ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

ePoster: Ausgewählte Highlights vom virtuellen DGRh-Kongress

Im Rahmen des deutschen Rheumatologiekongresses wurden eine Vielzahl originärer Abstracts und Poster präsentiert, auf die hier nur am Rande eingegangen werden soll. Einen guten Überblick bietet die Auswahl der Wissenschaftspreise der DGRh für die besten ePosterpräsentationen in den fachlichen Kategorien der ePosterwalk-Sessions, die hier ebenso wie die wichtigsten Preise und Ehrungen kurz vorgestellt werden.

In der Kategorie „Der besondere Fall“ wurden Samantha Ferdinand, Frankfurt/M., und Kollegen für die Vorstellung des schwierigen Falls einer stationär (zunächst in der Infektiologie) mit stark schmerzenden Hauteffloreszenzen aufgenommenen Patientin mit großen Ulzerationen mit putrider Sekretabsonderung an den Mammae ausgezeichnet. Nach Ausschluss mehScreeningsprechstunde in der Frühversorgung von Patienten

rerer Differenzialdiagnosen inklusive eines Malignoms, Hauttuberkulose, Parasitose und Zoonose konnte schließlich eine ANCA-assoziierte Vaskulitis mit Eosinophilie bestätigt werden, die mit Rituximab beherrscht werden konnte (FA.47).

Prämiert in der Kategorie „Diagnostik und Bildgebung“ wurden Michael Czihal, München, und Kollegen für ihre Arbeit zur Kompressionssonografie der Temporalarterien in der Diagnostik der Riesenzell-Arteriitis bei Patienten mit okulären Durch-

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Deutscher Rheumatologi Kongress 2020 –– virtuell

48.Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) 34.Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh)

9.bis 12. September 2020 mm der maximalen Wanddicke der Temporalarterien eine extrem gute Sensitivität von 100 %, jedoch – aufgrund der höheren maximalen Wanddicken bei Männern ≥70 Jahre – nur limitierte Spezifität von 84,5 % (77,3 vs. 92,5 % bei Männern und Frauen) auf (DI.14).

Oliver Hansen, Heidelberg, und Kollegen wurden für ihr ePoster zur SCREENED-Studie im Bereich „Epidemiologie und Versorgungsforschung“ ausgezeichnet. Sie konnten zeigen, dass eine aktenbasierte Triage die Effizienz der hier untersuchten blutungsstörungen. Diese weist bei einem Cut-Off-Wert von 0,7

mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen noch weiter zu steigern vermag (EV.09).

Neue Erkenntnisse zur JAK-Inhibition

Im Bereich „Experimentelle und Translationale Rheumatologie“ wurde ein ePoster von Natalie Frede, Freiburg, und Kollegen zu einer Untersuchung ausgezeichnet, die sich mit spezifischen Effekten von fünf verschiedenen Januskinase (JAK)-Inhibitoren auf die Modulation der B-Zell-Aktivierung und -Reifung befasste und Unterschiede zwischen dem Pan-JAK-Hemmer Tofacitinib und JAK-1/2- bzw. präferentiellen JAK-1-Inhibitoren aufzeigte (ET.17).

In der Kategorie „Osteologie und Rheuma-Orthopädie“ prämiert wurde eine Arbeit von Arnd Kleyer, Erlangen, und Kollegen, die sich gleichfalls mit der JAK-Inhibition beschäftigte. Präklinische Untersuchungen zeigen, dass JAK-Inhibitoren wie Baricitinib zur Steigerung der Osteoblastenfunktion und Knochenbildung beitragen könnten, wie eine aktuelle Publikation der Arbeitsgruppe (Sci Transl Med 2020; 12(530): eaay4447) belegt. Die jetzt mithilfe der hochauflösenden CT (HR-pQCT) generierten Daten bei drei mit Baricitinib behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) unterstreichen den potenziellen Nutzen von JAK-Inhibitoren auf die sekundäre, periphere Osteoporose bei RA-Patienten (OS-RO-01).

Rheumatoide Arthritis und Spondyloarthritiden

Untersuchungen ein pathologisch erhöhtes ionisiertes Calcium (in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten) als Treiber der Inflammation bei RA über eine durch den Calcium-sensitiven Rezeptor vermittelte Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms vorschlagen (RA.48).

Von potenziell unmittelbarer Relevanz ist das in der Fachkategorie „Spondyloarthritiden“ ausgezeichnete ePoster von Uta Klitz, Herne, und Kollegen, die in einer Proof-of-Concept-Studie prüften, ob im Management von Patienten mit einer axialen Spondyloarthritis (axSpA) die Selbstüberwachung mit einer Smartphone-App machbar ist. Ergebnis: Die Mehrheit der Patienten konnten die App nutzen, jedoch nur etwas mehr als die Hälfte übermittelten auch regelmäßig Daten zu Krankheitsaktivität (BASDAI) und körperlicher Funktionsfähigkeit (BASFI). Eine höhere Krankheitsaktivität und damit einhergehende Therapieanpassung scheint die Häufigkeit der Übermittlung positiv zu beeinflussen (SpA.01).

Systemischer Lupus erythematodes im Fokus

Keine Überraschung gab es im Bereich „Vaskulitiden und Kollagenosen“, wo ein ePoster von Lennard Ostendorf, Berlin, und Kollegen zu CD38 als neuem therapeutischen Angriffspunkt zur Depletion langlebiger Plasmazellen bei refraktärem systemischem Lupus erythematodes (SLE) ausgewählt wurde. Die Arbeit wurde kurz nach dem Kongress hochrangig publiziert (N Engl J Med 2020; 383(12): 1149-1155). Bei zwei Patienten mit einem lebensbedrohlichen, refraktären SLE wurden 4-wöchentliche Infusionen (16 mg/kg) des beim multiplen Myelom zugelassenen monoklonalen Anti-CD38-Antikörpers Daratumumab erprobt. Bei einer 50-jährigen Patientin mit schwerer Lupusnephritis (Klasse II/IV) mit nephrotischem Syndrom, Perikarditis, Arthritis und Hautbefall normalisierten sich die eGFR und Proteinurie unter Daratumumab binnen drei Monaten und die anderen Symptome verschwanden vollständig.

Bei einer 32-jährigen Patientin mit transfusions-abhängiger autoimmuner hämolytischer Anämie, Immunthrombozytopenie (ITP) und kutaner Vaskulitis kam es innerhalb von zwei Monaten zur Normalisierung des Coombs-Test mit konsekutiver Erholung der hämolytischen Anämie und kompletten Resolution der ITP und kutanen Vaskulitis. Die Therapie wurde gut vertragen und ging auch mit einem serologischen Ansprechen einher, CD38 dürfte daher bei SLE jetzt vermehrt ins Blickfeld der Rheumatologen geraten (VK.33).

Nebenwirkungen der Immun-Checkpoint-Inhibition

In der letzten Kategorie „Verschiedenes“ wurde das ePoster zur Charakterisierung und Behandlung von rheumatischen immun-assoziierten unerwünschten Ereignissen (irAEs) unter einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) von Jan Leipe, Mannheim, und Kollegen prämiert. In die Beobachtungsstudie gingen sechs Patienten ein, die nach median 34 Wochen ein rheumatisches irAE entwickelten. In vier Fällen fand sich eine Arthritis (1x Mono-, 2x Oligo- und 2x RA-artige Polyarthritis), in zweien eine neue Psoriasis-Arthritis (1x sich atypisch mit atlantodentaler Synovitis präsentierend), fünf hatten zusätzlich eine Sicca-Symptomatik. Bei allen Patienten gelang eine Symptomkontrolle mit einer Step-up-Therapie mit NSAR und Glukokortikoiden, nur in einem Falls musste auf Methotrexat (nicht aber ein bDMARD) eskaliert werden (VS.21). m

Preisverleihungen und Ehrungen

Den mit 10.000 Euro dotierten Rudolf-Schoen-Preis 2020 für Nachwuchswissenschaftler erhielt im Rahmen des virtuellen DGRh-Kongresses PD Dr. med. Valentin Schäfer, Bonn, für seine Arbeiten zur Integration des Ultraschalls in die rheumatologische Diagnostik. Überdies war er an der Entwicklung der Fluoreszenz-optischen Bildgebung beteiligt, die einen Nachteil des Ultraschalls, den hohen Zeitaufwand, vermeidet. Die Kußmaul-Medaille 2020 ging an Brigitte und Werner Hiller für ihr großes Engagement für eine bessere Versorgung von Menschen mit entzündlichrheumatischen Erkrankungen und die langjährige und großzügige Förderung der Erforschung dieser Krankheiten im Rahmen der Hiller-Stiftung bzw. des Hiller-Forschungszentrums. Für seine Arbeit zur Effizienz der multimodalen Komplexbehandlung bei Patienten mit axialen Spondyloarthritiden zeichnete die DGRh Dr. Phillip Christof Moritz Klemm, Bad Nauheim, mit dem Hans Hench-Preis 2020 für herausragende wissenschaftliche Leistungen auf dem Gebiet der rheumatologischen Rehabilitation und Versorgungsforschung aus. Als neue DGRh-Ehrenmitglieder wurden Prof. Dr. Angela Zink, Berlin, und Prof. Dr. Peter E. Lipsky, Charlottesville (USA), benannt. Prof. Zinke prägte in den letzten drei Dekaden die deutsche Rheumatologie, insbesondere mit ihrer epidemiologischen Erforschung der Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises. Prof. Lipsky drückte seit Beginn der 1990er-Jahre der Rheumatologie und Immunologie in den USA seinen Stempel auf.

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Upadacitinib: Gute Argumente für JAK-Inhibition

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die auf eine csDMARD-Strategie nicht ausreichend ansprechen, stellt sich die Frage, ob diese eher auf ein lange etabliertes bDMARD oder einen JAK-Inhibitor mit dem Vorteil der oralen Einnahme eingestellt werden sollten. Ein wichtiges Kriterium, dass für JAK-Inhibitoren wie Upadacitinib spricht, ist das häufigere Erreichen einer klinischen Remission auch beim Anlegen strengerer Kriterien wie ACR/EULAR Boolean, CDAI oder SDAI.

Die Studienlage zu den zugelassenen JAK-Inhibitoren Tofacitinib, Baricitinib, Filgotinib und Upadacitinib (Rinvoq®) erläuterte Prof. Dr. Andreas Krause, Berlin.. In ORAL Strategy war Tofacitinib (Monotherapie 2x 5 mg, oder kombiniert mit Methotrexat, MTX) nach MTX-Versagen gegen Adalimumab plus MTX geprüft worden, in RA-BEAM gleichfalls nach MTX-Versagen Baricitinib (4 mg) plus MTX gegen Adalimumab plus MTX, in SELECT-COMPARE im gleichen Setting Upadacitinib (15 mg plus MTX) wiederum gegen Adalimumab plus MTX ebenso wie zuletzt Filgotinib (100 oder 200 mg plus MTX) in der FINCH-1-Studie. Zusätzlich wurde Upadacitinib in SELECT-CHOICE nach bDMARD-Versagen vs. Abatacept getestet. Im Ergebnis wurde in Woche 12 für Tofacitinib und Filgotinib (ACR50, DAS28-CRP ≤3,2) eine Nicht-Unterlegenheit bzw. für Filgotinib eine Überlegenheit in der DAS28CRP-Remission versus Adalimumab demonstriert und für Baricitinib sowie Upadacitinib eine signifikante Überlegenheit versus Adalimumab im ACR20 und DAS28-CRP und für Upadacitinib gegenüber Abatacept im Erreichen einer DAS28-CRP-Remssion. Ein Vorteil von Upadacitinib ist, dass es konsistent und auch langfristig signifikant höhere Remissionsraten auch bei strengeren Kriterien wie ACR/EULAR Boolean, CDAI und SDAI bot. Ein weiterer Pluspunkt ist laut Prof. Dr. Christoph Fiehn, BadenBaden, dass die nach MTX-Versagen in den Studien SELECT-COMPARE (plus MTX) und SELECT-MONOTHERAPY (ohne MTX) erreichten Remissionsraten quasi identisch waren, es also nicht einer Kombination mit MTX bedarf, wodurch das Risiko von Nebenwirkungen reduziert werden kann. m

Quelle: Satellitensymposium AbbVie Deutschland GmbH, DGRh-Kongress, 11.September 2020

BEHÇET-SYNDROM Apremilast gut wirksam bei oralen Aphthen

Auf Basis der Phase-III-Studie RELIEF war der PDE4-Inhibitor Apremilast im April von der Europäischen Kommission für die systemische Behandlung von erwachsenen Patienten mit Behçet-Syndrom und oralen Aphthen zugelassen worden. Grund genug für einen genaueren Blick auf diese Erkrankung.

Das in Deutschland seltene, bei Personen mit Herkunft aus der Türkei, Iran und Asien jedoch gehäuft auftretende Behçet-Syndrom gehört zu den Vaskulitiden variabler Gefäßgröße. Das klinische Bild mit Schüben ist sehr vielfältig – häufig sind orale oder genitale Aphthen, möglich ist eine mannigfaltige Beteiligung der Haut, Gelenke, Augen, des Gastrointestinaltrakts, des zentralen und peripheren Nervensystems, der Großgefäße und Nieren – und erfordert daher eine interdisziplinäre Zusammenarbeit, so Dr. Theodoros Xenitides, Tübingen. Nach seinen Worten, so geben es auch die EULAR-Empfehlungen aus 2018 wieder, richtet sich die Therapie nach der führenden Beteiligung der einzelnen Organe. Für orale Aphthen, die häufigste BehçetManifestation, die bei mehr als 97 % der Patienten auftritt, steht mit Apremilast (Otezla®) erstmals eine spezifisch zugelassene Therapie zur Verfügung. Die Zulassung basiert laut Dr. Felix Lauffer, München, in erster Linie auf der randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie RELIEF, in der Apremilast 2x 30 mg/Tag bei 207 Erwachsenen mit Behçet-Syndrom und aktiven oralen Aphthen, die zuvor mit mindestens einem nichtbiologischen DMARD behandelt wurden und sich für eine systemische Therapie eigneten, untersucht wurde. Der primäre Endpunkt, die Anzahl oraler Aphthen über 12 Wochen (AUC), wurde signifikant erreicht und zwar konsistent über alle Subgruppen hinweg. Auch die Schmerzen wurden signifikant gelindert. Unter Apremilast waren in Woche 12 53 % der Patienten frei von Aphthen gegenüber 22 % unter Placebo. Genitale Aphthen wurden gleichfalls reduziert. Sicherheit und Verträglichkeit waren vergleichbar mit jener bei Psoriasis-Arthritis und Psoriasis, vor allem zu Beginn ist mit gastrointestinalen Nebenwirkungen zu rechnen. Auch wenn Langzeitdaten noch fehlen, geht Lauffer davon aus, dass Apremilast dauerhaft gegeben werden sollte. m

Quelle: Virtuelle Pressekonferenz Amgen GmbH, DGRh-Kongress, 11.September 2020

CHRONISCHE PROGREDIENT-FIBROSIERENDE ILD

Nintedanib mit drittem Durchbruch bei Lungenfibrose

Im Juli 2020 erhielt der Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib nach jener bei idiopathischer Lungenfibrose (IPF) und systemischer Sklerose assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (SSc-ILD) auch die europäische Zulassung zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit anderen chronischen progredient-fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (PF-ILDs). Basis der Zulassung war die Phase-III-Studie INBUILD, in der Nintedanib die jährliche Abnahme der Lungenfunktion bei Patienten mit chronischen PF-ILDs signifikant um mehr als die Hälfte reduzieren konnte.

In der INBUILD-Studie waren die Patienten erstmals anhand des klinischen Verlaufs und nicht gemäß der primären klinischen Diagnose eingruppiert worden. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen-Studie untersuchte die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Nintedanib (Ofev®) in einem breiten Spektrum von chronischen PF-ILDs (u. a. bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, RA).

Primärer Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC), die über 52 Wochen ermittelt wurde. Die adjustierte jährliche FVC-Abnahme betrug in der Gesamtstudienpopulation unter Nintedanib 81 ml/Jahr im Vergleich zu 188 ml/Jahr mit Placebo, was einer signifikanten relativen Risikoreduktion um 57 % (p<0,001) entsprach, wie Prof. Dr. Dirk Koschel, Dresden, betonte. Die Reduktion der Abnahme der Lungenfunktion war, unabhängig vom fibrotischen Muster in der HRCT, konsistent – es profitierten also auch Patienten mit UIPMuster.

Gleiches galt für die zugrundeliegenden Diagnosen, führte Prof. Dr. Jörg Distler, Erlangen, weiter aus. Jenseits weniger Patienten mit SSc- oder Mischkollagenosen-assoziierter ILD waren auch 89 mit RA-ILD eingeschlossen worden, bei denen die Reduktion der FVC-Abnahme mit einer Differenz von 118,2 ml/Jahr versus Placebo in einem ähnlichen Bereich wie im Gesamtkollektiv (Δ107 ml/ Jahr) lag. Überdies verringerte Nintedanib in der INBUILD-Studie im Vergleich zu Placebo signifikant das Risiko einer akuten Exazerbation oder Tod um 33 % (p=0,04). Unter Nintedanib klagten die Patienten zudem seltener über Dyspnoe.

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Nintedanib war bei chronischen PF-ILDs vergleichbar mit jenem bei IPF und SSc-ILD, vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen sind für den Rheumatologen zu beachten, wohingegen das Infektionsrisiko nicht erhöht ist. m

Quelle: Web-Pressekonferenz Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, 20. August 2020

FAMILIÄRES MITTELMEERFIEBER Neu: Telefon-Hotlines in Autoinflammations-Zentren

Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist eine seltene, genetisch bedingte autoinflammatorische Erkrankung, die überwiegend bei Menschen mit Herkunft aus dem südöstlichen Mittelmeerraum vorkommt. Charakteristisch sind 2–3 Tage anhaltende, wiederkehrende Fieberschübe, die typischerweise mit starken Bauch- und Brustschmerzen sowie mit Gelenkentzündungen einhergehen. Die Erkrankung tritt oft erstmals im Kindes- oder Jugendalter auf und lässt häufig einen Infekt vermuten. Bei wiederkehrenden Beschwerden und entsprechender Herkunft der Patienten sollte jedoch FMF als Möglichkeit in Betracht gezogen werden.

Falls in der täglichen Praxis Fragen zur Diagnose, Symptomatik oder zum Krankheitsverlauf der Erkrankung auftreten, stehen Experten der Universitätskliniken Tübingen und Münster nun über telefonische Hotlines zur Verfügung, die mit Unterstützung der Novartis Pharma GmbH eingerichtet wurden.

Allgemeinmediziner, Kinderärzte oder Ärzte anderer Fachrichtungen sind eingeladen, sich an die kostenlosen Hotlines dieser Autoinflammations-Kompetenzzentren zu wenden, um Rat und Hilfestellungen rund um das Thema FMF zu erhalten und durch eine frühere Diagnosestellung Spätfolgen und lebensgefährliche Komplikationen zu vermeiden:

Autoinflammation Reference Center Tübingen (arcT): Tel.: 07071/29-81381; Montag und Mittwoch 13:30–15:00 Uhr, Dienstag 15:30–17:00 Uhr, Donnerstag 8:30–10:00 Uhr; autoinflammation@ med.uni-tuebingen.de und Münster Autoinflammation Reference Center (MARC): Tel.: 0251/83-58172; Dienstag 11:00–13:00 Uhr, Mittwoch und Donnerstag 10:00–11:30 Uhr und Freitag, 8.009.30 Uhr; autoinflammation@ukmuens ter.de. m

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Filgotinib als neue Therapieoption zugelassen

Mit Filgotinib, einem präferenziellen, reversiblen Januskinase (JAK)-1-Inhibitor, steht erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA), die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben, in Kürze eine neue, von der EMA am 24. September 2020 zugelassene Therapieoption zur Verfügung. (1) Filgotinib war in der Phase-III-Studie FINCH 1 schon nach zwei Wochen im ACR20-Ansprechen für beide zugelassenen Dosierungen (1x 200 mg bzw. 1x 100 mg/Tag) signifikant Placebo überlegen und zeigte in Woche 12 Vorteile im Erreichen einer Remission gemäß CDAI ≤2,8 gegenüber Adalimumab. In Woche 52 erreichte mehr als jeder zweite Patient unter 200 mg Filgotinib eine DAS28(CRP)-Remission. (2) Zugleich erwies sich Filgotinib in allen in den Phase-III-Studien FINCH 1-3 untersuchten Patientengruppen als gut verträglich. (2-4)

Bei RA-Patienten besteht heute das erklärte Therapieziel im Erreichen einer anhaltenden Remission (5), da schon eine niedrige Krankheitsaktivität langfristig mit einer deutlich schlechteren Funktionalität und Lebensqualität einhergeht (6), erläuterte Prof. Dr. Rieke Alten, Berlin. Jedoch erreichen trotz vieler effektiver Medikamente immer noch viele Patienten keine Remission (7), woraus sich der Bedarf an einer neuen innovativen Therapieoption mit starker, anhaltender Wirksamkeit und zugleich breiter Einsetzbarkeit ableitet. Die Zulassung von Filgotinib markiert hier einen großen Schritt nach vorne, so Alten.

Bei Filgotinib handelt es sich um einen präferenziellen und reversiblen JAK-1-Inhibitor der neuen Generation, der eine ankombiniert. (1-4, 8) Er ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer aktiver RA, die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben und kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden. (1) Die übliche Dosierung beträgt 1x 200 mg/Tag. Für Patienten ≥75 Jahre sind es 1x 100 mg/Tag in der Anfangsdosis und für Patienten mit

Patienten in Remission (%) 60

50

40

30

20

10

0 FIL 200 mg + MTX FIL 100 mg + MTX ADA + MTX PBO + MTX

DAS28 (CRP) <2,6

CDAI <2,8 Woche 12

SDAI ≤3,3 *p vs. PBO <0,001 +p vs. ADA <0,05 ++p vs. ADA <0,01 +++p vs. ADA <0,001

DAS28 (CRP) <2,6

CDAI <2,8 Woche 52

SDAI ≤3,3

Abb.: FINCH 1-Studie: Patienten mit Remission gemäß DAS28(CRP), CDAI und SDAI in den Wochen 12 und 52 unter Filgotinb (FIL) 1x 200 mg oder 1x 100mg/Tag, Adalimumab (ADA) und Placebo (PBO) plus MTX (mod. nach 2)* moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird Filgotinib in einer Dosierung von 1x 100 mg/Tag empfohlen. (1) Die Einnahme erfolgt oral und unabhängig von den Mahlzeiten. (1)

Schnelles, starkes und anhaltendes Ansprechen nach MTX-Versagen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib wurde laut Prof. Dr. Klaus Krüger, München, in den Phase-III-Studien FINCH 1-3 bei einem breiten Patientenspektrum untersucht. (1-4, 8) Deren Ergebnisse belegen in Bezug auf Remission und Thehaltende Wirksamkeit mit einem günstigen Sicherheitsprofil

rapieansprechen starke Effekte für Filgotinib sowohl in der Mono- als auch Kombinationstherapie mit MTX. (1)

Besonders relevant ist die Phase-III-Studie FINCH 1, in die 1.759 Patienten mit moderater bis schwerer RA und unzureichendem MTX-Ansprechen eingeschlossen und randomisiert entweder mit Filgotinib 200 mg oder 100 mg, Adalimumab 40 mg oder Placebo jeweils in Kombination mit MTX behandelt wurden. (2) Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 12. Bereits nach 2 Wochen zeigten signifikant mehr Patienten unter Filgotinib (1x 200 oder 1x 100 mg/Tag) plus MTX als unter Placebo plus MTX ein ACR20-Ansprechen (p<0,001). In Woche 12 erreichten das ACR20-Kriterium unter Filgotinib 200 mg/Tag plus MTX 77 %, unter Adalimumab plus MTX 71 % und auf Placebo plus MTX 50 % der Patienten (p<0,05 vs. Adalimumab*, p<0,001 vs. Placebo). (1, 9) Dabei hielt die Wirksamkeit von Filgotinib 200 mg/Tag plus MTX bis zum Studienende nach 52 Wochen an. (2) Ein Ansprechen wiesen zu diesem Zeitpunkt 78 % der Patienten gemäß dem ACR20-Kriterium auf sowie 62 % gemäß dem ACR50- bzw. 44 % gemäß dem ACR70-Kriterium. (1) Noch aussagekräftiger sind für Krüger jedoch die Daten zur Remission: So erwies sich Filgotinib 200 mg/Tag plus MTX auch hinsichtlich des Anteils der Patienten, die nach dem DAS28(CRP)-Score <2,6 in Woche 52 eine Remission erlangten, als überlegen: Dieser betrug am Studienende 54 % (vs. Adalimumab 46 %, p<0,05)*† . (1-2) Auch hinsichtlich stringenterer Remissionskriterien wie dem CDAI zeigten sich sowohl in Woche 12 als auch Woche 52 Vorteile von 200 mg Filgotinib gegenüber Adalimumab, die 100 mg-Dosierung war in Woche 52 vergleichbar effektiv wie der TNFα-Inhibitor (Abb.). (2)

Krüger hob zudem hervor, dass auch in puncto radiologischer Progression im Vergleich zum Ausgangswert in Woche 52 (ΔmTSS ≤0) die 200 mg-Dosierung von Filgotinib Vorteile gegenüber Adalimumab aufwies. (2)

Gute Wirksamkeit auch nach bDMARDs und als Monotherapie

In der Phase-III-Studie FINCH 2, so Krüger weiter, wurde Filgotinib bei Patienten mit moderater bis schwerer aktiver RA geprüft, die unzureichend auf bDMARDs angesprochen oder diese nicht vertragen hatten. (3) Primärer Endpunkt war erneut das ACR20-Ansprechen in Woche 12. Er wurde unter Filgotinib 200 und 100 mg/Tag – jeweils in Kombination mit einem csDMARD (überwiegend MTX) – mit 66,0 % und 57,5 % signifikant häufiger erreicht als unter Placebo plus csDMARD mit 31,1 % (je p<0,001). (3) Bemerkenswert ist laut Krüger, dass die Wirksamkeit von Filgotinib weder von der Anzahl (1, 2 oder ≥3 Vortherapien) noch der Art (Anti-TNF oder -IL-6) der vorherigen bDMARDs beeinflusst wurde. (10)

Zusätzlich stützen die Ergebnisse der Phase-III-Studie FINCH 3 zu MTX-naiven Patienten mit moderater bis schwerer aktiver RA den Einsatz von Filgotinib als Monotherapie‡ (4), betonte Krüger. Im Arm der Filgotinib-Monotherapie (200 mg/Tag) sprachen nach 52 Wochen 75 % der Patienten gemäß ACR20-, 61 % gemäß ACR50- und 45 % gemäß ACR70-Kriterium an. In einer DAS28(CRP)-Remission befanden sich zu diesem Zeitpunkt 46 %. Es zeigte sich bereits ab Woche 4 durchweg eine signifikante Überlegenheit im DAS28(CRP)-Score gegenüber einer MTX-Monotherapie und eine mit Filgotinib 100 mg/Tag plus MTX vergleichbare Wirksamkeit. (4) Diese Daten belegen nachdrücklich, dass Filgotinib sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit MTX stark und anhaltend wirksam ist, unterstrich Krüger.

In allen untersuchten Studienpopulationen der FINCH-Studien 1-3 zeigte sich, so ergänzte Prof. Alten, eine rasche (nach nur 2-4 Wochen) und bis Woche 52 anhaltende Besserung der für die Patienten bedeutsamen RA-Symptome wie Schmerz, Funktion, Fatigue und Lebensqualität. (1, 12-14)

Vorteilhaftes Sicherheitsprofil bestätigt

Ein weiterer Pluspunkt von Filgotinib ist die Verträglichkeit, unterstrich Krüger. Schwerwiegende Infektionen, Herpes zoster und venöse Thromboembolien waren mit Inzidenzraten von 3,0, 1,4 bzw. 0,2 pro 100 Patientenjahre unter Filgotinib selten und befanden sich auf einem vergleichbarem Niveau wie unter Adalimumab. (8) Die Rate an schweren Infektionen blieb selbst in der Langzeitexposition stabil. (14) Klinisch relevante Veränderungen der hämatologischen Laborparameter ließen sich über einen Beobachtungszeitraum von 24 Wochen nur sehr selten beobachten. (15) Besonders in der nicht erhöhten Herpes zoster-Inzidenz im Vergleich zu Adalimumab und Methotrexat sieht Krüger einen Vorteil dieses präferenziellen JAK1-Inhibitors. (8) Zusammen mit der oralen Anwendung, dem günstigen Wechselwirkungsprofil und einfachen Monitoring kann Filgotinib vermutlich breit und unkompliziert eingesetzt werden, resümierte Krüger. (1-4)

Auf die Rationale für das vorteilhafte Nutzen-Risiko-Verhältnis von Filgotinib ging Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, ein. So könnte es von Vorteil sein, in erster Linie JAK 1 zu hemmen, das viele Entzündungsprozesse vermittelt, und nicht andere JAK-Isoformen, die z. B. bei der Erythropoese eine wichtige Rolle spielen. (16) Filgotinib entfaltet seine Wirkung präferenziell an JAK 1 und inhibiert dadurch primär proinflammatorische Botenstoffe. (17, 18). m

Quelle: Digitale Fachpressekonferenz von Gilead Sciences, September 2020

Report mit freundlicher Unterstützung der Gilead Sciences GmbH

*p-Werte sind nur nominal und nicht auf Multiplizität adjustiert, ausgenommen die DAS28(CRP)-Werte < 2,6 für Filgotinib vs. Placebo in Woche 12. | †Vordefinierte, nichtklassifizierte Endpunkte und die 52-Wochen-Daten wurden nicht auf Multiplizität kontrolliert, daher könnten die Behandlungsunterschiede Zufallsbefunde darstellen. | ‡MTX-naive Patienten sind nicht Teil der Zulassung von Filgotinib. Die Ergebnisse von FINCH 3 bei MTX-naiven Patienten stützen die Anwendung von Filgotinib als Monotherapie bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf MTX.

Literatur: 1 Fachinformation Jyseleca®, Stand: September 2020 | 2 Combe B et al., EULAR 2020; Poster THU0198 | 3 Genovese MC et al., JAMA 2019; 322(4): 315-325 | 4 Westhovens R et al., EULAR 2020; Poster SAT0158 | 5 Fiehn C et al., Z Rheumatol 2018; 77(Suppl2): 35-53 | 6 Nikiphorou E et al., ACR 2018; Abstract #1923 | 7 Albrecht K et al., Z Rheumatol 2016; 75(1): 90–96 | 8 Genovese MC et al., EULAR 2020; Poster THU0202 | 9 Combe B et al., ACR 2019; Poster 506 | 10 Gottenberg EF et al., EULAR 2020; Poster THU0204 | 11 Kivitz A et al., EULAR 2020; Poster FRI0128 | 12 Walker D et al., EULAR 2020; Poster FRI0139 | 13 Alten R et al., EULAR 2020; Poster FRI0115 | 14 Kavanaugh A et al., ACR 2019; Abstract #550 | 15 Winthrop K et al., ACR 2019; Presentation #1329 (Poster) | 16 Schwartz DM et al., Nat Rev Drug Discov 2017; 16(12): 843–862 | 17 Gonzalez-Traves P et al., EULAR 2020; Poster THU0067 | 18 Menet CJ et al., J Med Chem 2014; 57(22): 9323–9342

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Wirkstoff: Filgotinib. Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält Filgotinibmaleat, entsprechend 100 mg/200 mg Filgotinib. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Fumarsäure, Magnesiumstearat (Ph. Eur.). Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol, Talkum, Eisen(III) hydroxid oxid x H2O (E172), Eisen(III) oxid (E172). Anwendungsgebiet: Jyseleca ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Jyseleca kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive Tuberkulose (TB) oder aktive schwere Infektionen. Schwangerschaft. Warnhinweis: Enthält Lactose. Nebenwirkungen: Häufig: Infektion des Harntrakts (UTI), Infektion der oberen Atemwege (URTI), Schwindelgefühl, Übelkeit. Gelegentlich: Herpes zoster, Pneumonie, Neutropenie, Hypercholesterinämie, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut. Darreichungsform und Packungsgrößen: Packungen mit 30 und 90 (3x30) Filmtabletten. Verschreibungspflichtig. Stand: September 2020. Pharmazeutischer Unternehmer: GILEAD Sciences Ireland UC, Carrigtohill, County Cork, T45 DP77, Irland. Repräsentant in Deutschland: GILEAD Sciences GmbH, D-82152 Martinsried b. München.

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN Impfstatus von Rheumapatienten regelmäßig auffrischen

Insbesondere bei älteren Patienten unter Immunsuppression sollte der Impfstatus regelmäßig überprüft und aufgefrischt werden, um das Risiko von Infektionen möglichst auszuschalten – gerade in Zeiten von Corona.

Basis der Entscheidungen sollte die jährliche Überprüfung des Impfpasses und individuellen Infektionsrisikos in Abhängigkeit von der Grunderkrankung, den Komorbiditäten und der immunsuppressiven Therapie sein, so Prof. Dr. Christian Kneitz, Schwerin. Was unter der jeweiligen Medikation zu beachten ist, ist der Publikation „Impfen bei Immundefizienz“ (Wagner N et al., Bundesgesundheitsblatt 2019), zu entnehmen. Jenseits den von der STIKO empfohlenen Standard- sind Indikationsimpfungen gegen Influenza, Pneumo- und Meningokokken sowie Herpes zoster wichtig. Totimpfstoffe könnten auch während einer Steroid- und DMARD-Therapie geimpft werden, möglichst vor Therapiebeginn bzw. in einer stabilen Phase. Lebendimpfstoffe können laut neuer EULAR-Empfehlung nun bei weniger ausgeprägter Immunsuppression mit Vorsicht in Betracht gezogen werden, so auch eine MMR-Auffrischung.

Von der EULAR empfohlene Impfungen sind gegen Grippe (jährlich), Pneumokokken (Wiederholung nach ≥6 Jahren), Tetanus (nach B-Zell-Depletion auch passive Immunisierung), Hepatitis A und/oder B (bei Gefährdung) und Herpes zoster (ab ≥50 Jahre) sowie ein kompletter Impfschutz für immunkompetente Haushaltsmitglieder (außer oraler PolioImpfstoff), für SLE-Patienten auch HPV. Auch beim Herpes zoster weisen SLEPatienten bereits ab der 2. Lebensdekade ein besonderes Risiko auf, so Kneitz. Die STIKO empfiehlt für Personen mit erhöhtem Risiko, wie Rheumapatienten, die Impfung mit dem Totimpfstoff Shingrix® ab 50 Jahren als zweimalige Impfung im Abstand von 2-6 Monaten. Die EMA hat am 25. August 2020 eine Indikationserweiterung für Shingrix genehmigt, sodass es auch ab einem Alter von ≥18 Jahren bei erhöhtem Herpes zoster-Risiko verimpft werden kann. (wk) m

Quelle: Frühstückssymposium GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, DGRh-Kongress, 11. September 2020

MILDE BIS MODERATE PSORIASIS-ARTHRITIS Neue Erkenntnisse zu PDE-4-Inhibitor Apremilast

Als eine wichtige Option zur Behandlung von Patienten mit milder Ausprägung einer aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) ist im Update der EULAR-Leitlinien der PDE-4-Inhibitor Apremilast vorgesehen. Basis dieser Empfehlung sind die positiven Ergebnisse der auf dem virtuellen EULAR-Kongress dargelegten Analysen der Phase-III PALACE-Studien.

Bei einer oligoartikulären PsA (oPsA) kommt es insbesondere bei milden bzw. moderaten Verlaufsformen oft zu mehrjährigen Verzögerungen bei Diagnose und Therapie, obwohl die Krankheitslast vergleichbar sein kann mit jener bei schwerer PsA. Das Update der EULARGuidelines nennt Apremilast (Otezla®) nach Versagen einer csDMARD-Vortherapie als Therapieoption bei Patienten mit milder PsA sowie bei Kontraindikation anderer Wirkstoffe.

Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M., präsentierte eine präspezifizierte Subgruppenauswertung der PALACE-Studien 1-3, in der 375 DMARD-vorbehandelte Patienten nach ihrer Krankheitsaktivität stratifiziert wurden und über 52 Wochen 2x 30 mg/Tag Apremilast erhielten.

Der cDAPSA-Score fiel in den ersten 16 Wochen bei Patienten mit zu Baseline niedriger Krankheitsaktivität oder Remission steiler ab als bei solchen mit moderater oder hoher Krankheitsaktivität. Dieser Vorteil blieb über 52 Wochen bestehen. Patienten, die zu Beginn der Apremilast-Therapie eine niedrige Krankheitsaktivität aufwiesen, hatten überdies eine ca. 50 % höhere Wahrscheinlichkeit, nach 52 Wochen eine niedrige Krankheitsaktivität bzw. Remission zu erreichen: Diesen Status erzielten 71,1 % der Patienten mit niedriger, 46,9 % mit moderater und 24,9 % mit hoher Ausgangsaktivität. Das Erreichen einer niedrigen Krankheitsaktivität bzw. Remission unter Apremilast war in Woche 52 assoziiert mit milden muskuloskelettalen Manifestationen und keiner oder nur mild ausgeprägter Enthesitis und Daktylitis. Die PALACE-Studie 4 mit DMARD-naiven Patienten zeigte zudem, dass über 60 % der Patienten mit niedriger oder moderater Krankheitsaktivität unter Apremilast eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission erreichten (100 bzw. 61,7 %) –deutlich mehr als bereits mit DMARDs vorbehandelte Patienten. m

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Auch herausfordernde Therapiesituationen gut meistern

Beim virtuellen Kongress der DGRh 2020 referierten Experten über Lösungsansätze zu schwierigen Therapiesituationen in der Rheumatologie. Neben der Verunsicherung der Patienten bezüglich ihrer Therapie in Zeiten von COVID-19 wirft auch der Umgang mit rheumatischen „immune-related adverse events“ (irAEs) unter Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) Fragen zu deren Management auf. Deutlicher Optimierungsbedarf besteht noch bei der Therapie von Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA).

MTX-Therapie im Kontext von COVID-19

Auf die Frage, was in Zeiten von COVID-19 bei der Therapie mit Methotrexat (MTX; z. B. metex® PEN) und anderen DMARDs beachtet werden muss, ging Prof. Dr. Christian Kneitz, Schwerin, ein. Auf Basis der im Juli aktualisierten DGRh-Handlungsempfehlungen (1) wies er darauf hin, dass eine DMARD-Therapie nicht allein aus Furcht vor COVID-19 geändert werden sollte. Bei Patienten ohne Infektzeichen, auch mit Kontakt zu SARS-CoV-2-positiven Personen, sollte die bestehende antirheumatische Therapie unverändert fortgesetzt werden. Bei Verdacht auf eine COVID-19-Infektion und Vorliegen deutlicher Infektzeichen (Fieber >38°C) sollten DMARDs aber bis zur Klärung pausiert werden. Nach einer infektionsbedingten Pause kann dann eine erneute Therapie 7-14 Tage nach der Erholung beginnen – bei einem schweren Verlauf je nach Klinik. Eine Glukokortikoid (GK)-Therapie sollte auf die niedrigste effektive Therapie sei daher eine Erstvorstellung beim Rheumatologen Rheumatologen aber oft immer noch zu spät. Hinsichtlich der

Dosis reduziert oder beendet werden, betonte Kneitz.

Management rheumatischer irAEs unter ICI

ICI stellen bei einer Vielzahl von Malignomen einen entscheidenden Durchbruch in der onkologischen Therapie dar, gehen aber häufig mit rheumatischen irAEs einher. Vor diesem Hintergrund informierte Dr. Jan Leipe, Mannheim, über ICI-assoziierte muskuloskelettale Nebenwirkungen und die Rolle von DMARDs in der interdisziplinären Versorgung. Eine Objektivierung rheumatischer irAEs gelinge oft klinisch und bildgebend, spezifische Immunlaborauffälligkeiten seien selten. Die Therapie der rheumatischen irAEs sollte in Abhängigkeit vom Schweregrad erfolgen: Bei leichten bis moderaten irAEs sind NSAR und/oder ≤10 mg Prednisolon oft ausreichend. (2) Falls erforderlich, so unter anderem bei hohem GK-Bedarf und/ oder anhaltender entzündlicher Krankheitsaktivität, sollten csDMARDs zur Anwendung kommen. Hierbei bestehen die meisten positiven Erfahrungen für MTX. Nur in seltenen Fällen müssen bDMARDs eingesetzt werden. Das Auftreten rheumatischer irAEs ist prognostisch günstig für Tumoransprechen und Überleben. Um diesen Vorteil nicht zu verlieren, sollte laut get, in partizipativer Entscheidungsfindung zusammen mit dem Onkologen und Patienten festgelegt werden.

Frühe RA: Anspruch und Realität

Dass sich die Möglichkeiten zur Behandlung von RA-Patienten in den letzten 20 Jahren dramatisch verbessert haben, betonte Prof. Dr. Markus Gaubitz, Münster. Dennoch würden insbesondere bei Patienten mit neu diagnostizierter RA längst nicht alle Chancen genutzt. Er verwies auf die aktuelle Leitlinie „Management der frühen rheumatoiden Arthritis“ (3), in der es heißt: Wird bei neu aufgetretenen Gelenkschwellungen binnen sechs Wochen keine Diagnose gesichert, sollte der Patient möglichst innerhalb von zwei Wochen einem Rheumatologen vorgestellt werden. Das erklärte Ziel der Remission für alle neu erkrankten Patienten werde aber häufig verfehlt, weil das „window of opportunity“ verpasst wurde, so Gaubitz. (4) Dies läge teils an der deutlich verspäteten Diagnosestellung, teils aber auch an einer verzögerten Basistherapie.

Essenziell zur Verbesserung der Prognose durch frühzeitige spätestens sechs Wochen nach Beginn der Symptome. Laut Gaubitz erfolgt die Erstvorstellung von RA-Patienten beim Leipe eine defensive Therapiestrategie, also kein Treat-to-Tar-

RA-Therapie kritisierte er den verzögerten Einsatz von MTX und verwies auf die oft nach wie vor zu niedrige Dosierung. (5) Auch der parenterale Einsatz von MTX, der eine höhere Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit erlaubt, käme noch zu kurz. (6) Ein weiteres Problem sei die zu spät erfolgende Therapieeskalation bei Nichterreichen der Remission. m

Quelle: Satellitensymposium medac, virtueller DGRh-Kongress, 10.September 2020

Literatur:

1 Schulze-Koops H et al., Z Rheumatol 2020; 79(7): 679-685 2 Kostine M et al., Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/ annrheumdis-2020-217139 3 Schneider M. et al., Z Rheumatol 2020; 79(Suppl 1): 1-38 4 Lorenz HM et al., Z Rheumatol 2019; 78(5): 396-403 5 Gaujoux-Viala C et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(12): 2054-2060 6 Fiehn C et al., Z Rheumatol 2019; 78(Suppl 2): 385-387

LUNGENFIBROSE BEI RHEUMATISCHEN ERKRANKUNGEN

Nintedanib kann indikationsübergreifend Verlust der Lungenfunktion bremsen

Viele systemische Autoimmunerkrankungen bergen das Risiko für die Entwicklung einer chronischen progredient fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankung (PF-ILD). Die fortschreitende Fibrosierung der Lunge ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert. (1, 2) Bisher stand hierfür keine zielgerichtete, effektive Therapie zur Verfügung. (3) Mit der Zulassung des Tyrosinkinase-Inhibitors Nintedanib für die Behandlung einer ILD bei Erwachsenen mit systemischer Sklerose (SSc-ILD) sowie chronischen PF-ILDs wurde nun ein entscheidender Durchbruch erreicht. (4)

Bei SSc-Patienten ist rasches Handeln gefragt, da gefährliche Organmanifestationen bereits früh im Verlauf auftreten können, betonte Prof. Dr. Gabriela Riemekasten, Lübeck, im Rahmen des virtuellen DGRh-Kongresses. Eine ILD ist für rund ein Drittel (35 %) aller SSc-Todesfälle verantwortlich und damit einer der größten Treiber der Mortalität. (5)

Da bei SSc-ILD die Entzündung der Fibrose vorausgeht, sollten bei einem progredienten Verlauf frühzeitig effektive Immunsuppressiva wie z. B. Cyclophosphamid oder Mycophenolat Mofetil (MMF) zum Einsatz kommen. (6) Zeit ist Gewebe, verdeutlichte Riemekasten und riet daher zu einer „Hit hard and early“-Strategie. Dies gilt umso mehr, nachdem mit dem niedermolekularen Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib (OFEV®) nunmehr auch eine zielgerichtete, wirksame antifibrotische Therapie zur Verfügung steht. (4) Nintedanib bindet an drei TyrosinkinaseRezeptoren (PDGF, FGF, VEGF) und blockiert für die Fibrose relevante Signalwege. Es inhibiert die pathologischen Prozesse, die einer Lungenfibrose zugrunde liegen, unabhängig von der Grunderkrankung. (4) Die Rationale für Nintedanib bei SScILD hatte dessen erfolgreiche Anwendung bei idiopathischer Lungenfibrose (IPF) geliefert: So konnte es bei IPF-Patienten den Verlust der Lungenfunktion (gemessen an der forcierten

Adjustierte durchschnittliche jährliche Rate (±SE) des FVC-Verlusts (ml/Jahr) 0

-50

-100

-150

-200

-250 INBUILD® SENSCIS® INPULSIS®-1/-2

n=332 n=331 n=287 n=288 n=638 n=423

-80,8

-187,8

-57 % Δ 107,0 ml/Jahr; p<0,001 -52,4

-93,3

-113,6

Nintedanib Placebo

-44 % Δ 41,0 ml/Jahr; p=0,04 -223,5 -49 % Δ 109,9 ml/Jahr; p<0,001

Abb.: V.l.n.r. die Zulassungsstudien für Nintedanib bei chroniSIS®-1 und -2): Konsistente Reduktion des adjustierten jährlichen FVC-Verlusts nach 52 Wochen (primärer Endpunkt; mod. nach 11) Vitalkapazität, FVC) (Abb.) reduzieren, nachweislich das Risiko schwerer akuter Exazerbationen senken und im Praxisalltag die Überlebenszeit der Patienten verlängern. (4, 7-10)

SSc-ILD: Reduktion des FVC-Verlusts mit Nintedanib

Der Nachweis, dass dieses Therapieprinzip auch bei SSc-ILD greift, gelang in der Phase-III-Studie SENSCIS® (11), der mit 576 Teilnehmern laut Riemekasten bislang größten SSc-Studie überhaupt. Hierin eingeschlossen wurden Patienten mit <7 Jahre Krankheitsdauer, ≥10 % Fibrose der Lunge in der HRCT und FVC ≥40 % sowie Diffusionskapazität (DLco) 3089 % vom Sollwert. Etwa die Hälfte der Teilnehmer erhielt MMF als Begleitmedikation. Nach 52 Wochen wurde unter Nintedanib versus Placebo der Lungenfunktionsverlust signifikant um 44 % gebremst: Der adjustierte jährliche FVC-Verlust, der als primärer Endpunkt fungierte, betrug bei mit Nintedanib behandelten Patienten 52,4 ml/Jahr im Vergleich zu 93,3 ml/Jahr mit Placebo (Δ 41,0 ml/Jahr (95 %-KI 2,9–79,0; p=0,04) (Abb.). (11) Der numerisch stärkste absolute Erhalt der Lungenfunktion gelang in Kombination mit MMF (-40,2 ml/Jahr), so Riemekasten. Die Wirksamkeit von Nintedanib war in allen untersuchten Subgruppen vergleichbar und unabhängig von Geschlecht, Alschen PF-ILDs (INBUILD®), SSc-ILD (SENSCIS®) und IPF (INPUL-

ter (</≥ 65 Jahre), diffuser vs. limitierter SSc, ATA-Status und MMF-Begleitmedikation. (11) Auf Basis dieser Ergebnisse erteilte die Europäische Kommission im April 2020 Nintedanib die Zulassung zur Behandlung der SSc-ILD bei Erwachsenen. (4) Eine Post-hoc-Analyse der SENSCIS®-Studie zeigte, dass die Wirksamkeit von Nintedanib hinsichtlich des FVC-Verlusts auch nach 100 Wochen weiter anhielt. Zudem kam es bei signifikant weniger mit Nintedanib behandelten Patienten zu einem FVC-Verlust >5 % als unter Placebo (59,4 vs. 69,8 %; p=0,04). (12) Weitere Subanalysen zeigten, dass Nintedanib bei einem breiten Patientenspektrum wirksam ist. So beeinflussten weder das Ausmaß der ILD (Fibrosierungsgrad in der HRCT ≥30 % und <30 %, FVC <70 oder ≥70 % vom Sollwert), der BMI, CRP-Wert noch die Krankheitsdauer in relevantem Maße den Therapievorteil von Nintedanib. (13-16)

Lungenfunktion zielgerichtet und effektiv bremsen kann. Die Daten der SENSCIS®-Studie belegen deren Potenzial, kommentierte Riemekasten, die sich in der klinischen Praxis für eine Kombination mit MMF aussprach. Nach ihren Worten lassen sich gastrointestinale Nebenwirkungen meistens gut beherrschen, im Hinblick auf das Infektionsrisiko seien bei Nintedanib keine negativen Effekte zu erkennen. Ein klassischer Fall für Nintedanib sind für sie Patienten mit signifikanter Fibrose (schon bei Diagnose oder bei einem Progress) und Patienten mit Infektionsrisiko.

Nintedanib effektiv bei chronischen PF-ILDs

Der Bedarf an zielgerichteten Therapieoptionen ist auch bei anderen ILDs hoch. So ist laut Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, neben der SSc vor allem bei RA, SLE, Sjögren-Syndrom, Mischkollagenosen und ANCA-Vaskulitiden mit einem erhöhten Risiko für progrediente Lungenfibrosen und folglich einer erhöhten Mortalität zu rechnen. (17) Die im Juli 2020 erfolgte Zulassung für Nintedanib zur Behandlung anderer chronischer progredient fibrosierender ILDs als der IPF basierte auf der Phase-III-Studie INBUILD®, in der es (wie bei SSc-ILD: 2x 150 mg/Tag) bei 663 Patienten mit einem breiten Spektrum chronischer PF-ILDs untersucht wurde. (4, 18) Es war die erste klinische ILD-Studie, bei der Patienten anhand des klinischen Verlaufs und nicht der primären klinischen Diagnose eingruppiert wurden. (18) Über 52 Wochen bremste Nintedanib im Vergleich zu Placebo signifikant den FVC-Verlust um 57 %, was weitgehend mit den Befunden der Phase-III-Studien bei IPF und SSc-ILD übereinstimmte. Der adjustierte jährliche FVCVerlust als primärer Endpunkt betrug unter Nintedanib 80,8 ml/ Jahr im Vergleich zu 187,8 ml/Jahr mit Placebo (Δ 107,0 ml/Jahr; 95 %-KI 65,4-148,5; p<0,001) (Abb.). Akute Exazerbationen traten unter Nintedanib seltener auf und auch die Lebensqualität (K-BILD-Score) war im Trend nach 52 Wochen besser als unter Placebo (18), so Müller-Ladner.

Die Vorteile von Nintedanib waren konsistent über verschiedene Subgruppen wie Alter, Geschlecht, Lungenfunktion (FVC, DLco), HRCT-Muster (NSIP vs. UIP) und Primärdiagnose nachweisbar (19), führte Müller-Ladner weiter aus. Ungefähr 25 % der Patienten des Studienkollektivs wiesen eine mit einer Autoimmunerkrankung wie RA assoziierte ILD auf. Für diese war unter Nintedanib der adjustierte mittlere FVC-Verlust nach 52 Wochen um 104,0 ml geringer als mit Placebo (bei den 89 RAILD-Patienten betrug die Differenz sogar 117,9 ml/Jahr) (19), was in etwa der Differenz im Gesamtkollektiv entsprach. Die häufigste Nebenwirkung war erneut Diarrhö von zumeist leichter bis mittelschwerer Intensität. (18) Nintedanib zeigte damit in allen drei Indikationen ein konsistentes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil (4): Die Zulassungen für Nintedanib bei SSc-ILD und chronischen PF-ILDs stellen weitere Durchbrüche in der Therapie von Lungenfibrosen dar und geben Anlass zur Hoffnung, den fortschreitenden Verlauf dieser schwerwiegenden Erkrankungen von Beginn an verlangsamen zu können, fasste Müller-Ladner zusammen.

Interdisziplinäre Zusammenarbeit erforderlich

Um eine Progression der ILD zu erkennen und rechtzeitig eine Therapie einzuleiten, ist eine frühe Diagnose essenziell. (20) Am besten gelingt dies in Zentren mit entsprechender Expertise durch die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Pneumologen, Rheumatologen, Radiologen und im Fall der SSc-ILD auch Dermatologen. Bei ILD-Patienten und solchen mit systemischen Autoimmunerkrankungen, bei denen sich im Verlauf eine Lungenfibrose entwickeln kann, sollte bereits bei Diagnosestellung der Fibrosierungsgrad der Lunge mittels HRCT bestimmt werden (21), so Prof. Dr. Dirk Koschel, Dresden/Coswig. Patienten mit Lungenfibrose sollten im Rahmen eines regelmäßigen, proaktiven Monitorings mittels Lungenfunktionstests auf ein Fortschreiten der Fibrosierung untersucht und der Verdacht auf einen progredienten Verlauf per HRCT abgeklärt werden. (20) Anhaltspunkte für einen Progress bieten das Erfüllen von ≥1 dieser 4 Kriterien innerhalb von 24 Monaten: Abnahme der FVC ≥10 %, Abnahme der FVC um >5 bis <10 % plus Dyspnoe oder Zunahme der Fibrose in der HRCT oder die Zunahme von Dyspnoe und vermehrte Fibrose in der HRCT. m

Nintedanib ist die einzige zugelassene effektive und zielgerichtete Therapie für ein breites Spektrum chronischer PF-ILDs und der SScILD. Es konnte in den Phase-III-Studien den jährlichen Verlust der Lungenfunktion konsistent um ca. 50 % bremsen. Eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit ist entscheidend für eine schnelle Diagnose und ein optimales Therapiemanagement.

KOMPAKT

Quelle: Satellitensymposium Boehringer Ingelheim, virtueller DGRh-Kongress, 10. September 2020

Report mit freundlicher Unterstützung der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Literatur: 1 Harari S. Eur Respir Rev 2018; 27(150): pii: 180110 | 2 Brown KK et al., Eur Respir J 2020; 55(6): 2000085 | 3 Kowal-Bielecka O et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(8): 1327-1339 | 4 Fachinformation OFEV®, Stand Juli 2020 | 5 Tyndall AJ et al., Ann Rheum Dis 2010; 69(10): 1809-1815 | 6 Hoffmann-Vold AM et al., Lancet Rheumatol 2020; 2(2): e71-e83 | 7 Richeldi L et al., N Engl J Med 2014; 370(22): 2071-2082 | 8 Crestani B et al., Lancet Respir Med 2019; 7(1): 60-68 | 9 Vašáková M et al., Eur Respir J 2019; 54(Suppl 63): Abstr. 2206 | 10 Richeldi L et al., Respir Med 2016; 113: 74-79 | 11 Distler O et al., N Engl J Med 2019; 380(26): 2518-2528 | 12 Maher TM et al., Am J Respir Crit Care Med 2020; 201: A4558 | 13 Goh N et al., Am J Respir Crit Care Med 2020; 201: A1525 | 14 Jouneau S et al., Am J Respir Crit Care Med 2020; 201: A1526 | 15 Distler O et al., Am J Respir Crit Care Med 2020; 201: A1524 | 16 Riemekasten G et al., EULAR 2020; Poster THU0363 | 17 Grund D, Siegert E. Internist 2018; 59: 911-920 | 18 Flaherty KR et al., N Engl J Med 2019; 381(18): 1718–1727 | 19 Wells AU et al., Lancet Respir Med 2020; 8(5): 453-460 | 20 Cottin V et al., Eur Respir Rev 2018;27(150):pii: 180076 | 21 Gulati M. Prim Care Respir J 2011; 20(2): 120-127

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Certolizumab Pegol: Reduzierte Erhaltungsdosis zugelassen

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat Certolizumab Pegol bei erwachsenen Patienten mit axialer Spondylarthritis (axSpA) eine Zulassungserweiterung durch die Aufnahme einer reduzierten Erhaltungsdosis von 200 mg alle 4 Wochen (Q4W) erteilt, sobald eine anhaltende Remission nach 12 Monaten mit Certolizumab Pegol 200 mg alle zwei (Q2W) oder 400 mg Q4W erreicht wird. Die Zulassung macht es zum einzigen Biologikum in Europa mit der Option zur Dosisreduktion für Patienten mit röntgenologischer als auch nicht-röntgenologischer (r-/nr-)axSpA.

Die Zulassungserweiterung der EMA durch Aufnahme einer zusätzlichen Dosierungsoption von Certolizumab Pegol (Cimzia®) in der Erhaltungsphase basiert auf der Phase-IIIb-Studie C-OPTIMISE bei Erwachsenen mit früher, aktiver axSpA. In Woche 48 der Induktionsphase erreichten 43,9 % der 736 Patienten eine anhaltende Remission (ASDAS <1,3 in den Wochen 32 oder 36 und 48). Von diesen Patienten wurden 313 auf die volle Erhaltungsdosis (Certolizumab Pegol 200 mg Q2W), eine reduzierte Erhaltungsdosis (Certolizumab Pegol 200 mg Q4W) oder Placebo randomisiert. In Woche 96 blieben 84, 79 und 20 % unter der vollen oder reduzierten Erhaltungsdosis bzw. Placebo frei von Krankheitsschüben. Von den Patienten, die mit der reduzierten Erhaltungsdosis Krankheitsschübe erlebten, erreichten 60 % nach 12 Wochen Behandlung mit der vollen Erhaltungsdosis von Certolizumab Pegol wieder eine Remission.

Sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungsphase gab es keine Unterschiede im Ansprechen zwischen Patienten mit r-axSpA und nr-axSpA. Es wurden im Verlauf der Studie keine neuen Signale hinsichtlich der Verträglichkeit von Certolizumab Pegol im Vergleich zu früheren Studien beobachtet. Bei Patienten, die eine anhaltende Remission erreichen, ist eine Dosisreduktion eine gute Option, die Behandlung sollte jedoch wegen des hohen Risikos von neuen Krankheitsschüben nicht ganz abgesetzt werden. m

Quelle: Pressemitteilung UCB Pharma GmbH, 5. August 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Sarilumab: Daten aus der ärztlichen Routine

Für den Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor Sarilumab wurde in den klinischen Phase-III-Studien und deren Verlängerungen eine bei rheumatoider Arthritis (RA) rasche und langanhaltende Wirksamkeit bei zugleich gutem Sicherheitsprofil demonstriert. In Deutschland wurde mit PROSARA eine große prospektive, multizentrische nicht-interventionelle Studie (NIS) zur Wirksamkeit und Sicherheit von Sarilumab in der Praxisrealität angestoßen, zu der jetzt aus einer ersten Interimsanalyse erste Daten vorliegen, über die Prof. Dr. Eugen Feist, Vogelsang-Gommern, berichtete.

In der Interimsanalyse wurden die Daten zu Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA ausgewertet, die neu auf Sarilumab (Kevzara®) als Monotherapie oder in Kombination mit csDMARDs (37 vs. 63 %) eingestellt wurden. Die Monotherapiegruppe hatte im Vergleich eine etwas längere Krankheitsdauer und geringeren Anteil bDMARD/JAK-Inhibitornaiver Patienten (9,7 vs. 8,7 Jahre bzw. 39 vs. 53 %). Laut Feist wiesen einem praxistypischen Kollektiv entsprechend bei Studienbeginn (n=242) 81 % der Teilnehmer ≥1 Komorbidität auf (58 % Hypertonie, 20 % Typ-1/2-Diabetes, 16 % KHK und 18 % eine psychische Erkrankung/ Depression). Bis Woche 12 zeigte sich ein gutes Sicherheitsprofil mit schweren unerwünschten Ereignissen bei 6,3 % der Patienten (n=22 von 348), erläuterte Feist. Das Sicherheitsprofil von Sarilumab stimmte mit den Ergebnissen aus früheren kontrollierten klinischen Studien überein.

Es stellte sich rasch eine gute Wirksamkeit ein: So erreichten in Woche 12 42,8 bzw. 59,4 % der Patienten eine DAS28ESR-Remission bzw. niedrige Krankheitsaktivität (LDA) (n=180; BaselineWerte: 4,7 % und 11,5 %). Gleichzeitig verbesserte sich die körperliche Funktion im HAQ-DI von Baseline 1,3 (n=256) nach 12 Wochen auf 1,1 (n=195). Das Ansprechen war unabhängig vom RF/ACPA-Status. Auch eine vorangegangene Therapie mit einem JAK-Inhibitor (n=32) beeinflusste weder den mit Sarilumab erzielten Rückgang des DAS28-ESR und CDAI noch jenen der Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke. Somit wurde unter Sarilumab im Praxisalltag eine schnelle, klinisch relevante Verbesserung der RA-Symptomatik erreicht und dies auch bei mit einem JAKInhibitor vorbehandelten Teilnehmern, betonte Feist. m

Quelle: Webkonferenz Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, DGRh-Kongress, 11.September 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Gute Datenlage zu Tofacitinib in der Praxisrealität

Von allen Januskinase-Inhibitoren (JAKi) sind zu Tofacitinib aufgrund der nunmehr jahrelangen internationalen Erfahrungen die umfangreichsten Real-World-Daten verfügbar. Diese bestätigen eine mit Biologika vergleichbare Wirksamkeit von Tofacitinib bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) und zeigen zudem eine signifikant höhere Persistenz gegenüber TNFα-Inhibitoren (TNFi).

Im Rahmen eines Satellitensymposiums beim virtuellen DGRh-Kongresses berichtete PD Dr. Anja Strangfeld, Berlin, über aktuelle Registerdaten zu Tofacitinib (Xeljanz®). Im Schweizer SCQM-Register wurde die Persistenz unter Tofacitinib (n=793), TNFi (n=1.847) und anderen bDMARDs (Abatacept, IL-6-Inhibitoren, n=1.338) mit oder ohne csDMARD-Komedikation verglichen. Nach drei Jahren war die Persistenz unter TNFi signifikant niedriger als unter Tofacitinib (Hazard ratio, HR 1,29). Im Gegensatz zu Tofacitinib und anderen bDMARDs war die Persistenz unter TNFi in der Monotherapie niedriger als bei csDMARD-Komedikation. Bei Patienten unter TNFi zeigte sich versus Tofacitinib als Grund für einen Therapiestopp öfter mangelnde Wirksamkeit, während ein solcher unter Tofacitinib öfter aufgrund unerwünschter Ereignisse erfolgte. Eine gegenüber TNFi höhere Therapiekontinuität von Tofacitinib zeigte sich auch im großen europäischen JAKPOT-Register, führte Strangfeld weiter aus.

Daten aus dem US-amerikanischen CORRONA-Register bestätigen die gute Sicherheit von Tofacitinib (n=1.117) mit Inzidenzraten für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (0,66 vs. 1,14 pro 100 Patientenjahre, PJ), schwere Infektionen (3,45 vs. 3,43/100 PJ) und Malignome (gesamt außer NMSC), die mit jenen unter bDMARDs (n=5.542) mit oder ohne csDMARD vergleichbar waren, ebenso wie die Mortalität. Nur Herpes zoster-Infektionen waren unter Tofacitinib häufiger (1,59 vs. 0,69/100 PJ). Aus Registern gibt es bislang auch keine Zeichen für eine erhöhte Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) unter Tofacitinib – anders als in der ORAL Surveillance-Studie im Vergleich zu TNFi, die einen entsprechenden Warnhinweis nach sich zog. Interessant ist in diesem Kontext, dass im deutschen RABBIT-Register TNFi auch gegenüber csDMARDs ein niedrigeres VTE-Risiko aufwiesen, so Strangfeld. Eine genauere Bewertung des VTE-Risikos unter Tofacitinib wird erst nach Abschluss von ORAL Surveillance möglich sein – zu beachten ist dabei auch das bei RA generell erhöhte VTE-Risiko. m

Quelle: Satellitensymposium Pfizer Pharma GmbH, DGRh-Kongress, 10.September 2020

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN GO-NICE-Studie: Neues zu Golimumab im Praxisalltag

Neue Daten der GO-NICE-Studie zum Einsatz des TNFα-Inhibitors Golimumab zeigen, dass dieser sowohl bei Biologika-naiven als auch mit einem oder mehreren Biologika – meist TNF-Inhibitoren (TNFi) – vorbehandelten Patienten auch unter Praxisbedingungen effektiv war. Dies unterstützt das Vorgehen, auch nach Versagen eines TNFi auf einen anderen TNFi zu wechseln.

In der deutschen, prospektiven, multizentrischen, nicht-interventionellen 2-Jahres-Studie GO-NICE waren 1.454 Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis (PsA) bzw. ankylosierender Spondylitis (AS) behandelt worden, davon erhielten 883 Golimumab (Simponi®) als First-Line-Biologikum, weitere 370 nach Versagen des ersten sowie 201 nach Versagen mindestens zweier Biologika (überwiegend TNFi). Für die RA-Patienten fand sich unter Golimumab unabhängig vom Ausmaß der Vortherapie eine signifikant reduzierte Krankheitsaktivität gemäß DAS28-ESR (je p<0,0001). Im Mittel sank der DAS28ESR unter der First-Line-Therapie mit 1x monatlich 50 mg Golimumab s.c. von 5,0 zu Beginn auf 2,9 in Monat 24, unter der Second-Line-Therapie von 4,9 auf 2,9 und unter der Third-Line-Therapie von 5,1 auf 3,4. Eine DAS28-Remission wiesen nach drei Monaten 27,5 % der in der First-Line, 19,5 % der in der Second-Line und 14,5 % der in der Third-Line behandelten RA-Patienten auf; nach 24 Monaten waren es 45,3, 50,0 bzw. 33,3 %. Unter den PsA-Patienten wiesen nach 24 Monaten 76,4, 51,0 und 50,0 % in der First-, Second- und Third-Line ein PsARC-Ansprechen auf. Damit erreichten Biologika-naive PsA-Patienten ein besseres Ergebnis als in der Second- und Third-Line-Situation. Ähnlich war es bei den AS-Patienten: In der First-Line wiesen diese nach 24 Monaten einen BASDAI von 2,1 auf, die in der Second- bzw. Third-Line einen von je 2,9. m

AKTIVE PSORIASIS-ARTHRITIS

Ustekinumab zeigt lang anhaltende Wirksamkeit und Verträglichkeit unter Praxisbedingungen

Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) hat sich der Interleukin (IL)-12/23-Inhibitor Ustekinumab im Praxisalltag bewährt. So nahm in der dritten Interimsanalyse der prospektiven, nicht-interventionellen, nationalen, multizentrischen SUSTAINStudie* bei Patienten mit aktiver PsA unter einer Therapie mit Ustekinumab die Zahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke über den Beobachtungszeitraum von 112 Wochen verglichen zu Studienbeginn langanhaltend ab. Es profitierten sowohl Biologika-naive als auch mit mindestens einem TNF-Inhibitor vorbehandelte Patienten. (1) Die langfristig gute Verträglichkeit und das Sicherheitsprofil werden gleichsam hoch von Ärzten sowie Patienten eingeschätzt. (2) Des Weiteren legen Daten der PHOENIX-2-Studie nahe, dass es auch in der Langzeitbehandlung bei Impfungen gegen Tetanus und Pneumokokken unter Ustekinumab zu einem guten Impfansprechen kommen kann. (3)

Die zielgerichtete Hemmung der proinflammatorischen Aktivität des in der Pathophysiologie der PsA zentralen Zytokins IL23 mit dem rein humanen, monoklonalen IL-12/23-Antikörper Ustekinumab (Stelara®) hat sich im rheumatologischen Praxisalltag als wirksam erwiesen. Ustekinumab ist allein oder in Kombination mit MTX für die Behandlung der aktiven PsA bei erwachsenen Patienten indiziert, wenn das Ansprechen auf eine vorherige nicht-biologische DMARD-Therapie unzureichend gewesen ist. (4) Die 112-Wochen-Daten der laufenden nicht-interventionellen Studie SUSTAIN, die bei 336 Patienten (57 % Frauen) in 75 Zentren über 160 Wochen die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit, Lebensqualität von Patienten mit aktiver PsA und weitere Patient Reported Outcomes (PROs) unter Routinetherapie mit Ustekinumab im klinischen Alltag in Deutschland evaluiert, wurden von Dr. Jörg Wendler, Erlangen, und Kollegen vorgestellt.

Breiter Therapienutzen im Praxisalltag

In der SUSTAIN-Studie führte die Behandlung mit Ustekinumab im Zeitraum von 112 Wochen zu einer sehr deutlichen Abnahme

10

Mittlere Anzahl betro ener Gelenke 8

6

4

2

0 10

4,1

(n=336) Baseline Anzahl druckschmerzhafter Gelenke

Anzahl geschwollener Gelenke

1,8

0,7

(n=108) Woche 112

Abb. 1: Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke zwischen Baseline und Woche 112 in der SUSTAIN-Studie bei Patienten mit aktiver PsA unter Ustekinumab (erstellt nach 1) der mittleren Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke: Die Anzahl der druckschmerzhaften Gelenke reduzierte sich im Median von 10,0 zur Baseline (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 8,6-11,3) auf 1,8 zu Woche 112 (95 %-KI: 1,1-2,5; n=108). Die mittlere Anzahl geschwollener Gelenke ging parallel von 4,1 zur Baseline (95 %-KI: 3,4-4,9) auf 0,7 zu Woche 112 (95 %-KI: 0,3-1,0; n=108) zurück (Abb. 1). (1) Im gleichen Zeitintervall verbesserte sich das subjektive Schmerzempfinden laut visueller Analogskala (VAS 0-100) im Mittel von 56,0 auf 34,3 Punkte. Unter den Patienten, von denen bereits die Daten zu Woche 112 vorlagen, hatten 30,2 % zu Woche 28 und 29,2 % zu Woche 52 eine minimale Krankheitsaktivität (minimal disease activity, MDA). (1) Die Ergebnisse wertete Wendler für den rheumatologischen Alltag bei der PsA, deren Krankheitsaktivität schwanken kann, als sehr gut.

Positiv war überdies, dass auch bereits mit TNF-Hemmern vortherapierte Patienten zu Woche 112 sehr gut auf das Therapieprinzip der IL-12/23-Inhibition ansprachen: Sowohl bei Biologika-naiven als auch mit einem oder mehreren TNFInhibitoren vorbehandelten Teilnehmern wurde bis Woche

100

Bewertung in Woche 112 (%) 80

60

40

20 gut sehr gut

0

(n=102) Arzturteil

(n=99) Patientenurteil

Abb. 2: Bewertung der Verträglichkeit der Ustekinumab-Therapie zu Woche 112 mit Hilfe des Physician's (links) bzw. Patient's Global Assessment (PGA)-Fragebogens (erstellt nach 2)

112 eine deutliche Abnahme der mittleren Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke beobachtet. Die Ansprechrate unter Ustekinumab war über alle Subgruppen hinweg zu Woche 112 vergleichbar gut. (1, 5) Bereits zu Woche 76 deutete eine Subgruppenanalyse eine ähnliche Effektivität auch bei mit einem TNF-Inhibitor vorbehandelten Patienten an. So zeigte sich eine Reduktion druckschmerzhafter bzw. geschwollener Gelenke von 13,2 auf 3,4 (n=81) bzw. von 4,6 zur Baseline auf 1,0 (n=79) in Woche 76 † . (5) Die Ergebnisse lassen somit darauf schließen, dass nach einer Anti-TNF-Vortherapie ein Wechsel auf den IL-12/23-Inhibitor zielführend sein könnte. (1)

Gute Verträglichkeit und Therapiezufriedenheit

Mit Hilfe des Patient’s und Physician’s Global Assessment (PGA)-Fragebogens wurde die Therapiezufriedenheit unter Ustekinumab in Hinblick auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit erfasst. Das subjektive Empfinden der Wirksamkeit der Therapie mit Ustekinumab stuften 89,9 % der Patienten zu Woche 112 als „sehr gut“ oder „gut“ ein. Ganz ähnlich schätzten dies mit 91,1 % auch die behandelnden Ärzte ein. (1) Zu unerwünschten Ereignissen (UE) respektive schwerwiegenden UE (SUE), die auf Ustekinumab zurückzuführen waren, kam es bei 56 % (n=188) bzw. 3,3 % (n=11) der Studienteilnehmer. Lediglich 3,9 % (n=13) aller Patienten haben die Behandlung aufgrund eines UEs abgebrochen. (1)

Vertiefend wurde auf dem virtuellen EULAR-Kongress eine aktuelle Interimsanalyse der SUSTAIN-Studie zum Sicherheitsprofil von Ustekinumab vorgestellt. Die Daten zur Verträglichkeit zu Woche 112 sind konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil des IL-12/-23-Inhibitors bei aktiver PsA und ergänzen die Evidenz vorheriger Studienergebnisse hinsichtlich der Verträglichkeit. (2) Zu Woche 112 stuften sowohl 100 % der behandelnden Ärzte (n=102) als auch Patienten (n=99) ihre Erfahrung zur Verträglichkeit als „gut“ oder „sehr gut“ ein (Abb. 2). Bis Woche 112 kam es unter Ustekinumab zu 88 SUE (9,0 % aller berichteten Ereignisse), die vor allem den Bewegungsapparat und das Bindegewebe (n=21; 6,3 % aller gemeldeten UE) sowie Infektionen (n=9; 2,7 % aller gemeldeten UE) betrafen. Nur 14 (1,4 % aller gemeldeten UE) der 88 SUE waren auf Ustekinumab zurückzuführen. 119 bzw. 11 Patienten brachen die Ustekinumab-Therapie aufgrund von UE bzw. SUE ab. Die häufigsten zu einem Therapieabbruch führenden UEs waren unzureichende Wirksamkeit (n=84) und psoriatrische Arthropathie (n=4). (2)

Neuer Rheuma-Podcast

Mit „Vorsicht, leicht entzündlich!“, dem neuen Rheuma-Podcast von Janssen, können sich Interessierte ab sofort regelmäßig über Themen aus unterschiedlichen rheumatologischen Bereichen informieren. Wechselnde Interviewpartner kommen zu aktuellen Studiendaten und relevanten Entwicklungen zu Wort. Die ersten Folgen haben die Digitalisierung in der Rheumatologie und den Zusammenhang von Ernährung und Entzündung zum Thema: https://www.janssenmedicalcloud.de/ produkt/stelara-psa/service/rheuma-podcast

Hinweis auf unvermindertes Impfansprechen unter Ustekinumab

Zum umfassenden Management von PsA-Patienten gehören auch die Berücksichtigung von Komorbiditäten und Minimierung von Risikofaktoren wie Infektionen mit Überprüfung des Impfstatus. Daten zum Impfansprechen unter einer Therapie mit Ustekinumab stammen aus einer Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie PHOENIX-2 (Verlängerungsphase). Dies wurde unter einer Langzeitbehandlung für 3 oder mehr Jahre bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver PlaquePsoriasis (Pso) untersucht und mit einer Kontrollguppe von Pso-Patienten ohne systemische Therapie außerhalb der PHOENIX-2-Studie verglichen (n=60 bzw. n=56). (3) Die Ergebnisse lassen vermuten, dass es unter Ustekinumab zu keiner verminderten Impfantwort kommt – und zwar unabhängig davon, ob es sich um eine T-Zell-unabhängige (Pneumokokken) oder T-Zell-abhängige Impfung (Tetanus) handelte: Einen ≥4-fachen Anstieg des Antikörperspiegels in ≥7 von 14 Serotypen der 23-valenten PneumokokkenVakzine erreichten nach der Impfung 96,6 % der Patienten unter Ustekinumab im Vergleich zu 92,6 % der Kontrollen, einen ≥4-fachen Anstieg des Anti-Tetanus-Antikörperspiegels 84,7 % gegenüber 77,8 % der Teilnehmer. (3) Sowohl unter der Pneumokokken- als auch Tetanus-Impfung erreichten die Patienten mit Ustekinumab somit ein mindestens ebenso gutes Ansprechen wie in der Kontrollgruppe. (3) m

Report mit freundlicher Unterstützung der Janssen-Cilag GmbH

Sustainability of effectiveness, safety and patient reported outcomes for UStekinumab in the Treatment of Active psoriatic arthritis IN a real-life Cohort Bei Patienten, die eine Vortherapie mit 1 Biologikum (n=87), 2 Biologika (n=57) und >2 Biologika (n=41) erhalten hatten, reduzierte sich die mittlere Anzahl druckschmerzhafter Gelenke zu Woche 112 jeweils von 13,1 (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 9,5–16,7) auf 1,8 (95 %-KI: 0,7–2,8), von 12,3 (95 %-KI: 8,5–16,1) auf 1,4 (95 %-KI: 0,4–2,4) bzw. von 7,2 (95 %-KI: 5,1–9,3) auf 1,6 (95 %-KI: 0,8–4,1). Die Anzahl geschwollener Gelenke verringerte sich von 4,6 (95 %-KI: 2,9–6,3) auf 1,0 (95 %-KI: 0,3–1,6), von 5,6 (95 %-KI: 2,5–8,7) auf 0,7 (95 %-KI: 0,2–1,5) bzw. von 3,2 (95 %-KI: 2,1–4,3) auf 0,2 (95 %-KI: 0,2–0,6) (1, 5). In der Biologika-naiven Gruppe (n=151) reduzierten sich diese zu Woche 112 von 8,2 (95 %-KI: 6,7–9,7) auf 2,1 (95 %-KI: 0,8–3,3) bzw. von 3,6 (95 %-KI: 2,8–4,5) auf 0,7 (95 %-KI: 0,1–1,3) (1, 5).

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN Neues Etanercept-Biosimilar in Deutschland eingeführt

Die Unternehmen Mylan NV und Lupin Limited gaben die Einführung von Nepexto®, einem Etanercept-Biosimilar, für den deutschen Markt bekannt. Nepexto ist indiziert für die Behandlung der mittelschweren oder schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA), juvenilen idiopathischen Arthritis ab einem Alter von 2 Jahren, aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis, schweren axialen Spondyloarthritis, mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis sowie chronischen schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren. Nepexto ist für alle therapeutischen Indikationen des Referenzproduktes Enbrel® zugelassen.

Nepexto ist als Injektionslösung in einem Fertigpen sowie als Fertigspritze erhältlich. Daten zeigen eine hohe Patientenakzeptanz des einfach zu handhabenden Fertigpens. Patienten favorisierten dieses latexfreie Produkt zur unkomplizierten Selbstinjektion, was zu einer Verbesserung der Compliance führen kann.

Mit einem gleichwertigen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil zum Referenzprodukt Enbrel ist Nepexto eine kosteneffiziente Alternative, die zur nachhaltigen Gesundheitsversorgung beitragen kann. Die Europäische Kommission genehmigte die Marktzulassung von Nepexto am 4. Juni 2020, nachdem das Biosimilar eine positive Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) erhalten hatte. Der CHMP kam zu dem Schluss, dass das Entwicklungsprogramm mit analytischen, funktionellen, klinischen und immunogenen Daten die Biosimilarität mit dem Referenzprodukt Enbrel nachgewiesen hat.

Eine 52-wöchige klinische Phase-IIIStudie bestätigte bei 528 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA und begleitender Methotrexat-Therapie die Gleichwertigkeit von Nepexto mit dem Referenzprodukt hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität. So erreichten unter Nepexto und dem Referenzprodukt 83,3 bzw. 88,5 % der Patienten den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 24 (Δ-5,1, p=n.s.). Auch hinsichtlich der Rate therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse gab es keine Unterschiede, für die Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) bis Woche 24 war sogar ein Vorteil des neuen Etanercept-Biosimilars erkennbar (0,8 vs. 8,3 %).

Nach dem Adalimumab-Biosimilar Hulio® ist Nepexto Mylans zweites Biosimilar im Bereich Immunologie auf dem deutschen Markt. m

Quelle: Pressemitteilung Mylan-Gruppe Deutschland, 26. August 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Teratogenes Risiko von Leflunomid im Fokus

Wie umgehen mit Patientinnen mit rheumatoider Arthritis (RA), die unter dem in der Schwangerschaft kontraindizierten Leflunomid dennoch schwanger werden? Über den Stand der Frage zu dessen teratogenem Risikos berichtete anlässlich des virtuellen DGRh-Kongresses PD Dr. Rebecca Fischer-Betz, Düsseldorf.

Laut aktueller Leitlinie wird im primären Management der RA der Beginn einer Therapie mit Leflunomid (z. B. Leflunomid medac®) empfohlen, wenn der Therapiestandard Methotrexat aufgrund Kontraindikation oder Unverträglichkeit nicht einsetzbar ist. Insbesondere aufgrund der in Tierversuchen beobachteten Teratogenität bei human-therapeutischen Serumspiegeln ist Leflunomid jedoch in der Schwangerschaft kontraindiziert. Im Falle einer versehentlichen Exposition haben viele Schwangere wegen der Empfehlungen der Packungsbeilage und der daraus resultierenden Sorge vor einem Kind mit Fehlbildungen daher die Schwangerschaft abgebrochen.

Laut Fischer-Betz zeigen die verfügbaren humanen Daten bisher jedoch kein spezifisches Fehlbildungsmuster und keinen Unterschied in den Raten von Fehlbildungen zwischen in der Frühschwangerschaft exponierten und nicht exponierten Schwangerschaften, nach zumeist sofort eingeleitetem Auswaschverfahren. Die EULAR empfiehlt, Leflunomid aufgrund unzureichender Dokumentation im Hinblick auf den Einsatz in der Schwangerschaft bis zum Vorliegen einer besseren Evidenz bei Frauen mit Kinderwunsch zu vermeiden.

Bei ungeplanter Schwangerschaft sollte die Therapie umgehend umgestellt, zur schnelleren Wirkstoffelimination eine Auswaschtherapie mit zweimaliger Dokumentation des Plasmaspiegels <0,02 mg/l durchgeführt und betroffene Frauen zum Basisrisiko und anhand der Datenlage adäquat beraten werden. m

Quelle: Satellitensymposium medac GmbH, DGRh-Kongress, 10.September 2020

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Therapieziele erreichen durch frühe Gabe von Belimumab

Aus Sicht von Experten lassen sich die erklärten Therapieziele und damit eine langfristige Stabilisierung von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) mit höherer Wahrscheinlichkeit erreichen, wenn der BLyS-spezifische Inhibitor Belimumab früh im Krankheitsgeschehen eingesetzt wird.

Grundsätzlich spricht sich die aktualisierte EULAR-Leitlinie 2019 für eine zügige Eskalation der Therapie bei weiterhin hoher Krankheitsaktivität oder inakzeptabel hoher Glukokortikoid (GK)-Dosis >7,5 mg/Tag) unter der Standardtherapie mit oder ohne Immunsuppressiva aus. Bei Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positivem SLE kann nun auch ohne vorherige Gabe von Immunsuppressiva eine Therapie mit Belimumab (Benlysta®) zusätzlich zur Standardtherapie aus Hydroxychloroquin und niedrig dosierten GK begonnen werden.

In einer gepoolten Analyse der BLISSStudien ließ sich mit Belimumab in Woche 52 eine signifikant höhere Rate von SRI4-Respondern erzielen (50,6 vs. 38,8 %; p<0,0001), so Dr. Tobias Alexander, Berlin. Eine Analyse nach Subgruppen zeigte eine hohe Wirksamkeit bei hoher Krankheitsaktivität (51,5 vs. 31,7 %; p<0,001). Eine hohe Effektivität zeigte sich auch nach s.c.-Gabe (61,4 vs. 48,4 %; p=0,0006) und für Patienten mit juvenilem SLE (52,8 vs. 43,6 %, kein p-Wert). Auch das Ziel einer kompletten klinischen Remission (cSLEDAI-2K =0) wurde unter Belimumab zusätzlich zur Standardtherapie von 40 % der Patienten erreicht, und zwar insbesondere von jenen mit hoher Krankheitsaktivität aber ohne Organschäden bei Therapiebeginn, und jenen mit bisher geringer GK-Gabe, betonte Alexander. Dafür, dass mit Belimumab das Ziel einer GK-Reduktion auch im Alltag erreichbar ist, sprechen die Daten der gepoolten OBSErve-Studien. Nach sechs Monaten war die durchschnittliche tägliche GK-Dosis nur etwa halb so hoch (8,3 statt 16,7 mg). Als weitere wichtige Argumente für den frühen Einsatz von Belimumab nannte Prof. Dr. Andreas Schwarting, Bad Kreuznach, die erfolgreiche Vermeidung schwerer Schübe (durchschnittlich -10 %) und Organschäden. Letztere traten im Vergleich zur Toronto Lupus-Kohorte, die nur die Standardtherapie erhalten hatte, mit einer jährlich um 61 % niedrigeren Wahrscheinlichkeit auf. (wk) m

Quelle: Symposium GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, DGRh-Kongress, 10.September 2020

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Secukinumab kann jetzt noch breiter eingesetzt werden

Mit der Zulassung für die nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA) im April 2020 kann der Interleukin (IL)-17AInhibitor Secukinumab nun im gesamten Spektrum der axialen Spondyloarthritiden einsetzbar.

In der zulassungsrelevanten PREVENTStudie wurde der primäre Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens in Woche 16 (mit Aufsättigung, für EMA) bzw. in Woche 52 (ohne Aufsättigung, für FDA) unter Secukinumab (Cosentyx®) 150 mg von signifikant mehr Patienten mit aktiver nraxSpA und Versagen auf NSAR erreicht, so Prof. Dr. Martin Rudwaleit, Bielefeld. In Woche 16 waren es 41,5 % unter Secukinumab 150 mit 4-wöchiger Aufsättigung bzw. 42,2 % unter Secukinumab 150 mg ohne Aufsättigung vs. 29,2 % unter Placebo (p<0,0001), in Woche 52 35,4 bzw. 39,8 vs. 19,9 % (p<0,05). Einen BASDAI 50 hatten in Woche 52 30,8 bzw. 35,3 vs. 19,9 % (p<0,05) erreicht, eine inaktive Erkrankung gemäß ASDAS-CRP 15,7 bzw. 23,9 vs. 10,2 % (p<0,05).

Rudwaleit wies auf einen wichtigen Aspekt der Studie hin: Patienten aller drei Arme, die das Gefühl hatten, noch nicht richtig gut geworden zu sein, konnten ab Woche 20 offen mit Secukinumab behandelt werden. Diese Option wählten bis Woche 52 64 % der Patienten im Placeboarm und etwa die Hälfte in den Secukinumab-Armen und wurden dann als Non-Responder gewertet werden. Dies erkläre warum die Ansprechraten in Woche 16 und 20 etwas höher waren als in Woche 52. Überdies hatten SwitchPatienten zum Zeitpunkt des Switches oft ein gutes Ansprechen aufgewiesen (ASAS40 bei 16,0 bzw. 24,4 vs. 10,9 %). Die primären Endpunkte wurden unabhängig davon erreicht, ob die Patienten AntiTNF-vorbehandelt waren (ca. 10 %) oder nicht. Neben der signifikanten und anhaltenden Verbesserung der Krankheitsaktivität kam es auch zu einer signifikanten Reduktion objektiver Entzündungszeichen (Sakroilitis in der MRT). Das Sicherheitsprofil entsprach dem in früheren Studien zu Secukinumab. (wk) m

Quelle: Satellitensymposium Novartis Pharma GmbH, DGRh-Kongress, 10.September 2020