Russian Intensive and Critical Medicine Journal, 5-2010 by Oleg Pelipas

Журнал выходит один раз в два месяца Bimonthly issue

№ 5 (сентябрь–октябрь) 2010

Журнал включен в перечень научных и научно-технических изданий РФ, рекомендуемых для публикации результатов диссертационных исследований

Главный редактор Ярыгин Н.В.

Заместители главного редактора Васюк Ю.А.

Мартынов А.И.

Ющук Н.Д.

Редакционная коллегия Абакумов М.М. Александровский Ю.А. Базикян Э.А. Бойко А.Н. Бунятян А.А. Евдокимов Е.А. Клюквин И.Ю. Лазебник Л.Б. Лужников Е.А. Маев И.В. Мкртумян А.М.

Мороз В.В. Поздняков Ю.М. Пушкарь Д.Ю. Рабинович С.А. Рябов Г.А. Сельчук В.Ю. Сиволап Ю.П. Сторажаков Г.И. Стулин И.Д. Терещенко С.Н. Чазова И.Е.

Янушевич О.О.

Редакционный совет Ат рощенко Е.С. (Минск) Баркаган З.С. (Барнаул) Бесседнова Н.Н. (Владивосток) Буганов А.А. (Надым) Вик торов В.А. (Москва) Волкова И.Г. (Че лябинск) Гольдберг Е.Д. (Томск) Григорьев Е.Г. (Иркутск) Дунаевский О.А. (Тверь) Журавлев В.А. (Киров) Закирова А.Н. (Уфа) Зборовский А.Б. (Волгоград) Зильбер А.П. (Петрозаводск)

Ответственные секретари

Научный редактор

Малинкина Ю. А. Пиковский В. Ю.

Пелипас В.Е.

Котельницкая Л.Г. (РостовDнаDДону) Никитин Ю.П. (Новосибирск) Полу эк тов Л.В. (Омск) Раков А.Л. (Москва) Сидоров П.И. (Архангельск) Скибицкий В.В. (Краснодар) Страчунский Л.С. (Смоленск) Фомин И.В. (Нижний Новгород) Ша лаев С.В. (Тюмень) Шлях то Е.В. (СанктDПетербург)

CОДЕРЖАНИЕ

CONTENTS

Неврология >>

Диагностический алгоритм начальной стадии прогрессирующего коксартроза у взрослых

Гурьев В. В., Зоря В. И., Склянчук Е. Д.

Коррекция проявлений гипокинезии и вторичного остеопороза у больных с травматической болезнью спинного мозга при помощи современной роботизированной кинезотерапии в сочетании с бисфосфонатом «акласта»

Учредители: Московский государственный медикоDстоматологический университет, Группа компаний «Анахарсис», ООО «ПиАр-Медиа Групп»

№ 4 (июль – август) 2010 Формат 6090/8. Печать офсетная. Подписано в печать 10.09.2010 г. Тираж 1000 экз. Розничная цена 190 руб.

Роль регуляторных т-клеток в патогенезе рассеянного склероза

Изменения кровотока в позвоночных артериях у больных с цервикалгией после пробы с повторными поворотами головы

Группа компаний «Анахарсис» ООО «ПиАр-Медиа Групп» Адрес: 125130, Москва, Старопетровский проезд, дом 7а, стр. 25, 3 этаж, офис 3. Телефон: (495) 287 4175 Факс: (495) 287 4174 www.anakharsis.ru eDmail: icmrus@gmail.com

Стулин И. Д., Селезнев А. Н., Дашко И. А., Дашко А. И., Силицкий Г. В., Машилов С. К., Савельева Н. А.

Елисеева Д. Д., Быковская С. Н., Завалишин И. А.

Рудковский А. И., Стулин И. Д., Тардов М. В., Бугровецкая О. Г.

Онкология >>

Таргетная фармакотерапия в онкологии

Пятаев Н. А., Гуревич К. Г., Скопин П. И., Минаева О. В.

Стоматология >>

Состояние микробной флоры полости рта при различных показателях рн у пациентов с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта

Лукина Г. И., Маев И. В., Базикян Э. А.

Хирургия >>

Острый послеоперационный панкреатит с тяжелым течением у ребенка 7 месяцев; клиническое наблюдение

Аутоиммунный панкреатит, дооперационная лучевая диагностика

Рябов А. Б., Волобуев А. В., Сотников А. Ю., Рохоев М. А., Казанцев А. П., Керимов П. А., Рубанский М. А., Нечушкина И. В., Капкова О. А., Рыбакова Д. В.

яшина н. и., кармазановский г. г., егоров в. и.

Терапия, инфекция >>

Эффективность парентерального применения противотуберкулезных препаратов на стационарном этапе лечения больных туберкулезом легких

Мишин В. Ю., Андрианова А. Ю., Боровицкий В. С., Ломова Л. А., Лузина Н. В., Мишина А. В., Осинцева И. Ю., Чурина Е. Г.

Скорая помощь >>

Первая помощь. что необходимо для создания системы подготовки к ее оказанию?

Дежурный Л. И., Шувалова Е. А., Лысенко К. И.

Индекс подписки: Пресса России: 42393 Роспечать: 47229 Свидетельство о регистрации ПИ № 77-16014 от 28 июля 2003 г. Издатель Пелипас О.В. Выпускающий редактор Тищенко Н. В. Научный редактор Пелипас В.Е. Дизайнер Ростовский П.Ю. Верстальщик Кайнова И.С. Корректор Зелексон Л.А. Отв. за распространение Мажуга И. Г. Фотография на обложке: FOTOBANK

< <

№ 5 2010

Н Е В Р О Л О Г И Я

ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ НАЧАЛЬНОЙ СТАДИИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО КОКСАРТРОЗА У ВЗРОСЛЫХ Гурьев В. В., Зоря В. И., Склянчук Е. Д. Московский государственный медико стоматологический университет Дорожная клиническая больница им. Н. А. Семашко, Москва Гурьев Владимир Васильевич 117534, Москва, ул. Чертановская, д. 53 Тел.: 8 (495) 359 5695, 8 (916) 496 6275 E mail: drguriev@mail.ru

Введение Заболевания опорно-двигательного аппарата у взрослых занимают второе место в категории временной нетрудоспособности и третье среди причин инвалидности. По данным литературы в последние годы отмечен не только рост заболеваемости тазобедренного сустава, но и «омоложение» этой патологии, причем преобладают запущенные формы. Более 20 миллионов взрослого населения США имеют клинические признаки артроза [1; 2]. По данным, опубликованным в 1994 г., в Италии насчитывалось 4 млн больных остеоартрозом [2]. В Великобритании распространенность коксартроза 3 – 4-й стадии составила 8,4% у женщин и 3,1% у мужчин [4]. В Нидерландах частота остеоартроза оценивается в 5,6% у женщин и 3,7% у мужчин [2]. В последние годы заболеваемость опорно-двигательного аппарата в России на 100 000 населения выросла с 10,9 до 16,9 и поднялась с третьего места I N T E N S I V E

A N D

С целью изучения возможности улучшения диагностики ранних стадии коксартроза в период 2000–2008 гг. обследовано 580 пациентов в возрасте от 14 до 45 лет с жалобами на боли в пояснице, в крупных суставах (женщин — 292, мужчин — 288). У 192 (33,7%) больных выявлена патология тазобедренного сустава в начальной стадии, в том числе прогрессирующая форма обнаружена 66,3% случаях. Дана оценка информативности и эффективности различных современных методов диагностики начальных стадий и прогрессирующих форм коксартроза. Выделены наиболее информативные диагностические и прогностические критерии и признаки. Предложен оригинальный алгоритм диагностики быстро прогрессирующей формы коксартроза на начальной стадии развития. Ключевые слова: коксартроз; прогрессирующая форма; ранняя диагностика. Over the period from 1997 to 2006, 580 patients (14 to 45 years old) with back pain and gonalgia complaints were examined, including 292 female and 288 male patients. Hip joint pathologies in the so-called incipient stage were found in 192 (33.7%) patients, with progressive disease being detected in 128 (66.3%) cases. When choosing a medical examination plan it is very important to take into consideration the patient’s complaints, his / her occupation, case record, sex, age and genetic predisposition. It is also important to check whether the patient received conservative treatment and what was the treatment response. Radiation examination includes X-ray of joints, MRI and computerassisted tomography. A comprehensive and consistent examination of patients allows diagnosing progressive coxarthrosis at an early stage. Keywords:

на первое [4]. При этом патология что связано не только со старетазобедренного сустава в этой нием населения. совокупности составляет около При запущенных стадиях забо9,5%. По данным ВОЗ, количест- леваний тазобедренного сустава во заболеваний тазобедренного пациента ожидает, как правило, сустава будет неуклонно расти, потеря трудоспособности или ее

C R I T I C A L

M E D I C I N E

Н Е В Р О Л О Г И Я

> >

ограничение, затруднение самообслуживания и снижение качества жизни, что приводит к стойкой инвалидности в 38 – 71% случаев [2]. В стационары такие пациенты поступают уже с коксартрозом в поздней стадии, при которой тотальное эндопротезирование становится единственно возможным способом лечения. Этой проблеме посвящено много работ как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Однако, к сожалению, в литературе недостаточно полно рассматриваются вопросы ранней диагностики заболевания тазобедренного сустава, эффективности и долговечности различных методов терапии и реабилитации в этой стадии заболевания. До сих пор нет единой скрининговой системы оценки прогрессирования остеоартроза тазобедренного сустава, не выделены прогностические факторы и алгоритм разрушения суставного хряща и околосуставных тканей [5]. Более того, в литературе имеются разноречивые данные, характеризующие объективные критерии диагностики и оценки результатов консервативного лечения начальных стадий остеоартроза тазобедренного сустава [6; 7]. Целью настоящего исследования было изучение возможностей улучшения диагностики ранних стадий посттравматического, идиопатического коксартроза и аваскулярного некроза головки бедра у больных молодого и зрелого возрастов и разработка алгоритма диагностики прогрессирующей формы коксартроза.

Материал и методы исследования В период с 2000 по 2008 год включительно нами обследовано 580 пациентов в возрасте от 18 до 45 лет с жалобами на боли в пояснице, в тазобедренных суставах. Среди них женщин было 292, мужчин — 288. У 192 (33,7%) пациентов выявлена патология тазобедренного сустава в начальной стадии, причем прогрессирующая форма заболевания имела место в 128 (66,3%) случаях.

Результаты исследования и их обсуждение Клиническая картина при начальной стадии прогрессирующего артроза тазобедренного сустава скудна и является началом марафона

в диагностике быстроразвивающегося патологического процесса. Боль является основным симптомом. Она локализуется чаще всего (по нашим данным, в 92% случаев) в области большого вертела или в ягодичной области; в остальных случаях — в пояснице. Второй симптом по значимости, отмеченный у 144 пациентов (75%), — это ощущение скованности по утрам и ее усиление при физической нагрузке. В 35% случаев нами отмечены жалобы пациентов на появление болей при длительном, в течение 30 – 40 минут, нахождении в одной позе (например, в положении сидя или стоя) в области тазобедренного сустава, вынуждающих их изменять положение. При длительной ходьбе более чем на 1000 м у 167 (87%) пациентов появлялась потребность в отдыхе либо в снижении ритма ходьбы из-за появления дискомфорта в области тазобедренного сустава. Иррадиация болей при начальной стадии коксартроза отсутствует. Характерно исчезновение болей в области тазобедренного сустава после отдыха. Походка еще не меняется и ограничений движений в суставе, как правило, нет; однако у 134 пациентов (70%) нами было выявлены ограничения наружной, реже внутренней ротации бедра с незначительным болевым синдромом. Анализ сроков разрушения тазобедренного сустава по данным лучевого обследования при коксартрозах у 128 обследованных больных показал, что скорость этих изменений от полного их отсутствия на рентгенограммах до тотального разрушения сустава измеряется периодом от одного года до 3 лет, независимо от этиологии заболевания (идиопатический, посттравматический коксартроз или аваскулярный некроз головки бедра), и происходят эти быстро прогрессирующие разрушения в основном у лиц в возрасте 25–45 лет. Это обстоятельство позволяет нам утверждать, что быстро прогрессирующие формы идиопатического, посттравматического коксартроза и аваскулярного некроза головки бедра в настоящее время достаточно частая форма течения заболевания и требуют к себе пристального внимания врачей-ортопедов и рентгенологов. В качестве примера приводим клинический случай быстрого прогрессирования заболевания аваскулярного некроза головок обоих бедер. Больной В., 43 года. По поводу появления болей в области тазобедренных суставов был обследован рентгенологически, наличие коксартроза не подтверждено (рис. 1 а), лечился амбулаторно

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

по поводу остеохондроза поясничного отдела позвоночника. Через 7 месяцев при повторном рентгенологическом обследовании был выявлен асептический некроз головок обоих бедер уже IV стадии (рис. 1 б). Прогрессирующая форма коксартроза чаще выявлялась нами у лиц, занимающихся определенными видами профессиональной деятельности. В 18% случаев (37 пациентов) это были служащие; работники физического труда встречались в 45% случаев (91 больной); в 5% случаев прогрессирующий артроз диагностирован у лиц, профессионально занимающихся спортом. Причиной развития заболевания у 112 больных (58%) явилось хроническое переохлаждение. У 118 пациентов (89%) в анамнезе выявлено наличие вредных привычек. У 65% пациентов отмечено нарушение осанки. Наличие варикозно расширенных вен нижних конечностей было зафиксировано у больных в 76%. cлучаев. В 78% случаев у близких родственников больных имели место различные заболевания опорнодвигательного аппарата (плоскостопие, сколиоз, артрозы крупных суставов). Связи заболевания с национальными особенностями мы в ходе исследования не обнаружили. В процессе исследования мы выявили восемь наиболее значимых признаков, характерных для прогрессирующей формы аваскулярного некроза головки бедра, посттравматического и идиопатического коксартроза: — боль в области тазобедренного сустава и поясницы;

№ 5 2010

Н Е В Р О Л О Г И Я

— боль в тазобедренном суставе, появляющаяся при ходьбе более чем на 1000 метров и при другой физической нагрузке, проходящая после отдыха; — ограничение наружной ротации в суставе и ее болезненность; — периодически возникающий болевой синдром в течение полугода; — наличие в анамнезе переохлаждений; — наличие вредных привычек; — наличие другой патологии опорно-двигательного аппарата (нарушение осанки, плоскостопие, деформация нижних конечностей, варикозное расширение вен); — наличие в анамнезе у родственников патологии опорно-двигательного аппарата. Особое внимание, по нашему мнению, следует обращать на тех пациентов, у которых болевой синдром в области тазобедренного сустава возникает на фоне обычного ритма жизни и через некоторый промежуток времени после отдыха исчезает, но затем появляется вновь. При стандартном рентгенологическом обследовании на начальной стадии заболевания, как правило, отсутствуют признаки коксартроза (кроме дисплазии). Однако это обстоятельство при наличии определенной клинической симптоматики в процессе нашего исследования не являлось поводом отказа больному в продолжении дальнейшего обследования. Лабораторное обследование при начальных стадиях аваскулярного некроза головки бедра, посттравматического и идиопатического коксартроза

Рис. 1 РЕНТГЕНОГРАММЫ БОЛЬНОГО В, 43 ГОДА

а — нормальная рентгенанатомия тазобедренных суставов; б — разрушение головок обоих бедер через 7 месяцев после появления первых клинических проявлений заболевания

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

M E D I C I N E

Н Е В Р О Л О Г И Я

> >

проводилось нами во всех случаях. Однако анализ полученных данных не выявил специфических признаков, однозначно характеризующих наличие начальной стадии указанных заболеваний. Тем не менее исследование крови, мы считаем, необходимо, поскольку может служить дополнительным аргументом в дифференциальной диагностике с воспалительными артритами тазобедренного сустава. В процессе исследования мы проверяли гипотезу о возможном влиянии содержания тестостерона в крови у мужчин, его количества, на развитие патологического процесса в тазобедренном суставе. Исследованию подверглись 60 мужчин в возрасте 35–45 лет. У 15 больных с начальной стадией аваскулярного некроза головки бедра, посттравматического и идиопатического коксартроза содержание тестостерона в крови достигало 10–11 нмоль/л. В 45 случаях содержание тестостерона соответствовало 9 – 10 нмоль / л (норма 10 – 12 нмоль / л). Таким образом, уровень тестостерона не оказывал влияния на развитие артроза в тазобедренном суставе. При обследовании для оперативного лечения больных коксартрозом 2 – 3-й стадии в возрасте 60 лет и старше в 89% случаев нами обнаружено наличие у них латентной формы хронической почечной недостаточности (ХПН). Подобное исследование было также произведено нами у 65 пациентов в возрасте 30 – 45 лет с начальной стадией коксартроза. Расчеты скорости клубочковой фильтрации (СКФ) производились по формуле Кокрофта — Голта. Полученные данные во всех случаях соответствовали норме содержания креатинина, то есть данных за наличие скрытой ХПН у больных с начальной стадией прогрессирующего коксартроза не было выявлено. УЗИ-исследование тазобедренных суставов, проведенное нами у 65 больных с начальной стадией коксартроза, с точки зрения доказательности наличия его быстро прогрессирующей формы также было малоинформативно, однако оно играло немаловажную роль в дифференциальной диагностике с воспалительными заболеваниями тазобедренного сустава. Лучевое исследование больных с начальной стадией коксартроза было более информативным. Рентгенограммы, выполненные в переднезадней и боковой проекциях в соответствии со стандартными укладками, позволяют определить наличие атомических нарушений в суставе только во II – III — IV стадиях заболевания тазобедренного сустава

по классификации J. H. Kellgrena, J. S. Lawrence (1957). В 0 — I стадиях заболевания по этой же классификации на рентгенограммах изменения или отсутствовали, или имелись сомнительные признаки заболевания. По нашим данным, в начальной стадии прогрессирующего коксартроза при стандартном рентгенологическом обследовании в 45% случаев обнаруживается снижение высоты суставной щели, причем преимущественно в верхнем отделе. Денситометрия проксимального отдела бедра осуществлена у 45 больных (женщин — 22, мужчин — 23) в возрасте от 18 до 55 лет. Данное исследование выявило статистически значимые различия в снижении костной плотности при наличии в анамнезе эндокринных заболеваний у лиц женского пола, в том числе перенесших гинекологические операции, а также у пациенток в возрасте от 45 до 55 лет, длительно принимающих гормональные препараты. У больных молодого и зрелого возраста (от 18 до 45 лет) при начальной стадии прогрессирующего посттравматического, идиопатического коксартроза и аваскулярного некроза головки бедра данные денситометрии, по нашим наблюдениям, не являлась критерием диагностики. Остеосцинтиграфия тазобедренных суставов была выполнена нами у 43 больных. Исследование проводилось с помощь однофотонного эмиссионного компьютерного томографа через 3 часа после внутривенного введения 555 МБк (15 мСи) остеотропного радиофармпрепарата Пирфотекс, меченного 99Тс (далее РФП). В 18 случаях исследование проведено при аваскулярном некрозе головки бедра, в 7 случаях — при начальной стадии идиопатического коксартроза, в 8 случаях — при посттравматическом остеоартрозе и в 10 случаях — при ревматоидном артрите тазобедренных суставов. В норме в области тазобедренного сустава избыточного накопления РФП не наблюдается. Во II – III стадиях дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава наблюдалось значительное накопление вещества в очаге поражения от 60% по задней поверхности и до 72% по передней поверхности бедра, в том числе и при ревматоидном артрите тазобедренного сустава. При начальной же стадии посттравматического, идиопатического коксартроза, аваскулярного некроза головки бедра накопление РФП достигало по задней поверхности до 32%, по передней — до 20%. В качестве примера приводим следующее клиническое наблюдение. Больной З., 33 года, отмечал боли в области левого тазобедренного сустава

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

в течение трех месяцев. Не лечился, но когда боли стали усиливаться, обратился в клинику. При рентгенологическом исследовании (рис. 2 а) костной патологии не выявлено. Однако при остеосцинтиграфии в области левого тазобедренного сустава получено повышенное накопление радиофармпрепарата (рис. 2 б), что позволило поставить диагноз: левосторонний идиопатический коксартроз, начальная стадия, который при дальнейшем обследовании (компьютерная томография) был подтвержден. Таким образом, данные остеосцинтиграфии позволили заподозрить начальную стадию развития

№ 5 2010

Н Е В Р О Л О Г И Я

проявлялись выпотом в суставе и наличием единичных кист в головке и в крыше вертлужной впадины. Эти изменения характерны для прогрессирующей формы коксартроза, что подтверждается результатами МРТ-исследований у других наших пациентов. Компьютерная томография в начальной стадии прогрессирующих форм коксартроза (рис. 5 а) хорошо выявляет патологические изменения в субхондральной зоне, наличие и характер параартикулярных костных разрастаний, часто показывает уже формирующуюся деформацию головки и вертлужной впадины с нарушением

Рис. 2 БОЛЬНОЙ З., 33 ГОДА

А а — нормальная рентгенанатомия тазобедренных суставов; б — повышенное накопление рфп в области левого тазобедренного сустава

коксартроза, что делает остеосцинтиграфию одним из объективных диагностических методов. МРТ-исследование является важной доказательной базой, поскольку хорошо выявляет патологию не только в сочленяющихся поверхностях сустава, но и в окружающих мягких тканях при сомнительных или слабых рентгенологических признаках коксартроза. В качестве иллюстрации можно привести случай лечения больной А., 37 лет. Обратилась за медицинской помощью в связи с болями в тазобедренных суставах. Считает себя больной в течение 12 месяцев. При обследовании на рентгенограммах (рис. 3) отмечаются лишь невыраженные признаки дисплазии с сужением суставной щели обоих тазобедренных суставов. В то же время при МРТ-исследовании (рис. 4) изменения оказались куда более существенными. Они I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

Рис. 3 БОЛЬНАЯ А., 37 ЛЕТ ПРИЗНАКИ НЕЗНАЧИТЕЛЬНЫХ ДИСПЛАСТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ОБОИХ ТАЗОБЕДРЕННЫХ СУСТАВОВ С СУЖЕНИЕМ СУСТАВНОЙ ЩЕЛИ СПРАВА НА ОБЗОРНОЙ РЕНТГЕНОГРАММЕ

M E D I C I N E

Н Е В Р О Л О Г И Я

> >

Рис. 4 БОЛЬНАЯ А., 37 ЛЕТ. НАЛИЧИЕ ВЫПОТА В СУСТАВЕ И КИСТ В ГОЛОВКЕ ПРАВОГО БЕДРА, В ВЕРТЛУЖНОЙ ВПАДИНЕ ОБОИХ ТАЗОБЕДРЕННЫХ СУСТАВАХ ПРИ МРТ[ ИССЛЕДОВАНИИ

Рис. 5 БОЛЬНОЙ Д., 33 ГОДА

Б Пример более четкой визуализации патологии сустава при кт: а — при кт исследовании тазобедренных суста вов слева хорошо визуализируется субхондральный склероз, деформация с кистозной перестройкой головки и суставной щели; б — небольшое сужение суставной щели слева при рентгенологическом исследовании тазо бедренных суставов

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

№ 5 2010

Н Е В Р О Л О Г И Я

Рис. 6 АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ БЫСТРО ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ФОРМЫ КОКСАРТРОЗА НА НАЧАЛЬНОЙ СТАДИИ РАЗВИТИЯ

НАЛИЧИЕ ТРЕХ ЭЛЕМЕНТОВ СИМПТОМОКОМПЛЕКСА: боль в суставе и/или в пояснице в течение 2–3 месяцев отсутствие эффекта от консервативного лечения возраст 18–45 лет наличие вредных привычек переохлаждения наследственная предрасположенность травма сустава в анамнезе

Стандартная рентгенография тазобедренного сустава ( патологии не выявлено,сужение суставной щели )

Лабораторное исследование крови ( для диф. диагностики с неспецифическими и специфическими воспалительными заболеваниями)

МРТ исследование ( деформация суставных поверхностей , кисты, отек костного мозга )

Остеосцинтиграфия ( повышенное накопление РФП в зоне сустава )

МРТ-исследование ( деформация суставных поверхностей , кисты, отек костного мозга )

Компьютерная томография ( наличие кист, деформация субхондральной зоны, костные разрастания )

Посттравматический тип прогрессирующего коксартроза

Прогрессирующий тип коксартроза идиопатической этиологии или аваскулярный некроз

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

M E D I C I N E

Н Е В Р О Л О Г И Я

> >

конгруэнтности суставной поверхности. В то же время на стандартных рентгенограммах изменения сустава практически отсутствуют либо носят сомнительный характер (рис. 5 б). Таким образом, компьютерную томографию следует считать обязательной при наличии клинических проявлений в виде болей в области сустава или при обнаружении признаков неблагополучия в суставном хряще и окружающих его мягких тканях при МРТ-исследовании. Итак, наши наблюдения позволили определить наиболее диагностически значимые клинические и рентгенологические критерии, характерные для диагностики прогрессирующей формы идиопатического, посттравматического коксартроза и аваскулярного некроза головки бедра: — отсутствие динамики снижения болевого синдрома, несмотря на активное лечение в течение трех месяцев; — молодой и зрелый возраст (от 18 до 45 лет); — профессия (служащие, работники физического труда, лица, подверженные частым переохлаждениям, профессионально занимающиеся спортом, имеющие вредные условия труда и вредные привычки); — генетическая предрасположенность; — наличие сопутствующей патологии опорнодвигательного аппарата; — нарушение биомеханической функции нижней конечности; — наличие на рентгенограммах элементов дисплазии тазобедренного сустава или признаков снижения высоты суставной щели в верхнем отделе; — повышенное накопление РФП в области тазобедренного сустава; — наличие при МРТ-исследовании признаков дегенеративных изменений хряща и окружающих тканей, проявляющихся низкой интенсивностью

сигнала во всех импульсных последовательностях, что свидетельствует о субхондральном костном склерозе с отеком костного мозга и наличием в ряде случаев кист; в частности, увеличение интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях является следствием утолщения (разбухания) хряща с его отслойкой или расслаиванием; — несоответствие степени выявляемых разрушений тканей тазобедренного сустава при компьютерном исследовании в виде нарушения структуры костной ткани в субхондральной зоне, неровности контуров суставных поверхностей, наличия кистозной перестройки при практически отсутствующих изменениях на стандартной рентгенограмме. Отсутствие специфических признаков, неоднозначность трактовки результатов исследований разными специалистами, отсутствие их настороженности в диагностике быстро прогрессирующей формы коксартроза послужили причиной разработки соответствующего диагностического алгоритма (рис. 6).

Заключение Проведенное исследование позволило уточнить специфические критерии, позволяющие диагностировать начальную стадию идиопатического, посттравматического коксартроза и аваскулярного некроза головки бедра с выделением прогрессирующей формы заболевания, сформулировать наиболее характерные признаки прогрессирования процесса. Своевременная ранняя диагностика начальных стадий прогрессирующего коксартроза будет способствовать выбору более адекватного способа лечения и реабилитации данной категории больных.

Литература 1. Lawrence R. C. et al. Prevalence estimates of the arthritis and selected musculoskeletal diseases in the United States // Arthritis Rheum. — 1998. — № 41. — P. 587 – 596.

5. Коваленко В. Н., Борткевич О. П. Остеоартроз: Практическое руководство. — М.: Морион, 2005. — С. 326 – 328, 345 – 349.

2. Lawrence R. C. et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States // Arthritis and Rheumatism. — 1998. — Vol. 41, № 5. — P. 778–799.

6. Золотарев А. В. Рентгеновская компьютерная томография в диагностике заболеваний тазобедренного сустава: Автореф. дис…. канд. мед. наук. — Петрозаводск, 1996.

3. Коваленко В. Н., Борткевич О. П. Остеоартроз: Практическое руководство. — М.: Морион; 2005. — С. 10 – 11.

7. Ремизов Н. В. Лучевая диагностика дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава и ее роль в планировании и контроле результатов эндопротезирования: Автореф. дис…. канд. мед. наук. — М., 2004.

4. Алексеева Л. И. Факторы риска при остеоартрозе // Научно-практическая ревматология. — М., 2000. — Т. 2. — С. 36 – 45.

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

Непонятно, какие ссылки оставить — красные или черные? < <

Н Е В Р О Л О Г И Я

№ 5 2010

КОРРЕКЦИЯ ПРОЯВЛЕНИЙ ГИПОКИНЕЗИИ И ВТОРИЧНОГО ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ С ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СПИННОГО МОЗГА ПРИ ПОМОЩИ СОВРЕМЕННОЙ РОБОТИЗИРОВАННОЙ КИНЕЗОТЕРАПИИ В СОЧЕТАНИИ С БИСФОСФОНАТОМ «АКЛАСТА» Стулин И. Д., Селезнев А. Н., Дашко И. А., Дашко А. И., Силицкий Г. В., Машилов С. К., Савельева Н. А. Московский государственный медико стоматологический университет ЦКБ восстановительного лечения ФМБА России

Целью работы явилось изучение особенностей влияния современных методов роботизированной кинезотерапии в сочетании с бисфосфонатом «Акласта» на коррекцию гипокинезии и концентрации биохимических маркеров остеопороза в зависимости от уровня и степени травматической болезни спинного мозга (ТБСМ). Проведено комплексное обследование, лечение и реабилитация 60 больных в промежуточном периоде ТБСМ (мужчин — 38, женщин — 22, средний возраст — 31 ± 5 лет). Всем больным проводилось стандартизированное восстановительное лечение (медикаментозная терапия, массаж, ЛФК, механотерапия, ИРТ, психотерапия). Больные были разделены на две группы: I группа — 45 больных, к которым применялись современные методы кинезотерапии, II группа — 15 больных, для лечения которых, кроме того, использовался БФ «Акласта», вводимый в / в капельно в дозе 5 мг. Исследование показало, что использование комплекса современных методов роботизированной кинезотерапии позволяет снизить выраженность гипокинезии; использование в комплексе с роботизированной кинезотерапией бисфосфоната «Акласта» дает возможность с высокой степенью достоверности корректировать связанные с гипокинезией показатели биохимических маркеров метаболизма костной ткани. Это является важным условием регресса остеопороза, что позволяет применять современные методы кинезотерапии, исключая возможность патологических переломов. Ключевые слова: травматическая болезнь спинного мозга; гипокинезия; остеопороз; маркеры костной резорбции; роботизированная кинезотерапия; бисфосфонат «Акласт

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

M E D I C I N E

Н Е В Р О Л О Г И Я

> >

Введение Ведущим проявлением травматической болезни спинного мозга (ТБСМ) является гипокинезия, выраженность которой зависит от степени и уровня поражения спинного мозга (СМ) [8]. [1]. При этом вынужденный длительный постельный режим становится еще одним фактором развития гипокинезии — клиностатическая гипокинезия. Ее влияние на костную ткань было квалифицировано как «иммобилизационный остеопороз», развитие которого исследователи связывают со снижением скорости процессов ремоделирования костной ткани, дефицитом механической стимуляции и избыточным выведением кальция как одним из основных условий формирования остеопороза [1]. [2]. Актуальность проблемы обусловленного гипокинезией остеопороза у больных с ТБСМ заключается в том, что из-за снижения минеральной плотности костей, в основном нижней половины скелета [7] [3], в ряде случаев невозможно полноценное использование методов кинезотерапии ввиду риска возникновения патологических переломов. Кроме того, нежелательными клиническими проявлениями остеопороза является перманентная или преходящая боль в костях и мышцах [18]. [4]. То есть гипокинезия и обусловленный ею остеопороз у больных с ТБСМ становятся важной медикосоциальной и экономической проблемой, решение которой благодаря использованию специальной фармако- и кинезотерапии дает возможность не только улучшить самообслуживание больных и постепенно вернуть их к трудовой деятельности, но и во многих случаях сохранить семью [2]. [5]. Поэтому в первую очередь необходимо акцентировать внимание на использовании тех методов, которые позволяют по возможности быстрее активизировать двигательную активность больных ТБСМ, тем самым снижая или по возможности устраняя отрицательные эффекты гипокинезии, включая развитие и прогрессирование остеопороза. Для этого в последние годы все более активно и широко внедряются современные роботизированные комплексы для кинезотерапии [9; 3; 15; 16]. [6 – 9]. В то же время проблему коррекции остеопороза нельзя решить только устранением фактора гипокинезии, поэтому возникает необходимость одновременного использования специальных фармакологических средств, предотвращающих развитие остеопороза. В клинической практике

широко используют препараты кальция или его комбинированные формы, а также препараты витамина D3 [19]. [10]. К сожалению, мировой опыт показывает, что даже фармакотерапия не приводит к нарастанию пика костной массы, а может лишь ограничивать резорбцию костной ткани, снижая ее потери. При этом наиболее эффективными средствами для фармакотерапии остеопороза считаются комплексоны из группы бисфосфонатов (БФ), широко используемые для нормализации процесса костного ремоделирования и увеличения минеральной плотности кости (МПК) [11]. Поэтому БФ считаются «золотым стандартом» профилактики и лечения остеопороза [17]. [12]. Проникая в костную ткань, БФ концентрируются вокруг остеокластов, снижая активность и даже вызывая их гибель, что приводит к увеличению костной массы. Кроме этого, БФ обладают анаболическим эффектом, стимулирующим образование новой кости [13]. Одновременно БФ, являясь регуляторами дисгомеостаза кальция и свободнорадикального окисления, а также обладая мембраностабилизирующим эффектом, широко применяются при лечении неврологических заболеваний, обусловленных структурно-метаболическими нарушениями [10]. [14]. К наиболее активным БФ относят алендронат, ризедронат, ибандронат и ряд других. Но особый интерес исследователей привлекает золедроновая кислота (ЗК), улучшающая показатели МПК и костного метаболизма [12] [15]. В 2007 г. ЗК была одобрена FDA в США для лечения остеопороза в дозе 5 мг, вводимой 1 раз в год, в / в, капельно. В России ЗК зарегистрирована в конце 2006 г. под названием «Акласта». Целью работы явилось изучение особенностей влияния современных методов роботизированной кинезотерапии в сочетании с бисфосфонатом «Акласта» на коррекцию гипокинезии и концентрации биохимических маркеров остеопороза в зависимости от уровня и степени ТБСМ.

Материал и методы исследования Проведено комплексное обследование, лечение и реабилитация 60 больных в промежуточном периоде ТБСМ (мужчин — 38, женщин — 22,

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

средний возраст — 31 ± 5 лет). Все больные поступали в неврологическое отделение ЦКБВЛ в среднем через 41 ± 11,3 дня из нейрохирургических отделений после интенсивной терапии, декомпрессивно-стабилизирующих оперативных вмешательств и начальных этапов реабилитации (медикаментозная терапия ИРТ, ФЗТ, ЛФК, массаж). С травматическим повреждением шейного отдела СМ было 20 больных (I уровень), верхне- и среднегрудного (II уровень) — 20 пациентов, грудо-поясничного и поясничного (III уровень) — 20 больных. Факторами, определяющими выраженность гипокинезии, являлись: объем активных движений, зависящий от мышечной силы и мышечного тонуса; нарушения чувствительности, восстановление которой дает возможность реализовать важный для осуществления движений принцип обратной связи, а также выраженность (по субъективным данным и показателям «Аналоговой шкалы боли» — ВАШ) болевого синдрома, отрицательно влияющего на объем активных движений. Динамику концентрации маркеров костной резорбции (МКР) в венозной крови (Маркер формирования костного матрикса — N-терминальный пропептид общего проколлагена — total P1NP, С-терминальный телопептид, продукт дегидратации коллагена 1-го типа — b-CrossLaps — в результате костной резобции, кальцийсвязывающий белок — N-MID Osteocalcin) изучали на иммунохимическом анализаторе COBAS e411 производство Roche-Hitachi, Япония. Биохимические маркеры позволяют судить о скорости и направленности процессов костного метаболизма. В костной ткани имеют место два разнонаправленных процесса, которые лежат в основе ее способности к ремоделированию (самовосстановлению), — это процесс резорбции (разрушения и удаления старой ткани) и процесс формирования костной ткани [4; 14]. [16; 17]. Особенно полезны костные маркеры для оценки эффективности терапии в сравнительно короткие промежутки времени, когда денситометрическое исследование еще неинформативно. Сравнительная оценка определяющих гипокинезию факторов до и после лечения и реабилитации проводилась по 5-балльной шкале (см. примечание к табл. 1), что легло в основу выделения 5 функциональных классов (табл. 1). Выделение 5 клинико-функциональных классов (КФК) базировалось на установлении исходного уровня компенсации (от I КФК — с минимальным сохранением I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

Н Е В Р О Л О Г И Я

№ 5 2010

или отсутствием функций СМ до V КФК — с наибольшими показателями их сохранения) как отправного пункта для прогнозирования и оценки степени восстановления функций СМ. Модифицированная нами таблица с выделением 5 КФК дает возможность суммарно (в баллах) оценить различия в эффективности применения современных методов роботизированной кинезотерапии и их сочетания с БФ «Акласта». Всем больным проводилось стандартизированное восстановительное лечение (медикаментозная терапия, массаж, ЛФК, механотерапия, ИРТ), а также психотерапия для достижения понимания больными реальных перспектив восстановления утраченных функций, а также мобилизации воли пациента для активного участия в реабилитационном процессе. Для оптимизации восстановления двигательных функций применяли комплекс современных методов роботизированной кинезотерапии: аппараты с биологической обратной связью: «Локомат», «Мотомед», «Баланс-тренер», Armeo, а также «Аккорд» и Tera-Live, в которых одновременно использовалась многоканальная миостимуляция. Абсолютные противопоказания к роботизированной кинезотерапии: висцеральная патология в стадии обострения и декомпенсации (особенно со стороны сердечно-сосудистой системы), коллапс в вертикальном положении пациента, выраженный остеопороз, несросшиеся переломы позвоночника, костей таза, нижних конечностей, нестабильный остеосинтез указанных переломов, острый тромбоз сосудов конечностей и др. У больных с вынужденным длительным постельным режимом вначале применяли стол-вертикализатор Vario-Line HV для постепенной вертикализации, а также для динамической тренировки антигравитационных рефлексов и адаптации сердечно-сосудистой системы к динамическим нагрузкам. Курс реабилитации в среднем составлял 43 ± 2,3 дня. Для оценки эффективности коррекции гипокинезии все больные были разделены на две группы: I группа — 45 больных (по 15 с поражением СМ на каждом уровне), к которым применялись только современные методы кинезотерапии, и II группа — 15 больных (по 5 с поражением СМ на каждом уровне), для лечения которых, кроме того, использовался БФ «Акласта», вводимый в / в капельно в дозе 5 мг [6]. [18].

M E D I C I N E

Н Е В Р О Л О Г И Я

> >

Таблица 1 ВЫДЕЛЕНИЕ КЛИНИКО[ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ КЛАССОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ № п/п

Оценка выраженности симптомов поражения спинного мозга (в баллах)

КФК III

Мышечной силы в конечностях

0–1

1–2

2–3

3–4

4–5

Объема активных движений

0–1

1–2

2–3

3–4

4–5

Изменений мышечного тонуса

0–1

1–2

2–3

3–4

4–5

Болевого синдрома

0–1

1–2

2–3

3–4

4–5

Нарушений чувствительности

0–1

1–2

2–3

3–4

4–5

Способности к самообслуживанию

0–1

1–2

2–3

3–4

4–5

Суммарный балл для каждого больного

0–5

6 – 11

12 – 17

18 – 23

24 – 30

Примечание: 1. Мышечная сила (в баллах): 5 — норма. 4 — активные движения в полном объеме с преодолением сопротивления. 3 — активные движения в полном объеме с преодолением силы тяжести. 2 — активные движения в полном объеме при исключении влияния силы тяжести. 1 — пальпируемое либо видимое активное напряжение мышц. 0 — отсутствие признаков активного напряжения мышц. 2. Нарушения объема активных и пассивных движений (в баллах): 5 — без ограничений. 4 — активные движения в полном объеме с постепенным снижением их амплитуды из за повышенной утомляе мости мышц. 3 — объем активных движений ограничен из за слабости в мышцах и высокого мышечного тонуса. 2 — объем активных движений резко ограничен из за высокого мышечного тонуса, а пассивных — из за мышеч ных контрактур. 1 — объем активных и пассивных движений почти полностью отсутствует из за значительной выраженности мышечных контрактур и / или дистрофических изменений в суставах. 0 — объем активных и пассивных движений полностью отсутствуют. 3. Мышечный тонус (в баллах): 5 — нормальный. 4 — легкое повышение или снижение тонуса мышц. 3 — умеренное повышение или снижение тонуса мышц. 2 — выраженное повышение или снижение тонуса мышц. 1 — резкая спастичность мышц или их атония. 0 — контрактуры мышц. 4. Болевой синдром (в баллах): 5 — отсутствует (0 баллов по шкале ВАШ). 4 — незначительная боль, провоцируемая длительным пребыванием в одной позе, резкими наклонами туловища и др. (1 – 2 балла по шкале ВАШ). 3 — возникновение нерезкой боли при ходьбе, сидении свыше 10 – 15 минут, наклонах туловища ниже 60° и др. (3 – 4 балла по шкале ВАШ). 2 — спонтанная боль, возникающая при незначительных движениях в пределах постели, нередко сопровождаю щаяся парестезиями (5 – 6 баллов по шкале ВАШ). 1 — спонтанная боль, возникающая в постели в состоянии покоя, часто со жгучим оттенком и парестезиями, купируется анальгетиками (7 – 8 баллов по шкале ВАШ). 0 — выраженная спонтанная боль, не купирующаяся после приема анальгетиков (9 – 10 баллов по шкале ВАШ). 5. Нарушение чувствительности (в баллах): 5 — сохранена. 4 — легкая гиполгезия по проводниковому типу. 3 — гиполгезия по проводниковому типу носит более выраженный характер. 2 — значительные нарушения болевой чувствительности по проводниковому типу в сочетании с гиперестезией, гиперпатией, парестезиями. 1 — грубые расстройства поверхностной и глубокой чувствительности по проводниковому типу в сочетании с дизестезией, гиперпатией и др. 0 — анестезия по проводниковому типу. 6. Способность к самообслуживанию (в баллах): 5 — сохранена. 4 — самообслуживание осуществляется в медленном темпе. 3 — передвижение только с помощью ортопедических приспособлений, что резко ограничивает возможности самообслуживания и требует частичного постороннего ухода. 2 — посторонний уход осуществляется в большем объеме из за резких ограничений движений даже с помощью ортопедических приспособлений. 1 — движения возможны только в пределах постели и требуется постоянный и полный посторонний уход. 0 — отсутствие возможности себя обслуживать даже в пределах постели.

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

Н Е В Р О Л О Г И Я

№ 5 2010

Результаты лечения и реабилитации и их обсуждение Динамика изменений функций СМ при применении различных методов реабилитации приведена в табл. 2 и 3. Использование в комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий современных методов

роботизированной кинезотерапии привело к переходу больных в более благоприятный КФК в 48,9% случаев. Включение в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий БФ «Акласта» позволило

Таблица 2 КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ I ГРУППЫ, ПЕРЕШЕДШИХ В БОЛЕЕ БЛАГОПРИЯТНЫЙ КФК, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ И УРОВНЯ ПОРАЖЕНИЯ СПИННОГО МОЗГА Уровень поражения

I КФК

II КФК

III КФК

IV КФК

V КФК

Итого больных

III

Всего

Таблица 3 КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ II ГРУППЫ, ПЕРЕШЕДШИХ В БОЛЕЕ БЛАГОПРИЯТНЫЙ КФК, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ И УРОВНЯ ПОРАЖЕНИЯ СПИННОГО МОЗГА Уровень поражения

I КФК

II КФК

III КФК

IV КФК

V КФК

Итого больных

III

Всего

Таблица 4 ОСОБЕННОСТИ ДИНАМИКИ КОНЦЕНТРАЦИИ МКР В ВЕНОЗНОЙ КРОВИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РОБОТИЗИРОВАННОЙ КИНЕЗОТЕРАПИИ И СОЧЕТАНИЯ ЕЕ С БФ «АКЛАСТА» В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ И УРОВНЕЙ ПОРАЖЕНИЯ СМ Маркеры костной ткани

I уровень 1

total P1NP (норма < 36,4 нг/мл)

II уровень

338,7 ± 383,1 ± 87,4 8,50

III уровень 3

53,1 ± 4,2

145,8 ± 164,6 ± 26,56 30,06

45,2 ± 3,6

112,4 ± 133,8 ± 12,8 16,11

3 38,1 ± 5,21

b CrossLaps (норма < 0,3 нг/мл)

1,26 ± 0,215

1,05 ± 0,217

0,45 ± 0,27

1,009 ± 0,119

0,78 ± 0,1

0,38 ± 0,1

0,9 ± 0,06

0,72 ± 0,076

0,22 ± 0,06

N MID Osteocalcin (норма < 26,3 нг/мл)

37,6 ± 2,7

31,7 ± 2,82

20,4 ± 2,64

35,3 ± 1,54

28,7 ± 2,12

18,7 ± 2,5

34,9 ± 1,54

31,5 ± 1,37

19,7 ± 2,3

> 0,05

< 0,001

> 0,05

< 0,001

> 0,05

< 0,001

Примечание: 1 — до реабилитации, 2 — после применения современных методов кинезотерапии, 3 — после при менения современных методов кинезотерапии и БФ «Акласта».

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

M E D I C I N E

Н Е В Р О Л О Г И Я

> >

повысить долю больных, перешедших в более благоприятный КФК, до 66,7%, что на 17,8% больше, чем при использовании роботизированных методов кинезотерапии без «Акласта». Это определялось прежде всего восстановлением двигательных функций. Снижение выраженности фактора гипокинезии нашло свое отражение в коррекции биохимических маркеров костной резорбции, что позволяет судить о процессе ремоделирования костной ткани, а также давать объективную оценку эффективности назначенной терапии и патогенетической обоснованности выбора комплексона из группы бисфосфонатов «Акласта» (Novartis Pharma, Швейцария) у больных ТБСМ. Динамика изменений показателей концентрации МКР в результате применения «Акласта» приведены в табл. 4. Как видно из табл. 4, применение БФ «Акласта» в комплексе с роботизированной кинезотерапией с высокой достоверностью снизило концентрацию МКР в венозной крови, что являлось важным биохимическим показателем регресса проявлений остеопороза на промежуточном этапе ТБСМ. Клинически это выражалось в уменьшении или исчезновении

боли в костях, а также повышении двигательной активности.

Заключение Применение современных методов роботизированной кинезотерапии позволяет эффективно корригировать выраженность двигательного дефицита у больных в промежуточном периоде ТБСМ, чему в определенной степени способствует применение комплексона «Акласта» из группы бисфосфонатов. Снижение гипокинезии на фоне использования бисфосфоната «Акласта» с высокой достоверностью снижает концентрацию маркеров костной резорбции как показателя регресса проявлений остеопороза. Это дает возможность более успешно и в большем объеме использовать роботизированную кинезотерапию, избегая возможных патологических переломов. Наши данные подтверждают необходимость широкого внедрения в процесс лечения и реабилитации у больных с ТБСМ современных методов роботизированной кинезотерапии в сочетании с комплексонами из группы бисфосфонатов.

Литература 1. Селезнев А. Н., Дашко И. А., Дашко А. И. Оценка эффективности современных методов лечения и реабилитации на промежуточном этапе травматической болезни спинного мозга // Медицина критич. состояний. — 2009. — № 5. — С. 3 – 6.

7. Даминов В. Д., Уварова О. А., Кузнецов А. Н. Роботизированная реконструкция ходьбы у больных в промежуточном периоде позвоночно-спинномозговой травмы // Вестн. восстановит. медицины. — 2009. — Т. 3, № 31. — С. 62 – 64.

2. Глазунов А. В., Жиляев Е. В. Современные принципы лечения остеопороза // Современная ревматология. — 2008. — № 1. — С. 78 – 81.

8. Hidler J. M., Wall A. E. Alteration in muscle activation patterns during robotic-assisted walking // J. Clin. Biomech. — 2005. — № 2. — P. 184 – 193.

3. Рубцова Т. В. Кубышкина, Е. В., Алаторцева И. В. Оптимальная двигательная активность. Учебнометодическое пособие. — Воронеж, 2007.

9. Hornby T. G., Zemon D. H. Robotic-assisted, bodyweightsupported treadmill training in individuals following motor incomplete spinal cord injury // Physical Therapy. — 2005. — Vol. 85, № 1. — P. 52 – 66.

4. Lyles K. W., Colon-Emeric K. S., Magaziner J. S. et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 357. — P. 1799 – 1809. 5. Даминов В. Д., Кузнецов А. Н., Алексеева Т. В. и др. Роботизированная механотерапия в реабилитации больных с позвоночно-спинномозговой травмой // Вестн. восстановит. медицины. — 2008. — Т. 4, № 26. — С. 15 – 18. 6. Селезнев А. Н., Дашко И. А. Эффективность различных вариантов лечебных мероприятий у больных с последствиями травм спинного мозга. Преемственность поколений — основа развития неврологии // Юбилейный сборник научных работ. — М., 2008. — С. 155 – 159.

10. Meier C. Supplementation with oral vitamin D3 and calcium during winter prevents seasonal bone loss: a randomized controlled open-label prospective trial // J. Bone Miner. Res. — 2004. — Vol. 19, № 8. — P. 1221 – 1230. 11. Торопцова Н. В., Беневоленская Л. И. Бисфосфонаты : приверженность терапии — залог успешного лечения остеопороза // Соврем. ревматол. — 2008. — № 1. — С. 78–81. 12. Hadji P., Benhamou C.-L., Devas V. et al. Women with postmenopausal osteoporosis prefer once-monthly oral ibandronate to weekly oral alendronate results of Baito II // Abstr. Sixth European Congress on Clinical and Economic Aspects of

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

Osteoporosis and Osteoarthritis, Osteoporos Int. — 2006. — № 17, Suppl. I. 13. Emkey R., Koltun W., Beusterien K. et al. Patient preference for once-monthly ibandronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis // Curr. Med. Res. Opin. — 2005. — Vol. 2, № 12. — P. 1895 – 1903. 14. Селезнев А. Н., Савин А. А., Козлов С. А. Применение ксидифона при заболеваниях нервной системы // Неврология на рубеже веков. — М., 2001. — С. 62 – 65.

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

Н Е В Р О Л О Г И Я

№ 5 2010

15. Black D. M., Delmas P. D. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis // N. Engl. J. Med. — 2007. — № 356. — P. 1809 – 1822. 16. Ермакова И. П. Содержание маркеров формирования кости // Клин. лаб. диагн. — 2007. — № 5. — С. 13 – 15. 17. Guder W. Samples: From the patient to the Laboratory. Zawta. 3rd ed. — Wiley-InterScience, 2003. 18. Мкртумян A. M., Недосугова Л. В., Бирюкова Е. В. Акласта — новый стандарт эффективности антирезорбтивной терапии. Одна инфузия в год // Совр. ревматол. — 2008. — № 1. — С. 65 – 69.

M E D I C I N E

Н Е В Р О Л О Г И Я

> >

РОЛЬ РЕГУЛЯТОРНЫХ Т[КЛЕТОК В ПАТОГЕНЕЗЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА Елисеева Д. Д.1, Быковская С. Н.2, Завалишин И. А.1 центр неврологии РАМН 2 Российский государственный медицинский университет Росздрава

1 Научный

Елисеева Дарья Дмитриевна 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80 Тел.: 8 (495) 490 2410 E mail: delis.82@mail.ru

Введение По современным представлениям, развитие аутоиммунных заболеваний связано с нарушением супрессорных механизмов, которые контролируют толерантность Т- и В-лимфоцитов к аутоантигенам [1]. Поддержание иммунной толерантности опосредуется несколькими механизмами. Один из них связан с делецией аутореактивных клонов в тимусе за счет негативной селекции (центральная толерантность) [2], а другой — с индукцией анергии периферических клонов аутореактивных Т-лимфоцитов (периферическая толерантность) [3]. T-клетки, обладающие способностью подавлять аутоантиген-специфическую пролиферацию и эффекторные функции аутореактивных лимфоцитов принадлежат к субпопуляции Т-клеток CD4+ [4 – 7]. При этом ключевую роль в механизмах иммуносупрессии играют регуляторные Т-клетки с фенотипом CD4+CD25+Foxp3 (Трег), впервые идентифицированные B. M. Hall и соавт. в 1990 году и позднее более полно охарактеризованные Sakaguchi и соавт. в 1995 году. Рег уляторные Т- к л е т к и CD4+CD25+Foxp3 в норме составляют 5 – 10% от общего числа

Цель исследования: определение количества и функциональной активности регуляторных Т-клеток в периферической крови больных ремиттирующим рассеянным склерозом в стадии обострения и ремиссии заболевания. Материалы и методы: обследовано 46 больных с достоверным диагнозом ремиттирующего рассеянного склероза в стадии обострения, 13 человек из этой группы изучены в период ремиссии заболевания. Проведено исследование супрессорной активности регуляторных Т-клеток у 5 больных рассеянным склерозом. Анализ иммунного статуса проводился с помощью метода проточной флоуцитометрии. Функциональная активность регуляторных Т-клеток проводилась в тесте смешанной культуры лимфоцитов (MLR). Результаты. Показано снижение числа и функциональной активности Трег в периферической крови больных рассеянным склерозом в стадии обострения, увеличение их количества при ремиссии заболевания, связь длительности аутоиммунного процесса и степени инвалидизации больных с содержанием Трег. Заключение: полученные данные могут быть использованы в качестве дополнительного лабораторного теста для определения степени активности патологического процесса при рассеянном склерозе. Ключевые слова: рассеянный склероз; патогенез; регуляторные Т-клетки. Objective: to determine the number and functional activity of regulatory T cells in peripheral blood of patients with remitting multiple sclerosis in exacerbation and remission. Materials and methods: We investigated 46 patients with definite diagnosis of remitting multiple sclerosis in the acute stage, 13 people from this group were studied during remission. A study of suppressive activity of regulatory T cells in 5 patients with multiple sclerosis. Analysis of immune status was performed by flow. Functional activity of regulatory T cells was carried out in a test of the mixed lymphocyte culture (MLR). Results: We showed reduction in the number and functional activity of Treg in peripheral blood of patients with multiple sclerosis in the acute stage, the increase in their number during remission, duration of the relationship of the autoimmune process and the degree of disability of patients with the contents of Treg. Conclusion: The data obtained can be used as an additional laboratory test to determine the degree of activity of pathological process in multiple sclerosis. Keywords: multiple sclerosis; pathogenesis; regulatory T cells.

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

CD4+ T-клеток в тимусе, периферической крови и лимфоидных тканях [8; 9]. Трег созревают в тимусе и на 3–4-й день неонатального развития расселяются в кровь и периферические лимфоидные органы [10]. Трег играют важную роль в развитии различных типов иммунного ответа, включая иммунитет к аутоантигенам, трансплантатам, аллергенам, опухолям и инфекциям [11 – 14]. У больных аутоиммунными заболеваниями выявлено значительное снижение количества Трег и нарушение их функции. Так, дефект Трег показан у больных системной красной волчанкой, сахарным диабетом 1-го типа, болезнью Крона, псориазом, ревматоидным артритом и др. [15–17]. В последнее время появились работы, посвященные изучению роли Трег в патогенезе рассеянного склероза (РС) [18–21]. РС — хроническое аутоиммунное воспалительное демиелинизирующее заболевание ЦНС, которое возникает вследствие активации аутореактивных Т-клеток, специфичных против компонентов миелина, приводящих к повреждению миелиновой оболочки, олигодендроцитов и аксонов, и имеющее волнообразное (ремиттирующее) течение, то есть наличие периодов ремиссии и обострения [22; 23]. Данные различных авторов о значении количественного и функционального дефицита Трег при РС расходятся. В одних работах отмечают, что число Трег в крови больных ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) в стадии ремиссии достоверно не отличается от здоровых доноров, но имеет место снижение их супрессивной активности [19; 21; 24; 25], в других — имеются сведения о снижении содержания и дефекте функции Трег в стадии как обострения, так и ремиссии РС [20; 26 – 28]. Целью настоящего исследования было определение количества и функциональной активности регуляторных Т-клеток в периферической крови больных ремиттирующим рассеянным склерозом в стадии обострения и ремиссии заболевания, а также в зависимости от его продолжительности и уровня неврологического дефицита.

Материал и методы исследования Пациенты. В исследование включены 46 пациентов с достоверным диагнозом ремиттирующего рассеянного склероза в стадии обострения, соответствующие критериям McDonald [23]. Всем пациентам до начала исследования проведены I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

Н Е В Р О Л О Г И Я

№ 5 2010

неврологический осмотр, при котором выявлено нарастание или появление очаговой неврологической симтоматики, МРТ головного и / или спинного мозга с контрастированием, позволяющая определить активные очаги демиелинизации в белом веществе больших полушарий. Все пациенты обследованы до назначения гормональной и иммуномодулирующей терапии. Тринадцать пациентов из этой группы изучены в динамике, как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии, после полного или частичного регресса неврологических симптомов, не ранее чем через 4 недели после окончания терапии метилпреднизолоном (суммарная доза 3000 – 5000 мг). Неврологический дефицит оценивался по расширенной шкале инвалидизации (The Expanded Disability Status Scale), который у наших больных находился в пределах 2,77 ± 1,26 (1,0 – 5,5) балла. Средний возраст пациентов составил 31,2 ± 8,12 (19–56) года. Среди них женщин — 33 (72%), мужчин — 13 (28%). Длительность заболевания варьирует от 3 до 180 месяцев. Причем мы выделили две группы больных, болеющих менее и более 36 месяцев. В качестве контроля исследовали кровь 25 здоровых доноров, соответствующих больным по возрастному и половому составу. В работе применяли метод проточной флоуцитометрии. При этом кровь у пациентов собиралась натощак из локтевой вены с использованием специальных гепаринизированных пробирок BD Vacutainer®, окрашивание клеток антителами проводилось в течение 2 – 8 часов с момента отбора крови; до этого времени кровь хранилась в темноте при комнатной температуре (20 – 25 °C). Оценка экспрессии поверхностных маркеров проводилась в соответствии с протоколом, разработанным производителем набора антител BD Multitest IMK Kit ® (BD Biosciences, США). В состав набора входят следующие антитела: CD3 меченые (флуоресцеинизотиоцианат) — , клон SK7; CD8 меченые (фикоэритрин) (PE), клон SK1; CD45 меченые (перидининхлорофилл протеин) (PerCP) — , клон 2D1 (HLe-1); CD4 меченые (аллофикоцианин) (APC), клон SK3; CD16 меченые (фикоэритрин) (PE) — , клон B73.1, CD56 меченые (фикоэритрин) (PE) — , клон NCAM 16.2, и CD19 меченые (аллофикоцианин) (APC) — , клон SJ25C1. Антитела представлены в виде двух готовых коктейлей, в каждом из которых присутствовало по 4 цветовые метки (CD3 / CD4 / CD8 / CD45; CD3 / CD16+56 / CD19 / CD45). Выделение Трег из периферической крови. Цельную кровь инкубировали с готовыми коктейлями

M E D I C I N E

Н Е В Р О Л О Г И Я

> >

антител в течение 15 минут при комнатной тем- МНК с удаленными СD3+ Т-клетками обрабатывали пературе (20 – 25 °C) в темноте. Затем эритроци- митомицином С (50 мкг/мл) в течение 45 минут при 37 ты подвергали лизису при помощи входящего °C в культуральной среде и тщательно отмывали. в набор раствора (BD Multitest IMK kit lysing solution). Для всех исследований использовали среду RPMI-1640 с добавлением L-глутамата, 1%-ного Инкубировали 15 минут при тех же условиях. После окрашивания и до момента измерения окрашенные раствора пенициллина-стрептомицина и 10%-ной клетки хранили в холодильнике (4 °C) не более 4 телячьей эмбриональной сыворотки (Gibko, США). часов. Логические ограничения для определения Культивирование проводили в 96-луночных круглимфоцитов проводили по морфологическим лодонных платах в конечном объеме среды 200 признакам (FCS против SSC) и по CD45 (SSC против мкл/на лунку. 5 ∙ 104 CD4+CD25– и CD4+CD25+ клеток CD45). Для сбора данных пользовались програм- инкубировали в присутствии 5 ∙ 104 аксессорных мным обеспечением CellQuest Pro®. Для внутрик- клеток и анти-CD3 антител (5 μg / ml, MedBioSpectr, леточного окрашивания лимфоцитов антителами Россия). До начала культивирования клетки окрак FoxP3 использовался набор IntraPrep® (Immunotech шивали 5-μМ CFSE (Fluka) в течение 10 минут при 37 SAS, Beckman Coulter, Франция). Сначала прово- °C. Для анализа супрессии к CD4+CD25– клеткам, дилось окрашивание поверхностными марке- предварительно окрашенным CFSE, добавляли рами. Для этого кровь, разбавленную раство- CD4+CD25+ клетки в соотношении 1:1. Через 6 ром Версена в соотношении 1:1, инкубировали дней культивирования методом проточной цитос антителами к поверхностным маркерам в тече- метрии оценивали пролиферацию респондерных ние 15 минут в темноте при температуре 20 – 25 (отвечающих) клеток по редукции окраски CFSE. °C. Использовались античеловеческие FITC-меченые Результаты представляли как индекс пролифераантитела к CD4, клон OKT4 (Biolegend, США), фико- ции (PI) — соотношение суммы событий в каждом поколении и вычисленного количества исходных эритрин-Cy5 (PeCy5) — меченые CD25, клон BC96 (Biolegend, США). Затем клетки фиксировали реа- родительских клеток (подсчитывали как остаток гентом 1, содержащим параформальдегид, и инку- от деления числа событий в каждом поколении на 2 бировали 15 минут в тех же условиях, после чего в степени, соответствующей номеру поколения). отмывали избытком раствора Версена («ПанЭко», Статистический анализ и обработка резульРФ). Далее клетки осаждали центрифугированием татов проводились с помощью пакета статисти(300 g, 20 °C, 7 минут), убирали супернатант. Затем ческих программ Statsoft Statistica v. 6.0. Различие клетки подвергали пермеабилизации реагентом между показателями признавалось существенным 2 в течение 5 минут при температуре 20 – 25 °C при 5%-ном уровне во всех проведенных сравнеи инкубировали с PE-мечеными античеловечес- ниях при использовании U-теста Манна — Уитни. кими антителами к FoxP3, клон PCH101 (eBioscience, Корреляционному анализу были подвергнуты США) в течение 25 минут в темноте при температу- количество Трег в периферической крови больных ре 20 – 25 °C. В качестве изотипического контроля РРС, показатели степени инвалидизации по шкале использовались крысиные IgG2a PE-меченые анти- EDSS, длительность заболевания. тела, клон eBR2a (eBioscience, США). Затем клетки еще раз отмывали избытком раствора Версена, сливали супернатант и фиксировали 1%-ным рас- Результаты исследования твором параформальдегида. Измерения проводи- и их обсуждение лись на проточном цитофлуориметре FACS Calibur® (BD Biosciences), оснащенным двумя лазерами (488- Характерными маркерами Трег, которые позволяют и 635-нм). Процентное содержание позитивных идентифицировать эту небольшую субпопуляцию по специфическим маркерам клеток подсчиты- лимфоцитов, являются постоянная экспрессия вается при помощи программного обеспечения на мембране клетки альфа-цепи рецептора ИЛ2 MACSQuantify® (Miltenyi Biotec GmbH, Германия). (IL2R) CD25+ и экспрессия продукта гена Foxp3, Супрессорная активность Трег. Аллогенные МНК который кодирует дифференцировку и функцио(выделенные из периферической крови здорового нальную активность этих клеток [29]. донора) инкубировали с анти-СD3 магнитными часВ нашем исследовании количество регулятортицами (Miltenyi Biotec, Германия), после выделения ных Т-клеток CD4+CD25+FoxP3+ в крови больных на магнитной колонке собирали негативную фракцию. РС в стадии обострения болезни составило 1,33

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

± 0,95%, у доноров — 3,43 ± 1,6%, что указывает на достоверно значимое снижение количества Трег у этой категории больных (р < 0,05). При анализе 13 больных этой группы, обследованных в динамике в стадии ремиссии после терапии кортикостероидами, установлено повышение содержания Трег с 0,9 ± 0,56 до 2,47 ± 1,72%, что приближается к показателям здоровых лиц (р > 0,05) (рис. 1). В процессе сопоставления выраженности неврологического дефицита с количеством Трег в зависимости от этапа патологического процесса, который является клиническим отражением степени активности аутоиммунных реакций, также выявляются определенные корреляции. Так, при обострении РС установлена обратная зависимость между числом Трег и интенсивностью неврологических симптомов в виде нарастания выраженности последних при снижении количества Трег. Однако в стадии ремиссии после пульс-терапии метилпреднизолоном эта зависимость сглаживается за счет увеличения числа Трег и уменьшения степени выраженности неврологического дефицита у этих больных (рис. 2). При анализе содержания Трег в крови пациентов РС в стадии обострения болезни в зависимости от продолжительности заболевания установлено, что у лиц, болеющих меньше 36 месяцев, их число составило 1,97 ± 0,9%, в то время как в группе пациентов, болеющих более 36 месяцев, — 0,73 ± 0,4% (р < 0,05) (рис. 3). Для оценки функциональной активности Трег больных РС у 5 пациентов в стадии обострения изучена супрессорная активность Трег в тесте смешанной культуры лимфоцитов. На примере одного пациента показанo, что способность его регуляторных Т-клеток CD4+CD25+Foxp3+ подавлять пролиферацию, стимулированных антиCD3 антителами, CD4+CD25– и CD8+ лимфоцитов составляет 59,1%, тогда как у здорового донора этот показатель находится в пределах 83,5%. Подобный дефект функции Трег наблюдается и у остальных обследованных больных. Для проявления функций Трег в отношении эффекторных Т-клеток, как было указано ранее, важную роль играют постоянная высокая интенсивность экспрессии CD25+ и ядерного фактора транскрипции Foxp3+ на их мембране [29]. Помимо этого супрессивный механизм Трег осуществляется за счет экспрессии широкого спектра других маркеров. Основными из них являются цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

Н Е В Р О Л О Г И Я

№ 5 2010

протеин 4 (CTLA-4, CD154), мембранно-связанный трансформирующий фактор роста-бета (ТФРβ), которые, как предполагают, опосредуют супрессорный эффект Трег через межклеточные контакты с отвечающими на антиген Т- и В-клетками [30]. Ингибиторный эффект Трег может быть также опосредован и цитокинами, в частности ИЛ-10 [31]. По результатам проведенного исследования выявлено, что в крови больных РРС снижено количество

Рис. 1 ПРОЦЕНТНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ Т[КЛЕТОК CD4+ CD25+FOXP3+ У БОЛЬНЫХ В СТАДИИ ОБОСТРЕНИЯ И РЕМИССИИ РС ПО СРАВНЕНИЮ С ГРУППОЙ ЗДОРОВЫХ ДОНОРОВ

Рис. 2 ОБРАТНАЯ КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ КОЛИЧЕСТВОМ РЕГУЛЯТОРНЫХ Т[КЛЕТОК CD4+ CD25+FOXP3+ В КРОВИ БОЛЬНЫХ РРС И СТЕПЕНЬЮ ИНВАЛИДИЗАЦИИ ПО ШКАЛЕ EDSS

M E D I C I N E

Н Е В Р О Л О Г И Я

> >

Рис. 3 ОБРАТНАЯ ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ ДЛИТЕЛЬНОСТЬЮ ЗАБОЛЕВАНИЯ РРС И КОЛИЧЕСТВОМ РЕГУЛЯТОРНЫХ Т[КЛЕТОК CD4+ CD25+FOXP3+ В КРОВИ БОЛЬНЫХ, СТРАДАЮЩИХ РРС МЕНЕЕ 36 МЕСЯЦЕВ (1[Я ГРУППА) И БОЛЕЕ 36 МЕСЯЦЕВ (2[Я ГРУППА)

и функциональная активность Трег в стадии обострения, тогда как в стадии ремиссии их количество увеличивается и достигает уровня нормальных значений, что соответствует данным других авторов [20; 26–28]. Вероятно, снижение уровня и функции Трег у больных РРС отражает активацию аутоиммунного процесса в обострении болезни, вследствие чего возникает нарушение баланса между аутоагрессивными Т-клетками и Трег [32]. Причем снижение функции Трег связано не только с сокращением их числа, но и со снижением уровня экспрессии гена Foxp3, в связи с чем дефект супрессорной функции наблюдается как в обострении, так и в ремиссии РС [21]. При этом в ряде исследований показано, что повреждение супрессорной функции Трег имеет место у больных РРС уже на ранних стадиях болезни [19]. Исследованием установлена связь длительности РС и содержания Трег в крови больных РС в стадии

обострения. Показано, что чем больше длительность заболевания, тем ниже уровень Трег в крови этих больных. По-видимому, это обусловлено истощением регуляторных механизмов, приводящим к количественному и функциональному дефициту Трег. Выявленная в ходе исследования корреляция между низким количеством Трег в стадии обострения РС и тяжестью инвалидизации больных, очевидно, вторичная, поскольку связана с активацией иммунопатологического процесса, что, в свою очередь, приводит к большей распространенности воспалительного процесса в ЦНС и соответственно к нарастанию неврологического дефицита. В свою очередь, повышение содержания Трег после проведения пульс-терапии метилпреднизолоном, по нашим данным, может служить не только маркером снижения активности аутоиммунных реакций в ЦНС, но, возможно, и прогностическим показателем перспектив формирования ремиссии у больных РС. Косвенным подтверждением последнего тезиса может служить высокое число и функциональная активность Трег у лиц, получающих иммуномодулирующую терапию (INF-β1а и глатирамер ацетат) [26].

Заключение В результате проведенного исследования установлено, что у больных РС в стадии обострения болезни имеет место снижение количества и функциональной активности Трег, причем особенно значительно — у длительно болеющих лиц. При входе в ремиссию число этих клеток увеличивается, что может свидетельствовать об их определенной роли в патогенезе РС. Разнонаправленные изменения содержания Трег могут быть использованы в качестве дополнительного лабораторного теста для определения степени активности патологического процесса при РС.

Литература 1. Davidson A., Diamond B. Autoimmune disease // New Engl. Med. — 2001. — Vol. 345. — P. 340 – 350. 2. Sprent J., Kishimoto H. The tymus and negative selection // Immunol. Rev. — 2002. — Vol. 185. — P. 126 – 135. 3. Schwartz. R. H. T cell energy // Annu. Rev. Immunol. — 2003. — Vol. 21. — P. 305 – 334.

4. Cottrez F., Groux H. Specialisation in tolerance: innate CD4+CD25+ versus acquired TR1 and TH3 regulatory T cells // Transplantation. — 2004. — Vol. 77. — S12 — S15. 5. Gilliet M., Liu Y. J. Generation of human CD8 T regulatory cells by CD40 ligand-activated plasmacytoid dendritic cells // J. Exp. Med. — 2002. — Vol. 195. — P. 695 – 704.

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

6. Groux H. An Overview of regulatory T cells. Microbes Infect. — 2001. — Vol. 3. — P. 883 – 889. 7. Zhou J., Carr R. I., Liwski R. S. et al. Oral exposure to alloantigen generates intragraft CD8+ regulatory cells // J. Immunol. — 2001. — Vol. 167. — P. 107 – 113. 8. Hall B. M., Pearce N. W., Gurley K. E. et al. Specific unresponsiveness in rats with prolonged cardiac allograft survival after treatment with cyclosporine. III. Further characterization of the CD4+ suppressor cell and its mechanisms of action // J. Exp. Med. — 1990. — Vol. 171. — P. 141 – 157. 9. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. et al. Immunologic self-tolerans maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alfa-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases // J. Immunol. — 1995. — Vol. 155, № 3. — P. 1151 – 1164. 10. Sakaguchi S., Ono M., Setoguchi R. et al. Foxp3+ CD4+CD25+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance and autoimmune diseases // J. Immunol. — 2006. — Vol. 212. — P. 8 – 27. 11. Быковская С. Н., Насонов Е. Л. Роль дефектов иммуносупрессии в развитии аутоиммунных заболеваний // Научно-практич. ревматол. — 2005. — № 4. — С. 81 – 84. 12. Воробьев А. А., Быковская С. Ю., Пашков Е. П. и др. Роль клеток-регуляторов CD4+CD25+ в развитии хронических инфекционных заболеваний // Вестн. РАМН. — 2006. — № 9 – 10. — С. 24 – 29. 13. Корсунский И. А., Румянцев А. Г., Быковская С. Н. Роль регуляторных Т-клеток CD4+CD25+ и мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в подавлении реакции трансплантат против хозяина // Онкогематология. — 2008. — № 3. — С. 45 – 51. 14. Насонов Е. Л., Быковская С. Ю. Т-регуляторные клетки при аутоиммунных ревматических заболеваниях // Вестн. РАМН. — 2006. — № 9 – 10. — С. 74 – 82. 15. Buckner J. H., Ziegler S. F. Regulating the immune system: the induction of regulatory T cells in the periphery // Arthrit Res. Ther. — 2004. — Vol. 6, № 5. — P. 215 – 222. 16. Dejaco C., Duftner C., Grubeck-Loebenstein B. et al. Imbalance of regulatory T cells in human autoimmune diseases. Immunology. — 2006. — Vol. 117, № 3. — P. 289 – 300. 17. Lyssik E. Y., Torgashina A. V., Soloviev S. K. et al. Reduced number and function of CD4+CD25highFoxp3 regulatory T cells in patient with systemic lupus erythematosus // Adv. Exper. Med. Biol. — 2007. — Vol. 601. — P. 113 – 119. 18. Frisullo G., Nociti V., Iorio R. et al. Regulatory T cells fail to suppress CD4T+-bet+ T cells in relapsing multiple sclerosis patient // Immunology. — 2009. — Vol. 127, № 3. — P. 418 – 428. 19. Haas J., Hug A., Viehöver A. et al. Reduced suppressive effect of CD4+CD25high regulatory T cells on the T cell immune

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

Н Е В Р О Л О Г И Я

№ 5 2010

response against myelin oligodendrocyte glycoprotein in patients with multiple sclerosis // Eur. J. Immunol. — 2005. — Vol. 35. — P. 3343 – 3352. 20. Venken K. Compromised CD4+ CD25high regulatory T-cell function in patients with relapsing— remitting multiple sclerosis is correlated with a reduced frequency of FOXP3-positive cells and reduced FOXP3 expression at the single-cell level // Immunology. — 2008. — Vol. 123. — P. 79–89. 21. Viglietta V., Baercher-Allan C., Weiner H. L., Haefer D. A. Human CD4+CD25+ regulatory T cells // J. Exp Med. — 2004. — Vol. 199, № 7. — P. 971 – 972. 22. Завалишин И. А., Головкин В. И. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. — М., 2000. 23. McDonald W. I., Compston A., Edan G. et al. Recommended diagnostic criateria for multiple sclerosis: guidelines for the International Panel on duagnosis of multiple sclerosis // Ann. Neurol. — 2001. — Vol. 50. — P. 121 – 127. 24. Feger U. HLA-G expression defines a novel regulatory T-cell subset present in human peripheral blood and sites of inflammation // Blood. — 2007. — Vol. 110. — P. 568 – 577. 25. Putheti P. Circulating CD4+CD25+T regulatory cells are not altered in multiple sclerosis and unaffected by diseasemodulating drugs // J. Clin. Immunol. — 2004. — Vol. 24. — P. 155 – 161. 26. Borsellino G. Expression of ectonucleotidase CD39 by Foxp3+ TREG cells: hydrolysis of extracellular ATP and immune suppression // Blood. — 2007. — Vol. 110. — P. 1225 – 1232. 27. Huan J. Decreased FoxP3 levels in multiple sclerosis patients // J. Neurosci. Res. — 2005. — Vol. 81. — P. 45 – 52. 28. Saresella M., Marventano I., Longhi R. et al. CD4+CD25+ FoxP3+PD1— regulatory T cells in acute and stable relapsingremitting multiple sclerosis and their modulation by therapy // FASEB J. — 2008. — Vol. 22, № 10. — P. 3500 – 3508. 29. Jiang S., Lechler R. I., He X. S. et al. Regulatory T cells and transplantation tolerance // Hum. Immunol. — 2006. — Vol. 67, № 10. — P. 765 – 776. 30. Nakamura K., Kitani A., Strober W. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4+CD25+ regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta // J. Exp. Med. — 2001. — Vol. 194. — P. 629 – 644. 31. Takahashi T., Kuniyasu Y., Toda M. et al. Immunologic self-tolerance maintained by CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells: induction of autoimmune disease by breaking their anergic / suppressive state // Int. Immunol. — 1998. — Vol. 10, № 12. — P. 1969 – 1980. 32. Wan Y. Y., Flavell R. A. Regulatory T-cell functions are subverted and converted owing to attenuated Foxp3 expression // Nature. — 2007. — Vol. 445. — P. 766 – 770.

M E D I C I N E

Н Е В Р О Л О Г И Я

> >

ИЗМЕНЕНИЯ КРОВОТОКА В ПОЗВОНОЧНЫХ АРТЕРИЯХ У БОЛЬНЫХ С ЦЕРВИКАЛГИЕЙ ПОСЛЕ ПРОБЫ С ПОВТОРНЫМИ ПОВОРОТАМИ ГОЛОВЫ Рудковский А. И., Стулин И. Д., Тардов М. В., Бугровецкая О. Г. Московский государственный медико стоматологический университет

Введение По современным данным [1; 2], до 80% населения в течение жизни испытывают хроническую боль, связанную с позвоночником; 15 – 20% из них страдают от болевых синдромов на шейном уровне, что в половине случаев сопровождается головокружением и расстройством координации. Столь высокая распространенность указанных симптомов связана с нарушением статики и биомеханики в двигательных сегментах шейного отдела позвоночника [3 – 5]. В основе лежат разнообразные изменения позвонков, межпозвонковых суставов и связочно-мышечного аппарата, явяляющиеся важнейшей внесосудистой причиной нарушений кровообращения в вертебрально-базилярной системе [6; 7]. Доля поражений головного мозга, локализованных в зоне кровоснабжения вертебральнобазилярной системы, неуклонно возрастает. Это явление отчасти связано с особенностью современного мира — характерными статическими нагрузками (работа за компьютером, вождение

Цель исследования: изучить характер кровотока в позвоночных артериях при нестабильности в шейных позвоночно-двигательных сегментах и варианты его изменений при поворотах головы. Доплерографическое исследование кровотока в позвоночных артериях и в позвоночном венозном сплетении осуществлено 20 пациентам с шейно-затылочным болевым синдромом до и после маятниковой пробы (МП) с поворотами головы. Описаны варианты изменений притока и оттока в заднем циркуляторном бассейне после пробы и проведена предварительная оценка клинической значимости выявленных изменений. Предлагается использовать МП в доплерографическом исследовании кровотока для определения показаний и противопоказаний к мануальной терапии шейного отдела позвоночника. Ключевые слова: позвоночная артерия; позвоночное венозное сплетение; ультразвуковая доплерография; проба с поворотами головы; мобилизация двигательных сегментов шейного отдела позвоночника. Vertebral arteries and veins insonation using a Doppler ultrasound velocimeter in the neutral position and after repeated cervical rotation to the end range in 20 persons with cervical pain was managed. Different types of blood flow changes in vertebral arteries are described and tentative estimation of clinical importance of those findings is carried out.

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

автотранспорта и др.), приводящими к более широкому распространению патологии позвоночника, в частности шейного отдела, с блокированием в одних двигательных сегментах и нестабильностью в других [8]. Отнюдь не всегда патология шейного отдела позвоночника приводит к развитию классической картины синдрома позвоночной артерии. Часто головные боли или головокружения присутствуют как моносимптом, а роль экстравазальных влияний в их патогенезе остается не до конца выясненной. Второй сегмент позвоночных артерий, составляющий по длине около 70% сосуда, располагается в канале поперечных отростков шейных позвонков, а следовательно, на кровотоке в вертебральнобазилярной системе сказывается любое нарушение динамического стереотипа шейных двигательных сегментов [9; 10]. При оценке взаимосвязи патологии шейного отдела позвоночника и нарушений кровотока в вертебрально-базилярной системе многими авторами [11; 12] подчеркивается вероятность развития ишемических процессов не только в бассейне позвоночных артерий, но и в зонах, кровоснабжаемых сонными артериями, вследствие обкрадывания передней части виллизиева круга за счет задней [13] посредством функционирования задних соединительных артерий. Осложнения манипуляций на двигательных сегментах шейного отдела позвоночника многочисленны [14]. Альтернативой является широко распространенный в настоящее время метод коррекции гипермобильности и нестабильности позвоночных двигательных сегментов при помощи мягкотканых техник мануальной терапии. Воздействие на шейный отдел позвоночника закономерно сказывается на кровотоке в позвоночных артериях. Перед проведением сеанса мануальной терапии на шейных позвоночных двигательных сегментах для предварительной оценки безопасности проведения манипуляций обязательным является проведение пробы с поворотами головы [15; 16]. В литературе описано изменение доплерографических показателей в позвоночных артериях при максимальном повороте головы [17]. С нашей точки зрения, представляются более физиологически важными параметры кровотока в период, наступающий после завершения движений головы. Таким образом, возможности оценки изменений кровотока в позвоночных артериях при помощи ультразвуковых методов исследования в процессе проведения курса мануальных процедур в настоящее время I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

Н Е В Р О Л О Г И Я

№ 5 2010

не полностью исчерпаны, что и определило цель исследования. Цель исследования — изучить характер кровотока в позвоночных артериях при нестабильности в шейных позвоночно-двигательных сегментах и варианты его изменений при поворотах головы.

Материал и методы исследования Было обследовано 20 человек в возрасте 20–30 лет с жалобами на боли в шейной и затылочной областях. Всем больным выполнялось функциональное рентгеновское исследование шейного отдела позвоночника (ФР). Для исследования кровотока в брахиоцефальных артериях использовался прибор «Сонамед-350» с датчиком 4 МГц. Первый этап — исследование по стандартной методике в покое, второй этап — исследование позвоночных артерий (ПА) в третьем сегменте после троекратного повторения поворотов головы на максимальный угол из стороны в сторону (маятниковая проба — МП). При этом регистрировалась доплерограмма, соответствующая третьему сердечному циклу в стандартной позиции после завершения движений. Регистрировались скоростные и резистивные параметры потоков в ПА и максимальная линейная скорость кровотока (ЛСК) в венах позвоночного сплетения. Оценивались соответствие ЛСК в ПА возрастным нормативам, пропорциональность ЛСК в ПА и ЛСК в общих (ОСА) и внутренних сонных артериях (ВСА), различия ЛСК в ПА правой и левой стороны. Помимо рентгенографической и доплерографической оценок статуса пациентов проводилась мануальная диагностика шейного отдела позвоночника.

Результаты исследования и их обсуждение Прежде всего следует отметить, что проба с повторными поворотами головы дала положительный результат (вызвала головокружение) у двух пациентов. В первом случае зарегистрирована асимметрия исходного кровотока в ПА за счет снижения справа на 58% и реакция на МП в виде снижения ЛСК в левой ПА на 34%. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий выявило разницу диаметров ПА: 2,2 мм справа и 4,6 мм слева. Во втором случае при симметричности исходных

M E D I C I N E

Н Е В Р О Л О Г И Я

> >

потоков в ПА после проведения компрессионных проб отмечены признаки разобщения задних отделов виллизиева круга слева, а ЛСК в обеих ПА после завершения МП снизилась на 25% справа и на 32% слева. Функциональное рентгенологическое исследование в обоих случаях выявило двусторонний унковертебральный артроз и лестничную нестабильность до 3 – 4 мм на уровне С3 — С4 — С5. Мануальное исследование определило двусторонний блок С0 — С1 во втором случае. У остальных 18 пациентов МП дала отрицательные результаты (рис. 1). Среди этих больных в трех случаях исходный кровоток в ПА был симметричен и после МП изменений не произошло. Рентгенологическое исследование не показало явных нарушений статики и динамики в шейных позвоночных двигательных сегментах. Мануальная оценка статуса выявила выраженные мышечнотонические феномены перикраниальной мускулатуры — преимущественно в мышцах субокципитальной области. В трех случаях отмечалась асимметрия исходного кровотока в ПА за счет повышения ЛСК с одной стороны на 20 – 43% при уровне ЛСК в контрлатеральной ПА, соответствующем возрастным нормам и пропорциональном скоростям потоков в ВСА. После проведения МП в двух случаях восстановилась симметричность потоков в ПА за счет снижения повышенной ЛСК, а в одном случае ЛСК снизились с обеих сторон. При ФР во всех трех случаях зарегистрированы умеренные проявления

остеохондроза шейного отдела позвоночника без нестабильности в двигательных сегментах. У четырех пациентов отмечено снижение исходной ЛСК относительно возрастных норм и уровня ЛСК в ВСА в одной из ПА, а еще у двух — в ПА с обеих сторон. После МП асимметрия ЛСК регрессировала за счет ускорения ЛСК со стороны снижения, также зарегистрировано повышение ЛСК в обеих ПА у одного из пациентов с исходно низкими скоростями потоков; а у второго пациента с низкими ЛСК в ПА после пробы зарегистрировано дополнительное снижение ЛСК на 15–20% в обеих позвоночных артериях. При столь низких показателях ЛСК в ПА данные компрессионных проб были неубедительны. Рентгенографически у всех этих пациентов выявлены умеренно выраженные признаки остеохондроза с фиксацией верхнешейного отдела и гипермобильностью на уровне С3 — С4. При этом мануальная диагностика шейных сегментов показала разной степени выраженности блокирование в сегментах С0 — С1 и С1 — С2; в последнем случае — стойкие внутрисуставные блоки С0 — С1 с двух сторон. В остальных шести случаях при исходно равных скоростях кровотока в ПА, соответствующих возрастным показателям, зарегистрированы три варианта изменения ЛСК после МП (рис. 2): а) ускорение в одной или двух ПА на 15 – 37% у трех пациентов; б) снижение в одной ПА на 23% в одном случае; в) ускорение в одной ПА на 20–41% при снижении во второй ПА на 10 – 25% у двух пациентов.

Рис. 1 ВАРИАНТЫ ИСХОДНЫХ СООТНОШЕНИЙ ЛСК В ПОЗВОНОЧНЫХ АРТЕРИЯХ

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

Следует отметить, что во всех случаях снижения ЛСК в ПА более чем на 20% выявлялись признаки разобщения задних отделов виллизиева круга. ФР регистрировало унковертебральный артроз, как правило, на нескольких уровнях с двух сторон, а также нестабильность в 1 – 3-м двигательных сегментах. В случаях противонаправленных изменений кровотока в ПА после пробы с поворотами головы выявлена лестничная нестабильность в сегментах С3-С4, С4 — С5 и С5 — С6 до 2 – 4 мм,

Н Е В Р О Л О Г И Я

№ 5 2010

а мануальное обследование этих пациентов обнаружило блоки выше и ниже указанных сегментов. Сигналы позвоночного венозного сплетения были зарегистрированы у семи пациентов, из них у четырех пациентов с одной стороны и у трех — с обеих сторон (рис. 3). После пробы в первом случае у одного пациента венозный сигнал перестал регистрироваться, у двух амплитуда ЛСК снизилась на 15 – 25%, а у четвертого больного увеличилась на 33%. Во втором случае у двух человек ЛСК

Рис. 2 ВАРИАНТЫ ИЗМЕНЕНИЯ ЛСК В ПОЗВОНОЧНЫХ АРТЕРИЯХ ПОСЛЕ МАЯТНИКОВОЙ ПРОБЫ

Рис. 3 ВАРИАНТЫ ИНСОНИРОВАННЫХ СИГНАЛОВ ВЕНОЗНОГО ПОЗВОНОЧНОГО СПЛЕТЕНИЯ ДО ПРОВЕДЕНИЯ МАЯТНИКОВОЙ ПРОБЫ

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

M E D I C I N E

Н Е В Р О Л О Г И Я

> >

в венозном сплетении снизилась с обеих сторон на 30 – 40%, а у третьего пациента возросла слева на 20%. У двух пациентов сигналы венозного позвоночного сплетения зарегистрированы лишь после МП (рис. 4). Оценка кровотока в артериях головного мозга только по показателям скорости и резистивности потока — непростая задача, однако представляется возможным по полученным данным сделать предварительные заключения о влиянии функциональных и структурных изменений шейного отдела позвоночника на кровоток в позвоночных артериях [13]. Так, исходно повышенная ЛСК в ПА с высоким индексом периферического сопротивления подразумевает спастическое состояние сосуда относительно парного ему. Исходно сниженные (относительно возрастных нормативов и физиологических пропорций с ВСА) ЛСК в ПА при отсутствии анатомических артериальных аномалий могут быть вызваны внешними препятствиями потоку крови в случае возможности компенсаторного перераспределения через анастомозы, в первую очередь через большой артериальный круг мозга. МП при отсутствии патологических влияний на ПА не вызывает изменения ЛСК в них более чем на 10 – 15% [15]. В случае наличия экстравазального воздействия на ПА предлагаемая проба обеспечивает механическое воздействие на одну или обе артерии [1], а также на вены позвоночного сплетения. Реакция артерий и вен, проявляющаяся после завершения пробы, может быть зарегистрирована доплерографически, что позволяет делать

предположение о доминировании определенных патофизиологических механизмов. Повышение ЛСК и индекса периферического сопротивления в ПА после пробы свидетельствует о повышении тонуса сосуда, то есть о развитии спастического состояния — ирритации, и может быть следствием «раздражающего» действия остеофитов или измененных унковертебральных суставов на периартериальное нервное сплетение, особенно при избыточной подвижности в двигательных сегментах шейного уровня. Снижение ЛСК в ПА после МП может указывать на появившееся или усилившееся во время пробы экстравазальное препятствие кровотоку, вызвавшее компенсаторный переток по виллизиеву кругу. При недостаточно быстрой реакции коллатералей или в случае отсутствия задней соединительной артерии закономерно ожидать развития как субъективных, так и клинических симптомов, соответствующих зоне кровоснабжения вертебрально-базилярной системы: головокружения, зрительных расстройств и др. Описанные изменения кровотока в ПА наблюдались в разных сочетаниях, что, по-видимому, связано с многообразием структурно-функциональных изменений шейного отдела позвоночника, выявленных при мануальной диагностике. Нормой при проведении стандартного доплерографического исследования брахиоцефальных артерий считается отсутствие венозных сигналов в зоне локации ПА. Инсонированное венозное позвоночное сплетение считается признаком затруднения венозного оттока из полости черепа в заднем

Рис. 4 ВАРИАНТЫ ИЗМЕНЕНИЯ СИГНАЛОВ ВЕНОЗНОГО ПОЗВОНОЧНОГО СПЛЕТЕНИЯ ПОСЛЕ МАЯТНИКОВОЙ ПРОБЫ

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

циркуляторном бассейне [18]. Исчезновение сигнала позвоночного сплетения после МП означает ликвидацию механического препятствия оттоку и, с нашей точки зрения, может служить: 1) показанием к проведению мануальной терапии; 2) благоприятным прогностическим признаком. Напротив, появление или усиление сигнала венозного позвоночного сплетения после МП указывает на ухудшение условий оттока и, следовательно, требует осторожности при проведении мануальной терапии.

Заключение Полученные результаты позволяют утверждать, что: 1) симптомокомплекс, включающий шейно-затылочные боли и головокружение, может не иметь

Н Е В Р О Л О Г И Я

№ 5 2010

рентгенологических и доплерографических коррелятов, но сочетается с мышечно-тоническими феноменами шейного уровня; 2) наибольшую клиническую значимость для развития описанного симптомокомплекса, вероятно, имеют существенная разница диаметров ПА, разобщение задних отделов виллизиева круга и функциональный блок уровня С0 — С1; 3) противонаправленные изменения ЛСК при пробе с МП часто сочетаются с лестничной нестабильностью среднешейных двигательных сегментов. Представляется актуальным и обоснованным использование МП в доплерографическом исследовании кровотока для определения показаний и противопоказаний к мануальной терапии шейного отдела позвоночника.

Литература 1. Нефедов А. Ю. Патогенез и диагностика спондилогенной недостаточности кровообращения в вертебрально-базилярной системе. Новые подходы к лечению: дис…. докт. мед. наук. — М., 2005. 2. Manchikanti L., Singh V., Datta S. et al. Comprehensive review of epidemiology, scope, and impact of spinal pain // Pain Physician. — 2009. — Vol. 12, № 4. — P. 35 – 70. 3. Литвинов И. А., Галлямова А. Ф., Новиков Ю. О. Алгоритм использования различных методик мануальной терапии при лечении цервикокраниалгий // Ман. терапия. — 2004. — Т. 2, № 14. — С. 36 – 43. 4. Небожин А. И. Проприоцептивное головокружение при биомеханических изменениях в краниовертебральной области // Тезисы 1-го съезда мануальных терапевтов России (25 – 26 ноября 1999 г.). — М., 1999. — С. 71 – 72. 5. Хабиров Ф. А. Клиническая неврология позвоночника. — Казань, 2003. 6. Бахтадзе М. А., Владимирова В. П., Сидорская Н. В. и др. Компрессия позвоночной артерии: достаточное условие для развития вертебрально-базилярной недостаточности или заднего шейного симпатического синдрома? // Ман. терапия. — 2006. — Т. 3, № 23. — С. 32 – 41. 7. Гусев Е. И., Чуканова Е. И., Чуканова А. С. Прогностические критерии хронической цереброваскулярной недостаточности // Фарматека. — 2007. — Т. 20, № 154. — С. 71 – 75.

10. Ситель А. Б. Мануальная терапия спондилогенных заболеваний. — М.: Медицина, 2008. 11. Haynes M. J. Doppler studies comparing the effects of cervical rotation and lateral flexion on vertebral artery blood flow // J. Manipulative Physiol. Ther. — 1996. — Vol. 19, № 6. — P. 378 – 384. 12. Rivett D. A., Sharples K. J., Milburn P. D. Effect of premanipulative tests on vertebral artery and internal carotid artery blood flow: a pilot study // J. Manipulative Physiol. Ther. — 1999. — Vol. 22, № 6. — P. 368 – 375. 13. Thomas LC, Rivett D. A., Bolton P. S. Pre-manipulative testing and the use of the velocimeter // Man. Ther. — 2008. — Vol. 13, № 1. — P. 29 – 36. 14. Mann T., Refshauge K. M. Causes of complications from cervical spine manipulation // Aust. J. Physiother. — 2001. — Vol. 47, № 4. — P. 255 – 266. 15. Haynes M. J. Vertebral arteries and cervical movement: Doppler ultrasound velocimetry for screening before manipulation // J. Manipulative Physiol. Ther. — 2002. — Vol. 25, № 9. — P. 556 – 567. 16. Mitchell J. A. Changes in vertebral artery blood flow following normal rotation of the cervical spine // J. Manipulative Physiol. Ther. — 2003. — Vol. 26, № 6. — P. 347 – 351.

8. Тревелл Д. Г., Симонс Д. Г. Миофасциальные боли. В 2-х т. Пер. с англ. — М.: Медицина, 1989.

17. Licht P. B., Christensen H. W., Høilund-Carlsen P. F. Is there a role for premanipulative testing before cervical manipulation? // J. Manipulative Physiol. Ther. — 2000. — Vol. 23, № 3. — P. 175 – 179.

9. Нефёдов А. Ю., Асфандиярова Е. В. Анатомофизиологические аспекты вертебрально-базилярной недостаточности // Ман. терапия. — 2004. — Т. 2, № 14. — С. 87–88.

18. Шумилина М. В. Комплексная ультразвуковая диагностика патологии периферических сосудов: Учебнометодическое руководство. — М.: НЦССХ РАМН, 2007.

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

M E D I C I N E

О Н К О Л О Г И Я

> >

ТАРГЕТНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ОНКОЛОГИИ Пятаев Н. А.1, Гуревич К. Г.2, Скопин П. И.1, Минаева О. В.1 ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» Саранск, Россия 2 ГОУ ВПО «Московский государственный медико стоматологический университет»

Введение Химиотерапия (ХТ), наряду о препарате, который находил бы процессом. Технически метод с хирургическим лечением и избирательно уничтожал при- реализуется путем установки и лучевой терапией, остается чину болезни, не причиняя в артериальное русло специодним из основных методов вреда организму. Идеи Эрлиха альных сосудистых катетеров лечения злокачественных ново- послужили отправной точкой под ультразвуковым или ренобразований. В последние два для разработки методик селек- тгенологическим контролем. десятилетия в развитии данного тивного воздействия на клетки Появление внутрисосудистых направления достигнуты боль- опухоли. В настоящее время эти катетеров нового поколения шие успехи — созданы новые методики избирательного дейс- и прогресс интервенционной препараты, усовершенствованы твия объединяют термином «тар- рентгенологии способствовали схемы лечения и методы сопро- гетная фармакотерапия» (от англ. развитию методик артериальноводительной терапии. Однако target — нацеливать). Можно го сосудистого доступа и распродо сих пор крайне актуальной выделить два принципиальных странению регионарной химиоостается проблема токсичности направления таргетной фармако- терапии. Во многих исследоваантибластиков. Данная проблема терапии: 1) использование реги- ниях показано, что региональная a priori является трудноразреши- онарного введения препаратов; доставка антибластиков обеспемой, поскольку метаболические 2) введение препаратов, связан- чивает высокую местную конценпути и /или структуры, на которые ных со специальными носителями трацию лекарств и более выравоздействует большинство хими- (молекулярными и / или корпус- женный цитостатический эффект опрепаратов (ХП), в нормальной кулярными векторами), облада- [7,45,46]. В настоящее время и опухолевой ткани идентичны. ющими тропностью к малигнизи- создан целый ряд клинически В связи с этим одним из наибо- рованной ткани. В данном обзоре применимых технологий лечения лее перспективных направлений предпринята попытка система- опухолей различных видов, старазвития химиотерапии является тизировать и кратко охаракте- дий и локализаций. Примерами разработка систем направленно- ризовать современные методы их успешного использования го транспорта (НТ) противоопухо- направленного лекарственного можно считать следующие разлевых препаратов. Под направ- воздействия на злокачественные работки. ленным транспортом подра- новообразования. Печеночная артериальзумевается процесс доставки ная инфузия явилась одним из первых методов регионарпрепарата избирательно к очагу ного введения лекарственпоражения без значимого повы- Регионарные методы ных препаратов, что связано шения концентрации в нормальных органах и тканях. Еще в конце Регионарная терапия рака заклю- с относительной технической XIX века немецкий бактериолог чается в прямой перфузии опухо- простотой выполнения. Метод Пауль Эрлих использовал опреде- ли или анатомической области, реализуется путем катетериление «волшебная пуля», говоря охваченной неопластическим зации a. hepatica через Truncus

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

coeliacus под рентгенангиографическим контролем. Он продемонстрировал свою эффективность как в отношении первичных нерезектабельных опухолей, так и метастатических поражений печени [60, 69]. Показано, что у пациентов с холангиоцеллюлярной карциномой, резистентной к ряду химиопрепаратов, печеночная артериальная перфузия с цисплатином, митомицином С (mitomycin C, MMC), лейковорином и 5-фторурацилом (5-fluorouracil, 5-FU) приводила к стойкой ремиссии в 9,4% случаев, частичной ремиссии — в 18,9% случаев, что сопровождалось увеличением выживаемости по сравнению с системной химиотерапией (24,6±14,2 месяца против 8,7±5,3 месяцев, p <0,001). Кроме того, у всех пациентов зарегистрировано снижение уровня альфа-фетопротеина сыворотки крови на 50% и отсутствие тромбоза сосудов [53]. В исследовании F. Montagnani и соавт. показано, что печеночная внутриартериальная химиотерапия как метод лечения метастазов колоректальной карциномы показала больший терапевтический ответ по сравнению с внутривенным введением, что подтверждалось достоверным увеличением выживаемости с 14,6 мес до 18,5 мес. [57]. Э. И. Гальпериным (ММА им. И. М. Сеченова) в 45 экспериментах на крысах с опухолью печени (гепатома-27) изучено селективно-окклюзионное и регионарное введение оксиплатина. Установлено более значимое (на 72 и 50% соответственно) торможение роста опухоли по сравнению с внутривенным введением препарата. В том же исследовании показано, что использование интраоперационной регионарной терапии оксиплатином при резекции печени позволило увеличить медиану выживаемости больных с 12 до 25 мес [5]. В 1991 году M. Cantore и G. Fiorentini была предложена методика селективного канюлирования подключичной артерии и суперселективного канюлирования Arteria thoracica interna и Arteria thoracica lateralis. В исследовании, проведенном с 1991 по 1995 гг. у пациентов с рецидивирующей карциномой молочной железы, во внутреннюю грудную артерию постоянно вводился MMC и 5-FU (с доксобруцином или без него); уровень терапевтического ответа составил 89%, и полной локальной ремиссии в течение 10 месяцев — 62%, выживаемость в течении 48 месяцев — 52% (при стандартной системной химиотерапии выживаемость не превышала 30%) [24, 37]. I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

О Н К О Л О Г И Я

№ 5 2010

В настоящее время проходят I и II фазы испытаний регионарных методов лечения раковых образований поджелудочной железы, мочевого пузыря, матки, яичников, прямой кишки, сигмовидной кишки, а также молочной железы и рака легкого [15,16,19,37]. Одной из разновидностей регионарной терапии является метод одновременной артериальной и венозной блокировки, который позволяет в ограниченной области создать такие условия, как гипоксия, гипероксия или гипертермия. Техника метода заключается в хирургической изоляции анатомической области с последующей перфузией через артерию химиотерапевтических препаратов в условиях локальной гипертермии в сочетании с гипероксией или гипоксией. При проведении лечения необходима система, состоящая из перистальтического насоса с достаточной и контролируемой производительностью, нагревателя для обеспечения гипер / нормотермии и оксигенатора в случае, если запрограммировано лечение в режиме гипероксии. В экспериментальных моделях, описанных K. R. Aigner (1983), B. Weksle (1993) и др., метод тотальной сосудистой блокады позволил достичь более высокой концентрации препарата в анатомической области, подвергаемой перфузии, по сравнению с системным внутривенным введением введением. K. R. Aigner и соавт. были первыми, кто представил клинические результаты гипоксической абдоминальной перфузии с аортально-кавальной сосудистой блокадой у пациентов с запущенными панкреатическими опухолями, получив среднюю девятимесячную выживаемость и восприимчивость к терапии более 50%. Тот же автор сообщил о многообещающих результатах при лечении рецидивов рака прямой кишки и мочевого пузыря. Вероятно, регионарная гипоксия и гипероксия, возникающая при методе сосудистой блокады, увеличивает противоопухолевый эффект некоторых лекарств (митомицин С, митоксантрон, цисплатин, адриамицин) [15, 16, 43]. Попытки применения региональной химиотерапии в сочетании с гипоксией путем канюляции Truncus coeliacus или Arteria mesenterica superior и Vena cava inferior предпринимались у пациентов с раком поджелудочной железы [81] и печени [49]. В частности, S. Guadagni (1998) демонстрировалось, что гипоксия, индуцированная при помощи брюшной аорто-кавальной сосудистой блокады, значительно усиливает действие MMC при данной

M E D I C I N E

О Н К О Л О Г И Я

> >

патологии, приводит к исчезновению или уменьшению боли и существенным увеличению выживаемости [43, 83]. Разновидностью регионарной химиотерапии с артерио-венозной блокировкой является изолированная перфузия конечностей. Она применяется при первичной саркоме мягких тканей и меланоме конечностей, которые не могут быть радикально удалены. Протоколы лечения меланом нижних конечностей могут быть разделены на две группы: гипертермическая перфузия в гипероксии с мелфаланом (melphalan), которая демонстрирует терапевтический ответ в 78% случаев; нормотермическая перфузия в условиях гипоксии с MMC, которая демонстрирует терапевтический ответ в 71% случаев [34, 40, 65, 78]. Чтобы уменьшить системную токсичность, но увеличить локальную концентрацию, время транзита и экспозицию тканей антибластическими лекарствами, предложено сочетание временной блокировки артериального русла с эфферентными методами, например, гемофильтрацией. Гемофильтрация позволяет удалять богатый препаратами ультрафильтрат из циркулирующей крови, что заметно уменьшает системные токсические эффекты химиотерапии. Чаще всего используются стандартные синтетические мембранные фильтры [43, 49]. J. H. Muchmore и соавт. предложили метод гемоперфузии при помощи картриджей из активизированного древесного угля. Метод позволяет удалять из крови также часть препарата, связанную с циркулирующими белками крови [59]. Авторы применяли метод для лечения неоперабельной панкреатической карциномы, используя MMC и 5-FU, вводимые через катетер в Truncus coeliacus [60] с дополнением программы ХТ курсом гемофильтрации с высокопроницаемым мембранным фильтром. Полученные результаты показали, что частичный терапевтический ответ имел место в 45,5% случаев, стойкая ремиссия — 45,5% случаев, а у одного пациента (10%) отмечался регресс опухоли, что позволило провести хирургическое лечение. Средняя выживаемость составила 13 месяцев, тогда как при проведении ХТ и радиотерапии — 6,8 мес. В исследовании, проведенном G. Fiorentini и соавт. печеночная артериальная инфузия химиотерапевтических лекарств в высоких дозах, дополненная гемофильтрацией, сравнивалась

с печеночной артериальной инфузией, пролонгированным системным введением цитостатиков в стандартных дозах у пациентов с метастазами колоректальной карциномы. Результаты показали существенное увеличение терапевтического ответа после проведения регионарной химиотерапии и гемофильтрацией с уровнем терапевтического ответа 65%, годичной выживаемостью 69% и двухлетней — 38% [37, 38]. Одной из разновидностей регионарной химиотерапии является внутриполостная перфузия. Метод регионарной гипертермической перитонеальной перфузии разрабатывался R. Hamazoe (1983) для лечения брюшинных метастазов рака [44]. Позитивные результаты экспериментов позволили разработать ряд клинически применимых методик. В настоящее время они используются как часть комбинированного лечения после операций по поводу опухолей органов брюшной полости, осложненных канцероматозом брюшины, при псевдомиксоме и мезотелиоме брюшины [25,68]. Лечение проводится после максимального хирургического удаления опухоли и метастатических очагов. Метод заключается в перфузии брюшной полости раствором, содержащим химиотерапевтические лекарства (обычно цисплатин и MMC) при температуре в брюшной полости 42,5 °C и потоке более 500 мл / мин. Лечение может выполняться на открытой или закрытой брюшной полости, с предварительным внутрибрюшинным введением температурных датчиков и катетеров, соединенных «Y»- образными коннекторами для обеспечения циркуляции, скорость которой управляется перистальтическим насосом [47, 50]. Таким образом, региональная внутриартериальная и внутриполостная химиотерапия показала свою эффективность в лечении неопластических повреждений на уровне определенного органа или анатомической области. Терапевтические эффекты обусловлены значительным повышением локальной концентрации препарата без увеличения системных токсических эффектов, и в определенных случаях увеличивают антибластомный эффект благодаря гипо / гипероксии или гипертермии. В настоящее время уже проведены рандомизированные многоцентровые испытания, результаты которых свидетельствуют о большей эффективности регионарной терапии онкологических заболеваний по сравнению с традиционной системной химиотерапией [15, 16, 25, 37].

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

Использование носителей[ векторов Как уже отмечалось, в основе векторной доставки химиопрепаратов к опухоли лежит идея связывания антибластика со специфическим носителем, тем или иным образом избирательно накапливающимся в малигнизированной ткани. За время разработки идеи направленного транспорта в качестве носителей были предложены различные по своей природе и механизмам взаимодействия с клеткой транспортные системы, которые можно подразделить на молекулярные векторы и корпускулярные носители. Ниже будут рассмотрены наиболее распространенные технологии векторной доставки противоопухолевых химиопрепаратов. Векторы молекулярной структуры (моноклональные антитела, пептидные гормоны, онкофетальные белки, «троянские» пептиды и др.), как правило, являются биологическими макромолекулами — естественными лигандами для рецепторов клеточных мембран. Они обеспечивают высокую степень избирательности эффекта за счет рецептор-опосредованного взаимодействия. Создание конъюгатов позволило увеличить цитостатическую активность многих противоопухолевых препаратов по сравнению со свободными формами лекарств, поступающими в клетку путем диффузии [12, 23, 33, 64]. Конъюгация препарата с белковым вектором может быть осуществлена различными способами: с помощью непосредственной химической сшивки (в простейшем случае — дисульфидная или тиоэфирная связь) либо с помощью специальных промежуточных сшивающих молекул, так называемых, линкеров. В качестве последних наиболее часто используются полиэтиленгликоль (polyethylene glycol — PEG), различные полипептиды и комплекс «авидин-биотин». Способ конъюгации должен удовлетворять двум основным критериям: высокий выход реакции и возможность внутриклеточного расщепления [14, 45, 77]. При использовании полипептидного линкера его расщепление происходит под воздействием клеточных протеаз. Связи другой природы (тиоэфирная, диимидная, дисульфидная) не подвержены действию клеточных ферментов. В этом случае отделение препарата от вектора обеспечивается значительной длиной линкера, например, использованием полиэтиленгликоля, масса молекул которого может достигать 2 – 3 кДа. Сконструированы и запатентованы конъюгаты I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

О Н К О Л О Г И Я

№ 5 2010

представителей практически всех групп цитостатиков (противоопухолевые антибиотики, антиметаболиты, индукторы апоптоза и др.) [66, 85]. Известно, что некоторые виды опухолей (например, рак молочной железы, легкого, головного мозга, некоторые виды лимфом) характеризуются высоким уровнем экспрессии рецептора к трансферрину (TfrR) [27]. Было предложено использовать трансферрин для направленной доставки противораковых препаратов в опухоли данного типа. Созданы конъюгаты этого вектора с рядом противоопухолевых препаратов (доксорубицин, даунорубицин и др.) и белковых токсинов (СRM107, рицин) [70]. При взаимодействии трансферрина со специфическим рецептором на мембране клетки происходит интернализация всего комплекса «белок-препарат». Последний расщепляется внутриклеточно, и цитостатик реализует свой эффект. В качестве векторов не менее эффективно могут быть использованы пептидные гормоны, к которым на поверхности клеток имеются специфические рецепторы. В частности установлено, что для рецепторов десятичленного пептида гонадолиберина (Gonadotropin-releasing hormone — LHRH) наблюдается повышенная экспрессия в опухолевых клетках при развитии рака молочной железы, яичников и простаты. Поэтому LHRH может быть использован для направленной доставки лекарств к таким злокачественным образованиям. Так, для конъюгата, состоящего из гонадолиберина, PEG и камптомицина была показана хорошая противоопухолевая активность на мышах. Данная конструкция не была токсичной; при этом не наблюдалось существенного влияния на репродуктивные функции испытуемых животных, связанного с повышением концентрации LHRH [31, 42]. Наиболее широко в качестве векторов используются моноклональные антитела (monoclonal antibody — mAB) к различным рецепторам на поверхности раковых клеток: уже упоминавшийся TrfR, рецептор фактора роста эпителия (Epidermal growth factor receptor — EGFR), васкулярный эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor — VEGF), CD-рецепторы [11, 27, 58, 76]. Выработка таких mAB лежит в основе действия онковакцин. Кроме того, иногда используют радиомеченные mAB, которые связываются с клеткой и вызывают ее гибель за счет присутствия в их структуре радионуклидов [11, 76]. Также mAB часто конъюгируют с цитотоксическими антибиотиками и другими лекарственными препаратами

M E D I C I N E

О Н К О Л О Г И Я

> >

с помощью различных линкеров (авидин — биотин, PEG и др.) [76]. Использование конъюгатов на основе mAB к рецепторам часто бывает эффективней, чем использование в качестве векторов естественных лигандов. Так, например, трансферрин обладает ограниченной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, что не позволяет использовать его в терапии онкологических заболеваний мозга. В то же время антитела к трансферриновому рецептору беспрепятственно проникают в ткань мозга [58]. Применение препаратов на основе моноклональных антител в клинической практике демонстрирует хорошие результаты при лечении В-клеточной неходжкинской лимфомы (мабтера, ритуксимаб и др.). При ряде опухолей с гиперэкспрессией HER2 (рак молочной железы, поджелудочной железы, мочевого пузыря, легкого, слюнной железы, остеогенная саркома) успешно применяется гарцептин (тразустумаб). Для лечения пациентов с поздними стадиями колоректального рака с отдаленными метастазами в 2004 г. был одобрен FDA препарат цетуксимаб (эрбитукс) — моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста человека (EGFR, HER1) [11]. Следует отметить, что использование в качестве белковых векторов моноклональных антител к раковоспецифическим антигенам повышает вероятность развития иммунных реакций, что осложняет применение подобных конъюгатов [76]. Для доставки препаратов в опухолевые клетки в качестве молекулярных векторов возможно применение некоторых онкофетальных белков. Их преимущество заключается в отсутствии иммуногенных свойств, высокому сродству к рецепторам и высоком уровне экспрессии рецепторов на опухолевых клетках. Наиболее изученным представителем данного класса является α-фетопротеин (α-FP). Это гликопротеин (69 кДа), близкий по структуре к сывороточному альбумину человека. α-FP появляется в развивающемся эмбрионе млекопитающих и полностью исчезает из крови сразу после рождения. Однако он может появляться в крови взрослых особей при развитии рака печени и репродуктивных органов [22]. α-FP в крови способен связывать различные компоненты сыворотки, включая жирные кислоты, стероиды и пр., а также обладает сродством к поверхности раковых клеток [1]. Конъюгирование α-FP с различными цитотоксическими антибиотиками (доксорубицин, карминомицин) позволяют увеличить

их противораковую активность [52, 75]. В экспериментах in vivo для таких конъюгатов было показано ингибирование опухолевого роста и заметное увеличение продолжительности жизни мышей, подвергаемых терапии [52, 54, 75]. В качестве альтернативы классическим белковым векторам, которые обеспечивают интернализацию конъюгата с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза, предложено использовать, так называемые, «троянские» пептиды (или CPP — cell penetrating peptides) [30]. Данные пептиды способны доставлять в клетки различные ковалентно пришитые гидрофильные молекулы (ДНК, белки, лекарства) без нарушения целостности плазматической мембраны, что делает их перспективными объектами современной молекулярной медицины. Пенетратин (pAntp), 16-членный фрагмент гомеодоменного белка Антеннопедии из D. melanogaster [29] является типичным и наиболее изученным представителем CPP. Однако, несмотря на колоссальное число работ, посвященных pAntp, механизм его переноса через клеточную мембрану остается до конца не установленным. Известно, что для pAntp возможно как прямое (за счет дестабилизации бислоя) проникновение в клетку, так и интернализация посредством эндоцитоза [84]. Возможно, энергозависимый путь проникновения CPP в клетку связан с рафт-опосредованным эндоцитозом. Использование «троянских» пептидов в качестве вектора является перспективным, поскольку такие гибридные конструкции зачастую обладают гораздо меньшими размерами по сравнению с описанными выше конъюгатами на основе mAB и просты в получении. В частности, для pAntp с ковалентно пришитым доксорубицином было показано эффективное подавление опухолевого роста в мозге мышей [73]. При этом pAntp обеспечивал доставку доксорубицина через гематоэнцефалический барьер. В 80-е годы прошлого века было предложено использовать в качестве вектора нуклеиновые кислоты. Наиболее перспективными оказались комплексы низкомолекулярной ДНК с антибиотиками антрациклинового ряда (карминомицин, адриамицин). В эксперименте на крысах с саркомой M-1 показано, что использование комплекса «ДНК — адриамицин» приводит к торможению роста опухолей у всех животных и достоверно увеличивает продолжительность жизни животных по сравнению со свободным адриамицином [4, 8]. Ю. П. Вайнбергом продемонстрирована

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

высокая противолейкозная активность комплекса ДНК-карминомицин [3]. Э. В. Меркуловым и соавт. впервые использован конъюгат ДНК-адриамицин в комплексном лечении больных с онкологическими заболеваниями (рак молочной железы, легких, толстого кишечника III – IV стадии). Клинические эффекты были сопоставимы со свободным адриамицином, но в процессе лечения с использованием конъюгата отмечено значительное снижение токсических реакций [8, 10]. Таким образом, специфичность действия конъюгата определяется, прежде всего, структурой и типом вектора. В идеале, для каждой опухоли можно разработать уникальный, специфичный по рецептору конъюгат «вектор-цитостатик». Однако, несмотря на многочисленные исследования и определенные успехи в этой области, немногие конъюгаты «дошли» от лаборатории до пациента. Их клиническое применение ограничено не только сложностью конструирования, высокой стоимостью, но и особенностями метаболизма подобных комплексов. Так, наличие растворимых опухолевых антигенов, связывающих препарат в крови, а также недостаточная плотность рецепторов на ткани опухоли или наличие аналогичных рецепторов на соматических клетках уменьшают клиническую эффективность направленных препаратов [11, 12]. Корпускулярные носители. Механизмы действия корпускулярных носителей отличаются от таковых у пептидных векторов. Они не подразумевают строгой молекулярной и / или рецепторной специфичности, а основаны на явлении «пассивного нацеливания». Последнее основано на таких особенностях опухолевой ткани, как повышенная проницаемость капилляров и нарушение лимфодренажа. Эти свойства способствуют проникновению и накоплению в опухоли наночастиц и, соответственно, включенных в них лекарств. Кроме того, оптимизация свойств частиц меняет фармакокинетику препарата, например, увеличивает продолжительность циркуляции в крови комплекса «препарат-носитель», что повышает эндоцитоз препарата опухолевыми клетками. Как правило, корпускулярные носители представляют собой микрочастицы, созданные на основе биосовместимых и биоразлагаемых полимерных композиций. В ряде случаев лекарственное вещество образует химическую связь с носителем. Вещество, не образующее ковалентных связей с носителем, может быть распределено в «теле» I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

О Н К О Л О Г И Я

№ 5 2010

частицы, организовано в виде мицеллы, капсулировано, интегрировано в отдельных областях частицы или адсорбировано на ее поверхности [56, 73]. Главными свойствами корпускулярных носителей, определяющими эффективность их использования в качестве носителей химиопрепаратов, являются их биоразлагаемость и размер. Показано, что оптимальный диаметр частиц находится в интервале 10 – 300 нм [36]. Именно соотношением размеров и поверхностных свойств транспортных частиц обусловлена их кинетика, тканеспецифичность и возможность проникновения через биологические барьеры. Наночастицы с размерами от 50 до 200 нм обладают тропностью к большинству опухолевых тканей [35, 36]. Общепринятой классификации носителей для направленной доставки лекарств не существует. Часто в литературе используется термин «наночастица», включающий все возможные корпускулярные структуры нанодиапазона вне зависимости от состава, механизма получения и свойств. Ниже будут рассмотрены группы частиц, предложенные для направленной терапии в онкологии. Липосомы представляют собой микроскопические сферические везикулы с размером частиц меньше 1 мкм, состоящие из одного или нескольких сплошных липидных слоев, разделенных водной фазой. Пожалуй, липосомы являются одними из первых систем направленной доставки лекарств. С момента их открытия (Bangham и соавт., 1965) липосомы использовались как модели клеточных мембран, но затем они получили наиболее широкое распространение как средство направленной терапии. Многие липосомальные препараты дошли до клинических испытаний, некоторые из них лицензированы. Мембрана липосом состоит из природных фосфолипидов, что определяет их многие привлекательные качества. Они нетоксичны, биодеградируемы, при определенных условиях могут поглощаться клетками, их мембрана может сливаться с клеточной мембраной, что приводит к внутриклеточной доставке их содержимого [35, 39]. Кроме того, вещество, заключенное в липосомы, защищено от воздействия ферментов, что увеличивает эффективность препаратов, подверженных биодеструкции в биологических жидкостях. Еще одно важное преимущество липосом как лекарственной формы — постепенное высвобождение инкорпорированного препарата, что увеличивает время действия лекарства [9].

M E D I C I N E

О Н К О Л О Г И Я

> >

В липосомы могут включаться вещества различных классов, при этом низкомолекулярные водорастворимые препараты содержатся преимущественно во внутренней водной фазе липосом, а высокомолекулярные липофильные вещества сорбируются на их наружных поверхностях, в основном за счет образования водородных связей с полярными группами липидов [9, 35, 56]. Липосомы имеют иной характер распределения в организме, нежели само лекарственное вещество. Например, при внутривенном введении они не выходят за пределы кровотока, т. е. плохо проникают в органы и ткани. Следовательно, резко понижается токсическое действие препарата, заключенного в липосомы [9, 71]. С другой стороны, это свойство служит основой для направленной доставки химиотерапевтических препаратов в солидные опухоли и очаги воспаления, так как капилляры, снабжающие эти области кровью, как правило, сильно перфорированы. Следовательно, липосомы могут накапливаться в опухоли. Это явление получило название «пассивное нацеливание». Подобная фармакокинетика свойственна большинству частиц микро- и нанодиапазона, за некоторым исключением (наночастицы размером 1 – 2 нм) [35, 39]. Однако липосомы, как и другие микрочастицы, в кровотоке довольно быстро захватываются клетками ретикулоэдотелиальной системы (РЭС). Это происходит вследствие взаимодействия липосом с белками плазмы — опсонинами (в основном, компонентами комплемента). Опсонины «метят» липосомы, делая их мишенями для клеток РЭС [9]. С целью повышения эффективности пассивного транспорта в опухоль липосомы (как и другие наночастицы) модифицируют амфифильными поверхностно-активными веществами, например, полиэтиленгликолем [14, 77]. Гибкие молекулы PEG создают в примембранной области избыточное осмотическое давление. Эти, так называемые, «стерически стабилизированные» липосомы становятся как бы невидимыми для РЭС (отсюда другое название — «stealth liposomes»). Время циркуляции стерически стабилизированных липосом увеличивается с нескольких часов до 2-х и более дней. Прошли клинические испытания и успешно используются препараты на основе стелс-липосом, например «Доксил» (Doxil SEQUUS Pharmaceuticals, USA), «Келикс» (Caelyx, Schering-Plough, USA) и др. [9, 71]. В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке появилось несколько липосомальных противоопухолевых препаратов, принадлежащих

к классу антибиотиков антрациклинового ряда [9, 71]. Кардиотоксичность антрациклинов — один из основных факторов, ограничивающих их применение в онкологии. Поскольку проявление кардиотоксического действия зависит от дозы и резко повышается при кумуляции, противоопухолевую активность антрациклиновых антибиотиков нельзя использовать полностью. В связи с этим включение антибиотиков в липосомы позволило не только использовать их в полном объеме, но и повысить дозу препаратов. Последнее возможно в связи с измененной фармакокинетикой липосомального доксорубицина и меньшим накоплением его в сердечной мышце. Преимуществом использования липосомальной формы доксорубицина является снижение не только кардиотоксичности, но и других его побочных действий — миелотоксичности, периферических нейропатий, уменьшение тошноты и рвоты, алопеции, снижение угнетения иммунной системы, а главное — накопление липосомальной формы доксорубицина в опухоли в больших концентрациях по сравнению с его свободной формой [51, 71]. Используются следующие липосомальные препараты с антрациклиновыми антибиотиками: «Даунозом» (Daunoxome, Nexstar Pharmaceutical, USA), представляющий собой липосомы, состоящие из дистеарилфосфатидилхолина и холестерина, величиной около 60 нм в диаметре, содержащие даунорубицин; «Липодокс» (ЗАО «Биолек», Харьков, Украина), представляющий собой липосомы, состоящие из яичного высокоочищенного фосфатидилхолина, величиной около 120 нм в диаметре, содержащие доксорубицин; «Келикс» (Caelyx) и «Доксил» (Doxil) — вышеупомянутые «стелс –липосомы», содержащие доксорубицин. Успешные эксперименты по созданию первых липосомальных препаратов для таргетной химиотерапии ряда опухолей послужили стимулом к исследованию включения в липосомы цитостатиков различных групп. Однако включение в липосомы по-разному влияет на эффективность и безопасность лекарств. Поэтому необходимо выбрать препарат, у которого значительно повышается терапевтический индекс и, следовательно, эффективность in vivo. При включении в липосомы таких цитостатиков, как метотрексат и цитозар их токсичность возрастает; токсичность других средств, например, антрациклинов, наоборот, снижается [26]. В настоящее время получен ряд липосомальных форм производных платины, удобных для внутривенного и внутриполостного введений. Разработка

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

данных препаратов направлена на снижение характерной для платиновых соединений нефротоксичности. Выпущенный американской компанией «The Liposome Company» препарат «Ароплатин» (Aroplatin, L-NDDP — neodecanoato-trans-R, R-1,2-diaminocyclohexane platinum) представляющий собой липофильный аналог цисплатина, заключенный в многослойные липосомы, показал в клинических испытаниях широкий спектр противоопухолевой активности [32]. Разработана технология включения винкристина в липосомы, содержащие дистероилфосфатидилхолин и холестерин в молярном соотношении 55:45. В экспериментальных исследованиях показано, что эффективность липосомального винкристина выше, а токсичность ниже, чем у свободного. По мере увеличения диаметра везикул противоопухолевая активность липосомальной формы снижалась [36, 63]. Таким образом, эффективность липосомальных противоопухолевых препаратов, в отличие от обычных растворов препаратов, обусловлена снижением токсичности и пассивным нацеливанием в опухолевые клетки. Нанокапсулы представляют собой сплошные матрицы, в которых распределяется активное вещество. Чаще всего они имеют форму, приближенную к форме шара (отсюда название — наносферы), реже — другие модификации (нанотрубки, нанокристаллы и др.). Матрица частицы может состоять из металлов (ферромагнетики, золото, серебро), неорганических веществ (фосфаты, карбонаты, силикаты), полимеров синтетических (полистирол, полиакрилат, полилактиды) и натуральных (альбумин, желатин, хитозан, декстран). Неорганические наночастицы применяются как субстрат для термо- или радиотерапии опухолей, которые основаны на способности частиц аккумулировать магнитное или фотонное изучение и затем превращать его в тепловые лучи, приводящие к деструкции опухоли [28]. Наночастицы вводятся внутривенно или непосредственно в опухоль, которая затем подвергается различным воздействиям: инфракрасное, рентгеновское, лазерное излучение, магнитное поле (брахитерапия). Так как частицы концентрируются преимущественно в опухоли (пассивное нацеливание), воздействие на здоровые ткани минимально, а опухолевые клетки разрушаются [13]. Аналогичным образом используются наночастицы I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

О Н К О Л О Г И Я

№ 5 2010

золота, которые, кроме того, оказывают собственное цитотоксическое действие [6]. Успешно прошли клинические испытания альбуминовые наносферы с таксолом. Инъекционная форма таксола требует растворителей, которые вызывают такие побочные эффекты, как анемия и тошнота. Препарат на основе альбуминовых наночастиц «Абраксан» (Abraxane, American Pharmaceutical Partners Inc.) показал в клинических испытаниях большую эффективность и более низкую токсичность, чем таксол. В 2005 году абраксан был одобрен FDA для лечения рака молочной железы [41]. Микросферы из альбумина и желатина, содержащие радионуклиды, широко применяются для диагностики опухолей легких, костной ткани: «Микросферы альбумина, 99мТс», «Альбумин, 131I» (ФГУП «НИФХИ им. Л. Я. Карпова», Россия), «ТСК-14», «TCK-21» (CIS, Франция) и другие. Созданы биополимерные наночастицы на основе полилактидов с доксорубицином [20], паклитакселом [82]. Все они показали высокую противоопухолевую активность in vitro. In vivo при введении препарата мышам с опухолью Эрлиха наблюдалось избирательное накопление наночастиц в ткани опухоли и уменьшение размеров опухоли более быстрыми темпами. Похожие результаты получены при изучении эффективности новых полимерных наночастиц на мышах с привитой аденокарциномой молочной железы. По данным M. Mansoor соавт. [55], сложные наночастицы, состоящих из двух полимеров, несущие паклитаксел и церамид, в опытах позволили не только осуществить доставку цитостатика в опухоль (что подтверждалось высоким содержанием в ней наночастиц), но и способствовать преодолению резистентности опухоли к химиотерапии за счет запуска в ней механизмов апоптоза. Р. Н. Аляутдин и соавт. в экспериментах на животных продемонстрировали возможность транспорта лекарств, через гематоэнцефалический барьер с помощью наночастиц. Для этих целей в эксперименте использованы наносферы из полибутилцианоакрилата с доксорубицином, модифицированные полисорбатом 80 (Tween® 80) [17]. Изучение химиотерапевтической активности этой лекарственной формы на ортотопической модели опухоли головного мозга — глиобластоме 101 / 8 крыс — показало ее высокую эффективность: продолжительность жизни животных по сравнению с контролем увеличилась на 84%.

M E D I C I N E

О Н К О Л О Г И Я

> >

Механизм доставки лекарственных веществ в мозг с помощью наночастиц окончательно не установлен. Согласно одной из гипотез, полибутилцианоакрилатные наночастицы, модифицированные полисорбатом 80, проникают в эндотелиальные клетки капилляров мозга путем рецептор-опосредованного эндоцитоза [48,67]. Мицеллы — частицы в коллоидных системах, состоящие из нерастворимого в данной среде ядра очень малого размера, окруженного стабилизирующей оболочкой адсорбированных ионов и молекул растворителя [62,79]. Образование мицелл происходит в процессе самосборки при определенных условиях. В последние годы мицеллы, образованные поверхностно-активными блок-сополимерами, интенсивно изучались в качестве потенциальных «нано-носителей» лекарственных препаратов или других веществ, обладающих практически полезными свойствами. Показано, что полимерные мицеллы диаметром менее 100 нм легче усваиваются опухолью, нежели крупные липосомы [36,45]. Кроме того, наличие неполярного гидрофобного ядра позволяет включать в состав мицеллы многие нерастворимые лекарственные вещества. В настоящее время несколько препаратов на основе полимерных мицелл проходят клинические испытания [79]. K911 — мицеллярная форма доксорубицина — проходит 1 стадию испытаний. Препарат в максимальной дозировке (эквивалентно свободной форме цитостатика) вводится пациентам с 4 стадией рака поджелудочной железы. У всех больных отмечен частичный регресс заболевания [80]. SP1049C — препарат, содержащий доксорубицин и два неионных плюрониловых блок-сополимера. Результаты 2-й фазы клинических испытаний свидетельствуют об эффективности препарата в качестве монотерапии рака пищевода [18]. Генексол-РМ — полимерная мицелла на основе паклитаксела — первый препарат подобного типа, который получил одобрение для клинического использования в Южной Корее; проходит вторую фазу испытаний в США. Генексол применяется для лечения рака молочной железы и, подобно абраксану, уменьшает побочные эффекты паклитаксела [74]. Говоря о транспортных системах на основе наночастиц, нельзя не упомянуть о таких структурах, как фуллерены и дендримеры. Фуллерены представляют собой полые углеродные капсулы, образованные атомами

углерода. Главная их особенность — каркасная форма: молекулы выглядят как замкнутые, полые внутри «оболочки». Самая знаменитая из углеродных каркасных структур — это фуллерен С60. Сами по себе углеродные фуллерены являются сильными окислителями и обладают цитотоксичностью, связанной с индукцией перекисного окисления липидов [72]. Поэтому, для создания фуллеренов с удовлетворительной биосовместимостью необходимы их химические модификации. Например, создана лекарственная форма на основе паклитаксела, ковалентно связанного с наночастицей фуллерена С60. Использование такой лекарственной формы связано с целым рядом преимуществ, например значительным увеличением периода полураспада коньюгата в сыворотке, который составляет около полутора часов [86]. Дендримеры представляют собой новый тип полимеров, имеющих не линейное, а «ветвящееся» строение. Дендримеры получают из мономеров (полиамидоамин, аминокислота лизин), проводя последовательные конвергентную и дивергентную полимеризации и задавая таким способом характер ветвления. «Целевые» молекулы связываются с дендримерами либо путём образования комплексов с их поверхностью, либо встраиваясь глубоко между их отдельными цепями. Кроме того, на поверхности дендримеров можно стереоспецифически расположить необходимые функциональные группы, которые с максимальным эффектом будут взаимодействовать с клетками. Так, показано, что применение дендримеров с фолиевой кислотой и метотрексатом значительно уменьшают токсичность последнего и повышают выживаемость мышей [21].

Заключение Таким образом, таргетная антибластическая терапия является одним из наиболее перспективных и развивающихся направлений современной онкофармакологии. Многочисленные исследования, посвященные таргетной терапии рака, демонстрируют лучшую фармакокинетику, возможность оптимизации дозировки, снижение системной токсичности векторных цитостатиков по сравнению с их свободной формой. При этом, необходимо отметить, что, несмотря на достижения последних лет в области направленного транспорта, многие работы носят экспериментальный

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

характер и еще далеки от клиники. Главным фактором, сдерживающим широкое внедрение лекарств направленного действия, является крайне высокая стоимость эффективных векторов-носителей. Однако результаты современных исследований в области молекулярной биологии и биоинженерии позволяют надеяться, что в ближайшем

О Н К О Л О Г И Я

№ 5 2010

будущем станет возможным получение данных соединений в масштабах, близких к промышленным. Это станет еще одним шагом на пути реализации идеи «магической пули» Эрлиха и позволит приблизиться к решению одной из главных проблем медицины — проблемы радикального излечения рака.

Литература 1. Абелев Г. И. Альфа-фетопротеин — взгляд в биологию развития и природу опухолей. Соросовский образоват. журн. 1998;9:8 – 13.

14. Aigner K. R., Gailhofer S. Celiac axis infusion and microembolization for advanced stage III / IV pancreatic cancer--a phase II study on 265 cases. Anticancer Res. 2005;25 (6): 4407 – 4412.

2. Антонов А. Р., Склянов Ю. И. В: «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины». Материалы конференции. Новосибирск; 2007.

15. Aigner K. R., Gailhofer S., Kopp S. Regional versus systemic chemotherapy for advanced pancreatic cancer: a randomized study. Hepatogastroenterology 1998;45 (22);1125 – 1129.

3. Вайнберг Ю. П. и др. Изучение противолейкозной активности комплекса карминомицина с высокополимерной ДНК. Антибиотики 1980; 6:454 – 458.

16. Alyautdin R. N., Petrov V. E., Langer K. et al. Delivery of loperamide across the blood brain barrier with polysorbate 80 coated polybutylcyanoacrylate nanoparticles. Pharm. Res. 1997;14:325 – 328.

4. Вайнберг Ю. П. и др. Физико-химические и биологические свойства комплекса ДНК с карминомицином. Медицина 1980; 9:18 – 22. 5. Гальперин Э. И., Дюжева Т. Г., Гусейнов Э. К. и соавт. Интраоперационная и регионарная адъювантная химиотерапия колоректального рака печени. Анн. хирург. гепатологии 2006;11 (110:36 – 40. 6. Дыкман Л. А., Богатырев В. А. Наночастицы золота: получение, функционализация, использование в биохимии, иммунохимии. Успехи химии 2007;76 (2):199 – 213.

17. Armstrong A., Brewer J. et al. SP1049C as first-line therapy in advanced (inoperable or metastatic) adenocarcinoma of the oesophagus: A phase II window study. J. Clin. Oncology 2006; 24 (18):40 – 45. 18. Asaishi K., Okazaki M., Okazaki A. et al. The significance of intra-arterial infusion therapy for neoadjuvant chemotherapy. Gan To Kagaku Ryoho 1994;21:264 – 271.

7. Интервенционная радиология в онкологии (пути развития и технологии): Научно-практическое издание. Ред.: А. М. Гранов, М. И. Давыдов. СПб.: Фолиант; 2007.

19. Awesh Kumar Yadav, Pradeep Mishra, Anil K. Mishra et al. Development and characterization of hyaluronic acid — anchored PLGA nanoparticulate carriers of doxorubicin. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2007;3:246 – 257.

8. Каплина Э. Н., Вайнберг Ю. П. Деринат — природный иммуномоделятор для детей и взрослых. М.: Научная книга; 2005.

20. Bai S., Thomas C., Rawat A. et al. Recent progress in dendrimer-based nanocarriers. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2006;23 (6):437 – 495.

9. Каплун А. П., Ле Банг Шон, Краснопольский Ю. М. и соавт. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ. Вопр. мед. химии 1999; 45Меркулов Э. В. и др. Способ лечения злокачественных образований. Патент RU Кл. А 61 К 31 / 70 № 2004972. 1993.

21. Ball D., Rose E. Alpert E. Alpha-fetoprotein levels in normal adults. Am. J. Med. Sci. 1992;303 (3):157 – 159.

10. Никитин Е. А., Глазкова О. И. «Волшебные пули»: моноклональные антитела в онкологии (обзор). Лечащий врач 2007;6:8 – 11. 11. Северин Е. С., Родина А. В. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии. Успехи биологич. химии 2006;46:43 – 64. 12. Чулкин Д. Производство микроисточников и микросфер для брахитерапии. Росс. нанотехнологии 2009;4 (7-8):16 – 18. 13. Agarwal A., Gupta U., Asthana A. et al. Dextran conjugated dendritic nanoconstructs as potential vectors for anti-cancer agent. Biomaterials 2009;30 (21):3588 – 3596.

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

22. Bidwell G. L. 3rd, Davis A. N., Fokt I. et al. A thermally targeted elastin-like polypeptide-doxorubicin conjugate overcomes drug resistance. Invest. New Drugs 2007;25 (4):313 – 326. 23. Cantore M., Fiorentini G., Cavazzini G. et al. Four years experience of primary intra-arterial chemotherapy (PIAC) for locally advanced and recurrent breast cancer. Minerva Chir. 1997;52 (9):1077 – 1082. 24. Cavaliere F., Valle M., De Simone M. et al. 120 peritoneal carcinomatoses from colorectal cancer treated with peritonectomy and intra-abdominal chemohyperthermia: a S. I. T. I. L. O. multicentric study. In Vivo 2006;20 (6A):747 – 750. 25. Chen C., Han D., Zhang Y. et al. The freeze-thawed and freeze-dried stability of cytarabine-encapsulated multivesicular liposomes. Int. J. Pharm. 2010;387 (1-2):147 – 153.

M E D I C I N E

О Н К О Л О Г И Я

> >

26. Cheng Y., Zak O., Aisen P. et al. Structure of the human transferrin receptor — transferrin complex. Cell 2004;6:565–576. 27. Dave S. R., Gao X. Monodisperse magnetic nanoparticles for biodetection, imaging, and drug delivery: a versatile and evolving technology. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2009;1 (6):583 – 609. 28. Derossi D., Joliot A. H., Chassaing G. et al. The third helix of the Antennapedia homeodomain translocates through biological membranes. J. Biol. Chem. 1994;269:10444 – 10450. 29. Deshayes S., Morris M. C., Divita G. et al. Cell-penetrating peptides: tools for intracellular delivery of therapeutics. Cell. Mol. Life Sci. 2005;62:1839 – 1849. 30. Dharap S. S., Wang Y., Chandna P. et al. Tumor-specific targeting of an anticancer drug delivery system by LHRH peptide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005;102:12962 – 12697. 31. Dragovich T., Mendelson D., Kurtin S. et al. Phase 2 trial of the liposomal DACH platinum L-NDDP in patients with therapyrefractory advanced colorectal cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 2006;58 (6):759 – 764.

43. Hamazoe R. Experimental studies on continuous hyperthermic peritoneal perfusion in the treatment for peritoneal metastases of cancer. Nippon Geka Gakkai Zasshi 1983;84 (11):1117 – 1129. 44. Kamps J. A., Konig G. A., Velinova M. J. et al. // L. Drug Targeting 2000;8:235 – 245. 45. Kern W., Beckert B., Lang N. et al. Phase 1 and pharmacokinetic study of hepatic arterial infusion with oxaliplatin in combination with folinic acid and 5-fluorouracil in patients with hepatic metastases from colorectal cancer. Ann. Oncol. 2001;12 (5):599 – 603. 46. Kim J. Y., Bae H. S. A controlled clinical study of serosainvasive gastric carcinoma patients who underwent surgery plus intraperitoneal hyperthermo-chemo-perfusion (IHCP). Gastric Cancer 2001;1:27 – 33.

32. Dubikovskaya E. A., Thorne S. H., Pillow T. H. et al. Overcoming multidrug resistance of small-molecule therapeutics through conjugation with releasable octaarginine transporters, Proc Natl. Acad. Sci. USA 2008;105 (34):12128–12133.

47. Kreuter J., Shamenkov D., Petrov V. et al. Apolipoprotein mediated transport of nanoparticle bound drugs across the blood brain barrier. J. Drug Target 2002;10:317 – 325.

33. Duprat J. P., Domingues A. L., Coelho E. G. et al. Long-term response of isolated limb perfusion with hyperthermia and chemotherapy for Merkel cell carcinoma. Eur. J. Surg. Oncol. 2009;35 (6):568 – 572.

48. Ku Y., Fukumoto T., Tominaga M. et al. Single catheter technique of hepatic venous isolation and extracorporeal charcoal hemoperfusion for malignant liver tumors. Am. J. Surg. 1997;173 (2):103 – 109.

34. Ebbesen M., Jensen T. G. Nanomedicine: techniques, potentials, and ethical implications. J. Biomed. Biotechnol. 2006;5:515 – 519.

49. Lang S. A., Glockzin G., Dahlke M. H. et al. The techniques of peritonectomy and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Zentralbl Chir. 2009;134 (5):443 – 449.

35. Euliss L. E., DuPont J. A., Gratton S. et al. Imparting size, shape, and composition control of materials for nanomedicine. Chem. Soc. Rev. 2006;35 (11):1095 – 1104.

50. Leonard R. C, Williams S., Tulpule A. et al. Improving the therapeutic index of anthracycline chemotherapy: focus on liposomal doxorubicin (Myocet). Oliveros Breast. 2009: 18 (4): 218 – 224.

36. Fiorentini G., Cantore M., Rossi S. et al. Hepatic arterial chemotherapy in combination with systemic chemotherapy compared with hepatic arterial chemotherapy alone for liver metastases from colorectal cancer: results of a multi-centric randomized study. In Vivo 2006;20 (6A):707 – 709. 37. Fiorentini G., Rossi S., Bernardeschi P., et al. Is there a new drug beyond floxuridine for intra-arterial hepatic chemotherapy in liver metastases from colorectal cancer? J. Clin. Oncol. 2005;23 (9):2105; author reply 2106. PubMed PMID: 15774801.

51. Li M., Liu X., Zhou S. et al. Effects of alpha fetoprotein on escape of Bel 7402 cells from attack of lymphocytes. BMC Cancer 2005;5:96. 52. Lin C. P., Yu H. C., Cheng J. S. et al. Clinical effects of intraarterial infusion chemotherapy with cisplatin, mitomycin C, leucovorin and 5-flourouracil for unresectable advanced hepatocellular carcinoma. J. Chin. Med. Assoc. 2004;67 (12):602 – 610.

38. Gholam A., Peyman G. A. Micro- and nanoparticulates. Advanced Drug Delivery Reviews 2005;57:2047 – 2052.

53. Lutsenko S. V., Feldman N. B., Finakova G. V. et al. Antitumor activity of α-fetoprotein and epidermal growth factor conjugates in vitro and in vivo. Tumour Biol. 2000;5:367 – 374.

39. Grabellus F., Kraft C., Sheu S. Y. et al. Evaluation of 47 soft tissue sarcoma resection specimens after isolated limb perfusion with TNF-alpha and melphalan: histologically characterized improved margins correlate with absence of recurrences. Ann. Surg. Oncol. 2009;16 (3):676 – 686.

54. Mansoor M., Amiji Lilian E. et al. Biodistribution and Pharmacokinetic Analysis of Paclitaxel and Ceramide Administered in Multifunctional Polymer-Blend Nanoparticles in Drug Resistant Breast Cancer Model. Molecular pharmaceutics 2008;5 (4):516 – 526.

40. Gradishar W. J. Albumin-bound paclitaxel: a next-generation taxane. Expert Opin. Pharmacother. 2006;7 (8):1041 – 1053.

55. Medvedeva N. V., Ipatova O. M., Ivanov Iu. D. et al. Nanobiotechnology and nanomedicine. Biomed Khim. 2006;52 (6):529 – 546.

41. Grundker C., Huschmand Nia. A., Emons G. Gonadotropinreleasing hormone receptor-targeted gene therapy of gynecologic cancers. Mol. Cancer Ther. 2005;4:225 – 231.

42. Guadagni S., Aigner K. R., Palumbo G. et al. Pharmacokinetics of mitomycin C in pelvic stopflow infusion and hypoxic pelvic perfusion with and without hemofiltration: a pilot study of patients with recurrent unresectable rectal cancer. J. Clin. Pharmacol. 1998;38 (10):936 – 944.

56. Montagnani F., Migali C., Fiorentini G. Progression-free survival in bevacizumab-based first-line treatment for patients

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

with metastatic colorectal cancer: is it a really good end point? J. Clin. Oncol. 2009;27 (28):132 – 133. 57. Moos T., Morgan E. H. Restricted transport of anti-transferrin receptor antibody (OX26) through the blood-brain barrier in the rat. Neurochem. 2001;79:119 – 129. 58. Muchmore J. H. Regional chemotherapy plus hemofiltration for the treatment of regionally advanced malignancy. Cancer 1996;78 (5):941 – 943. 59. Muchmore J. H., Preslan J. E., George W. J. Regional chemotherapy for inoperable pancreatic carcinoma. Cancer 1996;78:664 – 673.

О Н К О Л О Г И Я

72. Rousselle C., Clair P., Lefauconnier J. M. et al. New advances in the transport of doxorubicin through the blood-brain barrier by a peptide vector-mediated strategy. Mol. Pharmacol. 2000;57:679 – 686. 73. Saif M. W., Podoltsev N. A., Rubin M. S. et al. Phase II Clinical Trial of Paclitaxel Loaded Polymeric Micelle in Patients with Advanced Pancreatic Cancer. Cancer Invest. 2010;28 (2):186–194. 74. Severin S. E., Moskaleva E. Yu., Shmyrev I. I. et al. α-fetoprotein-mediated targeting of anti-cancer drugs to tumor cells in vitro. Biochem. Mol. Biol. Int. 1995;37:385 – 392.

60. Muchmore J. H., Wanebo H. J. Regional chemotherapy: overview. Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2008;17 (4):709 – 730.

75. Sharkey R. M., Goldenberg D. M. Targeted therapy of cancer: new prospects for antibodies and immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 2006;56:226 – 243.

61. Nahar M., Dutta T., Murugesan S. et al. Functional polymeric nanoparticles: an efficient and promising tool for active delivery of bioactives. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2006;23:259 – 318.

76. Suzawa T., Nagamura S., Saito H. et al. Enhanced tumor cell selectivity of adriamycin-monoclonal antibody conjugate via a poly (ethylene glycol) — based cleavable linker. J. Control Release 2002;19:229 – 242.

62. Noble C. O., Guo Z., Hayes M. E. et al. Characterization of highly stable liposomal and immunoliposomal formulations of vincristine and vinblastine. Cancer Chemother. Pharmacol. 2009;64 (4):741 – 751.

77. Taeger G., Grabellus F., Podleska L. E. et al. Effectiveness of regional chemotherapy with TNF-alpha/melphalan in advanced soft tissue sarcoma of the extremities. Int. J. Hyperthermia 2008;24 (3):193 – 203.

63. Ohkawa K., Hatano T., Yamada K. et al. Bovine serum albumin-doxorubicin conjugate multidrug resistance in a rat hepatoma. Cancer Res. 1993;15:4238 – 4242.

78. Torchilin V. P. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives // Pharm. Res. — 2007. –Vol. 24, № 1. — P. 1 – 16.

64. Padussis J. C., Steerman S. N., Tyler D. S. et al. Pharmacokinetics & drug resistance of melphalan in regional chemotherapy: ILP versus ILI. Int. J. Hyperthermia 2008;24 (3);239 – 49. 65. Paranjpe P. V., Chen Y., Kholodovych V. et al. Tumortargeted bioconjugate based delivery of camptothecin: design, synthesis and in vitro evaluation. J. Control Release 2004;100 (2):275 – 292. 66. Pelkmans L., Fava E., Grabner H. et al. Genome-wide analysis of human kinases in clathrin- and caveolae / raft-mediated endocytosis. Nature 2005;436:78 – 86. 67. Pelz J. O., Doerfer J., Hohenberger W. et al. A new survival model for hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in tumor-bearing rats in the treatment of peritoneal carcinomatosis. BMC Cancer 2005;5:56. 68. Popa B., Popiel M., Gulie L. et al. Endovascular treatment of primary hepatic tumours. J. Med. Life 2008;1 (4):383 – 389. 69. Qian Z. M., Li H., Sun H. et al. Targeted drug delivery via the transferrin receptor-mediated endocytosis pathway. Pharmacol. Rev. 2002;54:561 – 587. 70. Rahman A. M., Yusuf S. W., Ewer M. S. Anthracyclineinduced cardiotoxicity and the cardiac-sparing effect of liposomal formulation. Int. J. Nanomedicine 2007;2 (4):567 – 583. 71. Ros T. Twenty Years of Promises: Fullerene in Medicinal Chemistry. Medicinal Chemistry and Pharmacological Potential of Fullerenes and Carbon Nanotubes 2008:1 – 21.

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

№ 5 2010

79. Tsukioka Y., Matsumura Y., Hamaguchi T. et al. Pharmaceutical and biomedical differences between micellar doxorubicin (NK911) and liposomal doxorubicin (Doxil). Jpn. J. Cancer Res. 2002;93 (10):1145 – 1153. 80. Ukei T., Okagawa K., Uemura Y. et al. Effective intra-arterial chemotherapy for acinar cell carcinoma of the pancreas. Dig Surg. 1999;16 (1):76 – 79. 81. Westedt U., Kalinowski M., Matthias W. et al. Poly (vinyl alcohol) — graft-poly (lactide-co-glycolide) nanoparticles for local delivery of paclitaxel for restenosis treatment. J. Controlled Release 2007;119:41 – 51. 82. Van IJken M. G., van Etten B., Guetens G. et al. Balloon catheter hypoxic abdominal perfusion with Mitomycin C and Melphalan for locally advanced pancreatic cancer: a phase I – II trial. Eur. J. Surg. Oncol. 2004;30 (6):671 – 680. 83. Vives E., Richard J. P., Rispal C. et al. TAT peptide internalization: seeking the mechanism of entry. Curr. Protein Pept. Sci. 2003;4:125 – 132. 84. Xiong X. B., Ma Z., Lai R. et al. The therapeutic response to multifunctional polymeric nano-conjugates in the targeted cellular and subcellular delivery of doxorubicin. Biomaterials 2010;31 (4):757 – 768. 85. Zakharian T. Y., Seryshev A., Sitharaman B. et al. A fullerene-paclitaxel chemotherapeutic: synthesis, characterization, and study of bi overcomes ological activity in tissue culture. J. Am. Chem. Soc. 2005;127 (36):12508 – 12509.

M E D I C I N E

С Т О М А Т О Л О Г И Я

> >

СОСТОЯНИЕ МИКРОБНОЙ ФЛОРЫ ПОЛОСТИ РТА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКАЗАТЕЛЯХ РН У ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА Лукина Г. И., Маев И. В., Базикян Э. А. Московский государственный медико стоматологический университет

Целью исследования явилось выявление возможной корреляции рН слюны, рН пищевода, изменений количественных и качественных показателей микробной флоры у пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ, а также пациентов с патологией слизистой оболочки полости рта, не имеющих в анамнезе заболеваний ЖКТ. Клинически обследованы 305 пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ и патологией слизистой оболочки полости рта, разделенные на 8 диагностических групп, включая контрольную. Применялись цитологический и бактериологический методы изучения микрофлоры. Исследование показало наличие дисбаланса микрофлоры на поверхности языка во всех группах обследуемых, что было связано с преобладанием определенного вида резидентной флоры. У пациентов с различными заболеваниями тенденция была различной. Некоторое уменьшение обсемененности наблюдалось в группе с невыраженной симптоматикой заболеваний эзофагогастродуоденальной и холецистопанкреатической зон. Наибольшая зависимость от снижения показателей рН полости рта выявлена у грибов Candida, менее — у фузобактерий и лептотрихий и наименьшая — у кокковой флоры. Исследование выявило также корреляцию изменений рН полости рта, желудка, уровень обсемененности условно патогенной флорой полости рта у пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ, а также у пациентов с патологией слизистой оболочки полости рта. Ключевые слова: заболевания верхних отделов ЖКТ; патология слизистой оболочки полости рта; изменения pH и микрофлоры полости рта; взаимосвязь.

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

С Т О М А Т О Л О Г И Я

№ 5 2010

Введение Заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) широко распространены среди людей различных возрастов. Желудочная кислотность признана причиной изменений внутри полости рта. При этом возможны изменения кислотности и в полости рта, особенно при попадании в нее рефлюксного содержимого. Известно также, что изменения рН ротовой жидкости не могут не сказаться на количестве и видовом составе микрофлоры, обитающей на поверхности слизистой оболочки полости рта. Высокая частота обнаружения у пациентов зубных отложений, обложенности языка говорит о присутствии большого количества микробной флоры, которая также может изменять рН полости рта. По данным литературы, длительные и частые рефлюксы, констатированные в группах пациентов с заболеваниями эзофагогастродуоденальной и холецистопанкреатической зон, также могут изменять и рН полости рта [1]. Целью исследования явилось выявление возможной корреляции рН слюны, рН пищевода, изменений количественных и качественных показателей микробной флоры у пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ, а также пациентов с патологией слизистой оболочки полости рта, не имеющих в анамнезе заболеваний ЖКТ.

Материал и методы исследования Клинически обследовано 305 пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ и патологией слизистой оболочки полости рта, разделенные на 8 диагностических групп, включая контрольную. Мужчин было 139 (45,5%,), женщин 166 (54,5%). 30 пациентов, обратившихся к стоматологу с целью профилактического осмотра, у которых полость рта была здоровой или санированной и у которых не было заболеваний ЖКТ, были определены в группу I. Во II группу (35 человек) были включены пациенты с патологией слизистой оболочки полости рта (единичные афты, гиперкератоз, папулы, пастозность слизистой оболочки), не имеющие заболеваний ЖКТ. В группу III вошли 40 пациентов, имеющие заболевания верхних отделов ЖКТ в стадии ремиссии, которые в плановом порядке явились на контрольное обследование после лечения основного заболевания. В группу IV было включено 34 пациента с неэрозивной рефлюксной болезнью. Группу V составили 40 пациентов I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, VI группу — пациенты с хроническими гастродуоденитами и гастродуоденальными язвами (42 человека), VII группу — пациенты с хроническим холециститом, дискинезиями желчного пузыря (41 человек), VIII — пациенты с хроническим панкреатитом (43 человека). Пациенты, включенные в группы IV–VIII, на момент обращения к врачу предъявляли жалобы, характерные для заболеваний ЖКТ в подострой или острой стадии. Гигиена полости рта у большинства обследованных была неудовлетворительной и требовала коррекции. Всем пациентам была проведена коррекция гигиены полости рта, по возможности — адекватная санация полости рта. В полости рта рН измерялась в нестимулированной смешанной слюне, которая в разных группах исследуемых имела вариации. Микрофлора ротовой полости определялась цитологоческим и бактериологическим методами. Язык находится на границе ротовой полости и эзофагогастродоуденальной зоны и подвержен воздействиям стрессовых факторов, обусловленных патологическими процессами в обоих указанных отделах ЖКТ. Поверхность корня языка является не только местом обитания большого количества микрофлоры, но и первичным звеном полости рта, которое испытывает кислотный стресс при попадании на нее рефлюксного содержимого и изменении рН ротовой жидкости [2–4]. Цитологический метод имеет преимущества по скорости получения результатов и по информативности реальной картины, имеющей место на исследуемой поверхности, требует минимум трудо- и материалозатрат. Указанными методами обследования были все охвачены пациенты каждой группы.

Результаты исследования и их обсуждение Наблюдалось заметное снижение рН слюны у пациентов III – VI групп (от 5,7 ± 0,4 до 5,3 ± 0,2). Несколько меньшее снижение показателей рН наблюдалось в группах VII – VIII (от 5,9 ± 0,7 до 6,1 ± 0,8). Средняя рН пищевода у пациентов III – VI групп была в пределах от 5,2 ± 0,1 до 6,0 ± 0,8, а в группах VII – VIII — от 7,0 ± 1,3 до 7,4 ± 1,0. Сравнение данных рН-метрии полости рта и пищевода выявило параллельность их изменений в группах (рис. 1, 2).

M E D I C I N E

С Т О М А Т О Л О Г И Я

> >

В группе II рН слюны показала снижение, которое было недалеко от нейтральной. При заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта такое снижение рН было более выраженным. Анализ обсемененности поверхности языка различными видами микрофлоры при цитологических исследованиях выявил преобладание лептотрихий в 63% случаев. Лептотрихии не выявлены в контрольной группе пациентов. В группе V с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью таких пациентов было преобладающее большинство (82,1%). Фузобактерии и грибы Candida встречались в соскобах реже (в 35,5 и 29% случаев соответственно). Смешанная микрофлора была выявлена у обследованных больных в 22,8% случаев. Грибы Candida чаще обитали у пациентов III – VI групп. Причем у пациентов с вялой симптоматикой заболеваний ЖКТ распространенность грибов была самой высокой (в 42,9% случаев). Условия обитания, связанные с закислением полости рта, а также проведение эрадикационной терапии Рис. 1 ПОКАЗАТЕЛИ PH[МЕТРИИ СЛЮНЫ

Рис. 2 СРЕДНЕЕ PH ПИЩЕВОДА

с использованием антибиотиков способствуют росту этого вида грибов. Несколько реже грибы встречались у пациентов с патологией слизистой оболочки полости рта (38,9%) и совсем редко — у пациентов с заболеваниями органов холецистопанкреатической зоны. Фузобактерии чаще выявлялись в группе III (85,7%). В IV группе больных с неэрозивной рефлюксной болезнью фузобактерии встречались в 47,6%, случаев, в V группе больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью — в 64,3% случаев. В остальных группах данный вид микрофлоры значительно различался по частоте встречаемости и составил соответственно в VI группе 35%, в VII — 16,7%, в VIII — 36,4%. При микробиологических исследованиях соскобов со слизистой оболочки полости рта (корень языка) всего было выделено, идентифицировано и проанализировано различных видов бактерий от 178 пациентов. В частности, выделены Streptococcus spp., Enterococcus spp. (гем+), Fusobacterium spp., Leptotrichia spp., Candida spp. У 3 пациентов группы VI были выявлены лактобактерии. Стрептококки преобладали у пациентов с панкреатитами — в 87,5% случаев. Реже они обнаруживались в группе больных с неэрозивной рефлюксной болезнью — в 56,2% случаев. В контрольной группе ни у одного пациента стрептококки обнаружены не были. Энтерококки обнаружены также у пациентов в группе с панкреатитами (в 31,3% случаев) и вовсе не обнаружены в I и III группах. Фузобактерии чаще обнаруживались в группе V (83,3%) группе, а в контрольной — только в одном случае. Лептотрихии выявлены у большинства пациентов в группах с выраженной симптоматикой заболеваний ЖКТ: IV группа — 87,5%, V группа — 66,7%, VI группа — 73,3%, VII группа — 88,2%, VIII группа — 62,5%. Грибы Candida чаще высевались в группах пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (56,3%), с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (50%), с заболеваниями ЖКТ в стадии ремиссии (38,5%), с гастродуоденитами и язвенной бролезнью (33,3%). У пациентов с заболеваниями органов холецистопанкреатической зоны доля пациентов, у которых высеяны грибы Candida в большом количестве, составила: в группе VII — 17,6%; в группе VIII — 12,5%. Увеличение количества грибов послужило основанием для диагностики хронического кандидоза у этих пациентов. У 1 пациента (4,1%) второй группы и 1 больной (4,3%) третьей группы в мазках были обнаружены пакующиеся формы бластоспор и мицелия грибов

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

Рис. 3

№ 5 2010

Рис. 4

ОБСЕМЕНЕННОСТЬ ПОВЕРХНОСТИ ЯЗЫКА FUSOBACTERIUM SPP.

ОБСЕМЕНЕНИЕ ПОВЕРХНОСТИ ЯЗЫКА LEPTOTRIX SPP.

рода Candida. В третьей группе (38,5%) у таких пациентов отмечался в анамнезе хронический гастрит или рефлюксная болезнь. У пациентов с патологией слизистой оболочки полости рта, по данным бактериологических исследований, условия для размножения Candida spp. (42,1%) и лептотрихий (36,8%) были достаточно благоприятны. Реже высевались фузобактерии (10,5%). У каждого третьего из обследованных больных были выявлены ассоциации микробной флоры в различных вариантах и ее увеличение. При сопоставлении результатов бактериологического и цитологического исследований выявлена корреляция данных в группах IV – VIII (рис. 3). В группах II и V цитологический метод оказался более чувствительным, так как выявил большее число пациентов, у которых обнаружены Leptotrix spp. В остальных группах показатели коррелировали друг с другом (рис. 4). Грибы рода Candida намного чаще обнаруживались при бактериологических исследованиях в группах IV и V, если сравнивать эти показатели с показателями цитологических исследований. В остальных группах результаты практически совпадали (рис. 5). Стрептококки высевались у большого количества пациентов во всех группах, исключая контрольную. VIII (87,5%) и III (84,6%) группы лидировали по этому показателю. Энтерококки чаще высевались в группе с ГД и язвенной болезнью (40% случаев) (рис. 6). Сравнивая показатели кислотности и состояния микрофлоры полости рта, несложно заметить рост количества фузобактерий у пациентов в группах V и III (по данным цитологического и бактериологического методов). В этих группах зафиксированы низкие показатели кислотности в полости рта (среднее рН 5,2 и 5,7 соответственно) и изменения I N T E N S I V E

С Т О М А Т О Л О Г И Я

A N D

C R I T I C A L

Рис. 5 ОБСЕМЕНЕННОСТЬ ПОВЕРХНОСТИ ЯЗЫКА CANDIDA SPP.

Рис. 6 ОБСЕМЕНЕННОСТЬ КОККОВОЙ ФЛОРОЙ ПОВЕРХНОСТИ ЯЗЫКА

в пищеводе. Лептотрихии в полости рта комфортно чувствовали себя примерно в тех же условиях, но у пациентов с другими заболеваниями. Чаще всего они обнаруживались в группах IV (среднее рН 5,5) и VII (среднее рН 5,9). Грибы Candida были более избирательны к снижению показателей кислотности и чаще присутствовали у пациентов

M E D I C I N E

С Т О М А Т О Л О Г И Я

> >

с рефлюксной болезнью, гасродуоденитами и язвенной болезнью. Кокковая флора оказалась более стойкой к условиям обитания, четкой зависимости от изменений рН среды и нозологических форм заболеваний выявлено не было.

Заключение Дисбаланс микрофлоры на поверхности языка наблюдался во всех группах обследуемых, страдающих заболеваниями верхних отделов ЖКТ

в различные периоды заболеваний. Этот дисбаланс был связан с преобладанием определенного вида резидентной флоры. У пациентов с различными заболеваниями тенденция была различной. Некоторое уменьшение обсемененности наблюдалось в группе с невыраженной симптоматикой заболеваний эзофаго-гастродуоденальной и холецисто-панкреатической зон. Наибольшая зависимость от снижения показателей рН полости рта выявлена у грибов Candida, менее — у фузобактерий и лептотрихий и наименьшая — у кокковой флоры.

Литература

1. Campisi G., Lo Russo L., Di Liberto C. et al. Saliva variations in gastro-oesophageal reflux disease // J. Dent. — 2008. — Vol. 36, № 4. — P. 268 – 271. Epub 2008 Mar 4. PMID: 18313197 [PubMed — in process].

3. Гажва С. И. Значение особенностей строения слизистой оболочки языка для диагностики заболеваний ЖКТ. В: Стоматология на пороге нового тысячелетия // Сб. тезисов. — М., 2001. — С. 35 – 36.

2. Банченко Г. В. Язык — «зеркало» организма. — М.: Медицина, 2000.

4. Liberali S. Oral impact of gastro-oesophageal reflux disease: a case report // Aust. Dent. J. — 2008. — Vol. 53, № 2. — P. 176 – 179. PMID: 18494975 [PubMed — in process].

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

Есть ссылки красным и черным рядом. Какие лишние? < <

Х И Р У Р Г И Я

№ 5 2010

ОСТРЫЙ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ ПАНКРЕАТИТ С ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ У РЕБЕНКА 7 МЕСЯЦЕВ; КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ Рябов А. Б., Волобуев А. В., Сотников А. Ю., Рохоев М. А., Казанцев А. П., Керимов П. А., Рубанский М. А., Нечушкина И. В., Капкова О. А., Рыбакова Д. В. НИИ ДОГ У РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва Рябов Андрей Борисович 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23 Тел.: +7 (903) 580 5183 E mail: ryabovdoc@mail.ru;

стрый панкреатит (ОП) у детей — редкое заболевание. Рост заболеваемости ОП (10–15 на 100 000) в последние двадцать лет связан с увеличением частоты закрытой травмы живота и широким использованием токсичных для поджелудочной железы (ПЖ) лекарств, а также в результате улучшения диагностики [1 – 3]. ОП — полиэтиологическое заболевание; у детей причины его возникновения иные, чем у взрослых. М. D. Stringer и соавт. [3] привели данные об этиологии острого панкреатита у детей, полученные в результате двух крупных исследований в США (табл. 1). Как видно из табл. 1, преобладали травматический, идиопатический ОП и ОП на фоне системных заболеваний. Более редкими являются врожденные формы острого и хронического ОП в результате мутаций разных генов (PRSS1, СFTR, SPINK1), а также вследствие нарушения формирования системы протоков ПЖ (стеноз или гипертрофия сфинктера Одди, стеноз места впадения дорзального протока) [4; 5]. Летальность при остром панкреатите у детей колеблется от 2 до 10% [6 – 9]. При осложненном течении заболевания с формированием абсцессов или инфицированием асептических некрозов забрюшинного пространства летальность возрастает до 11–57% [4; 9]. Основными причинами смерти у детей при ОП являются рефрактерный к терапии шок и полиорганная недостаточность [8]. У детей младшего возраста (до 3 лет) ОП в основном связан с системной патологией, особенно гемолитическим уремическим синдромом. В этом возрасте нехарактерно тяжелое течение заболевания [10]. I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

В литературе мы не нашли описания острого послеоперационного панкреатита c тяжелым течением у детей младшего возраста. В этой связи мы решили представить клиническое наблюдение острого послеоперационного панкреатита с тяжелым течением с исходом в фиброз у ребенка 7 месяцев, оперированного по поводу нейробластомы забрюшинного пространства. А также рассмотреть через призму данного клинического наблюдения вопросы планирования хирургических операций в гепатопанкреатодуоденальной зоне, профилактики, прогнозирования и лечения ОП с учетом фазы течения и тяжести заболевания. Клиническое наблюдение. Ребенку 7 месяцев в связи с жалобами родителей на запоры по месту жительства выполнена УЗКТ брюшной полости, при которой была выявлена забрюшинная опухоль. Пациент был направлен в НИИ ДОГ РОНЦ (Москва), где ему провели комплекс диагностических мероприятий. По данным лучевых методов диагностики (УЗКТ и PКТ-ангиографии), в забрюшинном пространстве слева от средней линии определялся опухолевый узел размерами 6,1  4,6  4,7 см округлой формы, неоднородный структуры, с включениями кальцинатов. Опухоль располагалась спереди сосудов левой почки, вдоль ее медиального края проходила верхняя брыжеечная артерия (рис. 1). Данные сцинтиграфии с 123I – MIBG свидетельствовали о наличии активной специфической ткани нейрогенной природы в забрюшинном пространстве слева. При цитологическом исследовании костного мозга клеток опухоли в пределах просмотренного материала найдено не было.

M E D I C I N E

Х И Р У Р Г И Я

> >

Таблица 1 ЭТИОЛОГИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА У ДЕТЕЙ [3] Причины

S. L. Werlin и соавт. (2003), % (n = 180)

J. R. DeBanto и соавт. (2002), % (n = 301)

Системные заболевания

Травма

Лекарства

Билиарная патология

Инфекция

Трансплантация

—

Метаболические наруш.

Анатомические варианты

ЭРПХГ*

Наследственные причины

Идиопатические

Другие

Примечание: ЭРПХГ* — эндоскопическая ретроградная панкреато холангиография.

Рис. 1 РКТ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ С В / В КОНТРАСТИРОВАНИЕМ: ФРОНТАЛЬНЫЙ СРЕЗ ОПУХОЛИ ПРОЕКЦИОННО СРЕДНИХ ОТДЕЛОВ ПОЧЕК. ОПУХОЛЬ СПЕРЕДИ СОСУДОВ ЛЕВОЙ ПОЧКИ

При поступлении в хирургическое отделение: состояние ребенка хорошее, развитие соответствует возрасту (вес 10 кг, рост 71 см). Нарушений со стороны жизненно важных функций органов и систем выявлено не было. Анализ данных обследования позволил сделать заключение, что у ребенка локализованная форма нейробластомы. Операция. В связи с отсутствием инвазии опухоли в окружающие анатомические структуры

и увеличенных параортальных лимфатических узлов было принято решение о лапароскопическом удалении опухоли. Показания к данному виду хирургического вмешательства при нейробластомах забрюшинного пространства, по данным литературы, находятся на стадии разработки [11]. Мы стремимся взвешенно подходить к определению показаний к применению открытой или эндоскопической хирургии при нейробластоме. При планировании хирургического вмешательства учитываем размеры опухоли, соотношение объема опухоли и брюшной полости, инвазию опухоли в прилежащие структуры, локализацию ее, наличие у опухоли капсулы, структуру опухоли и поражение регионарных лимфатических узлов. Ребенок был оперирован лапароскопически в объеме удаления забрюшинной опухоли. На операции стало очевидным, что связь капсулы опухоли с окружающими структурами оказалась более выраженной, чем предполагалось до операции. Опухоль подрастала к восходящей части 12-перстной кишки и начальному отделу верхней брыжеечной артерии. Поджелудочная железа прилежала к верхнему полюсу опухоли. В процессе операции тело и хвост ПЖ были отделены от капсулы опухоли гармоническим скальпелем, кроме того, была осуществлена довольно травматичная тракция ПЖ на этапе мобилизации опухоли. Опухоль была удалена моноблочно

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

и извлечена в контейнере через разрез в подвздошной области. В связи с техническими трудностями время операции составило 180 минут, однако кровопотеря была небольшой — 80 мл. Операционноанестезиологический период протекал гладко. Морфологическое исследование и стадия заболевания. При гистологическом исследовании обнаружена недифференцированная нейробластома. По критериям Shimada: опухоль бедна стромой, индекс MKI 210, недифференцированный вариант; по Joshi: гистологическая степень злокачественности — 3. В исследованном материале амплификации гена N-myc обнаружена не была. Таким образом, у ребенка выявлена IIA стадия заболевания (по INSS). C учетом гистологических характеристик и возраста пациента при радикально выполненной операции ребенку показано наблюдение без проведения адъювантной полихимиотерапии. Послеоперационный период. Ранний послеоперационный период в течение первых 6 суток протекал без особенностей. Ребенок дышал самостоятельно, обезболивался адекватно. На следующий день после операции был переведен из реанимации в отделение. Гипертермию в вечернее время до 38 °С связывали с послеоперационной резорбцией (рис. 2). Питание через рост было начато с первых суток после операции. Стул был со вторых суток после операции. Дренаж удален на вторые сутки. Ультразвуковой мониторинг брюшной полости и плевральных полостей осуществлялся в первые трое послеоперационных суток ежедневно; скоплений жидкости не определялось. Панкреатическую амилазу исследовали на первые сутки после операции, она составила 24 E / л (N: 13 – 53 E / л). В дальнейшем (с 13-х суток после операции) уровень этого фермента не превышал верхнюю границу нормы. На пятые сутки после операции отметили серозное отделяемое без запаха из места стояния дренажа в незначительном количестве. Через двое суток отделяемое приобрело слизистый характер и желтоватый оттенок, что было расценено как нагноение раны. При осмотре во сне ребенок реагировал на пальпацию левых отделов живота. Отмечен рост лейкоцитов с 4,5 до 12 · 109 / л. При УЗКТ брюшной полости по ходу дренажного канала под брюшной стенкой диагностировано скопление жидкости размером 4,4 2,0 2,5 см. Было принято решение о коррекции антибиотикотерапии. На следующий день в связи с гектической лихорадкой в вечернее время и лейкоцитозом под УЗКТ-контролем было произведено дренирование жидкостного скопления. I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

Х И Р У Р Г И Я

№ 5 2010

Ежесуточно выделялось до 100 мл мутного экссудата желтого цвета слизистой консистенции без запаха. Состояние расценено как формирующийся трубчатый кишечный свищ. В посевах был получен рост Enterococcus faecalis. Ребенок переведен на парентеральное питание. При УЗКТ жидкостных скоплений в брюшной полости не было. Отмечалось снижение температуры (рис. 2) и лейкоцитоза до 15,0 · 109 / л. На двенадцатые послеоперационные сутки отделяемое по свищу прекратилось, отмечена выраженная гиперемия кожных покровов вокруг свища и болезненность в левых отделах брюшной полости. При УЗКТ стала определяться жидкость в брюшной полости слоем до 1,5 см. Предпринята попытка операционной коррекции дренажа в области свища. На операции: гнойного содержимого в дренированной полости и дефекта кишечной стенки не выявлено. Определялись казеозные массы. Были взяты посевы и установлен дренаж. Через 2 часа после операции у больного развилось шоковое состояние со снижением Hb до 40 г / л. Отмечено увеличение в объеме живота за счет большого количества свободной жидкости (по данным УЗКТ). С целью исключения геморрагической природы шока выполнена ревизия раны и пункционное дренирование брюшной полости. Признаков кровотечения не выявлено. Из брюшной полости эвакуировано 300 мл серозно-геморрагической жидкости. На следующие сутки состояние ребенка продолжало ухудшаться. Значительно повысились показатели билирубина — более 250 мкмоль / л (рис. 3), в основном за счет прямой фракции, и трансаминаз (рис. 4). Выполнено КТ-ангиография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с в / в болюсным контрастированием, при которой выявлено, что паренхима печени диффузно Рис. 2 ТЕМПЕРАТУРНАЯ КРИВАЯ В РАННИЙ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД

M E D I C I N E

Х И Р У Р Г И Я

> >

неоднородна, отмечено умеренное расширение желчных протоков. Поджелудочная железа с неровными контурами, ее паренхима неоднородна с зонами пониженной плотности (участки некроза). Спереди от ПЖ определялось жидкостное скопление, распространявшееся в сальниковую сумку и левое периренальное пространство, ингибируя паранефральную клетчатку слева (рис. 5). Тест на трипсиноген был положительный. Таким образом, только на 13-е сутки был сформулирован диагноз: острый послеоперационный панкреатит с тяжелым течением. Учитывая, что дальнейшее ухудшение состояния больного было связано с развитием механической желтухи, усугубляющей течение панкреатита, было выполнено (на 14-е сутки) под УЗКТ-контролем

чрескожное, чреспеченочное дренирование желчного пузыря. Разрешение механической желтухи, антибактериальная, дезинтоксикационная терапии и парентеральное питание в течение 10 суток привели к стабилизации состояния пациента, нормализации формулы крови и ее биохимических показателей. На 34-е сутки после операции были произведены холангиография и ЭГДС. По данным исследований, отмечена сохраняющаяся гипертензия в желчном дереве и отсутствие поступления желчи в 12-перстную кишку. Клинически был отмечен ахоличный стул и диффузная кровоточивость тканей. В расширенных коагулограммах выявлялась коагулопатия. Кроме того, при холангиографии диагностирован дистальный панкреатический свищ (рис. 6).

Рис. 3 ДИАГРАММА УРОВНЯ БИЛИРУБИНА

Рис. 4 ДИАГРАММА УРОВНЯ ТРАНСАМИНАЗ ПЕЧЕНИ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

Для возврата желчи эндоскопически был заведен назоинтестинальный капилляр, а также установлен дренаж в зону панкреатического свища. Дальнейшее лечение особенностей не имело. Ребенок выписан на 75-е сутки после операции. Через 5 месяцев пациент был оперирован в плановом порядке в связи с развившейся стриктурой интрапанкреатической части общего желчного

Х И Р У Р Г И Я

№ 5 2010

протока в объеме холецистэктомии, формирования гепатикоеюноанастомоза на отключенной по Ру петле. После этой операции ребенок был выписан на 14-е сутки в удовлетворительном состоянии. В настоящее время срок наблюдения с момента первой операции составил 17 месяцев. Ребенок развит в соответствии с возрастными нормами, данных за рецидив заболевания нет.

Рис. 5 РКТ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ С В / В КОНТРАСТИРОВАНИЕМ (13[Е СУТКИ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ):

А — фронтальный срез на уровне пж и селезенки — отек забрюшинного пространства; Б — фронтальный срез на уровне левой почки — отек паранефрия и клетчатки забрюшинного пространства

Рис. 6 ХОЛАНХИОГРАФИЯ (34[Е СУТКИ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ):

А — расширение гепатикохоледоха, стеноз терминального отдела холедоха, отсутствие сброса контраста в 12 п. к.; Б — контрастированы главный панкреатический проток и дистальный панкреатический свищ

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

M E D I C I N E

Х И Р У Р Г И Я

> >

Обсуждение Послеоперационный панкреатит — чрезвычайно редкое и малоизученное состояние. В крупных эпидемиологических исследованиях оно не рассматривается в качестве этиологического фактора возникновения острого панкреатита [7; 6]. У взрослых ПП составляет менее 1% все форм ОП [12]. В доступной нам литературе мы не встретили исследований, посвященных острому послеоперационному панкреатиту в педиатрической практике (исключение — посттрансплантационный панкреатит). В работе D. C. Whitcomb, M. E. Lowe [13] представлены данные об этиологии острого панкреатита у 1276 детей, однако такой формы, как «послеоперационный ОП», нет. По-видимому, послеоперационный ОП в большинстве случаев протекает субклинически, не оказывая большого влияния на послеоперационный период у пациента, если, конечно, не рассматривать течение острого панкреатита после выполненных спленэктомий [14]. Пациенты в послеоперационный период находятся на голоде и парентеральной нутритивной поддержке в условиях эпидурального обезболивания с профилактическим введением еще интраоперационно садостатина и контрикала. Подобные профилактические и лечебные мероприятия во многом обеспечивают субклиническое течение ОП. В практике онкологического стационара большинство послеоперационных панкреатитов развивается после вмешательств, во время которых выполняется лимфодиссекция по ходу сосудов чревного ствола или удаление забрюшинных опухолей, взаимодействующих с поджелудочной железой. Основными причинами развития воспаления в ПЖ являются, по-видимому, нарушение локального кровоснабжения железы и травма (механическая, термическая) ациноцитов. В приведенном наблюдении, несмотря на сложность хирургического вмешательства, у хирургов не было впечатления о значительной операционной травме ПЖ. Поэтому диагностика острого панкреатита и понимание тяжести процесса произошли не сразу. Мы не были готовы к оценке тяжести ОП и прогнозированию течения данного заболевания. Кроме того, профилактическая терапия (интра- и послеоперационная) ОП несколько замаскировала дебют заболевания, а фазы течения ОП были более длительными. Мы неправильно интерпретировали отделяемое по дренажному каналу как нагноение раны и кишечный свищ, которые появились на пятые сутки. Сейчас понятно,

что у пациента был дистальный панкреатический свищ. Активный панкреатический секрет вызвал выраженные воспалительные изменения тканей в области свищевого отверстия, а нарушение дренажа панкреатического сока, и, следовательно, развитие внутрипротоковой гипертензии обусловили запуск на 12-е послеоперационные сутки всего каскада патогенеза острого панкреатита с яркой фазой энзимной токсемии. Рассматривая ситуацию ретроспективно, мы считаем, что в данном случае были завышены показания к эндоскопическому удалению опухоли, что привело к травме ПЖ во время вмешательства. Подтверждением сложности хирургического вмешательства является его длительность. В то же время разработку техники лапароскопических операций при нейробластоме мы считаем перспективным направлением. Клиническая симптоматика при ОПП неспецифична и определяется симптомами динамической кишечной непроходимости и интоксикации. В нашем случае у ребенка в первые сутки после операции заболевание протекало субклинически, поэтому ребенок на следующий день после операции был переведен в палату из реанимационного отделения. Подъем температуры до 38 °С был зафиксирован на 2-е сутки после операции (расценен как резорбтивная лихорадка), что заставило усилить антибактериальную терапию. Чаще всего при ОПП в течение первых трех суток отмечается повышение уровня панкреатической амилазы и липазы плазмы крови, более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы. Уровень амилаземии не отражает тяжесть течения заболевания, и через несколько суток происходило уклонение фермента. У нас не было настороженности в плане ОПП, поэтому панкреатическую амилазу исследовали только на первые сутки после операции и уровень ее был в пределах нормы. Специфичным при ОП считается тест на трипсиноген в моче [15], но у нашего пациента этот показатель был определен лишь на 13-е сутки. В диагностике заболевания большую помощь нам оказали лучевые методы. УЗКТ и РКТ позволяют охарактеризовать структуру ПЖ, протоковые системы ПЖ и печени, диагностировать отек забрюшинного пространства и зоны разряжения, жидкостные скопления в брюшной и плевральных полостях [5]. В первые сутки после операции УЗКТ может быть затруднена из-за большого количества газа в кишечнике в результате динамической кишечной

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

непроходимости, поэтому КТ- или МРТ-томографии могут быть более информативны в дебюте заболевания. К сожалению, мы только на 13-е сутки выполнили РКТ-ангиографию, при которой стал очевиден диагноз острого панкреатита с распространением по левому типу. Хирургами во время операции была недооценена травматичность хирургического вмешательства в отношении ПЖ, поэтому реаниматологи не были информированы о риске послеоперационного панкреатита. В должном объеме не проводились профилактические мероприятия, состояние ребенка не анализировалось с позиции острого послеоперационного панкреатита, и мы не были готовы к определению диагноза состояния по существующим прогностическим шкалам, адаптированным для детского возраста. Различные прогностические критерии, основанные на клинических и лабораторных данных, призваны оценить тяжесть течения заболевания в первые 48 часов. Прогностическая система Ranson была разработана более 30 лет назад, но и в настоящее время признается «золотым стандартом» в определении прогноза тяжести течения ОП у взрослых [16]. Эта система явилась своего рода катализатором для разработки других прогностических шкал и критериев, в том числе и для детей [4; 7]. Системы оценки острых физиологических нарушений и хронических расстройств здоровья, которые применяются у взрослых пациентов с ОП (Glasgow и АPCHE-II), оказались нечувствительными или чрезвычайно сложными для использования их у детей [17; 18; 7]. Поэтому J. R. DeBanto и соавт. [7] на большом ретроспективном материале (301 пациент) выделили 8 прогностических критериев тяжести течения ОП у детей.

Х И Р У Р Г И Я

№ 5 2010

При наличии трех критериев предложенная система превосходит прогностические шкалы Ranson и Glasgow по чувствительности (70% vs. 30% и 35% соответственно) и отрицательной прогностической ценности (91% vs. 85% и 85%). Специфичность и положительная прогностическая ценность несколько ниже (79% vs. 94% и 94%) и (45% vs. 57% и 61%). Предложенная система проста в использовании, не требует большого числа критериев, но позволяет прогнозировать течение заболевания, а значит, планировать терапию и местонахождение пациента (в обычной палате или в отделении интенсивной терапии). При наличии трех и более критериев ребенок должен находиться в реанимационном отделении. Безусловно, прогностические системы носят пока ориентировочный характер. Для оценки тяжести состояния необходимо исследовать целый спектр показателей: уровень глюкозы, кальция, газов крови и pH, ферментов печени, форменные элементы крови, мочевину и креатинин. С-реактивный белок — важный маркер, отражающий активность воспаления. У взрослых его концентрация выше 150 мг/л в первые 48 часов при поступлении свидетельствует о тяжелом воспалении ПЖ [15; 9]. Целесообразно исследовать при ОП уровень прокальцитонина, однако его значимость у детей еще не исследована [19]. В исследовании Б. Р. Гельфанд и соавт. [20] концентрация прокальцитонина более 2 нг / мл являлась пороговым уровнем, свидетельствующим об инфицировании ткани ПЖ. В нашем наблюдении на 15–17-е сутки после операции прокальцитонин находился в интервале 0,5–2 нг/мл. Гипербилирубинемия и желтуха при ОП развиваются в результате вторичного спазма сфинктера Одди или сдавления интрапанкреатической части общего желчного протока за счет отека головки

Таблица 2 ОЦЕНКА ПРОГНОЗА ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ОП ПО СИСТЕМЕ R. DEBANTO ET AL. [7] Первые 24 часа

Первые 48 часов

I N T E N S I V E

A N D

Возраст

< 7 лет

Вес

< 23 кг

Лейкоциты

> 18,500

ЛДГ

> 2000 Eд / л

Содержание кальция

< 8,3 мг / дл

Альбумин

< 2,6 г / дл

Секвестрация жидкости

> 75 мл / кг / 48 ч

Увеличение уровня мочевины

> 5 мг / дл

C R I T I C A L

M E D I C I N E

Х И Р У Р Г И Я

> >

ПЖ. В нашем случае на 13-е сутки была отмечена гипербилирубинемия за счет прямой фракции с максимальным уровнем общего билирубина к 15-м суткам (более 250 мкмоль / л), что потребовало дренирования желчного дерева (рис. 3). Анемия может обозначать тяжелый геморрагический панкреатит. Падение гематокрита более 10 единиц в первые 48 часов коррелирует с плохим прогнозом [4; 9]. В ключевые 12-е сутки течения заболевания, когда развертывалась фаза энзимной токсемии, уровень Hb был 40 g / l. Снижение определяемого Hb связано, по-видимому, за счет системного сладжа эритроцитов в микроциркуляторном русле. Несмотря на полиэтиологичность ОП, основные моменты его патогенеза одинаковы («взрыв» активности свободных радикалов, разгерметизация протоковой системы, уклонение ферментов, энзимная токсемия, полиорганная недостаточность). Соответственно программы терапии, в целом универсальные вне зависимости от причин воспаления, безусловно, должны учитывать тяжесть и фазу течения воспалительного процесса в ПЖ. Комплекс консервативных мероприятий включает: 1) устранение боли; 2) коррекцию центральной гемодинамики и периферического кровообращения; 3) дезинтоксикационную терапию; 4) подавление секреторной активности ПЖ и коррекцию энтеральной недостаточности; 5) коррекцию газового состава крови и функциональной недостаточности внутренних органов; 6) профилактику гнойных поражений; 7) нутритивную и метаболическую поддержку [21]. Еюнальное кормление необходимо начинать после разрешения кишечной непроходимости, оно минимально стимулирует выработку ферментов и бикарбонатов ПЖ [5; 22]. Рандомизированные исследования у взрослых подтвердили, что энтеральное питание связано с улучшением иммунного статуса, уменьшением бактериальной транслокации из кишки, меньшим количеством септических и метаболических осложнений и дешевле, чем парентеральное питание [27; 12] [24; 25]. В нашем наблюдении пациент в течение 10 суток находился на полном парентеральном питании, а еюнальный катетер был заведен лишь для возврата желчи после дренирования ЖП. Антибиотики широкого действия при наличии асептических некрозов дают выигрыш в плане профилактики их нагноения [23; 25]. Кроме того, должна быть рассмотрена профилактика грибковой инфекции для предотвращения грибкового

сепсиса [3]. Пациент получал массивную антибактериальную и противогрибковую терапию, что позволило избежать нагноения асептических некрозов забрюшинного пространства. Сегодня в рандомизированных исследованиях исследуется множество агентов патогенетической терапии ОП. Некоторые пациенты могут иметь выигрыш от подобной терапии, которая не должна применяться рутинно: октреатид, антипротеазные средства (габексат мезилат и апротинин), перитонеальный лаваж, антогонист фактора активации тромбоцитов, лексипафант, локсиглумид [5]. Для профилактики и лечения ОП мы используем октреатид и контрикал. В нашем наблюдении ребенок получал октреатид по стандартной схеме с момента перевода его на полное парентеральное питание. У детей чрезвычайно редко выполняют операции по поводу острого панкреатита, если речь не идет о посттравматическом остром панкреатите. Нам удалось ввиду отсутствия абсолютного доказательства инфицирования асептических некрозов в забрюшинном пространстве избежать хирургического вмешательства в фазе энзимной токсемии, когда состояние ребенка было критическим. В настоящее время установлено, что чревосечение в фазе энзимной токсемии нецелесообразно и даже противопоказано в силу ряда факторов. К ним относятся: невозможность оценить границу некрозов ранее 5–6 суток; увеличение сроков динамической непроходимости и риска инфицирования некрозов; риск кровотечения на фоне коагулопатии и усугубления катаболических процессов операционной травмой [21]. Современная тенденция хирургических вмешательств при развитии гнойно-некротических осложнений (не ранее 8 – 14 суток от начала заболевания) направлена на выполнение отсроченных малоинвазивных вмешательств: чрескожное или лапароскопическое дренирование абсцессов с системной антибиотикотерапией. При наличии ферментативного холецистита производится его дренирование [26]. В заключение хотим отметить, что планирование хирургического этапа лечения при опухолях панкреато-дуоденальной зоны должно обеспечивать условия для прецизионного оперирование в области ПЖ. Кроме того, необходимо учитывать возможность развития послеоперационного панкреатита, поэтому должны быть предприняты профилактические меры. Целесообразно также использовать системы прогноза тяжести течения острого панкреатита, адаптированные для детского возраста.

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

Х И Р У Р Г И Я

№ 5 2010

Литература 1. Lerner A., Branski D., Lebenthal E. Pancreatic diseases in children // Pediatr. Clin. North. Am. — 1996. — Vol. 43. — P. 125 – 156. 2. Schmittenbecher P. P., Rapp P., Dietz H. G. Traumatic and nontraumatic pancreatitis in pediatric surgery // Eur. J. Pediatr. Surg. — 1996. — Vol. 6. — P. 86 – 91. 3. Stringer M. D., Davison S. M., McClean P. et al. Multidisciplinary management of surgical disorders of the pancreas in childhood // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2005. — Vol. 40. — P. 363 – 367. 4. Hillemeier С., Gryboski J. D. Acute Pancreatitis in Infants and Children // Yale J. Biol. and Med. — 1984. — Vol. 57. — P. 149–159. 5. Stringer M. D. Pancreatitis and pancreatic trauma // Sem. in Ped. Surg. — 2005. — Vol. 14. — P. 239 – 246. 6. Werlin S. L., Kugathasan S., Frautschy B. C. Pancreatitis in children // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2003. — Vol. 37. — P. 591 – 595. 7. DeBanto J. R., Goday P. S., Pedroso M. R. et al. Acute pancreatitis in children // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97. — P. 1726 – 1731. 8. Berney T., Belli D., Bugmann P. et al. Influence of severe underlying pathology and hypovolemic shock on the development of acute pancreatitis in children // J. Pediatr. Surg. — 1996. — Vol. 31. — P. 1256 – 1261.

14. Алексеев В. С., Катанов Е. С., Алексеев С. В. Развитие острого послеоперационного панкреатита при лечении травмы селезенки // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. — 2009. — Vol. 6. — P. 17 – 21. 15. Neoptolemos J. P., Kemppainen E. F., Mayer J. M. et al. Early prediction of severity in acute pancreatitis by urinary trypsinogen activation peptide: a multicentre study // Lancet. — 2000. — Vol. 355. — P. 1955 – 1960. 16. Ranson J. H. C. Etiological and prognostic factors in human acute pancreatitis. A review // Am. J. Gastroenterol. — 1982. — Vol. 77. — P. 633 – 638. 17. Blaney S. L., Imrie C. W., O’Neill J. et al. Prognostic factors in acute pancreatitis // Gut. — 1984. — Vol. 25. — P. 1340 – 1346. 18. Tran D. D., Cuesta M. A. Evaluation of severity in patients with acute pancreatitis // Am. J. Gastroenterol. — 1992. — Vol. 87. — P. 604 – 608. 19. Bihari D. Monitoring procalcitonin is of value in acute pancreatitis // Br. Med. J. — 2004. — Vol. 329. — P. 232. 20. Гельфанд Б. Р., Филимонов М. И., Бурневич С. З. и др. Прокальцитониновый тест в комплексной оценке тяжести состояния больных с деструктивным панкреатитом // Интенс. тер. — 2006. — № 1. 21. Пугаев А. В., Ачкасов Е. Е. Острый панкреатит. — М.: Профиль, 2007.

9. Pezzilli R., Morselli-Labate A. M.. Castellano E. et al. Acute pancreatitis in children. An Italian multicentre study // Digest. Liver Dis. — 2002. — Vol. 34. — P. 343 – 348.

22. Vu M. K., van der Veek P. P., Frolich M. et al. Does jejunal feeding activate exocrine pancreatic secretion? // Eur. J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 29. — P. 1053 – 1059.

10. Kandula L., Lowe M. E. Etiology and Outcome of Acute Pancreatitis in Infants and Toddlers // J. Ped. — 2008. — Vol. 152. — P. 106 – 110.

23. Yousaf M., McCallion K. Diamond T. Management of severe acute pancreatitis // Br. J. Surg. — 2003. — Vol. 90. — P. 407–420.

11. Nuchtern J. G. Envolving role of minimally invasive surgery in treatment of neuroblastoma. Advances in Neuroblastoma Research. — Stockholm, Sweden. 21 – 24 June, 2010. — P. 78. 12. Gardner T. B., Brian S. Berk B. S. Pancreatitis, Acute: Differential Diagnoses & Workup. WebMD professional. Updated: Dec 29, 2009. 13. Whitcomb D. C., Lowe M. E. // Pediatric Gastrointestinal Disease/Walker W. A. — 4th ed. — 2002. — Vol. 2. — P. 1584–1590.

24. Marik P. E., Zaloga G. P. Meta-analysis of parenteral nutrition versus enteral nutrition in patients with acute pancreatitis // Br. Med. J. — 2004. — Vol. 328. — P. 1407 – 1410. 25. Sharma V. K., Howden C. W. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a metaanalysis // Pancreas. — 2001. — Vol. 22. — P. 28–31. 26. McKay C. J., Imrie C. W. The continuing challenge of early mortality in acute pancreatitis // Br. J. Surg. — 2004. — Vol. 9. — P. 1243 – 1244.

Список сокращений ОПП — острый послеоперационный панкреатит INSS — International Neuroblastoma Staging System индекс MKI — индекс митоз-кариорексис УЗКТ — ультразвуковая компьютерная томография РКТ — рентген-компьютерная томография

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

M E D I C I N E

Х И Р У Р Г И Я

> >

АУТОИММУННЫЙ ПАНКРЕАТИТ, ДООПЕРАЦИОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА Яшина Н. И., Кармазановский Г. Г., Егоров В. И. Институт хирургии им. А. В. Вишневского Минздравсоцразвития

утоиммунный панкреатит (АИП) — особая форма хронического панкреатита, характеризующаяся отличными от всех прочих этиологических форм заболевания патогенезом, патоморфологической картиной, диагностическими критериями, подходами к лечению [1; 2]. Заболевание обычно проявляется умеренным болевым синдромом и желчной гипертензией или механической желтухой, что клинически и радиологически имитирует рак поджелудочной железы. В сочетании с обратимостью процесса все это требует обязательного выявления этого заболевания, однако диагностика, клиническая картина и терапия его по объективным причинам неизвестны широкому кругу врачей. Ниже представлены краткое описание клинической картины и результатов инструментального исследования 6 больных с аутоиммунным панкреатитом, диагноз которого был установлен на основании гистологических признаков. Проведен ретроспективный анализ историй болезни и патогистологических препаратов 32 пациентов, перенесших панкреатодуоденальную резекцию в Институте хирургии им. А. В. Вишневского (Москва) в период 1994 – 2007 гг. по поводу рака поджелудочной железы, диагноз которого не подтвердился при плановом гистологическом исследовании. На основании строгих морфологических критериев в 26 случаях были выявлены признаки хронического калькулезного панкреатита, а в 6 случаях — аутоиммунного (лимфоплазмоцитарного склерозирующего) панкреатита, которые и явились предметом нашего дальнейшего исследования. Диагноз базировался на обнаружении выраженной диффузной или очаговой лимфоплазмоцитарной

инфильтрации вокруг панкреатических протоков, перидуктального фиброза, протоковой деструкции и облитерирующего флебита (рис. 1 а, б, в). Среди пациентов были две женщины и четверо мужчин; возраст больных составил от 36 до 62 лет; средний возраст 50,8 года. У одного пациента была атопическая крапивница, у одного — диабет, корригируемый диетой. Два пациента сообщили об умеренном употреблении алкоголя. Были изучены клинические и радиологические признаки аутоиммунного панкреатита у больных, а также ближайшие и отдаленные результаты их оперативного лечения. Сроки наблюдения больных колебались от 6 месяцев до 13 лет. Клинически аутоиммунный панкреатит проявлялся потерей веса у всех пациентов и у 5 из них — механической желтухой, которая во всех случаях разрешилась до операции в результате эндоскопического стентирования желчных путей либо транспеченочной холецистостомии под ультразвуковым контролем. Боли у пациентов не были острыми и не были непосредственно связаны с приемом алкоголя. У всех больных при КТ и эндо-УЗИ определялось очаговое образование головки поджелудочной железы. Диффузное увеличение железы ни в одном случае до операции не было выявлено. На операции в трех случаях была выявлена очаговая и в трех случаях — диффузная инфильтрация железы. У пяти пациентов концентрация онкомаркера СА 19 – 9 была выше нормы не менее чем в два раза. Ни в одном случае не повышался уровень раковоэмбрионального антигена. При УЗИ с дуплексным сканированием и эндоУЗИ диагноз рака поджелудочной железы либо был

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

Х И Р У Р Г И Я

№ 5 2010

Рис. 1 ТИПИЧНЫЕ ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ АУТОИММУННОМ ПАНКРЕАТИТЕ:

а — склероз и атрофия ацинусов на фоне хроничес кого воспалительного инфильтрата состоящего из лимфоцитов; б — выраженная перидуктальная лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Показан проток первого порядка, окруженный хроническим воспалительным инфильтратом на фоне сопутству ющего фиброза; в — венулит. Набухание эндотели альных клеток, субэндотелиальный фиброз и вос палительная инфильтрация, ведущие к облитера ции просвета сосуда. Окраска гематоксилином и эозином, а, б — ув. 200, в — ув. 400. С — склероз, Ац — ацинус, П — проток, А — артерия, В — вена

твердо установлен, либо не исключался. При КТ в двух случаях был поставлен диагноз «хронический панкреатит», а в четырех случаях нельзя было исключить рак головки поджелудочной железы. У всех больных клиническим предоперационным диагнозом был «рак головки поджелудочной железы» с различной степенью инвазии мезентериальных сосудов и воротной вены. У всех больных операции отличались особой сложностью по сравнению с операциями по поводу рака, что было связано с интимным сращением ткани железы с окружающими тканями, верхними брыжеечными сосудами и воротной веной. Продолжительность операций составила 7,2 ± 1,2 часа. Кровопотеря — 1250 ± 900 мл. Четырем больным выполнена панкреатодуоденальная резекция с сохранением привратника, двум — гастропанкреатодуоденальная резекция.

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

Обсуждение Аутоиммунный панкреатит — вариант хронического панкреатита, развивающегося при отсутствии желчных камней, pancreas divisum, злоупотребления алкоголем или других причин, обычно вызывающих хронический панкреатит. Впервые «первичный воспалительный склероз поджелудочной железы», сопровождавшийся гипергаммаглобулинемией, «…развившийся, видимо, вследствие аутоиммунизации», описали H. Sarles и соавт. [3] в 1961 году. Эта работа была отмечена только в 1995 году, когда K. Yoshida и соавт. сформулировали стойкие признаки особой формы хронического панкреатита, обусловленной аутоиммунными нарушениями [4]. Подробное описание симптомов заболевания было представлено в ряде работ японских авторов [5; 6]. Были описаны случаи сочетания АИП с ревматоидным артритом,

M E D I C I N E

Х И Р У Р Г И Я

> >

синдромом Шегрена, первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом, болезнью Крона, язвенным колитом, системной красной волчанкой, сиаладенитом, увеитом и ретроперитонеальным фиброзом. Аутоиммунную природу заболевания подтвердила эффективность стероидной терапии [7; 6]. Несмотря на развитие медицинских технологий, диагностика АИП остается сложной задачей, важность которой несомненна в связи с возможностью терапевтического лечения вместо сложного и рискованного хирургического вмешательства. Пока в большинстве сообщений, посвященных АИП, заболевание выявляется при изучении препарата, удаленного при резекции поджелудочной железы по поводу предполагаемой опухоли [8]. Макроскопически поджелудочная железа при АИП диффузно уплотнена, твердая на ощупь. У части больных на фоне неизмененной железы четко определяется опухолевый узел. Гистологическим критерием заболевания является циркулярная перидуктальная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, иногда представленная гранулемами, состоящими из эпителиоидных клеток без некротических изменений. Характерными признаками являются также облитерирующий флебит, ацинарная атрофия и интерстициальный фиброз [9; 10]. При так называемом системном аутоиммунном панкреатите желчные пути и желчный пузырь, почки, легкие и слюнные железы могут поражаться плотным лимфоплазмоцитарным инфильтратом с пролиферацией миофибробластов. Клиническая картина при АИП довольно разнообразна. Наиболее частыми симптомами являются боли или дискомфорт в животе (35%), желтуха (60%) и потеря веса (75–80%) (K. P. Kim, 2004). В отличие от первичного склерозирующего холангита, характерными признаками которого являются лентовидные сужения желчных путей, локальные четкообразные стриктуры или вид протоковой системы в виде «обрезанного дерева», АИП необходимо подозревать при выявлении диффузного сужения или протяженной сегментарной стриктуры интрапанкреатической части общего желчного протока (рис. 2). Симптомы АИП обычно регрессируют на фоне стероидной терапии, что нехарактерно для первичного склерозирующего холангита. Классическим КТ-признаком АИП при диффузном поражении железы является ее «колбасообразное» утолщение с гомогенным ослаблением, умеренным

усилением при контрастировании с периферическим гиподенсным ободком (рис. 3). Обычно отмечаются потеря дольчатой структуры, минимальная реакция перипанкреатического жира и увеличение регионарных лимфоузлов. При длительном течении заболевания практически всегда наблюдается атрофия хвоста поджелудочной железы. Локальные поражения обычно представлены гиподенсным или изоденсным массивом (рис. 4) и более характерны для головки поджелудочной железы. Дифференциальный диагноз между локальными формами АИП и опухолью на основании одной лишь КТ труден. Существенную помощь при этом может оказать обнаружение такого типичного для АИП признака, как диффузное сужение главного панкреатического протока (ГПП), а также регрессия «воспалительной псевдоопухоли» в самой железе, легких, почках и парааортальной клетчатке через 1 – 2 недели после начала стероидной терапии. Размеры железы уменьшаются, исчезает или уменьшается гиподенсный ободок. Обычно разрешаются панкреатические и (или) желчные стриктуры [11; 12]. При РПХГ типичным признаком АИП является диффузное или сегментарное сужение ГПП, исчезновение притоков первого и второго порядков. Прилежащие к стриктуре отделы ГПП расширены незначительно. Другой характерной находкой при РПХГ является сужение интрапанкреатического отдела общего желчного протока, неравномерное сужение внепеченочных желчных путей и реже — престенотическое расширение вне- и внутрипеченочных желчных путей [11]. Эндоскопическая ультрасонография (эндо-УЗИ) позволяет определить диффузное или локальное увеличение поджелудочной железы, ее диффузную гипоэхогенность. Тонко- или толстоигольная биопсия под контролем эндо-УЗИ позволяет установить диагноз АИП, однако широкого внедрения эти методы не получили [13]. МРТ и МР-холангиография (МРХПГ) при типичном АИП выявляют диффузное увеличение поджелудочной железы, периферический гипоинтенсивный ободок, продолженное или локальные сужения ГПП [12; 14]. АИП обычно начинают подозревать после радиологических исследований. Дифференциальный диагноз проводится в первую очередь с раком поджелудочной железы и алкогольным хроническим панкреатитом. Патогномоничными признаками АИП являются диффузное увеличение

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

Рис. 2

№ 5 2010

Рис. 3

ПАЦИЕНТ С АИП, 37 ЛЕТ. ЧЕТЫРЕ НЕДЕЛИ ПОСЛЕ ХОЛЕЦИСТОСТОМИИ ПОД УЗ[КОНТРОЛЕМ ПО ПОВОДУ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ

ПАЦИЕНТКА С АИП, 56 ЛЕТ, С ЖАЛОБАМИ НА ПОЯВЛЕНИЕ БОЛЕЙ В ЭПИГАСТРИИ, ИРРАДИИРУЮЩИХ В СПИНУ

Больной впоследствии был оперирован с подозрением на рак поджелудочной железы. Фистулография. Диффузное сужение общего жел чного протока на протяжении 5,4 см. Расширение общего печеночного протока до 1,3 см выше уров ня сужения

КТ. Диффузное увеличение поджелудочной желе зы. Сегментарное сужение главного панкреатичес кого протока

поджелудочной железы при КТ и МРТ, отсутствие расширения ГПП, протокового и паренхиматозного калькулеза, а также продолженное сужение панкреатического протока. Выявление повышенного уровня иммуноглобулинов плазмы, особенно IgG4, или присутствие аутоантител весьма характерно для АИП. Типичные данные визуализации и лабораторные тесты позволяют начать кортикостероидную терапию. В случае локального образования в головке поджелудочной железы диагноз АИП нужно подозревать у пациентов с типичными лабораторными данными и установленным аутоиммунным заболеванием в анамнезе. У таких больных может быть полезна тонкоигольная биопсия, особенно если предполагается операция. Если цитологическое исследование не дает однозначного ответа, у пациентов с клиническими и лабораторными признаками АИП в качестве диагностического теста может применяться короткий курс стероидной терапии. В этих случаях необходимо использовать КТ- или МРТ-контроль через 2 – 4 недели от начала курса для верификации изменений в ткани железы (T. Saito, 2002). При этом важнейшим критерием АИП является полное рассасывание опухоли, так как уменьшение перифокального воспаления I N T E N S I V E

Х И Р У Р Г И Я

A N D

C R I T I C A L

Рис. 4 ПАЦИЕНТКА C АИП, 36 ЛЕТ

КТ. При контрастировании в венозную фазу на гра нице головки и крючковидного отростка интрапа ренхиматозно выявляется четко очерченная гипо денсная однородная зона мягкотканой плотности, четко дифференцирующаяся от окружающей паренхимы. Контур этой зоны (стрелка) гиперден сный, подчеркнуто выражен, толщиной до 2 мм, он определяет границу между неизмененной и пора женной паренхимой

M E D I C I N E

Х И Р У Р Г И Я

> >

происходит и при раке. Если остаются сомнения в опухолевой природе заболевания, показано хирургическое лечение. Нужно иметь в виду, что стероидная терапия не является обязательной, так как сообщалось о спонтанном рассасывании воспалительных опухолей поджелудочной железы, исчезновении

желтухи и стриктур [15;16]. Мы также наблюдали такой случай, иллюстрации представлены на рис. 5 а, б. Анализ патогистологических, клинических и инструментальных данных показал, что АИП имеет определенные клинические и инструментальные признаки, позволяющие заподозрить это

Рис. 5 КТ. АРТЕРИАЛЬНАЯ ФАЗА

В области перешейка поджелудочной железы определяется слабогиподенсная зона, выходя щая на передний контур поджелудочной железы. Патологическая область четко дифференциру ется от окружающей паренхимы, имеется едва заметный гиперденсный ободок. Больной был оперирован по поводу рака поджелудочной железы. На операции опухоль признана нерезектабельной и был сформирован обходной билиодигестивный анастомоз;

заболевание после КТ или МРТ. Однако, как мы видим из литературных данных и собственного опыта, относительная редкость АИП и недостаток информации о его проявлениях ограничивают возможности выявления как диффузных, так и локальных форм заболевания, а следовательно, их адекватного лечения. Кроме того, при локальных формах заболевания чрезвычайно трудно

Спустя год после первичного исследования. патологи ческие изменения в поджелудочной железе полностью исчезли

исключить рак поджелудочной железы, что влечет за собой сложное хирургическое вмешательство [17]. Все это делает актуальным изучение особенностей семиотики и диагностики АИП. Расширение и углубление наших знаний в этой области позволит пациентам своевременно получить необходимую терапию и отказаться от ненужного хирургического вмешательства.

Литература 1. Yoshida K., Toki F., Takeuchi T. et al. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality: proposal of the concept of autoimmune pancreatitis // Dig. Dis. Sci. — 1995. — Vol. 40. — P. 1561 – 1568.

2. Kodama T., Abe M., Sato H. et al. A case of pseudotumorous pancreatitis that presented unique pancreatoscopic findings with the peroral electronic pancreatoscope // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — Vol. 18. — P. 108 – 111.

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

3. Sarles H., Sarles J., Muratore R. et al. Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas — an autonomous pancreatic disease? // Am. J. Dig. Dis. — 1961. — Vol. 6. — P. 688 – 699. 4. Hirano K., Shiratori Y., Komatsu Y. et al. Involvement of the biliary system in autoimmune pancreatitis: a follow-up study // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — Vol. 1. — P. 453 – 464. 5. Furukawa N., Muranaka T., Yasumori K. et al. Autoimmune pancreatitis: Radiologic findings in three histologically proven cases // J. Comput. Assist. Tomogr. — 1998. — Vol. 22. — P. 880 – 883. 6. Ito T., Nakano I., Koyanagi S. et al. Autoimmune pancreatitis as a new clinical entity: Three cases of autoimmune pancreatitis with effective steroid therapy // Dig. Dis. Sci. — 1997. — Vol. 42. — P. 1458 – 1468. 7. Horiuchi A., Kaneko T., Yamamura N. et al. Autoimmune chronic pancreatitis simulating pancreatic lymphoma // Am. J. Gastroenterol. — 1996. — Vol. 91. — P. 2607 – 2609. 8. Hamano H., Kawa S., Horiuchi A. et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344. — P. 732 – 738. 9. Deshpande V., Mino-Kenudson M., Brugge W. et al. Autoimmune pancreatitis: more than just a pancreatic disease? A contemporary review of its pathology // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2005. — Vol. 129. — P. 1148 – 1154. 10. Zamboni G., Luttges J., Capelli P. et al. Histopathological features of diagnostic and clinical relevance in autoimmune

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

Х И Р У Р Г И Я

№ 5 2010

pancreatitis: a study on 53 resection specimens and 9 biopsy specimens // Virchows Arch. — 2004. — Vol. 445. — P. 552 – 563. 11. Sahani D. V., Kalva S. P., Farrell J. et al. Autoimmune pancreatitis: imaging features // Radiology. — 2004. — Vol. 233. — P. 345 – 352. 12. Yang D. H., Kim K. W., Kim T. K. et al. Autoimmune pancreatitis: radiologic findings in 20 patients // Abdom. Imaging. — 2006. — Vol. 31. — P. 94 – 102. 13. Levy M. J., Reddy R. P., Wiersema M. J. et al. EUS-guided trucut biopsy in establishing autoimmune pancreatitis as the cause of obstructive jaundice // Gastrointest. Endosc. — 2005. — Vol. 61. — P. 467 – 472. 14. Fukumori K., Shakado S., Miyahara T. et al. Atypical manifestations of pancreatitis with autoimmune phenomenon in an adolescent female // Intern. Med. — 2005. — Vol. 44. — P. 886 – 891. 15. Wakabayashi T., Kawaura Y., Satomura Y. et al. Longterm prognosis of duct-narrowing chronic pancreatitis: strategy for steroid treatment // Pancreas. — 2005. — Vol. 30. — P. 31 – 39. 16. Ozden I., Dizdaroglu F., Poyanli A. et al. Spontaneous regression of a pancreatic head mass and biliary obstruction due to autoimmune pancreatitis // Pancreatology. — 2005. — Vol. 5. — P. 300 – 303. 17. Finkelberg D. L., Sahani, D., Deshpande V. et al. Autoimmune Pancreatitis // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 355. — P. 2670 – 2676.

M E D I C I N E

Т Е Р А П И Я ,

И Н Ф Е К Ц И Я

> >

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА СТАЦИОНАРНОМ ЭТАПЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ Мишин В. Ю., Андрианова А. Ю., Боровицкий В. С., Ломова Л. А., Лузина Н. В., Мишина А. В., Осинцева И. Ю., Чурина Е. Г. Московский государственный медико стоматологический университет

роблема клинического излечения впервые выявленных больных туберкулезом легких является приоритетной для отечественной фтизиатрии [1 – 3]. По официальным статистическим данным, клиническое излечение впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких, зарегистрированных в 2007 году, наблюдалось в 53,3% случаев. При этом у больных — выделителей микобактерий туберкулеза (МБТ) и с кавернами этот показатель составил всего 31,5% [4; 5]. Столь низкая эффективность лечения впервые выявленных больных связана с нарастанием первичной лекарственной устойчивости (ПЛУ), которая в 2008 году составляла 33,2%, а также множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) МБТ к противотуберкулезным препаратам основного ряда [6; 7]; если в 1999 году первичная МЛУ составляла 6,7%, то в 2008-м — уже 13,6% [4; 5]. Для лечения впервые выявленных больных деструктивным

Целью исследования было изучение возможностей повышения эффективности стационарного лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением с помощью парентерального применения инъекционных форм изониазида, рифампицина, левофлоксацина и канамицина. Обследовано 120 больных соответствующего профиля, находившихся в стационаре на химиотерапии в течение трех месяцев. Возраст больных — от 20 до 50 лет; мужчин было 74 (61,6%), женщин — 46 (38,3%). В зависимости от способа введения противотуберкулезных препаратов больные были разделены на 3 группы по 40 человек, сопоставимые по половым, возрастным, клиническим и микробиологическим параметрам. Оценка эффективности лечения проводилась по показателям прекращения бактериовыделения и закрытия каверн в легких через 3 месяца стационарного лечения. Исследование показало преимущества парентерального введения противотуберкулезных препаратов, позволившее через 3 месяца добиться прекращения бактериовыделения в 92,5% случаев и закрытия каверн в легких в 80% случаев, что оказалось значительно выше, чем при других способах введения препаратов. Ключевые слова: туберкулез легких; деструктивные формы; терапия противотуберкулезными препаратами; парентеральное введение лекарств.

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

туберкулезом легких с высоким риском развития ПЛУ Приказом МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 года и Национальным руководством по фтизиатрии [7] определен IIб режим химиотерапии, который состоит из комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, канамицина (амикацина) и фторхинолона [1; 8]. Фторхинолоны (офлоксацин и левофлоксацин) обладают бактерицидным действием на МБТ, при этом у них установлен синергидный и / или аддитивный эффект с рифампицином, изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом и канамицином [1; 9 – 13]. Проведенные в последнее время многоцентровые исследования показали высокую эффективность IIб режима химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких. Показатель прекращения бактериовыделения методом посева достигал 80 – 85%, но показатель закрытия каверн в легких не превышал 50%. Однако в этих исследованиях, за исключением аминогликозидов, применялись таблетированные лекарственные формы противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, офлоксацин или левофлоксацин) или комбинированный препарат ломекомб [7; 14 – 19]. Вместе с тем более высокая эффективность химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких, как это подчеркивали А. Е. Рабухин [2] и А. Г. Хоменко [3], особенно по показателю закрытия каверн, может быть достигнута только при парентеральных методах введения инъекционных форм противотуберкулезных препаратов [7]. Целью настоящего исследования было изучение возможностей повышения эффективности лечения в стационаре впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением с помощью парентерального применения инъекционных форм изониазида, рифампицина, левофлоксацина и канамицина.

Материал и методы исследования Под наблюдением находились 120 впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с выделением МБТ (установлено методом микроскопии и посева мокроты на питательные среды), находившихся в стационаре на химиотерапии (интенсивная фаза) в течение трех месяцев. I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

Т Е Р А П И Я ,

И Н Ф Е К Ц И Я

№ 5 2010

Возраст больных — от 20 до 50 лет; мужчин было 74 (61,6%), женщин — 46 (38,3%). Все больные были рандомизированы на 3 группы по 40 человек. В 1-ю группу вошли больные, которым был назначен IIб режим химиотерапии; при этом пациенты получали: лимфотропно — изониазид и канамицин (рифампицин), внутривенно — рифампицин (изониазид), левофлоксацин и перорально — пиразинамид, этамбутол. 2-ю группу составили больные, которые получали раздельно — изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, левофлоксацин (перорально) и внутримышечно — канамицин. В 3-ю группу вошли больные, которые получали перорально комбинированный препарат ломекомб (состоящий из изониазида, пиразинамида, этамбутола и ломефлоксацина) и рифампицин, а внутримышечно — канамицин. Оценка эффективности лечения проводилась по показателям прекращения бактериовыделения методом посева и закрытия каверн в легких через 3 месяца стационарного этапа лечения [8]. Распределение больных в группах по клиническим формам туберкулеза легких представлено в табл. 1. Как следует из табл. 1, во всех группах отдельные клинические формы встречались у больных практически с одинаковой частотой (р > 0,05). При этом преимущественной клинической формой была инфильтративная, которая была диагностирована у пациентов 1-й, 2-й и 3-й групп в 72,5, 82,5 и 80% случаев соответственно (р > 0,05). Распределение больных в группах по распространенности процесса и размерам каверн в легких представлено в табл. 2. Как видно из табл. 2, среди больных различных групп существенной разницы в распространенности процесса и размерах каверн установлено не было (р > 0,05). Преимущественной была распространенность процесса в пределах 1–2-й долей легкого (в 1-й, 2-й и 3-й группах в 47,5, 50 и 50% случаев соответственно) с размерами каверн 2 – 3 см в диаметре (в 1-й, 2-й и 3-й группах в 55, 52,5 и 47,5% случаев соответственно, р > 0,05). Лекарственная чувствительность МБТ определялась непрямым методом абсолютных концентраций [8]. Распределение больных в группах по частоте и характеру первичной лекарственной устойчивости МБТ представлено в табл. 3. Как следует из табл. 3, среди всех изученных больных лекарственно чувствительные штаммы МБТ

M E D I C I N E

Т Е Р А П И Я ,

И Н Ф Е К Ц И Я

> >

Таблица 1 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ В НАБЛЮДАЕМЫХ ГРУППАХ ПО КЛИНИЧЕСКИМ ФОРМАМ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ (M ± m) Группа больных

Число больных

Клиническая форма: диссемини_ рованная

инфильтра[ тивная

казеозная пневмония

29; 72,5 ± 7,0

6; 15,0 ± 5,6

Абс. 40; % 100

5; 12,5 ± 5,2

Абс. 40; % 100

4; 10,0 ± 4,7

33; 82,5 ± 6,0

3; 7,5 ± 4,2

Абс. 40; % 100

4; 10,0 ± 4,7

32; 80,0 ± 6,3

4; 10,0 ± 4,7

Таблица 2 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ В НАБЛЮДАЕМЫХ ГРУППАХ ПО РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ПРОЦЕССА И РАЗМЕРАМ КАВЕРН В ЛЕГКИХ (M  m) Группа больных

Число больных

Распространенность:

Размеры каверн в диаметре:

до 1 доли

2 доли

3 и более долей

до 2 см

2–3 см

3 см и более

Абс. 40; % 100

14; 35,0 ± 7,5

19; 47,5 ± 7,9

7; 17,5 ± 6,0

12; 30,0 ± 7,2

22; 55,0 ± 7,8

6; 15,0 ± 5,6

Абс. 40; % 100

14; 35,0 ± 7,5

20; 50,0 ± 7,9

6; 15,0 ± 5,6

14; 35,0 ± 7,5

21; 52,5 ± 7,9

5; 12,5 ± 5,2

Абс. 40; % 100

15; 37,5 ± 7,6

20; 50,0 ± 7,9

5; 12,5 ± 5,2

16; 40,0 ± 7,7

19; 47,5 ± 7,8

5; 12,5 ± 5,2

Таблица 3 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ В НАБЛЮДАЕМЫХ ГРУППАХ ПО ЧАСТОТЕ И ХАРАКТЕРУ ПЕРВИЧНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МБТ (M  M) Группа больных

Из них МБТ:

Число больных с МБТ (+)

ЛЧ

МР

ПР

МЛУ

Абс. 40; % 100

21; 52,5 ± 7,9

3; 7,5 ± 4,1

9; 22,5 ± 6,6

7; 17,5 ± 6,0

Абс. 40; % 100

22; 55,0 ± 7,8

6; 15,0 ± 5,6

Абс. 40; % 100

22; 55,0 ± 7,8

4; 10,0 ± 4,7

8; 20,0 ± 6,3

6; 15,0 ± 5,6

Всего

Абс. 120; % 100

65; 54,2 ± 4,5

13; 10,8 ± 2,8

23; 19,2 ± 3,6

19; 15,8 ± 3,3

Примечание: ЛЧ — лекарственно чувствительные, МР — монорезистентные; ПР — полирезистентные; МЛУ — множественно лекарственно устойчивые.

Таблица 4 ПРЕКРАЩЕНИЕ БАКТЕРИОВЫДЕЛЕНИЯ И ЗАКРЫТИЕ КАВЕРН (CV) В ЛЕГКИХ ЧЕРЕЗ 3 МЕСЯЦА ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ В НАБЛЮДАЕМЫХ ГРУППАХ (M  M) Группа больных 1 2 3

Число больных Абс. 40; % 100 Абс. 40; % 100 Абс. 40; % 100

МБТ– через 3 мес. 37; 92,5 ± 4,2 33; 82,5 ± 6,0 34; 85,0 ± 5,6

МБТ+ через 3 мес. 3; 7,5 ± 4,2 7; 17,5 ± 6,0 6; 15,0 ± 5,6

М Е Д И Ц И Н А

CV– через 3 мес. 32; 80,0 ± 3,7 17; 42,5 ± 7,8 19; 47,5 ± 7,9

К Р И Т И Ч Е С К И Х

CV+ через 3 мес. 8; 20,0 ± 3,7 23; 57,5 ± 7,8 21; 52,5 ± 7,9

С О С Т О Я Н И Й

< <

были выявлены в 54,2% случаев, а лекарственно устойчивые — в 43,8%; при этом монорезистентные МБТ наблюдались в 10,8% случаев, полирезистентные — в 19,2% и МЛУ — в 15,8%. Приведенные данные, свидетельствующие о высоком уровне лекарственной устойчивости МБТ к основным противотуберкулезным препаратам, в том числе МЛУ, близки к данным официальной статистики в РФ, согласно которым уровень первичной лекарственной устойчивости составляет 33,2% и первичной МЛУ — 13,6%. Наконец следует сказать, что во всех группах больных характер лекарственной чувствительности МБТ был практически одинаковым. Так, лекарственно чувствительные штаммы МБТ были выявлены у больных 1-й, 2-й и 3-й групп в 55,0 и 55,5% случаев, а множественно лекарственная устойчивость МБ — в 17,5 и 15% случаев соответственно (р > 0,05). Таким образом, выделенные группы больных были практически идентичны по половым, возрастным, клиническим и микробиологическим параметрам, что позволило объективно оценить эффективность IIб стандартного режима химиотерапии при различных методах применения противотуберкулезных препаратов.

Результаты лечения и их обсуждение Сведения о прекращении бактериовыделения, определяемом по методу посева, и закрытии каверн в легких через 3 месяца интенсивной фазы химиотерапии у больных в наблюдаемых группах представлены в табл. 4. Как видно из табл. 4, через 3 месяца интенсивной фазы химиотерапии у больных 1-й группы, где в основном применялись парентеральные методы введения противотуберкулезных препаратов, прекращение бактериовыделения было установлено в 92,5% случаев, что на 10% больше, чем у пациентов 2-й группы, где применялись раздельные таблетированные формы лекарств, и на 7,5% больше, чем у больных 3-й группы, где использовался комбинированный препарат ломекомб (р > 0,05). Наиболее существенное различие между группами обнаружено по показателю закрытия каверн. Так, у больных 1-й группы каверны закрылись в 80% случаев, тогда как во 2-й группе — только в 42,5% случаев, а в 3-й группе — в 47,5% случаев (р < 0,05). I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

Т Е Р А П И Я ,

И Н Ф Е К Ц И Я

№ 5 2010

Нежелательные побочные реакции на противотуберкулезные препараты выявлены у больных 1-й группы в 7 случаях (17,5 ± 6,0%), у больных 2-й группы — в 8 случаях (20,0 ± 6,3%) и у больных 3-й группы — в 5 случаях (12,5 ± 5,2%) (р > 0,05). В большинстве случаев побочные реакции носили устранимый характер и купировались с применением патогенетических методов лечения. Неустранимые побочные реакции наблюдались только у 3 больных 1-й группы и у 2 пациентов — 2-й и 3-й групп. По мере получения данных о лекарственной чувствительности МБТ, которые у 81 из 120 (67,5 ± 3,4%) больных были получены в срок от 6 недель до 2 месяцев и у 39 (32,5 ± 3,4%) — в срок от 2 до 3 месяцев, проводили коррекцию химиотерапии. Коррекция химиотерапии в эти сроки у 19 (47,5 ± 7,9%) больных 1-й группы и 18 (45,0 ± 7,8%) — 2-й группы носила последовательный характер с заменой раздельных основных противотуберкулезных препаратов (инъекционных или таблетированных), к которым была выявлена устойчивость МБТ, на резервные лекарства, к которым была сохранена чувствительность. У 18 (45,0 ± 7,8%) больных 3-й группы, где применялся комбинированный препарат ломекомб, это вызвало определенные трудности в связи с необходимостью полной отмены данного лекарства, даже если устойчивость была только к какому-либо одному компоненту, входящему в его состав. При этом экономические расходы, связанные с использованием этого комбинированного лекарства, не оправдываются ввиду невозможности его применения почти у половины больных в течение всего срока интенсивной фазы химиотерапии. Следовательно, в современных эпидемиологических условиях при высоком уровне первичной устойчивости МБТ, в том числе первичной МЛУ, когда почти у половины больных необходима своевременная коррекция химиотерапии, оптимальным с клинических и экономических позиций является раздельное применение основных противотуберкулезных препаратов в интенсивной фазе лечения. Парентеральному применению инъекционных форм противотуберкулезных препаратов, входящих во IIб режим химиотерапии, у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких в условиях стационара нет альтернативы. Создание высоких концентраций лекарственных средств в крови и легких является определяющим фактором повышения эффективности лечения этого контингента больных,

M E D I C I N E

Т Е Р А П И Я ,

И Н Ф Е К Ц И Я

> >

а следовательно, и качественного клинического излечения и предупреждения развития фиброзно-кавернозного туберкулеза легких с высоким уровнем лекарственной устойчивости МБТ.

Выводы 1. На стационарном этапе лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких по IIб режиму химиотерапии оптимальными и наиболее эффективными являются парентеральные методы введения инъекционных форм противотуберкулезных препаратов, позволяющие через 3 месяца добиться прекращения бактериовыделения в 92,5% случаев и закрытия каверн в легких у 80% пациентов.

2. Пероральное применение таблетированных форм противотуберкулезных препаратов или комбинированного препарата ломекомб при лечении таких больных менее эффективно, поскольку позволяет в те же сроки добиться прекращения бактериовыделения в 85,2 и 85% случаев, а закрытия каверн в легких — только в 42,5 и 47,5% случаев соответственно. 3. В 45% случаев лечение впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких комбинированным препаратом ломекомб приходится отменять до окончания трех месяцев интенсивной фазы химиотерапии в связи с получением в более ранние сроки данных о снижении лекарственной чувствительности МБТ к основным противотуберкулезным препаратам, входящим в его состав.

Литература 1. Мишин В. Ю. Химиотерапия туберкулеза легких // Пульмонология. — 2008. — № 3. — С. 5 – 14.

11. Berning S. The role of fluorquinolones in tuberculosis today // Drugs. — 2001. — 61, № 1. — 9 – 18.

2. Рабухин А. Е. Химиотерапия больных туберкулезом легких. — М.: Медицина, 1970.

12. Brennan P., Young D. Handbook of anti-tuberculosis agents // Tuberculosis. — 2008. — Vol. 88, № 2. — P. 85 – 170.

3. Хоменко А. Г. Химиотерапия туберкулеза легких. — М.: Медицина, 1980.

13. Yew W. W., Chan C. K., Chau C. H. Outcomes of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis treated with ofloxacin / levofloxacin-containing regimens // Chest. — 2000. — Vol. 117, № 3. — P. 744 – 751.

4. Алексеева Г. С., Михайлова Ю. В., Скачкова Е. И. и др. Отраслевые показатели противотуберкулезной работы в 2007 – 2008 гг.: статистические материалы. — М.: Триада, 2009. 5. Шилова М. В. Туберкулез в России в 2008 году. — М.: РПЦ-Прима, 2009. 6. Мишин В. Ю. Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 7. Перельман М. А. Фтизиатрия: Национальное руководство / Под ред. М. И. Перельмана. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 8. Приказ МЗ РФ от 21 марта 2003 года № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». 9. Падейская Е. Н., Яковлев В. П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. — М.: Атмосфера, 1998. 10. Решетняк В. И., Соколова Г. Б. Роль фторхинолонов в лечении туберкулеза // Антибиотики и химиотер. — 2003. — № 7. — С. 5 – 11.

14. Ваниев Э. В. Эффективность химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ: Автореф. дис…. канд. мед. наук. — М., 2008. 15. Келасова Н., Аксенова В. Эффективность лечения препаратом «Ломекомб» молодых больных туберкулезом легких // Врач. — 2007. — № 8. — С. 32 – 33. 16. Кононец А. С. Эффективность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких в исправительных учреждениях ФСИН России: Автореф. дис…. докт. мед. наук. — М., 2009. 17. Левашов Ю. Н., Мишин В. Ю., Краснов В. А. и др. Многоцентровые исследования эффективности IIб режима химиотерапии с использованием комбинированного препарата Ломекомб при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких с бактериовыделением // Тезисы докл. XVI Рос. национ. конгресса «Человек и лекарство». — М., 2009. — С. 157.

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

С К О Р А Я

П О М О Щ Ь

№ 5 2010

ПЕРВАЯ ПОМОЩЬ. ЧТО НЕОБХОДИМО ДЛЯ СОЗДАНИЯ СИСТЕМЫ ПОДГОТОВКИ К ЕЕ ОКАЗАНИЮ? Дежурный Л. И. 1, Шувалова Е. А. 2, Лысенко К. И. 3 НИИ организации и информатизации здравоохранения Минздрава РФ 2 Минздравсоцразвития России 3 Главный клинический госпиталь МВД РФ

1 Центральный

Дежурный Леонид Игоревич 127254, Москва, ул. Добролюбова, д. 11 Тел. моб.: 8 (905) 658 1111 Тел. / факс: 8 (495) 619 3840 E mail: DL@npfmiral.ru

ри травмах и неотложных состояниях своевременное и эффективное оказание помощи пострадавшим существенно влияет на результаты лечения. В России оказание медицинской помощи пострадавшим на догоспитальном этапе производится службой скорой медицинской помощи. За много лет накоплен большой опыт, служба постоянно совершенствуется. Однако в силу различных причин время прибытия бригады к месту травмы в крупных городах составляет как минимум 15−20 минут, а в загородной зоне значительно больше. Именно в этот достаточно короткий промежуток времени определяется судьба большинства пострадавших. Пока скорая помощь в пути, вызванные травмой или неотложным состоянием нарушения в организме пострадавшего нарастают и усугубляют его состояние вплоть до гибели. Оказание первой помощи очевидцами, водителями транспортных средств, сотрудниками ГИБДД, МВД и др. способно было бы устранить или минимизировать некоторые ранние осложнения травмы и поддержать жизнь пострадавшего до прибытия бригады скорой медицинской помощи. Однако практика показывает, что, несмотря на множество нормативных документов, указаний и разговоров на эту тему, в настоящее время первая помощь пострадавшим практически не оказывается. Поэтому в России существует острая необходимость организации раннего этапа оказания активной помощи пострадавшим с участием широкого круга лиц, включая создание всех необходимых для этого условий. I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

Для создания и совершенствования в России системы подготовки и оказания первой помощи может быть полезным использование опыта развитых зарубежных стран. В большинстве из них (страны Европейского союза, США, Австралия, Япония) сформирована и продолжительное время исправно функционирует система неотложной помощи пострадавшим (EMS, Emergency Medical System). Эта система объединяет вертикальными и горизонтальными связями службы, оказывающие помощь на догоспитальном этапе, травматологические и другие стационары, административные органы, учебные организации, систему снабжения и другие субъекты оказания помощи пострадавшим. Она включает в себя различные звенья. В их числе: сотрудники экстренных служб (полиция, пожарные и т. п.), подготовленные к оказанию помощи по определенным программам и имеющие соответствующее оборудование; парамедики, подготовленные по более обширной программе, выполняющие расширенный объем помощи; медицинские работники. Деятельность этой системы включает вопросы обучения, оснащения, организации, финансирования и многое другое. При этом, несмотря на развитую и эффективно функционирующую структуру, деятельность системы EMS также направлена на создание условий для максимально широкого участия в оказании первой помощи пострадавшим очевидцев происшедшего, водителей транспортных средств и других лиц.

M E D I C I N E

С К О Р А Я

П О М О Щ Ь

> >

Насколько эффективно работает данная система? Будет ли полезен для России опыт других стран? Об эффективности работы системы помощи на догоспитальном этапе, в том числе оказания первой помощи, говорят хорошие результаты лечения пострадавших и низкий процент летальности. В России эти показатели превышают показатели развитых стран в разы. Использование мирового опыта будет несомненно полезно для России. Однако попытка создания в России системы, аналогичной ЕМS, объединяющей и оказание помощи на месте происшествия, и дальнейшее лечение в стационаре, было бы на сегодняшний момент слишком радикальным шагом. Это могло бы нарушить функционирование более-менее эффективно работающей в настоящее время службы скорой медицинской помощи и травматологических стационаров. Кроме того, это, возможно, создаст трудновыполнимую задачу и не позволит правильно расставить акценты и выбрать приоритеты. Развитие и улучшение системы скорой медицинской, травматологической и реанимационной помощи пострадавшим в настоящее время в России целесообразно проводить в рамках самостоятельного направления деятельности. При этом необходимо создать практически отсутствующую сейчас систему подготовки и оказания первой помощи. Создавать данную систему нужно в тесном научном и практическом взаимодействии со службой скорой медицинской помощи с целью их дальнейшей интеграции. При создании и совершенствовании системы первой помощи может возникнуть желание скопировать и внедрить наиболее развитые организационные схемы, использовать современные возможности транспортировки и эвакуации пострадавших, а также передовые методики оказания помощи, называемые ALS — Advanced Life Support (Передовая поддержка жизни). Однако нужно воздерживаться от слепого копирования действующих в зарубежных странах схем, а творчески адаптировать их к местным условиям Нужно учитывать, что эффект от применения продвинутых методик лечения присутствует только при оказании помощи наиболее тяжелым больным и пострадавшим. Если принять во внимание стоимость, то эти методики могут невольно оказывать вред системе догоспитальной помощи, отклоняя драгоценные ресурсы от менее ярких, но достаточно эффективных вмешательств, которые приносят пользу гораздо большему количеству людей.

Поэтому ВОЗ в настоящее время рекомендует проявлять осмотрительность, принимая решение о внедрении ALS в государственную систему оказания помощи пострадавшим, и базировать решения на основе ясного понимания соотношения затрат для выполнения этих методов и ожидаемого улучшения результата лечения. ВОЗ рекомендует организацию этого вида помощи пострадавшим только в том случае, если она не идет в ущерб оказанию более простых и массовых видов помощи. Особое значение эта рекомендация получает в странах со средним и низким уровнем доходов населения (к которым принадлежит в настоящее время Россия), где ресурсы здравоохранения и без того ограничены. На первом этапе создания системы первой помощи основные усилия необходимо направить на создание условий для оказания первой помощи даже в минимальном объеме наиболее широкими слоями участников. При этом суммарный медицинский и экономический эффект от широкого оказания даже самых простых мероприятий первой помощи будет более значительным, чем оказание расширенной помощи ограниченному числу пострадавших. Для создания системы нужно определить ее субъект (потенциальных исполнителей первой помощи) и разделить на однородные группы. Эти группы могут существенно отличаться друг от друга по численности, вероятности оказания первой помощи, степени мотивации к оказанию первой помощи, возрасту, образованию, степени организованности и т. д. Поэтому элементы системы первой помощи для них могут существенно отличаться. Создание адекватной нормативно-правовой базы является ключевым для создания системы первой помощи. Учитывая разнородность потенциальных участников оказания первой помощи и множественность аспектов, требующих нормативного регулирования, не удастся обойтись каким-либо одним всеобъемлющим нормативным актом. Речь идет, скорее всего, о создании системы нормативно-правовых актов по первой помощи, имеющих свою иерархию, подчиненных единой идеологии и описывающих все аспекты первой помощи для всех ее субъектов. Первым шагом на пути приведения нормативной базы Российской Федерации по первой помощи к единой идеологии стало принятие Федерального закона № 267-ФЗ от 25 ноября

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

2009 года «О внесении изменений в Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан и отдельные законодательные акты Российской Федерации». Этим законом в «Основы…» была введена статья 19.1 «Первая помощь», а также внесены поправки, касающиеся терминологии первой помощи, еще в ряд федеральных законодательных актов. Этот закон определил, что единым термином, которым должна называться помощь пострадавшим, оказываемая лицами, не имеющими медицинского образования при травмах и неотложных состояниях до прибытия медицинского персонала, является термин «Первая помощь» (в нормативных актах в настоящее время имеется более 20 определений этого понятия). Теперь требуется приведение в соответствие с указанным законом всей ведомственной и региональной нормативной документации. Следующим важным шагом в создании адекватной нормативной базы по первой помощи является утверждение перечня мероприятий по оказанию первой помощи, включающего объем и порядок ее оказания. В настоящее время такой документ подготовлен и находится в Минздравсоцразвития России на согласовании. После принятия этого документа необходимо создание новых подзаконных нормативных актов для различных структур системы первой помощи и различных ее субъектов. Для управления системой оказания первой помощи и успешного ее функционирования должен быть создан исполнительный орган в виде Координационного совета, выходящего за рамки отдельного министерства или ведомства. Он должен включать в свой состав представителей всех заинтересованных министерств и ведомств или быть уполномоченным ими на выполнение работ по развитию системы первой помощи. Этот совет должен решать и координировать все вопросы первой помощи (по аналогии с правительственной комиссией Российской Федерации по обеспечению безопасности дорожного движения). Для эффективной организации деятельности Координационного совета и для прочей текущей работы должна быть создана рабочая группа по подготовке проектов решений, организационных схем и других самых разнообразных вопросов, связанных с оказанием первой помощи. На основании сформированного законодательства по первой помощи необходимо создать систему обучения различных потенциальных участников оказания первой помощи. Система обучения I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

С К О Р А Я

П О М О Щ Ь

№ 5 2010

должна быть подчинена единой идеологии, использовать стандартные программы обучения, методологию и др. Структура системы обучения должна иметь определенную иерархию и разделение функций. Для этого необходимо создать Федеральный учебно-методический центр по обучению вопросам оказания первой помощи. Основная задача такого центра — методическое обеспечение всей системы обучения, контроль за этой системой и научные разработки в области методик преподавания, организационных схем обучения и др. Реальное обучение в таких центрах должно быть минимизировано и ограничиваться отдельными группами преподавателей первой помощи и организаторов процесса обучения правилам оказания первой помощи. Необходимо создать в регионах специализированные учебные центры для обучения граждан правилам оказания первой помощи. Эти учебные центры должны выполнять следующие функции: 1. Обучать преподавателей различных учебных центров, в которых вопросы первой помощи изучаются в рамках различных немедицинских программ обучения, оснащать их всеми необходимыми материалами для дальнейшего обучения. 2. Обучать инструкторов первой помощи как для оказания ими при необходимости первой помощи пострадавшим, так и для дальнейшего обучения ими лиц, не имеющих медицинского образования (коллег, сослуживцев и др.). Инструкторы также должны обучаться педагогическим методикам и оснащаться необходимыми материалами для дальнейшего преподавания на рабочих местах предприятий, при проведении инструктажей и т. д. 3. Обучать лиц, не имеющих медицинского образования, для оказания ими первой помощи пострадавшим. На эти центры также возлагается функция контроля и методической помощи организациям, проводящим обучение правилам оказания первой помощи. Кроме того, необходимо решить весь спектр вопросов, связанных с оснащением потенциальных исполнителей первой помощи средствами для ее оказания. Перечни оснащения для оказания первой помощи (аптечки, наборы, укладки и т. д.) должны разрабатываться и утверждаться на основе утвержденного объема первой помощи. Необходимо чтобы все производители аптечек, наборов и укладок первой помощи выпускали

M E D I C I N E

С К О Р А Я

П О М О Щ Ь

> >

свою продукцию в соответствии с утвержденными перечнями. За выполнением этого требования должен быть установлен постоянно действующий контроль со стороны Координационного совета, Министерства здравоохранения и социального развития, Всероссийского научно-исследовательского испытательного института медицинской техники, Госстандарта, Роспотребнадзора и других контролирующих органов. Необходимо отметить, что выполнение отдельных элементов системы первой помощи

или их несогласованное выполнение не даст ожидаемого результата либо этот результат будет минимальным. Только комплексное выполнение всех составляющих позволит создать систему первой помощи и повысит частоту и качество оказания первой помощи на догоспитальном этапе. Наиболее быстрое, эффективное и комплексное создание системы первой помощи будет в случае создания Федеральной целевой программы по первой помощи или другого подобного мероприятия.

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

< <

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

M E D I C I N E

С К О Р А Я

П О М О Щ Ь

№ 5 2010

О Н К О Л О Г И Я

> >

Требования и условия публикации статей в журнале «Медицина критических состояний» (составлена с учетом «Единых требований к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы, разработанных международным комитетом редакторов медицинских журналов) В журнале публикуются обзоры и лекции, оригинальные статьи, краткие сообщения и заметки из практики по широкому кругу вопросов хирургии, терапии, анестезиологии и реаниматологии, кардиологии, травматологии и ортопедии, эндокринологии, оказания скорой и неотложной помощи, организации здравоохранения, обучения специалистов и т. д. Все представляемые рукописи рецензируются редакционной коллегией. С авторов статей, включая аспирантов, плата за публикацию рукописей не взимается. Общие правила. Статья должна быть представлена в 2 экземплярах, напечатана стандартным шрифтом Times New Roman 14 через 1,5 интервала на одной стороне страницы размером А4 (210 х 295 мм) с полями в 2,0 см по обе стороны текста. Рукопись статьи должна включать: 1) титульный лист; 2) резюме; 3) ключевые слова; 4) введение; 5) материалы и методы; 6) результаты; 7) обсуждение; 8) таблицы; 9) подписи к рисункам; 10) иллюстрации; 11) библиографию; 12) контактную информацию авторов: индекс, рабочий адрес, телефон и e-mail; 13) страницы должны быть пронумерованы. Все материалы представляются также на электронном носителе. К рукописи должно быть приложено официальное направление учреждения, в котором проведена работа. На первой странице статьи должна быть виза и подпись научного руководителя, заверенная круглой печатью учреждения. На последней странице статьи должны быть подписи всех авторов. Титульный лист должен содержать: 1) название статьи, которое должно быть информативным и достаточно кратким; 2) фамилии, инициалы, место работы и должность всех авторов; 3) полное название учреждения и отдела (кафедры, лаборатории), в котором выполнялась работа; 4) фамилию, имя, отчество, полный почтовый адрес и E-mail, номера телефона и факса автора, ответственного за контакты с редакцией Резюме печатается на русском и английском языках на отдельной странице, оно должно быть структурированным: а) цель исследования; б) материалы и методы; в) результаты; г) заключение. Объем резюме должен быть не более 200 – 250 слов. На этой же странице помещаются «ключевые слова» (от 3 до 10 слов), способствующие индексированию статьи в информационно-поисковых системах. Текст. Объем оригинальной статьи, как правило, не должен превышать 8 – 10 машинописных страниц, кратких сообщений и заме ток из практики — 3 – 4 страниц. Объем лекций и обзоров не дол жен превышать 12 – 15 страниц. Оригинальные статьи должны иметь следующую структуру. Введение. В нем формулируется цель и необходимость проведения исследования, кратко освещается состояние вопроса со ссылками на наиболее значимые публикации. Материалы и методы. Приводятся количественные и качественные характеристики больных (обследованных), а также упоминаются все методы исследований, применявшихся в работе, включая методы статистической обработки данных. При упоминании аппаратуры и новых лекарств в скобках указывают производителя и страну, где он находится. Результаты. Их следует представлять в логической последовательности в тексте, таблицах и на рисунках. В тексте не следует повторять все данные из таблиц и рисунков, надо упоминать только наиболее важные из них. В рисунках не следует дублировать данные, приведенные в таблицах. Подписи к рисункам и описание деталей на них под соответствующей нумерацией надо представлять на отдельной странице. Величины измерений должны соот ветствовать Международной системе единиц (СИ). Место, где в тексте должны быть помещены рисунок или таблица, отмечается на поле страницы квадратом, в который помещается номер рисунка или таблицы.

Обсуждение. Надо выделять новые и важные аспекты результатов своего исследования и по возможности сопоставлять их с данными других исследователей. Не следует повторять сведения, уже приводившиеся в разделе «Введение», и подробные данные из раздела «Результаты». В обсуждение можно включить обоснованные рекомендации и краткое заключение. Таблицы. Каждая таблица печатается на отдельной странице через два интервала и должна иметь название и порядковый номер соответственно первому упоминанию ее в тексте. Каждый столбец в таблице должен иметь краткий заголовок (можно использовать аббревиатуры). Все разъяснения, включая расшифровку аббревиатур, надо размещать в сносках. Указывайте статистические методы, использованные для представления вариабельности данных и достоверности различий. Иллюстрации (рисунки, диаграммы, фотографии) представляются в 2 экземплярах (фотографии на глянцевой бумаге). На оборотной стороне рисунков мягким карандашом должны быть помещены фамилии автора (только первого), номер рисунка, обозначение верха рисунка. Рисунки не должны быть перегружены текстовыми надписями. Подписи к иллюстрациям. Печатаются на отдельной странице: через 2 интервала с нумерацией арабскими цифрами соответственно номерам рисунков. Подпись к каждому рисунку состоит из его названия и «легенды» (объяснения частей рисунка, стрелок и других его деталей). В подписях к микрофотографии надо указывать степень увеличения. Библиография (список литературы) печатается на отдельном (ых) листе (ах) через 2 интервала, каждый источник с новой строки под порядковым номером. В списке все работы перечисляются в порядке цитирования (ссылок на них в тексте), а не по алфавиту фамилий первых авторов. При упоминании отдельных фамилий авторов в тексте им должны предшествовать инициалы (фамилии иностранных авторов приводятся в оригинальной транскрипции). В тексте статьи библиографические ссылки даются арабскими цифрами в квадратных скобках. В списки литературы не рекомендуется включать диссертационные работы, так как ознакомление с ними затруднительно. Порядок составления списка следу ющий: а) автор (ы) статьи; б) название книги или статьи; в) выходные данные. При авторском коллективе до 4 человек включительно упоминаются все авторы (с инициалами после фамилий), при больших авторских коллективах упоминаются три первых автора и добавляется «и соавт.» (в иностранной литературе «et аl.»). В некоторых случаях в качестве авторов книг выступают их редакторы или составители. После фамилии последнего из них в скобках следует ставить «ред.» (в иностранных ссылках «ed.»). В библиографическом описании книги (после ее названия) приводятся город (где она издана), после двоеточия название издательства, после запятой — год издания. Если ссылка дается на главу из книги, сначала упоминаются авторы и название главы, после точки — с заглавной буквы ставится «В»: («in»:) и фамилия (и) автора (ов) или выступающего в его качестве редактора, затем название книги и выходные данные ее. В библиографическом описании статьи из журнала после ее названия через двойную косую (//) приводится сокращенное название журнала, затем через точку и тире с пробелами — год издания, затем после точки с тире — том, номер отечественного журнала (для иностранных журналов номер тома (Vol.), № журнала, после точки и тире — через тире буквы С. — для отечественных и P. — для зарубежных журналов и первая и последняя страницы источника. Редколлегия оставляет за собой право сокращать и редактировать статьи. Статьи, ранее опубликованные или направленные в другой журнал или сборник, присылать нельзя. Статьи, оформленные не в соответствии с указанными требованиями возвращаются авторам без рассмотрения.

М Е Д И Ц И Н А

К Р И Т И Ч Е С К И Х

С О С Т О Я Н И Й

УВАЖАЕМЫЕ ПОДПИСЧИКИ! Для вашего удобства в каждом номере журнала на последних страницах мы размещаем бланк подписки. 125130, Москва, Старопетровский проезд, дом 7а, стр. 25, 3 этаж, офис 3. Тел./факс: +7 495 287 4175, 287 4174 Издательство «Анахарсис» Стать нашим постоянным подписчиком можно через каталоги Агентства «Пресса России», тел. (495) 287 4175. Стоимость каталожной подписки за один экземпляр журнала с доставкой по почте — 130 руб. Для подтверждения оплаты подписки, просьба отправить копию квитанции по адресу: 125171, Москва, а/я 82, либо на e-mail: advdep@anakharsis.ru Ответственный: Ирина Мажуга

ООО «ПиАр-Медиа Групп» 7704535887

40702 810 6 0400 0280 609

ОАО АКБ «РосЕвроБанк»

044585777

в Отд. 2 МГТУ Банка России № 30101.810.8.0000 0000 777

Подписка на журнал «Медицина критических состояний» на 2011 год. ОТМЕТЬТЕ ВЫБРАННЫЕ НОМЕРА

№1

№2

№3

№4

№5

№6

ООО «ПиАр-Медиа Групп» 7704535887

40702 810 6 0400 0280 609

ОАО АКБ «РосЕвроБанк»

044585777

в Отд. 2 МГТУ Банка России № 30101.810.8.0000 0000 777

Подписка на журнал «Медицина критических состояний» на 2011 год. ОТМЕТЬТЕ ВЫБРАННЫЕ НОМЕРА

I N T E N S I V E

A N D

C R I T I C A L

№1

M E D I C I N E

№2

№3

№4

№5

№6