Russian Journal of dermatovenereology, 3 (22) 2012 by Oleg Pelipas

¹ 03 (22) 2012

совр емен ные п р облем ы

ДЕРМАТО ВЕНЕРО ЛОГИИ и м м у нолог и и и враче бной ко с м е т ол о г и и

Морфологическое обоснование использования нисходящей наружной терапии у пациентов с вульгарным псориазом

Пьезогенные папулы стоп

Основные характеристики физического развития детей врождённым сифилисом

представления о 52 Cовременные генетической вариабельности возбудителя урогенитальной хламидийной инфекции и влиянии C. trachomatis на развитие нарушений репродуктивной функции

№3 (22) 2012

Современные проблемы ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Журнал включен в Реферативный журнал, базы данных ВИНИТИ и перечень научных и научно технических изданий РФ, рекомендуемых для публикации результатов диссертационных исследований

Содержание номера

Обращение главного редактора Оригинальные статьи

Морфологическое обоснование использования нисходящей наружной терапии у пациентов с вульгарным псориазом. В.А.Охлопков, О.В.Правдина, Р.В.Городилов, Е.А.Зыкова. Омская государственная медицинская академия, Областной клинический кожно-венерологический диспансер, г. Омск.

В помощь практическому врачу

Объективизация клинических данных терапии стероидчувствительных дерматозов. Результаты исследований. Г.А.Петрова, К.С.Петрова, Е.Н.Дерпалюк, Д.О.Эллинский. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Минзравсоцразвития России.

Клинические особенности сочетанного течения бронхиальной астмы и атопическогодерматита у женщин в период беременности. О.В.Лаврова, Д.К.Домбровская, К.Н.Монахов, Э.В.Кравченко, М.В.Вахарловская. СПбГМУ им. акад.И.П.Павлова.

Случай диагностики и туберкулеза кожи. О.Г. Римар, Ю.В. Кениксфест, Н.Д. Сорокина ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», г.Екатеринбург.

Журнал «Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии» № 3 (22), 2012 Главный редактор Матушевская Елена Владиславовна докт. мед. наук, профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России Научный консультант Свирщевская Елена Викторовна канд. биол. наук, старший научный сотрудник Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН Редколлегия Владимиров Владимир Владимирович докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России Владимирова Елена Владимировна канд. мед. наук, профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России Евстигнеева Наталья Петровна докт. мед. наук, руководитель экспериментально — лабораторного отдела ФГУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития России Корчажкина Наталья Борисовна заместитель гендиректора по науке и медицинским технологиям ФМБЦ им.А.И. Бурназяна, докт.мед. наук, профессор, зав. кафедрой восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии Котрехова Любовь Павловна заведующая отделением микологической клиники, доцент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «СевероЗападного медицинского унивеститета. И.И. Мечникова» Кохан Муза Михайловна докт. мед. наук, профессор, руководитель клинического отдела ФГУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития России Редакционный совет Алексеева Людмила Геннадиевна Аскарова Гульсум Клыжбековна (Казахстан) Беркова Надежда Петровна (Франция) Вильям Г. Телфорд (США) Дозморов Игорь Михайлович (США) Ковальчук Леонид Васильевич Кунгуров Николай Васильевич Самцов Алексей Викторович Сапожников Александр Михайлович Скрипкин Юрий Константинович Соколовский Евгений Владиславович Степаненко Виктор Иванович (Украина) Фараджев Зульфугар (Азербайждан) Федотов Валерий Павлович Чеботарев Вячеслав Владимирович Хромова Серафима Семеновна Ибрагимов Шароф Исмайлович (Узбекистан)

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-22783 от 28 декабря 2005 года Территория и форма распространени Более, чем по 203 городам из собственной базы данных врачей — иммунологов, дерматологов, венерологов, косметологов урологов, гинекологов Российской Федерации Индекс подписки: Роспечать: 33138 Пресса России: 42521 Оригинал-макет, дизайн, финансовое обеспечение издания, печать, распространение: ООО «Российское Информационное Агентство Колизей» 125130, Москва, Старопетровский, 7а, Теллефон: +7 (495) 972 70 24 E-mail издателя: opelipas@gmail.com

Содержание номера Случай из практики Рубцовый саркоидоз кожи: описание клинического случая . Т.Г. Рукша, М.Б. Аксененко, С.С. Бекузаров, В.Д. Соколов Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого, г. Красноярск Пьезогенные папулы стоп. Ю.М. Бочкарев, М.А. Уфимцева, Е.В. Ютяева, Л.К. Глазкова, Е.Б. Корюкина Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, г. Екатеринбург

33 36

Эпидемиология

Адрес для корреспонденции: 127282, Москва, ул. Широкая д.1, корп. 1 Издатель Олег Пелипас Научный редактор Вадим Пелипас Выпускающий редактор Вадим Пелипас Верстальщик Владислав Осипов Корректор Лев Зелексон С заявками на размещение рекламы и участия в медицинских мероприятиях, обращайтесь opelipas@gmail.com. С заявками на подписку, обращайтесь subs@collosseo.ru С заявками на размещение рекламы, анонсов мероприятий и по вопросам размещения статей обращайтесь к Елене Владиславовне Матушевской matushevskaya@mail.ru На обложке фотография из архива издательства. Все права защищены. 2012 год. Подписано в печать 22.10.2012 Формат 60х90/8 Печать офсетная Бумага мелованная Тираж 2300 экз. Правила оформления материалов, подаваемых в редакцию размещены на нашем сайте www.collosseo/Издания РИА

Основные характеристики физического развития детей врождённым сифилисом.

О.В.Поршина. Центр детской дерматологии и косметологии МНПЦДК ДЗМ, г. Оренбург

Обзоры Использование РНК интерференции для терапии опухолей. Д.А. Зубков, Е.В. Свирщевская Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН, Москва. Современные представления о генетической вариабельности возбудителя урогенитальной хламидийной инфекции и влиянии C. trachomatis на развитие нарушений репродуктивной функции (обзор литературы).

43 52

К.И. Плахова, М.Р. Рахматулина, Д.В. Попов ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии Минздравсоцразвития России».

Клиническая задача

Авторы этого номера

Ответ на клиническую задачу

Бланк подписки

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Content

Journal «Modern problems of dermatovenereology, immunology, and clinical cosmetology» № 3 (22), 2012

Editor$in$chief introduction

Editor-in-chief Matushevskaya Elena Vladislavovna

Original papers

Morphological ground of external step down therapy in psoriasis vulgaris patients Okhlopkov V.A., Pravdina O.V., Gorodilov P.V., Zykova E.A. Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia

General practitioner assistance

Objective analysis of clinical data on the therapy of steroid sensitive dermatoses. Results of study. Petrova G.A., Petrova K.S., Derpalyuk E.N., Ellinskii D.O. Nyzhnii Novgorod State Medical Academy, Nyzhnii Novgorod , Russia

Clinical features of combined course of bronchial asthma and atopic dermatitis during pregnancy. Lavrova O.V., Dombrovskaya D.K., Monakhov K.N., Kravchenko E.V., Vakharlovskaya M.V. I.P.Pavlov’s St.Peterburg State Medical University, St.Peterburg, Russia

A case of skin tuberculosis diagnosis. Rimar O.G., Keniksfest Yu.V., Sorokina N.D. Ural Research Institute of dermatovenereology and immunopathology, Ekaterinburg, Russia

D. Sci, M. D., professor f dermatovenereology and cosmetology department in Federal State Educational Institution «Institute of Professional Training» Scientific consultant Svirshcehvskaya Elena Victorovna Ph. D. in biology, senior researcher of Shemyakin&Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RAS Editorial board Vladimirov Vladimir Vladimirovich D. Sci, M. D., head f dermatovenereology and cosmetology department in Federal State Educational Institution «Institute of Professional Training» Vladimirova Elena Vladimirovna Ph. D., M. D., associate professor of dermatovenereology and cosmetology department in Federal State Educational Institution «Institute of Professional Training» Evstigneeva Natal’a Petrovna MD, head of experimental - laboratory department of Ural Research Institute of Dermatovenerology and Immunopathology Korchazhkina Natal’a Borisovna D. Sci, M. D., professor, head of physiotherapy, balneology, and rehabilitation department in Federal State Educational Institution «Institute of Professional Training» Kotrekhova Lubov Pavlovna Ph. D., M. D, Dermatovenerology department in State Educational Institution «Medical Academy of postdiploma education of Federal Agency on Health and Social Development» Kokhan Musa Mikhailovna D. Sci, M. D., professor, Head of clinical department of Ural Research Institute of Dermatovenerology and Immunopathology Editorial Office

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Alekseeva Ludmila Gennadievna Askarova Gul’sum Klyzhbekovna (Kazakhstan) Berkova Nadezhda Petrovna (France) Telford William (USA) Dozmorov Igor Mikhailovich (USA) Kovalchuk Leonid Vasil’evich Kungurov Nikolai Vasil’evich Samtzov Aleksey Victorovich Sapozhnikov Alexander Mikhailovich Skripkin Yuriy Konstantinovich Sokolovsky Evgeniy Vladislavovich Stepanenko Victor Ivanovich (Ukraine) Faradzhev Zulfugar (Azerbaijan) Fedotov Valerii Pavlovich Chebotarev Vyachaslav Vladimirovich Khromova Seraphima Semenovna Ibragimov Sharoff Ismaylovich (Uzbekistan)

Mass media registration certificate PI № FS77–22783 from December 28, 2005 Area and form of distribution Free delivery to 203 Russian Federation towns to practitioners in dermatology, venereology, immunology, cosmetology, urology, gynaecology Layout, design, financial support, printing, distribution: Russian Information Agency Collosseo, www.collosseo.ru. Address for correspondence: 127282, Shirokaya str., 1/1, Moscow Publisher Oleg Pelipas Scientific Editor Vadim Pelipas Issuing Editor Vadim Pelipas Designer Vladislav Osipov Proofreader Leo Zelekson To order issues of the journal apply to subs@collosseo.ru. For customer service call: +7 495 9727024 Mon – Fri, 10am to 8:00pm GMT+3 or email subs@collosseo.ru. For online support email subs@collosseo.ru. For advertising requests or scientific events apply to Oleg Pelipas opelipas@ gmail.com and Elena Matushevskaya matushevskaya@mail.ru

Content Clinical case Cicatricial sarcoidosis of skin: clinical case. Aksenenko M.B., Ruksha T.G., Bekuzarov S.S., Sokolov V.D. Voino-Yasenetskii Krasnoyarsk State Medical University Piezogenic papula of foot Bochkarev Yu.M., Uphimtseva M.А., Yutyaeva E.V., Glazkova L.K., Koryukina E.B. Ural State medical academy, Ekaterinburg

The Rules of a article publication on this journal you can see at our site www.collosseo/Издания РИА

Epidemiology Basic characteristics of physical conditions in children with prenatal syphilis.

Porshina O.V. Orenburg State Medical Academy, Orenburg, Russia

Reviews RNA interferance for cancer treatment Zubkov D.A., Svirshchevskaya E.V. Institute of bioorganic Chemistry Russian Academy of Sciences, Moscow Modern opinion on genetic variability of pathogens inducing urogenital chlamidia infections and the influence of C. trachomatis on the defects in the reproductive system (literature review).

43 52

Plakhova K.I., Rakhmatulina M.P., Popov D.V. State research center of dermatovenereology and cosmetology, Moscow, Russia

Clinical demand

Authors of issue

Response to a clinical demand

Post prepayment journal voucher to prepayment customer account

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Оригинальные статьи

Обращение главного редактора Уважаемые коллеги! В этом номере в разделе «Оригинальные статьи» опубликована работа коллектива авторов (В.А. Охлопков, О.В. Правдина, Р.В. Городилов, Е.А. Зыкова), которые обратились к важной проблеме — разработка и внедрение в дерматологическую практику эффективных методов лечения псориаза. В сравнительном исследовании с использованием морфологических и иммуногистохимических методов обосновано преимущество нисходящей наружной терапии (Step-down терапии) топическими глюкокортикостероидными препаратами у пациентов с вульгарным псориазом. Статья Г.А. Петровой и соавт. посвящена рациональному использованию разных форм топических глюкокортикостероидов. Приведены объективные результаты с использованием прижизненного морфологического состояния кожи по данным оптической когерентной томографии, оптимизации локальной кортикостероидной терапии стероидчувствительных дерматозов Исследование О.В. Лавровой, Д.К. Домбровской, К.Н. Монахова и соавт. посвящено изучению клинических особенностей течения атопического дерматита и бронхиальной астмы у женщин в период беременности. Авторы показали влияние сочетанного воздействия этих заболеваний на течение беременности и ростовесовые показатели новорожденных. Статья авторов О.Г. Римар, Ю.В. Кениксфест, Н.Д. Сорокиной посвящена туберкулезу кожи. Авторы обращают внимание дерматологов, что на сегодняшний момент туберкулез остается социально значимой инфекцией, приводят обзор литературы и собственное наблюдение пациентки с индуративной эритемой Базена. В разделе «Случай из практики» представлены две статьи постоянных авторов журнала. Т.Г. Рукша, М.Б. Аксененко, С.С. Бекузаров и соавт. анализируют современные данные о развитии саркоидоза, описывают клинический случай саркоидоза кожи в области рубцов с сопутствующей узловатой эритемой. Коллектив авторов (Ю.М. Бочкарев, М.А. Уфимцева, Е.В. Ютяева и соавт.) приводят литературный обзор по патогенезу, клиническим проявлениям пьезогенных папул стоп и представляют собственные наблюдения по данной патологии, которая большинству практикующих врачей малоизвестна. В разделе «Эпидемиология» представлена статья О.В. Поршиной, в которой приведен ретроспективный анализ основных характеристик физического развития детей врожденным сифилисом. Л.П. Котрехова предлагает читателям решить очередную клиническую задачу, что стало уже хорошей традицией. В этом номере публикуются два обзора. В статье К.И. Плаховой и соавт. приведены современные данные о географическом распространении различных генетических вариантов C. trachomatis, также рассмотрены методы идентификации данного возбудителя. Д.А.Зубков, Е.В.Свирщевская представляют один из новых подходов терапии опухолей и приводят имеющиеся клинические данные по использованию механизма РНК-интерференции в комплексном противоопухолевом лечении.

EDITOR-IN-CHIEF INTRODUCTION

Е. В. Матушевская, главный редактор, профессор, доктор медицинских наук

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Оригинальные Original papers статьи

Резюме. В статье приведены результаты соб ственных исследований по внедрению step down терапии как современного подхода к лечению вульгарного псориаза средней и тяжелой степени. Step down терапия сокра щает сроки использования ГКС, увеличивает продолжительность ремиссии, оптимизирует стоимость курса лечения, улучшает качество жизни пациентов. Ключевые слова. псориаз; step down тера пия; иммуногистохимия Summary. The paper presents the results of their research to introduce step down thera py as a modern approach to the treatment of psoriasis vulgaris, moderate and severe. step down therapy shortens the use of GCS, increas ing the duration of remission, optimize the cost of treatment, improves the quality of life for pa tients.

Морфологическое обоснование использования нисходящей наружной терапии у пациентов с вульгарным псориазом В.А. Охлопков, О.В. Правдина, Р.В. Городилов, Е.А. Зыкова Омская государственная медицинская академия Областной клинический кожно венерологический диспансер, г. Омск Зыкова Елена Александровна 644001, Омск, ул. 5 я Линия, 117а Тел. 8 903 983 87 53 E mail: zyk.alena@mail.ru

сориаз — хронический дерматоз мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующийся гиперпролиферацией эпидермальных клеток; нарушением процессов терминальной дифференцировки, проникновением в очаг воспаления Т-лимфоцитов, усилением процессов ангиогенеза [1]. Известно, что воспаление в коже при псориазе инициируется и поддерживается провоспалительными цитокинами, биологические эффекты которых имеют большое значение в патогенезе данного дерматоза. Эти данные являются предпосылкой для назначения многих видов терапии псориаза. Это заболевание значительно снижает качество жизни больных, что в первую очередь связано с отсутствием эффективного лечения [2]. В связи со значительной распространенностью дерматоза, хроническим и тяжелым течением, несовершенством имеющихся методов лечения, неясностью этиологии и патогенеза проблема псориаза является одной из актуальных в медицине. В среднем 2–3% популяции людей страдают псориазом, однако данные о заболеваемости варьируют в зависимости от места

Morphological ground of external step-down therapy in psoriasis vulgaris patients Okhlopkov V.A., Pravdina O.V., Gorodilov P.V., Zykova E.A. Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia

Keywords. psoriasis; step down therapy; immunohistochemistry

Введение

проживания и этнической принадлежности пациентов. В настоящее время отмечается не только рост заболеваемости псориазом в мировой популяции, но и увеличение тяжести его форм (пустулезный псориаз, псориатическая эритродермия, псориатический артрит), а также увеличение частоты трудно поддающихся лечению случаев, приводящих к инвалидизации [3; 4]. Несмотря на длительную историю изучения псориаза, этиология и патогенез заболевания окончательно не выяснены, что значительно затрудняет разработку оптимальных и эффективных методов терапии и возможность добиться длительной клинической ремиссии. Современная терапия псориаза направлена на подавление пролиферативных процессов в эпидермисе и купирование воспалительных явлений в области очагов поражения. Оптимальное лечение псориаза должно, с одной стороны, достаточно быстро купировать обострения, а с другой — поддерживать длительность ремиссии. Ведущую роль в комплексном лечении больных псориазом играет наружная медикаментозная терапия. Повышение эффективности местного лечения требует дифференцированного подхода и рационального использования наружных лекарственных препаратов и их различных форм с

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Оригинальные статьи

целью положительного влияния на течение патологического кожного процесса [5]. Наружная терапия псориаза предполагает регулярное использование увлажняющих и восполняющих липиды средств, так как в местах псориатических высыпаний отсутствуют потто- и салоотделение. Кроме того, традиционно используют мази и/или кремы, содержащие редуцирующие (ихтиол, деготь, нафталанская нефть) и кератолические (салициловая кислота) компоненты. Глюкокортикостероидные препараты, созданные для местной терапии хронических дерматозов, обладают существенным преимуществом по сравнению с системными глюкокортикостероидами. Перспективным направлением в наружном лечении вульгарного псориаза стало использование step-down терапии. Концепция step-down терапии представляет собой уникальную комбинацию крема «Пауэркорт» и мази «Момат С», которая обеспечивает быстрый эффект при обострении вульгарного псориаза любой степени тяжести. Крем «Пауэркорт» (действующее вещество — 0,05% клобетазола пропионат) оказывает местный противовоспалительный, противозудный, противоаллергический и антиэкссудативный эффекты. Предупреждает краевое скопление нейтрофилов, уменьшает воспалительную экссудацию и продукцию лимфокинов, тормозит миграцию макрофагов, снижает интенсивность процессов инфильтрации и грануляции. Мазь «Момат С» (действующее вещество — 0,1% мометазона фуроат + 5%-ная салициловая кислота) оказывает местное противовоспалительное, сосудосуживающее и противозудное действие. Индуцирует выделение ингибиторов фосфолипазы А2 (липокортин), угнетает синтез медиаторов воспаления (Pg, лейкотриены). Суживает сосуды, нормализует структуру сосудистой стенки, клеточных и лизосомальных мембран. Салициловая кислота вызывает отшелушивание рогового слоя кожи (за счет растворения межклеточного связующего вещества). Применение окклюзионных повязок усиливает эффект топических ГКС, так как при этом повышается их проникновение в собственно кожу [6]. Изучение клинической эффективности и безопасности step-down терапии было проведено у пациентов, страдающих среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом. Цель исследования — оценить эффективность step-down терапии у пациентов в прогрессирующую стадию псориаза.

Рис. 1 Больная Д. Вульгарный псориаз, бляшка в области голеностопного лечения. До лечения

Рис. 2 Больная Д. После трех недель лечения

Рис. 3 Больная Д. до лечения. Иммуногистохимическое окрашивание с моноклональными антителами

Рис. 4 Больная Д. после лечения. Иммуногистохимическое окрашивание с моноклональными антителами

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Оригинальные Original papers статьи

Материал и методы исследования Под наблюдением находилось 20 больных основной группы, получающих стандартную и step-down терапию в качестве наружного лечения: 7 дней крем, содержащий 0,05% клобетазола пропионат один раз в день, затем 14 дней — комбинированную мазь 0,1% мометазона фуроат + 5%-ная салициловая кислота 1 раз в день. Период наблюдения за пациентами составит 3 недели. Группу сравнения составило 20 больных, получающих стандартную терапию и наружное лечение с включением мази, содержащей 0,5% бетаметазона дипропионата + 3%-ную салициловую кислоту. Все пациенты находились на стационарном лечении в кожном и инфекционном отделениях областного клинического кожно-венерологического диспансера г. Омска. Критериями включения в исследование были: наличие информированного согласия на участие в исследовании и лечении, мужчины и женщины старше 18 лет, прогрессирующая стадия псориаза. Критериями исключения из исследования являлись: наличие тяжелой соматической патологии, пациенты, получающие ПУВА-терапию, возраст моложе 18 лет, развитие побочных эффектов на получаемую терапию. Длительность заболевания варьировала от 10 месяцев до 42 лет, а длительность последнего обострения — от 15 дней до 6 месяцев. У всех больных была диагностирована вульгарная форма псориаза. Исследование было проведено в дизайне проспективного открытого рандомизированного сравнительного. 1-й этап. Первичный осмотр (анамнез, осмотр, пальпация, диаскопия с оценкой тяжести псориатического процесса и определением индекса PASI) с целью формирования когорты лиц, соответствующих критериям включения. Информированное согласие пациента. Первичное исследование по протоколу. Проведение гистологического и иммуногистохимического исследований (забор материала — фрагмент кожи для биопсийного исследования) 2-й этап. Рандомизация с формированием групп исследования. 1-я группа (основная). 20 больных, получающих стандартную и step-down терапию в качестве наружного лечения (7 дней крем, содержащий 0,05% клобетазола пропионат 1 раз в день, затем 14 дней комбинированную мазь 0,1% мометазона фуроат + 5%-ная салициловая кислота 1 раз в день).

Рис. 5 Больной А. Псориаз обыкновенный, с преимущественным поражением ладоней и подошв, прогрессирующая стадия. До лечения

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Оригинальные статьи

Рис.6 Больной А. после трех недель лечения

Результаты исследования и их обсуждение

Рис. 7 Больной А. до лечения. Иммуногистохимическое окрашивание с моноклональными антителами

Рис. 8 Больной А. после лечения. Иммуногистохимическое окрашивание с моноклональными антителами

Группу сравнения составляло 20 больных, получающих стандартную терапию и наружное лечение мазью, содержащей 0,5% бетаметазона дипропионата + 3%-ную салициловую кислоту. 3-й этап. Оценка клинической картины с определением индекса PASI на 3-й, 7-й, 10-й, 14-й день лечения 4-й этап. На 21-й день лечения клиническая оценка эффективности терапии с определением индекса PASI, повторное гистологическое и иммуногистохимическое исследование по протоколу. 5-й этап. Статистическая обработка результатов.

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Патологический процесс характеризовался наличием многочисленных плоских воспалительных эпидермально-дермальных милиарных, лентикулярных и нумулярных папулезных элементов плотноватой консистенции, округлой формы, розовокрасного цвета, с наклонностью к периферическому росту и слиянию с образованием бляшек различных размеров и очертаний, наличием периферического венчика роста, центральным характером шелушения, при котором краевая зона папулы (бляшки) остается свободной от чешуек. Чешуйки сухие, рыхло расположенные серебристо-белого цвета. Резко выражена изоморфная реакция Кебнера (появление свежих высыпаний в местах травматизации кожи). Четко определялись все симптомы классической псориатической триады: феномен стеаринового пятна, симптом терминальной пленки, феномен кровяной росы (рис. 1, 5 а–в, 9 а–б, 11 а–в). Для объективной оценки тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии у пациентов использовался индекс PASI. В соответствии с полученными значениями индекса PASI все пациенты нами были разделены на 2 группы по тяжести течения кожного процесса. В 1-ю группу больных (PASI от 15,2 до 30 единиц) вошло 20 пациентов. Среднее значение по группе — 25,4 единицы. Патологический процесс носил распространенный характер. Наблюдалась выраженная островоспалительная реакция, вследствие чего папулы, сливающиеся в обширные бляшки, со значительным шелушением на поверхности, приобретали выраженный багрово-красный цвет. Среди симптомов преобладал интенсивный зуд кожи. При гистологическом исследовании мы обнаруживали, что основу псориатической папулы составлял полиморфно-клеточный воспалительный инфильтрат, который локализовался в пределах дермы, так и в эпителиальном

Оригинальные Original papers статьи

Рис. 9 Больная Л. Вульгарный псориаз. До лечения

Рис. 10 Больная Л. после трех недель лечения

компартменте. Популяция нейтрофильных лейкоцитов выявлялась преимущественно в субкорнеальном отделе эпидермиса в виде очаговых скоплений (микроабсцессы Мунро–Сабуро–Копытовского). В отдельных наблюдениях отмечался выраженный эпидермотропизм клеток воспалительного инфильтрата. Новообразованные сосуды сосочкового слоя дермы с признаками полнокровия, были выстланы изнутри крупными эндотелиоцитами. В просвете мелких капилляров выявлялся феномен краевого стояния лимфоцитов, маргинация нейтрофилов. Акантоз носил регулярный характер и проявлялся выраженной пролиферацией эпидермальных гребешков вглубь дермы с расширением их в нижних отделах, что придавала акантотическим тяжам колбообразную форму (рис. 3, 7). Во 2-ю группу сравнения вошли 20 пациентов с тяжелым течением заболевания (PASI более 30 единиц). Среднее значение PASI в этой группе составляло 34,7 единицы. Уже к 5–7-му дню терапии у всех пациентов отмечалась выраженная положительная динамика кожного процесса, отмечалось прекращение появления свежих эффлоресценций, отсутствие периферического роста папул и бляшек. К 14-му дню

проводимой терапии наблюдалось полное исчезновение зуда, значительное снижение воспалительных явлений (эритема, отек), уменьшение интенсивности шелушения по всей поверхности элемента. У пациентов отсутствовала изоморфная реакция Кебнера, были слабо выражены симптомы псориатической триады. К 21-му дню лечения у большинства пациентов отмечался регресс папулы и бляшек в центральной зоне и по периферии в виде «псевдоатрофического» ободка Воронова (рис. 2, 6 а–б, 10 а–б, 12 а–в). В биоптатах таких пациентов отчетливо снижалась степень выраженности акантоза, уменьшалось количество макрофагов и лимфоцитов, исчезала инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами. Выявлялось отсутствие воспалительного инфильтрата и эпидермальной пролиферации (рис. 4, 8). К моменту окончания терапии (21 день) у 14 пациентов достигнута клиническая ремиссия — PASI снизился более чем на 84% от исходного уровня. Состояние 6 пациентов было оценено как значительное клиническое улучшение — PASI снизился более чем на 75% от исходного уровня. У пациентов 2-й группы регресс высыпаний наблюдался медленнее. В биоптатах таких пациентов сохранялся местами незначительный акантоз, небольшое количество MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Оригинальные статьи

Рис. 11 Больной С. Вульгарный псориаз, распространенные высыпания на туловище, верхних и нижних конечностях, до лечения

Рис. 12 Больной С. после трех недель лечения

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Оригинальные Original papers статьи

макрофагов и лимфоцитов с явлениями ангиогенеза. Таким образом, исследования показали, что при положительной динамике кожного процесса наблюдается восстановление нормальной микроскопической структуры кожи. Клиническая ремиссия на 21-й день лечения отмечалась у 7 пациентов, клиническое улучшение — 13. В процессе применения крема «Пауэркорт» и мази «Момат С» побочных эффектов и осложнений нами не было выявлено. На протяжении всего курса лечения отмечалась хорошая переносимость step-down терапии.

Заключение Step-down терапия — современный подход к лечению вульгарного псориаза средней и тяжелой степени. Таким образом, step-down терапия сокращает сроки использования ГКС, увеличивает продолжительность ремиссии, оптимизирует стоимость курса лечения, улучшает качество жизни пациентов.

Литература 1.

Данилов С.И., Нечаева О.С. Медико-социальные факторы риска обострений хронический дерматозов // Рос. журн. кожно-венерол. болезней. — 2006. — № 1. — С. 60–62.

Christophers E. Psoriasis — epidemiology and clinical spectrum // Clin. Exp. Dermatol. — 2001. — Vol. 26, № 4. — P. 314–320.

Мордовцев В.Н., Мушет Г.В., Альбанова В.И. Псориаз. Патогенез, клиника, лечение. — Кишинев, 2001. — С. 189.

Современная наружная и физиотерапия дерматозов / Под ред. Н.Г. Короткого. — М., 2007. — 703 с.

Кубанова А.А. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. — М. 2007. — 300 с.

Grifﬁths C.E., Barcer J.N. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet. — 2007. — Vol. 370. — P. 263–271.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

В помощь практическому врачу

Объективизация клинических данных терапии стероидчувствительных дерматозов. Результаты исследований Objective analysis of clinical data on the therapy of steroid-sensitive dermatoses. Results of study. Petrova G.A., Petrova K.S., Derpalyuk E.N., Ellinskii D.O. Nyzhnii Novgorod State Medical Academy, Nyzhnii Novgorod, Russia

3 2012

Г.А. Петрова, К.С. Петрова, Е.Н. Дерпалюк, Д.О. Эллинский Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России Петрова Галина Алексеевна, НижГМА, Нижний Новгород E mail: pfo_mz@gma.nnov.ru

громное значение в дерматологической практике имеет местное применение глюкокортикостероидов (ГКС). Многочисленные топические ГКС, представленные на рынке, различаются по фармакокинетическим свойствам, силе и соответственно эффективности, вероятности развития системных и локальных побочных эффектов и осложнений, кратности применения и органолептическим свойствам [1]. Для получения максимального эффекта в минимальные сроки, исключения осложнений и уменьшения риска побочных эффектов современный врач должен ориентироваться в их клинико-фармакологических характеристиках и следовать проверенным международным опытом принципам рациональной терапии. При этом для достижения оптимального результата при выборе препарата необходимо ориентироваться, в том числе и на свойства формы/основы, обеспечивающие максимальную комфортность при использовании. Желательно, чтобы препарат обладал пролонгированным действием и хорошими органолептическими свойствами. Наиболее современными на сегодняшний день являются негалогенизированные ГКС, отвечающие этим требованиям. К ним относится 0,1% метилпреднизолона ацепонат (Адвантан). Препарат обладает оптимальным сочетанием высокой эффективности (класс сильных ГКС по Миллер–Мунро), отсутствием системного эффекта и ничтожно малым риском местных побочных эффектов даже при длительном применении. Выпуск в максимальном СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Резюме. Известно, что эффективность то пических ГКС зависит от правильного вы бора лекарственной формы. Оценка эффек тивности терапии в большинстве случаев осуществляется клинически. Цель: получить объективные данные, подтверждающие не обходимость адекватного выбора формы топического ГКС в зависимости от остроты воспалительного процесса при стероидчув ствительных дерматозах. В исследовании приняли участие 4 больных атопическим дерматитом с проявлениями хронического воспаления, 3 — с нуммулярной экземой подо строго течения, 3 — с дисгидротической экзе мой острого течения. Осуществляли монито ринг клинической эффективности различных форм Адвантана, функциональных показате лей кожи (степени эритемы, увлажненности рогового слоя, ТЭПВ) и морфологического со стояния кожи по данным оптической когерен тной томографии (ОКТ). Использовали мно гофункциональный комбайн Multi Skin Test Center®MC750 (Германия) и визуализато ра топографа оптико когерентного компью теризованного для неинвазивного исследо вания внутренней структуры поверхностных тканей человека (Н. Новгород). Результаты исследований объективно подтверждают необходимость использования форм топи ческих кортикостероидов в соответствии с остротой воспаления. Ключевые слова. кортикостероидчувстви тельные дерматозы; острое, подострое, хро ническое воспаление; лекарственные формы топических ГКС

в России количестве различных форм (эмульсия, крем, мазь, жирная мазь) позволяет использовать Адвантан при всех стадиях, формах и локализации воспалительного процесса, сделать терапию оптимально эффективной и исключить смену препарата при переходе от одной стадии воспалительного процесса к другой. Одним из основополагающих принципов топической кортикостероидной терапии является правильный выбор лекарственной формы высокоактивного ГКС в четком соответствии с клинической картиной. К сожалению, в последнее время врачи начинают пренебрегать этим нехитрым правилом

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

Summary. It is known that efficacy of topical glucocorticosteroids (GCS) depends on the proper selection of the drug form. Efficacy is usually estimated on clinical outcome. The aim of this study was to obtain objective data supporting the necessity for the selection of proper drug form of topical GCS depending on the inflammation type in steroid sensitive dermatoses. We included in the study 4 patients with chronic atopic dermatitis; 3 patients with nummular sub acute eczema; and 3 patients with acute dishydrotic eczema. Clinical efficacy of Advantan formulations was compared on functional parameters of skin (erythema condition; stratum corneum moisture, TEWL) and morphological skin conditions (optical coherent tomography, OCT). Noninvasive analysis of internal tissue structure was fulfilled on multifunctional equipment Multi Skin Test Center®MC750 (Germany) and optico coherent topograph (N.Novgorod). The results of the study demonstrated the necessity for proper selection of topical GCS drug form for the treatment exact inflammatory condition. Key words: cor ticosteroid sensitive dermatoses; acute; sub acute; chronic inflammation; drug forms of topical GCS

или просто забывают указывать форму препарата в рецепте, что ведет к снижению эффективности, увеличению продолжительности терапии и материальных затрат больного. Необходимо помнить, что при нанесении на кожу любого препарата в виде мази создается эффект окклюзии за счет ее жироподобной основы, что сопровождается уменьшением трансэпидермальной потери воды (ТЭПВ), повышением температуры этого участка кожи, расширением сосудов, разрыхлением рогового слоя. Все это создает условия для увеличения проникающей способности препарата, поэтому лекарственные средства в виде мази показаны при хроническом воспалении с явлениями инфильтрации и лихенизации, а жирная мазь — при аналогичных процессах, протекающих с повышенной сухостью кожи и гиперкератозом в очагах. При остром болезненном воспалительном процессе с преобладанием экссудативных явлений и везикуляции та же самая мазь обычно оказывает

противоположное действие, так как за счет окклюзионных свойств основы препятствует испарению воды с поверхности, что сопровождается местным повышением температуры и расширением сосудов, усилением экссудативных процессов и создает условия для мацерации. Поэтому при остром воспалении показаны местные средства в основном на водной основе, например эмульсии с небольшим содержанием жироподобных веществ. Они не препятствуют испарению жидкости с поверхности кожи, что сопровождается местным понижением температуры, сужением сосудов и ослаблением экссудации, не вызывая при этом сухости. Им отдается предпочтение и при локализации процесса в складках для исключения мацерации и по эстетическим соображениям — при локализации воспалительного процесса на лице, шее и на волосистой коже головы. Крем отличается от мази более высоким содержанием воды в жироподобной основе, поэтому он в меньшей степени влияет на испарение воды с поверхности кожи, обладает некоторым охлаждающим действием, а его активное вещество действует в более поверхностных слоях кожи. За счет жироподобного компонента основы крем одновременно обладает смягчающим и увлажняющим действием и показан при неярком остром и подостром течении воспалительного процесса. Минимизация сроков лечения при правильном выборе лекарственной формы топического ГКС, с одной стороны, способствует активизации естественных механизмов саногенеза за счет психосоматических механизмов и ослабляет психосоциальные последствия кожных заболеваний, что так важно при современных социально-экономических условиях, а с другой — значительно уменьшает вероятность побочных эффектов и исключает развитие осложнений. Оценка эффективности терапии до настоящего момента в большинстве случаев осуществляется клинически, то есть достаточно субъективно. Долгое время единственным методом, способным предоставлять объективную информацию о выраженности патологического процесса, была традиционная эксцизионная биопсия, которая в силу инвазивности исключает многократные и мультиочаговые исследования, необходимые для динамического наблюдения и контроля эффективности терапии. В настоящее время внедряются в практику методы прижизненного исследования функциональных показателей и морфологического состояния кожи [2].

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

В помощь практическому врачу

Цель настоящего исследования: получить объективные данные, подтверждающие необходимость адекватного выбора формы топического ГКС в зависимости от остроты воспалительного процесса при стероидчувствительных дерматозах с использованием прижизненных методов исследования для оптимизации локальной кортикостероидной терапии.

Материал и методы исследования

Рис. 1а ОКТизображение здоровой кожи предплечья: 1 — верхняя часть рогового слоя эпидермиса; 2 — нижняя часть рогового слоя эпидермиса; 3— надсосочковая зона клеточных слоев эпидермиса; 4 — зона взаимного проникновения эпидермальных выростов и сосочков дермы; 5 — верхняя часть сетчатого слоя дермы

3 2012

В исследовании приняли участие 10 добровольцев в возрасте от 22 до 37 лет, 4 женщины и 6 мужчин: 4 — с атопическим дерматитом, 3 — с нуммулярной экземой подострого течения и 3 — с дисгидротической экземой острого течения. Осуществляли мониторинг клинической эффективности различных форм Адвантана (эмульсии, крема, мази и жирной мази), функциональных показателей кожи (увлажненность рогового слоя, ТЭПВ, степень эритемы) и прижизненного морфологического состояния кожи по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) в процессе нанесения различных форм Адвантана. Исследовали кожу в очагах поражения и здоровую кожу той же анатомической области. Однотипные очаги преимущественно на кистях и предплечьях делили на 4 равнозначные зоны, соответствующие нанесению различных форм Адвантана: эмульсии, крема, мази и жирной мази. В качестве системной терапии все больные получали одинаковые антигистаминовые и седативные препараты. У всех пациентов было получено добровольное письменное согласие. Исследование проводили до начала терапии и ежедневно до нанесения препарата для исключения влияния основы препарата на результаты исследований на протяжении 10 дней. Идентичность участков исследования достигалась путем нанесения меток.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Для определения функциональных показателей кожи использовали многофункциональный комбайн Multi Skin Test Center®MC750 (Германия). Морфологическое состояние кожи оценивали методом ОКТ с использованием визуализатора-топографа оптико-когерентного компьютеризованного для неинвазивного исследования внутренней структуры поверхностных тканей человека «ВОК» (рег. уд. № ФС 022а2005/2035–05 от 5 августа 2005 года), изготовленного ИПФ РАН (Нижний Новгород), со следующими техническими характеристиками: длина волны излучения — 920 нм; мощность источника излучения — 1,5 мВт на выходе щупа; продольное — 20 мкм, поперечное — 25 мкм; центральная длина волны — 0,95 мкм; глубина сканирования — 1,5 мм; время получения изображения — 1,5–2 с. Предыдущими исследованиями установлено [3–5], что ОКТ-изображение здоровой кожи любой анатомической принадлежности включает 5 горизонтально ориентированных слоев (рис. 1), соответствующих поверхностной части рогового слоя с рыхлым расположением чешуек (1), среднему и нижнему отделам рогового слоя с плотно прилегающими чешуйками (2), надсосочковой зоне клеточных слоев эпидермиса (3), зоне взаимного проникновения эпидермальных выростов и сосочков дермы (4), верхней части сетчатого слоя дермы с сосудами (5). Ранее было установлено, что диагностическими ОКТ-признаками атопического дерматита являются: увеличение высоты 1-го и 2-го слоев слоя (эквивалент гиперкератоза), ослабление сигнала в пределах 3-го слоя, уменьшение высоты и его неоднородность (признак отека эпидермиса), ослабление сигнала в пределах 4-го слоя, увеличение высоты (признак акантоза и воспаления в дерме), уменьшение контраста и четкости границы между 4-м и 5-м слоями и уменьшение высоты полезного сигнала (признак воспаления в дерме). Подострый воспалительный процесс при нуммулярной экземе характеризуется увеличением высоты 1-го и 2-го слоев ОКТ-изображения и интенсивности сигнала в пределах 2-го слоя (признак гиперкератоза), значительным ослаблением сигнала в пределах 3-го слоя, уменьшением высоты 3-го слоя, исчезновением границ между слоями, уменьшением глубины полезного сигнала (отек эпидермиса и верхнего отдела дермы) и некоторым увеличением интенсивности сигнала в пределах 4-го слоя (признак инфильтрации). ОКТ-признаками острого экзематозного процесса являются: неравномерное изменение высоты 2-го

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

Показатель

Степень эритемы, у. е.

ТЭПВ, у. е.

Увлажненность рогового слоя, у.е.

Толщина рогового слоя, мкм Толщина надсосочковой части клеточных слоев эпидермиса, мкм Глубина полезного сигнала при ОКТ-исследовании, мкм

Видимо здоровой кожи

25,0 ± 3,52

6,0 ± 1,98

18,4 ± 5,07

107,0 ± 32,4

130,0 ± 9,51

583,0 ± 37,7

В зоне нанесения форм Адвантана

Значения медианы (Ме) до начала лечения

3-й день лечения

7-й день лечения

Эмульсии

54,0 ± 2,99

43,0 ± 6,02

38,50 ± 7,05

Крема

59,5 ± 2,08

50,0 ± 5,97

40,0 ± 9,88

Мази

57,0 ± 2,22

37,0 ± 5,51

27,50 ± 3,59

Жирной мази

57,5 ± 3,86

39,5 ± 7,28

30,0 ± 3,1

Эмульсии

5,5 ± 2,94

4,5 ± 0,96

3,5 ± 0,96

Крема

6,5 ± 2,45

4,0 ± 1,26

4,5 ± 0,96

Мази

6,0 ± 1,15

3,0 ± 1,83

2,0 ± 0,5

Жирной мази

7,0 ± 0,5

3,5 ± 0,58

2,0 ± 0,5

Эмульсии

11,5 ± 3,11

12,0 ± 1,35

16,5 ± 2,87

Крема

10,5 ± 3,7

8,0 ± 7,27

17,5 ± 0,98

Мази

12,0 ± 3,42

14,0 ± 9,29

22,5 ± 5,12

Жирной мази

12,0 ± 2,99

14,5 ± 6,06

22,0 ± 2,99

Эмульсии

80 ± 22,17

60,0 ± 32,02

60,0 ± 16,33

Крема

105,0 ± 35,0

75,0 ± 26,3

60,0 ± 30,0

Мази

75,0 ± 20,62

70,0 ± 23,8

50,0 ± 8,16

Жирной мази

70,0 ± 28,28

60,0 ± 23,69

50,0 ± 19,15

Эмульсии

125,0 ± 14,14

130,0 ± 15,0

145,0 ± 9,57

Крема

145,0 ± 9,57

140,0 ± 5,0

155,0 ± 9,57

Мази

140,0 ± 11,55

145,0 ± 9,57

155,0 ± 5,77

Жирной мази

155,0 ± 9,57

150,0 ± 12,58

165,0 ± 17,08

Эмульсии

490,0 ± 78,37

485,0 ± 79,74

555,0 ± 58,5

Крема

540,0 ± 89,58

545,0 ± 22,7

555,0 ± 58,5

Мази

540,0 ± 86,94

520,0 ± 8,16

625,0 ± 45,46

Жирной мази

535,0 ± 35,84

535,0 ± 40,82

555,0 ± 42,43

слоя и интенсивности сигнала в его пределах (признак отека), ослабление интенсивности сигнала в пределах 3-го слоя и его неоднородность с выделением областей более слабого сигнала неправильной формы с нечеткими границами и еще более слабого сигнала округлой формы с четкими границами (признак спонгиоза и спонгиотических пузырьков), уменьшение интенсивности сигнала в пределах 4-го слоя (признак отека верхних отделов дермы), уменьшение контраста и исчезновение границы между 3–5-м слоями (признак отека эпидермиса и верхнего

Таблица 1 Динамика функциональных и морфологических показателей кожи в процессе лечения различными формами Адвантана при хроническом воспалении (атопический дерматит)

отдела дермы); значительное уменьшение глубины полезного сигнала (признак выраженного отека). Математическая обработка ОКТ-изображений производилась с помощью пакета прикладных программ, разработанных лабораторией биофотоники ИПФ РАН. Путем измерения высоты слоев ОКТ-изображения определяли толщину рогового слоя, толщину клеточных слоев эпидермиса [6]. Состояние дермы оценивали на основании глубины полезного сигнала, величина которого определяется состоянием волокнистых структур и основного вещества дермы [6]. MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

В помощь практическому врачу

Показатель

Степень эритемы, у. е.

ТЭПВ, у. е.

Увлажненность рогового слоя, у.е.

Толщина рогового слоя, мкм Таблица 2 Динамика функциональных и морфологических показателей кожи в процессе лечения различными формами Адвантана при подостром воспалении (нуммулярная экзема)

Толщина надсосочковой части клеточных слоев эпидермиса, мкм Глубина полезного сигнала при ОКТ-исследовании, мкм

Видимо здоровой кожи

22 ± 3,57

4,0 ± 1,7

22,0 ± 3,53

88,0 ± 11,34

120,0 ± 15,3

637,0 ± 66,41

В зоне нанесения форм Адвантана

до начала лечения

3-й день лечения

7-й день лечения

Эмульсии

55,0 ± 6,11

52,0 ± 6,24

49,0 ± 4,36

Крема

53,0 ± 13,32

49,0 ± 5,03

39,0 ± 5,03

Мази

55,0 ± 2,08

50,0 ± 2,89

49,0 ± 1,53

Жирной мази

55,0 ± 2,89

52,0 ± 2,52

49,0 ± 2,0

Эмульсии

4,0 ± 2,52

4,0 ± 2,08

3,0 ± 2,08

Крема

4,0 ± 1,15

3,0 ± 0,58

2,0 ± 0,58

Мази

4,0 ± 1,0

3,0 ± 0,58

2,0 ± 0,53

Жирной мази

5,0 ± 0,59

4,0 ± 0,54

2,0 ± 1,15

Эмульсии

8,0 ± 4,16

15,0 ± 4,93

11,0 ± 3,21

Крема

14,0 ± 2,52

17,0 ± 5,13

17,0 ± 1,53

Мази

15,0 ± 4,93

12,0 ± 2,52

17,0 ± 2,08

Жирной мази

12,0 ± 5,69

13,0 ± 3,31

18,0 ± 0,58

Эмульсии

100,0 ± 28,87

80,0 ± 20,82

70,0 ± 25,17

Крема

90,0 ± 15,28

70,0 ± 30,0

70,0 ± 26,46

Мази

100,0 ± 15,08

80,0 ± 15,27

70,0 ± 12,0

Жирной мази

90,0 ± 23,09

90,0 ± 17,32

80,0 ± 15,82

Эмульсии

120,0 ± 10,0

125,0 ± 15,28

130,0 ± 25,17

Крема

120,0 ± 0,0

135,0 ± 20,82

140,0 ± 25,17

Мази

150,0 ± 40,41

150,0 ± 10,0

155,0 ± 15,28

Жирной мази

150,0 ± 20,0

150,0 ± 26,46

155,0 ± 20,82

Эмульсии

500,0 ± 15,71

520,0 ± 23,43

570,0 ± 37,07

Крема

530,0 ± 10,0

520,0 ± 36,06

580,8 ± 36,04

Мази

540,0 ± 96,09

530,0 ± 72,05

560,0 ± 45,11

Жирной мази

520,0 ± 77,58

540,0 ± 63,40

560,0 ± 38,67

Статистическая обработка полученных данных проводилась в Microsoft Excel 2007.

Результаты исследования У всех больных в процессе терапии была установлена положительная динамика клинических проявлений. Однако при хроническом воспалении при атопическом дерматите в зоне нанесения мази и жирной мази проявления эритемы и лихенизации регрессировали быстрее, что подтверждалось более быстрым

3 2012

Значения медианы (Ме)

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

уменьшением показателей эритемы, ТЭПВ и увеличением увлажненности рогового слоя (табл. 1). Динамические наблюдения продемонстрировали, что признаки нормализации ОКТ-картины (уменьшение высоты 1-го и 2-го слоев, увеличение высоты 3-го слоя и увеличение глубины полезного сигнала, свидетельствующие об уменьшении выраженности гиперкератоза и воспалительной реакции) на 3-й и 7-й день терапии были также более выраженными в зонах очагов с нанесением мази и жирной мази. При подостром воспалении в очагах нуммулярной экземы отличия в динамике клинических

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

Показатель

Степень эритемы, у. е.

ТЭПВ, у. е.

Увлажненность рогового слоя, у.е.

Видимо здоровой кожи

23,0 ± 3,87

4,76 ± 0,93

27,23 ± 9,91

110,0 ± 18,22

120,0 ± 16,76

583,0 ± 42,22

В зоне нанесения форм Адвантана

Значения медианы (Ме) до начала лечения

3-й день лечения

7-й день лечения

Эмульсии

48,0 ± 17,01

38,0 ± 16,65

26,0 ± 15,18

Крема

51,0 ± 16,01

41,0 ± 14,57

34,0 ± 11,59

Мази

39,0 ± 17,01

37,0 ± 16,52

35,0 ± 7,77

Жирной мази

35,0 ± 2,0

35,0 ± 2,31

31,0 ± 0,58

Эмульсии

5,0 ± 1,0

5,0 ± 1,53

4,0 ± 0,0

Крема

7,0 ± 2,08

5,0 ± 4,04

3,0 ± 1,73

Мази

6,0 ± 2,0

3,0 ± 2,65

3,0 ± 3,61

Жирной мази

7,0+1,73

6,0+2,08

3,0+1,0

Эмульсии

10,0 ± 1,15

13,0 ± 2,52

14,0 ± 3,61

Крема

10,0 ± 3,46

19,0 ± 0,58

24,0 ± 2,65

Мази

12,0 ± 1,0

18,0 ± 3,79

24,0 ± 2,52

Жирной мази

6,0 ± 2,23

16,0 ± 7,21

22,0 ± 11,15

Эмульсии

120,0 ± 46,38

90,0 ± 41,1

80,0 ± 15,28

Крема

100,0 ± 30,0

100,0 ± 26,46

80,0 ± 26,46

Мази

120,0 ± 50,0

100,0 ± 45,83

90,0 ± 17,32

Жирной мази

120,0 ± 66,58

100,0 ± 47,26

90,0 ± 25,17

Эмульсии

110,0 ± 15,28

120,0 ± 10,00

150,0 ± 20,82

Крема

130,0 ± 15,28

130,0 ± 23,09

140,0 ± 23,09

Мази

120,0 ± 36,06

120,0 ± 26,06

150,0 ± 23,9

Жирной мази

120,0 ± 20,82

120,0 ± 15,28

130,0 ± 20,0

Эмульсии

470,0 ± 55,68

520,0 ± 11,55

580,0 ± 80,83

Крема

520,0 ± 68,7

510,0 ± 50,33

570,0 ± 89,63

Мази

520,0 ± 70,24

550,0 ± 50,0

690,0 ± 72,34

Жирной мази

460,0 ± 115,33

510,0 ± 40.41

560,0 ± 58,59

проявлений воспаления в зонах нанесения различных форм Адвантана определялись с трудом. При этом более выраженная положительная динамика показателей эритемы и ОКТ-показателей в процессе лечения отмечалась в зоне нанесения крема (табл. 2). При остром воспалении с явлениями везикуляции и мокнутия при дисгидротической экземе более быстрый клинический эффект отмечался в зоне нанесения эмульсии. Уже на 3-й день терапии в зоне нанесения эмульсии везукуляция и мокнутие практически отсутствовали и сохранялась лишь минимальная эритема. Объективные методы

Таблица 3 Динамика функциональных и морфологических показателей кожи в процессе лечения различными формами Адвантана при остром воспалении (дисгидротическая экзема)

исследования подтвердили результаты клинических наблюдений. Показатель эритемы в зоне нанесения эмульсии был минимальным. Показатели ТЭПВ и увлажненности рогового слоя при этом имели оптимальные значения в зонах нанесения крема, мази и жирной мази. Признаки нормализации ОКТ-картины в виде увеличения интенсивности сигнала в пределах 3-го слоя, исчезновения зон слабого сигнала, являющихся эквивалентом спонгиотических полостей, увеличения контраста между слоями, увеличения высоты 3-го слоя и увеличения глубины полезного сигнала, свидетельствующие об MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

В помощь практическому врачу

уменьшении отека эпидермиса и ликвидации спонгиоза, на 3-й день терапии были более выраженными в зоне нанесения эмульсии. На 7-й день терапии ОКТ-изображения кожи в зоне очагов с нанесением эмульсии имели наибольшее сходство с ОКТизображением здоровой кожи.

Рис. 1c Результаты мониторинга клинической эффективности различных лекарственных форм Адвантана при хроническом воспалении у больного атопическим дерматитом в зонах нанесения: 1 — эмульсии, 2 — крема, 3 — мази, 4 — жирной мази (а — до начала лечения; б — на 3-й день; в — на 7-й день терапии)

Обсуждение полученных результатов Результаты проведенных исследований подтвердили высокую эффективность Адвантана и позволили получить объективное подтверждение концепции, основанной ранее исключительно на клиническом опыте, о необходимости дифференцированного использования лекарственных форм топических ГКС в соответствии с остротой течения процесса с целью увеличения эффективности терапии стероидчувствительных дерматозов и уменьшения сроков лечения. Более быстрый регресс клинических проявлений в очагах лихенизации при атопическом дерматите в зоне нанесения мази и жирной мази Адвантана,

при подостром воспалении в очагах нуммулярной экземы — в зоне нанесения крема и проявлений дисгидротической экземы острого течения — в зоне нанесения эмульсии объективно подтверждался соответственно наиболее значимым уменьшением выраженности эритемы в указанных зонах. При этом динамика показателей ТЭПВ и увлажненности рогового слоя в процессе исследований была не столь однозначной. Показатель ТЭПВ клинически здоровой кожи при атопическом дерматите превышал аналогичный показатель при нуммулярной и дисгидротической экземе и имел то же значение, что и в очагах поражения, подтверждая тем самым важную роль нарушений барьерной функции кожи в патогенезе атопического дерматита. На фоне терапии независимо от остроты течения процесса и заболевания показатель ТЭПВ в очагах значительно уменьшался даже по сравнению с показателем клинически здоровой кожи, с минимальными показателями в зоне нанесения мази и жирной мази, что, очевидно, было связано отчасти со специфическим эффектом терапии, но в основном с окклюзионными свойствами основ лекарственных

Рис. 1c - в

Рис. 1c - б

Рис. 1c - а

ОКТ-изображение здоровой кожи больного

ОКТ-изображения кожи очага поражения в зоне нанесения: эмульсии

Рис. 2 ОКТ-мониторинг патоморфологических изменений кожи в очагах хронического воспаления при атопическом дерматите в процессе лечения различными формами Адвантана

3 2012

крема

до лечения

3-й день лечения

7-й день лечения

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

мази

жирной мази

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

форм Адвантана, способствующим восстановлению гидролипидной мантии. Аналогичные объяснения могут быть применимы и в отношении динамики показателя увлажненности рогового слоя. Замедленная нормализация показателей ТЭПВ и увлажненности рогового слоя при максимальном клиническом эффекте, подтвержденном наиболее значимым показателем — снижением степени эритемы, при дисгидротической экземе острого течения в зоне нанесения эмульсии может служить в качестве обоснования смены лекарственной формы при снижении остроты воспалительного процесса, в данном случае — перехода на крем, или комбинации лекарственных форм топических ГКС на водной основе с увлажняющими средствами. Результаты ОКТ-исследований также свидетельствовали о более быстром регрессе воспалительных изменений при атопическом дерматите в зоне нанесения мази и жирной мази, при подостром течении нуммуллярной экземы — в зоне нанесения крема и при остром течении дисгидротической экземы — в зоне нанесения эмульсии Адвантана. Основным признаком уменьшения воспалительного отека эпителия и сосочкового слоя дермы является усиление интенсивности сигнала в пределах 2-го и 3-го слоев ОКТ-изображения за счет усиления рассеивающих свойств эпителия по мере уменьшения отека и увеличение глубины полезного сигнала, что сопровождается улучшением визуализации эпителия, толщина которого увеличена за счет акантоза. Таким образом, зафиксированное в результате терапии при ОКТ-исследованиях увеличение толщины клеточных слоев эпидермиса необходимо расценивать не как истинное увеличение, а как результат улучшения визуализации утолщенного в результате

акантоза эпидермиса и его нижних отделов в результате уменьшения воспалительного отека. Срок наблюдения, составивший 7 дней, очевидно, оказался недостаточным для видимого уменьшения проявления акантоза в исследуемых очагах. Во всех случаях терапия сопровождалась уменьшением толщины рогового слоя. При этом анализ полученных результатов не позволил обнаружить определенной зависимости этого показателя от нозологии или лекарственной формы препарата.

Выводы 1. Результаты исследований объективно свидетельствуют о высокой эффективности Адвантана в лечении стероидчувствительных дерматозов. При этом форма эмульсии показывала лучший эффект при остром течении заболеваний с преобладанием в клинической картине яркой эритемы, отека, везикуляции и мокнутия, крема — при подостром течении воспалительного процесса и мази и жирной мази — при лечении хронических воспалительных заболеваний с преобладанием инфильтрации и лихенификации. 2. Полученные результаты объективно подтверждают необходимость рационального использования форм топических кортикостероидов в терапии стероидчувствительных дерматозов в соответствии с клинической картиной с целью получения максимального терапевтического эффекта. 3. Рациональное использование лекарственных форм Адвантана в соответствии с показаниями, с учетом остроты воспалительного процесса при лечении стероидчувствительных дерматозов позволяет добиться максимального терапевтического эффекта и сократить сроки лечения. метод прижизненного исследования структуры кожи в норме и при патологических состояниях // Эксперим. и клин. дерматокосметол. — 2005. — № 2. — С. 8–16.

Литература 1.

Современная наружная и физиотерапия дерматозов / Под ред. Н.Г. Короткого. — М., 2007.

Петрова Г.А., Шливко И.Л., Эллинский Д.О. и др. Первый опыт неинвазивной диагностики доклинических морфологических признаков атрофии кожи при использовании топических противовоспалительных препаратов. // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. – 2010. - №4. – с. 9-14.

Agache P. Measuring the skin / Agache P., Humbert F. — Berlin: Springer-verlag, 2004. — P. 784.

Петрова Г.А., Шливко И.Л., Петрова К.С. и др. Опыт использования ОКТ для исследования фармакодинамических свойств и увлажняющих средств in vivo. // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. – 2009. - №4. – с. 15-22

Петрова Г.А., Дерпалюк Е.Н., Гладкова Н.Д. и др. Оптическая когерентная томография — эффективный

Петрова Г.А., Дерпалюк Е.Н., Гладкова Н.Д. и др. Возможности оптической когерентной томографии в прижизненной дифференциальной диагностике дерматозов // Эксперим. и клин. дерматокосметол. — 2005. — № 5. — С. 11–15.

Петрова Г.А., Шливко И.Л., Зорькина М.В., Петрова К.С. и др. Прижизненный ОКТ-мониторинг морфологических изменений кожи как контроль эффективности лечения дерматозов // Клин. дерматол. и венерол. — 2008. — № 1. — С. 36–39.

Шливко И.Л., Петрова Г.А., Каменский В.А. и др. Комплексная оценка возрастных морфофункциональных особенностей кожи различной анатомической локализации // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. — 2011. — № 6. — С. 51–55.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

General practitioner assistance В помощь практическому врачу

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

Резюме. Цель исследования: изучение влияния атопи ческого дерматита на формирование бронхи альной астмы у женщин детородного возраста, сочетанного воздействия атопического дерма тита и бронхиальной астмы на течение бере менности, цитокинового профиля больных эти ми заболеваниями, ростовесовые показатели новорожденных. Материалы и методы. Обследовано 1044 бе ременные, страдавшие бронхиальной астмой, в том числе 102 (9,8%) — в сочетании с ато пическим дерматитом. Учитывались анамнез, тяжесть течения и контролируемость бронхи альной астмы, наличие осложнений периода гестации, проводилось исследование общего IgE, IL 4, If γ. Результаты. Показано, что бронхиальная астма тяжелого течения чаще развивается у пациен ток с ранним дебютом атопического дермати та. Однако у взрослых частота встречаемости атопического дерматита обратно пропорцио нальна тяжести течения бронхиальной астмы. Среднее значение уровней If γ и IL 4 в группе больных с сочетанием БА и АД достоверно (р < 0,05) отличается от такового у пациенток с БА. При сочетании БА с АД достоверно чаще (р < 0,05) отмечается токсикоз в первом триме стре беременности (52%), чем при отсутствии у больных БА явлений АД (34,9%). Осложнение второй половины беременности — гестоз так же существенно чаще встречается у больных с сочетанием БА и АД. Заключение. В связи с тем, что более часто от мечается ухудшение течения БА и АД во вре мя беременности и сама беременность на фо не этих заболеваний протекает тяжелее, такие пациентки нуждаются в особом наблюдении не только акушера гинеколога, но и пульмоноло га и дерматолога. Ключевые слова.: атопический дерматит; беременность; бронхиальная астма

Введение

аследственная предрасположенность рассматривается как основополагающий фактор формирования аллергических заболеваний [1], к числу которых в первую очередь относят бронхиальную астму (БА), атопический дерматит (АД) и аллергический ринит (АР) [2]. Все эти заболевания

Клинические особенности сочетанного течения бронхиальной астмы и атопического дерматита у женщин в период беременности О.В. Лаврова, Д.К. Домбровская, К.Н. Монахов, Э.В. Кравченко, М.В. Вахарловская СПбГМУ имени акад. И.П. Павлова Монахов Константин Николаевич Тел. (812) 499 71 96, 8 921 757 78 44 E mail: knmonakhov@mail.ru

расцениваются как проявления единого атопического состояния, реализующегося в виде аллергического воспаления в различных системах организма с преимущественным поражением тех или иных органов «мишеней» [3]. Неоспоримые доказательства значимости наследственной отягощенности в формировании аллергической патологии были получены в результате многочисленных клинико-генеалогических, популяционно-статистических и близнецовых исследований [4; 5]. Известно, что при заболевании БА у одного из родителей риск БА у потомства увеличивается в 3 раза по сравнению с популяционным и в 6–7 раз, если БА страдают оба родителя [6]. По данным Е.Т. Лильина и соавт. [7], при заболевании одного из родителей астма развивается у 31% детей, при заболевании обоих родителей — в 70%, а эмпирический риск заболевания ребенка, рождающегося вслед за больным БА, равен 14%. Работы по изучению наследственной предрасположенности к атопическому дерматиту (АД) показали, что развитие данной патологии наблюдается у 82% детей, если оба родителя страдают аллергией, у 59% — если только один из родителей имеет АД, а другой имеет аллергическую патологию дыхательных путей [8]. Формирование фенотипа аллергического Th2иммунного ответа ребенка является результатом целого комплекса взаимодействий, таких как наследственная предрасположенность, пренатальное воздействие аллергенов, а также влияние множества факторов окружающей среды [9]. Понимание механизма этих взаимодействий, его влияния на MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

Clinical features of combined course of bronchial asthma and atopic dermatitis during pregnancy Lavrova O.V., Dombrovskaya D.K., Monakhov K.N., Kravchenko E.V., Vakharlovskaya M.V. I.P.Pavlov’s St.Peterburg State Medical University, St.Peterburg, Russia

3 2012

В помощь практическому врачу

Summary. The goal of the study was to estimate the associated duration of atopic dermatitis and asthma in pregnant females. Materials & methods: 1044 Asthmatic pregnants were studied, among them 102 (9,8%) with atopic dermatitis. Anamnesis data, asthma severity and asthma control rate were considered as well as gestation complications. Common IgE, Il 4 and If γ were studied. Results: As a result it was shown, that severe asthma is more common to develop in females with early onset of atopic dermatitis. Same time the frequency of atopic dermatitis in adults is inversely as asthma duration severity. Average If γ & Il 4 levels in pregnants with asthma and atopic dermatitis combination significantly differs in comparison with lone asthma patients (p < 0.05). Same time the rate of toxicosis of the 1st term of pregnancy was significantly higher in patients with athma and atopic dermatitis than in pregnants without atopic dermatitis (52% & 34.9% respectively; p < 0.05). The rate of gestosis of the second half of pregnancy was also higher in patients with asthma and atopic dermatitis in comparison with lone asthma pregnants. Conclusion: Due to asthma and atopic dermatitis severity increase during pregnancy and to pregnancy complications worsening patients with these two conditions are to be followed up not only by obstetrician, but by pulmonologist and dermatologist as well. Keywords: pregnancy; atopic dermatitis; asthma

формирование иммунного ответа ребенка является одним из ключевых моментов для разработки профилактических мер в развитии аллергических заболеваний [10]. Целью нашего исследования было изучение влияние атопического дерматита на формирование бронхиальной астмы у женщин детородного возраста, сочетанного воздействия атопического дерматита и бронхиальной астмы на течение беременности, цитокинового профиля больных этими заболеваниями, ростовесовые показатели новорожденных.

Материал и методы исследования Нами были обследованы 1044 беременные, страдавшие бронхиальной астмой, атопический

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

дерматит в этой группе был диагностирован у 102 пациенток (9,8%). Средний возраст обследованных женщин составлял 27,73 ± 5,2 года. Сроки беременности составили от 8 до 39 недель. Большинство пациенток (761 — 73%) обратились впервые на сроках беременности от 14 до 22 недель. Пациенткам было проведено углубленное клинико-лабораторное обследование, включавшее тщательный сбор анамнеза с периода новорожденности, уточнение степени тяжести и контролируемости БА, формы и наличия обострения АД в период гестации. Содержание IL4, IFN- γ в сыворотке крови пациентов определяли с помощью двухсайтового твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов фирмы ТОО «Цитокин» (Россия, Санкт-Петербург), уровень IgE определялся методом твердофазного иммуноферментного анализа. Исследования проводились в лаборатории иммунологии НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (заведующая лабораторией — профессор Т.П. Сесь).

Результаты исследования и их обсуждение Анамнестические данные о течении раннего детского возраста пациенток с бронхиальной астмой показали, что атопическим дерматитом страдали до года 221 девочка (21,2%), после года число больных увеличилось и составило 261 человек (25%). При анализе данных о заболеваемости пациенток в детстве в сопоставлении с характером вскармливания оказалось, что атопическим дерматитом до года достоверно чаще (р < 0,01) страдали лица, находившиеся на искусственном вскармливании (табл. 1). В возрасте после года число детей, страдавших АД, в группе получивших грудное вскармливание несколько увеличилось, а находившихся на искусственном вскармливании — осталось прежним. После года АД с большей частотой (р < 0,05) также отмечался в группе детей, находившихся на искусственном вскармливании. Возраст дебюта бронхиальной астмы был достоверно (р < 0,01) ниже в группе больных, страдавших АД (табл. 2), причем одинаково значимым оказывалось наличие атопического дерматита до и после годовалого возраста. Достоверная связь с наличием АД в возрасте до года (рис. 1) была отмечена в подгруппе больных с возрастом дебюта заболевания от 11 до 15 лет (р < 0,01). Наличие у больных атопического дерматита после годовалого возраста оказывало влияние на начало БА в

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

детском (до 15 лет) возрасте, достоверной (р < 0,01) была связь с дебютом БА в возрасте до 5 лет. Значимые различия (р < 0,05) обнаружены в тяжести течения БА у больных с наличием и отсутствием АД до и после года (рис. 2). У больных, страдавших атопическим дерматитом до и после годовалого возраста, достоверно (р < 0,05) чаще развивалась БА тяжелого течения. Все больные с персистирующими формами (легкой, средней тяжести и тяжелой) в группе страдавших АД до года составили 67,92% (150 человек), в группе больных, не страдавших АД, — 49,21% (405 человек). В основном улучшение течения или полная ремиссия АД была отмечена пациентками в возрасте от 12 до 15 лет. До наступления беременности отмечали у себя выраженные явления АД 15 женщин (14,7%), периодически появлялись изменения состояния кожи у 54 пациенток (52,9%), остальные отмечали избыточную сухость кожных покровов. При наступлении беременности отметили ухудшение течения АД 66,7% (68 человек), отсутствие изменений — 18,6% (19 женщин), улучшение состояния кожных покровов — 14,7% (15 пациенток). Среди клинических проявлений атопического дерматита чаще регистрировалась экзематозная реакция. У обследованных больных были представлены 3 клинические формы АД (упрощенная классификация К.Н. Суворовой (1989): Лихеноидная — 32 пациентки (31,4%). В этих случаях была характерна выраженная сухость кожи, признаки симпатикотонии, грубая лихенификация в типичных местах (локтевые сгибы, подколенные ямки, задняя поверхность шеи). Экземоподобная — 68 пациенток (66,7%). Поражение кожи характеризовалось эритемой, отечностью, зудящими узелками и пузырьками. У большинства женщин были проявления хейлита. У 22,4% пациенток отмечалось преимущественное поражение кожи лица. Пруригоподобная форма отмечена лишь у двух больных. Кожное поражение характеризовалось множественными изолированно расположенными плотными отечными папулами, на вершине которых периодически обнаруживались мелкие пузырьки. Высыпания чаще располагались на разгибательной поверхности конечностей и в меньшей степени — на туловище. При анализе течения беременности у взрослых больных с сочетанием БА и АД было отмечено (табл. 3), что частота встречаемости атопического дерматита была обратно пропорциональна тяжести течения бронхиальной астмы.

Однако при сочетании БА с АД достоверно чаще (р < 0,05) отмечался токсикоз в первом триместре беременности (52%), чем при отсутствии у больных БА явлений АД (34,9%). Наиболее выраженными были явления токсикоза у больных с экземоподобной формой АД. Гестоз, наиболее серьезное осложнение второй половины беременности, также существенно чаще встречался у больных с сочетанием БА и АД, признаки гестоза (патологическая прибавка в весе, повышение артериального давления, белок в моче) отмечены в 40,2% случаев при наличии АД и лишь в 23,3% — при его отсутствии. Исследование цитокинового профиля в исследованных группах показало, что средний уровень общего IgE был недостоверно выше в группе больных с сочетанием БА и АД, а среднее значение уровней If- γ и IL-4 в этой группе достоверно отличалось от пациенток с БА. При сравнении весоростовых показателей новорожденных в группах пациенток с БА и сочетанием БА и АД достоверных различий получено не было (табл. 5). Отмечена лишь некоторая тенденция к снижению веса в группе девочек, у матерей которых имелось сочетание БА и АД. Таким образом, в связи с тем, что БА и АД во время беременности чаще ухудшают свое течение и сама беременность протекает тяжелее на фоне этих заболеваний, такие пациенты нуждаются в особом наблюдении не только гинеколога, но и пульмонолога и дерматолога.

Выводы 1. Ранний дебют атопического дерматита коррелирует с более ранним дебютом бронхиальной астмы. 2. Ранний дебют атопического дерматита чаще регистрируется на фоне искусственного вскармливания. 3. На фоне беременности атопический дерматит чаще приобретает более тяжелое течение, среди клинических проявлений заболевания преобладает экзематозная реакция. 4. Во время беременности при сочетании у пациенток атопического дерматита и бронхиальной астмы чаще развиваются осложнения беременности. 5. При сочетании у беременной атопического дерматита и бронхиальной астмы достоверно повышаются уровни IgE, If- γ и IL-4.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

В помощь практическому врачу

АД до года

n Таблица 1 Атопический дерматит и характер вскармливания

Таблица 2 Атопический дерматит и возраст дебюта бронхиальной астмы

Грудное вскармливание 1

758

127

16,75

167

22,03

Искусственное вскармливание 2

286

32,87

32,86

2–1 р < 0,01

2–1 р < 0,05

Средний возраст дебюта

Достоверность различий

1. Наличие АД до года

221

14,797 ± 1,67

1–2 р < 0,01

2. Отсутствие АД до года

823

17,99 ± 0,99

3. Наличие АД после года

261

14,15 ± 1,69

4. Отсутствие АД после года

783

18,37 ± 0,98

Рис. 1 Возраст дебюта бронхиальной астмы при наличии и отсутствии атопического дерматита

Рис. 2 Соотношение возраста, в котором дебютировал атопический дерматит, и тяжести течения бронхиальной астмы

3 2012

АД после года

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

3–4 р < 0,01

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу БА

БА +АД

Дебют на фоне беременности

2,9

Легкая эпизодическая

420

48,03

Легкая персистирующая

331

32,35

Среднетяжелая персистирующая

227

14,70

Тяжелая персистирующая

1,96

1044

102

9,42

Тяжесть течения БА

Всего

IgE (МЕ/л)

If-γ (пг/мл)

IL-4 (пг/мл)

Бронхиальная астма

157,16 ± 71,97

19,23 ± 2,27*

18,59 ± 3,28*

Бронхиальная астма + атопический дерматит

201,53 ± 52,0

33,66 ± 3,6

26,92 ± 2,76

* 1–2 р < 0,05.

Вся группа БА и АД

Пол

Вес, г

Рост, см

Мальчики

3443,90

51,62

Девочки

3340,53

50,89

Мальчики

3451,25

51,63

Девочки

3208,75

51,50

Таблица 3 Частота атопического дерматита у пациенток с бронхиальной астмой различной тяжести

Таблица 4 Уровень общего IgE и интерлейкинов при гестозе у больных бронхиальной астмой и атопическим дерматитом

Таблица 5 Вес и рост у детей с сочетанием бронхиальной астмы и атопического дерматита

Литература 1.

North M.L., Ellis A.K. The role of epigenetics in the developmental origins of allergic disease // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2011. — Vol. 106, № 5. — P. 355–361.

Bussmann C., Weidinger S., Novak N. Genetics of atopic dermatitis // J. Dtsch. Dermatol. Ges. — 2011. — Vol. 9, № 9. — P. 670–676.

Litonjua A.A., Carey V.J., Burge H.A. et al. Parental history and the risk for childhood asthma. Does mother confer more risk than father? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 158, № 1. — P. 176–181.

Лильин Е.Т., Савицкая Т.В., Захарова О.М. и др. Пособие для изучающих медицинскую и клиническую генетику. — М., 1996. — 120 с.

Ревякина В.А. Атопия и атопические заболевания у детей // Consillium medicum. — 2001. — Т. 3, № 4. — С. 188–190.

Holloway J.W., Yang I.A., Holgate S.T. Genetics of allergic disease // J. Allergy Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 125, № 2, suppl. 2. — P. S81-S94.

Schultz-Larsen F. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample // J. Am. Acad. Dermatol. — 1993. — Vol. 28, № 5, pt 1. — P. 719–723.

Wan Y.I., Strachan D.P., Evans D.M. et al. A genome-wide association study to identify genetic determinants of atopy in subjects from the United Kingdom // J. Allergy Clin. Immunol. — 2011. — Vol. 127, № 1. — P. 223–231.

Jutel M., Akdis C.A. T-cell subset regulation in atopy // Curr. Allergy Asthma Rep. — 2011. — Vol. 11, № 2. — P. 139–145.

10. Barrett E.G. Maternal inﬂuence in the transmission of asthma susceptibility // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2008. — Vol. 21, № 3. — P. 474–484.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

В помощь практическому врачу

Случай диагностики туберкулеза кожи A case of skin tuberculosis diagnosis Rimar O.G., Keniksfest Yu.V., Sorokina N.D. Ural Research Institute of dermatovenereology and immunopathology, Ekaterinburg, Russia

3 2012

О. Г. Римар, Ю.В. Кениксфест, Н.Д. Сорокина ФГБУ «Уральский научно исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург Римар Ольга Генриховна 620073, Екатеринбург, ул. Родонитовая, 12, кв. 17 Тел. +7 (922) 203 12 44 E mail: k27082003@yandex.ru

роблема микобактериальных инфекций, в частности туберкулеза, в настоящее время остается социально значимой. Заболеваемость всеми формами туберкулеза кожи в ХХ веке в развитых странах постепенно снижалась, что объяснялось повышением уровня жизни и применением специфической терапии. Однако во многих странах в последние десятилетия заболеваемость туберкулезом возросла и возможен дальнейший ее рост, в том числе легочными и внелегочными формами. Данному процессу способствуют различные факторы, в том числе появление полирезистентных штаммов микобактерий туберкулеза при условии длительного отсутствия принципиально новых эффективных противотуберкулезных препаратов, ослабление противотуберкулезного контроля, широкое применение иммуносупрессивной терапии, социальные девиации и заболевания: алкоголизм, наркомания, значительный рост числа ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, миграция населения [1–3]. Туберкулезом кожи называют гетерогенную в клиническом и морфологическом отношении группу кожных заболеваний, прямо или опосредованно вызываемых микобактериями туберкулезного комплекса. Каждое из них является местным проявлением туберкулеза как общего заболевания целостного организма. Кожные формы составляют около 1,5% среди всех внелегочных поражений. Туберкулез кожи отличается длительностью течения, нередко поздно диагностируется, плохо поддается лечению, что приводит к накоплению контингентов больных. Само заболевание, его осложнения и последствия часто сохраняются пожизненно, приводя к заметным косметическим дефектам вплоть до обезображивания.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Резюме. Представлен краткий обзор литера туры и собственное наблюдение пациентки с туберкулезным поражением кожи, а именно индуративной эритемой Базена. Диагноз был установлен на основании комплексной оцен ки клинических проявлений, течения заболе вания, характерной гистологической картины и обнаружении в препарате кислотоустойчи вых микобактерий (КУМ). Ключевые слова. туберкулез кожи; индура тивная эритема; гистологическое исследо вание. Summary. A case of tuberculoid skin lesions associated with erythema induratum Bazin is presented. The diagnosis was established basing on complex of clinical manifestations, course of disease, specific histology picture, and identification in the specimen of acid resistant mycobacteria. Keywords: skin tuberculosis; erythema; histology.

indurative

Свыше 80,0% всех случаев туберкулеза кожи диагностируют в сроки более 5 лет от начала заболевания. Причина состоит в том, что врачи общей практики, специалисты и даже фтизиатры недостаточно осведомлены о клинических проявлениях, методах диагностики и лечения туберкулеза кожи [4].

Классификация туберкулеза кожи Все многочисленные формы заболевания делятся на две достаточно четко очерченные группы: • Истинный туберкулез кожи, называемый также локализованным, истинным, бактериальным или гранулематозным. • Поражения кожи в результате аллергического («параспецифического» по А.И. Струкову) иммунного воспаления, преимущественно в виде аллергического васкулита, называемые диссеминированным, гиперергическим кожным туберкулезом и классифицированные Ж. Дарье как «туберкулиды».

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

Подавляющее большинство (более 70%) случаев туберкулеза кожи относится к 1-й группе; следует отметить, что лихеноидный туберкулез кожи (lichen scrofulosorum) занимает промежуточное положение и нередко классифицируется в группе туберкулидов. Заболевания, входящие во 2-ю группу, представляют собой хорошо известные аллергические васкулиты, лишенные специфических черт. Патоморфологическая и клиническая картина этих форм отличается определенным своеобразием, и наряду с изменениями неспецифического характера гистологически могут быть обнаружены и туберкулезные бугорки [3] (см. табл.). Туберкулез кожи вызывается микобактериями туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis), микобактериями бычьего типа (Mycobacterium Bovis) и при определенных условиях — микобактерериями Кальметта–Герена (осложнение вакцинации БЦЖ). Количество бактерий, встречающихся при туберкулезе кожи, крайне мало, посев часто дает отрицательный результат, и диагноз основывается главным образом на пробе Манту, гистопатологических изменениях и ответе на специфическую терапию. В последние годы были разработаны методы полимеразной цепной реакции, которые позволяют обнаружить ДНК микобактерий туберкулеза в пораженных тканях [3; 4]. По мнению большинства специалистов, одной из форм проявлений туберкулеза кожи с вовлечением в процесс сосудов гиподермы (глубокий васкулит) является индуративная эритема (ИЭ, уплотненная эритема Базена, Tuberculosis cutis indurativa, Erytema Indurativum Bazin). В то же время вопрос об этиопатогенезе заболевания до сих пор остается спорным, так же как и его связь с туберкулезной инфекции, некоторыми авторами заболевание рассматривается как реакция гиперчувствительности к микобактериям туберкулеза или их антигенам у пациентов с умеренно сниженным или нормальным уровнем иммунитета. ИЭ была первоначально описана Базеном в 1861 году как проявление, связанное с микобактериями туберкулеза, однако Уитфилд в 1901 году пришел к выводу, что существует две формы ИЭ, лишь одна из которых связана с микобактериями туберкулеза [5]. Последние данные молекулярной биологии доказывают, что ДНК микобактерий туберкулеза присутствует в большинстве случаев ИЭ и подтверждает гипотезу, что большинство случаев ИЭ обусловлены paucibacillary (безмикробной) микобактериальной инфекцией [6].

У пациентов с ИЭ часто имеются туберкулезный лимфаденит (30–40% случаев) и туберкулез легких (25–32%), который почти всегда протекает доброкачественно и выражается у детей первичным комплексом, а у взрослых — фиброзно-очаговыми изменениями в легких. Туберкулез кожи довольно часто сочетается с туберкулезом костей. ИЭ диагностируется чаще всего у женщин среднего возраста. Поражение кожи начинается с появления дермогиподермальных узлов плотноэластической консистенции, безболезненных или малоболезненных при пальпации, с четкими границами, диаметром от 1 до 3 и более см. Количество узлов от одного до нескольких, расположение часто симметричное, иногда в виде шнура (флебиты). По мере развития узла кожа над ним приобретает красноватую окраску, впоследствии — с цианотичным оттенком. После рассасывания узла остается временная буроватокоричневая пигментация, иногда легкая атрофия. В части случаев наступает размягчение узлов (язвенная форма Гетчинсона), образование в центре язв с плотноватыми краями и дном, выстланным кровоточащими грануляциями с серозно-гнойным налетом. Разрешаются узлы либо бесследно, либо с формированием втянутого гладкого гиподермального, а после язв — дермогиподермального рубца. Локализация: голени, реже бедра, еще реже — верхние конечности, редко туловище. Наблюдается сочетание с другими клиническими формами туберкулеза кожи. Отмечается связь с нарушением периферического кровообращения и гипофункцией половых желез. Течение хроническое. Характерно постепенное возникновение узлов и их рассасывание в течение нескольких недель и месяцев. Ухудшение зимой, исчезновение узлов в теплое время года. Диагностика туберкулеза кожи затруднена из-за его сходства со многими заболеваниями (опухолями, васкулитами, саркоидозом, пиодермией и др.). Лечение обычно проводят основными противотуберкулезными препаратами в сочетании с общей и местной световой терапией, защитой ног от холода, применением нестероидных противовоспалительных средств. Рекомендуется санаторно-курортное лечение в санаториях с медицинским профилем: лечение туберкулеза нелегочной локализации.

Патогистология ИЭ В свежих элементах изменения ограничиваются подкожным жировым слоем, хотя инфильтрат может находиться и в дерме. Характерными для этого заболевания являются гранулематозный туберкулезный MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

В помощь практическому врачу 1-Я ГРУППА

Таблица Уровень общего IgE и интерлейкинов при гестозе у больных бронхиальной астмой и атопическим дерматитом

• Туберкулезная волчанка • Колликвативный туберкулез кожи (скрофулодерма) • Лихеноидный туберкулез кожи • Бородавчатый туберкулез кожи • Язвенный туберкулез кожи и слизистых оболочек • Первичный туберкулез кожи инфильтрат, изменения сосудов и очаги некроза. Инфильтрат может быть неспецифическим, в нем обычно видны небольшие гранулематозные очажки туберкулоидной структуры. В участках туберкулоидного строения обнаруживают гигантские клетки, казеозный некроз выражен слабо или отсутствует. В участках неспецифического воспаления выявляются преимущественно лимфоциты и плазмоциты. Отмечаются выраженные изменения в сосудах в виде набухания эндотелия артерий и вен мелкого и среднего калибра, иногда с тромбозом и закрытием просветов, приводящие к некротическим изменениям. Возбудитель гистологическими методами (окраска по Цилю–Нильсену) обычно не выявляется. Приводим собственное наблюдение пациентки с ИЭ. Пациентка У., 62 года, жительница Екатеринбурга, редактор, поступила в стационар ФГБУ УрНИИДВиИ с жалобами на высыпания на коже голеней, сопровождающиеся умеренной болезненностью, жжением и чувством «ползанья мурашек».

Рис.1 Узел на левой голени с язвенным дефектом

3 2012

2-Я ГРУППА

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

• Индуративная эритема • Папулонекротический туберкулез кожи

Считает себя больной в течение 11 лет, с тех пор как впервые заметила уплотнение на правой голени до 2 см в диаметре, расцененное хирургом как инфицированный укус насекомого. Было проведено вскрытие и дренирование очага с последующим заживлением. Через несколько месяцев отметила появление новых элементов на голенях, от лечения антибиотиком эффекта не отметила, высыпания регрессировали самопроизвольно в течение нескольких месяцев. При очередном рецидиве была направлена к ревматологу, установлен диагноз: узловатая эритема, по поводу которого наблюдалась в течение семи лет, рецидивы отмечала ежегодно, получала курсы НПВП, делагил, дезагреганты, аппликации тизоля с лидазой и гепариновую мазь. Высыпания не нагнаивались, разрешались полностью, без рубца. К дерматологу впервые обратилась в 2008 году, с тем же диагнозом получила курс антибактериальной, десенсибилизирующей и сосудистой терапии. В течение двух лет сохранялась клиническая ремиссия. Последнее обострение сопровождалось изъязвлением одного из элементов. Поводом для госпитализации послужила необходимость уточнения диагноза, в том числе дифференциальная диагностика с уплотненной эритемой Базена. Сопутствующие заболевания: гипохромная анемия легкой степени; миома матки; остеохондроз шейного отдела позвоночника. Из анамнеза обращает на себя внимание эпизод острой правосторонней пневмонии, перенесенной в течение последнего года. Указаний на перенесенный туберкулез и контакт с больным туберкулезом нет. При осмотре: на передне-латеральной и медиальной поверхностях левой голени в глубоких отделах кожи определяется 2 узла розово-синюшного цвета плотно-эластической консистенции, 2–3 см в диаметре, слегка болезненные при пальпации. На поверхности одного из узлов имеется язвенный дефект с серозно-геморрагической коркой и скудным серозным отделяемым (рис. 1–3). На задней поверхности правой голени пальпируется узел 1,5–2 см в диаметре, кожа над ним не изменена. Пальпируются паховые и подмышечные

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

Рис. 2 Язва с серозногеморрагической коркой в области узла

Рис. 3 Узел на левой голени

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

В помощь практическому врачу

Рис. 4

Staphylococcus Epidermidis 105 КОЕ, Corinebacterium spp. 105 КОЕ, Strеptococcus Haemolyticus 103 КОЕ. Проведена биопсия кожи в области очага на левой голени. В исследованном препарате эпидермис с явлениями гиперкратоза, акантоза, очаговой вакуольной дистрофии. В дерме расположен крупный фокус некроза, окруженный инфильтратом из эпителиоидных клеток, лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов с примесью гигантских многоядерных клеток типа Лангханса (рис. 4–5). При окраске по Цилю-Нильсену в препарате обнаружены кислотоустойчивые микобактерий (КУМ) (рис. 6). Заключение: индуративная эритема Базена. Терапия проводилась в Уральском НИИ фтизиопульмонологии системными противотуберкулезными препаратами в соответствии со стандартом. Уникальность данного клинического случая состоит в обнаружении палочек туберкулеза в гистологическом препарате кожи при данной форме заболевания, что позволило достоверно подтвердить диагноз. Приведенное наблюдение подтверждает сложность установления диагноза туберкулезного поражения кожи, в частности уплотненной эритемы Базена; доказывает необходимость активного диагностического поиска с обязательным применения комплексного подхода в диагностике, использованием морфологических методов исследования в случаях длительно и атипично протекающих заболеваний с рецидивирующими узловатыми высыпаниями в области нижних конечностей, резистентным к традиционной терапии.

Фокус некроза дермы, окруженный инфильтратом из эпителиоидных клеток, лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов с примесью гигантских многоядерных клеток типа Лангханса. Окраска гематоксилин и эозин; х 200

Рис. 5 Фрагмент предыдущего пепарата. Окраска гематоксилин и эозин; х 400

Литература Рис. 6 Кислотоустойчивые микобактерии. Окраска по Цилю–Нильсену; х1000

лимфоузлы до 1 см в диаметре — овальные, плотные, эластичные, подвижные. Общий анализ крови: эритроциты — 4,35 х 1012/л, гемоглобин — 100,0 г/л, лейкоциты — 11,9 х 109/л, эозинофилы — 1%, палочкоядерные нейтрофилы — 1%, сегментоядерные нейтрофилы — 66%, лимфоциты — 27%, тромбоциты 406 х 109/л, СОЭ — 10 мм/ч, гипохромия +. Общий анализ мочи в пределах нормы. Биохимический анализ крови в пределах нормы. Ревмопробы отрицательные. Флюорограмма легких в пределах возрастной нормы. Результат исследования на ВИЧ — отрицательный. При микробиологическом исследовании отделяемого язвы обнаружены

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Frankel А., Penrose С., Emer J. Cutaneous Tuberculosis // J. Clin. Aesthet. Dermatol. — 2009. — Vol. 2, № 10. — P. 19–27.

Гринберг Л.М. Актуальные проблемы патологии микобактериальных инфекций // Фтизиатр. и пульмонол. — 2011. — № 1. –C. 102–109.

Glaziou P., Floyd K., Korenromp E.L. et al. Lives saved by tuberculosis control and prospects for achieving the 2015 global target for reducing tuberculosis mortality // Bull. World Health Organization. — 2011. — Vol. 89, № 8. — P. 573–582.

Перельман М.И. и др. Фтизиатрия. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медицина, 2007.

Mascaro J.M., Baselga E. Erythema Induratum of Bazin // Dermatol. Clin. — 2008. — Vol. 2. — P. 439–445.

Vena G., Apruzzi D., Vestita M. et al. Recurrence of erythema induratum of Bazin in a patient under chemotherapy for breast cancer // New Microbiologica. — 2011. — Vol. 34. — P. 331– 333.

Alothman N., Al Qahtani M., Al-Khenaizan S. Erythema induratum: What is the role of Mycobacterium tuberculosis? // Ann. Saudi Med. — 2007. — Vol. 27. — P. 298–300.

Clinical case В помощь практическому Случай из практики врачу

Рубцовый саркоидоз кожи: описание клинического случая Т.Г. Рукша3, М.Б. Аксененко1, С.С. Бекузаров2, В.Д. Соколов2

аркоидоз (син.: болезнь Бенье–Бека–Шауманна, доброкачественный гранулематоз, хронический эпителиоидно-клеточный ретикулоэндотелиоз) — системное заболевание из группы гранулематозов, характеризующееся развитием эпителиоидно-клеточных гранулем, дистрофией, деструкцией и склерозом различных органов и тканей с нарушением их функции [1]. Распространенность саркоидозом в мире различна, наиболее часто заболевание регистрируется в странах с умеренным и холодным климатом. За последние годы отмечен значительный рост заболеваемости саркоидозом, при этом чаще поражаются люди наиболее работоспособного возраста, с пиком заболеваемости в 30 и 50 лет, причем женщины страдают им чаще, чем мужчины [2]. Клиническая картина данного заболевания зависит от локализации поражения. Поражения кожи могут быть первыми замеченными проявлениями болезни. Специфичны для саркоидоза узлы, бляшки, макулопапулезные изменения, lupus pemio, рубцовый саркоидоз. К редким проявлениям относятся лихеноидные, псориазоподобные, язвы, ангиолюпоид, ихтиоз, алопецию, гипопигментированные пятна, поражения ногтей и подкожный саркоидоз [3]. Патоморфологический маркер саркоидоза — эпителиоидно-клеточная гранулема. Для саркоидной гранулемы характерно быстрое развитие соединительной ткани по периферии, с кольцевидным склерозом. Морфогенез гранулемы позволяет выделить три фазы развития гранулематозного процесса: пролиферативную, гранулематозную, и фиброзно-гиалинозную. Саркоидные гранулемы заживают либо путем концентрического фиброзирования, либо путем превращения в не менее специфические гомогенные гиалиновые тела [4]. Ключевым звеном патогенеза при саркоидозе считается развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа с активацией реакций, опосредованных Т-лимфоцитами-хелперами 1-го порядка, повышением синтеза провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерферон-γ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий

1 Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно Ясенецкого 2

Красноярское краевое патологоанатомическое бюро

КГБУЗ Краевая клиническая больница, г. Красноярск Рукша Татьяна Геннадьевна — зав. кафедрой патофизиологии с курсом клинической патофизиологии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно Ясенецкого, 660022, Красноярск, ул. П. Железняка, 1 Тел.: 3912 28 36 49, 3912 965 952, e mail: tatyana_ruksha@mail.ru

фактор, интерлейкин-3). На фоне уменьшения количества Т-клеток в периферической крови отмечается накопление активированных Т-лимфоцитов в очагах поражения (легкие, лимфоузлы, кожа), что приводит к развитию к развитию лимфоцитарного воспаления и в дальнейшем к образованию гранулем [5]. Клинически различают типичные и атипичные варианты кожных саркоидов. Типичные варианты: мелкоузелковый саркоид Бека, крупноузелковый саркоид Бека, диффузно-инфильтративный саркоид Бека, ознобленная волчанка Бенье–Теннесона, подкожный саркоид Дарье–Русси. Атипичные варианты: ангиолюпоид Брока–Потрие, остроизъязвляющийся, эритродермический. Отдельно выделяют лихеноидный, аннулярный, формы имитирующие ангиомы, псориаз, красный плоский лишай, базальноклеточную карциному [6]. Изменения кожи при саркоидозе можно разделить на реактивные — узловатую эритему, возникающую при остром и подостром течении болезни, и собственно саркоидоз кожи — специфические полиморфные нарушения, которые чрезвычайно трудны для визуализации и требуют проведения биопсии [7]. Рубцовый саркоидоз развивается тех случаях, когда саркоидозные гранулемы инфильтрируют ранее существовавшую рубцовую ткань. Хотя обычно саркоидоз рубцов течет бессимптомно, толщина рубца может увеличиваться, а сам он становиться эритематозным или фиолетовым. Имеется множество данных о развитии саркоидоза в области татуировок и рубцов, после венепункций, инфекционных MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

Cicatricial sarcoidosis of skin: clinical case 1

Aksenenko M.B., Ruksha T.G., 2 Bekuzarov S.S., 2 Sokolov V.D. 1

Voino-Yasenetskii Krasnoyarsk State Medical University 2 Krasnoyarsk District Pathalogy Department

3 2012

Случай из практики

Рис. 1 Плотный узел в области лба у пациентки: на поверхности узла четко визуализируется линейный рубец розового цвета

Рис. 2 Узелковые элементы в области рубца на грудной клетке

Рис. 3 Проявления узловатой эритемы на голенях

заболеваний, пирсинга, бритвенных порезов [8]. Диагноз саркоидоза рубцов часто не устанавливается, а изменения расцениваются как гипертрофия рубцовой ткани. В связи с этим следует отметить,

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

что необходимо всегда проводить гистологическое исключение в каждом случае необъяснимого увеличения или изменения цвета неактивного рубца. Также отмечено, что у большинства пациентов с рубцовым саркоидом кожи имеются системные проявления заболевания [9]. Приводим наше наблюдение. Больная С., 45 лет, домохозяйка, обратилась к врачу-дерматовенерологу с жалобами на появление в течение двух последних месяцев болезненных узлов в области рубцов, существовавших до этого от 8 до 10 лет. За неделю до данного обращения к дерматологу стала отмечать появление болезненных узлов красного цвета в области голеней, а также повышение температуры тела до 37,5º. Ранее кожные заболевания, аллергические реакции отрицает. Холецистэктомия в 2004 г., эндометриоз. Объективно: в области лба — узел синюшного цвета плотной консистенции диаметром 1,5–2 см (рис. 1). В верхней области узла визуализируется линейный рубец розового цвета. В области грудной клетки слева определяются два рубца, возвышающихся над поверхностью кожи, с наличием узелковых элементов, плотноэластической консистенции, розового цвета (рис. 2). В области грудины — гипотрофический рубец размером до двух сантиметров, белого цвета, без наличия высыпаний узелкового характера. В области голеней — плотные болезненные узлы диаметром 2–5 см коричневато-красного, желтого цвета, болезненные при пальпации (рис. 3). При рентгенографии легких — увеличение корней легких. Предварительное заключение пульмонолога — лимфоаденопатия средостения. Не исключается саркоидоз. Произведена диагностическая биопсия кожи в области высыпаний вокруг рубца на грудной клетке. При патоморфологическом исследовании в дерме определяются хорошо очерченные неказеифицированные эпителиоидно-клеточные гранулемы с гигантскими многоядерными клетками с примесью гистиоцитов и лимфоцитов (рис. 4). Окончательный диагноз после дообследования у пульмонолога: саркоидоз легких с саркоидозом внутригрудных лимфатических узлов, острое течение. Стадия II. ДН — 0. Рубцовый саркоидоз кожи. Узловатая эритема.

Clinical case Случай из практики

Рис. 4 В дерме определяются резко отграниченные гранулемы, состоящие из гистиоцитарных элементов с единичными гигантскими клетками типа ПироговаЛангханса

Рис. 4A

Рис. 4Б

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х 40

Тот же препарат. Ув. x 400

Молочков В.А., Снарская Е.С., Овсянникова Е.С. // Рос. журн. кож. и вен. бол. — 2009. — № 5. — С. 15–20.

Zaba L.C, Smith G.P., Sanchez M. et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 2010. — Vol. 42. — Р. 32–39.

Снарская Е.С. // Рос. журн.кож. и вен. бол. — 2011. — №3. — С. 36–44.

Лезвинская Е.М., Нефедова Е.Д., Терпигорев С.А. и др. // Рос. журн. кож. и вен. бол. — 2006. — № 5. — С.44–48.

Eklund A. Rizzato G. // Eur. Respir.Mon. — 2005. — Vol. 32. — P. 150–163.

Gautam M., Patil S., Indian M. // J. Dermatol. — 2011. — Vol. 56. — № 4. — P. 439–41.

Снарская Е.С. Сурикова Н.С. // Рос. журн. кож. и вен. бол. — 2010. — № 2. — С. 39–44.

Antonovich D.D., Callen J.P. // Arch. Dermatol. — 2005. — Vol. 141. — P.869–872.

Mantese S.A., Berbert A.L., Cesario T.S. et al. //An. Bras. Dermatol. — 2010. — Vol. 85. — № 6. — P. 903–935.

Литература

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Случай из практики

Пьезогенные папулы стоп Piezogenic papula of foot Bochkarev Yu.M.1, Uphimtseva M.А.1, Yutyaeva E.V.,1, Glazkova L.K., Koryukina E.B.2 1 Ural State medical academy, Ekaterinburg 2 Sverdlovsk District Dermatovenereology Dispensary Department, Ekaterinburg.

3 2012

Ю.М. Бочкарев1, М.А. Уфимцева1, Е.В. Ютяева1, Л.К. Глазкова, Е.Б. Корюкина2 1 ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Екатеринбург 2

ГУЗ Свердловский областной кожно венерологический диспансер, Екатеринбург Уфимцева Марина Анатольевна 620028 Екатеринбург, ул. Репина, 3 Тел. 8 (922) 188 82 88 E mail: mail m@mail.ru

Введение

ьезогенные папулы стоп (piezogenic pedal papules, син. грыжи множественные жировой ткани пяток) — индуцированные давлением округлые слегка выступающие узелки цвета кожи диаметром до 1 см, возникающие в результате грыжевидного выбухания жировой ткани в дерму [1]. В норме жировая ткань находится в сети из коллагеновых и эластических волокон, которые в области пяток образуют перегородки и ложа. При нарушении формирования волокон образуются дефекты перегородок, через которые жировая ткань при статическом давлении грыжевидно выбухает в дерму [2].с Впервые термин «пьезогенные папулы» был введен W. Shelly и Н. Rownsley (1968) от англ. рiezis — давление, указывающий на механизм образования папул. Локализуются пьезогенные папулы преимущественно симметрично на латеральной, дорсальной и медиальной поверхностях пяток, хотя зафиксированы пьезогенные папулы голени, свода стопы, а также запястья [3; 4]. Чаще наблюдаются у женщин. Пъезогенные папулы описаны у больных с ревматическими пороками сердца, при синдроме Элерса–Данлоса, у пациентов с выраженным плоскостопием. M.D. Gibney и соавт. указывают на наследственные факторы в возникновении пьезогенных папул, описывая двух членов семьи с подобным заболеванием [5–7]. Гистологически выявляют грыжевидное выбухание жировой ткани в дерму вследствие дегенерации или отсутствия септальных перегородок [8]. B.E. Tlougan и соавт. отмечают, что пъезогенные папулы ног являются одним из характерных дерматозов, вызванных длительным статическим

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

напряжением у спортсменов (фигуристов, хоккеистов, конькобежцев) [9; 10]. Несмотря на то что в большинстве наблюдений описано бессимптомное течение заболевания, некоторые пациенты могут испытывать боль [11]. Еще в 1975 году V. Jordaetal и соавт. предложили применять термин «пьезогенные папулы» лишь при болезненных элементах [12]. Описана успешная терапия болезненных пъезогенных папул инъекциями бетаметазона и бупивакаина, при использовании методов электроакупунктуры, ортопедических мероприятий [4; 13]. В исследованиях указывается на важность диагностики данной нозологической единицы с целью дифференцирования с новообразованиями (фибромы, лейомиомы, липомы), ревматическими узелками [14]. Приводим наши клинические наблюдения. Женщина М., 63 года, направлена в ГУЗ СО КВД дерматологом по месту жительства с предварительными диагнозами: пяточная шпора? липома? Предъявляет жалобы на многочисленные узелки на коже стоп в области пяток, сопровождающиеся болью при длительной ходьбе. Из анамнеза. Впервые высыпания заметила более шести лет назад, количество которых увеличилось за последний год. Пациентка в течение 28 лет работала штукатуром-моляром, в настоящее время на пенсии. Ведет активный образ жизни, ежедневно бегает до 30 минут. Объективно. На коже стоп обеих конечностей, преимущественно на латеральной поверхности пяток, имеются множественные элементы в виде узелков цвета нормальной кожи, мягкой консистенции от 0,3 до 0,8 см в диаметре, болезненные при пальпации и сдавлении (рис. 1). Женщина Н., 55 лет, домохозяйка, обратилась в ОКВД с жалобами на болезненные образования на стопах. Из анамнеза. Впервые заметила элементы на стопах около 5 лет назад, в связи с отсутствием субъективных ощущений к врачу не обращалась. Обратилась в ОКВД в связи с появлением новых элементов в течение года, которые сопровождались болезненностью.

Clinical case Случай из практики

Рис. 1 Пьезогенные папулы стоп (размер папул от 0,3 до 0,8 см)

Объективно. На коже обеих стоп в области пяток имеется множество элементов мягкоэластической консистенции, цвета нормальной кожи, размером от 0,3 до 1,0 см в диаметре, болезненных при пальпации (рис. 2). При надавливании и в положении больной стоя элементы выбухают сильнее. Из сопутствующих заболеваний — ожирение III степени. Пациенткам рекомендован комплекс ортопедических мероприятий.

Обсуждение Возможными причинами возникновение пьезогенных папул стоп явились повышенные физические нагрузки, ожирение. Интерес к данным клиническим наблюдениям обусловлен тем, что данная патология часто остается недиагностированной и пациенты длительно наблюдаются с иными диагнозами, не получая соответствующих рекомендаций.

Рис. 1 Пьезогенные папулы стоп (размер папул от 0,3 до 1,0 см)

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Случай из практики

Литература 1.

Kraag D.E. A woman with 'strange bumps' on her feet / D.E. Kraag, M.W. van Gasselt // Ned TĳdschrGeneeskd. — 2011. — Vol. 155, № 30–31. — A2576.

Елькин В.Д., Митрюковский Л.С., Седова Т.Г. Избранная дерматология. Редкие дерматозы и дерматологические синдромы. — Пермь, 2004. — 946 с.

Timmer-de Mik L. A woman with papules on the heel // L. Timmer-de Mik, A.M. van Lynden-van Nes // Ned. TĳdschrGeneeskd. — 2008. — Vol. 152, № 28. — P. 1570.

Woodrow S.L. Painful piezogenic pedal papules: response to local electro-acupuncture / Woodrow S.L., Brereton-Smith G., Handﬁeld-Jones S. // Br. J. Dermatol. — 1997. — Vol. 136, № 4. — P. 628–630.

3 2012

Gibney M.D. Piezogenic pedal papules in two family members / M.D. Gibney, D.A. Glaser // Cutis. — 1996. — Vol. 57, № 4. — P. 260–262. Singh S.K. Painless piezogenic pedal papules in a patient with rheumatic heart disease / S.K. Singh, M. Tehseen, A. Kalam // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. — 2002. — Vol. 68, № 2. — P. 107–108. Van Straaten E.A. Piezogenic papules of the feet in healthy children and their possible relation with connective tissue disorders / E.A. van Straaten, I.M. van Langen, J.W. Oorthuys, J. Oosting // PediatrDermatol. — 1991. — Vol. 8, № 4. — P. 277–279.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Кряжева С.С. Пьезогенные папулы стоп / C.С. Кряжева, В.А. Молочков, Е.С. Снарская, М.А. Кушхова // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. — 2007. — Т. 6. — P. 31–33.

Bender T.W. Cutaneousmanifestations of disease in athletes / T.W. Bender // Skinmed. — 2003. — Vol. 2, № 1. — P. 34–40.

10. Tlougan B.E. Skin conditions in ﬁgure skaters, ice-hockey players and speed skaters: part I — mechanical dermatoses / B.E. Tlougan, A.J. Mancini, J.A. Mandell, D.E. Cohen, M.R. Sanchez // Sports Med. — 2011. — Vol. 41, № 9. — P. 709– 719. 11. Laing V.B. Piezogenic wrist papules: a common and asymptomatic ﬁ nding / V.B. Laing, A.B. Fleischer Jr. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1991. — Vol. 24, № 3. — P. 415–417. 12. Zaidi Z. Piezogenic papules—a study of 100 cases / Z. Zaidi, N. Jafri, B. Noori, H. Thawerani // J. Pak. Med. Assoc. — 1995. — Vol. 45, № 4. — P. 93–94. 13. Jorda V. Noduli piezogenes pedum // V. Jorda, I. Ruzicka / Сeskolovenska Dermatologie. — 1976. — Vol. 51, № 3. — P. 157–161. 14. Doukas D.J. A nonsurgical approach to painful piezogenic pedal papules / D.J. Doukas, J. Holmes, J.A. Leonard // Cutis. — 2004. — Vol. 73, № 5. — P. 339–340, 346. 15. Pontious J. Piezogenic pedal papules extending into the arch. Case report and discussion / J., Pontious S. Lasday, R. Mele // J. Am. Podiatr. Med. Assoc. — 1990. — Vol. 80, № 8. — P. 444–445.

Epidemiology Случай Эпидемиология из практики

Основные характеристики физического развития детей с врожденным сифилисом Введение

ифилитическая инфекция согласно постановлению правительства Российской Федерации включена в перечень социально значимых заболеваний и заболеваний, представляющих опасность для окружающих. Несмотря на данные официальной статистики об относительной стабилизации темпов заболеваемости, проблема по-прежнему остается актуальной. Практически половина случаев заболеваний сифилисом регистрируется среди беременных (данные ФГУЗ «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии», 2007). При этом в 85,0% в структуре сифилиса беременных составляет ранний скрытый сифилис [1], что в 78% свидетельствует о вероятном инфицировании плода [2]. Единственный путь передачи сифилиса от матери к плоду — это инфицирование через плаценту с высоким риском развития врожденного сифилиса. Понятие о TORCH-комплексе (Т — токсоплазмоз (toxoplasmosis), О — другие инфекции (others), R — краснуха (rubella), С — цитомегаловирусная инфекция (cytomegalovirus), H — герпес (herpes simplex virus), О — others (другие)) врожденных инфекций предложено расширить до STORCH, где S означает сифилис, поскольку начиная с 16-й недели беременности циркулирующий в крови возбудитель способен проходить через плацентарный барьер и инфицировать плод [3]. Патогенез врожденного сифилиса в значительной мере зависит от иммунного ответа плода и в меньшей степени — от цитодеструктивного действия бледной трепонемы. Адекватное лечение матери на ранних сроках беременности (в первой половине беременности и особенно в первом триместре) обычно предотвращает поражение плода [4]. во многом обуслоак «неопределенный». Диагностическаожностей иммуночипов в случаях низкой реактивности сыворотки крови в иммуноферментном анализе только к неструктурному протеину NS4 вируса гепатита С. Значимость внутриутробных инфекций определяется не только тяжестью клинических проявлений

О.В. Поршина Центр детской дерматологии и косметологии МНПЦДК ДЗМ, г. Оренбург

у новорожденного, но и серьезными отдаленными последствиями в виде психоневрологических, нейросенсорных и соматических нарушений, нередко приводящих к инвалидизации детей и значительному снижению качества их жизни. Известно, что инфекции, перенесенные в период внутриутробного развития, оказывают существенное влияние на все дальнейшее развитие ребенка [6]. С этих позиций физическое развитие детей, родившихся от больных и болевших сифилисом женщин, является одним из объективных и обобщающих параметров здоровья детей раннего возраста, оценка которого определяет здоровье того или иного поколения в старших возрастах, включая потенциальное долголетие и передачу соответствующих качеств будущим поколениям [7; 8]. По данным Н.Ю. Пановой, Е.П. Цыганковой (2001), D.A. Gust, W.C. Levine (2002) установлено, что массово-ростовые показатели детей, рожденных от серопозитивных по сифилису матерей, значительно ниже нормы. Эти дети значительно медленно прибавляют в массе, имеют ряд неврологических нарушений [5], отстают в физическом, нервно-психическом и умственном развитии [9–11]. Имеются единичные исследования по изучению характера, особенностей физического развития детей в периоде раннего детского возраста, рожденных от матерей, больных сифилисом. Цель исследования — определить особенности физического развития детей с врожденным сифилисом.

Basic characteristics of physical conditions in children with prenatal syphilis Porshina O.V. Orenburg State Medical Academy, Orenburg, Russia

Материал и методы исследования Проведен ретроспективный анализ историй развития (форма № 112/у) 40 детей в возрасте от 0 до 3 лет, родившихся от матерей, больных или болевших сифилисом. Все дети были распределены на MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Эпидемиология

две группы: основная группа (группа 1) — дети с врожденным сифилисом (n = 15), группа сравнения (группа 2) — дети, матери которых получили специфическое лечение по поводу сифилиса и к моменту наступления беременности уже были сняты с клинико-серологического контроля (n = 25). Лечение сифилиса матерей проводилось согласно Приказу МЗ РФ № 327 от 25.07.2003 «Об утверждении протокола ведения больных «Сифилис». Критериями включения в исследование являлись положительные серологические тесты на сифилис у матерей во время беременности и/или родов. В исследование не включались дети и матери с тяжелыми соматическими, инфекционными заболеваниями (туберкулез, гепатиты различной этиологии, ВИЧ-инфекция), врожденными уродствами, в том числе пороками сердца с недостаточностью кровообращения. Для оценки влияния сифилитической инфекции на состояние здоровья детей проведена оценка их физического развития в динамике в возрасте 6, 12, 24 и 36 месяцев после рождения. Физическое развитие определялось по центильным таблицам (А.В. Мазурин, И.М. Воронцов, 2000) [12]. Исследование выполнено с информированного согласия законных представителей наблюдаемых детей. Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью стандартных программ математико-статистического анализа (Microsoft Excel 2007) с расчетом средней арифметической величины (М) и ошибки репрезентативности средней величины (m). Различия между сравниваемыми группами считали статистически достоверными при p < 0,05.

Результаты исследования Анализ анамнестических данных позволил выявить наличие патологического течения антенатального периода у исследуемых групп детей. В группе детей с врожденным сифилисом чаще в течении беременности у матерей, чем в группе сравнения, встречались такие осложнения, как угроза прерывания (66,7 и 2,0% соответственно, p < 0,05), фетоплацентарная недостаточность (66,7 и 1,5%, p < 0,05). В группе 1 значительно чаще, чем в группе 2, беременные страдали ранним гестозом (26,7 и 4,0%, p < 0,05) и поздним гестозом (46,7 и 4,0%, p < 0,05).

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Сравнительный анализ физического развития детей, рожденных от матерей, больных или болевших сифилисом, показал некоторые особенности при врожденном сифилисе. К примеру, средняя масса тела была значительно меньше (2263,7 ± 80,9 г, p < 0,05), чем у родившихся от матерей, получивших специфическое лечение по поводу сифилиса и уже снятых с клинико-серологического контроля к моменту наступления беременности (3495,0 ± 154,1 г, p < 0,05). Доказано, что в возрасте 6 месяцев средняя масса тела детей основной группы также была значительно меньше (6103,3 ± 134,8 г, p < 0,05) по сравнению со средней массой тела детей группы сравнения (8455,4 ± 74,7 г, p < 0,05). В возрасте 12 месяцев показатели массы тела детей с врожденным сифилисом (8138,7 ± 91,6 г, p < 0,05) значимо отставали от таковых у детей второй группы (11860 ± 178,0 г, p < 0,05). К двухлетнему возрасту продолжали оставаться различия по массе тела у детей группы сравнения и врожденным сифилисом (10194,0 ± 74,5 и 14358,4 ± 154,0 г, p < 0,05). В возрасте 3 лет наблюдались аналогичные межгрупповые различия в значениях массы тела наблюдаемых групп детей (11893,3 ± 96,2 и 15933,6 ± 179,6 г, p < 0,05). Согласно проведенным исследованиям, средняя длина тела новорожденных детей с врожденным сифилисом была достоверно ниже (46,9 ± 0,8 см, p < 0,05) по сравнению с группой детей, матери которых получили специфическое лечение во время беременности (51,7 ± 1,5 см, p < 0,05). В динамике установлено, что к возрасту 6 месяцев сохранялись различия в значениях длины тела в группе 1 и 2 (61,2 ± 1,0 и 67,0 ± 0,6 см, p < 0,05). В возрасте 12 месяцев показатели длины детей с врожденным сифилисом (69,1 ± 0,9 см, p < 0,05) также отставали от таковых у детей второй группы (75,6 ± 0,4 см, p < 0,05). В динамике к двухлетнему возрасту дети с врожденным сифилисом продолжали отставать в росте по относительно группы сравнения (78,2 ± 1,3 и 87,0 ± 0,6 см, p < 0,05). Через 36 месяцев после рождения наблюдались те же межгрупповые различия в росто-весовых параметрах (88,4 ± 0,9 и 98,1 ± 0,4 см, p < 0,05). Нами установлено, что средняя масса тела новорожденных с врожденным сифилисом была меньше, чем у детей, матери которых получили специфическое лечение по поводу сифилиса и к моменту наступления беременности уже были сняты с клинико-серологического контроля. Подобная тенденция сохранялась на протяжении первых 3 лет жизни. Средняя длина тела

Epidemiology Эпидемиология

новорожденных детей основной группы была ниже, чем у детей группы сравнения. Соотношение показателей длины тела сохранялось практически до 3 лет.

Обсуждение полученных результатов Вероятной причиной низких показателей физического развития детей с врожденным сифилисом является хроническая фетоплацентарная недостаточность, которая имела место у 66,7% беременных, что согласуется с данными, полученными ранее [13]. Результаты проведенных исследований согласуются с описанными ранее другими авторами. К примеру, Н.А. Бакуридзе и соавт. (2005) установлено, что при рождении средняя масса тела ниже у детей, перенесших врожденный сифилис, по сравнению с детьми, матери которых перенесли сифилис и получили специфическое лечение во время беременности. Доказано, что к 1 году соотношение показателей массы тела меняется на противоположное, при этом средняя длина тела остается наименьшей в группе детей с врожденным сифилисом как при рождении, так и в возрасте 6 месяцев. В дальнейшем с возрастом различия не обнаруживались. При оценке физического развития в возрасте 1 года достоверных различий показателей массы и длины тела у детей с врожденным сифилисом и детей, матери которых получили специфическое лечение по поводу сифилиса во время беременности, не получены [14]. Проведенные исследования по анализу физического развития детей показали, что при врожденном сифилисе имелись отличия от сверстников, которые характеризовались более низкими показателями физического развития. Средняя масса тела при рождении детей была в пределах 2938,4

± 109,6 г, длина тела — 49,6 ± 0,7 см. В возрасте одного года у 42,85% детей сохранялась задержка физического развития. У 71,4% детей в возрасте двух лет сохранялись низкие показатели физического развития [15]. По данным М.В. Федоровой (1997), среди осложнений беременности, сопровождающихся риском внутриутробного инфицирования плода и наиболее часто сопутствующих фетоплацентарной недостаточности, ведущее место занимал гестоз. Угрозу прерывания беременности следует одновременно рассматривать и как причину, и как следствие фетоплацентарной недостаточности. В связи с различной этиологией фетоплацентарной недостаточности при угрозе прерывания беременности патогенез этого осложнения имеет различные варианты, а прогноз для плода зависит от степени развития защитно-приспособительных реакций [16].

Заключение При изучении антенатального периода детей с врожденным сифилисом выявлены негативные факторы, которые способствовали развитию фетоплацентарной недостаточности, ставшей вероятной причиной низких показателей физического развития детей с врожденным сифилисом. Полученные различия в физическом развитии (масса и длина тела) свидетельствуют о необходимости повышенного внимания педиатров при рождении детей с врожденным сифилисом. Дефицит массы и длины тела, который сохранялся у всех детей с врожденным сифилисом до трехлетнего возраста, свидетельствует о необходимости постоянного мониторинга физического развития, являющегося диагностическим критерием риска развития заболеваний и для проведения профилактических мероприятий.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Эпидемиология

Литература 1.

Тихонова Л.И. Масштабы распространения, определяющие факторы и последствия врожденного сифилиса в Российской Федерации: результаты оценки в пяти регионах // Вестн. дерматол. и венерол. — 2006. — № 5. — С. 41–43.

Гульман Л.А., Спасюк Н.С., Дорошенко Л.Г. Ранний врожденный сифилис у детей по материалам МУЗ ГКДИБ № 1 // Актуальные вопросы перинатальной патологии / Мат. 4-й межд. научно-практ. конф. — Иркутск, 2003. — С. 62–63.

Панова Н.Ю., Цыганкова Е.П. Динамика заболеваемости сифилисом в Орловской области в 1995–1999 годах // Мат. 8-й Всерос. съезд дерматовенерологов. — М., 2001. — С. 27–28.

10. Gust D.A., Levine W.C., Braxton J. et al. Mortality Associated With Congenital Syphilis in the United States, 1992–1998 // Pediatrics. — 2002. — Vol. 109 . — P. 23–28. 11. Nada A.MA. Congenital syphilis: Case report and review of literature // Kuwait Med. J. — 2002. — Vol. 34, № 1. — P. 43–46.

Маянский А.Н. Инфекционные взаимоотношения в системе «мать–плод» (часть I) // Вопр. диагностики в педиатрии. — 2009. — Т. 1, № 4. — С. 12–19.

12. Щепин О.П., Тищук Е.А. Здоровье и физическое развитие детей в России в 1985–2000 гг. // Рос. педиатр. журн. — 2004. — № 1. — С. 47–49.

Иванова М.А., Лосева О.К., Коробейникова Э.В. Сифилис и беременность // Вестн. дерматол. и венерол. — 2000. — № 6.— С. 63–64.

Иванова М.А. Диагностическое и прогностическое значение комплекса факторов, влияющих на исход беременности у женщин, больных и болевших сифилисом: Автореф. дис. … канд.мед.наук. — М., 2000. — С.18.

13. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко Н.А. и др. Состояние фетоплацентарной системы при высоком риске внутриутробного инфицирования плода // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. — 2000. — № 2. — С. 5–9.

3 2012

Корнева М.Ю., Коровина Н.А., Заплатников А.Л. и др. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. — 2005. — № 2. — С. 48–52. Антропов Ю.Ф., Бельмер С.В. Клинико-патогенетические закономерности соматизации психических расстройств в детском возрасте // Педиатрия. — 2004. — № 5. — С. 56–61. Казин Э. М., Анисова Е.А., Галлеев А.Р. и др. Комплексный подход к оценке функциональных состояний человека // Физиол. человека. — 2001. — Т. 27, № 2. — С. 112–121.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

14. Бакуридзе Н.А., Лосева О.К., Дементьева Г.М. и др. Физическое и психомоторное развитие детей первого года жизни, родившихся у матерей, больных или болевших сифилисом (по данным из домов ребенка Москвы) // Вестн. дерматол. и венерол. — 2005. — № 3. — С. 81–83. 15. Самодова О.В., Волокитина Т.В. Отдаленные последствия и исходы внутриутробных инфекций (результаты проспективного наблюдения) // Экология человека. — 2010. — № 2. — С. 36–42. 16. Федорова М.В. Плацентарная недостаточность // Акушерство и гинекология — 1997. — № 6. — С. 40–43.

Reviews Эпидемиология Обзоры

Использование РНК$интерференции для терапии опухолей Д.А. Зубков, Е.В. Свирщевская Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва Свирщевская Елена Викторовна 117997 Москва, ул. Миклухо Маклая, 16/10 Тел./факс: 9 (495) 330 40 11 e mail: esvir@mx.ibch.ru

се разнообразие белков живых организмов определяется генетической информацией, заложенной в молекулах дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), находящейся в ядрах каждой клетки организма в виде двух комплементарных цепей. Трансляция информации от ДНК к белку происходит при участии молекул РНК и специализированных органелл клетки — рибосом, которые собственно и собирают белок из аминокислот. При этом при трансляции белка молекула РНК обычно находится в виде одной цепи. Появление двухцепочечной РНК в ряде случаев является сигналом на прекращение синтеза белка, кодируемого данной молекулой РНК. Это явление и называется РНК-интерференцией. РНК-интерференция является эволюционно древним консервативным процессом, функционирующим в клетках животных и растений. Он обеспечивает защиту клеток от вирусной инвазии, блокируя трансляцию и обеспечивая целевую деградацию матричной РНК (мРНК) на этапе сборки рибосомы [1]. Возможность целевой деградации мРНК и последующее блокирование экспрессии требуемого гена открывают широкие перспективы использования новых подходов в области терапии вирусных, наследственных, а также опухолевых заболеваний. В настоящее время РНК интерференция описана практически у всех эукариот, включая мух, паразитов, простейших, а также мышей и человека [1–7]. У животных и растений процесс РНК интерференции различается, равно как и у разных видов животных. В обзоре приводятся данные по механизмам РНК-интерференции у млекопитающих. На настоящий момент известно два механизма РНКинтерференции у млекопитающих: трансляционное ингибирование, вызываемое микро-РНК, или miRNA (от micro RNA), и посттранскрипционное

ингибирование, опосредованное малыми интерферирующими РНК (siRNA от small interfering RNA).

РНК$интерференция с участием микро$РНК (miRNA)

RNA-interferance For cancer treatment Zubkov D.A., Svirshchevskaya E.V. Institute of bioorganic Chemistry Russian Academy of Sciences, Moscow

В организме человека в норме экспрессируется более 1000 различных miRNA [8]. Несмотря на относительно незначительное количество miRNA, эти молекулы играют важную роль в таких внутриклеточных процессах, как пролиферация и апоптоз, а также принимают участие в морфогенезе. Особенностью действия miRNA является ее относительно малая специфичность. Каждая miRNA может регулировать экспрессию сотни генов. Участки связывания miRNA с матричной РНК (мРНК) идентифицированы не полностью, в связи с чем не вполне понятны механизмы функционирования miRNA. Показано, что биосинтез miRNA начинается с формирования в ядре клетки предшественника (primiRNA), который может быть длиной в сотни или тысячи нуклеотидов, содержащего метилгуанозин с одной стороны и полиаденелированный сайт — с другой [9] (рис. 1). Там же, в ядре, с предшественником miRNA соединяется комплекс, состоящий из эндонуклеазы Drosha и кофактора DGCR8, содержащего РНК-связывающие домены (рис. 1, стадия 1). Комплекс разрезает pri-miRNA на более короткие предшественники длиной 60–70 нуклеотидов, которые транспортируются в цитоплазму с помощью фермента Exportin-5 (рис. 1, стадия 2). В цитоплазме предшественник связывается с белком, называемым Dicer (рис. 1, стадии 3–4), образуя неактивный RISC-комплекс (РНК-индуцируемый ингибирующий комплекс) (стадия 5). Этот ферментный комплекс содержит несколько доменов, в частности, N- и MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Обзоры

C-концевые домены, и два РНКаза III-подобных домена; а также домен с нуклеазной активностью. Dicer разрезает предшественник до функционально активных miRNA. Хеликазный домен расплетает miRNA на две цепи (стадия 6), одна из которых, называющаяся направляющей, переносится с помощью белка Ago2 к целевой мРНК, образуя активный RISC-комплекс (стадия 7). Чаще всего последовательность miRNA только частично комплементарна мРНК. В этом случае направляющая цепь miRNA связывается с мРНК с образованием шпилечной конструкции, препятствующей продвижению рибосомы по мРНК. Этот путь называется трансляционным ингибированием, и в этом случае мРНК не разрезается, но синтез белка значительно подавляется. В ряде случаев может наблюдаться полная комплементарность направляющей цепи miRNA и последовательности мРНК. При этом ферментный комплекс, образующийся в месте прикрепления к мРНК, разрезает мРНК, что приводит к полному подавлению синтеза белка (стадия 8). В области функциональной геномики, где требуется тонкая регуляция генов, miRNA являются важным инструментом исследований. Однако для клинических применений чаще используют так называемые малые интерферирующие РНК.

РНК интерференция с участием малых интерферирующих РНК (siRNA) Малые интерферирующие РНК (siRNA) были впервые открыты у растений как участники посттранскрипционного подавления экспрессии генов. Впоследствии была показана их роль в противовирусном ответе и ДНК-метилировании. SiRNA представляют собой короткие двухцепочечные молекулы (до 30 пар оснований), являющиеся активной формой для запуска процесса РНК-интерференции [10]. SiRNA характеризуется наличием выступающих с 3’конца двух неспаренных нуклеотидов. РНК-интерференция, вызванная siRNA, оказывает посттранскрипционное подавление синтеза белков. siRNA, образовавшиеся в результате процессинга более крупного предшественника с помощью РНК-азыIII, направляют белковый комплекс RISC к гомологичным нуклеотидным последовательностям на мРНК, что приводит в конечном счете к их разрушению [11] (рис. 1). В результате введения siRNA в клетки в условиях in vitro наблюдается 50– 60%-ное, реже 80–90%-ное подавление экспрессии

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

целевого гена [12]. В силу отсутствия предшественника у siRNA возможно создание искусственных siRNA к целевому белку. В этом случае требуется выбор участков мРНК, к которым получают синтетическую siRNA. Поскольку механизм РНК-интерференции изучен не полностью, то подбор мРНК-мишеней осуществляется полукачественным методом. Для увеличения шансов на успех выбирают несколько сайтов и соответственно делают несколько молекул siRNA. Чаще всего используют от 4 до 6 сайтов [13]. Размер выбираемой последовательности siRNA определяется защитными ферментными системами организма. Клетки животных защищает от вирусных атак специальный интерфероновый механизм, который активирует специальные гены и запускает целый каскад ферментных реакций, обеспечивающих деградацию чужеродной РНК. Экспериментально установлено, что интерфероновый каскад могут запустить двухцепочечные молекулы РНК длиной от 30 пар оснований и выше. В связи с этим отбираются участки размером менее 30 пар. С другой стороны, показано, что уменьшение длины до 18 пар резко снижает специфичность связывания с мишенью. В большинстве случаев рекомендуется выбирать siRNA размером 19–23 пары оснований [14]. Методы конструирования siRNA более детально описаны в обзоре [14].

Получение и доставка siRNA В настоящее время существует два основных способа получения siRNA: синтез siRNA in vitro и введение плазмид, содержащих последовательности генов, необходимых для получения siRNA in vivo. Синтетическая siRNA используется для непосредственного введения в организм или в культуру клеток in vitro. В настоящее время многие фирмы предоставляют синтетические siRNA для РНКинтерференции геномов человека, мыши и крысы. Однако показано, что РНК-интерференция с использованием экзогенных siRNA носит временный характер и никогда не обеспечивает 100%-го подавления экспрессии нужного гена. По разным данным, только в единичных случаях можно достичь 80–95%-го эффекта. Но и этот эффект является кратковременным и требует дополнительных введений молекул siRNA [15]. С другой стороны, экспрессия этих молекул эндогенно позволяет достичь более длительного эффекта, что достигается путем генетической трансформации клеток. Известно, что интерфероновый защитный барьер

Reviews Обзоры

ДНК не функционирует в период эмбрионального развития. Этот факт активно используется для полного выключения гена методом генного нокаута путем РНК-интерференции при получении зиготы. В последнее время активно ведутся работы по генетической трасформации клеток взрослого организма. «Исправление» функции гена методом РНКинтерфернции открывает широкие перспективы в области генной терапии. Возможно, впоследствии он заменит временную РНК-интерфернцию в клинической практике. В настоящее время разработано большое количество экспрессионных (векторных) систем, позволяющих получать siRNA в бактериях [16]. Большинство векторов, эффективность которых была показана экспериментально, содержат инвертированные повторы, разделенные спейсером, которые замыкаются сами на себя (рис. 2). Спейсер превращается при замыкании в шпильку. Структура заканчивается последовательностью, терминирующей транскрипцию. Любая экспрессионная система для РНК-интерференции требует обеспечения целевой доставки в клетку-мишень, чтобы максимально избежать деградации siRNA ферментными системами по пути следования и неспецифического связывания со здоровыми клетками. Для того чтобы siRNA эффективно подавляла экспрессию нужного гена в нужных клетках, необходимо обеспечить ее доставку без потери активности. Система доставки должна обеспечивать преимущественное связывание с клетками-мишенями и максимально исключать неспецифическое связывание с другими клетками организма; обеспечивать проникновение внутрь клетки и высвобождение целевой молекулы в нужном компартменте клетки. Только после попадания siRNA в цитоплазму клетки она связывается с белком Dicer и начинает работать.

Получение генного нокаута Первые эксперименты с использованием технологии РНК-интерференции в клетках млекопитающих были осуществлены путем инъекции протяженных молекул двухцепочечной РНК в ооциты и зиготы мышей. Используя этот метод, удалось показать подавление экспрессии трех разных генов. Эффект интерференции наблюдали через 7 дней после оплодотворения и формирования зиготы, т. е. к моменту, когда общее количество клеток зародыша увеличивалось в 100 раз. Было также показано, что применение РНК-интерференции может вызывать не только глубокое физиологическое угнетение

экспрессии ряда генов, но и вызывать смерть организма. Фактически для инициации эффекта достаточно одной молекулы siRNA на клетку. При анализе механизмов РНК-интерференции в модели червей C. elegans показали, что молекулы РНК претерпевают по меньшей мере два этапа модификации, первый из которых, вероятно, включает стадию наработки ингибирующего агента с определенной последовательностью нуклеотидных остатков [17; 18]. Основным ограничением применения метода РНК-интерференции в клинике является необходимость доставки терапевтических молекул в цитоплазму клеток-мишеней. Поскольку клетки млекопитающих не способны поглощать молекулы РНК извне, то для доставки mi- или siRNA в клетки требуется специальная процедура (например, липофекция или электропорация), с помощью которой молекулы эффекторных нуклеиновых кислот доставляются внутрь цитоплазмы [19]. Эти способы трансфекции хорошо себя зарекомендовали в культуре клеток in vitro, но оказались малоэффективны in vivo. Оказалось, что клетки млекопитающих не способны амплифицировать и поддерживать достигнутое состояние ингибирования транскрипционной активности генов, в результате чего эффект применения РНК-интерференции ограничен приблизительно четырьмя — восемью циклами деления клеток [20; 21]. В тех случаях, когда требуется продолжительный эффект применения РНКинтерференции, необходимо повторять процедуру трансфекции клеток эффекторными молекулами многократно. Для преодоления этой проблемы был разработан метод получения систем, экспрессирующих интерферирующую РНК, для использования in vivo. В этом случае достигается наработка крупных двухцепочечных РНК-петель, состоящих из 500–1000 нуклеотидных остатков [22–25]. Основным преимуществом экспрессии молекул mi- или siRNA in vivo является время, в течение которого осуществляется транскрипция эффекторных молекул. По этому параметру такие системы значительно превосходят все методики «временной трансфекции» как это было показано в экспериментах с C. elegans [25]. Использование транскрипции in vivo оказывается незаменимым методом при анализе жизненно важных генов или генов, отвечающих за репродуктивные функции, а также при исследовании функции генов в клетках, доступ к которым затруднителен, например в ткани нервной системы.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Обзоры

Системы доставки siRNA Для подавления экспрессии мРНК в клетках могут быть использованы как двухцепочечные РНК со шпилечной структурой (shRNA от short hairpin RNAs), так и siRNA [26]. Небольшие цепи РНК легко синтезировать и отжигать для формирования функциональных miRNA. Шпилечные РНК также можно химически синтезировать в виде инвертированных повторов. Однако более эффективно нарабатывать shRNA в плазмидах. SiRNA и shRNA работают аналогично и вызвают эффективное подавление синтеза целевого продукта ( рис. 1). Применение плазмиды с shRNA дает более продолжительный эффект по сравнению с siRNA из-за непрерывного синтеза shRNA молекул плазмидой внутри клеток [27]. Доставка плазмиды in vivo может осуществляться с помощью внутривенного введения или с помощью местной инъекции [19; 28; 29]. Качество доставки может быть улучшено путем повышения количества вводимой miRNA; за счет химической модификации дуплекса или с помощью различных систем доставки, таких как липосомы и ионные полимеры [19; 27]. Значительный успех был получен при целевой доставке miRNA в клетки-мишени, такие как глаза, легкие и центральная нервная система. Кроме того, обнадеживающие данные были получены в ряде других случаев in vivo, включая модели ксенографтов и вирусных инфекций. Эти исследования показывают возможный потенциал для использования РНК-интерференции в клинике. Существует два основных маршрута доставки siRNA: через кровоток (системное введение) или непосредственной инъекцией в пораженный орган (местное введение) [30]. Для клеток-мишеней в бронхах допускается интраназальное введение. Системная доставка, как правило, требует больших количеств вводимой РНК. В связи с этим наиболее рациональной представляется местная доставка. В настоящее время опубликованы многочисленные походы введения siRNA, начиная от непосредственного впрыска молекул siRNA и заканчивая сложными манипуляциями со структурным видоизменением молекул. Для иньекций in vivo используют siRNA-растворы на солевой основе либо делают конъюгаты с липосомами, полимерами или антителами. Также опубликованы работы, в которых использовали конъюгаты с холестерином, липосомами, наночастицами [31].

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Доставка на основе липосом и липоплекса Липосомы используются для доставки лекарств достаточно давно. С началом изучения действия РНК-интерфернции in vivo этот подход был использован одним из первых. При смешивании катионных липидов и отрицательно заряженных нуклеиновых кислот спонтанно образуется комплекс, называемый липоплекс. Этот комплекс входит в состав большинства коммерческих продуктов для трансфекции, например, липофектамина. С липосомными частицами проводят различные химические модификации с целью улучшения их функциональных характеристик. Так, система доставки SNALP основана на модифицированных липосомных частицах [32].

Ацетоколлаген Ацетоколлаген, получаемый из коллагена кожи теленка, обладает низкой иммуногенностью и используется в клинике для решения широкого круга задач. Поверхность ацетоколлагена положительно заряжена и обладает способностью связываться с отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами. При достаточно высокой концентрации коллагена в растворе комплексы с нуклеиновыми кислотами сохраняют стабильность в течение длительного времени [33].

Вирусные системы доставки В последнее время все большую популярность приобретают вирусные системы доставки siRNA [3], что связано со способностью вирусов проносить генный материал через мембрану клеток в цитоплазму. Используются различные вирусные вектора, каждый из которых оптимален в определенных условиях. При конструировании вирусных векторов из генома вирусов удаляются потенциально опасные участки, но сохраняются элементы, необходимые для проникновения вируса в клетку. Ретровирусные системы доставки являются одними из наиболее перспективных. Семейство Retroviridae включает в себя различные виды вирусов, взятых за основу современных систем доставки. Из них наибольшее распространение имеют системы на основе вируса лейкемии мышей (MLV) и на основе лентивирусов (lentiviruses). В основе ретровирусных конструкций лежат по меньшей мере три фрагмента вирусного генома: гены, кодирующие обратную транскриптазу; гены, кодирующие вспомогательные белки; и гены, кодирующие белки вирусной оболочки. Хорошие результаты достигнуты

Reviews Обзоры

при использовании ретровирусной системы на основе MLV в длительном подавлении экспрессии HIV-1 для терапии СПИДа [34]. Вектора на основе лентивирусов способны проникать в нейроны, что послужило причиной их использования в клетках нервной системы. Предпочтительным для лентивирусных векторов является их местное применение для генной терапии [35]. В последнее время предпринимаются попытки получить клинически применимую систему доставки генетического материала на основе бакуловирусного вектора. Достоинством бакуловирусных систем доставки является способность переносить большой объем генетической информации. Кроме того, конструкции лишены кодирующих участков для встраивания в геном хозяина, что обеспечивает безопасность для здоровых клеток. К недостаткам этих систем можно отнести короткую продолжительность экспрессии. Для преодоления этой трудности проводятся попытки увеличить продолжительность экспрессии за счет вcтраивания промотора вируса Эпштейна—Барр [36].

Применение малых интерферирующих РНК в терапии заболеваний siRNA Несмотря на эффективность и специфичность действия siRNA, применение этого метода ограничивается их нестабильностью in vivo и малым поглощением тканями-мишенями, а также токсичностью при использовании siRNA в высоких дозах. Так, Grimm и соавт. наблюдали высокую смертность мышей в связи с введением больших доз siRNA [37]. SiRNA могут быть успешно использованы в качестве противораковых препаратов. Гены-кандидаты для проведения нокдауна выбираются из ключевых онкогенов, проапоптотических генов, а также генов, содействующих росту опухоли (например, гены, отвечающие за рост кровеносных сосудов, факторов или их рецепторов). Имеются литературные данные по нокдауну онкогенов Ras [21], p53 [38], Her2/ neu [39] и др. В работах Chen [40] и Kauer [41] наблюдался эффективный нокдаун гена EWS-FLI1, участвующего в регуляции развития саркомы. При хронической миелоидной лейкемии эффективна была терапия siRNA, подавляющая экспрессию BCR-ABL онкобелка [42; 43]. Существенными недостатками siRNA терапии у человека являются ее кратковременный характер и сложность доставки в нужные

клетки-мишени внутри целого организма. Для увеличения адгезии siRNA с мембранами клеток получают химически модифицированные молекулы siRNA с большей липофильностью. Для обеспечения специфичности работы siRNA внутри только лишь определенных тканей в состав конструкций включают специальные регуляторные участки, которые активизируются и запускают считывание информации, заключенной в подобной конструкции (а значит, и siRNA, если она туда включена), только в клетках определенных тканей. Открытие siRNA дает новую надежду на создание лекарства для борьбы с опухолевыми, вирусными и другими заболеваниями.

microRNA Кроме siRNA также возможно использование miRNA в качестве терапевтических агентов. miRNA являются перспективным инструментом для диагностики различных заболеваний, в том числе и раковых [44; 45]. Компанией Calando Pharmaceuticals разработан препарат на основе miRNA против RRM 2 (М2-субъединицы рибонуклеотидредуктазы) для терапии поджелудочной аденокарциномы [46]. Молекула miRNA защищена от деградации нуклеазами с помощью наночастиц, которые ориентированы на раковые клетки. Интерферирующие РНК в терапевтических целях применяют для лечения возрастной макулярной дегенерации, местно капельно применяют для лечения офтальмологических заболеваний, ингаляторно — для лечения легочных заболеваний и др.

Выводы РНК-интерференция является важным и перспективным инструментом молекулярной биологии и генной терапии. Ее эффективность не взывает сомнений, однако, существует ряд проблем, связанных с доставкой и специфическим связыванием с мишенями. В настоящее время предложены самые различные подходы к химической модификации mi- и siRNA для улучшения их функциональных характеристик. Также предложены различные способы, обеспечивающие специфическую доставку к мишени. Имеющиеся успехи в разработке лекарственных препаратов для лечения и диагностики различных заболеваний, основанных на действии si- и miRNA, внушают оптимизм и позволяют надеяться на разработку новых средств для терапии опухолей.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Обзоры

Благодарности Работа выполнена при поддержке ФЦП «Научные и педагогические кадры инновационной России на 2009–2013 годы», госконтракт №14.740.11.0731.

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Reviews Обзоры

49 Рис. 1. Механизм действия РНКинтерференции: 1. Биосинтез miRNA начинается с формирования в ядре клетки предшественника (primiRNA). 2. В ядре с предшественником miRNA соединяется комплекс, состоящий из эндонуклеазы Drosha и кофактора DGCR8, содержащего РНК-связывающие домены. Комплекс разрезает primiRNA на более короткие предшественники длиной 60–70 нуклеотидов, которые транспортируются в цитоплазму с помощью фермента Exportin-5. 3–5. В цитоплазме предшественник связывается с белком, называемым Dicer, образуя неактивный RISC-комплекс. Dicer разрезает предшественник до функционально активных miRNA. 6. Хеликазный домен расплетает miRNA на две цепи, одна из которых называется направляющей. Комплекс RISC активируется. 7. Комплекс переносится с помощью белка Ago2 к целевой мРНК. 8. При полной комплементарности направляющей цепи miRNA и последовательности мРНК ферментный комплекс, образующийся в месте прикрепления к мРНК, разрезает мРНК, что приводит к полному подавлению синтеза белка

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Обзоры Рис. 2. Структура шпилечной интерферирующей РНК, экспрессированной в векторе. Длина участков РНК sense и antisense составляет от 19 до 23 пар оснований (по), длина промежуточного участка, формирующего шпильку, 9–12 по. При синтезе участки sense и antisense замыкаются между собой. Структура заканчивается последовательностью, терминирующей транскрипцию. Шпилька связывается с ферментом Dicer с дальнейшим формированием RISC комплекса и процессингом до двухцепочечной siRNA

Литература 1.

3 2012

Naqvi A.R., Islam M.N., Choudhury N.R. et al. The Fascinating World of RNA Interference // Int. J. Biol. Sci. 2009. — Vol. 5. — P. 97–117.

Brummelkamp T.R., Bernards R., Agami R. A system for stable expression of short interfering RNAs in mammalian cells // Science. — 2002. — Vol. 296. — P. 550–553.

Brummelkamp T.R., Bernards R., Agami R. Stable suppression of tumorigenicity by virus-mediated RNA interference // Cancer Cell. — 2002. — Vol. 2. — P. 243–247.

Ambros V. The functions of animal microRNAs // Nature. — 2004. — Vol. 431. — P. 350–5.

McCaffrey A.P., Meuse L., Pham T.T. et al. RNA interference in adult mice // Nature. — 2002. — Vol. 418. — P. 38–39.

Song E., Lee S.K., Wang J. RNA interference targeting Fas protects mice from fulminant hepatitis // Nat. Med. — 2003. — Vol. 9. — P. 347–351.

Hagstrom J.E., Hegge J., Zhang G. A facile nonviral method for delivering genes and siRNAs to skeletal muscle of mammalian limbs // Mol. Ther. — 2004. — Vol. 10. — P. 386–398.

Bentwich I., Avniel A., Karov Y. et al. Identiﬁcation of hundreds of conserved and nonconserved human microRNAs // Nat. Genet. — 2005. — Vol. 37. — P. 766–770.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Lee Y., Kim M., Han J. et al. MicroRNA genes are transcribed by RNA polymerase II // EMBO J. — 2004. — Vol. 23. — P. 4051–4060.

10. Elbashir S.M., Harborth J., Lendeckel W. et al. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells // Nature. — 2001. — Vol. 411. — P. 494– 498. 11. Matzke M., Kooter J. RNA: Guilding gene silencing // Science. — 2001. — Vol. 10. — P. 1080–1083. 12. Gondi C.S., Rao J.S. Concepts in vivo siRNA Delivery for Cancer Therapy // J. Cell Physiol. — 2009. — Vol. 220. — P. 285–291. 13. Takeshita F., Ochiya T. Therapeutic potential of RNA interference against cancer // Cancer Science. — 2006. — Vol. 97. — P. 689–696. 14. Sliva K., Schnierle B.S. Selective gene silencing by viral delivery of short hairpin RNA // Virology Journal. — 2010. — Vol. 7. — P. 248. 15. Paul C.P., Good P.D., Winer I., Engelke D.R. Effective expression of small interfering RNA in human cells // Nat. Biotechnol. — 2002. — Vol. 20. — P. 505–508. 16. Bartel D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function // Cell. — 2004. — Vol. 116. — P. 281–297.

Reviews Обзоры 17. Tabara H., Yasuda J. Physiological and technological aspects of RNAi // Tanpakushitsu Kakusan Koso. — 2003. — Vol. 48. — P. 469–479. 18. Grishok A. RNAi mechanisms in Caenorhabditis elegans // FEBS Lett. — 2005. — Vol. 31. — P. 5932–5939. 19. Lee C.N., Heidbrink J.L., McKinnon K. et al. RNA Interference Characterization of Proteins. Discovered by Proteomic Analysis of Pancreatic Cancer Reveals Function in Cell Growth and Survival // Pancreas. — 2011. Epub ahead of print. 20. McManus M.T., Petersen C.P., Haines B.B. et al. Gene silencing using micro-RNA designed hairpins // RNA. — 2002. — Vol. 8. — P. 842–850. 21. Stein E.V., Price D.K., Figg W.D. shRNA technology: investigating Ras-dependent cancer // Cancer Biol. Ther. — 2009. — Vol. 8. — P. 1798–1799. 22. Chuang C.F., Meyerowitz E.M. Specific and heritable genetic interference by double-stranded RNA in Arabidopsis thaliana // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2000. — Vol. 25. — P. 4985– 4990. 23. Kennerdell J.R., Carthew R.W. Heritable gene silencing in Drosophila using double-stranded RNA // Nat. Biotechnol. — 2000. — Vol. 18. — P. 896–898. 24. Maeda Y., Sheffield A.M., Smith R.J. Therapeutic regulation of gene expression in the inner ear using RNA interference // Adv. Otorhinolaryngol. — 2009. — Vol. 66. — P. 13–36. 25. Tavernarakis N., Wang S.L., Dorovkov M. et al. Heritable and inducible genetic interference by double-stranded RNA encoded by transgenes // Nat. Genet. — 2000. — Vol. 24. — P. 80–183. 26. Czauderna F., Santel A., Hinz M. et al. Inducible shRNA expression for application in a prostate cancer mouse model // Nucleic Acids Res. — 2003. — Vol. 1. — P. 127. 27. Yan L.X. Huang X.F., Shao Q. et al. MicroRNA miR-21 overexpression in human breast cancer is associated with advanced clinical stage, lymph node metastasis and patient poor prognosis // RNA. — 2008. — Vol. 14. — P. 2348–2360. 28. Zhang X., Shan P., Jiang D. Small interfering RNA targeting heme oxygenase-1 enhances ischemia-reperfusion-induced lung apoptosis // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 677–84. 29. Lewis D.L., Hagstrom J.E., Loomis A.G. et al. Efficient delivery of siRNA for inhibition of gene expression in postnatal mice // Nat. Genet. — 2002. — Vol. 32. — P. 107–108. 30. Alvarez R., Elbashir S., Borland T. et al. RNA interferencemediated silencing of the respiratory syncytial virus nucleocapsid defines a potent antiviral strategy // Antimicrob Agents Chemother. — 2009. — Vol. 53. — P. 3952–3962. 31. Wolfrum C., Shi S., Jayaprakash K.N. et al. Mechanisms and optimization of in vivo delivery of lipophilic siRNAs // Nat. Biotechnol. — 2007. — Vol. 25. — P. 1149–1157.

33. Ochiya T., Takahama Y., Nagahara S et al. New delivery system for plasmid DNA in vivo using atelocollagen as a carrier material: the Minipellet // Nat. Med. — 1999. — Vol. 5. — P. 707–10. 34. Ku G., McManus M.T. Behind the scenes of a small RNA genesilencing pathway // Hum. Gene. Ther. — 2008. — Vol. 19. — P. 17–26. 35. Applegate T.L., Birkett D.J., Mcintyre G.J. et al. In silico modeling indicates the development of HIV-1 resistance to multiple shRNA gene therapy differs to standard antiretroviral therapy // Retrovirology. — 2010. — Vol. 9. — P. 83. 36. Schubach W.H., Horvath G., Spoth B., Hearing J.C. Expression of Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 in insect cells from a baculovirus vector // Virology. — 1991. — Vol. 185. — P. 428–431. 37. Grimm D., Kay M.A. Therapeutic short hairpin RNA expression in the liver: viral targets and vectors // Gene Ther. — 2006. — Vol. 13. — P. 563–575. 38. Martinez L.A., Naguibneva I., Lehrmann H. Synthetic small inhibiting RNAs: efficient tools to inactivate oncogenic mutations and restore p53 pathways // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2002. — Vol. 99. — P. 849–854. 39. Ren X.L., Xu Y.M., Bao W. et al. Inhibition of non-small cell lung cancer cell proliferation and tumor growth by vectorbased small interfering RNAs targeting HER2/neu // Cancer Lett. — 2009. — Vol. 28. — P. 134–143. 40. Chen C.C., Chang C.M., Sun C.P. et al. Use of RNA interference to modulate liver adenoma development in a murine model transgenic for hepatitis B virus // Gene Ther. — 2011. — Vol. 12. — P. 45–61. 41. Kauer M., Ban J., Kofler R., Walker B. A molecular function map of Ewing's sarcoma // PLoS One. — 2009. — Vol. 4. — P. 78–85. 42. Scherr M., Battmer K., Winkler T. et al. Specific inhibition of bcr-abl gene expression by small interfering RNA // Blood. — 2003. — Vol. 101. — P. 1566–1569. 43. Izquierdo M. Gene therapy in neuro-oncology // Rev. Neurol. — 2006. — Vol. 43. — P. 613–617. 44. He M.L., Luo X.M., Lin M.C., Kung H.F. MicroRNAs: Potential diagnostic markers and therapeutic targets for EBV-associated nasopharyngeal carcinoma // Biochem. Biophys Acta. — 2011. — Vol. 17. Epub ahead of print. 45. Gao W., Xu J., Shu Y.Q. miRNA expression and its clinical implications for the prevention and diagnosis of non-smallcell lung cancer // Expert Rev. Respir Med. — 2011. — Vol. 5. — P. 699–709. 46. Petrocco F., Lieberman J. Promise and Challenge of RNA Interference–Based Therapy for Cancer. — 2011. Epub ahead of print.

32. Semple S., Akinc A., MacLachlan I. Rational design of cationic lipids for siRNA delivery // Nature Biotechnology. — 2010. — Vol. 28. — P. 172–176.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Обзоры

Современные представления о генетической вариабельности возбудителя урогенитальной хламидийной инфекции и влиянии C. trachomatis на развитие нарушений репродуктивной функции (обзор литературы) Modern opinion on genetic variability of pathogens inducing urogenital chlamidia infections and the influence of C. trachomatis on the defects in the reproductive system (literature review) Plakhova K.I., Rakhmatulina M.P., Popov D.V. State research center of dermatovenereology and cosmetology, Moscow, Russia

3 2012

К.И. Плахова, М.Р. Рахматулина, Д.В. Попов ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии Минздравсоцразвития России» Маргарита Рафиковна Рахматулина ФГБУ «ГНЦДК Минздравсоцразвития России» 107076, Москва, ул. Короленко, 3, стр. 6 Тел./факс 8 (499) 785 20 37 E mail: rahmatulina@cnikvi.ru

рогенитальный хламидиоз является одной из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и, по данным Всемирной организации здравоохранения, составляет до 70% всех ИППП. Показатели обязательной статистической отчетности по хламидиозу свидетельствуют об увеличении заболеваемости в период с 1993 по 2011 год более чем в 2 раза, при этом ее уровень на протяжении последнего десятилетия остается стабильно высоким. В Российской Федерации заболеваемость урогенитальным хламидиозом в 2011 году составила 66,3 на 100 000 населения. Однако эти цифры, скорее, отражают неполную регистрацию заболевания, чем реальную заболеваемость по стране. Распространенность хламидийной инфекции в популяции варьирует в зависимости от возраста, при этом наиболее высокая заболеваемость регистрируется у лиц моложе 25 лет. По имеющимся данным, уровень заболеваемости в популяционной группе от 18 до 25 лет на 60% выше в сравнении с другими возрастными группами. Так, заболеваемость лиц в этом возрасте в Великобритании составляет 940 на 100 000 населения, в Швеции — 1000 на 100 000 населения, а в США — 2500 на 100 000 населения [1–4]. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Возбудитель хламидийной инфекции — Chlamydia trachomatis — относится к безусловно патогенным для человека микроорганизмам. Поражения мочеполовой системы у человека вызывают так называемые урогенитальные серотипы хламидий (D–К). При этом первичным и наиболее частым проявлением хламидийной урогенитальной инфекции являются уретриты и цервициты. Особенность данной инфекции заключается в том, что колонизация хламидиями мочеполовой системы, как правило, не сопровождается выраженными клиническими проявлениями. Более чем у 60% больных заболевание протекает бессимптомно, реже отмечаются слизисто-гнойные выделения из половых путей, зуд, дизурия, болевые ощущения в области наружных половых органов и нижней части живота. Малосимптомное и бессимптомное течение заболевания является причиной позднего обращения пациентов к врачу, что приводит к развитию серьезных осложнений со стороны репродуктивной системы: у женщин — к воспалительным заболеваниям органов малого таза (ВЗОМТ) и, как следствие, к развитию эктопической беременности, трубному бесплодию, у мужчин — к орхитам, эпидидимитам и простатитам. Согласно результатам современных исследований, хламидийная инфекция выявляется у 29–32% женщин, не имеющих патологических выделений из цервикального канала, у 80–84% — со слизисто-гнойными выделениями из половых путей, у 79–87% — с наличием гипертрофической эрозии шейки матки [5; 6]. При исследовании биологического материала, полученного из цервикального канала женщин с хламидийной инфекцией, у

Reviews Обзоры

45% обследованных выявлялись тяжелые воспалительные изменения, при этом клинические субъективные и объективные проявления у больных отсутствовали [7]. Каждый год в европейских странах эпидемиологи регистрируют около миллиона случаев сальпингитов, из них большая часть (около 600 тысяч случаев) — хламидийной этиологии. Примерно в 120 тысячах случаев инфекция заканчивается так называемым механическим бесплодием. При этом каждый новый эпизод хламидийного воспаления увеличивает вероятность развития вторичного бесплодия в несколько раз [8]. Развитие молекулярных методов исследования и высокотехнологичных подходов к типированию микроорганизмов открывает возможность получения новой информации о патогенах для более полного и глубокого понимания эпидемиологии и патогенеза инфекционного процесса, в том числе хламидийной этиологии. Одним из методов генот ипировани я C.trachomatis, используемым во многих исследованиях, посвященных полиморфизму хламидий, является метод, основанный на выявлении вариантов антигенной структуры основного белка внешней мембраны (the Major Outer Membrane Protein — MOMP). При этом генотипирование может осуществляться как при использовании моноклональных и поликлональных антител против MOMP, так и путем секвенирования гена Omp1, кодирующего MOMP. К настоящему времени описано 19 сероваров C. trachomatis, определенных по серологическому ответу на белок внешней мембраны (OmpA). Большинство из них (серовары D, Da, E, F, G, Ga, H, I, Ia, J, K) ассоциированы с урогенитальной хламидийной инфекцией; остальные вызывают трахому (A, B, Ba, C) и венерическую лимфогранулему (L1– L3). Серовары условно, с учетом особенностей генома, объединяют в три серокласса: • серокласс В, включающий в себя серовары B, Ba, D, Da, E, L2 и L2a; • серокласс С класс, объединяющий серовары A, C,H,I, Ia, J, Ja, K, L1 и L3; • промежуточный серокласс, представленный сероварами F и G. При этом строгая корреляция сероклассов с фенотипом заболевания, которое может вызвать C.trachomatis, отсутствует. Так, например, серовары, вызывающие трахому, входят в состав как серокласса В, так и серокласса С [9].

Согласно результатам анализа научной литературы, при генотипировании штаммов C. trachomatis, полученных от пациентов с урогенитальным хламидиозом, учеными в первую очередь осуществляется поиск региональных особенностей серотипов возбудителя. При этом до настоящего времени большинством исследователей не было выявлено выраженного преобладания того или иного серотипа в зависимости от региона, а основными сероварами являлись серовары Е, F и G [10–12]. Так, при анализе генотипической вариабельности штаммов C. trachomatis, выделенных у пациентов обоего пола, обратившихся в клиники Швеции в течение 2001 года, было получено следующее распределение по частоте выявления сероваров: серовар E выделялся в 39% наблюдений, F — в 21%, серовар G — в 11%, D — в 9%, K — в 9%, J — в 7%, H — в 2%, B — в 1% и Ia — в 1% наблюдений [13]. В аналогичном исследовании, также проведенном шведскими учеными, было продемонстрировано, что в образцах клинического материала, полученных от женщин с урогенитальной хламидийной инфекцией, наиболее часто идентифицировали серотипы E и F (у 47 и 17% обследованных соответственно) [14]. Австралийские ученые, проанализировав более 400 образцов клинического материала, полученных от пациентов обоего пола с урогенитальным хламидиозом, также получили аналогичные результаты: преобладающим в общей структуре являлся серовар Е (42%), несколько реже встречались серовары F (24%) и G (16%) [15]. При анализе распределения генотипов С. trachomatis среди женского населения г. Мельбурна было продемонстрировано, что серовар E выявлялся у 40% обследованных, серовар F — у 19%, G — у 17% обследованных [12]. При генотипировании 145 образцов C. trachomatis, полученных в тайваньских клиниках, также наиболее часто выявлялись серовары E (22%), D/Da (19%) и F (16%) [16]. Американский ученый W.M. Geisler ис соавт., проведя исследование антигенной структуры основного белка внешней мембраны (ompA) различных штаммов C. trachomatis, полученных из клинических образцов пациентов с урогенитальной хламидийной инфекцией, получили несколько иное распределение по частоте выявления сероваров. Хотя преобладающими в структуре штаммов также оказались серовары E (28%) и D/Da (23%), а изоляты, встречающиеся в урогенитальном тракте, относились к серотипам D–K, частота остальных сероваров распределилась иным образом: J/Ja (19%), Ia (15%), F (11%), H (3%), G (1%) и K (1%). Обращало на себя внимание, что серовар G оказался одним из MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Обзоры

наиболее редких генотипов в исследованной группе [17]. Другие американские исследователи получили следующее распределение сероваров: наиболее часто выявлялись серовары E и F (в 30 и 20,6% наблюдений соответственно), реже — серовары Ia, D, J, G и K (в 14,5, 13,5, 9,9, 4,4 и 4,4% наблюдений соответственно), крайне редко — серовары Ja, Ba и H (в 1,5, 0,6 и 0,6% наблюдений соответственно) [18]. Исследователи из Ирана при анализе частоты выявления штаммов, полученных из цервикальной слизи женщин с урогенитальным хламидиозом, получили схожее распределение сероваров: Е (32%), F (23%), D/Da (13%), K (9,2%), I (8,3%), G (7,5%), H (5,5%) и J (1,9%). То есть, как и в других исследованиях, преобладающими являлись серовары Е и F, а G встречался относительно редко [19]. Греческие ученые, обследовав 100 мужчин с уретритами, ассоциированными с C. trachomatis, также чаще всего идентифицировали серовары E и G (37 и 23% соответственно), несколько реже — F, Ja и D (14, 12 и 10% соответственно). При этом серовар D в настоящем исследовании выявлялся сравнительно нечасто, а J, напротив, чаще, чем в остальных исследованиях [20]. Таким образом, в большинстве стран при исследовании образцов C. trachomatis, полученных из клинического материала пациентов с урогенитальной хламидийной инфекцией, абсолютно преобладающими в общей структуре являлись хламидии серовара Е. В то же время в ряде стран были продемонстрированы некоторые различия в соотношении идентифицируемых серотипов. Так, ученые из Венгрии при анализе штаммов C. trachomatis, полученных из цервикального канала женщин, смогли выделить серовары из группы урогенитальных (D–K), кроме серовара К, который в исследованной группе не был идентифицирован ни в одном случае. В противоречие с большинством мировых данных о том, что именно серовар Е является наиболее распространенным, в результате данного исследования было установлено преобладание серовара D (34,4%), далее по частоте обнаружения следовали серовары E (21,9 %), F (18,8 %), G (9,4%), J (9,4%), H (3,1%) и I (3,1%) [21]. Учеными Бразилии было проведено обследование женщин с урогенитальным хламидиозом (средний возраст исследованной группы составил 15–25 лет), в результате которого была продемонстрирована ассоциация цервицита хламидийной природы с четырьмя серотипами (в порядке убывания частоты идентификации): D, E, F и K [22].

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Предположив, что в некоторых социальных группах распределение сероваров C. trachomatis может отличаться от популяции в целом, австралийские ученые провели серотипирование образцов, полученных при обследовании мужчин-гомосексуалистов. В результате исследования было обнаружено отличное от предыдущих исследований распределение сероваров: наиболее часто выявлялись серовары D (53,8%), G (25,6%) и J (10,2%), а в единичных наблюдениях — B, E, H и F [23]. Американские ученые при обследовании мужчин, имеющих секс с мужчинами, выявили серовар G в 47,9% наблюдений и серовар D — в 29,6% наблюдений [24]. В большинстве вышеуказанных исследований также предпринимались попытки установить взаимосвязь серотипа хламидий с полом и возрастом больных урогенитальным хламидиозом, при этом достоверных различий между мужчинами и женщинами в частоте выявления различных сероваров выявлено не было. Однако австралийские исследователи отметили, что генотип G достоверно чаще встречался в более старшей возрастной группе (средний возраст — 28,9 года), чем среди остальных пациентов, включенных в исследование (средний возраст всех пациентов — 22,6 года). Одним из возможных объяснений подобного распределения сероваров, по мнению авторов, является тот факт, что к наиболее часто встречающемуся в популяции генотипу Е может вырабатываться иммунитет, защищающий от повторного заражения C. trachomatis с данным генотипом, что не исключает возможности повторного заражения C. trachomatis с другим генотипом, например следующим по частоте выявляемости сероваром G. Авторы считают необходимым проведение дальнейших исследований в этом направлении [15]. Многие ученые отмечают, что идентифицировать разные серотипы в клиническом материале, полученном от одного человека, удается крайне редко, то есть практически не наблюдается коинфекция. Так, бразильские ученые обнаружили коинфекцию лишь в одном случае, когда в биологическом материале, полученном от одного человека, были выявлены два наиболее распространенных серовара D и Е. Шведским ученым удалось идентифицировать коинфекцию лишь у одной женщины, такой же результат исследования получили исследователи из Аргентины. Австралийские и греческие ученые не выявили ни одного случая коинфекции в своих работах. Остается открытым вопрос: связаны ли такие скудные находки коинфекции различными сероварами C. trachomatis у одного человека с истинной

Reviews Обзоры

редкостью такого явления или это является результатом недостаточно чувствительных и несовершенных методов генотипирования [12–15; 20; 22; 25]? В ряде исследований сообщается, что подвиды серовара J коррелируют с более высокой частотой ассоциации хламидий с другими патогенными микроорганизмами. При анализе клинического материала, полученного от мужчин с уретритами смешанной этиологии, было обнаружено, что серовар J значимо чаще выявлялся при ассоциированной хламидийногонококковой инфекции (в 75% наблюдений) [26]. Таким образом, несмотря на то что на сегодняшний день лидирующим по частоте выявляемости сероваром C. trachomatis при урогенитальной инфекции является Е, в некоторых социальных группах могут преобладать другие серовары (так, D, возможно, характерен для гомосексуальных и аногенитальных контактов). Также возможно изменение распределения частоты идентифицируемых сероваров в зависимости от возраста. На сегодняшний день наибольшую практическую значимость имеет поиск взаимосвязи различных серотипов хламидий с клиническими проявлениями инфекционного процесса. Первые сообщения о возможной корреляции генотипов C. trachomatis с различными вариантами клинического течения урогенитальной хламидийной инфекции появились в 1990-е годы. В 1994 году K.A. Workowski и соавт., проанализировав частоту выявления различных сероваров в материале, полученном от 155 женщин с хламидиозом верхних и нижних отделов урогенитального тракта, показали, что серовар F, как правило, ассоциирован с менее выраженным клиническими проявлениями хламидийной инфекции, чем все остальные серовары. Такие проявления инфекции, как выделения из половых путей, кровоточивость слизистой оболочки шейки матки, боль внизу живота, реже отмечались у пациенток, в клиническом материале которых были обнаружены хламидии серовара F. Именно F чаще выявлялся при хламидиозе нижних отделов урогенитального тракта. Одновременно с этим корреляции признаков воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) с каким-либо определенным сероваром C.trachomatis выявлено не было [27]. Американские ученые в 1995 году опубликовали результаты исследования полиморфизма гена omp1. Всего было проанализировано 33 образца из цервикального канала, полученных от женщин с диагнозом урогенитальный хламидиоз. В результате генотипирования были идентифицированы серовары F, E, I, D, H, K, и G. При этом у женщин с

идентифицированным сероваром F были выявлены клинические признаки воспалительных заболеваний органов малого таза, которые были подтверждены результатами биопсии. У 92% женщин, инфицированных C. trachomatis серотипa Е, наблюдалось асимптомное течение инфекции [28]. Y.T. Duynhoven и соавт. при обследовании 175 мужчин и 135 женщин показали, что у мужчин жалобы на выделения из мочеиспускательного канала и дизурию чаще отмечались, когда воспалительный процесс был обусловлен сероварами H и J С.trachomatis. А клинические признаки ВЗОМТ у женщин в 32% наблюдений коррелировали с выделением сероваров F и G [29]. При исследовании, проведенном в 1999 году, учеными были получены следующие результаты: в группе пациентов, в которой были идентифицированы генотипы С. trachomatis F и G, чаще встречались проктит, эритема и кровоточивость слизистой оболочки прямой кишки, а также лейкоцитоз в материале, полученном из прямой кишки (95%) [24]. В другом исследовании, проведенном с участием 480 женщин и 700 мужчин с установленным диагнозом урогенитальный хламидиоз, преобладающими в общей структуре являлись серовары C.trachomatis D, E, F, Ia, и J. При этом у женщин, инфицированных сероваром F, чаще других отмечались боли различного характера в нижней трети живота и диспаренурия. Значимых показателей, свидетельствующих о корреляции клинических проявлений инфекционного процесса с различными сероварами C. trachomatis у мужчин, обнаружено не было [18]. Американскими учеными было проведено исследование, в ходе которого было обследовано 344 мужчины и женщины с урогенитальным хламидиозом (из исследования были исключены случаи коинфекции), обращавшихся в специализированные клиники с 1995 по 1997 год. Взаимосвязь клинических проявлений и серотипов не была обнаружена, за исключением серовара F, инфицирование которым чаще всего ассоциировалось с ВЗОМТ [30]. В последние годы благодаря совершенствованию методов генотипирования и секвенирования появляются результаты более глубокого анализа, когда определяется вариабельность внутри сероваров C. trachomatis. Так, шведскими учеными было проведено секвенирование 678 образцов, полученных в течение года от пациентов, обратившихся в специализированные клиники. Было идентифицировано пять вариантов C. trachomatis серовара E, наиболее вариабельным оказался серовар D — было идентифицировано семь MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Обзоры

различных генотипов этого серовара. В этом исследовании не было обнаружено зависимости клинических проявлений от выявления какого-либо из сероваров. Авторы считают, что более глубокий анализ вариабельности C. trachomatis позволит получить дополнительную информацию, которая будет иметь эпидемиологическое значение и даст возможность определить источник инфекции и пути ее распространения [13]. В последнее десятилетие в литературе появились указания на возможную ассоциацию серовара Ia с асимптомным течением урогенитальной хламидийной инфекции, а сероваров G /Ga — с выраженными клиническими проявлениями урогенитальной инфекции [31]. Так, учеными из Голландии в 2000 году было проанализировано более 200 образцов, полученных от мужчин и женщин с урогенитальной хламидийной инфекцией как с асимптомным течением заболевания, так и с наличием симптомов. При этом значимых показателей взаимосвязи между сероварами D, E, F и клиническими проявлениями инфекции обнаружено не было. В то же время авторы сообщают о выявленной ими корреляции между явлениями дизурии у мужчин и инфицированием cероваром Ga. Серовар Iа чаще наблюдался при асимптомном течении хламийной инфекции как у мужчин, так и у женщин. Урогенитальный хламидиоз нижних отделов урогенитального тракта у женщин, ассоциированный с С. trachomatis серовара К, чаще сопровождался патологическими вагинальными выделениями [32]. Американский ученый Millman и соавт., проведя обследование 344 женщин и мужчин с урогенитальным хламидиозом (исключая коинфекцию с какими-либо другими ИППП), обнаружили корреляцию отсутствия такого симптома, как патологические выделения половых путей при хламидийной инфекции у женщин, и C. trachomatis серотипа D. Идентификация C. trachomatis серовара F ассоциировалась с признаками ВЗОМТ, то есть поражением верхних отделов урогенитального тракта. Тем не менее авторы отмечают, что ими не было получено достаточно фактов, свидетельствующих о выраженной корреляции между различными сероварами C.trachomatis и особенностями клинической картины инфекционного процесса [30]. Согласно вышеизложенному, взаимосвязь между различными сероварами C. trachomatis и особенностями клинического течения хламидийной инфекции была найдена лишь для ограниченного числа сероваров (D, F, G, Ga, Ia). Данные большинства исследователей совпадают в том, что серовар

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

C. trachomatis F, чаще ассоциирован с ВЗОМТ и, возможно, малосимптомным или асимптомным течением заболевания, что и приводит к позднему обращению к врачу и развитию этого осложнения урогенитального хламидиоза. Найдена некоторая связь распределения серотипов и географической локализации, откуда были получены образцы для исследований. Таким образом, результаты исследований последних лет в направлении поиска корреляции между сероварами С. trachomatis и клинической картиной заболевания противоречивы. В свою очередь, отмечены особенности микробиологических свойств хламидии в зависимости от сероваров. В группе пациентов, при контрольном культуральном исследовании которых был получен отрицательный результат, чаще всего была инфицирована С. trachomatis, носящая оmpA генотипа J/Ja (39%) и реже — генотипа F и I/Ia. При отрицательных результатах двух методов культурального и ПЦР после лечения чаще всего идентифицировалась С. trachomatis оmpA генотипа J/Ja. В то же время при отрицательном контрольном культуральном исследовании и наличии положительного результата методом ПЦР при исследовании материала после лечения значимой разницы в серотипах С. trachomatis выявлено не было [33]. Также исследователи сообщают, о том, что С.trachomatis оmpA генотипа J/Ja труднее и медленнее культивируется по сравнению с остальными сероварами. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования для поиска ответа на вопрос, связаны ли отрицательные культуральные исследования при контроле после лечения с действительным излечением или с недостатками культуральной диагностики, обусловленными с дополнительными сложностями культивирования этого серотипа. Исследователи считают, что идентификация сероваров С. trachomatis оmpA может позволить дифференцировать реинфекцию или персистирование [34] . Несмотря на то что вопрос о зависимости тропизма C. trachomatis к определенным тканям человека в зависимости от серовара остается дискутабельным, как уже упоминалось выше, встречаются сообщения о том, что у мужчин-гомосексуалистов в образцах, полученных из прямой кишки, идентифицируется отличное от общей популяции распределение сероваров. Так, американские ученые у мужчин, имеющих секс с мужчинами, выявили следующее распределение сероваров: G — 47,9% и D — 29,6%, о похожих результатах сообщается из Австралии, а также о преобладании сероваров D, Da

Reviews Обзоры

и G при проктитах. По мнению авторов, такое специфическое распределение сероваров в этой группе косвенно свидетельствует о приоритетной тропности различных сероваров к определенным тканям человека [23; 24; 26]. L. Pedersen и соавт. (2000) в своей работе сообщают, что при динамическом наблюдении пациентов в течение длительного времени при рецидивах хламидийной инфекции в большинстве случаев идентифицировали тот же серовар, что и при первичном случае инфекции, и лишь в одном случае был обнаружен другой серовар. Авторы считают открытым вопрос, является ли повторное развитие хламидийной инфекции новым заражением или рецидивом как результат недостаточно адекватной терапии [33]. Противоречивые данные о влиянии различных серотипов С. trachomatis на особенности течения, исходов, диагностики и распространения инфекции диктуют необходимость поиска более совершенных методов типирования. Методы, чаще всего используемые для серотипирования хламидий, не всегда позволяют четко разделить, например серовары D и Da, в связи с этим реальная частота распространения серовара Da неизвестна. Требуется более тонкий анализ особенностей генома хламидий, который позволит определить генетические варианты внутри сероваров. Несмотря на то что генотипирование С.trachomatis на основе секвенирования ompА имеет достаточно высокое разрешение для дифференцировки штаммов в отдельных ограниченных группах высокого риска, метод позволяет идентифицировать ограниченное число вариаций в геноме С. trachomatis, что в свою очередь ограничивает получение новой более полной информации об особенностях хламидий. Метод особенно ограничивает возможность получения более полной информации об эпидемиологии, когда исследование проводится вне отдельных групп пациентов. Считается, что самый распространенный в мире серовар Е может быть разделен на подгруппы, среди которых один из генотипов может оказаться преобладающим над другими. На сегодняшний день недостаточно информации о мутировавших штаммах C. trachomatis, но известно, что они преобладают в некоторых небольших регионах, например в Швеции. Шведские ученые проанализировали вариабельность генома внутри отдельных сероваров C.trachomatis и отметили, что ген omp1 был наиболее постоянен среди сероваров E (106 из 112 не имели мутаций) и F (41 из 42 не имели мутаций). Наименее постоянными в этом исследовании

оказались генотипы серотипов G и H, секвенирование которых показало 1–4 замещения нуклеотидных последовательностей [14]. Австралийские ученые предположили, что один из штаммов серотипа Н может оказаться характерным для двух из исследованных ими географических территорий. Один из подвидов серовара Н был идентифицирован в двух географических областях как преобладающий вариант. Предполагается, что такие же мутировавшие штаммы могут локализованно обнаруживаться и в других странах [14; 15]. Это направление генотипирования хламидий, как ожидается, позволит выйти на новый уровень понимания эпидемиологии инфекций, вызываемых C.trachomatis. Исследования показывают, что с помощью генотипирования можно установить половых партнеров, источник инфицирования и пути распространения инфекции, особенно когда речь идет о редком серотипе. Для того чтобы выявить внутри сероваров группы, подгруппы, мутировавшие штаммы, дальнейшие исследования были направлены на типирование хламидий на основе анализа гена omp1 более совершенными методами. Был разработан метод мультилокусного секвенирования (Multilocus Sequence Typing — MLST). Методика MLST успешно использовалась ранее для секвенирования и более тонкой классификации характеристики субсероваров и подтипов патогенов, ассоциированных с серьезными заболеваниями человека, способными привести к летальному исходу: Neisseria meningitides, Staphylococcus aureus, Vibrio cholorae, Haemophilus inﬂuenza [35]. Метод генотипирования MLST основан на секвенировании нескольких позиций, в сравнении с генотипированием основанном на ompА, где используется единственный ген. В результате исследований появилась возможность идентифицировать подтипы сероваров: в тех случаях, в которых серотипирование с использованием ompА позволяет идентифицировать 12 вариантов, использование MLST-метода позволяет идентифицировать уже 32 варианта. В качестве мишеней для типирования чаще всего используют два аннотированных гена (hctB и pbpB) и три гипотетических (СТ058, СТ144, СТ172). Ожидается, что этот метод позволит получить дальнейшие знания о патогенезе, эпидемиологии и тканевом тропизме C.trachomatis [36]. При анализе серовара Е с использованием этого метода было идентифицировано большее число вариантов, чем при анализе ompА. Наибольшее число вариантов внутри сероваров дало секвенирование MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Обзоры

pbpB. Серовар G был разделен с использованием этой методики на 4 варианта. Менее успешным оказалось генотипирование серовара D, использование методики для секвенирования которого не дало новых вариантов. Это в целом подтвердило предыдущее находки, что серовар G, более вариантный по сравнению с сероваром D, а также что вариабельность серовара G выше и в других локусах генома. Когда используется больше кандидатных генов для секвенирования, очевидно, что разрешающая способность повышается. Общие принципы и технологические подходы к молекулярному типированию различных микроорганизмов во многом сходны. Они основаны на выявлении у микроорганизмов комплекса признаков, наличие или отсутствие которых у отдельного штамма является его уникальной характеристикой. Чем больше одинаковых признаков у двух или более штаммов, тем ближе их генетическое родство. В качестве признаков, характеризующих свойства отдельных штаммов бактерий, используют структуру генов (их первичную нуклеотидную последовательность). В последние годы все чаще появляются исследования, направленные на поиск генетических факторов предопределяющих тропизм хламидии к тем

или иным тканям человека. Классификация, основанная на полиморфизме ompA, строго не коррелирует с тропизомом. На сегодняшний день исследователи считают, что белки pmp (polymorphic membrane proteins) демонстрируют связь с тканевым тропизомом и вирулентностью хламидий. Для наиболее распространенных сероваров E и F характерны варианты pmpC и pmpI, что, возможно, объясняет широкое распространение именно этих сероваров во всем мире. Эти серовары формируют общую группу по генетическим особенностям pmp [37]. Использование методов секвенирования и генотипирования представляется источником новой, более четкой и глубокой информации о генетических свойствах хламидий. Как ожидается, это позволит усовершенствовать представления об эпидемиологии хламидий, в том числе в различных социальных группах, лабораторной диагностике и возможных генетически детерминированных причинах расхождения микробиологических результатов исследования и ПЦР, заложенных в самой хламидии, особенностях патогенеза и тропности к различным тканям, причинах неудачного лечения и рецидивов урогенитального хламидиоза, некоторых особенностях клинического течения и причин развития осложнений.

Литература

WHO. Infections with a predominantly sexual mode of transmission, Certain Infectious and Parasitic Diseases, International Classiﬁcation of Diseases, 10 revision, 2007. Availabe at: http://www.who.int/classiﬁcations/apps/icd/ icd10online/.

Анри-Сюше Ж. Хламидиозы в гинекологии // Актуальные микробиологические и клинические проблемы хламидийных инфекций. — М., 1990. — С. 16–30.

CDC, Sexually Transmitted Disease Surveillance. 2004. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services.

Kleimann D., Sarov I., Insler V. The eﬀects of contraceptive hormones on the replication of Clamydia trachomatis in human endometrial cells // Contraception. — 1987. — Vol. 35, № 6. — P. 533–542.

Kohl K.S., Markowitz L.E., Koumans E.H. Developments in the screening for Chlamydia trachomatis: a review // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. — 2003. — Vol. 30, № 4. — P. 637– 658. Review.

Suchland R.J., Eckert L.O., Hawes S.E., Stamm W.E. Longitudinal assessment of infecting serovars of Chlamydia trachomatis in Seattle public health clinics: 1988–1996 // Sex. Transm. Dis. — 2003. — Vol. 30. — P. 357–361.

Domeika M., Mardh P.A. ABC on Chlamydia. Syva a Syntex Company. — Berkshire, 1993.

Dean D., Bruno W.J., Wan R. et al. Predicting phenotype and emrging strains among Chlamydia trachomatis infections // J.Bacteriol. — 2004. — Vol. 186, № 13. — P. 4295–4911.

3 2012

Domeika M., Hallén A., Karabanov L. et al. Chlamydia trachomatis infections in eastern Europe: legal aspects, epidemiology, diagnosis, and treatment // Sex Transm. Infect. — 2002. — Vol. 78, № 2. — P. 115–119.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Reviews Обзоры 10. Stothard D.R. Use of a reverse dot blot procedure to identify the presence of multiple serovars in Chlamydia trachomatis urogenital infection // J. Clin. Microbiol. — 2001. — Vol. 39. — P. 2655–2659. 11. Spaaragen J., Verhaest I., Mooi J.S. et al. Analysis of Chlamydia trachomatis. Serovar distribution changes in the Netherlands (1986–2002) // Sex Transm. Infect. — 2005. — Vol. 80. — P. 151–152. 12. Lister N.A., Faitley C.K. C. trachomatis serovars causing urogenital infections in women in Melbourne, Australia // J.Clin. Microbiol. — 2005. — Vol. 43. — P. 2546–2547. 13. Lysén M., Österlund A., Rubin C-J. et al. Characterization of ompA Genotypes by Sequence Analysis of DNA from All Detected Cases of Chlamydia trachomatis Infections during 1 Year of Contact Tracing in a Swedish County // J. Clin. Microbiol. — 2004. — Vol. 42, № 4. — P. 1641–1646. 14. Jurstrand M., Falk L., Fredlund H. et al. Characterization of Chlamydia trachomatis omp1 Genotypes among Sexually Transmitted Disease Patients in Sweden // J. Clin. Microbiol. — 2001. — Vol. 39, № 11. — P. 3915–3919. 15. Mossman D., Beagley K.W., Landay A.L. et al. Genotyping of Urogenital Chlamydia trachomatis in Regional New South Wales, Australia // Sex. Trans. Dis. — 2008. — Vol. 35, № 6. — P. 614.

25. Vaulet L.G., Entrocassi C., Corominas A.I., Fermmepin M.R. Distribution study of Chlamydia trachomatis genotypes in symptomatic patients in Buenos Aires, Argentina: association between genotype E and neonatal conjunctivitis // BMC Res. Notes. — 2010. — Vol. 3. — P. 34. 26. Geisler W.M., Whittington W.L., Suchland R.J., Stamm W.E. Epidemiology of anorectal chlamydial and gonococcal infections among men having sex with men in Seattle: utilizing serovar and auxotype strain typing // Sex. Transm. Dis. — 2002. — Vol. 29, № 4. — P. 189–195. 27. Workowski K.A., Stevens C.E., Suchland R.J. et al. Clinical manifestations of genital infection due to Chlamydia trachomatis in women: diﬀerences related to serovar // Clin. Infect. Dis. — 1994. — Vol. 19, № 4. — P. 756–760. 28. Dean D., Oudens E., Bolan G. et al. Major outer membrane protein variants of Chlamydia trachomatis are associated with severe upper genital tract infections and histopathology in San Francisco // J. Infect. Dis. — 1995. — Vol. 172, № 4. — P. 1013–1022. 29. Van Duynhoven Y.T., Ossewaarde J.M., Derksen Nawrocki R.P. et al. Chlamydia trachomatis genotypes: correlation with clinical manifestations of infection and patients characteristics // Clin. Infect. Dis. — 1998. — Vol. 6, № 2. — P. 314–318.

16. Hsu M-C, Tsai P-Y, Chen K-T et al. Genotyping of Chlamydia trachomatis from clinical specimens in Taiwan // J. Med. Microbiol. — 2006. — Vol. 55. — P. 301–308.

30. Millman K., Black C.M., Johnson R.E. et al. Population-based genetic and evolutionary analysis of Chlamydia trachomatis urogenital strain variation in the United States // J. Bacteriol. — 2004. — P. 2457–2459.

17. Geisler W.M., Black C.M., Bandea C.I., Morrison S.G. Chlamydia trachomatis OmpA Genotyping As a Tool for Studying the Natural History of Genital Chlamydial Infection // Sex. Transm. Infect. — 2008. — Vol. 84. — P. 541–543.

31. Geisler W.M., Suchland R.J., Whittington W.L., Stamm W.E. The relationship of serovar to clinical manifestations of urogenital Chlamydia trachomatis infection // Sex. Transm. Dis. — 2003. — Vol. 30, № 2. — P. 160–165.

18. Millman K., Blackb C.M., Stamm W.E. et al. Populationbased genetic epidemiologic analysis of Chlamydia trachomatis serotypes and lack of association between ompA polymorphisms and clinical phenotypes // Microbes and Infection. — 2006. — Vol. 8, № 3. — P. 604–611.

32. Morré S.A., Rozendaal L., Van Valkengoed I.G. et al. Urogenital Chlamydia trachomatis serovars in men and women with a symptomatic or asymptomatic infection: an association with clinical manifestations? // J. Clin. Microbiol. — 2000. — Vol. 38, № 6. — P. 2292–2296.

19. Beni B.T. Motamedi H. Ardakani M.R. Genoryping of the prevalent Chlamydia trachomatis strains involved in cervical infections in women in Ahvaz, Iran // J. Med. Microbiol. — 2010. — Vol. 59. — P. 1023–1028.

33. Pedersen L.N., Kjær H.O., Møller J.K. et al. High-Resolution Genotyping of Chlamydia trachomatis from Recurrent Urogenital Infections // J. Clin. Microbiol. — 2000. — Vol. 38, № 8. — P. 3068–3071.

20. Papaparaskevas J., Pitiriga V., Katsambas A., Tsakris A. Chlamydia trachomatis Serovar Distribution and Neisseria gonorrhoeae Coinfection in Male Patients with Urethritis in Greece // J. Clin. Microbiol. — 2010. — Vol. 48. — P. 2231– 2234.

34. Nunes A., Borrego M.J., Nunes B. et al. Evolutionary Dynamics of ompA, the Gene Encoding the Chlamydia trachomatis Key Antigen // J. Bacteriol. — 2009. — Vol. 191, № 23. — P. 7182– 7192.

21. Petrovay F., Balla E., Nemeth I., Gonczol E. Genotyping of Chlamydia trachomatis from the endocervical specimens of high-risk women in Hungary // J. Med. Microbiol. — 2009. — Vol. 58. — P. 760–764.

35. Frost E.H., Deslandes S., Gendron D. et al. Variation outside variable segments of the major outer membrane protein distinguishes trachoma from urogenital isolates of the same serovar of Chlamydia trachomatis // Genitourium. — 1995. — Vol. 18. — P. 5.

22. Lima H.E., Oliveira M.B., Valente B.G. et al. Genotyping of Chlamydia trachomatis from endocervical specimens in Brazil // Sex Transm. Dis. — 2007. — Vol. 34, № 9. — P. 709–717.

36. Klint M., Fuxelius H-H, Goldkuhl R.R. et al. High-resolution genotyping of C. trachomatis strains by Multilocus Sequence Analysis // J. Clin. Microbiol. — 2007.

23. Lister N.A., Tabrizi S.N., Fairley C.K., Smith A. Variability of the Chlamydia trachomatis opm1 gene detected in sampales from men tested in male-only saunas in Melbourne, Australia // J. Clin. Microbiol. — 2004. — P. 2596–2601.

37. Gomes J.P., Bruno W.J., Borrego M.J., Dean D. Recombination in the genome of Chlamydia trachomatis involving the polymorphic membrane protein C gene relative to ompA and evidence for horizontal gene transfer // J. Bacteriol. — 2004. — Vol. 186, № 13. — P. 4295–4306.

24. Boisvert J.F., Koutsky L.A., Suchland R.J., Stamm W.E. Clinical features of Chlamydia trachomatis rectal infection by serovar among homosexually active men // Sex. Transm. Dis. — 1999. — Vol. 26, № 7. — P. 392–398.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

3 2012

Клиническая задача

Клиническая задача Clinical demand

Л.П. Котрехова ГБОУ ВПО СевероЗападный государственный

Kotrehova L.P.

медицинский университет имени И. И. Мечникова, Минздравсоцразвития России

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Котрехова Любовь Павловна, Тел.: +7 (812) 557 02 70 Email: burtsevaderm@mail.ru

3 2012

два месяца после появления первых высыпаний у больной стали появляться сначала мелкие, а затем крупные пузыри, которые вскрывались, образуя крупные эрозии. При поступлении у больной процесс носил распространенный характер и охватывал кожу туловища и конечностей. Высыпания были представлены отечными пятнами и уртикариями интенсивно-розового цвета (рис. 1). На поверхности некоторых из них располагались дряблые пузыри диаметром от 0,2 до 1,5 см. При надавливании пузыри легко вскрывались. Симптом краевой отслойки эпидермиса был слабоположительным. Пузыри располагались кольцевидно или цепочками (рис. 2).

енщина 70 лет поступила в стационар с жалобами на сильный зуд и распространенные высыпания на туловище и конечностях. Из анамнеза заболевания известно, что пациентка заболела за 3 месяца до обращения за медицинской помощью. Первые высыпания появились на коже живота и бедер. Со слов больной, они напоминали волдыри красного цвета. Размеры высыпаний достигали 3–5 см в диаметре. Некоторые из элементов имели кольцевидную форму. Появлению высыпаний предшествовал сильный зуд. Высыпания самостоятельно разрешались через 10–14 дней, а затем появлялись вновь. Больная самостоятельно принимала супрастин и несколько раз нерегулярно смазывала высыпания флуцинаром. Спустя

Вопросы:

Рис 1

Рис 2

Пятнистые высыпания на животе у больной 70 лет

Пятнистые, буллезные высыпания на бедре у больной 70 лет

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

1. О каком заболевании идет речь? 2. Какие методы диагностики необходимо применить для верификации диагноза? 3. С какими заболеваниями проводят дифференциальный диагноз? (Ответ вы найдете на стр. 62)

Авторы этого номера Аксененко Мария Борисовна - аспирант кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Охлопков В.А. - заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии Омской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор

Бекузаров Сергей Сосланбекович - зам. начальника Красноярского краевого патологоанатомического бюро

Плахова Ксения Ильинична - к.м.н., старший научный сотрудник отдела инфекций, передаваемых половым путем ФГБУ ГНЦДК Минздравсоцразвития России, Москва

Бочкарев Юрий Михайлович - канд. мед. наук, доцент кафедры кожных и венерических болезней государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Екатеринбург Вахарловская Мария Викторовна - младший научный сотрудник НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова Глазкова Лариса Константиновна - докт. мед. наук, профессор кафедры кожных и венерических болезней государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Екатеринбург Городилов Р.В. - доцент кафедры патологической анатомии Омской государственной медицинской академии, кандидат медицинских наук Домбровская Дарья Константиновна - ассистент кафедры дерматовенерологии с клиникой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Зубков Д.А. - Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва Зыкова Елена Александровна - ассистент кафедры дерматовенерологии и косметологии Омской государственной медицинской академии, Областной клинический кожно-венерологический диспансер, Омск Кениксфест Ю.В. - к.м.н., ведущий научный сотрудник научного клинического отдела ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург Корюкина Елена Борисовна — канд. мед. наук, врач-дерматовенеролог Государственного учреждения здравоохранения Свердловский областной кожно-венерологический диспансер, Екатеринбург Кравченко Элина Владимировна - клинический ординатор кафедры дерматовенерологии с клиникой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Лаврова Ольга Вольдемаровна - д.м.н., ведущий научный сотрудник, руководитель Научно-практического центра ранней диагностики аллергических заболеваний у женщин детородного возраста и первичной профилактики этого круга болезней у их детей СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Монахов Константин Николаевич - профессор кафедры дерматовенерологии с клиникой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

Петрова Галина Алексеевна - ГБОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России Попов Денис Васильевич - врач-дерматовенеролог Консультативно-диагностического центра ФГБУ ГНЦДК Минздравсоцразвития России, Москва Поршина О.В. - ГБОУ ВПО Оренбургская государственная медицинская академия Минздрава России Правдина О.В. - доцент кафедры дерматовенерологии и косметологии Омской государственной медицинской академии, кандидат медицинских наук Рахматулина Маргарита Рафиковна - д.м.н., ведущий научный сотрудник, заведующий отделом инфекций, передаваемых половым путем ФГБУ «ГНЦДК Минздравсоцразвития России», Москва Римар Ольга Генриховна - м.н.с. экспериментальнолабораторного отдела ФГБУ «Уральский научноисследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург Рукша Татьяна Геннадьевна - зав. кафедрой патофизиологии с курсом клинической патофизиологии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Свирщевская Елена Викторовна - Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва Соколов Владимир Дмитриевич - начальник Красноярского краевого патологоанатомического бюро Сорокина Н.Д. - врач высшей категории ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», г. Екатеринбург Уфимцева Марина Анатольевна - канд. мед. наук, доцент кафедры кожных и венерических болезней государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Екатеринбург Ютяева Екатерина Васильевна — ассистент кафедры кожных и венерических болезней государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Екатеринбург

Оригинальные статьи

Ответ на клиническую задачу (со стр. 60)

Рис 3 Эозинофильный и нейтрофильный спонгиоз с образованием интраэпидермальной полости, содержащей единичные акантолитические клетки, эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты , окраска гематоксилинэозином, x 200.

Рис 4 Субкорнеальная полость, содержащая пласты акантолитических клеток , окраска гематоксилинэозином, x 200.

3 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

У больной диагностирована редкая форма пемфигуса – герпетиформная пузырчатка. Впервые заболевание было описано в 1975 году S. Jablonska и соавт. При этом заболевании высыпания имеют вид, характерный для высыпаний при герпетиформном дерматите Дюринга. Появление высыпаний сопровождается сильным зудом. Высыпания преимущественно располагаются на туловище и разгибательных поверхностях конечностей. Сначала появляются уртикарии, пятна, папулы, а затем на отечном эритематозном фоне — пузыри, которые вскрываются с образованием эрозий и корок. Расположение высыпаний герпетиформное. В патогенезе этого заболевания лежит образование антител к десмоглеину 1 и десмоглеину 3, в результате чего развивается акантолиз, протекающий на фоне эозинофильного и нейтрофильного спонгиоза. Как и для других аутоиммунных буллезных дерматозов, для диагностики применяют гистологическое исследование кожи, иммунофлюоресцентное и ИФА исследования. Патогномоничными для герпетиформной пузырчатки являются интраэпидермальный акантолиз и/или эозинофильный/ нейтрофильный спонгиоз, отложение IgG на поверхности кератиноцитов, циркулирующие антитела к десмоглеину 1 или десмоглеину 3, циркулирующие IgG-антитела к 130- или 160-kDa антигенам. Для верификации диагноза больной была проведена биопсия кожи, выполнено гистологическое исследование с окраской препаратов гематоксилинэозином, прямая РИФ. В гистологических препаратах выявлены субкорнеальные и интраэпидермальные полости, содержащие фибрин, эозинофилы, нейтрофилы и акантолитические клетки, нейтрофильный спонгиоз (рис. 3, 4). При прямой РИФ были выявлены отложения IgG на поверхности кератиноцитов на протяжении всего эпидермиса, более выраженные в верхних слоях. Дифференциальный диагноз проводили с герпетиформным дерматитом, листовидной и вульгарной пузырчатками, буллезным пемфигоидом, линеарным IgA-дерматозом.

Уважаемый подписчик! Для Вашего удобства, в каждом номере журнала мы размещаем бланк подписки. Стать нашим постоянным подписчиком можно или через каталоги агентств РОСПЕЧАТЬ и «Пресса России» (Роспечать: 33138, Пресса России: 42521), или через сеть наших партнёров, региональные агентства подписки. Помимо этого, Вы можете оформить подписку, вырезав и предъявив к оплате опубликованный в журнале бланк подписки. Также, Вы можете отправить нам письмо с просьбой оформить подписку на адрес 127282, Москва, ул. Широкая д.1, корп. 1, или на e-mail subs@collosseo.ru. Стоимость подписки за один экземпляр журнала с доставкой по почте — 200 руб. Для уведомлении редакции о совершенной оплате подписки, просим Вас отправить копию оплаченного бланка подписки с штампом принявшей его организации по одному из вышеуказанных адресов. Издатель, О.В. Пелипас.

Российское Информационное Агентство Колизей ( Р И А К о л и з е й ) выпускает медицинские журналы и книги;

производит и распространяет новости общественно-значимого характера; производит видео-продукцию; организовывает медицинские, маркетинговые и спортивные мероприятия. В частности, в нашем издательстве, выходят медицинские журналы:

«МЕДИЦИНА КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ», издаётся с 2004 года Научно-практический, русско-английский, поли информационный журнал, для научных и практических работников, специалистов стационаров, поликлиник и служб скорой и неотложной помощи. Главный редактор профессор Ярыгин В.Н. Издатель Пелипас О.В. Тематика журнала охватывает состояния опасные, критические для состояния здоровья пациента, или стремящиеся стать таковыми в своем развитии. Публикуются результаты оригинальных исследований, статьи обзорного характера, лекции, случаи из практики, алгоритмы лечения. Журнал включен в Реферативный журнал и базы данных ВИНИТИ, входит в «список ВАК» и в зарубежные индексы цитирования. Периодичность 6 раз в год. Распространяется по подписке, через Интернет, и пр. В России и странах СНГ. Подписка журнала охватывает более 100 городов.

«СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ», издаётся с 2006 года. Научно-практический, русско-английский, поли информационный журнал, для научных и практических работников, врачей аллергологов, иммунологов, специалистов дерматовенерологической службы, поликлиник, диспансеров и стационаров, косметологов. Главный редактор профессор Матушевская Е.В. Почетный Председатель Редакционного Совета Академик РАМН Скрипкин Ю.К. Издатель Пелипас О.В. Издание освещает вопросы клиники и диагностики дерматовенерологических, иммунологических и косметологических заболеваний, раскрывает междисциплинарный подход к диагностике и лечению дерматовенерологических заболеваний, а также к проблемам врачебной косметологии. Публикуются результаты оригинальных исследований, статьи обзорного характера, лекции, случаи из практики, клинические задачи, документы, регламентирующие деятельность медицинской службы. Журнал включен в Реферативный журнал и базы данных ВИНИТИ, входит в «список ВАК» и в зарубежные индексы цитирования. Периодичность 6 раз в год. Распространяется по подписке, через Интернет, на конференциях; более чем в 200 городах России.

Подробную информацию о проектах РИА Колизей и условиях сотрудничества Вы можете узнать, обратившись по телефону +7 495 972 70 24, или отправив вопросы на почту руководителя Пелипаса О.В. opelipas@gmail.com, а также на нашем сайте www.collosseo.ru.

Издания РИА