MEDICUS - Oncología Hematología hoy

CONTENIDO

12 CUIDADO DEL PACIENTE Según un estudio, remover nódulos linfáticos axilares no mejora la supervivencia en cáncer de mama en estado temprano.

14 CÁNCER DE PIEL Estudio demuestra que Ipilimumab mejora la supervivencia en melanoma avanzado.

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LINFOMA

MEDICUS Hoy

OncologÍA / HEMATOLOGíA

EDICIÓN No. 5 • agosto / OCTUBRE DE 2010 • www.revistamedicus.com • ISSN 2145-1710 INVESTIGACIONES

Los hallazgos en ASCO 2010

La terapia de mantenimiento con Rituximab reduce la recaída de esta enfermedad.

MEDICUS estuvo presente durante la pasada Reunión Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), que tuvo lugar en Chicago, Illinois, donde se hicieron presentes más de 30 mil médicos oncólogos. Durante los cinco días que duró el Congreso se presentaron importantes investigaciones y estudios relacionados sobre el avance en la lucha contra el cáncer.

Por la importancia que tiene a nivel mundial el encuentro, la revista MEDICUS presenta un especial que contiene los principales estudios relacionados con el cáncer de pulmón que fueron dados a conocer durante el Congreso. Para ello, la revista invitó a un grupo de médicos colombianos, que se hicieron presentes en ASCO 2010, a que analizaran el material presentado en las distintas plenarias.

Igualmente, MEDICUS recoge un compendio de las investigaciones que se presentaron en el Congreso y que se centraron en el cáncer de Ovario, Próstata, Seno, Melanomas, Linfomas y Cuidado del Paciente. Por la importancia de este Congreso, el Director General de MEDICUS, Doctor Juan Correa y la Directora Editorial Nora Correa, asistieron a ASCO Annual Meeting 2010.

24 HEMATOLOGÍA

MEDICUS reseña algunos de los estudios presentados en el Decimoquinto Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA).

29 CÁNCER DE CUELLO UTERINO

Estudio demuestra que genotipos del Virus del Papiloma Humano no se evidencian en todos los exámenes.

30

CÁNCER DE SENO

Pág. 4

Solicitan autorización a la FDA para utilizar T-DM1 en cáncer de mama her2 positivo avanzado.

• OTRAS SECCIONES • 33 34

eDUCACIÓN CONTINUADA

LEUCEMIA

Los tumores oculares

El anticuerpo monoclonal Ofatumumab presentó altas tasas de respuesta en quimioterapia aplicada a pacientes sin tratamiento previo para leucemia linfocítica crónica.

AGENDA

Los eventos más destacados de los próximos meses.

COLUMNA

En busca del punto medio.

Por: Dr. Carlos Alberto Vargas.

UNA PUBLICACIÓN DE

El cáncer ocular puede presentarse como un tumor localizado, ser localmente avanzado o extenderse con metástasis distantes. En cada situación, el enfoque terapéutico y el pronóstico pueden variar. www.datamedia.co

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EDITORIAL

MEDICUS Hoy

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OncologÍA / HEMATOLOGíA

Edición Continental www.revistamedicus.com Edición No. 5 Agosto / Octubre de 2010 ISSN 2145-1710 Editor DataMedia, Comunicaciones Estratégicas www.datamedia.co Director General Juan Correa MD. Director Científico Carlos Alberto Vargas MD. Director Editorial Nora Correa M. Editor General Jorge Lesmes M. Comité Editorial Carlos Alberto Vargas MD, Mauricio Lema MD, Carlos Alberto Ortiz MD, Andrés Cardona MD, Juan Correa MD. Jefe de Redacción Juan David Franco jdfranco@datamedia.co Colaboradores Especiales Andrés Felipe Cardona MD, Henry Becerra MD, Jorge Miguel Otero MD, Hernán Carranza MD, Silvia Serrano MD, Carlos Vargas MD, Diana Torres MD, Mauricio Cuello MD, Carlos Castro MD, Guillermo Martínez MD. Subeditor Fernando Nieto Solórzano Asesores Editoriales Andrés M. Acevedo, Interno Institucional Fundación Santa Fe de Bogotá, Henry A. Becerra, Facultad de Medicina Univesidad Nacional.

Redacción Marcela Vélez, Marcela Hernández.

Diseño y Diagramación Jessica Martínez V. Traducción María Claudia Uribe MD. Fotografía Francisco Carranza, © ASCO / Todd Buchanan, Thinkstock.

Publicidad Silvia Gonzalez sgonzalez@revistamedicus.com Ximena Acuña xacuna@revistamedicus.com Commedios commedios@une.net.co

Las esperanzas de ASCO Annual Meeting 2010

S

in lugar a dudas, la Reunión Anual de ASCO que acaba de finalizar en Chicago, Illinois, es el encuentro más importante de oncología a nivel mundial. Más de treinta mil médicos de los más diversos países a nivel mundial se dieron cita allí para conocer los últimos adelantos científicos en la lucha contra el cáncer.

Cerca de 2.500 periodistas, también de distintas partes del mundo, estuvieron presentes en ASCO con el fin de divulgar esos avances en las más prestigiosas publicaciones especializadas.

MEDICUS estuvo presente con su equipo directivo en un enorme esfuerzo para conocer de primera mano las investigaciones que fueron presentadas durante los cinco días que duró el congreso.

En esta edición decidimos publicar los resultados de los trabajos presentados en las plenarias de la reunión, e incluimos otros estudios sobresalientes que se dieron a conocer en las diferentes conferencias.

Igualmente, resaltamos los temas más importantes que se discutieron durante la pasada Reunión Anual de la European Hematology Association (EHA), una de las más importantes de Europa y que trasciende a nivel internacional.

En cuanto a las plenarias de ASCO 2010, el estudio presentado por Robert A. Bruger y sus colegas tuvo especial relevancia, ya que se demostró cómo bevacizumab prolonga la supervivencia libre de progresión para pacientes con cáncer de ovario en estado avanzado. Como parte del Gynecologic Oncology Group (GOG), concluyen que añadir bevacizumab (Avastin®) a la quimioterapia inicial y luego continuarlo como terapia de mantenimiento, reduce significativamente la progresión de Carcinoma Epitelial de Ovario y Carcinoma Peritoneal Primario en estados avanzados.

De otro lado, dentro de las presentaciones en plenaria, hubo dos importantes estudios dedicados a cáncer de pulmón metastásico. Previamente se ha reportado al gen de fusión ALK-ELM4 en aproximadamente 4% de los pacientes con Carcinoma de Pulmón de Célula Pequeña. Crizotinib (Pfizer® 02341066), un inhibidor oral del ALK, demostró una tasa de respuesta alta en pacientes seleccionados con fusión del gen ALK y se asoció con un buen perfil de seguridad.

En el segundo estudio de cáncer de pulmón metástasico, Elizabeth Quoix y sus colegas franceses demostraron la buena tolerancia de la quimioterapia en pacientes por encima de setenta años. En este estudio se concluyó que la combinación de paclitaxel y carboplatin provee una supervivencia significativamente mejor en pacientes de edad avanzada, comparándolo con el tratamiento estándar de agente quimoterapeútico único, mostrando un perfil de toxicidad aceptable. En resumen, Elizabeth Quoix demostró que un régimen más riguroso -clásicamente reservado para pacientes más jóvenes- puede ser efectivo y tolerable en pacientes de edad avanzada, pese a que a partir de tales edades no se recomienden tratamientos tan agresivos ante el riesgo de no ser bien tolerados.

El grupo liderado por el Doctor Andrés Felipe Cardona, y del que hacen parte los doctores Jorge Miguel Otero, Hernán Carranza, Carlos Vargas, Silvia Serrano, Diana Torres, Mauricio Cuello, Henry Becerra y Carlos Castro, presentan una importante revisión del tratamiento del manejo Carcinoma del Pulmón, incluyendo los datos de la recientes investigaciones del crizotinib, un excelente análisis de ambos temas.

En otra presentación de la plenaria de ASCO 2010 se demostró por primera vez que un medicamento ampliará significativamente la supervivencia de pacientes con Melanoma Avanzado. Steven O’Day y sus colegas reportaron que el ipilimubab (Bristo Myers Squibbs®), un anticuerpo monoclonal contra el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos, demostró actividad en el Melanoma Avanzado. Este nuevo agente, que mejora la supervivencia promedio y la supervivencia global, hizo parte de un estudio de fase III de pacientes previamente tratados con esta enfermedad. La adición de la vacuna gp100 al ipilimumab no mejoró el desenlace. Tales resultados son excelentes noticias, un adelanto realmente significativo para los pacientes y una contribución importante de la inmunología del cáncer.

Finalmente, queremos resaltar nuestro esfuerzo para seleccionar material que contribuya a la educación continuada de nuestros colegas. Por ello, en esta edición presentamos una importante reseña del M.D. Anderson Cáncer Center, de la Universidad de Texas, sobre los tumores oculares, un tema poco tratado pero de gran importancia por las implicaciones en las personas que lo padecen. n

Juan Correa M. MD

Oncólogo/Hematólogo Hux Cancer Center.

Terre Haute, Indiana.

Gerente General Nora Correa M. contacto@datamedia.co Gerente Comercial Silvia Gonzalez sgonzalez@datamedia.co Cr. 12 No. 119-51 PBX: +571 6129035 Bogotá, Colombia www.datamedia.co

La opinión expuesta por los columnistas, colaboradores y anunciantes no reflejan ni comprometen la posición de la revista MEDICUS Oncología /Hematología Hoy, ni de su editor.

CARTAS

Espero con muchas ansias el próximo número de MEDICUS. Quiero conocer de primera mano todo lo que pasó en el encuentro anual de ASCO en Estados Unidos, para enterarme de todas las investigaciones clínicas destinadas a mejorar la prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer.

Los felicito por el artículo sobre las recomendaciones para empezar el tamizaje de cáncer de mama, pues citan interesantes estudios y cifras que aportan mucho para aprender y brindar un mejor tratamiento. Espero que sigan con este tipo de artículos, que son muy enriquecedores.

Ricardo Betancourt Bogotá

Liliana Galván Bucaramanga

MEDICUS sigue demostrando ser pionero en la publicación de temas que nos interesan a los oncólogos. Felicitaciones y desde mi ciudad los animó para que continuen con este valioso trabajo.

Carlos Delgado Medellín

MEDICUS tiene las puertas abiertas para recibir todas las investigaciones avaladas por Institutos, Centros Oncológicos y Universidades para divulgarlas a la comunidad científica. Estos estudios pueden ser enviados a contacto@revistamedicus.com

2 i Medicus

EDICIÓN No. 5 • Agosto / OCTUBRE 2010

Avastin en glioblastoma con enfermedad progresiva 1,2 después de la terapia previa ®

AVASTIN ® (Bevacizumab) Composición: Bevacizumab, concentrado para solución para infusión en viales monodosis de 100 mg/4 mL y 400 mg/16 mL (25 mg/ml). Propiedades y efectos farmacológicos: Antineoplásico anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF. La neutralización de la actividad biológica del VEGF reduce la vascularización de los tumores, lo que a su vez inhibe el crecimiento tumoral.

Indicaciones terapéuticas Avastin (bevacizumab) en asociación con quimioterapia a base de fluoropirimidinas está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, así como en combinación con quimioterapia basada en oxaliplatino. Avastin en asociación con paclitaxel está indicado como tratamiento de primera línea del cáncer de mama localmente recidivante o metastático. Avastin en asociación con interferon (IFN) alfa-2ª está indicado como tratamiento de primera línea del carcinoma renal avanzado y/o metastático. Avastin agregado a quimioterapia basada en el platino está indicado como tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso irresecable avanzado, metastásico o recurrente. Glioblastoma -Gliomas malignos (grado IV de la OMS): Avastin, solo o en combinación con irinotecán, está indicado para el tratamiento de los pacientes con glioblastoma en recidiva.

Posología y forma de administración: La infusión de Avastin no debe administrarse ni mezclarse con soluciones glucosadas Avastin no debe administrarse en inyección iv. rápida o embolada.

La dosis inicial de Avastin debe administrarse en infusión intravenosa de 90 minutos. Si la primera infusión se tolera bien, la segunda puede administrarse en 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos se tolera bien, todas las infusiones siguientes pueden administrarse en 30 minutos. No se recomienda disminuir la dosis de Avastin si se presentan acontecimientos adversos. En caso necesario, Avastin debe suspenderse de forma transitoria o definitiva Dosis habitual Cáncer Colorectal Metastático: La dosis recomendada de Avastin en 1ra. línea es de 5 mg/kg, administrada en infusión intravenosa una vez cada 2 semanas ó 7,5 mg/kg una vez cada 3 semanas; en 2da. línea es de 10 mg/kg una vez cada 2 semanas o 15 mkg/kg una vez cada 3 semanas.

Cáncer de mama metastático: La dosis recomendada de Avastin es de 10 mg/kg una vez cada 2 semanas o 15 mg/kg una vez cada 3 semanas en infusión intravenosa.

Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado, metastásico o recurrente Avastin debe administrarse agregado a quimioterapia basada en el platino hasta 6 ciclos, continuando con Avastin en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada de Avastin en asociación con quimioterapia basada en el platino es de 7,5 mg/kg, administrada en infusión intravenosa una vez cada 3 semanas. La dosis recomendada de Avastin en asociación con quimioterapia basada en el carboplatino es de 15 mg/kg, administrada en infusión intravenosa una vez cada 3 semanas.

Cáncer de renal avanzado y/o metastático: La dosis recomendada de Avastin es de 10 mg/kg una vez cada 2 semanas en infusión intravenosa. Glioblastoma: La dosis recomendada de Avastin es de 10 mg/kg una vez cada 2 semanas o 15 mg/kg una vez cada 3 semanas, en infusión i.v. Se recomienda continuar el tratamiento con Avastin hasta la progresión de la enfermedad subyacente. Se recomienda continuar el tratamiento con Avastin hasta la progresión de la enfermedad subyacente. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Avastin en pacientes con insuficiencia renal, niños adolescentes, insuficiencia hepática.

Contraindicaciones: Avastin está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto, productos obtenidos en células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados. Avastin está contraindicado en los pacientes con metástasis no tratadas en el sistema nervioso central (SNC).

Advertencias y precauciones especiales de empleo El tratamiento con Avastin puede elevar el riesgo de Perforación ga s t ro i n t e s t i n a l , f í s t u l a , h e m o r ra g i a , h e m o r ra g i a pulmonar/hemoptisis; tromboembolia arterial, tromboembolia venosa, neutrocitopenia, proteinuría de grado 4, casos en los cuales debe suspenderse definitivamente el tratamiento, hipertensión; caso en el cual se recomienda vigilar la tensión arterial; Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, caso en el cual se recomienda tratamiento de los síntomas específicos (convulsiones, cefalea, estado mental alterado,

deterioro visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada), incluyendo el control de hipertensión, junto con la suspensión de Avastin; insuficiencia cardiaca congestiva, para lo cual se recomienda extremar precauciones. Avastin puede afectar negativamente el proceso de cicatrización de heridas. Se vigilará en los pacientes la presencia de signos y síntomas de hemorragia del SNC y se suspenderá la administración de Avastin en caso de hemorragia intracraneal. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: el bevacizumab no ejerce ningún efecto importante en la farmacocinética del irinotecán, capecitabina y sus metabolitos, oxaliplatino, IFN alfa 2ª y cisplatino. El efecto en Avastin de otras quimioterpias coadministradas (5-FU, carboplatino/paclitaxel, capecitabina o doxorrubicina) carece de importancia clínica. No se conoce el impacto del bevacizumab sobre la farmacocinética de la gemcitabina. Embarazo y lactancia: Avastin no debe administrarse durante el embarazo. Durante el tratamiento, se recomienda a las mujeres en edad de procrear adoptar medidas anticonceptivas adecuadas y mantenerlas durante un mínimo de 6 meses tras la última dosis de Avastin. Se recomienda a las mujeres lactantes suspender la lactancia durante el tratamiento con Avastin y que no amamanten durante un mínimo de 6 meses tras la última dosis de Avastin.

Reacciones adversas: Los acontecimientos adversos más graves fueron los siguientes: Perforación gastrointestinal, Hemorragia asociada al tumor, Tromboembolia arterial. Los acontecimientos adversos muy frecuentes reportados en ensayos clínicos fueron: Leucocitopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, neuropatía sensorial periférica, hipertensión, diarrea, náuseas, vómito, astenia y fatiga. Casos de perforación gastrointestinal también se han observado en pacientes con glioblastoma en recidiva. También se han observado hemorragias asociadas al tumor en otros tipos (el tumor y otras localizaciones, incluido un caso de hemorragia del SNC entre los pacientes con metástasis del SNC y los pacientes con glioblastoma. Alteraciones analíticas: La exposición a Avastin puede asociarse con disminución del número de neutrófilos, disminución de la cifra de leucocitos y proteinuria.

Las alteraciones de laboratorio de grado 3 y 4 registradas en ≥ ２ ％ de los pacientes tratados con Avastin, que en los de los grupos

control, consistieron hiperglucemia, disminución de la hemoglobina, hiperpotasemia, hiponatremia, descenso de la cifra de leucocitos, aumentos del tiempo de protrombina y la razón normalizada. Sobredosis: La dosis más alta ensayada en el ser humano (20 mg/kg de peso, cada 2 semanas por vía i.v.) se asoció con migraña intensa en varios pacientes.

Precauciones especiales de conservación e Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Los viales deben conservarse en un refrigerador a 2-8°C. Dada su fotosensibilidad, los viales deben ma ntenerse en el embalaje externo. EVITE CONGELAR Y AGITAR LOS VIALES. Avastin no contiene ningún conservante antimicrobiano; por ello, es preciso manejar los viales con precaución para asegurar la esterilidad de la solución preparada. Está demostrada la estabilidad química y física tras la primera apertura durante 48 horas, a 2-30°C, en solución de cloruro sódico al 0,9%. Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada debe utilizarse inmediatamente. Habitualmente, no debería sobrepasar las 24 horas a 2-8°C, salvo que la dilución se ha ya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. La preparación de Avastin debe realizarla asépticamente un profesional médico o paramédico. Extraer la cantidad necesaria de Avastin y diluir con solución de cloruro sódico al 0,9% hasta un volumen de administración requerido. La concentración de la solución de bevacizumab final debe mantenerse entre 1,4 mg/mL y 16,5 mg/mL. Eliminar toda porción no utilizada del vial, ya que este producto no contiene conservantes. Presentaciones: Caja x 1 vial en concentración de 100 mg/4mL (Reg. San. No. Invima 2005M0004781) y 400 mg/16 mL (Reg. San. No. Invima 2005M0004782).

Mayor información: PRODUCTOS ROCHE S.A. Bogotá, Colombia Teléfono: 4178860 A.A. 80372

AVA 003-MAY-10

REFERENCIAS: 1. Avastin Summary of Product Characteristics. September 2008 2. Friedman HS, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4733-40.

EVENTO CÁNCER DE PULMÓN

Nuevos protagonistas en el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña El cáncer de pulmón fue protagonista de dos sesiones plenarias durante la pasada Reunión Anual de ASCO 2010. MEDICUS presenta una importante reseña que hace un grupo de especialistas colombianos, colegas de distintas entidades nacionales e internacionales, que asistieron al Congreso.

Por: Andrés Felipe Cardona1-3 • HENRY BECERRA4 • JORGE MIGUEL OTERO1-3

HERNÁN CARRANZA1-3 • CARLOS VARGAS1-3 • SILVIA SERRANO2 DIANA TORRES2,5 • MAURICIO CUELLO3,6 • CARLOS CASTRO1-3 1 Grupo Oncología Clínica y Traslacional, Instituto de Oncología, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia.

2 Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer - FICMAC, Bogotá, Colombia.

3 Investigador Asociado ONCOLGroup y RedLANO. 4 Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia.

5 Instituto de Genética Humana, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia.

6 Departamento Básico de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de la República (UDELAR), Montevideo, Uruguay.

FGFR4

HER2

3CA PIK

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supervivencia global (SG) y en la supervivencia libre de progresión (SLP), a expensas de una toxicidad (moderada a severa) superior al 40% (11). Una revisión sistemática que incluyó 24.240 pacientes con CPCNP avanzado no tratados, recopiló la información sobre la historia natural de la enfermedad obtenida de 15 estudios poblacionales, determinando una mediana para la SG de 3 meses, y una proporción de pacientes vivos del 9%, 2% y 1% al año, dos años y cinco años, respectivamente (12). En contraposición, el uso de la quimioterapia en combinación con algún platino para el control de la enfermedad metastásica logra un incremento significativo en la supervivencia. Este hallazgo no se ve afectado por el sexo o la histología, pero sí por el estado funcional basal, que reduce el beneficio hasta en un 10% para aquellos pacientes con un puntaje en la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) mayor o igual a 2 (13, 14). Con frecuencia, la reserva funcional de los pacientes se considera inferior por la presencia de comorbilidades cardiovasculares severas (32%), otras enfermedades extra-torácicas subyacentes (17%) o por la edad avanzada (5%-10%) (15).

“El cambio es la única cosa inmutable”, solía repetir Arthur Schopenhauer al referirse a la voluntad como un ser o esencia de carácter metafísico, cuyo correlato sensible es el mundo fenoménico. Profundas variaciones han modificado el rumbo de la investigación sobre el CPCNP guiando el conocimiento hacia espacios menos áridos. Hace poco el Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group confirmó la impresión hecha en 1995, cuando se integraron múltiples estudios para determinar la superioridad de la quimioterapia contra el mejor tratamiento de soporte (16); una actualización de esta información que incluyó 2.714 pacientes extraídos de 16 experimentos clínicos con asignación aleatoria encontró un beneficio significativo con el uso de la quimioterapia (HR 0,77,IC95% 0,71-0,83; P < 0.0001), equivalente a un aumento relativo en la SG del 23%, lo que se tradujo en un incremento absoluto del 9% en la supervivencia a 12 meses (1,5 meses) (17). Este hallazgo no estuvo influenciado por el tipo de intervención (P = 0,63), o por el efecto de la primera línea utilizando un agente único o una combinación (P = 0,40).

BR

A

nualmente, el cáncer de pulmón (CP) ocasiona un número de muertes equivalente a la sumatoria de las defunciones por neoplasias derivadas de la mama, el colón y la próstata (1.18 millones de muertes/año) (1). A nivel mundial, la relación incidencia/mortalidad es de 0.52, y en la actualidad, su frecuencia creciente es dependiente de los casos encontrados en los países en vía de desarrollo (aumento del 25% en las últimas dos décadas) y por la expansión uniforme de la enfermedad entre las mujeres (incremento del 76% en los pasados 10 años) (2,3). Sin embargo, después de homogenizar las diferencias poblacionales por el sexo y la edad, la incidencia es dos veces más alta en los países pertenecientes al primer mundo (61/100.000 entre los hombres y 19/100.000 en las mujeres) en comparación con aquellos menos favorecidos económicamente (29/100.000 casos entre los hombres y 10/100.000 para las mujeres) (4,5).

En Estados Unidos, la incidencia es de 70/100.000 habitantes/año y en la Unión Europea se diagnostican anualmente 381.500 casos (300/100.000 habitantes/año), lo que representa cerca del 15% de la totalidad de los cánceres en esta región (6). En América Latina, el CP es la causa más importante de muerte por enfermedades malignas entre los varones, y en Colombia constituye la cuarta neoplasia en frecuencia (7,8). Aunque existe poca información sobre la epidemiología de esta enfermedad en nuestra región, se ha establecido que el humo que genera la combustión del tabaco representa el principal factor de riesgo para su desarrollo, explicando cerca del 80% de los casos (9).

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa la variedad histológica más frecuente; el 45% de los casos debutan con enfermedad avanzada, y del resto, el 35% recae especialmente durante los dos primeros años del seguimiento, lo que les hace susceptibles de ser tratados con alguna intervención médica (10). Los regímenes de quimioterapia utilizados en 1970 como primera línea para el manejo del CPCNP emplearon diversas combinaciones con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y metotrexate, con las que se alcanzó un beneficio marginal en la respuesta, sin cambios en la

EM

L4

Descritos Recientemente

-A K

L

MEK 1 Gen de fusión ROS Desconocidos

PDGFR amp

EGFR

K-ras

Figura 1. Subtipos moleculares del cáncer de pulmón.

Gefitinib/Erlotinib/EGFR

BEZ235/PIK3CA

PF2341066/MET

BIBW2992/HER2

Imatinib/PDGFR

PLX4032/BRAF

Desconocido

PF2341066/ALK BEZ235+AZD6244/K-Ras

Figura 2. Proyección del tratamiento personalizado del cáncer de pulmón.

EDICIÓN No. 5 • Agosto / OCTUBRE 2010

EVENTO

Por lo tanto, el cambio Schopenhaueriano obedece a la causalidad y no sólo a la lenta evolución de las intervenciones oncológicas. Hoy sabemos que han ocurrido enormes modificaciones en el comportamiento demográfico de la enfermedad y que ésta se fragmenta en un creciente número de patologías que se comportan de forma disímil y compleja. Las Figuras 1 y 2 describen las diferentes variedades moleculares del CPCNP y sus intervenciones potenciales en el momento y para el futuro.

Un estudio publicado por el ONCOLGroup encontró a partir del análisis de 176 pacientes con CPCNP tratados en Colombia, que la media para la edad al momento del diagnóstico de la enfermedad metastásica fue de 64 años y que el 64 % de estos eventos ocurrió en los hombres.

El 45% de los casos tenía un estado funcional según el índice ECOG menor o igual a 1. Al momento del diagnóstico también se encontró una relación positiva entre la comorbilidad mayor y la puntuación por la escala ECOG superior a 2 (P = 0,002). La presentación de los adenocarcinomas fue dominante en el sexo femenino (mujeres 65% / hombres 59 %), no hubo diferencias respecto de esta variable para el diagnóstico de los carcinomas escamocelulares (hombres 24% / mujeres 24%), y por el contrario, las neoplasias de células grandes y de patrón indiferenciado fueron más frecuentes entre los hombres (hombres 17%/mujeres 11%). De los 122 pacientes con antecedente de tabaquismo, 77% eran hombres y 23% mujeres, y la población de no fumadores estuvo constituida prácticamente por mujeres (64,2%; P = 0,0001) (18).

De forma global, el 76% recibió terapia combinada como primera línea, de la que se suministraron 3,7 (± 1,7) ciclos por paciente. La tasa de respuesta global (TRG) fue 29%, el beneficio clínico 39%, y la mediana del tiempo libre de progresión (TLP) 3,4 meses. La tercera parte de la población recibió una segunda línea, en este grupo, la TRG fue 15,8%, el beneficio clínico 33,8% y la mediana del TLP fue 3,1 meses. La mediana de SG para la población total fue 9,2 meses, la proporción de sujetos vivos a 1 año fue del 26% y múltiples variables como el sexo, el estado funcional, la historia de tabaquismo, la administración de una segunda línea y un patrón histológico compatible con adenocarcinoma influyeron sobre la supervivencia de manera significativa (18). A continuación se realiza una revisión detallada de los cambios más recientes en el curso del tratamiento del CPCNP siguiendo las variaciones genómicas de la neoplasia.

En la más reciente reunión de ASCO, en Chicago, fue evidente el creciente número de alternativas para los pacientes con CPCNP, al igual que los cambios favorables que hemos observado en los desenlaces principales durante los últimos 20 años. Queda claro que el tratamiento tendrá que dirigirse según múltiples variables poblacionales y genéticas que nos obligan a caracterizar perfiles individuales para los casos que observamos en la práctica clínica regular (Figuras 5 y 6). Los cambios en el enfoque del tratamiento nos obligarán a conocer la variabilidad genotípica de nuestro entorno, ya que la diversidad étnica de los países de América Latina permite suponer que la respuesta a los tratamientos sea diferente a lo observado en Estados Unidos, Europa y Asia. Lastimosamente, en

conjunto, menos del 5% de los sujetos incluidos en todos los EC que se describieron previamente tienen origen latino, por lo que al menos de forma temporal, deberemos seguir extrapolando a nuestro entorno la información generada en otras latitudes, en espera del desarrollo del interés por la biología molecular tumoral a nivel nacional. A continuación hacemos un recuento de los principales avances sobre cáncer de pulmón presentados en esta importante reunión, agrupados en cuatro temáticas.

ALK/ELM4 Este año se presentaron en ASCO varios estudios que cambiaron el curso del conocimiento en un sentido positivo; el protagonista indiscutible tuvo relación con el “Alk-oma” El “Alk-oma” (19), un carácter explicado por la presencia del gen de fusión ALK (anaplastic lymphoma kinase; CD246)/ELM4 (echinoderm microtubule-associated protein 4) (Figura 3) que encontraron Soda y Colaboradores en el 6,7% de los pacientes con adenocarcinomas de pulmón, portadores con características clínicas similares a quienes presentan alguna de las mutaciones del EGFR (epidermal growth factor receptor), eventos que finalmente resultaron mutuamente excluyentes (20). Usando transcripción inversa por la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) para el mARN del gen de fusión ALK/ ELM4 (inv(2)(p21p23)) se confirmó que la alteración era más frecuente entre los hombres con adenocarcinomas de patrón acinar y papilar (también se ha descrito con frecuencia entre los tumores con distribución en anillo de sello), siendo dominante la ausencia de exposición al humo por combustión del tabaco, la edad temprana de presentación y el menor grado de diferenciación de la neoplasia (21). De igual forma,

1987 agosto / OCTUBRE 2010 • EDICIÓN No. 5

estos tumores presentan con frecuencia la coexpresión del TTF1 (thyroid transcription factor 1) y de p53, suelen ser resistentes a los inhibidores tirosin-quinasa dirigidos contra el EGFR y tienen un patrón de respuesta a la quimioterapia similar al de los sujetos con CPCNP que presentan la mutación del KRAS (22,23).

Esta alteración puede determinarse por PCR, FISH o inmunohistoquímica (Figuras 4a, b y c), siendo la sensibilidad para cada una de dichas pruebas del 98%, 95% y 80%, respectivamente (24,25). El blanco de las terapias desarrolladas hasta el momento tiene relación con el gen ALK (2p23) compuesto por 29 exones que codifican una proteína de la superfamilia de los receptores de la insulina de 1.620 aminoácidos (177 kDa) que actúa como un receptor transmembrana tipo I que tiene una región extracelular que contiene dos dominios (MAM y LDLa) y una región rica en glicina, otra región transmembrana, y por último, un área intracelular conformada por un dominio juxtamembranoso, un dominio tirosin-quinasa (1122-1376), y otro Cterminal (26). Hasta la fecha se han descrito varios compuestos capaces de inhibir el gen ALK (PF-1066, TAE684, GSK1838705A), sin embargo, sólo uno de ellos, el crizotinib, se encuentra en fase III para el tratamiento del CPCNP (27).

Este año, Bang y colaboradores (28) presentaron los resultados obtenidos en el estudio fase II transición de crizotinib (PF-1066), un inhibidor selectivo y competitivo del ATP que actúa sobre los receptores de tirosin-quinasa para el ALK/ MET (Figura 3). El trabajo incluyó 82 pacientes con CPCNP positivos para el gen de fusión ALK/ ELM4 determinado por FISH, que recibieron el crizotinib 250 mg cada doce horas y que fueron evaluados cada 8 semanas para determinar la tasa de control de la patología siguiendo el sistema RECIST 1.1. La mediana para el número

de tratamientos previos fue de 3 (rango, 0-7) y la mayoría de la población en estudio estuvo constituida por adenocarcinomas documentados en sujetos nunca fumadores. La concentración promedio del medicamento fue 292 ng/ ml, superior a la estimada en los modelos preclínicos para documentar eficacia (120 ng/ml) y la vida media osciló alrededor de las 53 horas.

Al momento de la exposición de la información, 50 de los pacientes incluidos (61%) fueron evaluables para la respuesta global que fue del 57% (IC95% 46-68), con un beneficio clínico del 90%.

La mediana para la SLP a 6 meses fue del 70% (duración para el tratamiento activo 25,3 semanas) y la SG aún no ha sido alcanzada. La toxicidad más significativa estuvo concentrada en la presentación de náuseas (55%) y vómito (39%).

Recientemente, se inició el estudio fase III y el proceso de evaluación y aprobación por parte de la Federal Drug Administration FDA (28).

Erlotinib como intervención de primera línea en población no seleccionada Un nuevo estudio valoró la eficacia de esta droga frente a la combinación de otros tratamientos.

El primer estudio fase II publicado sobre erlotinib como parte del tratamiento de segunda línea del CPCNP metastásico, fue desarrollado por Pérez-Soler y colaboradores en 57 pacientes que previamente habían recibido al menos un régimen de quimioterapia con base en platino (29). Con dicha intervención se obtuvo una TRG de 12,3%, hallazgo que no tuvo relación con la presencia de la sobreexpresión del EGFR. Posteriormente, se presentaron los resultados del estudio BR.21 en el que 731 pacientes con enfermedad metastásica que habían progresado

Figura 3. Características y variantes del gen de fusión AKL/ELM4 en el cáncer de pulmón de célula no pequeña.

fue el primer año en que el cáncer de pulmón causó más muertes que el cáncer de mama en Estados Unidos y en el Reino Unido. Esta tendencia se mantiene.

Medicus i 5

EVENTO

después de uno o dos regímenes de quimioterapia, recibieron erlotinib 150 mg/día o placebo (30). Las características clínicas de los pacientes estuvieron bien balanceadas y el experimento permitió demostrar un aumento en la SG (P = 0,001) en los pacientes tratados con el inhibidor tirosin-quinasa frente al control, al igual que en la SLP (P <0,001). Entre la población no seleccionada, el erlotinib alcanzó una TRG de 9% y la toxicidad fue aceptable, lo que permitió su inclusión en la práctica clínica regular.

En ASCO 2010 se presentaron los resultados del estudio CALGB30406 (31), que valoró la eficacia del erlotinib frente a la combinación de carboplatino (AUC6) más paclitaxel (200 mg/ m2) y el inhibidor tirosin-quinasa a dosis usuales en ciclos de 21 días en pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastásico, nunca fumadores o que fueran fumadores ligeros (menos de 10 paquetes/año y/o con suspensión del consumo desde hace más de un año). El desenlace primario fue la SLP y se programó la recolección prospectiva del tejido tumoral para evaluar el estado mutacional del EGFR. Entre agosto de 2005 y abril de 2009, se incluyeron 188 pacientes (82 en el brazo de erlotinib y 100 con la combinación). Las características basales estuvieron bien distribuidas, siendo la población femenina del 61% y 58%, la de nunca fumadores del 76% y 77%, y la de aquellos con un estado funcional cuantificado por la escala ECOG igual a 0 del 61% y 46%, entre quienes recibieron el erlotinib y la tripleta, respectivamente.

La toxicidad hematológica mayor o igual al grado 3 fue superior entre quienes recibieron la quimioterapia más el erlotinib (1% vs. 48%), relación que se mantuvo para los efectos adversos no hematológicos (23% vs. 50%). La genotipificación fue posible en 172 pacientes (95%), encontrando una relación positiva en favor de las

mutaciones del 39% contra el 61%, siendo dominante la deleción del exón 19 (36%). Después de una mediana de seguimiento de 25 meses, el 53% de los pacientes había muerto en ambos brazos, sin encontrar diferencias para el desenlace principal, discriminando las intervenciones.

En los pacientes con mutaciones del EGFR se encontró una mejor TRG (P <0,0001 para ambos brazos), SLP (P <0,0001 para ambos brazos) y ECG (P = 0,0027 para el erlotinib solo y P = 0,0009 para la combinación), en comparación con los pacientes que no tuvieron la alteración genómica. En conclusión, ambas intervenciones presentaron una eficacia similar en la población seleccionada por características clínicas, siendo menor la toxicidad entre aquellos tratados con el erlotinib. No obstante, el mayor beneficio fue para quienes tuvieron un perfil mutacional favorable, hallazgo demostrado previamente en el registro monográfico Spanish Lung Adenocarcinoma Data Base SLADB (32).

Durante el mismo evento, Lee y colaboradores presentaron la información del estudio TOPICAL, un experimento clínico fase III, que comparó la efectividad de erlotinib (N = 350) frente a placebo (N = 320) como primera línea de intervención en pacientes con CPCNP que no fueran candidatos para recibir quimioterapia por su condición clínica basal (ECOG 2 y 3 o sujetos con ECOG 1 no candidatos para quimioterapia con base en platino) (33). El desenlace primario del estudio fue la SG con un poder del 90% seleccionado para detectar un incremento en la mediana a un año del 7,5%, y los objetivos secundarios fueron la SLP, la TRG y la toxicidad.

Entre los años 2005 y 2009 se reclutaron 670 pacientes en 78 centros del Reino Unido (61% hombres, 38% adenocarcinomas, 39% carcinomas escamosos), con una distribución para el estado funcional igual a 0/1, 2 y 3 del 16%, 55% y

29%. Al momento del análisis, 559 pacientes habían muerto, lo que permitió estimar una reducción del RR del 12% (HR 0,98, IC95% 0,82–1,15; P = 0,97) para la SG, mientras para la SLP fue del 14% (HR 0,86, IC95% 0,74–1,01; P = 0,07). El análisis por subgrupos sólo permitió encontrar en las mujeres un incremento significativo para la SG (P = 0,04) y la SLP (P <0,001), siendo mayor el beneficio entre aquellas que tuvieron una histología compatible con adenocarcinoma (HR 0,72, IC95% 0,43-0,89; P = 0,01). En conjunto los resultados no permitieron documentar un impacto positivo sobre la SG, aunque se encontró un beneficio puntual entre la población de mujeres con adenocarcinoma. El análisis final incluirá los resultados del perfil mutacional para el EGFR, de la calidad de vida y de la prueba VeriSTRAT realizada en suero (33).

Terapia de mantenimiento Varios estudios se centraron en mejorar las condiciones de este procedimiento y lograr que sea más manejable para los pacientes.

El mantenimiento con gemcitabina no es un concepto del todo novedoso, pero seguirá siendo una impresión que genera controversia, sobre todo después de la reciente presentación de dos estudios con resultados divergentes.

Brodowicz y colaboradores desarrollaron un experimento clínico fase III para valorar las diferencias en la mediana para la SLP en pacientes con CPCNP metastásico, utilizando gemcitabina como mantenimiento versus la mejor terapia de soporte después de recibir una primera intervención con cisplatino/gemcitabina. Todos los sujetos que lograron respuesta objetiva o estabilidad de la enfermedad fueron asignados de forma aleatoria (2:1) a recibir el análogo de los

nucleósidos en dosis de 1.250 mg/m2 los días 1 y 8 cada 21 días, más el cuidado paliativo versus esta última intervención. El estudio incluyó 352 pacientes, de los cuales, dos terceras partes tuvieron un estado funcional mayor al 70%.

Después de la terapia inicial, 206 sujetos fueron tratados con gemcitabina (N = 138) o cuidado paliativo (N = 68), logrando una SLP de 6,6 y 5 meses para cada uno de los grupos respectivamente. La SG fue de 13 y 11 meses para aquellos que recibieron el mantenimiento y entre quienes no tuvieron una intervención médica activa (P = 0,0195). El perfil de toxicidad fue aceptable excepto por la presencia de neutropenia (34).

Con la intención de confirmar estos hallazgos Belani y colaboradores realizaron un estudio fase III siguiendo el mismo diseño metodológico, excepto por la modificación del esquema de inducción que incluyó carboplatino (AUC5) y redujo las dosis de la gemcitabina a 1000 mg/m2 los días 1 y 8, cada 3 semanas, por 4 ciclos. Posteriormente, los pacientes que tuvieron beneficio clínico continuaron con la gemcitabina usando las mismas dosis hasta la intolerancia o progresión. En total se incluyeron 519 pacientes que tuvieron una TRG para la inducción del 28% (respuesta completa 1,2%, y respuesta parcial 26,8%) y una proporción de sujetos con enfermedad estable del 37%. Después de los cuatro ciclos con base en platino, 255 pacientes que no progresaron fueron asignados al mantenimiento (N = 128) o a recibir la mejor terapia de soporte (N = 127); la mediana para la SLP fue de 3,9 meses (IC95% 3,3-5,6) y de 3,8 meses (IC95% 2,6-5,5), respectivamente.

De igual forma, la SG fue de 8 meses (IC95% 6,0-10,2) y de 9,3 meses (IC95% 7,7-12,7) para cada uno de los grupos previamente descritos.

La diferencia entre la supervivencia de los dos brazos no fue estadísticamente significativa (HR 0,97, IC95% 0,72-1,30; P = 0.84). De forma global, el mantenimiento fue bien tolerado a pesar de documentar una mayor tasa de complicaciones hematológicas grado <3 (anemia 9,4% versus 2,4%; neutropenia 13,3% versus 1,6%; trombocitopenia 9,4% versus 1,4%; y fatiga 3,9% versus 1,6%). En conclusión, este trabajo fue incapaz de demostrar un beneficio para el desenlace primario seleccionado (SG) en pacientes que tuvieron un beneficio inicial con la quimioterapia en combinación (35).

En paralelo se presentaron los resultados del estudio IFCT-GFPC 0502, un experimento clínico diseñado para probar la efectividad de la gemcitabina o del erlotinib versus la observación en pacientes tratados con cisplatino/gemcitabina como inducción. De los 834 pacientes que recibieron la quimioterapia inicial, 474 fueron asignados en forma aleatoria a recibir gemcitabina (N = 154), erlotinib (N = 155) o ninguna intervención (N = 155). Las características basales estuvieron bien balanceadas entre los brazos, incluyendo la proporción de mujeres (27:100), la relación adenocarcinomas/carcinomas escamosos, la frecuencia de sujetos no fumadores (38%) y en la proporción de los respondedores al tratamiento inicial (53%). La mediana para la SLP valorada por el investigador fue de 2,1, 3,7 y 2,8 meses para quienes no recibieron tratamiento, fueron expuestos al análogo de los nucleósidos y al erlotinib, respectivamente. El desenlace

Figura 4. Evaluación del gen ALK (a), inmunohistoquímica (b) y secuenciación directa (c).

6,95% 6 i Medicus

de los hombres y mujeres nacidos en 2010 serán diagnosticados con cáncer de pulmón y bronquios en algún momento de su vida, según las tasas presentadas entre 2005 y 2007.

EDICIÓN No. 5 • Agosto / OCTUBRE 2010

EVENTO

primario (SLP) se prolongó de forma significativa en el subgrupo tratado con gemcitabina (HR 0,51, IC95% 0,39-0,66) y entre quienes recibieron el inhibidor tirosin-quinasa (HR 0,83, IC95% 0,730,94). En conjunto, la toxicidad grado 3-4 fue mayor para los individuos que recibieron una intervención activa (20,5%) (36).

Cappuzzo y colaboradores publicaron recientemente los resultados del estudio SATURN que incluyó 1.949 pacientes tratados con quimioterapia de primera línea basada en platino.

De estos, 889 sujetos que tuvieron beneficio clínico fueron asignados de forma aleatoria a recibir erlotinib 150 mg/día (N = 438) o placebo (N = 451) hasta intolerancia o progresión. Los individuos incluidos fueron estratificados según la expresión del EGFR por inmunohistoquímica, el ECOG, el tipo de quimioterapia, la historia de exposición al humo por combustión del tabaco y por la región geográfica. Después de una mediana de seguimiento de 11,4 meses para el erlotinib y de 11,5 meses para el placebo, la SLP fue significativamente mayor para aquellos que recibieron el inhibidor tirosin-quinasa (12,3 semanas versus 11,1 semanas, HR 0,71, IC95% 0,62-0,82; P <0,001). Este desenlace también fue superior para los sujetos con una expresión protéica positiva (HR 0,69, IC95% 0,58-0,82; P <0,0001) al igual que en la población de sujetos con mutaciones del EGFR (37).

Estos hallazgos son comparables a los encontrados por Gaafar y colaboradores, quienes desarrollaron un modelo similar empleando gefitinib como terapia de mantenimiento. Después de reclutar 163 pacientes el estudio fue cerrado prematuramente al no encontrar ninguna diferencia para la SG en la población de pacientes tratados con el gefitinib respecto de aquellos que recibieron el placebo (medianas de 10,9 y 9,4 meses, HR 0,83, IC95% 0,60-1,15; P = 0,2). Después de ajustar los resultados por el perfil mutacional para el EGFR, se encontró una ganancia significativa para la SLP a favor del inhibidor tirosin-quinasa (4,1 versus 2,9 meses, HR 0,61 IC95% 0,45-0,83; P = 0,0015) (38). Todos estos hallazgos han generado una enorme polémica alrededor de la posibilidad de indicar el uso de los inhibidores tirosin-quinasa reversibles

8 i Medicus

como parte del mantenimiento exclusivamente entre aquellos que presentan las mutaciones de sensibilidad en el EGFR (39).

Mutaciones del EGFR El gen EGFR, que cada vez tiene más incidencia dentro de los cánceres de pulmón, fue objeto de varias investigaciones y estudios que arrojaron importantes conclusiones.

En el año 2004, tres grupos independientes identificaron las mutaciones somáticas en el dominio tirosina-quinasa del gen EGFR en pacientes con respuesta clínica a gefitinib (40-42). Dichas mutaciones no se evidenciaron entre quienes no respondieron y, por tanto, se postuló que

este hallazgo podría identificar a los pacientes susceptibles de recibir los inhibidores específicos del EGFR, reversibles y no reversibles (43). A la fecha se han identificado cerca de trescientas alteraciones, distribuidas así: sustituciones de bases (51%), microdeleciones (38%), microdeleciones con microinserciones (microindels, 8%), microinserciones (2%), y modificaciones tipo tandem (1%) (http://www.egfr.org). El análisis de ochocientos nueve casos de pacientes con mutaciones permitió determinar que el 46% presenta la deleción del exón 19 (Glu746_Ala750del), seguida por la mutación puntual del exón 21 (L858R) en el 42% de los casos, y en menor proporción, por la mutación del exón 18 (G719L, 6%), y por la presentación basal de la mutación en el exón 20 (T790M) en el 3%-7% de los pacientes (http://somaticmutations-egfr.info/NSCLC.html). Múltiples estudios han confirmado que las mutaciones en el gen EGFR son más frecuentes entre las mujeres de origen asiático, quienes no se han expuesto al humo por combustión del tabaco (consumo inferior a 100 cigarrillos durante la vida), y en los que presentan adenocarcinoma, especialmente del tipo bronquioloalveolar (41).

En los Estados Unidos se ha estimado una incidencia anual de 10.000-20.000 casos de CPCNP con mutaciones en el gen EGFR, lo que corresponde al 15% de la población con esta neoplasia (44). En Europa, la incidencia se ha calculado en 16% (45), mientras en Asia podría estar alrededor del 40% (46). En los pacientes con mutaciones, el tratamiento con gefitinib o erlotinib proporciona una respuesta clínica e imaginológica significativa. Costa y colaboradores integraron la información de cinco estudios que incluyeron 101 pacientes asiáticos tratados con gefitinib en primera línea, encontrando una TRG del 80,8%, sin evidenciar diferencias entre los sujetos con la deleción del exón 19 y la mutación L858R (80,3% versus 81,8%) (98). La mediana de SLP osciló entre los 7,7 y 12,9 meses y la SG no se alcanzó en cuatro de los cinco reportes, y en el otro fue de 15,4 meses. La administración del inhibidor tirosin-quinasa resultó segura pues menos del 50% de los pacientes desarrolló una toxicidad cutánea menor y diarrea, y el 2% presentó enfermedad pulmonar intersticial (47). Un estudio homólogo

valoró el papel del gefitinib y del erlotinib como intervenciones de primera línea en 121 pacientes tratados en cinco EC realizados en Estados Unidos y Europa (48); la TRG fue del 67%, el TLP de 11,8 meses y la SG de 23,9 meses. En contraposición, los pacientes con la deleción del exón 19 tuvieron una mejor SG y TLP respecto de aquellos que presentaron la mutación L858R. De forma similar, los pacientes sin mutaciones en el EGFR o aquellos con mutaciones del K-Ras tuvieron una TRG a los inhibidores reversibles del 3% y un TLP de 3,2 meses (48). La conclusión más importante del estudio fue que las características clínicas de los pacientes no se correlacionan con el perfil genotípico, lo que limita su utilidad para seleccionar la terapia en dicho estado de la enfermedad.

El Grupo Español de Cáncer de Pulmón GECP diseñó el registró monográfico de seguimiento SLADB que incluyó 2.105 pacientes con adenocarcinoma a partir de 129 centros hospitalarios (32); la mediana del tiempo requerido para la obtención del estudio de las mutaciones del EGFR fue siete días (rango, 5 a 9) y en trescientos cincuenta casos (16,6%) la prueba fue positiva.

Las mutaciones fueron más frecuentes entre las mujeres (69,7%; P <0,001) y en los no fumadores (66%; P <0,001); 217 sujetos recibieron erlotinib en primera (N = 113 / 52,1%) y segunda línea (N = 104 / 47,9%). La mediana de edad de la población en estudio fue 67 años (rango 22 a 88), el 72,8% fueron mujeres, el 98,2% eran de raza blanca y el 59% presentaba un ECOG igual o menor a 1. La deleción del exón 19 y la mutación L858R se detectaron en el tumor y en el suero en el 62,2% y 39%, y en el 37,8% y 20%, respectivamente. Las alteraciones en el exón 19 fueron más frecuentes en el grupo de pacientes menores de sesenta años (83,8%; P >0,001), con mayor frecuencia se encontraron las mutaciones en el suero en los sujetos con ECOG igual a 2 (P = 0,02), y la mediana del número de sitios comprometidos por metastásis fue de 2 (pulmón 66%, hueso 27,4%, sistema nervioso central 13,8%) (32).

En el grupo de pacientes con enfermedad evaluable (N = 197) la TRG fue 70,6% (IC95% 63,8%-76,5%; respuesta completa 12,2% y parcial 58,4%), 19,3% alcanzó la enfermedad estable y 10,2% tuvo progresión de la enfermedad. No se

Figura 5. Modelo para la evaluación patológica y molecular del cáncer de pulmón (2010).

EDICIÓN No. 5 • Agosto / OCTUBRE 2010

EVENTO

encontraron diferencias en la TRG respecto del sexo (mujeres 71,9% versus hombres 66,7%), el hecho de ser exfumador o no fumador (62,5% versus 73,9%), el estado funcional valorado como ECOG 0, 1, 2 (83% versus 67,2% versus 67,7%), el momento en que se administró el inhibidor tirosin-quinasa (primera y segunda líneas, 73,5% versus 67,4%, respectivamente), y la presencia o no de mutaciones en el suero (69,8% versus 71,7%).

La TRG fue superior en los portadores de la deleción del exón 19 (76,3% versus 61,5% para la mutación L858R; OR 3,08, IC95% 1,63-5,81; P = 0,001) y en aquellos pacientes con edad entre sesenta y setenta años (OR 2,55, IC95% 1,32-4,96; P = 0,006).

La mediana para la SLP fue de 14 meses (IC95%

11,3-16,7) y para la SG fue 27 meses (IC95% 22,731,3), desenlaces que fueron superiores en el grupo de mujeres (SLP 16 versus 9 meses para los hombres; P = 0,003; SG 29 versus 18 meses para los hombres; P = 0,05) (32).

La SLP no se alcanzó en el subgrupo que logró respuesta completa, mientras que en los pacientes que tuvieron respuesta parcial y enfermedad estable este valor fue de quince (IC95% 12,2-17,8) y nueve (IC95% 5,9-12,1) meses, respectivamente.

De forma similar, la SG a los tres años entre los sujetos con respuesta completa fue del 58,7%, para aquellos con respuesta parcial fue 32,5%, y para los que alcanzaron enfermedad estable fue del 0%. El análisis multivariado de la SLP por el modelo de

Evidencia de la literatura

Características genéticas del tumor

Experiencia médica

Preferencias del paciente

Figura 4. Perspectiva global del tratamiento individualizado del cáncer de pulmón.

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agosto / OCTUBRE 2010 • EDICIÓN No. 5

riesgo proporcional demostró que en los hombres (HR 2,94, IC95% 1,72-5,03; P <0,0001), la mutación L858R (HR 1,92, IC95% 1,19-3,1; P = 0,008) y la presencia de alteraciones genómicas en el suero (HR 1,68, IC95% 1,10-2,61; P = 0,02), se asociaron con un peor pronóstico. El mismo análisis para la SG encontró que el ECOG 1 y 2 (HR 3,38, IC95% 1,37-8,35; P = 0,008), el sexo masculino (HR 3,09, IC95% 1,59-6,04; P = 0,01) y la mutación L858R (HR 2,74, IC95% 1,39-5,40; P = 0,004) influyeron negativamente sobre este desenlace (32). En Colombia, la Fundación para la Investigación Clínica y Molecular del Cáncer FICMAC en conjunto con el ONCOLGroup, han evaluado la presencia de las mutaciones del EGFR en una población de 56 pacientes usando secuenciación directa por PCR, encontrando 19 pacientes positivos (34%) con una distribución homogénea entre la deleción del exón 19 y la mutación L858R (datos no publicados, Andrés Felipe Cardona).

Este año, Rosell y colaboradores evaluaron la presencia de la mutación T790M basal en un subgrupo de 129 pacientes incluidos en la SLADB. De igual forma, se valoró la expresión de mARN del gen BRCA1 (breast cancer 1, early onset, often pronounced) en el mismo segmento utilizando PCR cuantitativa. Se encontró una doble mutación en 45 pacientes (la T790M más alguna de las alteraciones genómicas que generan sensibilidad a los inhibidores tirosin-quinasa) sin que ésto significara una diferencia en la posibilidad de responder al erlotinib administrado en primera o en segunda línea. No obstante, la SLP fue de doce meses en los pacientes portadores de la T790M basal y de dieciocho meses en aquellos que no la tenían (P = 0,05). La evaluación de los desenlaces respecto de los niveles de BRCA1

permitió encontrar que aquellos con baja expresión tuvieron una SLP de veintisiete meses respecto de los dieciocho y diez meses documentados para quienes presentaron niveles intermedios y altos, respectivamente. En conjunto, la SLP fue de veintisiete meses para el subgrupo de sujetos en quienes se encontró la T790M en presencia de bajos niveles del BRCA1. Sin embargo, esta cifra disminuyó a tres meses para el grupo de individuos que tuvieron la mutación descrita y niveles intermedios o altos del gen implicado en la reparación del ADN. En conclusión, los autores describieron una fuerte influencia de la mutación T790M evaluada en serie con los niveles de BRCA1 sobre la sensibilidad a los inhibidores de tirosin-quinasa en los pacientes con mutaciones del EGFR, lo que podría plantear un nuevo modelo para la toma de decisiones clínicas en este segmento de sujetos (49).

En concordancia, Oxnard y colaboradores describieron el curso clínico de los pacientes con mutaciones del EGFR que presentan resistencia adquirida a los inhibidores tirosin-quinasa. Dicho estudio desarrollado en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center incluyó ciento seis pacientes tratados con erlotinib (N = 76), gefitinib (N =24) y XL647 (N = 6), entre los que la mediana para la SLP fue de trece meses. Cien sujetos fueron rebiopsiados logrando obtener tejido adecuado para el análisis en el 90% de los casos. En esta población, la mutación T790M se encontró en el 59%. La mediana para la SG desde el momento de la detección de la mutación adquirida fue de dieciséis meses y a partir del inicio de cualquiera de los inhibidores de tirosin-quinasa de 38 meses. Vale la pena resaltar que a pesar de la progresión durante el tratamiento con cualquiera

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Medicus i 9

EVENTO

de los agentes dirigidos, esta intervención se mantuvo en el 95 % de los sujetos, a los cuales se adicionó otro tratamiento como la quimioterapia y los antiangiogénicos. El factor asociado con la supervivencia después de la aparición de la mutación de resistencia fue la presentación de

metástasis en un sitio ya comprometido versus un nuevo lugar (HR 0,43; P <0,01), mientras otras consideraciones como el sexo y la etnia no influyeron (50). Estos resultados fueron concordantes, al menos en parte, con los presentados el año anterior por Cardona y colaboradores, quienes

or light former smokers with advanced lung adenocarcinoma: CALGB 30406.J Clin Oncol.

2010;28:15s(suppl; abstr 7503).

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10 i Medicus

reportaron una tasa de control de la enfermedad del 55% en pacientes con mutaciones del EGFR tratados con diversas intervenciones después de la progresión al erlotinib (51).

Con la intención de modular la aparición de resistencia en pacientes con mutaciones

del EGFR expuestos a inhibidores reversibles, se han desarrollado varios compuestos que modifican la conformación alostérica del receptor, favoreciendo su fijación permanente (BIBW2992 tomtovok, HKI-272 – neratinib, PF-299, CL-1033, EKB-569 – pelitinib, AV-412/MP-412). En el pasado ASCO, Boyer y colaboradores presentaron los resultados de un estudio fase II en pacientes no seleccionados que recibieron el PF299 o erlotinib después de progresión a una línea de quimioterapia con base en platino. El estudio incluyó 188 pacientes, 65% de los cuales tenían adenocarcinoma, 25% eran de origen asiático, 21% no eran fumadores y 16% presentaban alguna de las mutaciones de sensibilidad. Los grupos estuvieron bien balanceados y el inhibidor no reversible demostró una mayor SLP versus el erlotinib en la población global (P = 0,017), con un incremento significativo para el grupo de portadores de alguna de las alteraciones genómicas descritas (52).

Finalmente, Yang resaltó los resultados del estudio Lux-LUNG2 que encontró en una población de 129 pacientes taiwaneses portadores de alguna mutación del EGFR, una TRG del 62% (94% para la deleción del exón 19 y 85% para la L858R) y una mediana para la SLP de doce meses para toda la población (IC95% 10-19,2).

Al discriminar los resultados por el tipo de mutación se encontró una SLP para los pacientes con la deleción del exón 19 y con la mutación L858R de doce meses (IC95% 10-19) y 16,3 meses (IC95% 10-Inf ), respectivamente. Los efectos adversos más comunes fueron la diarrea y el rash, reportados en el 95% de los sujetos, encontrándose una condición mayor o igual al grado 3 en el 20% de la población (52). n

43. Jänne PA. Challenges of detecting EGFR T790M in gefitinib/erlotinib-resistant tumours. Lung Cancer. 2008;60(Suppl 2):S3-9.

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53. Yang C, Shih J, Su W, Hsia T, Tsai C, Ou SI, et al. A phase II study of BIBW 2992 in patients with adenocarcinoma of the lung and activating EGFR mutations (LUX-Lung 2). J Clin Oncol. 2010; 28:15s(suppl; abstr 7521).

EDICIÓN No. 5 • Agosto / OCTUBRE 2010

EVENTO CUIDADO DEL PACIENTE

BREVES CANCER DE SENO

Replanteando la cirugía Según una investigación presentada en la pasada Reunión Anual de ASCO, remover nódulos linfáticos axilares, práctica realizada por muchos cirujanos, no mejora la supervivencia en cáncer de mama en estado temprano.

Nuevo agente derivado de una esponja marina aumenta la supervivencia en mujeres con cáncer de seno metastático.

Un estudio aleatorizado en fase III encontró que Eribulin mesilato, un nuevo medicamento para quimioterapia, extiende la sobrevida global media en 2,5 meses en mujeres con cáncer de seno con recurrencia local o metástasis, las cuales habían sido tratadas intensamente con terapias convencionales.

Utilización de la prueba de inmunohistoquímica para identificar las micrometástasis del cáncer de mama en el ganglio centinela y la médula ósea, no ayuda predecir la supervivencia.

Un gran estudio observacional en mujeres con cáncer de mama en estados tempranos y que fueron sometidas a cuadrantectomia, demostró que el uso de inmunohistoquímica para detectar micrometástasis en ganglio centinela y en médula ósea no era predictor de sobrevida global y que no se debía usar en las guías para toma de decisiones con relación al tratamiento. Las micrometástasis son muy pequeñas, y se pueden omitir grupos de enfermedad metastásica en la patología estándar.

Los cánceres de seno que diseminan al hígado pueden cambiar su biología, impactando la efectividad del tratamiento.

Un estudio retrospectivo en mujeres con cáncer de seno metastásico demostró que las características biológicas de sus tumores primarios –incluyendo el perfil estrogénico, de progesterona y de HER2– a menudo cambia cuando el tumor metastatiza a hígado, requiriendo cambio en la terapia de muchas mujeres.

12 i Medicus

U

n estudio en fase III prendió las alarmas con relación a la manera en que se está tratando el cáncer de seno en algunas pacientes. De acuerdo con la investigación, remover nódulos linfáticos axilares adicionales para buscar más células tumorales en mujeres con enfermedad local extendida a ganglio centinela, no mejora la supervivencia. Estas conclusiones son relevantes pues muchos cirujanos optan por disección rutinaria de nódulos axilares en mujeres con metástasis a ganglio centinela.

Según el principal autor del estudio, Armando E. Giuliano, MD, “la remoción de ganglios linfáticos axilares ha sido el enfoque estándar para mujeres con metástasis micro y macroscópicas a ganglio centinela. Nuestros hallazgos sugieren que no parece haber un beneficio al remover más nódulos linfáticos que el ganglio centinela solo, y que se les puede prevenir a las mujeres el riesgo de efectos secundarios adicionales debidos a la extensión en la remoción de nódulos linfáticos”.

El Dr. Giuliano, director del John Wayne Cancer Institute Breast Center en Santa Mónica, California, aseguró que la disección axilar de ganglios linfáticos podrá aún ser necesaria en algunos casos, “pero estos resultados demuestran que su utilidad será para muchas menos mujeres”.

Cuando el cáncer se detecta en el ganglio centinela (el primer ganglio linfático al cual las células tumorales migran desde el tumor),

la práctica usual es remover quirúrgicamente más ganglios linfáticos bajo el brazo, para buscar células tumorales adicionales. Si bien este procedimiento, conocido como ALND (disección axilar de ganglios linfáticos, por sus siglas en inglés), ha demostrado ser útil para el control de la enfermedad local, sus efectos en la supervivencia han sido cuestionados en varias ocasiones, pues ALND también puede causar efectos colaterales como dolor, molestia y linfedema en el brazo afectado.

La investigación dirigida por el Dr. Giuliano es el estudio más grande en fase III de disección linfática para mujeres con ganglio centinela positivo hecho a la fecha. Su población de estudio fueron 991 mujeres, quienes se han sometido a cuadrantectomía, radioterapia y que tienen un ganglio centinela positivo. Ellas fueron aleatorizadas a no someterse a ALND (446 mujeres) o ALND con remoción de diez o más ganglios linfáticos adicionales (445 pacientes). Todas fueron seguidas en términos de recurrencia local y regional, así como sobre vida global.

Después de un seguimiento promedio que tomó cerca de seis años, los investigadores no encontraron ventajas en términos de supervivencia al resecar más ganglios linfáticos, sin importar que algunos de contenían tumor. La supervivencia a cinco años en pacientes que se sometieron a ALND fue 91,9% comparada con 92,5% para aquellos que se sometieron únicamente a biopsia de ganglio centinela. El grupo de pacientes sometidas a ALND tuvo una sobrevida

> Dr. Armando E. Giuliano

libre de enfermedad de 82,2%, versus 83,8% para aquellas que no recibieron ALND. La tasa de recurrencia local o regional fue 4,3% entre mujeres a las que se les realizó ALND y 3,4% en las mujeres que únicamente recibieron biopsia de ganglio centinela. Ninguna de tales diferencias mostró ser significativa. n Abstract CRA506 ACOSOG Z0011: A randomized trial of axillary node dissection in women with clinical T1-2 N0 M0 breast cancer who have a positive sentinel node.

EDICIÓN No. 5 • Agosto / OCTUBRE 2010

EVENTO PLENARIA

Bevacizumab prolongaría la supervivencia libre de progresión para cáncer de ovario avanzado La utilización de este medicamento tanto en la quimiterapia inicial como en la terapia de mantenimiento reduciría la progresión de la enfermedad. Este estudio fue uno de los más importantes y que más discusión tuvo en la pasada Reunión Anual ASCO 2010.

U

n estudio clínico en fase III llevado a cabo por el Gynecologic Oncology Group (GOG), encontró que añadir bevacizumab (Avastín) a la quimioterapia inicial y mantenerlo como terapia de mantenimiento, reduce significativamente la progresión de carcinoma epitelial ovárico, carcinoma peritoneal primario o cáncer de trompas de Falopio en estados avanzados.

Durante la presentación de la investigación, el Dr. Robert A Bruger, líder del estudio, señaló que

“es la primera vez que un estudio en fase III demuestra que un agente antiangiogénico mejora la supervivencia libre de progresión en mujeres con estas enfermedades tan difíciles de tratar“.

Según Bruger, director del Women’s Cancer Center en Fox Chase Cancer Center en Filadelfia e investigador líder en GOG, “basados en los resultados de este estudio, bevacizumab es una opción aceptable como tratamiento inicial para pacientes con cáncer de ovario, carcinomas peritoneales primarios y cáncer de trompas de Falopio en estados avanzados”.

Bevacizumab, tratamiento que bloquea el desarrollo de los vasos sanguíneos promovido por los tumores, se encuentra aprobado para varios tumores metastásicos donde se incluyen cáncer en colon, mama, riñón, cerebro y pulmón. Algunos pequeños estudios previos habían prometido algún grado de actividad en pacientes con tumores ováricos y peritoneales recurrentes.

El estudio internacional fue realizado en 1.873 mujeres con carcinoma de ovario, cáncer peritoneal primario o cáncer de trompas de falopio con diagnóstico de novo, en estados III o IV, quienes fueron sometidas a cirugía para remover la mayor cantidad posible de tumor. Las pacientes fueron

asignadas aleatoriamente a uno de tres grupos: quimioterapia estándar con paclitaxel más carboplatino y placebo más terapia de mantenimiento con placebo, quimioterapia estándar con bevacizumab más terapia de mantenimiento con placebo o quimioterapia estándar más bevacizumab más terapia de mantenimiento con bevacizumab.

La terapia de mantenimiento se define como un tratamiento a largo plazo que se administra después de la quimioterapia estándar, con el objetivo de extender la SLP. Los investigadores encontraron que las mujeres que recibían quimioterapia estándar más bevacizumab con posterior administración del mismo compuesto durante diez meses como terapia de mantenimiento, tenían un periodo más largo de supervivencia libre de progresión (una media de 14,1 meses) comparado con aquellos que recibían quimioterapia estándar únicamente (una media de 10,3 meses), datos con significancia estadística. Aquellas que recibieron bevacizumab seguida de terapia de mantenimiento con placebo tuvieron una sobrevida libre de progresión de 11,2 meses, una diferencia no significativa comparada con los pacientes que recibían únicamente quimioterapia.

> Dr. Bruger

Aunque las pacientes presentaron efectos colaterales (principalmente hipertensión y conteos bajos de glóbulos blancos), son similares a los reportados en estudios previos con bevacizumab. n Abstract LBA1 Phase III trial of bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced epithelial ovarian cancer (EOC), primary peritoneal cancer (PPC), or fallopian tube cancer (FTC): A Gynecologic Oncology Group study.

Por la relevancia de esta investigación, MEDICUS publicará en su próxima edición diferentes opiniones de especialistas colombianos.

Tratamiento

Añadir radioterapia al tratamiento hormonal mejora la supervivencia en hombres con cáncer de próstata local avanzado La combinación de radioterapia y ADT reduciría el riesgo de muerte en los hombres a causa del cáncer de próstata.

U

n estudio de fase III presentado en la Reunión Anual de ASCO, demostró que añadir radioterapia a la terapia de supresión de andrógenos (ADT por sus siglas en ingles, también conocida como terapia hormonal) reduce el riesgo de muerte por cáncer de próstata en un 43% en los hombres con cáncer de próstata localmente avanzado o de alto riesgo, en comparación con la ADT solamente.

“Este estudio reta el dogma prevalente según el cual sólo se usa terapia hormonal para el cáncer de próstata localmente avanzado”, dijo Padraig Warde, MBChB, jefe adjunto del programa de Medicina de Radiación en el Hospital Princess Margaret de la Universidad de Toronto. “Encontramos que los hombres que recibían la combinación sobrevivían más tiempo, y tenían menor probabilidad de morir por su cáncer prostático,

agosto / OCTUBRE 2010 • EDICIÓN No. 5

comparado con aquellos que sólo recibían terapia hormonal. Estos resultados sugieren que el añadir radioterapia al plan de tratamiento para estos pacientes puede volverse parte de la terapia estándar y debe ser considerada”.

Algunos médicos y guías de práctica clínica recomiendan la radioterapia con la ADT como una opción de tratamiento para el cáncer de próstata localmente avanzado. Pero no ha sido claro si la terapia ADT por si sola era suficiente alternativa para dichos pacientes, y si los efectos secundarios de la radiación podían evitarse. La ADT reduce los niveles de hormonas masculinas potenciadoras del cáncer en el cuerpo, y es la terapia estándar para los hombres cuya enfermedad persiste a pesar del tratamiento local (radioterapia o cirugía).

En el estudio, los hombres con cáncer de próstata localmente avanzado o de alto riesgo fueron aleatoriamente asignados para recibir ADT

únicamente (602 hombres) o ADT más radiación (603 hombres). Después de siete años, 66% de los hombres que recibieron ADT únicamente se encontraban con vida, comparado con un 74% de aquellos que habían recibido ADT más radiación.

Entre aquellos que estaban en el grupo de sólo ADT, 26% murieron debido al cáncer de próstata, contra 10% de aquellos que recibieron ADT más radiación. Los pacientes que recibieron ADT más radiación vivieron en promedio seis meses más que aquellos que solamente recibieron ADT. No hubo un incremento de la toxicidad significativa a largo del seguimiento entre los grupos.

Los investigadores proyectaron que un porcentaje menor (15%) de aquellos que recibieron ADT más radioterapia morirían de su cáncer prostático en diez años (tasa de muerte acumulativa a diez años específica para la enfermedad), comparado con un 23% que sólo recibieron ADT. n

Abstract CRA4504 Intergroup randomized phase III study of androgen deprivation therapy (ADT) plus radiation therapy (RT) in locally advanced prostate cancer (CaP) (NCIC-CTG, SWOG, MRC-UK, INT: T94-0110; NCT00002633).

Medicus i 13

EVENTO CÁNCER DE PIEL

Estudio demuestra que ipilimumab mejora la supervivencia en melanoma avanzado Esta droga se convertiría en el tratamiento estándar, además de generar una importante demanda por parte de los pacientes.

¿Qué es el tratamiento?

> Dr. Schucter

I

> Dr. O�Day

pilimumab, una nueva terapia experimental para melanoma avanzado, demostró con un estudio presentado durante ASCO 2010, que se encuentra en vía de convertirse en el nuevo estándar de tratamiento. Este medicamento, junto a una vacuna peptídica, tiene una supervivencia media de diez meses, comparada con los 6,4 meses para pacientes que reciben únicamente la vacuna (p<0,001). Además, mostró duplicar las tasas de supervivencia a doce meses (46% vs. 25%) y a 24 meses (24% vs. 14%).

En el estudio, de fase III, participaron 676 pacientes que habían recibido tratamiento previo, y que mostraron una mejoría en la supervivencia que nunca antes se había observado, según el investigador Steven O’Day, MD de la Universidad del Sur de California.

La Dra. Lynn Schucter del Abramson Cancer Center de la Universidad de Pennsylvania, en Filadelfia, y quién fue moderadora de la conferencia de presentación del estudio, manifestó que “éste es un hallazgo realmente significativo.

Cuando el melanoma se encuentra en estados avanzados, tenemos muy pocas alternativas terapéuticas efectivas”.

“Nuestros pacientes con melanoma avanzado estarían dispuestos a ser tratados con este medicamento”, aseguró la Dra. Schucter. El tratamiento, que aún no ha sido aprobado, se hace disponible en estudios clínicos como uso compasivo. El tratamiento con ipilimumab, administrado vía endovenosa, incluye algunos efectos adversos severos, y se han registrado catorce

muertes, la mitad de las cuales se relacionaron con procesos inmunológicos, de acuerdo con los datos del estudio presentados en ASCO. El Dr. O’Day, por su parte, lo llamó un “medicamento poderoso” mientras indicaba que entre el 10% y el 15% de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico fueron grado 3 o 4 y requirieron terapia inmunosupresora con esteroides. “Los esteroides fueron suficientes en la gran mayoría de los pacientes y estos no afectaron la eficacia del medicamento”, finalizó el especialista.

Ipilimumab no es la primera inmunoterapia disponible para melanoma avanzado. Sin embargo, la interleucina 2 (Il-2), la cual está aprobada por la FDA, no produce respuesta en la mayoría de pacientes y no ha mejorado la supervivencia, dijo la Dra. Schucter.

“Finalmente, los médicos que trabajan con melanoma son capaces de manipular el sistema inmunológico de manera significativa para el tratamiento del melanoma avanzado”, dijo Douglas Blayney MD, acerca de ipilimumab. El Dr Blayney es el actual presidente saliente de ASCO y profesor de medicina interna en la escuela de medicina de la Universidad de Míchigan, en Ann Arbor. n Abstract 4 A phase III, randomized, double-blind, multicenter study comparing monotherapy with ipilimumab or gp100 peptide vaccine and the combination in patients with previously treated, unresectable stage III or IV melanoma.

4% 14 i Medicus

Ipilimumab es un anticuerpo dirigido contra las células T, una nueva clase de medicamento, dijo el Dr. O’Day. Actúa directamente contra un antígeno en la superficie de las células T. El antígeno, llamado CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen 4), actúa como una barrera en las células T. Bloqueando esta barrera, los linfocitos T se activan y matan las células tumorales.

Ipilimumab también puede sobreestimular el sistema inmunológico y provocar que los linfocitos T ataquen tejidos normales, usualmente la piel y el colon, y de manera menos frecuente el hígado y la glándula hipófisis.

Detalles del estudio El nuevo estudio, que incluye centros de trece países en Norteamérica, Suramérica, Europa, Asia y África, recolectó pacientes entre los años 2004 y 2008.

Los pacientes con melanoma avanzado irresecable (estados 3 y 4) se aleatorizaron en tres grupos de tratamiento en una tasa de 1:3:1 así: ipilimumab más placebo (n = 137), ipilimumab más la vacuna gp100 (n = 403) y la vacuna gp100 más placebo. Una nueva vacuna experimental peptídica, la gp100, se diseñó para también estimular las células T a que ataquen células de melanoma, usado como un grupo de comparación después de que estudios previos habían demostrado su modesta actividad antitumoral superior a IL-2.

Para ser elegibles, los pacientes necesitaban ser HLA-A0201 positivos debido a que únicamente estos tipos de paciente responden a la vacuna gp100. El Dr O’day dijo que este estudio arroja resultados potencialmente aplicables a todos los pacientes con melanoma, sin restringirse únicamente a los pacientes con HLA-A0201, mencionando que “en este grupo no hay evidencia de que es más o menos favorable”.

El Dr. O’Day dijo que no hay diferencia en la supervivencia entre los dos grupos de tratamientos que incluyeron ipilimumab, pues ambas fueron cercanas a 10 meses.

Además de otorgar mejor supervivencia que la vacuna, ipilimumab proporcionó un mejor control de la enfermedad. Después de seis meses, el melanoma no progresó en cerca del 30% de los pacientes que recibieron ipilimumab, comparado con el 11% de pacientes con la vacuna sola.

Ipilimumab fue generalmente bien tolerado, pero los autores del estudio notaron que “los efectos secundarios pueden comprometer la vida, y que pueden limitar el tratamiento”.

El evento adverso más frecuente relacionado con el sistema inmunológico fue diarrea (de cualquier grado; 27% a 31% de los dos grupos con ipilimumab). Los autores reportaron que el problema se resolvió cerca de dos semanas después de la administración de corticosteroides.

de los cánceres de piel son melanomas. Es la principal causa de muerte en este tipo de cánceres, que se consideran los más comunes por ser la piel el órgano de mayor tamaño.

EDICIÓN No. 5 • Agosto / OCTUBRE 2010

INDUSTRIA INVESTIGACIONES

Dos importantes avances Los medicamentos y tratamientos desarrollados por el laboratorio Novartis, hicieron parte de cerca de ciento setenta abstracts presentados en ASCO 2010.

MEDICUS presenta dos de los más relevantes.

AFINITOR® (everolimus), un inhibidor mTOR, sería el primer medicamento en reducir el tamaño tumoral de SEGA (Subependymal giant cell astrocytoma) en niños y adultos con esclerosis tuberosa.

U

n estudio de fase II mostró que las tabletas de Afinitor® lograron disminuir el tamaño de los Astrocitomas subependimarios de Células Gigantes, que están asociados con esclerosis tuberosa. En el estudio, cuya población estuvo conformada por veintiocho pacientes, el 75% de ellos experimentaron una reducción del 30% o más en el tamaño de sus tumores, a seis meses (p<0.001).

Afinitor® está aprobado por la FDA como tratamiento para pacientes con Carcinoma de Células Renales avanzado en progresión de la enfermedad o después de un tratamiento dirigido contra el Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF).

La esclerosis tuberosa es un desorden genético que predispone al desarrollo de tumores en diferentes órganos vitales. Normalmente los tumores nacen en el cerebro, los riñones, el corazón, los

RESUMEN

Diagnóstico temprano para el cáncer Genomic Health presentó seis nuevos estudios en la reunión anual de ASCO sobre cáncer de mama, colon y renal.

D

entro de los estudios presentados por el laboratorio se encuentra una evaluación de diferencias y similitudes biológicas entre el cáncer de colon estados II y III, sugiriendo un rol potencial para el “Oncotype DX® colon cancer test” en pacientes con estado III de la enfermedad. La compañía también anunció la presentación de resultados con la colaboración de Pfizer Oncology para evaluar el pronóstico en carcinoma de células renales en estados tempranos.

“Con nuestras innovadoras colaboraciones clínicas y el acceso a varios estudios reconocidos, tenemos la oportunidad de avanzar en la calidad de las decisiones de tratamiento en cáncer, como fue evidenciado en los estudios presentados en ASCO”, dijo a MEDICUS Steven Shak, M.D., director médico de Genomic Health.“Colectivamente, estos resultados reflejan nuestros esfuerzos para continuar añadiendo valor a los test de Oncoype DX en cáncer de mama y colon, avanzando en la magnitud y profundidad de nuestros productos, con el fin de optimizar las decisiones de tratamiento en múltiples tipos de cáncer”.

16 i Medicus

Roles potenciales para el test diagnóstico de Oncotype DX para cáncer de colon estado III Una evaluación de las similitudes y diferencias biológicas entre cáncer de colon estado II y III sugiere que el puntaje de recurrencia para cáncer de colon de Oncotype DX (en inglés, Oncotype DX colon cancer Recurrence Score®), disponible actualmente para planear el tratamiento en cáncer de colon en estado II, además puede predecir el riesgo de recurrencia en cáncer de colon en estado III. El estudio Comparison of molecular and pathologic features of stage II and stage III colon cancer in 4 large studies conducted for development of the 12-gene colon cancer Recurrence Score, fue presentado en una sesión oral. “Algunas características del tumor, como el grado, y un pequeño número de genes individuales fueron identificados como los que parecen diferenciar los estados II y III en cáncer de colon. Sin embargo, hay una semejanza notable entre los dos estados para la gran mayoría de los 375 genes estudiados y para el Puntaje del Oncotype DX colon cancer Recurrence Score® de 12 genes”, dijo Michael J. O’Connell, M.D.,

ojos, los pulmones y la piel. Entre los síntomas más comunes se encuentran convulsiones, retardo mental, autismo, problemas de comportamiento, insuficiencia renal y alteraciones cutáneas.

Los SEGA afectan entre un 5% y un 20% de los pacientes con esclerosis tuberosa, principalmente niños y adolescentes. En la actualidad, el único tratamiento para pacientes con SEGA en progresión es la cirugía.

Los pacientes que participaron en el estudio tenían evidencia progresión tumoral. Los datos que aporta la investigación demuestran que el inhibidor mTOR redujo significativamente el tamaño de los SEGA y que ningún paciente en tratamiento con el medicamento necesitó cirugía o presentó nuevas lesiones.

El Presidente de Novartis® Oncology, Herve Hoppenot, manifesto que “nuestra esperanza es ofrecer a estos pacientes la primera medicación aprobada para tratar los SEGA asociados con esclerosis tuberosa”. Por eso, los datos de la investigación son la base de la solicitud de Novartis® a la FDA para la utilización de Afinitor® en el tratamiento de estos pacientes.

Tasigna® tendría mejores resultados que otros medicamentos en la reducción de la progresión de Leucemia Mieloide Crónica en pacientes recién diagnosticados En la Reunión Anual de ASCO 2010 fue presentado un estudio que, durante dieciocho meses, comparó Tasigna® (nilotinib) con el medicamento Glivec® (imatinib) en Leucemia Mieloide Crónica. Los resultados demostraron que la primera produjo respuestas moleculares más profundas, reduciendo la progresión a enfermedad avanzada, lo que resulta en menos muertes por

presidente asociado del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP). “Desde comienzos de este año, los médicos comenzaron a incorporar Oncotype DX en la práctica clínica para pacientes con cáncer de cólon en estado II. En estos momentos nosotros estamos realizando investigaciones adicionales para evaluar este examen en la planeación de tratamiento en la enfermedad estado III, basados en las similitudes observadas en este estudio.”

Los marcadores patológicos y expresión de 375 genes fueron comparadas entre 634 pacientes en estado II y 844 en estado III a través de cuatro estudios que fueron realizados para desarrollar el Oncotype DX colon cancer test.

Los resultados demuestran que la gran mayoría de los 375 genes y los Puntajes de Recurrencia parecen ser independientes del estado de la enfermedad, en términos de los niveles de expresión genética y las relaciones con el desenlace en los pacientes. Sin embargo, hubo diferencias identificables entre los estados II y III de cáncer de colon para algunas características tumorales y un pequeño número de genes individuales, los cuales necesitan más estudios. Los investigadores concluyeron que la relevancia clínica de estas diferencias entre estado II y III del cáncer de colon deben ser examinadas de manera más profunda en estudios prospectivos.

El análisis genómico más grande de carcinoma renal de células claras Genomic Health anunció los primeros resultados de su colaboración con Pfizer Oncology para estudiar el pronóstico del cáncer de células renales de estados tempranos, el cual demostró una fuerte correlación entre la expresión genética y el riesgo de recurrencia en esta población de pacientes. El estudio, Identification of Prognostic

Leucemia Mieloide Crónica. Es el primer estudio en comparar las dos terapias orales, en pacientes adultos diagnosticados recientemente con Leucemia Mieloide Crónica, con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica (Ph+CML, por sus siglas en inglés).

“Tasigna demostró que al hacer una inhibición más selectiva del BCR-ABL, el motor clave de la Ph+CML, se puede reducir la progresión a enfermedad avanzada incluso en mayor medida que con Glivec, el estándar actual”, manifestó el Dr. Richard Larson, investigador del estudio ENESTnd y director del programa de neoplasias malignas hematológicas en la Universidad de Chicago. “La eficiencia y seguridad alcanzados por Tasigna en el estudio le brinda a los pacientes y a sus médicos una importante nueva opción de tratamiento.

La prueba clínica ENESTnd (evaluando la eficiencia y seguridad de Nilotinib en pruebas clínicas de pacientes recientemente diagnosticados con Ph+CML, por sus siglas en inglés), es un estudio abierto, multicéntrico y aleatorizado que comparó la seguridad y efectividad de Tasigna® contra Glivec®, en pacientes adultos con diagnósticos recientes de Leucemia Mieloide Crónica con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica. En el mismo participaron 846 pacientes en 217 centros alrededor del mundo. n Abstract 2004 Findings on everolimus in patients with subependymal giant cell astrocytomas (SEGAs) associated with tuberous sclerosis (TS), a genetic disorder which causes tumors to form in many vital organs, including the brain.

Abstract 6501 18-month (median follow-up) study results with Tasigna in adult patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML) in chronic phase.

> MEDICUS habló con el doctor Dr. Steven Shak, director médico de Genomic Health.

Genomic Markers in Patients with Localized Clear Cell Renal Cell Carcinoma, es el análisis genómico más grande de carcinoma de células claras renal realizado a la fecha y fue presentado en la reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica. n

Referencias 1. Comparison of molecular and pathologic features

of stage II and stage III colon cancer in 4 large studies conducted for development of the 12-gene colon cancer Recurrence Score (Abstract 3503).

2. Identification of Prognostic Genomic Markers

in Patients with Localized Clear Cell Renal Cell Carcinoma (Abstract 4501).

EDICIÓN No. 5 • Agosto / OCTUBRE 2010

Recommended as Category 1 treatment following tyrosine kinase inhibitor failure

NCCN

â&#x20AC;

EVENTO LINFOMA

La terapia de mantenimiento con Rituximab reduce la recaída de linfoma Un estudio presentado en sesión plenaria de la pasada reunión anual de ASCO y en la decimoquinta Reunión de la European Hematology Association, demostró la efectividad del tratamiento.

L

a terapia de mantenimiento con Rituximab redujo a la mitad el riesgo de recaída de pacientes con linfoma folicular que respondieron a la terapia de inducción con una combinación de Rituximab y quimioterapia, de acuerdo con los resultados de un gran ensayo clínico internacional titulado Primary Rituximab and Maintenance (PRIMA).

Los estudios muestran que el linfoma, como muchos otros tipos de cáncer, puede ser ahora visto como una enfermedad crónica, que requiere terapia crónica para ayudar a mantenerla en remisión, explicó el Dr. George Sledge Jr., MD, presidente electo de la American Society of Clinical Oncology (ASCO). “Es interesante ver si esto se traduce en un beneficio respecto a la supervivencia”, añadió.

El Rituximab ya ha sido aprobado para la terapia de mantenimiento, pero en los Estados Unidos el etiquetaje aclara que la aprobación aplica sólo para pacientes que recibieron terapia de inducción con ciclofosfamida, vincristina y prednisona. La aprobación estuvo basada en los resultados del estudio E1496, que comenzó en 1997, cuando la inducción se llevaba a cabo con quimioterapia únicamente. La práctica clínica ha cambiado, y ahora la inducción es comúnmente llevada a cabo con una combinación de Rituximab más quimioterapia, usualmente el esquema CHOP. Cuando los resultados del estudio E1496 fueron publicados el año pasado (J Clin Oncol.

18 i Medicus

2009;27:1607-1614), los investigadores explicaron que una de las preguntas no evaluadas en el ensayo clínico era si debía usarse Rituximab en la fase de mantenimiento en pacientes que ya habían recibido Rituximab durante la fase de inducción terapéutica. El PRIMA estuvo dispuesto a responder esta pregunta y ahora ha sido esclarecido el beneficio del mantenimiento del Rituximab, en pacientes que inicialmente fueron tratados con la combinación previa.

Beneficio significativo en la supervivencia libre de enfermedad El ensayo clínico fue desarrollado con 1.217 pacientes que padecían de Linfoma Folicular, la mayoría de los cuales (75%) habían recibido terapia de inducción con Rituximab más CHOP; el resto recibió Rituximab con otros tipos de combinaciones de quimioterapia. Los pacientes fueron posteriormente aleatorizados para recibir mantenimiento con Rituximab (una dosis de 375 mg/m2 intravenosamente cada ocho semanas durante dos años) o para ser seguidos mediante observación únicamente.

Una mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión fue evidente en el grupo del Rituximab. Durante una promedio de seguimiento de veinticinco meses, la progresión de la enfermedad ocurrió en un 18% de los pacientes en el grupo del Rituximab y en un 34% de los pacientes en el grupo de observación (hazard ratio, 0.50; P < .0001). Los beneficios fueron observados sin importar la etapa de remisión del

paciente, la edad, o el régimen de tratamiento previo, reportó Gilles Salles, MD, de la Universidad de Lyon (Francia), líder de la investigación.

La terapia de mantenimiento con Rituximab fue bien tolerada. El efecto adverso más comúnmente reportado fue las infecciones (37% en el grupo de Rituximab y 22% en el grupo de observación). El Dr. Salles concluye que los resultados del PRIMA proveen evidencia para “un nuevo estándar de cuidado en el linfoma folicular”.

El investigador principal del ensayo clínico E1496, Howard Hochster, médico y profesor de medicina en el Instituto de Cáncer de la Universidad de Nueva York, en esa ciudad, expresó que el estudio PRIMA confirma los hallazgos del estudio E1496. A pesar de las pequeñas diferencias entre los estudios, el Dr. Hochster dijo que está de acuerdo con los comentarios conclusivos del Dr. Salles. ¿Pero los pacientes sobreviven por más tiempo?

Hasta ahora, no hay datos de supervivencia provenientes del ensayo PRIMA. El ensayo E1496 mostró un beneficio similar en la supervivencia libre de progresión a la de aquella observada en el ensayo PRIMA. El efecto del mantenimiento con Rituximab en la supervivencia global tuvo una significancia estadística limítrofe (92% en el grupo de Rituximab versus 86% en el grupo de observación a 3 años; P= .05). A la época, el Dr. Hochster dijo que el tiempo de seguimiento había sido muy

> Dr. George Sledge

corto para determinar supervivencia. Por otro lado, el mantenimiento con Rituximab es “razonablemente no tóxico” y puede mejorar la supervivencia libre de enfermedad por varios años, añadió.

Adicionalmente, un beneficio de supervivencia fue mostrado para la terapia de mantenimiento con Rituximab en un metaanálisis publicado por Liat Vidal, médico del Centro Médico Rabin en Petah-Tikva, Israel, el año pasado, sobre cinco ensayos clínicos que involucraban más de 1.000 pacientes (J Natl Cáncer Inst. 2009;101:248-255). “El mantenimiento del Rituximab debe ser usado para pacientes con linfoma folicular en recaída de tras un tratamiento de inducción satisfactorio”, concluyó la Dra. Vidal. Este uso no está actualmente recomendado en las guías de práctica clínica, pero muchos médicos han estado aplicándola en la actualidad, añadió la autora.

Sin embargo, algunos ítems fueron reportados como de cuidado por el NCI. Este análisis confirma el valor del Rituximab para extender la vida de pacientes con linfoma folicular, según Wyndham Wilson, médico, jefe de la sección Lymphoma Therapeutics Section, del Centro de Investigación para el Cáncer del NCI. Ésto no responde la pregunta de si los pacientes tratados con Rituximab como mantenimiento, viven por más tiempo que los pacientes que son tratados con Rituximab cuando su enfermedad recae, resalta el autor. “Pero no podemos concluir a partir de este análisis que la terapia de mantenimiento es el enfoque óptimo para administrar Rituximab”.

El estándar de cuidado actual en los Estados Unidos es tratar a los pacientes con linfoma folicular con Rituximab, cuando su enfermedad recae tras una quimioterapia inicial, reporta el Dr. Wilson. Los hallazgos de dicho metaanálisis no justifican cambiar el estándar, concluye el Dr. Están pendientes las conclusiones de la discusión de los resultados presentados en ASCO, para ver si disuaden la opinión de los expertos acerca de la terapia de mantenimiento con Rituximab en el linfoma folicular. n Abstract 8100 Use of maintenance rituximab (R) in the United States following R-based induction for follicular lymphoma (FL).

EDICIÓN No. 5 • Agosto / OCTUBRE 2010

®

MabThera ® (rituximab) ANTICUERPO MONOCLONAL COMPOSICIÓN: Un FRASCO-AMPOLLA contiene rituximab en concentraciones de: 100 mg/10mL o 500 mg/50 mL de rituximab. INDICACIONES: MabThera está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkiniano (LNH) de bajo grado o folicular de células B grandes CD20+, recurrente o resistente a la quimioterapia; pacientes no pretratados con linfoma folicular en estadio III-IV, en combinación con quimioterapia a base de CVP; pacientes con linfoma no hodgkiniano difuso de células B grandes CD20+, en combinación con quimioterapia a base de CHOP; tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfomas foliculres que hayan respondido a la terapia de inducción; en asociación con quimioterapia para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratada anteriormente o recidivante/refractaria. POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: MabThera se administra en infusión i.v. por una vía específica. La solución para infusión preparada no debe administrarse en inyección i.v. ni en infusión en bolo. Como premedicación, deben administrarse siempre un analgésico/antipirético (p. ej.: paracetamol) y un antihistamínico (p. ej.: difenhidramina) 30-60 minutos antes de cada infusión de MabThera.

También debe considerarse la posibilidad del uso de corticosteroides como premedicación, particularmente si MabThera no se administra en asociación con quimioterapia que contenga esteroides. Se recomienda administrar la primera infusión a una velocidad inicial de 50 mg/h, después de pasada media hora, aumentar a razón de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Las siguientes infusiones pueden iniciarse a una velocidad de 100 mg/h, aumentándose luego a razón de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Linfomas no hodgkinianos de bajo grado o foliculares: Dosis habitual: La dosis recomendada de MabThera en monoterapia para pacientes adultos es de 375 mg/m2 de superficie corporal en infusión i.v., una vez por semana, durante 4 semanas. La dosis recomendada de MabThera en asociación con cualquier quimioterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal durante 8 ciclos (21 días/ciclo), administrada en el día 1 de cada ciclo tras la administración i.v. del componente glucocorticoide de la quimioterapia (si procede). Retratamiento tras una recaída: Se ha vuelto a tratar con MabThera/Rituxan (375 mg/m2 de superficie corporal en infusión i.v. semanal, durante 4 semanas) a pacientes que habían respondido inicialmente a este medicamento (v. Retratamiento, 4 dosis a intervalos semanales).

Tratamiento de mantenimiento: Los pacientes que hayan respondido al tratamiento de inducción pueden recibir terapia de mantenimiento con MabThera en una dosis de 375 mg/m2, una vez cada 3

meses, hasta la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 2 años. Linfomas no hodgkinianos difusos de células B grandes: MabThera debe administrarse en asociación con la pauta poliquimioterápica CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona y vincristina). La dosis recomendada de MabThera es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada el día 1º de cada ciclo de quimioterapia de 8 ciclos tras la administración intravenosa del corticosteroide del régimen CHOP. Los otros componentes de CHOP deben administrarse después de MabThera.

Leucemia linfocítica crónica: La dosis recomendada de MabThera/Rituxan en asociación con quimioterapia para pacientes no pretratados o en recidiva/refractarios es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada en el día 1 del primer ciclo, seguida de 500 mg/m2 de superficie corporal, administrada en el día 1 de cada ciclo siguiente hasta un total de 6 ciclos. La quimioterapia debe administrarse después de la infusión de MabThera. Para reducir el riesgo de síndrome de lisis tumoral, en los pacientes con LLC se recomienda la profilaxis con suficiente hidratación y la administración de uricostáticos desde 48 horas antes del comienzo del tratamiento. En los pacientes con LLC cuyo recuento linfocitario sea superior a 25 x 109/1, se recomienda administrar i.v. 100 mg de prednisona/prednisolona poco antes de la infusión de MabThera para reducir la tasa y la gravedad de reacciones agudas a la infusión y/o el síndrome de liberación de citocinas. No se recomienda reducir la dosis de MabThera. Cuando se administre MabThera en asociación con quimioterapia, deben aplicarse las reducciones posológicas habituales para los quimioterápicos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al medicamento o a las proteínas murinas.

PRECAUCIONES: En el uso tras la comercialización, se han descrito reacciones graves relacionadas con la infusión que tuvieron un desenlace fatal. Las reacciones graves se presentaban habitualmente al cabo de 1 a 2 horas desde el comienzo de la primera infusión de MabThera, se caracterizaban por reacciones pulmonares e incluían en algunos casos lisis tumoral aguda y ciertas características del síndrome de lisis tumoral (como hiperuricemia, hipercalcemia, hipocalcemia, insuficiencia renal aguda o concentraciones altas de LDH), además de fiebre, escalofríos, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas. En caso de síndrome grave de liberación de citocinas y de reacciones pulmonares graves, la infusión ha de retirarse inmediatamente y debe instaurarse un tratamiento agresivo de los síntomas, estos pacientes deben mantenerse en estrecha vigilancia. Los pacientes con una masa tumoral grande o un número alto (> 25 x 109/l) de células malignas en circulación, por ejemplo los que presentan leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma de las células del manto (LCM), pueden correr un riesgo mayor de sufrir una grave reacción relacionada con la

infusión. A estos pacientes se los debe mantener bajo una vigilancia muy estrecha durante toda la primera infusión.

Además, se debe evaluar en ellos la conveniencia de una velocidad de infusión reducida en la primera infusión. A diferencia del síndrome de liberación de citocinas, las reacciones auténticas de hipersensibilidad suelen producirse a los pocos minutos de iniciarse la infusión.

Durante la administración de MabThera, es preciso disponer de medicamentos para tratar inmediatamente las reacciones alérgicas (p. ej.: epinefrina, antihistamínicos, corticoides), en el caso de que sobrevengan. Dada la posibilidad de hipotensión durante la infusión de MabThera, debe considerarse la conveniencia de retirar la medicación antihipertensora desde 12 horas antes de la infusión hasta el final de la misma. Se han descrito angina de pecho y arritmias cardíacas en pacientes tratados con MabThera.

Por ello, los pacientes con antecedentes de cardiopatía requieren una estrecha vigilancia. Tras la administración i.v. de proteínas, pueden darse reacciones anafilactoides y otras reacciones alérgicas; por tanto, debe disponerse de adrenalina, antihistamínicos y corticosteroides para su uso inmediato. Durante la primera hora de infusión deberá mantenerse a los pacientes bajo observación. Cuando MabThera se asocie a la pauta CHOP o CVP, deben realizarse hemogramas periódicos de acuerdo con las prácticas médicas habituales. Las infusiones de MabThera deben administrarse en un entorno hospitalario con un equipo completo de reanimación inmediatamente disponible y bajo la estrecha vigilancia de un oncólogo o hematólogo experimentado.

A los pacientes con antecedentes de hepatitis B se los someterá a un estrecho seguimiento de signos de hepatitis B activa cuando el rituximab se utilice junto con quimioterapia citotóxica En muy raras ocasiones se ha descrito leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) con el uso de MabThera contra los LNH tras la comercialización del producto. La mayoría de los pacientes habían recibido MabThera en asociación con quimioterapia o como parte de un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Los médicos que traten a pacientes con LNH deben considerar la posibilidad de LEMP en el diagnóstico diferencial de los que refieran síntomas neurológicos; la consulta de un neurólogo debe considerarse clínicamente indicada. No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos tras el tratamiento con MabThera/Rituxan; no se recomienda la vacunación con vacunas elaboradas con virus vivos. Los pacientes tratados con MabThera pueden recibir vacunas de virus no vivos. Ahora bien, dado el caso pueden disminuir las tasas de respuesta. Uso en niños: No se ha investigado la inocuidad y la eficacia de MabThera en los niños. EMBARAZO Y LACTANCIA: MabThera no debe administrarse a mujeres embarazadas, salvo que los beneficios esperados sean mayores que el riesgo potencial. Las mujeres en edad fértil deben aplicar algún

método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con MabThera y los 12 meses siguientes. MabThera no debe administrarse a las madres lactantes.

EFECTOS SECUNDARIOS: A continuación relacionamos las reacciones adversas notificadas como muy frecuentes en pacientes con linfoma de bajo grado o folicular que habían recibido MabThera en monoterapia o como tratamiento de mantenimiento en estudios clínicos: Infecciones e infestaciones: Infección bacteriana, infección vírica.

Trastornos de la sangre y del sistema línfático: Neutropenia, leucocitopenia. Trastornos del sistema inmunitario: angioedema.

Trastornos gastrointestinales: Náuseas.

Trastornos de piel y tejido subcutáneo: Prurito, exantema.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Fiebre, escalofríos, astenia, cefalea.

Exploraciones complementarias: disminución de la IgG. A continuación relacionamos las reacciones adversas graves notificadas como muy frecuentes en pacientes tratados con R-CHOP contra LDCBG, R-CHOP contra linfomas foliculares o R-FC contra LLC en pacientes no pretratados o en recidiva/refractarios: Infecciones e infestaciones: bronquitis. Trastornos de la sangre y del sistema línfático: neutrocitopenia febril, trombocitopenia. Trastornos de piel y tejido subcutáneo: alopecia.

Experiencia tras la comercialización: Se han observado complicaciones cardíacas graves (p. ej., insuficiencia cardíaca e infarto agudo de miocardio), sobre todo en pacientes con cardiopatía previa o tratamiento con fármacos cardiotóxicos, y generalmente asociadas a reacciones relacionadas con la infusión. Insuficiencia respiratoria e infiltrados pulmonares asociados a reacciones realcionadas con la infusión. Se ha observado perforación gastrointestinal, letal en algunos casos, en pacientes con LNH tratados con rituximab en asociación con quimioterapia. INTERACCIONES: Los pacientes con títulos de anticuerpos humanos antimurinos (HAMA) o antiquiméricos (HACA) pueden experimentar reacciones alérgicas si reciben otros anticuerpos monoclonales con fines diagnósticos o terapéuticos.

SOBREDOSIFICACIÓN: No se ha descrito ningún caso de sobredosificación Información sobre Incompatibilidades: e Instrucciones para el uso, conservación y la eliminación – favor consultar vademecum PLM. PRESENTACION: Concentrado de solución para infusión. Caja por 2 frascosampollas con 10 mL (100 mg) (Reg. San. INVIMA 2010M013359 R1). y 1 frasco-ampolla con 50 mL (500 mg). (Reg. San. INVIMA 2010M-0010348).

BIBLIOGRAFÍA: Mayor información PRODUCTOS ROCHE S.A. A.A. 80372 Bogotá, Colombia

MAB 003-FEB/10

RECONSTRUYENDO VIDAS

INDUSTRIA INVESTIGACIÓN

Bayer y Sirtex Medical empezarán un ensayo clínico sobre tratamiento para el cáncer hepático avanzado La finalidad de este estudio es conocer cuál de las dos terapias puede tener más beneficios para los pacientes con cáncer hepático inoperable.

E

l medicamento Nexavar® (Sorafenib), del laboratorio Bayer AG, será sometido nuevamente, como tratamiento para el cáncer hepático avanzado, a pruebas que lo compararán con una modalidad de radioterapia propuesta por la compañía Sirtex Medical Ltda., en un estudio de fase final en pacientes provenientes de la región Asia-Pacífico.

Un total de trescientos sesenta pacientes con cáncer hepático inoperable, en trece países diferentes, recibirán Nexavar® o el tratamiento con microesferas SIR-spheres® ofrecido por Sirtex. El estudio está siendo organizado por el Centro Nacional para el Cáncer en Singapur.

“Esperamos concluir cuál terapia es mas benéfica para los pacientes en términos de mejor supervivencia, reducción del tumor y calidad de vida,” expresó el Doctor Pierce Chow, consultor

senior del Departamento de Cirugía del Centro Nacional para el Cáncer en Singapur y quien estará liderando el estudio. “Esta terapia será utilizada posteriormente como primera línea, y la otra como tratamiento de segunda línea”.

Cerca del 80% de casos de pacientes con cáncer hepático ocurren en la región Asia-Pacífica, y la mayoría de personas son diagnosticadas en etapas muy tardías para la cirugía, según la Organización Mundial de la Salud.

Este cáncer mata cerca de 610 mil personas en todo el mundo cada año, haciéndose el cuarto tumor más mortal, expresó la Agencia de las Naciones Unidas.

Un previo ensayo clínico, que combinó los dos tratamientos, extendió la vida de los pacientes cerca de un año, un resultado que era mejor que el obtenido con cualquiera de los productos

por separado. Estos resultados fueron presentados por primera vez en la Reunión Anual de ASCO en Chicago.

El cáncer hepático es causado principalmente por los virus de la Hepatitis B o C, que son transmitidos a través de contacto sanguíneo o sexual, y atacan el órgano, según el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos. Si se deja sin tratamiento, los pacientes con cáncer hepático avanzado tienen una media de supervivencia de alrededor de tres meses, estableció el Centro para el Cáncer en Singapur. n Abstract 4072 Multicenter phase II study of SIR-sphere plus sorafenib as first-line treatment in patients with nonresectable hepatocellular carcinoma: The AsiaPacific Hepatocellular Carcinoma Trials Group Protocol 05 (AHCC05).

CÁNCER DE PRÓSTATA

Utilización de cabazitaxel mejoraría la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata avanzado hormonorresistente Los resultados de un estudio de fase III demuestran una mejora del 28% en la supervivencia global.

T

ROPIC, un estudio de fase III cuyos resultados fueron presentados en ASCO 2010, demostró que la molécula cabazitaxel, combinada con prednisona/ prednisolona, mejora significativamente la supervivencia global, en comparación con una combinación activa de quimioterapia de mitoxantrona y prednisona/prednisolona, en pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonorresistente, cuya enfermedad progresó con la quimioterapia con docetaxel.

El doctor Marc Cluzel, Ph.D y Vicepresidente Ejecutivo de Investigación y Desarrollo del laboratorio Sanofi-aventis, dijo que “los resultados actualizados continúan demostrando una mejora en la supervivencia global de los pacientes respecto a los conseguidos con un régimen de quimioterapia estándar. Son resultados alentadores en un estadio del cáncer de próstata que resulta difícil de tratar".

Los resultados actualizados del objetivo principal de valoración del estudio (supervivencia global) muestran que la combinación de cabazitaxel y prednisona/prednisolona, permitió reducir significativamente el riesgo de muerte un 28% [HR=0,72 (IC 95%: 0,61-0,84); P<0,0001], con una mejora en la mediana de la supervivencia

20 i Medicus

global de 15,1 meses, frente a los 12,7 meses del grupo de combinación con mitoxantrona.

Los acontecimientos adversos hematológicos de grado 3/4 notificados con más frecuencia con cabazitaxel, fueron: neutropenia (81,7%) valorada mediante resultados analíticos, leucopenia (68,2%), anemia (10,5%) y neutropenia febril (7,5%). Los acontecimientos adversos no hematológicos de grado 3/4 notificados con más frecuencia, fueron: diarrea (6,2%), fatiga (4,9%) y astenia (4,6%). El 18,3% de los pacientes del grupo de cabazitaxel se vio obligado a interrumpir el tratamiento por acontecimientos adversos, frente al 8,4% de los integrantes del grupo de mitoxantrona. En el grupo de cabazitaxel, los acontecimientos adversos más frecuentes surgidos durante el tratamiento y que obligaron a interrumpirlo, fueron: neutropenia (2,4%), hematuria (1,3%), diarrea (1,1%) y fatiga (1,1%). El porcentaje de pacientes que experimentaron neuropatía periférica de grado 3/4 fue del 0,5% en el grupo de cabazitaxel y del 0,3% en el de mitoxantrona.

Las muertes ocasionadas por acontecimientos adversos alcanzaron el 4,9% en el grupo de cabazitaxel (mayoritariamente producidas por la neutropenia y sus complicaciones) frente al 1,9% del grupo de mitoxantrona.

"La principal motivación que guía toda nuestra labor es aportar soluciones que tengan una repercusión importante en los pacientes con cáncer, como el cáncer de próstata hormonorresistente metastásico", afirmó el Dr. Debasish Roychowdhury, Vicepresidente Senior de la división de Oncología Global de Sanofi-aventis. "Cabazitaxel es uno de los muchos compuestos en fase de investigación que esperamos presentar ante la comunidad oncológica en los meses y años venideros". n Abstract 4508 Cabazitaxel or mitoxantrone with prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Final results of a multinational phase III trial (TROPIC).

Sobre el ensayo TROPIC El estudio TROPIC se llevó a cabo en 146 centros de veintiséis países de todo el mundo. Este estudio randomizado fase III, evaluó a 755 pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonorresistente, cuya enfermedad había progresado con la quimioterapia basada en docetaxel.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir cabazitaxel más prednisona/prednisolona o mitoxantrona más prednisona/prednisolona (378 y 377 pacientes, respectivamente). Los pacientes pudieron recibir como máximo 10 ciclos del régimen asignado.

El criterio principal de valoración del estudio fue la supervivencia global. Los criterios secundarios de valoración incluían la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta tumoral, la progresión tumoral, la respuesta del antígeno prostático específico (PSA), la progresión del PSA, la respuesta del dolor y su progresión. La progresión de la enfermedad en este ensayo se definió como progresión del tumor, progresión del PSA o progresión del dolor.

EDICIÓN No. 5 • Agosto / OCTUBRE 2010

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* De enero de 2004 a mayo de 2009

Genomic Health, Oncotype DX, and Recurrence Score are registered trademarks of Genomic Health, Inc. © 2009 Genomic Health, Inc. All rights reserved. GHI700 06/09

References: 1. Paik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826. 2. Paik S, et al. J Clin Oncol. 2006;24(23):3726-3734. 3. Dowsett M, et al; on behalf of the ATAC Trialists’ Group Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom, et al. SABCS. 2007. Abstract 53. 4. Albain K, et al. SABCS. 2007. Abstract 10. 5. Data on file. 6. Harris L, et al. J Clin Oncol. 2007;25(33):5287-5312. 7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™.

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EDUCACIÓN CONTINUADA CÁNCER OCULAR

Los tumores oculares que comprometen la visión indican la presencia de una enfermedad extensa

El cáncer ocular puede presentarse como un tumor localizado, ser localmente avanzado o extenderse con metástasis distantes. En cada situación, el enfoque terapéutico y el pronóstico pueden variar ampliamente. MEDICUS presenta este documento educacional tomado del Volumen 55, No. 01 de 2010 del Oncolog, del MD Anderson Cáncer Center.

E

n el University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, los tratamientos para el cáncer ocular localizado pueden incluir cirugía laser y otros tipos de radiación, con el objetivo de extender la vida del paciente y preservar al máximo la calidad de la visión. Inclusive, en algunos casos se logra conservar la visión a pesar de encontrarse en estados avanzados, inclusive metastásicos. La tasa de supervivencia global para

¼ 22 i Medicus

los pacientes con tumores oculares no metastásicos es cercana al 80%.

En los adultos, el tumor primario más común en el ojo es el Melanoma Uveal, seguido del Linfoma Intraocular. El Retinoblastoma es el tumor ocular primario más común en los niños.

Melanoma Uveal El Melanoma Uveal surge de los melanocitos atípicos encontrados en la retina, generalmente

en la úvea. Cuando este tumor se encuentra limitado al ojo, el pronóstico depende principalmente de tres factores: el diámetro mayor del tumor primario, la localización y la invasión extraocular.

Si el diámetro mayor del tumor ocular primario es mayor a 15 mm, el riesgo de metástasis aumenta, así como el riesgo de recurrencia local. Por esta razón, las lesiones con un diámetro mayor a 15 mm deben ser tratadas con

enucleación. “Si son menores de 15 mm, la radioterapia localizada es efectiva para el control de la enfermedad”, dijo Agop Y. Bedikian, M.D., profesor del Departamento de Oncología Médica del Melanoma.

En los pacientes con Melanoma Uveal primario, la localización del tumor frecuentemente se ve reflejada en la sintomatología y el tiempo de evolución. “Las lesiones de localización lateral y anterior de la órbita – como los tumores que surgen en el iris o del cuerpo ciliado – generalmente son diagnosticados en estados avanzados, de manera que el riesgo de coexistir con enfermedad metastásica es muy alto”, dijo el Dr. Bedikian. “Estos tumores usualmente son tratados con enucleación”. Si la localización del tumor es posterior, como por ejemplo en la coroides, la temprana aparición de síntomas, como visión borrosa o fosfenos permite tener una sospecha clínica y un diagnóstico cuando el tumor es de un tamaño potencialmente curable, conduciendo así a un mejor desenlace en términos de supervivencia. Los tumores localizados en este sitio pueden ser manejados con radioterapia y seguimiento.

El compromiso localmente avanzado es un claro factor de riesgo para compromiso metastásico. “Una vez las células tumorales comprometen la esclera invaden los plexos vasculares, lo que facilita una diseminación hematógena tumoral”, dijo el Dr. Bedikian. El compromiso extraocular también significa una alta probabilidad de recurrencia del tumor en la órbita, de manera que la enucleación brinda un mejor control de la enfermedad. “Por otro lado, en caso de recurrencia después de realizar radioterapia, se debe intervenir quirúrgicamente con exenteración de los tejidos de la órbita para prevenir recaídas adicionales”.

El tratamiento del Melanoma Uveal primario depende mucho de si el tumor ya ha metastasizado a otros órganos en el momento del diagnóstico. “Desafortunadamente, no existe un tratamiento efectivo una vez se han producido metástasis”. Dijo el Dr. Bedikian. “El hígado está involucrado en más del 85% de los casos, y lo tumores no responden bien al tratamiento sistémico”. Los pacientes que tienen un melanoma metastásico limitado al hígado pueden beneficiarse de la terapia regional dirigida. Estas terapias, aunque no son curativas, se asocian con mejor respuesta comparada con la terapia sistémica. El Dr. Bedikian, investigador principal

de los pacientes diagnosticados con esta enfermedad logra conservar ambos ojos después del tratamiento. La mitad pierde un ojo y el resto queda ciego.

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EDUCACIÓN CONTINUADA

“Tengo la esperanza de que con los protones estemos en capacidad de ofrecer radioterapia a más pacientes”.

Metástasis al ojo Los tumores que se presentan dentro del ojo comúnmente son metástasis de tumores originados en otros sitios, particularmente de la mama y del pulmón. Si se piensa que un tumor intraocular es una metástasis, se debe determinar el sitio del tumor primario y la extensión de las metástasis. “Debido a la alta asociación entre la enfermedad intraocular y la enfermedad metastásica en el cerebro y sistema nervioso central, siempre que tengamos un diagnóstico sugestivo de metástasis intraocular, obtenemos una imagen del cerebro y del neuroeje para asegurarnos de que no existe compromiso de esos tejidos”, dijo el Dr. Gombos.

El tratamiento de las metástasis oculares usualmente incluye radioterapia, aunque la quimioterapia sistémica y la cirugía laser tienen indicaciones en algunos casos. El Dr. Gombos dijo que la radiación externa es la opción de tratamiento más frecuentemente administrada, pero ocasionalmente se realiza braquiterapia de placa.

“La localización del tumor en relación con otras estructuras y la sensibilidad inherente a la radiación del tumor son factores críticos para la conservación de la visión,” dijo el Dr. Gombos. “Una vez tuve una paciente con cáncer de mama avanzado con 15 metástasis oculares, en quien tuvimos la capacidad de conservar su visión 20/20 por los siguientes tres a cuatro años, hasta que finalmente murió a causa de su cáncer de mama”.

en varios estudios clínicos sobre melanoma metastásico, dijo que los estudios han mostrado que la decarbazina y otros agentes quimioterapéuticos que son efectivos contra el Melanoma Cutáneo, no son efectivos para el tratamiento sistémico del Melanoma Uveal o para prevenir la aparición de enfermedad metastásica.

“La biología de los Melanomas Uveales es distinta a la de los Melanomas Cutáneos”, dijo Scott E. Woodman, M.D., Ph.D., fellow de oncología clínica en el M. D. Anderson, cuya investigación incluye el rol de las mutaciones genéticas en el melanoma. Él dijo que estos hallazgos podrían explicar por qué algunas de las terapias que tradicionalmente han funcionado en otros tipos de melanoma no han sido efectivas para el tratamiento del Melanoma Uveal. “A todos los llamamos melanomas, pero existen diferencias, no sólo en su localización anatómica. Son más diferentes molecularmente, de lo que podemos imaginar”, dijo el Dr. Woodman. Hasta el 50% de los Melanomas Uveales tienen una mutación del gen GNAQ (Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha), una mutación no vista en ninguna otra forma de melanoma, hasta la fecha. Además, algunas mutaciones encontradas en los melanomas cutáneos no se encuentran en los Melanomas Uveales.

“Las vías moleculares de señalización de estos tipos de melanoma son distintas; de este modo, los objetivos terapéuticos en el área de estudios clínicos serán diferentes. Debido

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a que los agentes de quimioterapia sistémica actuales no son efectivos contra el Melanoma Uveal, la mayoría de los pacientes son tratados con radioterapia o enucleación. Buscando preservar la visión, la radioterapia es el tratamiento preferido por encima de la enucleación”, dijo el Dr. Bedikian.

Dan S. Gombos, M.D., profesor asociado de la Sección de Oftalmología, Departamento de Cirugía de Cabeza y Cuello del M. D. Anderson Cancer Center, estimó que cerca de la mitad de los pacientes con Melanoma Uveal en su consulta son candidatos para radioterapia. La radioterapia más frecuentemente usada para el tratamiento del Melanoma Uveal es la braquiterapia de placa, en la cual una placa radioactiva es fijada en la superficie del ojo, sobre el área del tumor, minimizando la exposición de los tejidos circundantes a la radiación. El Dr. Gombos añadió que durante el próximo año, el M. D. Anderson Cancer Center está planeando instalar un equipo para el tratamiento de los tumores oculares en los adultos, con rayos de protones.

El M. D. Anderson actualmente usa rayos de protones para el tratamiento de los niños con retinoblastoma y para tratar tumores primarios de la órbita, pero se necesita un equipo diferente para pacientes con Melanoma Uveal. “Buscamos ser uno de los pocos centros que ofrecen placas para braquiterapia y terapia de protones, dependiendo de la situación del paciente. La mayoría de los centros ofrecen uno u otro”, dijo.

“

Situaciones en el proceso diagnóstico El cáncer ocular puede ser difícil de diagnosticar debido a que puede no haber síntomas, aunque algunos casos debutan con visión borrosa o fosfenos. El Dr. Gombos dijo que, en caso de sospecha de cáncer intraorbitario, el paciente debe ser remitido a un oftalmólogo en lugar de un optómetra para un examen del ojo. “Hay muchas cosas que pueden causar visión borrosa; en el paciente con cáncer, la enfermedad metastásica es una de ellas.

Si un oftalmólogo ve una lesión metastásica, debemos sugerir fuertemente que el paciente sea remitido a un centro integral oncológico lo más pronto posible. Algunas veces el oftalmólogo es el primer médico en diagnosticar recaídas tumorales o progresión de la enfermedad por aparición de metástasis.”

Los médicos pueden tranquilizar al paciente al momento de la detección de una lesión ocular con sospecha de neoplasia. “Entre todos los pacientes que me han remitido con un posible diagnóstico de Melanoma Ocular, en cerca de la mitad de los casos no he estado de acuerdo con el diagnóstico inicial”, djio el Dr. Gombos. “Estos pacientes tienen lesiones indeterminadas o congénitas. Para la mayoría de las lesiones se realiza observación y seguimiento. En la medida que no crezcan, no reflejan un riesgo para el paciente”. Sin embargo, debido a que las posibilidades de conservar la visión y calidad de vida mejoran con el tratamiento temprano, los pacientes –especialmente aquellos con historia de cáncer– con lesiones oculares deben ser remitidos a un centro oncológico. n

En los adultos, el tumor primario más común en el ojo es el Melanoma Uveal. El Retinoblastoma es el más frecuente en los niños

”

Medicus i 23

HEMATOLOGÍA HEMATOLOGÍA

Nuevos hallazgos en linfomas y mielomas MEDICUS reseña algunos de los estudios e investigaciones más importantes presentadas durante el pasado Decimoquinto Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA), realizado en Barcelona.

¿Cómo ofrecer mejores tratamientos para Linfoma de Hodgkin con menores efectos secundarios?

E

l Linfoma de Hodgkin (LH) fue uno de los primeros cánceres en ser satisfactoriamente tratado con quimio/ radioterapia. Aunque exitoso en la mayoría de pacientes, esta modalidad terapéutica está asociada a toxicidad significativa (efectos secundarios). Varios grupos clínicos se encuentran investigando la posibilidad de reducir las dosis de terapia, minimizando la toxicidad y manteniendo al mismo tiempo un buen resultado. Un grupo de Koln (res. #333) presentó evidencia observando que dos ciclos (en lugar de cuatro), del esquema de quimioterapia estándar (ABVD), acompañado de una dosis de radiación menor (20Gy en lugar de 30Gy) son suficientes para alcanzar tasas similares de remisión, supervivencia prolongada y toxicidad reducida.

Otro estudio (res. #1628) demostró que los cuatro componentes de la quimioterapia (ABVD) son necesarios. Aunque la mayoría de pacientes son curados cuando se les diagnostica con LH en estadio temprano, una pequeña proporción de los pacientes no responde o presentan un peor pronóstico. Para este subgrupo de pacientes, un grupo italiano (res. #73), utilizando Tomografía por Emisión de Positrones con Fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) tras dos ciclos, demostró que era posible predecir la respuesta al tratamiento. Por tanto, los pacientes en el grupo no respondedor podían ser sometidos a tratamientos intensificados para alcanzar curación.

Ahora el Mieloma Múltiple sería una enfermedad crónica El mieloma múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica más común, con una incidencia de aproximadamente cuatro a cinco casos nuevos por cada 100.000 personas por año. En Europa, se estimaron 31.883 casos nuevos de MM y 21.677 muertes relacionadas con esta enfermedad durante el año 2002.

Una de las mayores complicaciones del MM es el compromiso óseo por células neoplásicas, generando dolor y aumento en el riesgo de fracturas. El grupo británico Medical Research Council reportó el beneficio del uso de ácido zoledrónico en comparación con clodronato disódico (bifosfonato) con el objetivo de retrasar el compromiso óseo y prolongar la supervivencia.

Los proteasomas son complejos intracelulares proteicos capaces de degradar proteínas.

Los inhibidores del proteasoma son un nuevo grupo de fármacos potencialmente efectivos

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años es la edad promedio al momento de diagnosticar linfoma no Hodgkin. Aunque muchos de estos linfomas son más frecuentes en la niñez, el 95% de los casos se presentan en adultos.

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HEMATOLOGÍA

demostrando un rol importante del Trasplante de Células sanguíneas de Cordón Umbilical en el manejo de Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) de alto riesgo en niños. Esta estrategia podría ser importante en el tratamiento de niños con LLA de alto riesgo, quienes carecen de donante de células madre emparentado o no emparentado.

Finalmente, el Dr. Stadler y su equipo (res. #1817) exploraron el rol de la Infusión tardía de Linfocitos de Donantes como estrategia para suministrar inmunoterapia curativa en pacientes con leucemia de alto riesgo. Su importante estudio demuestra un alentador perfil de seguridad y una nueva estrategia de tratamiento.

Trasplante de Células Madre e Inmunoterapia Se presentaron estudios e investigaciones en cuatro áreas: Recolección de células madre Los factores determinantes del número de células madre movilizadas por la citoquina G-CSF en donantes permanecen desconocidos. El Dr. Martin-Antonio y su equipo (res. #2069) han identificado polimorfismos (diferencias heredadas) en la molécula de adhesión estromal VCAM-1, que han tenido un impacto significativo en el número de células progenitoras CD34+, recolectadas tras la administración de G-CSF. Estos datos pueden asistir en la identificación de nuevas estrategias de recolección de células madre.

Leucemia Mieloide Crónica (LMC) Las investigaciones lideradas por el Dr. Jedema (res. #680) han examinado los mecanismos de resistencia a los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) en pacientes con LMC. De manera importante, han identificado un mecanismo inmunoterapéutico que podría contribuir a la erradicación de células madre leucémicas resistentes, así como potenciales mecanismos de resistencia.

Galski y cols. (res. #1170) examinaron los mecanismos de resistencia a los TKI en pacientes con LMC, identificando un potencial rol para los fármacos que modulan la actividad del transportador multifármacos glicoproteína P, para superar la resistencia a los TKI en la generación de muerte inmunoterapéutica mediada por células NK (un tipo de linfocito).

para el MM, y el uso de uno de estos agentes, Carfilzomib, en pacientes con MM en recaída o refractario, fue discutido. Los resultados de un amplio ensayo clínico internacional que emplea quimioterapia clásica con la adición de lenalidomida (un agente del grupo de los inmunomoduladores), fueron exhibidos.

Por otro lado, grupos italianos y holandeses discutieron el rol de los marcadores genéticos en la predicción de resultados clínicos, con esquemas de tratamiento específicos.

La terapia de mantenimiento tras Trasplante Autólogo de Médula Ósea permanece un ítem controversial. Datos provenientes de un gran ensayo clínico aleatorizado, acerca del rol de la talidomida en este contexto, fueron presentados. Finalmente, el grupo holandés HOVON (Haemato-Oncology Foundation for Adults in the Netherlands) reportó su experiencia en Trasplante Alogénico de Médula Ósea utilizando una nueva estrategia de tratamiento.

26 i Medicus

Nuevas estrategias para pacientes con Linfoma A pesar de los tratamientos que incluyen el anticuerpo monoclonal humanizado Rituximab, existe un grupo de pacientes con Linfoma B Difuso de Célula Grande (LBDCG) que recaen. El Dr. Gisselbrecht y sus colegas (res. #1059) demostraron un rol crítico del Trasplante Autólogo de Médula Ósea en el manejo de pacientes con LBDCG, cuyo tratamiento inicial incluía Rituximab.

Por su parte, el Dr. Visani y su grupo de investigación (res. #469) demostraron un rol potencialmente importante para un nuevo fármaco, bendamustine, en pacientes con linfoma en recaída. Ellos identificaron un nuevo y bien tolerado régimen de trasplante para la evaluación de pacientes con linfoma de alto riesgo.

El equipo de investigación liderado por el Dr. Ruggeri (res. #1699) aportó nuevos datos

Nuevas estrategias de tratamiento Berger y cols. (res. #1693) demostraron la actividad clínica de un nuevo inhibidor de proteasoma MLN 9708 en modelos preclínicos de linfoma de alto riesgo, identificando una potencial modalidad nueva de tratamiento en esta común neoplasia hematológica en la que frecuentemente se documenta resistencia farmacológica.

Dasatinib y nilotinib podrían convertirse en el tratamiento de primera opción para la leucemia mieloide crónica Esta enfermedad también tuvo su espacio en la Reunión Anual de ASCO, donde se presentaron importantes conclusiones.

Dos estudios presentados durante ASCO 2010 demostrarían la superioridad de dasatinib y nilotinib sobre imatinib –el fármaco usual de primera opcióncomo tratamiento para pacientes con diagnóstico reciente de leucemia mieloide crónica (LMC).

El dasatinib y el nilotinib son inhibidores de tirosina cinasa de la proteína BCRABL de segunda generación, que se han autorizado como tratamiento de segunda opción en los pacientes con LMC si el tratamiento con imatinib no es eficaz, o si no se tolera. Sin embargo, ninguno de los dos está autorizado todavía como tratamiento de primera opción, lo que corresponde al contexto en que se evaluó en ambos estudios clínicos.

Se necesitan otros fármacos de primera opción en la LMC debido a que casi un 20% de los pacientes no alcanzan una respuesta citógena completa con imatinib y otros, pues tarde o temprano podrían presentar resistencia. En el estudio sobre el dasatinib, la tasa de respuesta citógena completa confirmada fue significativamente más elevada en los pacientes que recibían dasatinib que en los que recibían imatinib a los doce meses (un 77% frente a un 66%; p = 0,007). La tasa de respuesta molecular mayor también fue mejor con dasatinib (46%) que con imatinib (28%) y los pacientes que recibían dasatinib lograron respuestas en un lapso de tiempo más breve (p < 0,0001).

El segundo estudio concluyó que el nilotinib era superior al imatinib en los pacientes con LMC recién diagnosticada. A los doce meses, las tasas de respuesta citógena completa fueron significativamente más elevadas en los pacientes con nilotinib (un 80% para los que recibían 300 mg y un 78% para los que recibían 400 mg) que en aquellos con imatinib (65%; p < 0,001 para ambas comparaciones). Con las dos dosis, quienes recibían nilotinib tuvieron una mejora significativa durante el tiempo transcurrido hasta la evolución a una fase acelerada o de crisis citoblástica, en comparación con los que recibían imatinib.

Granulocitos Un incremento en el riesgo de transformación maligna (a Síndrome Mielodisplásico, SMD o Leucemia Mieloide Aguda, LMA) está bien documentado en pacientes con Neutropenia Congénita (CN= pacientes nacidos con recuentos bajos de neutrófilos). Zeidler y cols. (res. #1765) identificaron factores moleculares y clínicos predictores de la probabilidad de desarrollo de MDS o LMA. Marks y cols. (res. #2188) reportaron importantes datos identificando un potencial beneficio del uso de voriconazol (fármaco antifúngico) como prevención primaria para infecciones fúngicas sistémicas en pacientes sometidos a Trasplante Autólogo de Médula Ósea. n

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COL

leucemia PROCEDIMIENTO

Altas tasas de respuesta con quimioterapia basada en Ofatumumab para leucemia linfocítica crónica Un estudio reportado en el Decimoquinto Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA), presentó importantes resultados para Ofatumumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20.

O

fatumumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 desarrollado por GlaxoSmithKline, en combinación con fludarabina y ciclofosfamida fue altamente activo en pacientes sin tratamiento previo para leucemia linfocítica crónica. Los resultados del estudio también mostraron que los niveles de β2-microglobulina eran un marcador pronóstico importante para la respuesta al tratamiento.

Este ensayo clínico de fase II, multicéntrico y aleatorizado con grupos paralelos, tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de dos dosis de Ofatumumab combinado con fludarabina más ciclofosfamida, dijo el investigador

principal William Wierda, médico y profesor asociado en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, en Houston, durante la presentación de los hallazgos de su estudio.

El evento final primario fue la tasa de respuesta completa, evaluada durante el tratamiento y hasta tres meses después de la última dosis.

La combinación anterior fue encontrada como altamente activa con tasas de remisión completa hasta del 41%. Las tasas de remisión global alcanzaron hasta un 75%.

El Dr. Wierda manifestó que los niveles de β2-microglobulina, el número de ciclos completados de Ofatumumab, fludarabina y ciclofosfamida, y la concentración mínima del

14.990 28 i Medicus

fármaco antes del último ciclo, fueron variables independientes relacionadas con el resultado.

“Pudimos observar altas tasas de remisión completa en la cohorte a la que se le suministraron altas dosis, comparada con la que recibió bajas dosis, aunque los números no fueron estadísticamente significativos. La tasa de respuesta global fue similar en ambos brazos del tratamiento. Encontramos que la combinación fue bien tolerada con una toxicidad dentro de lo esperado, incluyendo las reacciones relacionadas a la infusión del Ofatumumab y la neutropenia leve asociada al tratamiento”, manifestó Wierda.

Este estudio extiende los datos reportados en el 2009 por un grupo que comparaba Ofatumumab vs. Rituximab (MabThera/Rituxan, Roche), otro anticuerpo monoclonal. En el ensayo clínico más reciente, los pacientes con LLC fueron aleatorizados para recibir Ofatumumab, ya sea 500mg o 1000mg, en el día uno, con fludarabina 25mg/m2 y ciclofosfamida 250 mg/m2 en los días dos a cuatro. Se administraron seis ciclos de quimioterapia en intervalos de cuatro semanas.

El Dr. Wierda resaltó que el seguimiento en este ensayo clínico sólo fue de ocho meses. “Esperamos que los pacientes se mantengan en remisión durante un promedio de seis a ocho años, por lo que necesitamos tiempos de seguimiento más largos para hacer un análisis completo de la supervivencia libre de progresión”.

Wierda también añadió que espera que los análisis de datos de farmacocinética de este ensayo provean algunos conceptos sobre la dosificación óptima de los anticuerpos monoclonales. “Actualmente no sabemos cuál es la dosis correcta, sea para el Rituximab o para el Ofatumumab, cuando se combinan en quimioterapia. Hemos hecho estudios de escalamiento de dosis con Rituximab, pero claramente no tenemos gran cantidad de datos acerca de la manera correcta de suministrar estos anticuerpos combinados con quimioterapia. Pienso que los datos de farmacocinética provenientes de este ensayo nos darán alguna información sobre la dosificación y lo que hemos estado tratando de alcanzar con la combinación”.

Los análisis de regresión mostraron que los menores niveles de β2-microglobulina, el completar seis ciclos de Ofatumumab y una mayor concentración mínima de Ofatumumab antes de la última infusión, se correlacionaban significativamente con una mejor respuesta, incluyendo respuesta completa y menor riesgo de progresión.

“Los pacientes en este estudio tenían un riesgo ligeramente mayor que aquellos que vimos en nuestro estudio fase II con fludarabina más ciclofosfamida y Rituximab. Ellos también tenían unos niveles promedio mayores de β2microglobulina, que claramente estaban correlacionados con el grupo de pacientes de alto riesgo. Adicionalmente, un grupo de pacientes tenían características citogenéticas desfavorables en este estudio. La β2-microglobulina es claramente un factor pronóstico significativo para la respuesta”, dijo el Dr. Wierda.

El Dr. Wierda está motivado por los hallazgos farmacocinéticos tempranos. “Una cosa interesante con la vida media en este estudio es el hecho de que fue de treinta y dos horas con la primera infusión pero se incrementa hasta seiscientas horas con la dosis final. De este modo, el fármaco permanece en el cuerpo mucho tiempo después de que el tumor se ha eliminado”.

El médico Peter Borchmann del Hospital Universitario de Colonia, en Alemania, comentó acerca del uso de Ofatumumab en combinación con fludarabina y ciclofosfamida como primera línea de tratamiento. “Ésto era esperable basado en los datos ya conocidos respecto a la eficacia de la combinación del anticuerpo anti-CD20 Rituximab y el régimen de fludarabina más ciclofosfamida, que ha sido establecido como el estándar de tratamiento de los pacientes con LLC sin mayores coomorbilidades, según el estudio alemán CLL8”.

Y agregó: “aunque los datos publicados por el Dr. Wierda en el 15º. Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA) ciertamente son muy buenos, todavía queda pendiente observar en los estudios fase III si este nuevo anticuerpo realmente mejora los resultados para nuestros pacientes con LLC”. n

casos nuevos de leucemia linfocítica crónica serán diagnosticados en Estados Unidos durante 2010, según estimaciones de la American Cancer Society.

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CÁNCER DE cuello uterino INVESTIGACIÓN

Estudio demuestra que genotipos del HPV no se evidencian en todos los exámenes El estudio Athena revela que la prueba Cobas arroja resultados positivos para el Virus del Papiloma Humano con los genotipos 16 – 18, los más agresivos.

E

l laboratorio Roche informó que las mujeres que participaron en el estudio ATHENA (por sus siglas en inglés Addressing The Need for Advanced PVH Diagnostics), realizado en Estados Unidos, y que previamente habían tenido un resultado negativo con el examen de detección del Virus del Papiloma Humano (HPV, por sus siglas en inglés), al realizarles la prueba cobas 4800 salieron positivas para este virus, con los genotipos más agresivos, el 16 y el 18, y con lesiones precancerosas de cuello uterino, que no fueron detectadas con el examen de Papanicolau.

Una de cada diez mujeres de 30 años (o mayores) que eran positivas para los genotipos 16 y/o 18 del PVH, en la prueba cobas 4800 para este virus presentaban lesiones cervicales precancerosas. Aunque el resultado del test de Papanicolau era normal, tales datos demuestran la importancia del genotipado del PVH para mejorar la exactitud en la evaluación del riesgo de carcinoma cervical, particularmente mediante el cribado de genotipos del PVH (16 y.18). Subrayan las limitaciones del

diagnóstico citológico (test de Papanicolau) por sí solo para identificar a las mujeres con lesiones precancerosas del cuello uterino.

Los datos fueron presentados por el doctor Thomas C. Wright Jr., de la Universidad de Columbia, en la xxvi Conferencia Internacional sobre HPV que se celebró en Montreal (Canadá) en días pasados.

Según el doctor Wright, los datos del estudio ATHENA demuestran que las mujeres con positividad para los genotipos 16 y/o 18 del PVH deben ser sometidas a un examen colposcópico minucioso del cuello uterino.

El estudio preventivo de detección de los genotipos del Virus del Papiloma Humano de alto riesgo (16 - 18) proporciona información adicionalmente importante, en comparación con los pocos datos obtenidos en una citología convencional. Este cribado debería incluirse en los exámenes de rutina para la detección del virus, con la finalidad de tener información que sea predictiva acerca de las lesiones precancerosas o del cáncer de cuello uterino. n

El estudio El estudio ATHENA de Roche del test cobas 4800 para PVH, es el mayor estudio de registro hecho en Estados Unidos. Su finalidad es responder a preguntas actuales de médicos e investigadores sobre la importancia de las pruebas de genotipos de PVH de alto riesgo en el cribado del carcinoma cervical y con el fin obtener información clínica acerca de los genotipos específicos de PVH que comportan el mayor riesgo de este tipo de cáncer.

El Virus del Papiloma Humano La infección persistente por el papilomavirus humano es la causa principal de carcinoma cervical en las mujeres: el PVH está implicado en más del 99% de los casos en todo el mundo. De los más de 118 genotipos diferentes de VPH, actualmente se considera que 13-16 constituyen un alto riesgo para desarrollar cáncer de cuello uterino o lesiones precursoras del mismo. Los genotipos 16 y 18 del VPH son los de mayor riesgo: han sido detectados en aproximadamente el 70% de los carcinomas cervicales. Las pruebas de ácidos nucleicos (ADN) son un método sensible y no invasivo para determinar la presencia de infección por PVH en el cuello uterino.

CÁNCER DE seno Tratamiento

Solicitan autorización a la FDA para utilizar T-DM1 en cáncer de mama her2 positivo avanzado El laboratorio que desarrolló el compuesto asegura que es el primero de una nueva generación de tratamientos oncológicos que representan una esperanza para pacientes que después de recibir tratamiento experimentan una progresión de la enfermedad. muestran que el uso de T-DM1 tiene un efecto reductor sobre el tumor de pacientes previamente tratados. Por eso, esta solicitud a la FDA resulta especialmente emotiva porque sabemos que puede representar una nueva esperanza para las pacientes que están en esta situación”.

Por qué la solicitud

R

ecientemente, Roche solicitó a la Food and Drug Administration (FDA) la autorización de T-DM1 (Trastuzumab-DM1) para pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en fase avanzada, que han sido previamente tratados con quimioterapia y fármacos biológicos. Dicha solicitud se basa en los resultados de un estudio fase II que muestra que el uso de T-DM1 reduce del tamaño del tumor en un tercio de las pacientes que antes habían recibido una media de siete fármacos.

T-DM1 es un anticuerpo conjugado cuyo potencial se ha estudiado en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en fase avanzada. Se trata del primero en investigación de una nueva familia de tratamientos que combina en un solo fármaco el anticuerpo monoclonal

Trastuzumab® (Herceptin) –ya comercializado por Roche–, y el agente quimioterápico antimicrotubular DM1.

Trastuzumab constituye el actual estándar de tratamiento para el cáncer de mama HER2 positivo, tumor en el que ha demostrado beneficios en todas las fases de la enfermedad, mientras que el quimioterápico DM1 es un derivado anti-microtubular muy potente. Trastuzumab libera el DM1 al tumor, donde elimina las células que sobreexpresan HER2 responsables del cáncer. Así, el T-DM1 es capaz de tratar específicamente las células tumorales y lograr el máximo beneficio clínico, minimizando los efectos adversos.

El doctor Hal Barron, director médico y responsable del área de Desarrollo Global del laboratorio, manifestó que “los datos disponibles

0,3% 30 i Medicus

La solicitud de autorización a la FDA se basa en los resultados del TDM4374g, un estudio de fase II, multicéntrico, abierto y con un solo brazo, diseñado para evaluar el agente T-DM1 en 110 mujeres con cáncer de mama HER2 positivo avanzado, cuya enfermedad había progresado tras recibir dos o más terapias anti HER2, así como una antraciclina, un taxano y Capecitabina. El objetivo primario del estudio ha sido la tasa de respuesta objetiva, es decir, la reducción completa o parcial del tumor en al menos un 30% de las pacientes. Dicha reducción se determinó a través dos evaluaciones tumorales realizadas con un intervalo igual o superior a 28 días.

Los resultados del estudio, presentados el año pasado en el Simposio de Cáncer de Mama de San Antonio, mostraron que el 33% de las pacientes con la enfermedad en fase metastásica –tratadas con una media de siete fármacos previos–, experimentaron una reducción del tumor tras la administración de T-DM1. En la investigación, la mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 1-2, similares a las observadas en ensayos clínicos previos con el producto. Las más comunes en todos los grados fueron fatiga (62%) y náuseas (37%). Los efectos adversos graves (grado 3 o 4) más habituales fueron nivel bajo de plaquetas en sangre (7%), fatiga (5%) e inflamación del tejido subcutáneo (4%). No se observó ninguna reacción adversa cardiaca severa. Los resultados de seguridad están en línea con lo visto en investigaciones anteriores, incluyendo un estudio fase II de prueba de concepto, que también ha sido incluido en la solicitud a la FDA. n

T-DM1 hace parte de varios estudios fase II y fase III, tanto en monoterapia como en combinación, que se están realizando en la actualidad: - Emilia: investigación en fase III, compara el t-dm1 con lapatinib en combinación con capecitabina en mujeres con cáncer de mama avanzado HER2 positivo, cuya enfermedad ha empeorado después de recibir un tratamiento inicial.

- Marianne: estudio en fase III, comparará t-dm1, tanto en solitario como en combinación con pertuzumab, con Herceptin administrado junto con una quimioterapia basada en taxanos, en pacientes con el tumor en fase avanzada que no han sido tratados para su enfermedad metastásica.

Se ha solicitado la presentación, en reunión científica, de los datos preliminares del estudio fase II tdm4450g, que compara t-dm1 con herceptin en combinación con docetaxel en mujeres que no han sido tratadas previamente para su enfermedad avanzada.

de los cánceres de seno se presentan en mujeres entre los 20 y los 29 años de edad.

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sociales EVENTO

MEDICUS presente nuevamente en ASCO Annual Meeting 2010 Por segundo año consecutivo MEDICUS se hizo presente en el ASCO Annual Meeting 2010 que en esta ocasión se realizó en la ciudad Chicago (Illinois). Allí compartió con las delegaciones de laboratorios y médicos compatriotas que asistieron al evento, al igual que con importantes especialistas del mundo.

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1. Fachada general del Mccormick Place, en Chicago, sede del encuentro. • 2. Edgar Guillermo Ospina, Gerente de Oncología - Productos Roche; Nohemí Reguart, Departamento de Oncología del Hospital Clínico de Barcelona (España); Dr. Andrés Felipe Cardona, Grupo de Oncología de la Fundación Santa Fe de Bogotá, y Dr. Juan Correa, Director General de MEDICUS. • 3. Dr. Juan Restrepo, Fundación Valle de Lili; Liliana Manrique, de Roche; Dr. Guillermo Ramírez; Yolanda Bernal, de Roche; Claudio Hernández y Hernán Fernandez, de Amarey Novamedical. • 4. Dr. Guillermo Ramírez; Yolanda Bernal, de Roche; Claudio Hernández, de Amarey Novamedical, y Duncan Matthew Trew, de F. Hoffman - La Roche Internacional. • 5. Dr. George W. Sledge Jr., Presidente electo de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y Dr. Juan Correa, Director General de MEDICUS. • 6. Delegación de Tecnofarma Colombia: Jaime Osorio, Gerente de Marca; Dr. Manuel González; Dr. Eduardo Macías; Dr. Gabriel Rodríguez; Dr. Raimundo Manney; Reynaldo Martínez, Gerente de Marca; Dr. Alexi Maza; Francisco Barona, Gerente de Marca, y Dr. Ricardo Plazas.• 7. Luisa Vergara y Natalia Yañes, de Novartis. • 8. Dr. George W. Sledge Jr., Presidente electo de ASCO leyendo MEDICUS. • 9. Garry Nicholson, Presidente de la Unidad de Oncología de Pfizer y Nora Correa, Directora Editoral de MEDICUS.

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CALENDARIO DE EVENTOS

agenda

AGOSTO / OCTUBRE > agosto

> septiembre

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Shenzhen (China) 2010 World Cancer Congress Congreso Mundial de Cáncer 2010

Cusco (Perú) VII Congreso Peruano de Oncología Médica

Uno de los eventos acerca de cáncer más importantes del mundo. Este congreso se centrará en la prevención y detección temprana, los tratamientos y su administración, cuidado del paciente y acompañamiento en las últimas etapas. De igual manera, se analizará la integración de programas, infraestructuras y recursos en los sistemas operativos actuales. El debate también abordará los temas de mejores prácticas y los retos para maximizar la efectividad y eficiencia de los tratamientos. El encuentro, organizado por la Unión Internacional Contra el Cáncer, termina el 21 de agosto .

Información: http://2010.worldcancercongress. org/

Con el lema “hacia la oncología personalizada”, este congreso se llevará a cabo del 25 al 28 de agosto y contará con la presencia de más de 20 expositores provenientes de Estados Unidos, España y Argentina, quienes hablaran sobre diferentes temas como pediatría oncológica, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer genito-urinario, entre otras. Además, se expondrán investigaciones sobre esta enfermedad que ha dejado tantos muertos en el mundo. El encuentro termina el 28 de agosto.

Información: http://www.spomedica.org/eventos1.htm

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Portoalegre (Brasil) Lo mejor de ASCO 2010 El objetivo del evento es brindar la oportunidad a los oncólogos de Brasil y América Latina de conocer los mejores trabajos y resultados de la investigación de nuevos tratamientos para el cáncer presentados en la reunión anual de ASCO. Los profesionales están invitados a participar en sesiones y actividades educativas dirigidas por destacados especialistas en cada área. La reunión termina el 11 de septiembre.

Información: http://www.ccmeventos.com. br/asco2010

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Sheffield (Inglaterra) 10th International Conference on CancerInduced Bone Disease Décima conferencia sobre el cáncer inducido por enfermedad ósea.

Esta conferencia reunirá a médicos e investigadores eminentes y experimentados en las metástasis óseas y del hueso y la biología celular del cáncer, e incluirá presentaciones de expertos de renombre internacional, conferencias y debates sobre la materia. La conferencia irá hasta el 25 de septiembre.

Información: http://cancerandbonesociety.org/ Meeting/10thCIBMeeting/tabid/105/Default.aspx

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columna POR CARLOS ALBERTO VARGAS B.* ONCÓLOGO

En busca del punto medio John L. Marshall MD, Jefe del Departamento de Oncología del Tracto Digestivo y Director del Programa de Desarrollo Terapéutico del Vincent Lombardi Comprehensive Cancer Center, asociado a la Universidad de Georgetown, es un exquisito conferencista, uno de aquellos que los oncólogos buscamos en los programas de los congresos y a cuyas conferencias llegamos quince minutos antes.

M

arshall, filosófico, ameno, sarcástico, compartió con Alberto Sobrero MD, otro conferencista de similares características, la labor de editorialista en el reciente Congreso Mundial de Cáncer Gastrointestinal de Barcelona (1).

El evento, que se ha convertido en el principal foro de este segmento de la oncología, ha permitido en los últimos dos años las presentaciones de consenso, que buscan establecer estándares de la práctica y se desarrollan en el último día del evento. Ésto era impensable hace tres o cuatro años, cuando los principales patrocinadores del congreso (Roche y Merck AG) competían ferozmente por el control de la terapia biológica en carcinoma colo-rectal metastásico, el botín de la especialidad.

Hoy, cuando los medicamentos estelares de estas compañías han encontrado posiciones más nítidas, las presentaciones contrastan con las de las ediciones anteriores del congreso,

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que se caracterizaban por opiniones oscilatorias de las preferencias personales de los conferencistas, impidiendo a los asistentes formarse una idea clara del uso adecuado de tales agentes (2).

La presentación de Marshall estuvo dedicada a analizar el nuevo periodo de estancamiento, desde 2004, en el desarrollo de nuevos medicamentos para el cáncer colo-rectal, circunstancia que no encuentra para nada fortuita, sino que es el resultado lógico de la estrategia deliberadamente equivocada, de continuar realizando estudios clínicos con medicamentos que salen al mercado en busca de un biomarcador y no de biomarcadores validados en busca de medicamentos útiles en grupos de pacientes.

A su regreso a Washington, Marshall publica un nuevo editorial. Él, que nunca había estado en Barcelona, y que quedó fascinado con la ciudad, comenta haber sido gratamente sorprendido por el nivel académico del evento y de la masiva asistencia, en comparación con la pobre convocatoria de eventos similares en los Estados Unidos.

Resalta además que el liderazgo de investigación en cáncer gastrointestinal lo tiene Europa desde hace varios años, atribuyendo tal diferencia principalmente a que allí se permite que las compañías farmacéuticas patrocinen directamente a los asistentes y a los estudios, situación prohibida en los Estados Unidos. Finaliza diciendo que mientras esta situación no cambie de alguna manera, el entusiasmo de los asistentes y posibles investigadores en los Estados Unidos se mantendrá rezagado.

Debo decir que los investigadores norteamericanos estaban acostumbrados a cuestionar, por no decir despreciar, la calidad de los eventos y estudios europeos. Eso ha cambiado ahora, cuando los principales congresos estadounidenses están llenos de presentaciones de estudios europeos.

Evidentemente, desde hace varios años los avances en cáncer gastrointestinal provienen casi exclusivamente de estudios que aunque incluyen algunos pacientes asiáticos y latinoamericanos, están diseñados y dirigidos completamente en Europa. Ésto a su vez es debido al patrocinio directo de las compañías farmacéuticas, que ha sido muy fácil allí, en contraste con los Estados Unidos, donde se hace indirectamente, mediante los grupos cooperativos, de discreta figuración en cáncer gastrointestinal, cediendo el liderazgo a los europeos.

La pregunta de fondo es qué tan conveniente es recuperar ese liderazgo a costa de perder la independencia. Es verdad que el WGCC es un evento con enorme asistencia, cuenta con conferencistas de gran nivel (en contraste con lo que eran los eventos en Europa hace diez años), muchos de ellos, muchos de ellos pertenecientes a grupos que trabajan en investigación traslacional. Pero también es cierto que tuvimos que esperar siete años a que el evento

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> Doctor Carlos Alberto Vargas B.

se atreviera a incluir en su programa las presentaciones editoriales, en las que los conferencistas pusieron los productos y a las compañías farmacéuticas en el sitio que les corresponde. En enorme contraste con un evento como el San Antonio Breast Cancer Symposium, donde los puntos fuertes han sido siempre los resúmenes y las presentaciones editoriales.

Marshall, quien conozco y admiro, se queja de las restricciones excesivas a la industria farmacéutica en los Estados Unidos, pero por otra parte critica severamente la intromisión de la misma en el diseño de los estudios, que no ha permitido responder las preguntas científicas relevantes, y peor aún, es la causante del estancamiento del desarrollo de los nuevos medicamentos, debido a que los costos de investigación, con los estándares actuales, aparta a las compañías de estudiar los medicamentos prospectivamente en nichos específicos de pacientes, como he manifestado en esta columna en ediciones anteriores.

En Colombia, donde la educación médica continuada depende casi completamente de la industria farmacéutica, somos por ahora espectadores de tales pugnas, y tenemos otro tipo de problema. Recibimos mucha información, muchas veces contradictoria y por consiguiente estamos obligados a estudiar y analizar los datos con ojo crítico, intentando leer entre líneas.

Tratamos de sacar el elixir de cada estudio, con la esperanza de que cada concepto que vamos decantando, sea un día validado por uno de estos gurús que tienen la capacidad de ver el bosque aunque les muestren solo el árbol. n

Los investigadores norteamericanos solían cuestionar la calidad de los eventos y estudios europeos.

Esto ha cambiado ahora que los principales congresos estadounidenses están llenos de presentaciones de estudios europeos

Referencias

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1. (WGCC, Barcelona Junio 26, 2010).

2. Alberto Sobrero (www.worldgicancer.com/).

* Carlos Alberto Vargas B. • Oncólogo Clínico Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá.

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