞ del complejo [sunitinib + metabolito activo principal], respectivamente Se debe evitar la administración concomitante con inhibidores o se debe considerar la selección de una medicación concomitante alterna que no inhiba, o tenga un potencial mínimo para inhibir, a la CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesaria la reducción de la dosis de sunitinib. Fármacos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de sunitinib: La administración concomitante de sunitinib con el inductor de la CYP3A4, rifampicina, resultó en una disminución de 23% y 46% de los valores de Cmax y ABC0-∞ del complejo [sunitinib + metabolito activo principal], respectivamente, después de la administración de una dosis única de sunitinib a voluntarios sanos. Se debe evitar la administración concomitante con inductores, o se debe considerar una medicación concomitante alterna que no induzca, o tenga un potencial mínimo para inducir a la CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesario un aumento de la dosis de sunitinib. Dosificación: La dosis recomendada de sunitinib, es de 50 mg tomada oralmente todos los días, durante 4 semanas consecutivas, seguidas por un período de descanso de 2 semanas (Régimen 4/2), para abarcar un ciclo completo de 6 semanas. Sunitinib se puede ingerir con o sin alimentos. Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomarse una dosis adicional. El paciente debe tomarse la dosis usual prescrita el día siguiente. Presentaciones comerciales y Registro Sanitario: SUTENT® CAPSULAS 12.5 mg: Caja por un frasco blanco de polietileno de alta densidad conteniendo de 28 cápsulas (Reg. San. INVIMA 2006M-0006444). SUTENT® CAPSULAS 25 mg: Caja por un frasco de polietileno de alta densidad conteniendo 28 cápsulas (Reg. San.INVIMA 2006M-0006443). SUTENT® CAPSULAS 50mg: Frascos con 28 cápsulas (Reg. San. INVIMA 2006M-0006442). Venta con fórmula médica. Para ampliar esta información referirse a la información completa para prescribir. Información médica adicional disponible en los vademécum y en la Dirección Médica de Pfizer S.A. Tel. (1) 4178329 Bogotá – Colombia. VERSION CDS 12.0.

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