Russian Journal of dermatovenereology, 4 (23) 2012 by Oleg Pelipas

VIII òîì 23

современные проблемы

ДЕРМАТО ВЕНЕРО ЛОГИИ

ñ íà÷àëà èçäàíèÿ â 2001 ã.

имм у нологии и врачебной косметологии

Связывание пемфигусных аутоантител с раковыми клетками поджелудочной железы

Функциональное состояние гематоэнцефалического / гематоликворного барьера у больных сифилисом

Скабиозная лимфоплазия кожи – диагностический симптом чесотки у детей

Организационнофункциональные мероприятия по профилактике инфекций, передаваемых половым путем

Гептрал ® – это возможность увидеть и почувствовать улучшение

№4 (23) 2012

Современные проблемы ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Журнал включен в Реферативный журнал, базы данных ВИНИТИ и перечень научных и научно технических изданий РФ, рекомендуемых для публикации результатов диссертационных исследований

Содержание номера

Обращение главного редактора

Наши поздравления Оригинальные статьи

Связывание пемфигусных аутоантител с раковыми клетками поджелудочной железы А.В. Прохоров, Е.В. Матушевская, Е.В. Свирщевская ИБХ РАН, Москва, ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России

Функциональное состояние гематоэнцефалического/ гематоликворного барьера у больных сифилисом Н.В. Кунгуров, Н.К. Левчик, М.В. Пономарева, Н.В. Зильберберг, Н.В. Киселева, В.И. Сурганова ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург

Интратекальный синтез иммуноглобулинов у больных нейросифилисом Н.К. Левчик, М.В. Пономарева, Н.В. Зильберберг ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург

В помощь практическому врачу

Вопросы антибактериальной терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта, ассоциированных с микоплазменной инфекцией, у женщин репродуктивного возраста О.И. Летяева Кафедра дерматовенерологии ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздрава РФ, Челябинск

Скабиозная лимфоплазия кожи – диагностический симптом чесотки у детей Т.Т. Устобаева, А.П. Малярчук, П.Т. Зоиров, Д.Х. Абдиева Таджикский государственный медицинский университет им. Абу али ибни Сино Медицинский институт усовершенствования врачей ФГБОУ ВПО МГУПП

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Журнал «Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии» № 4 (23), 2012 Главный редактор Матушевская Елена Владиславовна докт. мед. наук, профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России Научный консультант Свирщевская Елена Викторовна канд. биол. наук, старший научный сотрудник Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН Редколлегия Владимиров Владимир Владимирович докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России Владимирова Елена Владимировна канд. мед. наук, профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России Евстигнеева Наталья Петровна докт. мед. наук, руководитель экспериментально-лабораторного отдела ФГУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития России Корчажкина Наталья Борисовна заместитель гендиректора по науке и медицинским технологиям ФМБЦ им. А.И. Бурназяна, докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии Котрехова Любовь Павловна заведующая отделением микологической клиники, доцент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «СевероЗападный медицинский унивеститет И.И. Мечникова» Кохан Муза Михайловна докт. мед. наук, профессор, руководитель клинического отдела ФГУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития России Редакционный совет Алексеева Людмила Геннадиевна Аскарова Гульсум Клыжбековна (Казахстан) Беркова Надежда Петровна (Франция) Вильям Г. Телфорд (США) Дозморов Игорь Михайлович (США) Ковальчук Леонид Васильевич Кунгуров Николай Васильевич Самцов Алексей Викторович Сапожников Александр Михайлович Скрипкин Юрий Константинович Соколовский Евгений Владиславович Степаненко Виктор Иванович (Украина) Фараджев Зульфугар (Азербайджан) Федотов Валерий Павлович Чеботарев Вячеслав Владимирович Хромова Серафима Семеновна Ибрагимов Шароф Исмайлович (Узбекистан)

Содержание номера

Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-22783 от 28 декабря 2005 года Территория и форма распространения Более чем по 203 городам из собственной базы данных врачей — иммунологов, дерматологов, венерологов, косметологов, урологов, гинекологов Российской Федерации Индекс подписки: Роспечать: 33138 Пресса России: 42521

В помощь практическому врачу Особенности функционального состояния печени у больных псориазом на фоне современной гепатотропной терапии О.Б. Немчанинова, С.Г. Лыкова НБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития, кафедра дерматовенерологии и косметологии

Оригинал-макет, дизайн, финансовое обеспечение издания, печать, распространение: ООО «Российское Информационное Агентство Колизей» 125130, Москва, Старопетровский, 7а, Теллефон: +7 (495) 972 70 24 E-mail издателя: opelipas@gmail.com

Использование местных ранозаживляющих средств для лечения обыкновенной пузырчатки с локализацией на слизистой оболочке полости рта

Адрес для корреспонденции: 127282, Москва, ул. Широкая, д.1, корп. 1

Эпидемиология

Издатель Олег Пелипас Научный редактор Вадим Пелипас Выпускающий редактор Вадим Пелипас Верстальщик Владислав Осипов Корректор Лев Зелексон С заявками на размещение рекламы и участие в медицинских мероприятиях обращайтесь opelipas@gmail.com С заявками на подписку обращайтесь subs@collosseo.ru С заявками на размещение рекламы, анонсов мероприятий и по вопросам размещения статей обращайтесь к Елене Владиславовне Матушевской matushevskaya@mail.ru На обложке фотография из архива издательства. Все права защищены. 2012 год.

В.В. Чеботарёв, С.В. Сирак, А.С. Григорян ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» МЗ РФ

Организационно функциональные мероприятия по профилактике инфекций, передаваемых половым путем

А.В. Полев Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии ДЗ г. Москвы

Обзоры Метотрексат в дерматологии: новые формы и новые применения

Е.В. Матушевская , Е.В. Свирщевская ФГБУ ДПО ИПК ФМБА России, ИБХ РАН, Москва

Авторы этого номера

Бланк подписки

Требования и условия публикаций статей в журнале & на 22 странице

Подписано в печать 17.12.2012 Формат 60х90/8 Печать офсетная Бумага мелованная Тираж 2300 экз.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Content

Editor&in&chief introduction

Congratulations! Original papers

Binding of pemphigus autoantibodies to pancreatic adenocarcinoma cells Prokhorov A.V., 2Matushevskaya E.V., Svirshchevskaya E.V Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RAS, Moscow, Institute of post-diploma education, Moscow, Russian Federation

The functional state of the blood brain / blood cerebrospinal fluid barrier in patients with syphilis Kungurov NV, Levchik NK, Ponomareva MV, Zilberberg NV, Kiseleva NV, Surganova VI Ural Scientific Research Institute of Dermatology and Venereology and immunopathology, Ekaterinburg

Intrathecal synthesis of immunoglobulins in patients with neurosyphilis Levchik NK, Ponomareva MV, Zilberberg NV Ural Scientific Research Institute of Dermatology and Venereology and immunopathology, Ekaterinburg

General practitioner assistance

Questions antibiotic therapy at treatment of inflammatory diseases of urogenital tract associated with mycoplasma at women of reproductive age Letyaeva O.I. ChelFMA of Health Ministry of Russian Federation

Journal «Modern problems of dermatovenereology, immunology, and clinical cosmetology» № 4 (23), 2012 Editor-in-chief Matushevskaya Elena Vladislavovna D. Sci, M. D., professor of dermatovenereology and cosmetology department in Federal State Educational Institution «Institute of Professional Training» Scientific consultant Svirshcehvskaya Elena Victorovna Ph. D. in biology, senior researcher of Shemyakin&Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RAS Editorial board Vladimirov Vladimir Vladimirovich D. Sci, M. D., head of dermatovenereology and cosmetology department in Federal State Educational Institution «Institute of Professional Training» Vladimirova Elena Vladimirovna Ph. D., M. D., associate professor of dermatovenereology and cosmetology department in Federal State Educational Institution «Institute of Professional Training» Evstigneeva Natal’a Petrovna MD, head of experimental laboratory department of Ural Research Institute of Dermatovenerology and Immunopathology Korchazhkina Natal’a Borisovna D. Sci, M. D., professor, head of physiotherapy, balneology, and rehabilitation department in Federal State Educational Institution «Institute of Professional Training» Kotrekhova Lubov Pavlovna Ph. D., M. D, Dermatovenerology department in State Educational Institution «Medical Academy of postdiploma education of Federal Agency on Health and Social Development» Kokhan Musa Mikhailovna D. Sci, M. D., professor, Head of clinical department of Ural Research Institute of Dermatovenerology and Immunopathology Editorial Office

Scabious limfoplaziya of skin is a diagnostic symptom of scabies in children Ustobaeva TT, Malyarchuk AP, Zoirov PT, Abdieva DH Tajik State Medical University named after Abu Ali ibn Sina, Federal State Educational Institution Medical Institute of Postgraduate Courses

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Alekseeva Ludmila Gennadievna Askarova Gul’sum Klyzhbekovna (Kazakhstan) Berkova Nadezhda Petrovna (France) Telford William (USA) Dozmorov Igor Mikhailovich (USA) Kovalchuk Leonid Vasil’evich Kungurov Nikolai Vasil’evich Samtzov Aleksey Victorovich Sapozhnikov Alexander Mikhailovich Skripkin Yuriy Konstantinovich Sokolovsky Evgeniy Vladislavovich Stepanenko Victor Ivanovich (Ukraine) Faradzhev Zulfugar (Azerbaijan) Fedotov Valerii Pavlovich Chebotarev Vyachaslav Vladimirovich Khromova Seraphima Semenovna Ibragimov Sharoff Ismaylovich (Uzbekistan)

Content

Mass media registration certificate PI № FS77–22783 from December 28, 2005 Area and form of distribution Free delivery to 203 Russian Federation towns to practitioners in dermatology, venereology, immunology, cosmetology, urology, gynaecology

General practitioner assistance

Layout, design, financial support, printing, distribution: Russian Information Agency Collosseo, www.collosseo.ru.

Nemchaninova OB, Lykova SG Novosibirsk State Medical University of Health Ministry of Russian Federation

Address for correspondence: 127282, Shirokaya str., 1/1, Moscow

The use of local wound healing agents in the treatment of common bladderwort with localization on the oral mucosa

Publisher Oleg Pelipas Scientific Editor Vadim Pelipas Issuing Editor Vadim Pelipas Designer Vladislav Osipov Proofreader Leo Zelekson To order issues of the journal apply to subs@collosseo.ru. For customer service call: +7 495 9727024 Mon – Fri, 10am to 8:00pm GMT+3 or email subs@collosseo.ru. For online support email subs@collosseo.ru. For advertising requests or scientific events apply to Oleg Pelipas opelipas@ gmail.com and Elena Matushevskaya matushevskaya@mail.ru There is a picture on the cover by RIA Collosseo. All Rights reserved, 2012 Signed on 17.12.2012 Log Format 60x90 / 8 Offset printing. Coated paper. The number of printed copies 2300.

Especially liver function in patients with psoriasis in the context of the current therapy hepatotropic

46 51

Sirak SV, Chebotarev VV, Grigoryan AS Stavropol State Medical Academy of Health Ministry of Russian Federation

Epidemiology Organizational and functional activities on the prevention of sexually transmitted infections

Polev AV Moscow Scientific and Practical Center for dermatology and cosmetology Health Department of Moscow

Reviews Methotrexate in dermatology: new forms and new applications Matushevskaya EV, Svirschevskaya EV State Organization. Department of Postgraduate Institute for Advanced Studies of the Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow Institute of Biochemistry of Russian Academy of Sciences, Moscow

Authors

Post prepayment journal voucher to prepayment customer account

High Attestation Committee requirements for the publications & 22d page

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Оригинальные Обращение редактора статьи

Обращение главного редактора

EDITOR-IN-CHIEF INTRODUCTION

Уважаемые коллеги! На страницах этого номера публикуются результаты экспериментальной работы (А.В.Прохоров, Е.В.Матушевская, Е.В.Свирщевская), в которой впервые выявлена экспрессия на клетках простого эпителия поджелудочной железы десмоглеинов 1 и 3, и показано, что аутоантитела больных истинной пузырчаткой, распознающих десмоглеины 1 и 3, могут связываться с клетками поджелудочной железы. В этом же разделе «Оригинальные работы» представлены результаты исследования состояния гематоэнцефалического/гематоликворного барьера (Н.В.Кунгуров, Н.К. Левчик, М.В. Пономарева и соав.), выполненного в рамках государственного задания ФГБУ «УрНИИДВиИ» Минздравсоцразвития России «Иммунологические основы диагностики специфического поражений центральной нервной системы у больных сифилисом и фармакокинетические аспекты оценки эффективности специфической терапии». Коллективом авторов этого же учреждения (Н.К.Левчик, М.В. Пономарева, Н.В. Зильберберг) продолжено изучение влияния противосифилитического лечения на процессы синтеза иммуноглобулинов цереброспинальной жидкости при нейросифилисе. Для практических врачей актуальна статья О.И.Летяевой, в которой представлены результаты сравнительного клинико-иммунологического, микробиологического исследования лечения женщин репродуктивного возраста с микоплазменной инфекцией нижнего отдела урогенитального

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

тракта. Группой авторов из Таджикского государственного медицинского университета (Т.Т.Устобаева, А.П. Малярчук, П.Т.Зоиров и соав.) изучены эпидемиология, особенности клинического течения чесотки и диагностическое значение скабиозной лимфоплазии кожи. О.Б. Немчанинова и С.Г. Лыкова провели изучение функционального состояния печени у больных вульгарным псориазом. Результаты, полученные авторами, свидетельствуют о необходимости включения в комплексную терапию псориаза современных гепатотропных средств. В этом же разделе журнала в совместном исследовании стоматологов и дерматологов (С.В.Сирак, В.В.Чеботарев, А.С.Григорьян) предложен современный алгоритм лечения вульгарной пузырчатки с локализацией на слизистой оболочке полости рта с использованием новой адгезивной поликомпонентной мази, разработанной авторами. В разделе «Эпидемиология» представлена статья А.В.Полева, в которой разработаны задачи профилактической работы врача дерматовенеролога по снижению заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем. Представлен обзор (Е.В. Матушевская, Е.В. Свирщевская), посвященный перспективам применения метотрексата в дерматологии, в связи с появлением новых форм препарата.

Е. В. Матушевская, главный редактор, профессор, доктор медицинских наук

Оригинальные Congratulations! Original papers статьи

26 ноября 2012 г. Отдел здравоохранения Европейской научно-промышленной палаты наградил дипломом качества кафедру дерматовенерологии и косметологии с курсом ПДО СтГМА и золотой медалью (Бельгия, Брюссель) ее заведующего Чеботарева Вячеслава Владимировича за вклад в здравоохранение, медицинское образование и передовые исследования по лечению инфекций, передаваемых половым путем. Вручение награды состоялось в Российской академии наук. Вручал награду председатель представительства Европейской научно-промышленной палаты в России профессор, доктор философии Фернандо де Мело. Вячеслав Владимирович Чеботарев поблагодарил за высокую оценку работы кафедры и сказал, что междисциплинарные исследования в дерматовенерологии открывают новые возможности ранжирования препаратов по эффективности и внесению изменений в инструкции для лечения инфекций, передаваемых половым путем. Редакция журнала от всей души поздравляет профессора В.В. Чеботарева и сотрудников кафедры с заслуженной наградой и желает дальнейших успехов на благо отечественной науки и дерматовенерологии..

Е.В. Матушевская, главный редактор, О.В. Пелипас, издатель.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Оригинальные статьи

Связывание пемфигусных аутоантител с раковыми клетками поджелудочной железы Binding of pemphigus autoantibodies to pancreatic adenocarcinoma cells

А.В. Прохоров1, Е.В. Матушевская2, Е.В. Свирщевская1 1

ИБХ РАН

ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, Москва

Свирщевская Е.В. E mail: esvir@mx.ibch.ru

Prokhorov A.V., Matushevskaya E.V., 1 Svirshchevskaya E.V. 2

ShemyakinOvchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RAS, Moscow. 2 Institute of postdiploma education, Moscow, Russian Federation

4 2012

Резюме. Вульгарная пузырчатка (ВП) являет ся аутоиммунным заболеванием, которое ха рактеризуется появлением в крови больных аутоантител к белкам межклеточной адге зии десмоглеинам (ДСГ) 1 и 3. Известно, что ДСГ1 и 3 экспрессируются на клетках много слойного эпителия кожи и слизистых оболо чек. На тканях внутренних органах основным белком десмосомальной адгезии является ДСГ2. В данной работе идентифицирована экспрессия ДСГ3 на линиях клеток и биопси ях аденокарциномы поджелудочной железы и показано связывание ВП антител с этими клетками.

Введение Пузырчатка является аутоиммунным заболеванием, при котором повреждается эпителий кожи и слизистых оболочек аутоантителами к молекулам межклеточной адгезии десмоглеинам (ДСГ) 1 и 3 [1]. Существует две основные формы заболевания: вульгарная пузырчатка (pemphigus vulgaris) и листовидная пузырчатка (pemphigus foliaceus). При вульгарной пузырчатке (ВП) первоначально формируются аутоантитела к ДСГ3, при этом первичные пузыри появляются преимущественно на слизистых оболочках полости рта и пищевода (слизистая форма), а затем заболевание переходит на эпидермис кожи (слизисто-эпидермальная форма) [2–3]. При листовидной пузырчатке (ЛП) первичные пузыри возникают в верхнем слое эпидермиса [4]. ВП является генетически детерминированным заболеванием [5], а ЛП чаще встречается как эндемичная форма (бразильская, колумбийская, перуанская), вызываемая первично не идентифицированными на настоящий момент факторами окружающей среды [4; 6]. Механизм нарушения адгезии аутоантителами остается спорным [7–10]. Наиболее распространенной является компенсаторная гипотеза, выдвинутая Г. Стэнли и М. Амагаем [11]. Суть компенсаторной гипотезы основана на различной экспрессии ДСГ1 и ДСГ3 в разных слоях многослойного эпителия. Так, ДСГ3 экспрессируется преимущественно в супрабазальном слое эпидермиса, но присутствует во всех слоях слизистого эпителия (рис. 1); ДСГ1 экспрессируется во всех слоях эпидермиса и в поверхностных слоях слизистого эпителия. При связывании антител к ДСГ3 с клетками супрабазального СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Ключевые слова: вульгарная пузырчатка; поджелудочная железа; аутоантитела; де смоглеин 3 Summary. Pemphigus vulgaris (PV) is an autoimmune disease characterized by the appearance in the blood of patients of autoantibodies to intracellular adhesion molecules desmogleins (DSG) 1 and 3. It is known that DSG 1 and 3 are expressed by the cells of stratified epithelium of skin and mucous membranes. The major desmosomal adhesion protein of internal organs is DSG2. We indentified DSG3 expression by pancreatic adenocarcinoma cells both in cell cultures and pancreatic biopcies. Binding of pemphigus autoantibodies to pancreatic cells was shown. Keywords: pemphigus vulgaris; pancreas; autoantibodies, desmoglein 3

слоя эпидермиса нарушения адгезии не происходит из-за компенсаторного действия адгезии, обеспечиваемой ДСГ1. В слизистых оболочках антитела к ДСГ3 вызывают нарушение адгезии, поскольку в базальном и супрабазальном слоях нет компенсаторного действиях ДСГ1. Экспрессия ДСГ1 и ДСГ3 обычно отсутствует на клетках простого эпителия внутренних органов, которые в норме не подвергаются механическим нагрузкам. Однако в культуре опухолевых клеток могут наблюдаться изменения в составе десмоглеинов, так, в клетках эпителия почки собаки были обнаружены ДСГ1, ДСГ2 и ДСГ3 [12]. При работе с опухолевыми клетками поджелудочной железы (ПЖ) мы обнаружили во многих

Оригинальные Original papers статьи

клетках экспрессию ДСГ3. Поиск литературных данных не выявил работ, в которых была бы показана экспрессия десмосомальных белков в клетках эпителия поджелудочной железы. Целью данной работы было изучение связывания аутоантителами больных ВП с опухолевыми клетками протоковой аденокарциномы ПЖ, а также с образцами биопсий, полученными от больного с хроническим панкреатитом ПЖ и аденокарциномой ПЖ.

Материал и методы исследования Реактивы и клеточные линии В работе использовали различные линии опухолевых клеток человека: протоковой аденокарциномы поджелудочной железы Colo 357, BxPC-3, PANC-1, кератиноциты HaCaT, клетки почки HEK293, клетки меланомы А357, карциномы молочной железы HBL-100. Клетки культивировали в полной среде (ПС) DMEM (HaCaT и HEK293) или RPMI-1640 (все остальные), содержащей 7% фетальной сыворотки, 300 мкг/мл L-глютамина («ПанЭко», Россия), 50 мкМ 2-меркаптоэтанола (Sigma, США), 50 мкг/ мл пенициллин/стрептомицин («Синтез», Россия). Для экспериментов клетки после трипсинизации выращивали на покровных стеклах в инкубаторе при 37°С и 5% СО2 до образования монослоя. Для анализа экспрессии десмоглеинов использовали мышиные антитела против ДСГ1, ДСГ2 и ДСГ3 человека (Santa Cruz Biotechnology, США) и антитела против IgG мыши, меченные Alexa488 или Alexa555, и против IgG человека, меченные FITC или фикоэритрином (все вторичные антитела фирмы Invitrogen).

9 Рис 1

поджелудочной железы получали с письменного согласия пациентов после операции по поводу хронического панкреатита поджелудочной железы и по поводу протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. Биопсии фиксировали 4%-ным параформальдегидом в фосфатном буфере (ФБ) в течение 4 часов при 37°С. После фиксации ткань отмывали в ФБ и оставляли на ночь в 30%-ной сахарозе, после чего заливали полимеризующей средой Neg 50 (Thermo Scientiﬁc, США). Криосрезы получали толщиной 7–9 мкм на криотоме (Thermo Scientiﬁc, США).

А — схема экспрессии ДСГ1 и ДСГ3 в эпидермисе кожи и слизистой оболочке полости рта и пищевода [11]; Б — связывание ВП антителами эпидермиса кожи человека. Стрелками указаны слои максимальной экспрессии ДСГ1 (шиповатый слой) и ДСГ3 (супрабазальный слой). Ядра окрашены Хехст 33342 (синий). Вторые антитела против IgG человека мечены ФИТЦ (зеленый)

Рис 2 Связывание антител против ДСГ1, ДСГ2, ДСГ3 и ВП аутоантител с линией кератиноцитов человека (верхние 4 рисунка). Отсутствие связывания ВП антител с клетками простого эпителия почки человека HEK293 (нижний левый) и клетками меланомы человека A375 (нижний правый). Ядра окрашены красителем Хехст 33342 (синий). Вторые антитела против моноклональных мышиных антител к десмоглеинам использовали меченные Alexa555 (красный), против IgG человека мечены ФИТЦ (зеленый)

Получение IgG человека Выделение IgG из сыворотки крови больных ВП и доноров осуществляли преципитацией сульфатом аммония. Для этого использовали пулированную сыворотку от 20 больных ВП с клинически подтвержденным диагнозом, а также сыворотку 10 доноров. Далее IgG из фракции эуглобулинов выделяли на DEAE-целлюлозе. Концентрация полученного IgG составила 20 мг/мл, что оценивали с помощью спектрофотометрии. Чистоту препарата определяли с помощью электрофореза в 10%-ном полиакриламидном геле.

Биопсия Биопсию кожи получали после косметических операций с письменного согласия пациента. Биопсии MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Оригинальные статьи

Иммунофлуоресцентное окрашивание клеток Клетки на покровных стеклах фиксировали 1%ным параформальдегидом в фосфатном буфере (ФБ) в течение 30 минут при 37 °С. После фиксации стекла с клетками отмывали в ФБ и добавляли мышиные антитела против ДСГ или ВП антитела, выделенные из крови больных. Инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре. На последние 30 минут инкубации добавляли ядерный краситель

Рис 3 Экспрессия десмоглеинов 1, 2 и 3 (отмечены соответствующими цифрами на фотографиях) и связывание пемфигусными антителами (ВП) клеток аденокарциномы поджелудочной железы человека Т3М4, PANC-1, BxPC-3, Colo 357 (блоки отмечены на желтом фоне). Ядра окрашены Хехст 33342 (синий). Вторые антитела использовали красные или зеленые

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Hoechst33342 (Sigma). Далее образцы отмывали три раза в ФБ и добавляли вторичные антитела, которые инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре. Далее образцы отмывали и заливали полимеризующейся средой Mowiol 4.88 (Calbiochem). Образцы биопсии готовили аналогично с предварительным блокированием неспецифического связывания антител сывороткой крови человека. Образцы анализировали с помощью конфокального сканирующего микроскопа Nikon TE 2000 Eclipse (Япония).

Оригинальные Original papers статьи

Результаты исследования Связывание пемфигусными антителами кератиноцитов человека В работе использовали пул сывороток больных ВП, который содержал антитела как к ДСГ1, так и к ДСГ3, что определяли с помощью окрашивания криосрезов кожи человека. В норме максимальная экспрессия ДСГ1 наблюдается в шиповатом слое эпидермиса, а ДСГ3 — в супрабазальном (рис. 1, указано стрелками). Окрашивание кожи антителами, выделенными из пула сывороток больных ВП, показало наличие антител как в шиповатом слое, так и в супрабазальном, что характерно для наиболее распространенной слизисто-эпидермальной формы ВП. Для визуализации связывания пемфигусных антител in vitro использовали линию кератиноцитов человека HaCaT. Клетки HaCaT экспрессируют ДСГ2 и ДСГ3, но не экспрессируют ДСГ1 (рис.2). ВП-антитела связываются с клетками HaCaT за счет экспрессии на клетках ДСГ3. Известно, что аутоантитела к ДСГ2 не формируются при пузырчатке. Для того чтобы убедиться, что в используемом пуле нет антител к ДСГ2 или другим белкам клеток, использовали линию клеток простого эпителия почки человека HEK293, которые экспрессируют только ДСГ2, и клетки меланомы А375, которые не экспрессируют десмосомальных кадгеринов. ВПантитела не окрашивают клетки НЕК293 и А375 (рис. 2, нижняя панель).

Рис. 4 Связывание антител против ДСГ1, ДСГ2, ДСГ3 и ВП аутоантител с биопсиями аденокарциномы ПЖ (верхний блок) и панкреатита (нижний блок). На правом нижнем снимке приведены зоны окрашенного эпителия и неокрашенного участка фиброза ПЖ. Ядра окрашены красителем Хехст 33342 (синий). Вторые антитела против моноклональных мышиных антител к десмоглеинам использовали меченные Alexa555 (красный), вторичные антитела против IgG человека мечены фикоэритрином (красный)

Экспрессия десмоглеинов на клетках аденокарциномы поджелудочной железы Эпителий поджелудочной железы не подвергается механическим напряжениям, но испытывает значительную химическую нагрузку, поскольку в протоки поджелудочной секретируются ферменты желудочно-кишечного тракта. В литературе нет данных, показывающих, что эпителий поджелудочной железы экспрессирует ДСГ3, но имеется единственная публикация, в которой показана экспрессия ДСГ1 и ДСГ2 на клетках эпителия поджелудочной железы. Мы провели анализ экспрессии ДСГ1, ДСГ2 и ДСГ3 на панели клеток карциномы поджелудочной железы и выявили экспрессию ДСГ2 на всех клетках; экспрессию ДСГ1 (внутриклеточная локализация) — на клетках PANC-1 и Colo-357, экспрессию ДСГ3 (мембранная локализация) — на клетках М3Т4, Colo-357, BxPC-3 (рис. 3).

Связывание пемфигусных антител с опухолевыми клетками поджелудочной железы Поскольку ДСГ1 и ДСГ3 являются мишенью при пемфигусе, то экспрессия этих белков в клетках поджелудочной железы означает возможное связывание антител с поджелудочной железой. Инкубация клеток с антителами больных ВП показала, что связывание наблюдается как с клетками, экспрессирующими только ДСГ1 (PANC-1), так и с клетками, экспрессирующими только ДСГ3 (М3Т4, Colo-357, BxPC-3) ( рис. 3). Для дальнейшего анализа экспрессии десмоглеинов на клетках поджелудочной MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Оригинальные статьи

железы и связывания ВП-антител с этими клетками использовали также биопсии больных с фиброзом и с протоковой аденокарциномой ПЖ. Клетки ПЖ, полученные как от больного с панкреатитом, так и от больного с аденокарциномой, экспрессируют все три типа десмоглеинов (рис. 4). Инкубация биопсий с ВП-антителами также показала специфическое окрашивание, что означает связывание антител с клетками поджелудочной железы. На рис. 4 (панкреатит, ВП) приведены зоны ярко окрашенного эпителия, где наблюдается экспрессия ДСГ1 и ДСГ3, а также зона фиброза, где экспрессии десмоглеинов нет, что подтверждает специфичность связывания антител.

Обсуждение полученных результатов Пузырчатка является аутоиммунным заболеванием, в патогенезе которого значительную роль играет генетическая предрасположенность. При наличии генетической предрасположенности различные факторы окружающей среды могут провоцировать дебют заболевания. Известно, что прием ряда лекарственных препаратов может предшествовать началу заболевания [13]. Экспрессия ДСГ3, основного аутоантигена ВП, никогда ранее не была показана в ПЖ. Имеется единственная работа Ramani и соавт., в которой обнаружили экспрессию ДСГ1 в клетках ПЖ [14]. В этой работе показали, что экспрессия ДСГ1 в нормальной ПЖ и при хроническом панкреатите сравнима, а при аденокарциноме ПЖ экспрессия ДСГ1 снижается. Мы не проводили количественной оценки экспрессии ДСГ1 и ДСГ3 в биопсиях ПЖ с панкреатитом и аденокарциномой, но качественная оценка различий не показала. В ПЖ эпителий представлен клетками простого цилиндрического, кубического или уплощенного типа. Общепринятым является мнение, что экспрессия ДСГ1 и ДСГ3 наблюдается только на клетках многослойного плоского ороговевающего (кожа) и неороговевающего (слизистая оболочка) эпителия, которые являются

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

механическими, химическими, температурными барьерами организма. Основной функцией дополнительных десмоглеинов является увеличение прочности межклеточных контактов. Однако эпителий ПЖ также находится в условиях стресса, вызванного присутствием в протоках пищеварительных проферментов. Экспрессия дополнительных десмоглеинов может быть важной в защите клеток железы от химической агрессии. Связывание ВП-антител с эпителиальными клетками ПЖ в условиях in vitro не означает депонирования антител в ПЖ. В литературе нет работ, в которых бы проводили анализ с целью идентификации ВП-аутоантител в ткани ПЖ при ВП. Заболевание ВП является редким. Распространенность пузырчатки среди населения 18 лет и старше составляет в Московской области около 500 больных, в Москве — 254 [15], поэтому получение таких данных пока не представляется возможным. В целом у больных ВП осложнения с ПЖ не отмечаются, за исключением случаев, вызванных длительной терапией кортикостероидными препаратами. Теоретически можно предположить два механизма действия аутоантител ВП на ПЖ: они могут попадать в ПЖ, но не быть патогенным, поскольку ПЖ не подвергается механической нагрузке; аутоантитела могут туда не попадать, поскольку в эпителии нет кровоснабжения, а попадание аутоантител в эпидермис является уникальным процессом. Известно, что патогенными при ВП являются, за редким исключением, антитела только G4-класса [16–17]. Наличие в циркуляции аутоантител к ДСГ3 IgG1-класса не приводит к развитию патологии кожи [17]. Механизм проникновения IgG4антител в эпидермис до сих пор не понятен.

Благодарности Работа выполнена при поддержке программы фундаментальных исследований при РАН «Молекулярная и клеточная биология» и «Основы фундаментальных исследований нанотехнологий и наноматериалов».

Оригинальные Original papers статьи

Литература 1. Ucley M.C. Pemphigus — diseases of antidesmosomal autoimmunity / M.C. Ucley, J.R. Stanley // JAMA. — 1999. — Vol. 282. — P. 572–576. 2. Amagai M. The clinical phenotype of pemphigus is defined by the anti-desmoglein autoantibody profile / M. Amagai, K. Tsunoda, D. Zillikens et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1999. — Vol. 40, № 2 Pt 1. — P. 167–170. 3. Ding X. Mucosal and mucocutaneous (generalized) pemphigus vulgaris show distinct autoantibody profiles / X. Ding, V. Aoki, J.M. Mascaro Jr. et al. // J. Invest. Dermatol. — 1997. — Vol. 109. — P. 592–596. 4. Di Zenzo G. Endemic pemphigus foliaceus: towards understanding autoimmune mechanisms of disease development / G. Di Zenzo, G. Zambruno, L. Borradori // J. Invest. Dermatol. — 2012. — Vol. 132, № 11. — P. 2499–2502. 5. Sinha A.A. The genetics of pemphigus / A.A. Sinha // Dermatol. Clin. — 2011. — Vol. 29, № 3. — P. 381–391. 6. Ramos W. Pemphigus in the peruvian Amazon: epidemiology and risk factors for the development of complications during treatment / W. Ramos, G.R. Chacon, C. Galarza et al. // An. Bras. Dermatol. — 2012. — Vol. 87, № 6. — P. 838–845. 7. Bystryn J.C. A novel explanation for acantholysis in pemphigus vulgaris: the basal cell shrinkage hypothesis / J.C. Bystryn, S.A. Grando // J. Am. Acad. Dermatol. — 2006. — Vol. 54, № 3. — P. 513–516. 8. Pan M. The pathogenic role of autoantibodies in pemphigus vulgaris / M. Pan, X. Liu, J. Zheng // Clin. Exp. Dermatol. — 2011. — Vol. 36, № 7. — P. 703–707.

9. Oktarina D.A. IgG-induced clustering of desmogleins 1 and 3 in skin of patients with pemphigus fits with the desmoglein nonassembly depletion hypothesis / D.A. Oktarina, G. van der Wier, G.F. Diercks, M.F. Jonkman, H.H. Pas // Br. J. Dermatol. — 2011. — Vol. 165, № 3. — P. 552–562. 10. Cirillo N. Urban legends: pemphigus vulgaris / N. Cirillo, E. Cozzani, M. Carrozzo et al. // Oral. Dis. — 2012. — Vol. 18, №5. — P. 442–458. 11. Amagai M. Pemphigus as a paradigm of autoimmunity and cell adhesion / M. Amagai // Keio J. Med. — 2002. — Vol. 51. — P. 133–139. 12. Ide K. Expression analysis of desmosomal components of the novel canine epidermal keratinocyte cell line (MSCEK) / K. Ide, W. Yamamoto, M. Sato et al. // J. Vet. Med. Sci. — 2010. — Vol. 72, № 11. — P. 1479–1482. 13. Brenner S. Drug-induced pemphigus / S. Brenner, I. Goldberg // Clin. Dermatol. — 2011. — Vol. 29, № 4. — P. 455–457. 14. Ramani V.C. Desmoglein 2 is a substrate of kallikrein 7 in pancreatic cancer / V.C. Ramani, L. Hennings, R.S. Haun // BMC Cancer. — 2008. — Vol. 8. — P. 373. 15. Статистические данные за 2011 год, www.mednet.ru 16. Rock B. The pathogenic effect of IgG4 autoantibodies in endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem) / B. Rock, C.R. Martins, A.N. Theofilopoulos et al. // N. Engl. J. Med. — 1989. — Vol. 320. — P. 1463–1469. 17. David M. The distribution of pemphigus vulgarisIgG subclasses in patients with active disease / M. David, V. Katzenelson, D. Mimouni et al. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2006. — Vol. 20, № 2. — P. 232.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Оригинальные статьи

Функциональное состояние гематоэнцефалического/ гематоликворного барьера у больных сифилисом The functional state of the blood-brain / bloodcerebrospinal fluid barrier in patients with syphilis Kungurov NV, Levchik NK, Ponomareva MV, Zilberberg NV, Kiseleva NV, Surganova VI Ural Scientific Research Institute of Dermatology and Venereology and immunopathology, Ekaterinburg

4 2012

Н.В. Кунгуров, Н.К. Левчик, М.В. Пономарева, Н.В. Зильберберг, Н.В. Киселева, В.И. Сурганова. ФГБУ «Уральский научно исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург Левчик Надежда Константиновна 620076, Екатеринбург, ул. Щербакова, 8 Тел.: (343) 218/34/17, 8 (904) 540/83/25 факс (343) 218–33–71 e mail: nklevchik@gmail.com

Введение

сследования выполнялись в рамках государственного задания ФГБУ «УрНИИДВиИ» Минздравсоцразвития России «Иммунологические основы диагностики специфических поражений центральной нервной системы у больных сифилисом и фармакокинетические аспекты оценки эффективности специфической терапии». Общепринятым лабораторным показателем, позволяющим оценить состояние гематоэнцефалического/гематоликворного барьера (ГЭБ/ГЛБ), является альбуминовый коэффициент/albumine quotient (QAlb) [1]. Биологической основой данного показателя является тот факт, что альбумин ликвора является исключительно производным от альбумина плазмы крови, так как не синтезируется внутри центральной нервной системы (ЦНС). QAlb представляет собой отношение концентрации альбумина в ликворе к его концентрации в системном кровотоке. QAlb используется в качестве элемента формул расчета интратекального синтеза иммуноглобулинов [1] и позволяет определить долю плазменной составляющей ликвора. Также существуют рекомендации применять показатель QAlb как дополнительный инструмент диагностики нейросифилиса [2] и включить его в перечень лабораторного обследования пациентов при подозрении на нейросифилис [3]. Кроме того, при инфекционной патологии ЦНС состояние ГЭБ/ГЛБ часто обсуждается в контексте проблем создания эффективной локальной концентрации препаратов этиологической направленности. Накопление лекарственных препаратов внутри СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Резюме. В литературе недостаточ но сведений о влиянии сифилитиче ской инфекции на состояние гемато э н ц е ф а л и ч е с к о г о/г е м а т о л и к в о р н о г о барьера (ГЭБ/ГЛБ). Целью исследования являлось изучение частоты и выраженности нарушений функционирования (ГЭБ/ГЛБ) у разных категорий больных сифилисом. Было исследовано 126 парных образцов сы воротка крови/ликвор пациентов, серопози тивных по сифилису, подвергшихся диагно стической люмбальной пункции. Состояние ГЭБ/ГЛБ оценивали с помощью альбу минового коэффициента (QAlb), используя в качестве критерия для установления дисфункции возрастную норму (QAlb = (4 + возраст / 15) x 10 3). Полученные результа ты свидетельствуют о том, что дисфункция ГЭБ/ГЛБ наблюдается достоверно чаще у больных нейросифилисом и присутствует у 44% таких пациентов. Преобладают наруше ния незначимой, легкой и умеренной степе ни выраженности. Вероятность дисфункции ГЭБ/ГЛБ снижается при наличии у больно го сифилисом в анамнезе специфической терапии. Лечение по схемам нейросифили са оказывает более интенсивное воздейст вие на состояние ГЭБ/ГЛБ и приводит к зна чительному снижению частоты дисфункций и снижению индивидуальных значений QAlb. Необходимо дальнейшее изучение взаимо связей между состоянием ГЭБ/ГЛБ и исхо дом терапии нейросифилиса. Ключевые слова: сифилис; нейросифилис; гематоэнцефалический барьер; гематолик ворный барьер; альбуминовый коэффициент

ЦНС является результатом баланса между интенсивностью их поступления из системного кровотока и выведения обратно и в значительной степени зависит от функционального состояния ГЭБ/ ГЛБ. Определение QAlb дает возможность косвенно оценить аккумулятивный потенциал создания эффективной концентрации антибиотиков у пациента, учитывая также, что антибиотики в основном циркулируют в крови в связи с белками, в том числе альбумином.

Оригинальные Original papers статьи

Summary. Little is known about how the blood brain /blood cerebrospinal fluid bar rier (BB/BCSFB) are affected by syphilis in fectious processes. The aim of this work was to explore the BB/BCSFB dysfunc tion occurrence and their severity among different category of syphilitic patients. The set of 126 consecutive matched se rum/CSF pairs from patients with serologi cal evidence of syphilis that underwent lumbar puncture was collected and simultaneous ly analyzed. The BB/BCSFB status was esti mated with the CSF/serum albumin quotient (QAlb) using the age related reference range (QAlb = (4 + age / 15) x 10 3) as the cutoff. The results showed that the BB/BCSFB dys function occurred more frequently in patients with neurosyphilis and was present at 44% of such patients. Of those, insignificant, slight and moderate impairments were prevailed. The BB/BCSFB dysfunction was significantly less likely when patient had previous treatment for non neurological syphilis. The treatment of neu rosyphilis had more intense effect on the BB/ BCSFB dysfunction and led to a significant de crease in the BB/BCSFB dysfunction frequen cy and to a decrement in individual QAlb value. Further systematic study is needed to under stand the relationships between individual BB/ BCSFB status and the outcome of the neuro syphilis therapy. Keywords: syphilis; neurosyphilis; the blood brain barrier; blood cerebrospinal fluid barrier; albumin quotient

Несмотря на то что QAlb является часто определяемым показателем и в ряде исследований приводятся данные по состоянию ГЭБ/ГЛБ у больных сифилисом (в том числе нейросифилисом) [4–9], статей, специально посвященных изучению этого вопроса и обобщающих данные по частоте и выраженности дисфункций ГЭБ/ГЛБ у больных сифилисом, среди имеющихся в доступных отечественных и зарубежных информационных ресурсах нами не обнаружено. Целью настоящей работы являлось выявление особенностей функционирования ГЭБ/ ГЛБ у разных категорий больных сифилисом, подвергшихся диагностической люмбальной пункции.

Материал и методы исследования Были проанализированы клинико-лабораторные данные 126 серопозитивных по сифилису пациентов, которые подвергались люмбальной пункции в отделении венерологии клиники УрНИИДВиИ за период с мая 2006 года по ноябрь 2011 года. Все пациенты были осмотрены венерологом и неврологом и подписали информированное согласие. Характеристика обследованных пациентов приведена в табл. 1. У 41 пациента диагноз «нейросифилис» был установлен на основании клинико-анамнестических и лабораторных данных, в том числе результатов ликворологического исследования (не только определения реактивных нетрепонемных тестов и плеоцитоза, но и наличия признаков интратекального синтеза). Из них 16 пациентов ранее не лечились по поводу сифилиса, 25 пациентов получали специфическую терапию (из них четверо получали терапию этиотропными антибиотиками в связи с другими инфекционными заболеваниями). Психоневрологические нарушения присутствовали у 27 больных нейросифилисом: в 8 случаях наблюдались психические отклонения, в 22 случаях — признаки поражения ствола головного мозга и/или черепных нервов, у одного пациента предполагался диагноз спинной сухотки, один пациент имел эпизод ишемического инсульта в анамнезе. Четырнадцати пациентам поставлен диагноз асимптомного нейросифилиса. Нейросифилис не был подтвержден у 70 пациентов, из них 62 пациента ранее получали специфическую терапию и 8 пациентов — с впервые выявленным сифилисом. Из 15 пациентов, которые были пропунктированы по поводу контроля терапии нейросифилиса, трое были включены в исследование еще на этапе первой диагностической пункции. В день проведения люмбальной пункции у всех пациентов были взяты также образцы периферической крови. До момента исследования пробы хранились при –80 °C. Пробы ликвора / цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), контаминированные кровью, исключались из исследования. Содержание альбумина ЦСЖ и сыворотки крови определяли турбидиметрическим методом с использованием реактивов AlbumininUrine/ CSF FS* (Microalbumin) (DiaSys, Германия). Для повышения точности соотношения концентраций образцы ЦСЖ и сыворотки были проанализированы в рамках одной аналитической серии, с подбором соответствующего разведения MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Оригинальные статьи

биологических жидкостей. Показатели QAlb были рассчитаны по формуле: QAlb = концентрация альбумина ЦСЖ (мг/л) / концентрация альбумина в сыворотке (мг/л). Значения QAlb, превышающие возрастные нормы (QAlb = (4 + возраст / 15) × 10–3), были расценены как дисфункция ГЭБ/ГЛБ [10]. При выявлении дисфункции ГЭБ/ГЛБ величину QAlb (10 –3) дополнительно оценивали на основании критериев Schliepand–Felgenhauer (цит. по [11]): менее 9,0 — незначимые нарушения, 9,0–14,3 — легкие нарушения, 14,3–33,3 — умеренные нарушения, 33,3–100,0 — тяжелые нарушения; больше 100,0 — «катастрофическое повреждение». Также Таблица 1

для характеристики дисфункции использовали показатель величины превышения индивидуального значения QAlb над возрастной нормой (%).

Статистические методы анализа Статистический анализ данных проведен с использованием лицензионной программы Medcalc 12.2 (MedCalcSoftwarebvba, Бельгия). Для анализа частоты дисфункций ГЭБ/ГЛБ вычисляли долю нормальных и повышенных значений QAlb в разных категориях пациентов, определяли 95%-ный доверительный интервал и проводили сравнение долей как внутри, так и между группами.

Характеристики

Характеристика 126 пациентов, включенных в исследование

Возраст (M ± m)

Значения 41 ± 10

Пол Мужской

73 (58%)

Женский

53 (42%)

Неврологические, психиатрические отклонения

85 (65%)

Отсутствие специфической терапии в анамнезе Вторичный сифилис Поздний скрытый сифилис

1 (1%) a

22 (17%)

Специфическая терапия в анамнезе до включения в исследование 1–4 года

69 (55%)

5–12 лет

17 (13%)

> 12 лет

2 (2%)

Контроль лечения нейросифилиса (6 месяцев — 5 лет)

15 (12%)

День проведения люмбальной пункции после начала специфической терапии До лечения

48 (38%)

1–14 дней

69 (55%)

15–24 дня

9 (7%)

Сопутствующие заболевания

a b

4 2012

Гипертоническая болезнь

20 (16%)

Гепатит С

13 (10%)

HIV-инфекция

2 (2%)

Лайм-боррелиозb

7 (6%)

Туберкулез в анамнезе

3 (2%)

Эпилепсия

3 (2%)

Включены пациенты с неизвестной длительностью заболевания. Лайм-боррелиоз в анамнезе или наличие антител к Borrrelia burgdoferi, определяемое ИФА.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Original papers Оригинальные статьи

Нейросифилис не подтвержден, n = 70

QAlb норма

QAlb повышен

Нейросифилис установлен всего, n = 41

психоневрологические симптомы, n = 27

асимптомный, n = 14

абс.

75%

56%

48%

71%

95%ДИ

63–85%

40–71%

29–68%

41–91%

абс.

24%

44%

52%

29%

95%ДИ

15–36%

29–60%

32–71%

9–59%

Qdf1 = 17,53 p < 0,001

Qdf1 = 0,610 p = 0,435

Qdf1 = 0,037 p = 0,847

Qdf1 = 2,57 p = 0,109

Внутригрупповые сравнения Кохран Q-тест

Таблица 2 Частота дисфункций у пациентов с установленным и неподтвержденным нейросифилисом

95%ДИ — 95%-ный доверительный интервал для доли.

Для выявления межгрупповых различий использовали точный критерий Фишера или критерий χ2. При сравнении долей внутри групп применяли Cochran (Кохран) Q-тест. Для сравнения показателей превышения QAlb над возрастной нормой использовали тест Манна–Уитни. Для всех статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась равной 0,05. Нулевая гипотеза (отсутствие различий) отвергалась, если вероятность (p) не превышала ошибку первого рода.

Результаты исследования У пациентов, которым был установлен диагноз «нейросифилис», нормальные и повышенные значения QAlb встречались почти с одинаковой частотой (56% и 44% соответственно, p = 0,435) (табл. 2), а у пациентов с неподтвержденным нейросифилисом нормальные значения QAlb встречались в 3 раза чаще, чем повышенные (75% и 24% соответственно, p < 0,001). Частота дисфункций ГЭБ/ГЛБ у пациентов с нейросифилисом была достоверно выше в сравнении с больными, у которых нейросифилис не был установлен (44% против 24%, p = 0,037). При этом данное отличие формировалось в основном за счет пациентов, имеющих психоневрологическую симптоматику (52% против 24%, p = 0,014), тогда как различие с больными асимптомным нейросифилисом не было достоверным (29% против 24%, p = 0,742). Отличие частот дисфункций при сравнении пациентов с симптоматическим и асимптомным нейросифилисом не было достоверным, несмотря на имеющуюся тенденцию, что, возможно, объясняется малым объемом выборки. На частоту дисфункций ГЭБ/ГЛБ влиял также фактор наличия специфической терапии в анамнезе

(табл. 3). В присутствии данного фактора нормальные значения QAlb встречались в 2,7 раза чаще, чем повышенные. Такое влияние наблюдалось как у пациентов с установленным нейросифилисом (64% и 36%, p = 0,009), так и у пациентов с неподтвержденным нейросифилисом (76% и 24%, p < 0,001). У пациентов, получивших терапию по схемам лечения нейросифилиса, данное различие было еще более выраженным (93% и 7%, p = 0,001). У пациентов, не получавших ранее терапии по поводу сифилиса, достоверных отличий в частоте нормальных и повышенных значений QAlb не было выявлено. Для пациентов с установленным нейросифилисом это соотношение составило 56% и 44% (p = 0,617), для пациентов с неподтвержденным нейросифилисом — 71% и 29% (p = 0,257) соответственно. Однако во втором случае отсутствие различий, вероятно, обусловлено малым числом наблюдений (7 пациентов). Для анализа выраженности дисфункции ГЭБ/ ГЛБ величину QAlb оценивали в соответствии с классификацией Schliepand–Felgenhauer и проводили сравнительный анализ удельного веса случаев с той или иной степенью нарушения в группах. Кроме того, учитывая отличия сравниваемых групп по возрасту пациентов, дополнительно был рассчитан процент превышения QAlb над возрастной нормой. В целом преобладали незначимые и легкие нарушения, умеренные нарушения встречались реже (табл. 4). Более тяжелые нарушения не были выявлены в обследованной группе, их вероятность с учетом доверительного интервала не превышала 10%. При этом структура и выраженность нарушений не отличалась в группах пациентов с установленным и неподтвержденным нейросифилисом (табл. 4) и

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Оригинальные статьи

QAlb норма

Таблица 3 Частота дисфункций ГЭБ/ГЛБ в зависимости от наличия/ отсутствия специфической терапии в анамнезе

QAlb повышен

Нет специфической терапии в анамнезе

Есть специфическая терапия в анамнезе

НС установлен, n = 16

НС не подтвержден, n=7

всего, n = 23

НС установлен, n = 25

НС не подтвержден, n = 63

всего, n = 88

Контроль лечения НС, n = 15

абс.

44%

71%

52%

64%

76%

73%

93%

95% ДИ

20–70%

29–96%

30–73%

43–82%

64–89%

62–82%

68–100%

абс.

56%

29%

48%

36%

24%

27%

95% ДИ

30–80%

4–71%

27–70%

18–57%

14–36%

18–38%

0–32%

Qdf1 = 0,3 p = 0,617

Qdf1 = 1,3 p = 0,257

Qdf1 = 0,0 p = 0,835

Qdf1 = 6,3 p = 0,009

Qdf1 = 17,3 p < 0,001

Qdf1 = 18,2 p < 0,001

Qdf2 = 11,3 p = 0,001

Внутригрупп. сравнения, Кохран Q-тест

в группах с отсутствием и наличием специфической терапии в анамнезе (табл. 5). Среди пациентов, включенных в исследование, трое были обследованы до и после терапии нейросифилиса. У двух пациентов, сроки наблюдения которых составили 29 и 26 месяцев, отмечалось уменьшение значений QAlb.У одного из них наблюдалось снижение исходно нормального QAlb x 10–3 (с 5,4 до 3,0), а у второго исходно повышенный QAlb x 10–3 снизился до значения ниже возрастной нормы (с 13,2 до 6,2). У третьего пациента через 6,5 месяца после терапии QAlb x 10–3 не только оставался повышенным, но и несколько увеличился — с 11,7 до 13,1. У всех трех пациентов отмечалось снижение титров нетрепонемных тестов в крови и ликворе и исчезновение плеоцитоза.

Обсуждение полученных результатов Нарушения ГЭБ/ГЛБ наблюдаются при многих воспалительных (инфекционной и неинфекционной природы) и дегенеративных неврологических заболеваниях, а также других патологических состояниях (сахарный диабет, гипертиреоз, гипертоническая болезнь и т. д.). Кроме того, величина QAlb зависит от многих других факторов, в том числе от возраста, пола, массы и/или индекса тела, осанки, физической активности, употребления алкоголя, курения [1]. J. Brettschneider и соавт. [12], проанализировав данные 3873 пациентов, показали, что удельный вес дисфункции ГЛБ у лиц, не имеющих других клинико-лабораторных признаков заболеваний нервной

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

системы, составил 14,9%. Эту величину, по нашему мнению, можно рассматривать как популяционную частоту дисфункций ГЭБ/ГЛБ, не связанных с заболеваниями нервной системы. По данным литературы, основной причиной повышения величины QAlb является снижение скорости оттока ликвора [13]. Главным путем оттока являются грануляции паутинной оболочки головного и спинного мозга, в качестве вспомогательных путей рассматриваются оболочки черепных и спинномозговых нервов, решетчатая пластинка и адвентиция артерий мозга [14]. Вовлечение указанных структур в воспалительный процесс может быть причиной дисфункции. Такие проявления могут наблюдаться при сифилитической инфекции [15], преобладающей формой, скорее всего, являются арахноидиты, сопровождающие менингиты. При этом раздражение мозговых оболочек и повышение внутричерепного давления может наблюдаться как при нейросифилисе с выраженной неврологической симптоматикой, так и при малосимптомно протекающем поражении ЦНС [16]. В литературе обсуждается значимость воспаления оболочек мозга для проникновения лекарственных препаратов в ЦНС, в том числе при специфической терапии сифилиса. В недавних исследованиях М.В. Родиковым и В.А. Рудневым (2009) было показано значительное различие в концентрации натриевой соли бензипенициллина в ЦСЖ у больных поздним нейросифилисом в зависимости от наличия воспаления мозговых оболочек [17]. Повышение концентрации лекарств в ликворе при менингеальном воспалении обусловлено сочетанием трех

Оригинальные Original papers статьи

процессов: повышением поступления из-за увеличения проницаемости эндотелиальных/эпителиальных оболочек, замедлением выведения ликвора и подавлением механизмов активного выведения метаболитов (лекарств) [18]. Учитывая, что интенсивность обновления ЦСЖ составляет в среднем 4 раза каждые 24 часа [14], снижение скорости выведения ликвора может существенно влиять на эффективность терапии нейросифилиса. Однако сведений о частоте и выраженности дисфункций ГЛБ в литературе недостаточно. Конкретное упоминание частоты повышенных значений QAlb содержится лишь в материалах рабочей группы IUSTI/WHO (2004) [19], в которых B.L. Schmidt ссылается на данные M. Moskophidis и F. Müller [20] (43% у больных нейросифилисом) и приводит собственные данные (53% у больных нейросифилисом и 20% у больных поздним латентным сифилисом). В ряде других статей в табличном материале содержатся данные по частоте выявленных дисфункций ГЭБ/ГЛБ у пациентов с установленным и исключенным диагнозом нейросифилиса: R.V.W. van Eĳk и соавт. [5] — 38% и 11%, E. Hische и соавт. [6] — 54% и 9%, AF. Luger и соавт. [7] — 53% и 19% соответственно. Данные A.F. Luger и соавт., вероятно, перекрещиваются с данными B.L. Schmidt, так как выполнялись одной группой исследователей. В нашей работе получены сходные результаты (41% и 24% соответственно). Некоторые различия в частоте дисфункций у пациентов с нейросифилисом, по нашему мнению, обусловлены различным удельным весом больных с выраженной «классической» симптоматикой. Пациенты в нашем исследовании в основном имели малосимптомные формы. Отличия в частоте дисфункций у пациентов с исключенным нейросифилисом, вероятно, обусловлены различной точкой разделения нормальных и повышенных значений QAlb. В литературных источниках за основу брались значения 7,4 и 7,9, тогда как в нашей работе использовалась граница возрастной нормы [10], которая в ряде случаев была ниже указанных значений. Таким образом, по совокупности данных можно констатировать, что поражение ЦНС при сифилисе приблизительно у каждого второго пациента приводит к нарушению функционирования ГЭБ/ГЛБ, тогда как частота дисфункций при неподтвержденном нейросифилисе близка к популяционной (у пациентов без неврологической симптоматики). Кроме того, наши исследования показали, что данные функциональные нарушения в основном

варьируют в диапазоне от незначительных до умеренных и их интенсивность существенно не различается у пациентов с установленным и исключенным нейросифилисом. На относительную редкость тяжелых нарушений указывают также сведения, показанные при описании случаев в других исследованиях. Так, среди больных нейросифилисом, имеющих повышенный QAlb, в статье A.F. Luger и соавт. [8] из 10 пациентов 1 имел незначимую, 4 — легкую, 4 — умеренную степень нарушений и 1 — «катастрофическое повреждение»; в статье [9] из 4 пациентов 2 имели незначимые и 2 легкие нарушения. Относительная интактность ГЭБ/ГЛБ (невысокие частота и степень нарушений) отмечается и при других инфекциях ЦНС (малярия, сонная болезнь) [21; 22]. Также нами было установлено, что вероятность дисфункции ГЭБ/ГЛБ снижается вдвое, если пациент ранее лечился по поводу сифилиса, а лечение по схемам нейросифилиса приводит к еще более выраженному снижению частоты дисфункций. Анализ индивидуальной динамики QAlb при проведении контроля терапии нейросифилиса на трех случаях собственных исследований и семи опубликованных случаях [23–25] показал, что снижение QAlb после лечения нейросифилиса происходит у большинства пациентов вне зависимости от того, были исходные значения нормальными или повышенными. Возможно, у части пациентов снижение происходит медленно; в одном из наших случаев через 6,5 месяца QAlb оставался повышенным, а в случае, описанном S. Shann и J. Wilson [23], QAlb оставался повышенным (10,5 x 10–3) через 6 месяцев и снизился до 5,9 x 10–3 через 36 месяцев после проведенной терапии нейросифилиса. Во всех рассмотренных случаях уменьшение значения QAlb сопровождалось снижением титров нетрепонемных тестов в крови и ликворе и снижением или исчезновением плеоцитоза. Проведенное исследование имеет ограничения. Большинство обследованных пациентов в основном были с поздними формами сифилиса, тогда как ранние формы могут иметь другие особенности. Кроме того, в исследованиях (собственном и процитированных) QAlb оценивалась с точки зрения среднестатистических норм, тогда как индивидуальная норма может быть ниже и среди значений QAlb, расцененных как нормальные, могут быть индивидуально повышенные. Требуется дальнейшее изучение влияния индивидуальных особенностей функционирования ГЛБ у больных сифилисом на результаты лечения.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Оригинальные статьи

Пациенты с дисфункцией ГЭБ/ГЛБ Структура дисфункции ГЭБ/ГЛБ

нейросифилис не подтвержден, n = 17

нейросифилис, n = 18 абс.

% (95%ДИ)

Незначимое нарушение (1)

33 (13–59)

Легкое нарушение (2)

56 (31–79)

Умеренное нарушение (3)

Тяжелое нарушение (4)

различия, p < 0,05

абс.

% (95%ДИ)

35 (14–61)

(3) (4) (5)

47 (23–72)

11 (1–35)

(2)

18 (4–44)

0 (0–19)

(2)

0 (0–20)

«Катастрофическое» нарушение (5)

0 (0–19)

(2)

0 (0–20)

Кохран Q-тест

Qdf4 = 20,9, p < 0,001

различия, p < 0,05

всего, n = 35 абс.

% (95%ДИ)

различия, p < 0,05

34 (19–52)

(4) (5)

51 (34–68)

(3) (4) (5)

14 (5–30)

(2)

0 (0–10)

(1) (2)

(2)

0 (0–10)

(1) (2)

(4) (5)

Qdf4 = 15,1, p = 0,005

Qdf4 = 5,4, p < 0,001

Превышение QAlb над возрастной нормой (%)

Таблица 4

Медиана

Выраженность дисфункции ГЭБ/ГЛБ у больных сифилисом

25–75-й перцентиль

22–83

31–67

Минимум–максимум

5–166

14–182

Манна–Уитни тест

U = 151,0, p = 0,271

Пациенты с дисфункцией ГЭБ/ГЛБ Структура дисфункции ГЭБ/ГЛБ

есть специфическая терапия в анамнезе, n = 11 абс.

% (95%ДИ)

Незначимое нарушение (1)

18 (2–52)

Легкое нарушение (2)

64 (31–89)

Умеренное нарушение (3)

18 (2–52)

Тяжелое нарушение (4)

0 (0–28)

«Катастрофическое» нарушение (5)

0 (0–28)

Кохран Q-тест

Qdf4 = 14,9, p < 0,005

различия, p < 0,05

нет специфической терапии в анамнезе, n = 24 абс.

% (95%ДИ)

различия, p < 0,05

42 (23–64)

(4) (5)

46 (26–67)

(4) (5)

13 (3–33)

(2)

0 (0–14)

(1) (2)

(2)

0 (0–14)

(1) (2)

(4) (5)

Qdf4 = 23,09, p = 0,005

Таблица 5 Выраженность дисфункции ГЭБ/ГЛБ в зависимости от наличия/ отсутствия специфической терапии в анамнезе

4 2012

Превышение QAlb над возрастной нормой (%) Медиана

25–75-й перцентиль

36–86

23–72

Минимум–максимум

22–166

5–182

Манна–Уитни тест

U = 92,0, p = 0,155

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Оригинальные Original papers статьи

Таким образом, проведенные исследования показали, что инфицирование ЦНС при сифилитической инфекции может сопровождаться нарушениями функционирования ГЛБ, которые наблюдаются

примерно у каждого второго пациента, носят невыраженный характер и их вероятность ниже у пациентов с противосифилитической терапией в анамнезе.

Литература

13. Reiber H. Proteins in cerebrospinal fluid and blood: barriers, CSF flow rate and source-related dynamics / H. Reiber // Restor. Neurol. Neurosci. — 2003. — Vol. 21. — P. 79–96.

1. Deisenhammera F. Guidelines on routine cerebrospinal fluid analysis. Report from an EFNS task / F. Deisenhammera, A. Bartosb, R. Egga et al. //Eur. J. Neurol. — 2006. — Vol. 13. — P. 913–922. 2. Prange H.W. Neurosyphilis / H.W. Prange // Sexually Transmitted Infections and Sexually Transmitted Diseases / Eds. G. Gross, S.K.Tyring. — Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011. — P. 163–171. 3. Красносельских Т.В. Нейросифилис: нерешенные проблемы и невыученные уроки (часть 1) / Т.В. Красносельских, Е.В. Соколовский // Соврем. проблемы дерматовенерол., иммунол. и врач. косметол. — 2011. — № 5. — С. 5–11. 4. Самцов А.В. Нейросифилис. Современные представления о диагностике и лечении. Руководство для врачей / А.В. Самцов, Г.Е. Труфанов, А.М. Иванов и др.; под ред. А.В. Самцова. — СПб.: СпецЛит, 2006. — 127 с. 5. van Eijk R.V.W. Effects of early and late syphilis on central nervous system: Cerebrospinal fluid changes and neurological deficit / R.V.W. van Eijk, E.Ch. Wolters, J.A. Tutuarima et al. // Genitourin. Med. — 1987. — Vol. 63. — P. 77–82. 6. Hische E. Cerebrospinal fluid IgG and IgM indexes as indicators of active neurosyphilis / E. Hische, J. Tutuarima, E. Wolters et al. // Clin. Chem. — 1988. — Vol. 34, № 4. — P. 665–667. 7. Luger A.F. Significance of laboratory findings for the diagnosis of neurosyphilis / A.F. Luger, B.L. Schmidt, M. Kaulich // Int. J. STD & AIDS. — 2000. — Vol. 11. — P. 224–234. 8. Luger A.F. Diagnosis of neurosyphilis by examination of the cerebrospinal fluid / A.F. Luger, B.L. Schmidt, K. Steyrer, E. Schonwald // Br. J. Vener. Dis. — 1981. — Vol. 57, № 4. — P. 232–237.

14. Sakka L. Anatomy and physiology of cerebrospinal fluid / L. Sakka, G. Coll, J. Chazal // Eur. Ann. Otorhinolaryngol. Head Neck Dis. — 2011. — Vol. 128, № 6. — P. 309–316. Epub 2011 Nov 18. 15. Колоколов О.В. Нейросифилис: проблемы диагностики и классификации / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // // Саратовский научно-мед. журн. — 2010. — Т. 6, № 3. — С. 632–636. 16. Колоколов О.В. Асимптомный нейросифилис: современный взгляд на проблему / О.В. Колоколов, А.Л., Бакулев А.М. Колоколова и др. // Соврем. проблемы дерматовенерол., иммунол. и врач. косметол. — 2011. — № 4. — С. 18–26. 17. Родиков М.В. Концентрация натриевой соли бензилпенициллина в спинномозговой жидкости больных поздним нейросифилисом как показатель эффективности специфической терапии / М.В. Родиков, В.А. Руднев // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2009. — Т. 109, № 5. — С. 27–31. 18. Nau R. Penetration of drugs through the bloodcerebrospinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections / R. Nau, S. Fritz, H. Eiffert // Clin. Microbiol. Rev. — 2010. — Vol. 23, № 4. — P. 858–883. 19. Schmidt B.L. Laboratory diagnosis of neurosyphilis in Europe. In: Program and abstracts of the SyphilisWorkshop, 2004 International Union against Sexually Transmitted Infections (IUSTI) / B.L. Schmidt // World Health Organization Conference on Sexually Transmitted Infections (Mykonos, Greece). — IUSTI, 2004. 20. Moskophidis M. Intrathekale synthese Treponema pallidum spezifischer IgG- und IgM antikörper / M. Moskophidis, F. Müller // Immun. Infekt. — 1985. — Vol. 13. — P. 91–98.

9. Schoth P.E.M. Penicillin concentrations in serum and CSF during high-dose intravenous treatment for neurosyphilis / P.E.M. Schoth, E.C. Wolters // Neurology. — 1987. — Vol. 37. — P. 1214–1216.

21. Gitau E.N. Review Article: Blood-brain barrier in falciparum malaria / E.N. Gitau, C.R.J.C. Newton // Trop. Med. Int. Health. — 2005. — Vol. 10, № 3. — P. 285–292.

10. Reiber H. Reporting cerebrospinal fluid data: knowledge base and interpretation software / H. Reiber, M. Otto, C. Trendelemburg, A. Wormek // Clin. Chem. Lab. Med. — 2001. — Vol. 39. — P. 324–332.

22. Bisser S. Blood-cerebrospinal fluid barrier and intrathecal immunoglobulins compared to field diagnosis of central nervous system involvement in sleeping sickness / S. Bisser, V., Lejon P.M. Preux et al. // J. Neurol. Sci. — 2002. — Vol. 193. — P. 127–135.

11. Christenson R. Interpretation of cerebrospinal fluid protein assays in various neurologic diseases / R. Christenson, P. Behimer, J. Howard et al. // Clin. Chem. — 1983. — Vol. 29, № 6. — P. 1028–1030. 12. Brettschneider J. Isolated blood-cerebrospinal fluid barrier dysfunction: prevalence and associated diseases / J. Brettschneider, A. Claus, J., Kassubek H. Tumani // J. Neurol. — 2005. — Vol. 252. — P. 1067–1073.

23. Shann S. Treatment of neurosyphilis with ceftriaxone / S. Shann, J. Wilson // Sex Transm. Infect. — 2003 79. — P. 415–416. 24. Ebinger M. Intrathecal IgA synthesis in neurosyphilis / M. Ebinger, M.T. Grauer, M. Uhr // J. Neurol. Sci. — 2005. — Vol. 228. — P. 21–25. 25. Caudie C. [Diagnosis and biological monitoring of 6 neurosyphilis cases: value of cerebrospinal fluid analysis] / C. Caudie, F. Garel, J. Bancel, C. Lombard, N. Vandenberghe // Ann. Biol. Clin. (Paris). — 2003. — Vol. 61, № 5. — P. 563–569. MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

ТРЕБОВАНИЯ И УСЛОВИЯ ПУБЛИКАЦИИ СТАТЕЙ В ЖУРНАЛЕ

22 ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ» «СОВРЕМЕННЫЕ Оригинальные статьи

Составлены с учетом «Единых требований к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы», разработанных Международным комитетом редакторов медицинских журналов В журнале публикуются передовые и оригинальные статьи, заметки из практики, лекции, обзоры. Все представляемые рукописи рецензируются С авторов статей, включая аспирантов, плата за публикацию рукописей не взимается. Редколлегия оставляет за собой право сокращать и редактировать статьи. Статьи, ранее опубликованные или направленные в другой журнал или сборник без существенных изменений, рассматриваться не будут. Статьи, оформленные с нарушением нижеприведенных требований, не рассматриваются и обратно автору (-ам) не отправляются. Общие правила Статья должна быть представлена по адресу редакции или издательства в двух экземплярах, напечатана стандартным шрифтом Times New Roman 14 кеглем через полтора интервала на одной стороне страницы размером А4 (210 х 295 мм) с полями в 2,0 см по обе стороны текста. Все материалы представляются также на электронном носителе или по электронной почте. К рукописи, отправляемой на адрес редакции или издательства почтовым отправлением, должно быть приложено официальное направление учреждения, в котором проведена работа. На первой странице статьи должны быть виза и подпись научного руководителя, заверенная круглой печатью учреждения. На последней странице статьи должны быть подписи всех авторов. Правила оформления разделов рукописи Рукопись статьи должна включать: 1) титульный лист; 2) резюме (на русском и желательно английском языках); 3) ключевые слова (на русском

исследования; 7) обсуждение результатов исследования; 8) таблицы; 9) иллюстрации; 10) подписи к иллюстрациям; 11) библиографию; 12) контактную информацию авторов (рабочий адрес, телефон, email). Страницы должны быть пронумерованы. Титульный лист должен содержать: 1) название статочно кратким, без упоминания торговых наместо работы и должность всех авторов; 3) полное название учреждения и отдела (кафедры, лаборатории), в котором выполнялась работа. Если авторы работают в разных учреждениях, то необходимо указать, к какому учреждению принадлежит каждый из авторов; 4) фамилию, имя, отчество, полный почтовый адрес и e-mail, номера телефона и факса автора, ответственного за контакты с редакцией.

4 2012

Резюме печатается на отдельной странице, оно должно быть структурированным: а) цель исследозультаты исследования; г) заключение. Объем реже странице помещаются ключевые слова (от 3 до 10), способствующие индексированию статьи в информационно-поисковых системах.

Иллюстрации (рисунки, диаграммы, фотографии) представляются в двух экземплярах в подлиннике (фотографии на глянцевой бумаге). На оборотной стороне без вреда для лицевой стороны должны быть помещены фамилии автора (только первого), номер рисунка, обозначение верха рисунка. Рисунки не должны быть перегружены текстовыми надписями.

Объем текста принимаемых к публикации материалов. Объем оригинальной статьи не должен сок литературы. Объем кратких сообщений и заметок пробелы и список литературы. Объем лекций и обзоров пробелы и список литературы.

Подписи к иллюстрациям и таблицам. Печатаются на отдельной странице с нумерацией арабскими цифрами соответственно номерам рисунков. стоит из его названия и «легенды» (объяснения частей рисунка, стрелок и других его деталей). В подписях к микрофотографии надо указывать степень увеличения.

Оригинальные статьи должны иметь следующую структуру.

Библиография (список литературы) печатается на -

Введение. В нем формулируются цель и необходимость проведения исследования, кратко освещается состояние вопроса со ссылками на наиболее значимые публикации. Материал и методы исследования. Приводятся количественные и качественные характеристики все методы исследований, применявшихся в работе, включая методы статистической обработки данных. При упоминании аппаратуры и новых летеля и страну, где он находится. Результаты исследования. Их следует представлять в логической последовательности в тексте, таблицах и на рисунках. В тексте не следует повторять все данные из таблиц и рисунков, надо упоминать дует дублировать данные, приведенные в таблицах. Подписи к рисункам и описание деталей на них под соответствующей нумерацией надо представлять на отдельной странице. Величины измерений должны соответствовать Международной системе единиц (СИ). Место, где в тексте должны быть помещены рисунок или таблица, отмечается на поле страницы квадратом, в который помещается номер рисунка или таблицы. Обсуждение результатов исследования. Надо выделять новые и важные аспекты результатов своего исследования и по возможности сопоставлять их с данными других исследователей. Не следует повторять сведения, уже приводившиеся в разделе «Введение», и подробные данные из раздела «Результаты». В обсуждение можно включить обоснованные рекомендации и краткое заключение. Таблицы. Каждая таблица печатается на отдельной странице и должна иметь название и порядковый носте. Каждый столбец в таблице должен иметь краткий заголовок (можно использовать аббревиатуры). Все разъяснения, включая расшифровку аббревиаческие методы, использованные для представления вариабельности данных и достоверности различий.

работы перечисляются в порядке цитирования (ссылок на них в тексте), а не по алфавиту фамилий первых авторов. При упоминании отдельных фамилий авторов в тексте им должны предшествовать инициалы (фамилии иностранных авторов приводятся в оригинальной транскрипции). библиографические ссылки даются арабскими цифрами в квадратных скобках. В списки литературы не рекомендуется включать диссертационные работы, так как ознакомление с ними затруднительно. При списках литературы, насчитывающих более 15 наименований, редакция оставляет за собой право обрывать список литературы, публикуемый в журнале, а полный список приводить на соответствующем журналу сайте редакции. Порядок составления списка литературы следующий: а) автор (-ы) статьи; б) название книги или статьи; в) выходные данные. При авторском коллективе до 4 человек включительно упоминаются все авторы (с инициалами после фамилий), при больших авторских коллективах упоминаются три первых автора «et аl.»). В некоторых случаях в качестве авторов книг выступают их редакторы или составители. После фамилии последнего из них в скобках следует ставить «ред.» (в иностранных ссылках «ed.»). В библиографическом описании книги (после ее названия) приводятся город (где она издана), после двоеточия — название издательства, после точки с запятой — год издания. Если ссылка дается на главу из книги, сначала упоминаются авторы и название главы, после точки с заглавной буквы ставится «В»: («In»:) In»:) »:) и фамилия (-и) автора (-ов) или выступающего в его качестве редактора, затем название книги и ее выходные данные. В библиографическом описании статьи из журнала (после ее названия) приводится сокращенное название журнала и год издания (между ними знак препинания не ставится), затем после точки с запятой — номер отечественного журнала (для иностнала), после двоеточия помещаются цифры первой и последней (через тире) страниц.

ООО «Российское Информационное Агентство Колизей» 125130, Москва, Старопетровский, 7а. Телефон: +7 495 972 70 24. E-mail издателя: opelipas@gmail.com. E-mail главного редактора: matushevskaya@mail.ru.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Оригинальные Original papers статьи

Резюме. Целью настоящего исследования являлось изучение структуры интратекаль ного синтеза иммуноглобулинов и определе ние влияния на него противосифилитической терапии. Были исследованы парные образцы сыворот ка крови / цереброспинальная жидкость у 36 пациентов с нейросифилисом, имеющих при знаки интратекального синтеза иммуногло булинов. Для установления факта интрате кального синтеза основных классов IgG, IgM, IgA были использованы гиперболические формулы Райбера и иммуноглобулиновый ин декс при изучении интратекального синтеза подклассов IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Была обнаружено значительное разнообра зие вариантов интратекального синтеза. Различия в частоте выявления интратекаль ного синтеза отдельных изотипов иммуногло булинов не были статистически значимы, за исключением IgG4, синтез которого встре чался реже. У пациентов с впервые выявленным сифили сом в большинстве случаев наблюдался од новременный синтез трех–шести изотипов иммуноглобулинов, тогда как у ранее лечив шихся по поводу сифилиса интратекальный иммунный ответ ограничивался синтезом од ного двух изотипов. Таким образом, наши исследования пока зали многовариантность интратекального синтеза у больных нейросифилисом и воз можность влияния противосифилитического лечения на его структуру. Ключевые слова: сифилис, нейросифилис; интратекальный синтез; иммуноглобулины; цереброспинальная жидкость

Введение Синтез иммуноглобулинов в пределах центральной нервной системы (ЦНС) наблюдается при многих неврологических заболеваниях, преимущественно воспалительной природы. В норме ЦНС находится в состоянии относительной иммунологической изоляции, так как ЦНС лишена собственной лимфатической системы, а особое строение гемато-ЦНС барьеров ограничивает миграцию иммунокомпетентных клеток из кровотока [1]. Интенсивный синтез иммуноглобулинов становится возможным при

Интратекальный синтез иммуноглобулинов у больных нейросифилисом Н.К. Левчик, М.В. Пономарева, Н.В. Зильберберг ФГБУ «Уральский научно исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург Левчик Надежда Константиновна 620076, Екатеринбург, ул. Щербакова, 8 Тел.: (343) 218 34 17, 8 (904) 540 83 25 факс (343) 218–33–71 e mail: nklevchik@gmail.com

наличии условий, способствующих формированию эктопической лимфоидной ткани. В случае инфекционного заболевания в качестве антигенного стимула могут выступать как антигены возбудителя, так и антигены эндогенного происхождения, ассоциированные с воспалительными процессами. Выявление интратекального иммунного ответа считается одним из основных лабораторных критериев обоснования клинического диагноза инфекционных заболеваний ЦНС [2]. Несмотря на то что иммуноглобулины цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у больных сифилисом (нейросифилисом) являлись предметом исследования во многих научных работах [3–10], процесс интратекального синтеза иммуноглобулинов при нейросифилисе охарактеризован недостаточно полно, остается неизученным влияние на него противосифилитической терапии, что и определило цель данной работы.

Материал и методы исследования Проанализированы лабораторные данные 36 пациентов из числа 126 серопозитивных по сифилису пациентов, подвергшихся люмбальной пункции в отделении венерологии клиники УрНИИДВиИ за период с мая 2006 года по ноябрь 2011 года и прошедших расширенное лабораторное обследование. Все пациенты были осмотрены венерологом и неврологом и подписали информированное согласие. MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Оригинальные статьи В помощь практическому врачу

В исследование были включены пациенты с установленным диагнозом «нейросифилис», имеющие лабораторные признаки интратекального синтеза хотя бы одного из изотипов иммуноглобулинов A, M, G1, G2, G3, G4. Шестнадцать пациентов были с впервые выявленным поздним сифилисом. Двадцать пациентов ранее получали специфическую терапию и были пропунктированы в связи с отсутствием положительной динамики нетрепонемных серологических тестов в рекомендуемые сроки наблюдения после специфической терапии, интервал между окончанием последнего курса терапии и исследованием ЦСЖ варьировал от 1 года до 15 лет. В исследование не были включены 15 пациентов, пропунктированные в связи с прохождением контроля терапии нейросифилиса, 5 пациентов, интратекальный синтез которых был признан неспецифическим, и 5 пациентов с установленным диагнозом нейросифилиса, у которых не были выявлены признаки интратекального синтеза. Были исследованы 36 парных образцов ЦСЖ/ сыворотка крови. Содержание альбумина определялось турбидиметрическим методом с использованием реактивов AlbumininUrine/CSF FS* (Microalbumin) (DiaSys, Германия). Содержание общих иммуноглобулинов классов IgA, IgM, IgG и подклассов IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 было исследовано методом иммуноферментного анализа с применением тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Для повышения точности соотношения концентраций образцы ЦСЖ и сыворотки были проанализированы в рамках одной аналитической серии, с подбором соответствующего разведения биологических жидкостей. Интратекальный синтез IgA, IgM, IgG был установлен с использованием гиперболических формул Райбера [11]. Для каждого пациента был рассчитан показатель соотношения уровня иммуноглобулинов в ЦСЖ к уровню в сыворотке крови (Q Ig) для трех классов IgA, IgM, IgG: Q Ig = фактическая концентрация Ig ЦСЖ (мг/л) / фактическая концентрация Ig в сыворотке (мг/л). Затем проводилось сравнение данного показателя (Q Ig) с индивидуально рассчитанным предельным уровнем диффузии иммуноглобулинов через гематоэнцефалический/гематоликворный барьер (Q lim): Q lim(IgG) = 0,93((Qalb)2 + 6 х 10–6)½ – 1,7 х 10–3, Q lim(IgA) = 0,77((Qalb)2 + 23 х 10–6)½ – 3,1 х 10–3, Q lim(IgG) = 0,67((Qalb)2 + 120 х 10–6)½ – 7,1 х 10–3, где Q alb = концентрация альбумина ЦСЖ (мг/л) / концентрация альбумина в сыворотке (мг/л).

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Summary. The goal of our study was to explore the structure of intrathecal immunoglobulin (Ig) synthesis in patients with neurosyphilis and how it is affected by previous treatment for non neurological syphilis. Paired serum and cerebrospinal fluid specimens from 36 patients with neurosyphilis and established facts of intrathecal Ig synthesis were studied. We used the Reiber's hyperbolic formula to evaluate intrathecal synthesis of IgG, IgM, IgA and IgG index to evaluate intrathecal synthesis of IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. We described the repertoire variation of intrathecal Ig synthesis and analyzed the frequency of intrathecal synthesis of each Ig isotype. There was considerable diversity in the pattern of intrathecal Ig synthesis. The differences among the frequencies of intrathecal synthesis of different Ig isotypes were not significant, however, with the exception of IgG4 isotype synthesis, which tended to have lower frequency. The patients without the previous treatment for non neurological syphilis had mainly simultaneous synthesis of three six Ig isotypes, whereas the patients, which had the treatment, did not and tended to have one two isotype reaction. In conclusion, we found that the patients with neurosyphilis have many variants of intrathecal Ig synthesis, and demonstrated that the previous treatment for non neurological syphilis modulates the pattern of intrathecal Ig synthesis. Keywords: syphilis; neurosyphilis; intrathecal synthesis; immunoglobulin; cerebrospinal fluid

Если фактический коэффициент иммуноглобулинов превышал показатель предельного уровня диффузии (Q Ig > Q lim), то производился расчет значений интратекальной фракции (IgIF): IgIF (%) = (Igloc / IgЦСЖ) х 100%, где Igloc(мг/л)= (Q Ig – Q lim) х Igсыворотка. При значении IgIF выше 0 констатировали наличие интратекального синтеза иммуноглобулинов.

Original papers В помощь практическому врачу

Интратекальный синтез изотипов IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 определялся с использованием иммуноглобулинового индекса (Ig-индекс): Ig-индекс = Q Ig / Qalb Значения Ig индекса выше 0.7 расценивались как доказательство интратекального синтеза. Статистический анализ данных проведен с использованием лицензионной программы Medcalc 12.2 (MedCalcSoftwarebvba, Бельгия). Для изучения структуры интратекального синтеза вычисляли долю случаев разных вариантов сочетанного или изолированного интратекального синтеза Ig и определяли 95%-ный доверительный интервал. Проводили сравнение частоты встречаемости интратекального синтеза как отдельных изотипов, так и их сочетаний внутри и между группами. Для выявления межгрупповых различий использовали точный критерий Фишера или критерий χ2. При сравнении долей внутри групп применяли Cochran (Кохран) Q-тест. Сравнение показателей концентрации иммуноглобулинов в ЦСЖ проводили с использованием дисперсионного анализа. Для всех статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась равной 0,05. Нулевая гипотеза (отсутствие различий) отвергалась, если вероятность (p) не превышала ошибку первого рода.

Результаты исследования В табл. 1 представлена структура интратекального синтеза иммуноглобулинов у всех обследованных пациентов и отдельно в группах пациентов, имевших и не имевших в анамнезе терапию сифилиса. В целом преобладали варианты одновременного синтеза всех трех основных классов IgG, IgM, IgA. (39%; 95%ДИ: 23–57%) или изолированного синтеза одного из классов (44%; 95%ДИ: 26–61%). Одновременный синтез двух классов встречался реже: IgG с IgM (3%; 95%ДИ: 0,1–15%), IgG с IgA (14%; 95%ДИ: 5–30%) и не было выявлено ни одного случая сочетания синтеза IgM и IgA (0%; 95%ДИ: 0–10%). По каждому из классов моновариант синтеза встречался реже, чем сочетание с другими классами. Отличия были статистически значимы для классов IgG (29% против 71%, p = 0,023) и IgA (5% против 95%, p = 0,000), тогда как в случае IgM наблюдалась только тенденция (32% против 68%, p = 0,088). Интратекальный синтез IgG также проявлялся в основном одновременным синтезом двух–четырех

подклассов IgG1–4, изолированный синтез одного из подклассов встречался в единичных случаях. Отличия структуры интратекального синтеза пациентов, получавших и не получавших ранее противосифилитического лечения, касались в основном числа одновременно синтезируемых изотипов. Если в группе пациентов с впервые выявленным сифилисом достоверно преобладали варианты одновременного синтеза 3–6 изотипов над вариантами синтеза 1–2 изотипов (75% против 25%, p = 0,013), то в группе пациентов, получивших терапию, наблюдалась обратная тенденция: у них чаще, чем в сравниваемой группе, выявлялись случаи синтеза 1–2 изотипов (65% против 25%) и реже — случаи синтеза 3–6 изотипов (35% против 75%), p = 0,023. При изучении частоты синтеза отдельных изотипов иммуноглобулинов в целом по выборке и отдельно в группах пациентов, имевших и не имевших в анамнезе специфическую терапию, статистически значимых закономерностей выявлено не было, но следует отметить тенденцию более низкой частоты синтеза IgG4 в сравнении с другими изотипами (25% против 47–61%), а также тенденцию к снижению частоты синтеза изотипа IgG3 (p = 0,08) у пациентов, получивших терапию, в сравнении с ранее не лечившимися (табл. 2). В табл. 3 показаны результаты изучения концентрации иммуноглобулинов в ЦСЖ пациентов в целом по исследуемой выборке и в группах пациентов с наличием/отсутствием специфической терапии. Представлены средние значения (стандартное отклонение) по каждому из изотипов, которые были вычислены как среднее арифметическое концентраций тех пациентов, которые имели признаки интратекального синтеза данного изотипа. В качестве значений контрольной группы использованы литературные данные [12]. Приведены средние значения (стандартное отклонение) концентраций IgG, IgM, IgA в ЦСЖ пациентов, у которых были исключены поражения нервной системы воспалительной и органической природы. Установлено, что в сравнении со значениями контрольной группы у больных нейросифилисом с признаками интратекального синтеза наблюдался значительно более высокий уровень IgG, IgM, IgA в ЦСЖ как в целом по всей группе, так и в группах, разделенных по наличию/отсутствию специфической терапии (p < 0,001 для всех сравнений). Сравнительный анализ данных в зависимости от наличия специфической терапии в анамнезе не выявил статистически значимых отличий.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Оригинальные статьи В помощь практическому врачу

Обсуждение полученных результатов

очагов лимфоплазмацитарной инфильтрации [15]. В результате формирования эктопической лимфоидной ткани становится возможен локальный (интратекальный) синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками, происходящими из проникших в ЦНС В-клеток. Сведения по интратекальному синтезу иммуноглобулинов у больных нейросифилисом ограничены отдельными исследованиями. В [4] было доказано, что интратекальный синтез общих IgM и IgG характерен для пациентов с симптоматическим нейросифилисом. В работе [5] продемонстрирована взаимосвязь общего и специфического локальных иммунных ответов и показано, что

По данным литературных источников, инфицирование ЦНС возбудителем сифилиса возможно на любой стадии сифилитической инфекции и происходит у 20–40% больных сифилисом [13]. Принято считать (цит. по [14]), что первоначальная инфекция мозговых оболочек может либо разрешиться спонтанно, либо перейти в хронический менингит. Возможно также проникновение трепонемы в паренхиму мозга. В случае сохраняющегося антигенного стимула развиваются выраженные иммуновоспалительные реакции, сопровождающиеся активной миграцией иммунокомпетентных клеток (в том числе В-клеток) из кровотока в ЦНС с формированием Таблица 1

Пациенты с установленным DS «нейросифилис»

Структура интратекального синтезаа (ИТС) иммуноглобулинов у пациентов с установленным диагнозом «нейросифилис»

всего, n = 36

нет специфической терапии в анамнезе, n = 16

есть специфическая терапия в анамнезе, n = 20

абс. (%)

G1 G2 G3 G4 M A

9 (25)

5 (31)

4 (20)

G1 G2 G3 A

2 (6)

1 (6)

1 (5)

G1 G2 G3 M A

2 (6)

2 (13)

G1 G2 G3

2 (6)

2 (13)

G1 G2 G4 M A

1 (3)

1 (6)

G1 G3 M

1 (3)

1 (6)

G2 G3 M A

1 (3)

1 (5)

G1 M А

1 (3)

1 (5)

G2 A

1 (3)

1 (5)

Gb A

2 (6)

2 (10)

G1 G3

2 (6)

2 (10)

1 (3)

1 (6)

3 (8)

3 (15)

7 (19)

3 (19)

4 (20)

1 (3)

1 (5)

19 (53) 17 (47)

12 (75)*, ** 4 (25)*, **

7 (35)** 13 (65)**

Изотипы Ig

Число одновременно синтезируемых изотипов: 3–6 1–2 a

ИТС определен с использованием гиперболической формулы Райбера для классов A, M, G и иммуноглобулинового индекса для подклассов G. b Наличие ИТС только класса G в целом (ИТС отдельных подклассов не выявлен). * Отличия p = 0,013 (Кохран Q-тест). ** Отличия p = 0,023 (точный критерий Фишера).

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Original papers В помощь практическому врачу

олигоклональные общие IgG в ЦСЖ больных нейросифилисом ассоциированы с трепонемаспецифическими IgG. На основании статьи [16], опубликованной в 2001 году, существовало мнение, что интратекальный

синтез IgA при нейросифилисе встречается редко и может расцениваться как дифференциально-диагностический признак, характерный лишь для туберкулеза ЦНС. В 2005 году было показано, что интратекальный синтез IgA не противоречит диагнозу

Таблица 2

Пациенты с установленным DS «нейросифилис» нет специфической терапии в анамнезе, n = 16

всего, n = 36

Изотипы Ig

есть специфическая терапия в анамнезе, n = 20

абс.

% (ДИ)

абс.

% (ДИ)

абс.

% (ДИ)

78 (61–90)

81 (54–96)

75 (51–91)

0,979

IgG1

53 (36–70)

69 (42–89)

40 (19–64)

0,162

IgG2

47 (30–64)

63 (36–85)

35 (15–60)

0,182

IgG3

56 (39–72)

75 (48–93)

40 (19–64)

0,078

IgG4

25 (12–42)

31 (11–58)

20 (6–44)

0,711

IgM

61 (43–77)

75 (48–93)

50 (27–73)

0,236

IgA

56 (39–72)

56 (30–80)

55 (32–77)

0,781

IgG общий

В том числе

Частота интратекального синтезаa (ИТС) отдельных изотипов иммуноглобулинов у пациентов с установленным диагнозом нейросифилиса

ИТС определен с использованием гиперболической формулы Райбера для классов A, M, G и иммуноглобулинового индекса для подклассов G.

Таблица 3

Концентрация иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости у пациентов с установленным DS «нейросифилис» Контрольная группаb

всего, n = 36

нет специфической терапии в анамнезе, n = 16

есть специфическая терапия в анамнезе, n = 20

M (σ)

18,4 (9,85)

85,3 (74,3)

98,0 (44,7)

74,3 (93,0)

0,410

IgG1 мг/л

48,6 (25,8)

52,4 (26,0)

43,5 (26,4)

0,474

IgG2 мг/л

34,2 (18,7)

35,9 (18,8)

31,8 (19,8)

0,671

IgG3 мг/л

6,7 (3,6)

7,3 (3,1)

6,0 (4,2)

0,188

IgG4 мг/л

3,7 (2,3)

2,7 (1,1)

4,9 (2,9)

0,279

Изотипы Ig

IgG общий мг/л

В том числе

IgM мг/л

1,62 (1,43)

2,6 (1,2)

2,5 (0,8)

2,6 (1,5)

0,845

IgA мг/л

0,42 (1,36)

5.6 (4,4)

5,4 (2,9)

5,7 (5,4)

0,882

Концентрация иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости больных нейросифилисом, имеющих лабораторные признаки интратекального синтеза иммуноглобулинов соответствующего изотипа

a ИТС определен с использованием гиперболической формулы Райбера для классов A, M, G и иммуноглобулинового индекса для подклассов G. b Цит. по литературным данным: Svatonova J. Critical evaluation of the biological role of IgM in cerebrospinal fluid in inflammatory and other diseases of the nervous system // Folia Microbiol (Praha). — 2006. — Vol. 51, № 5. — P. 485–491.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Оригинальные статьи В помощь практическому врачу

«нейросифилис» и выявляется у значительного числа пациентов с нейросифилисом [10]. Наши исследования свидетельствуют, что при сифилитической инфекции интратекальный синтез IgA обнаруживается с частотой меньшей, чем частота IgG, но сопоставимой с таковой синтеза IgM. Схожие данные были получены при изучении частоты интратекального синтеза IgG, IgM, IgA на выборке численностью в 1481 случай, включающей пациентов с подозрением на какую-либо неврологическую патологию [17]. Данные по интратекальному синтезу подклассов общих IgG у больных нейросифилисом в доступных литературных источниках не представлены. В нашем исследовании частота синтеза подклассов IgG1, IgG2 IgG3 достоверно не отличалась (47–56%), но наблюдалась тенденция к более низкой частоте синтеза IgG4 (25%). Отсутствие статистической значимости в данном случае, скорее всего, является следствием малой выборки. Также в нашем исследовании установлена значительная изотипическая вариабельность структуры интратекального синтеза у пациентов с нейросифилисом, проявляющаяся в разнообразии вариантов синтеза как отдельных изотипов иммуноглобулинов, так и их сочетаний. Влияние проведенной терапии сифилиса на уровень иммуноглобулинов ЦСЖ в литературе обсуждалось лишь в качестве предположений. В ряде работ [3; 8], низкий (не детектируемый) уровень IgM в ликворе больных нейросифилисом авторы объясняли тем фактом, что пациенты ранее получили противосифилитическое лечение. Однако в данных работах для определения содержания иммуноглобулинов

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

использовались диффузионные методы, обладающие низкой чувствительностью. По результатам нашего исследования отличительной чертой интратекального синтеза пациентов, получивших ранее терапию по поводу сифилиса, являлось меньшее число изотипов, вовлеченных в процесс интратекального синтеза. Если у пациентов, не получавших терапию, в большинстве случаев наблюдался одновременный синтез трех–шести изотипов иммуноглобулинов, то у значительной части лечившихся гуморальный иммунный ответ ограничивался синтезом одного-двух изотипов; при этом интенсивность синтеза не страдала. Полученным фактам можно дать следующее объяснение. Изотипическая специфика иммунного ответа вариабельна и определяется многими факторами, связанными как непосредственно с антигеном, так и с индивидуальными особенностями пациента. Переключение синтеза иммуноглобулинов с одного изотипа на другой требует наличия дополнительных стимулов со стороны других клеток — участниц воспалительной реакции. Возможно, произошедшее в ходе заболевания инфицирование трепонемой ЦНС обусловило формирование у пациентов той или иной изотипической реакции, однако последовавшая терапия воспрепятствовала распространению возбудителя и снизила интенсивность иммуновоспалительной реакции, тем самым устраняя условия для переключения синтеза и расширения спектра изотипов. Полученные данные углубляют понимание особенностей иммунного ответа при нейросифилисе и могут быть использованы при интерпретации данных ликворологического обследования.

Original papers В помощь практическому врачу

Литература 1. Protective and Pathological Immune Responses in the CNS/Series: Current Topics in Microbiology and Immunology / Eds. B. Dietzschold, J.A. Richt. — Springer, 2002. — Vol. 265, IX. — 277 p. 2. Deisenhammera F. Guidelines on routine cerebrospinal fluid analysis. Report from an EFNS task / F. Deisenhammera, A. Bartosb, R. Egga et al. // Eur. J. Neurol. — 2006. — Vol. 13. — P. 913–922. 3. Gibowski M. Immunoglobulins in the cerebrospinal fluid of patients with late syphilis / M. Gibowski, T. Machońko // Br. J. Vener. Dis. — 1981. — Vol. 57, № 1. — P. 20–24. 4. Hische E. Cerebrospinal fluid IgG and IgM indexes as indicators of active neurosyphilis / E. Hische, J. Tutuarima, E. Wolters et al. // Clin. Chem. — 1988. — Vol. 34, № 4. — P. 665–667. 5. Vartdal F. Characterization of classes of intrathecally synthesized antibodies by imprint immunofixation of electrophoretically separated sera and cerebrospinal fluids / F. Vartdal, B. Vandvik // Acta Pathol Microbiol Immunol Scand [C]. — 1983. — Vol. 91, № 1. — P. 69–75. 6. Hens M.J. Highdose intravenous-penicillin in neurosyphilis: effect on intrathecal synthesis of IgG, IgM, IgA and IgD / M.J. Hens, F. Lolli, M. Martin-Moro, S. Gimenez-Roldan, H. Link // Acta Neurol. Scand. — 1990. — Vol. 82, № 6. — P. 381–385. 7. Oxelius V.-A. Immunoglobulins of cerebrospinal fluid in syphilis / V.-A. Oxelius, H. Rorsman, A.-B. Laurell // Br. J. Vener. Dis. — 1969. — Vol. 45:121. 8. Kolar O.J. Neurosyphilis / O.J. Kolar, J.E. Burkhart // Br. J. Vener Dis. — 1977. — Vol. 53, № 4. — P. 221–225.

10. Ebinger M. Intrathecal IgA synthesis in neurosyphilis / M. Ebinger, M.T. Grauer, M. Uhr // J. Neurol. Sci. — 2005. — Vol. 228. — P. 21–25. 11. Reiber H. Reporting cerebrospinal fluid data: knowledge base and interpretation software / H. Reiber, M. Otto, C. Trendelemburg, A. Wormek // Clin. Chem. Lab. Med. — 2001. — Vol. 39. — P. 324–332. 12. Svatonová J. Critical evaluation of the biological role of IgM in cerebrospinal fluid in inflammatory and other diseases of the nervous system / J. Svatonová // Folia Microbiol. (Praha). — 2006. — Vol. 51, № 5. — P. 485–491. 13. Lukehart S.A. Invasion of the central nervous system by Treponema pallidum: implications for diagnosis and treatment / S.A. Lukehart, E.W. Hook 3rd, S.A. Baker-Zander et al. // Ann. Intern. Med. — 1988. — Vol. 109, № 11. — P. 855–862. 14. Hotson J.R. Modern neurosyphilis: A partially treated chronic meningitis (Medical Progress) / J.R. Hotson // West J. Med. — 1981. — Vol. 135: 191–200. 15. Завалишин И.А. Поражение нервной системы при сифилисе // Хронические нейроинфекции / И.А. Завалишин, Н.Н. Спирин, А.Н. Бойко и др. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — С. 261–299. 16. Reiber H. Cerebrospinal fluid analysis: disease-related data patterns and evaluation programs / H., Reiber J.B. Peter // J. Neurol. Sci. — 2001. — Vol. 184, № 2. — P. 101–122. 17. Regeniter A. A modern approach to CSF analysis: pathophysiology, clinical application, proof of concept and laboratory reporting / A. Regeniter, J. Kuhle, M. Mehling et al. // Clin. Neurol. Neurosurg. — 2009. — Vol. 111, № 4. — P. 313–318. Epub 2009 Jan 30.

9. Самцов А.В. Нейросифилис. Современные представления о диагностике и лечении. Руководство для врачей / А.В. Самцов, Г.Е. Труфанов, А.М. Иванов и др.; под ред. А.В. Самцова. — СПб.: СпецЛит, 2006. — 127 с.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

В помощь практическому врачу

Вопросы антибактериальной терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта, ассоциированных с микоплазменной инфекцией, у женщин репродуктивного возраста Questions antibiotic therapy at treatment of inflammatory diseases of urogenital tract associated with mycoplasma at women of reproductive age

О.И. Летяева

Letyaeva O.I.

ChelFMA of Health Ministry of Russian Federation

4 2012

Кафедра дерматовенерологии ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздрава РФ, г. Челябинск Летяева Ольга Ивановна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздрава РФ,

Резюме. Проведено сравнительное клини ко иммунологическое, микробиологическое исследование 126 женщин репродуктивно го возраста с микоплазменной инфекцией нижнего отдела урогенитального тракта. Показано преимущество лекарственной фор мы доксициклина моногидрата по сравнению с доксициклина гидрохлоридом. Ключевые слова: микоплазменная инфек ция; урогенитальный тракт; доксициклина мо ногидрат; доксициклина гидрохлорид Summary. Clinical, immunological and microbiological research of 126 women at the reproductive age with a mycoplasmal infection of the lower urogenital tract. Commodum formula doxycycline monohydrate comparari cum doxycycline hydrochloride.

Адрес: 454092, Россия, г.Челябинск, Воровского, 64; Тел. раб.: 8(351) 2320964 Тел. моб: 8 351 9004010 e mail: olga letyaeva@yandex.ru

еуменьшающееся количество воспалительных процессов урогенитального тракта и неутихающие споры медицинской научной общественности по поводу роли микоплазм в развитии этой патологии привели к появлению значительного количества работ по данной теме. Проблема во многом обусловлена отсутствием четко разработанных критериев по ведению пациентов с заболеваниями, вызванными генитальными микоплазмами [1—4]. Микоплазмы относятся к семейству Mycoplasmataceae, куда входят около 100 видов. Человек является хозяином 16 видов, 6 из которых выделяют из урогенитального тракта: M. genitalium, M. hominis, U. urealyticum, M. primatum, M. spermatophilum и M. penetrans. M. genitalium является облигатным патогеном, вызывающим уретрит у мужчин и цервицит у женщин, требует обязательного лечения обоих половых партнеров [5—7]. M. hominis, U. urealyticum оцениваются исследователями как условно патогенные микроорганизмы, реализация патогенных свойств которых происходит при определенных условиях [3; 4; 9]. Частота их выявления у пациенток с цервицитом, циститом, ВЗОМТ составляет от 7 до 44%, при этом у клинически здоровых лиц обнаруживаются не более чем в 20% случаев [1; 5—8]. Экспертами ВОЗ в 2006 году СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Keywords: mycoplasma infectionis; urogenital tract; doxycycline monohydrate; doxycycline hydrochloride

U. urealyticum определена как потенциальный возбудитель негонококковых уретритов у мужчин и, возможно, ВЗОМТ у женщин. Однако эксперты CDC (2010) не считают доказанной этиологическую роль и клиническое значение микоплазм, за исключением M. genitalium [1; 5; 9] Тем не менее практикующие врачи достаточно часто сталкиваются с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта, где этиологическим агентом являются U. urealyticum, M. hominis. К условиям, способствующим развитию патологического процесса, относятся: ассоциации с другими условно патогенными микроорганизмами, снижение иммунологической реактивности макроорганизма, дисбаланс в системе локального иммунитета, нарушение колонизационной резистентности [10; 11; 13—15]. Сегодня доказанным является факт, что ассоциация микоплазм с другими условно патогенными микроорганизмами облегчает передачу ВИЧ и других ИППП и значительно ухудшает течение заболевания [3; 9—11]. Наиболее часто среди заболеваний нижнего отдела репродуктивного тракта регистрируется микст-инфекция, одной из составляющих которой являются микоплазмы: ассоциации с хламидиями выявляются в 29%, с ВПЧ — 18—39%, грибами рода

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

кандида — 28%, гарднереллой — 14% [2; 4; 9; 10; 12; 16]. Особенности существования и взаимоотношений микоплазм с другими патогенными и условно патогенными микроорганизмами отражаются на специфичности клинической картины, влияют на стадийность и длительность заболевания. Снижение факторов местной противоинфекционной защиты, изменение реактивности организма, регистрируемое при заболеваниях, передающихся половым путём, ведет к длительной персистенции инфекционного агента, хронизации и рецидивированию воспалительного процесса [2; 3; 5; 15; 18]. Именно наличие клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса является прямым показанием к назначению антибактериальной терапии [5; 8; 10; 11; 14; 17]. Препараты тетрациклинового ряда длительное время успешно применяются для лечения воспалительных заболеваний урогенитального тракта. Доксициклин является эталоном, «золотым стандартом» для лечения ряда инфекций, его используют как препарат сравнения для доказательства высокой эффективности новых препаратов, вводимых в клиническую практику. Одним из представителей этой группы является Доксициклина гидрохлорид, антибактериальный спектр которого включает большое число условно патогенных грамположительных и грамотрицательных возбудителей (St.aureus, N. gonorroeae, E. coli, Ch. trachomatis, U. uralyticum, M. hominis, M. genitalium) [3; 4; 6; 9—11; 16; 19]. Препарат оказывает антимикробное действие путем подавления синтеза белка в микробной клетке, почти полностью всасывается при пероральном введении, прием пищи или молока существенно не влияет на уровень всасывания препарата. Его биодоступность при приеме per os превышает 90% [6; 10; 17]. Доксициклин имеет длительный период полувыведения (16–18 ч) и может назначаться 1–2 раза в сутки, что существенно повышает комплаентность к проводимому лечению[6]. Доксициклин обратимо связывается с белками плазмы (80–90%), хорошо проникает в ткани, через плацентарный барьер, в терапевтических концентрациях выявляется в слюне, бронхиальном секрете, содержимом придаточных пазух носа, тканях репродуктивных органов, в жидкости семенных пузырьков, в костной ткани [7; 9—11; 16]. Препаратом выбора является доксициклина моногидрат (Юнидокс Cолютаб®) — полусинтетический аналог тетрациклина с пролонгированным действием. Юнидокс солютаб обладает бактериостатическим действием, блокирует рибосомальную полимеразу и тормозит синтез белка в микроорганизмах. Юнидокс Солютаб® (доксициклина

моногидрат в растворимой форме) имеет еще большие преимущества, поскольку его биодоступность при приеме per os составляет 95% и сопоставима с таковой при внутривенном введении, что принципиально важно для проведения адекватной антибиотикотерапии, достижения максимального терапевтического ответа и снижения нагрузки на микрофлору кишечника. Препарат усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов [6; 10; 11]. В настоящее время накоплен существенный положительный опыт применения Юнидокса Солютаб® [6; 8; 10]. Авторы высоко оценивают бактериологическую и клиническую эффективность препарата, легкость его дозирования и высокую комплаентность, что особенно важно при проведении лечения инфекции, передающейся половым путем, и при необходимости проведения лечения половым партнерам. По данным М.А.Гомберга (2009), Юнидокс Солютаб® в силу его преимуществ в химической структуре высокой биодоступности и очень высокой активности против микоплазм можно рассматривать как препарат выбора для лечения этой инфекции, особенно в тех случаях, когда имеется микст-инфекция — хламидии и микоплазмы. Действующее вещество Юнидокса Солютаб® — доксициклина моногидрат, в котором остаток хлористоводородной кислоты заменен молекулой воды. Таким образом, в отличие от гидрохлорида доксициклина моногидрат не вызывает изъязвления пищевода, а благодаря особой лекарственной форме значительно реже, чем традиционные лекарственные формы, вызывает диспепсические расстройства – тошноту, рвоту, горечь во рту, изжогу и т.д. Лекарственная форма солютаб обладает рядом существенных преимуществ по сравнению с капсулами, изготовленными по стандартной технологии. Прежде всего это благоприятные фармакокинетические свойства и сопоставимость фармакокинетических параметров при различных способах применения: проглатывании целиком, разжевывании или предварительном растворении (диспергировании) в воде. Большая зона и стабильность всасывания препаратов в форме солютаб обеспечивают более высокую биодоступность и равномерное нарастание концентрации действующего вещества в крови. Снижение времени нахождения активного вещества в кишечнике обеспечивает сохранность собственной симбионтной флоры. В результате минимизации риска нежелательных реакции на фоне применения Юнидокса Солютаб® практически не возникает потребность в смене препарата или повторных курсах антибактериального лечения. Сочетание химической формулы (моногидрат) и лекарственной формы MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

В помощь практическому врачу

(солютаб) делает препарат наиболее безопасным, а лечение — максимально удобным, особенно для пациентов, испытывающих трудности при глотании. Нейтральная реакция доксициклина моногидрата исключает возникновение эзофагитов, встречающихся при использовании доксициклина гидрохлорида, а лекарственная форма солютаб существенно повышает приверженность назначенному лечению и снижает риск возникновения и распространения устойчивых штаммов микроорганизмов. Великий Авиценна в «Каноне врачебной науки» утверждал: «Свойства лекарств познаются двумя путями: путём сравнения и путем испытания». Мы также решили провести сравнительное исследование доксициклина гидрохлорида и доксициклина моногидрата в терапии урогенитальной микоплазменной инфекции, что и определило цель данной работы. Цель: изучение сравнительной клинико-микробиологической, иммунологической эффективности препаратов доксициклина гидрохлорида и доксициклина моногидрата в терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта, ассоциированных с микоплазмами.

Материал и методы исследования За период с 2008 по 2011 год на клинико-лабораторном контроле Консультативно-диагностического центра ГБОУ ВПО «ЧелГМА» Минздравсоцразвития РФ находились 126 пациенток в возрасте от 19 до 39 лет (средний возраст 31,2±1,2 г), у которых выявлена микоплазменная инфекция (U.urealyticum, M. hominis). Обнаружение ДНК возбудителей выполнялось с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием диагностических тест-систем ООО «Литех», г. Москва. Кроме того, всем пациенткам было проведено количественное определение этих возбудителей с помощью тест-системы «Микоплазма-Дуо», установленный титр ≥104 КОЕ/мл считался диагностически значимым. Группу здоровых составили 50 женщин в возрасте от 19 до 29 лет, средний возраст здоровых женщин 29,52±0,91. Все исследования проводились при наличии информированного добровольного письменного согласия пациенток. Согласно дизайну исследования критериями включения в исследование были обнаружение U.urealyticum и M.hominis в титре ≥104 КОЕ/мл, наличие клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса, возраст старше 18 лет. Критерии исключения: наличие тяжёлой соматической патологии, гормональные нарушения, беременность, лактация, наличие других ИППП,

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

ВИЧ, несогласие пациенток на участие в исследовании. План исследования соответствовал положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) последнего пересмотра (г. Эдинбург, Шотландия, 2000), с учётом разъясняющего примечания п. 29, одобренного Генеральной ассамблеей ВМА (Вашингтон, 2002) и был одобрен этическим комитетом ГОУ ВПО «ЧелГМА» Минздравсоцразвития РФ. Исследование было рандомизированным, простым, краткосрочным. Женщины с микоплазменной инфекцией нижнего отдела репродуктивного тракта были разделены согласно принципу адаптивной рандомизации следующим образом: одну группу больных составили 80 женщин, получавших доксициклина моногидрат (юнидокс солютаб), вторая группа – 46 человек, использовала в качестве антибактериальной терапии доксициклина гидрохлорид. В обеих группах антибактериальный препарат назначался в соответствии с «Методическими рекомендациями по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путём; протоколы ведения больных» ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ; Москва; 2008 и «Клиническими рекомендациями по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем и урогенитальными инфекциями, 2012, в дозе 100 мг два раза в день №10. контрольную группу составили 50 условно здоровых женщин, без гинекологической патологии. Клиническое обследование включало выяснение жалоб, сбор анамнеза. При обследовании мочеполовых органов оценивалось состояние слизистой оболочки влагалища и шейки матки, наружного отверстия уретры, обращалось внимание на наличие свободных выделений, их цвет, характер. Всем пациенткам проводилось микробиологическое исследование на наличие гонореи и трихомонад согласно методическим рекомендациям МЗ РФ «Стандартизация медицинской помощи больным гонококковой инфекцией» (Приказ №176 от 28.02.05) и Положению МЗ РФ «О мерах по предупреждению распространения заболеваний, передающихся половым путем» (Приказ № 291 от 30.07.01). Микроскопии подвергались нативные, а также окрашенные по Граму и метиленовым синим мазки. Для оценки иммунологических показателей использовалась цервикальная слизь. Был исследован качественный и количественный состав лейкоцитов, абсолютное и относительное содержание жизнеспособных клеток в 1 л секрета. При оценке функциональной активности нейтрофилов слизи изучали их фагоцитарную и лизосомальную активность [Фрейдлин

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

И.С., 1984], кислородзависимый метаболизм и функциональный резерв в НСТ-тесте в модификации А.Н. Маянского. Идентификацию выделенных культур микроорганизмов проводили по морфологическим, культуральным и биохимическим признакам (каталазный тест). В лаборатории производился посев по методу Lindsey (1982). На кровяном, солевом агаре, среде ДИФ определялись стафилококки, энтерококки, коринебактерии. На 5%-ном кровяном агаре и среде Сабуро подсчитывались колонии дрожжеподобных грибов. Диагностическим считался титр 103 КОЕ/мл и выше. Для определения бифидофлоры использовали среду Блаурокка, лактобактерии выявляли на среде МРС. Посев проводился из разведения 10—2—10—3—10—5—10—6. Идентификация микроорганизмов проводилась на тест-системе Lachema (Брно, Чешская республика), Micro-La-test, STREPTOtest, ENTEROtest 1,2. Учёт результатов проводился на баканализаторе IEMS. Полученные результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием пакетов статистических программ Statistica For Windows, с вычислением средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±m). Различия между сравниваемыми группами считали достоверными при р ≤ 0,005. О достоверности различий показателей в сравниваемых группах судили по непараметрическим критериям Манна—Уитни, Вальда—Вольфовица. Статистические процедуры, используемые для анализа качественных признаков, включали построение таблиц сопряженности с вычислением критерия χ² (для таблиц сопряженности 2×2 вводилась поправка Йейтса) или одностороннего точного критерия Фишера. Исходную сопоставимость сформированных групп по качественным показателям оценивали с помощью критерия χ2.

Результатыт исследования и их обсуждение До лечения 64,2% пациенток предъявляли жалобы на выделения, зуд, рези при мочеиспускании, патологические выделения, дискомфорт во влагалище и уретре. Клинические проявления были отмечены у 115 (91,2%) пациенток: 95 (75,3%) — цервицит, 18 (14,2%) — эктопия шейки матки, у 119 (94,4%) отмечались скудные слизистые выделения, уретрит был выявлен у 76 (60,3%). В 12,6% случаев при бимануальном исследовании имела место болезненность придатков матки. Слизистая оболочка влагалища, как правило, была умеренно гиперемирована с застойно-синюшным оттенком, в заднем

своде определялось небольшое количество мутноватых выделений беловатого или желтоватого цвета. У больных выявлена умеренная пастозность стенки уретры, при массаже отмечалось небольшое количество мутноватого отделяемого. Результатами нашего исследования подтверждено мнение большинства исследователей, занимающихся данной проблемой, о том, что микоплазменная инфекция часто является ассоциированной [5]. У 30,1% пациенток отмечались явления бактериального вагиноза (выраженная адгезия микроорганизмов к клеткам влагалищного эпителия, положительный аминный тест, гомогенные сливкообразные выделения), что свидетельствует о выраженных нарушениях в микробиоценозе нижнего отдела репродуктивного тракта. До начала терапии у женщин с микоплазменной инфекцией выявлена дисфункция клеточных факторов местной противоинфекционной защиты, выраженная в увеличении количества лейкоцитов в цервикальном секрете, повышении процента жизнеспособных нейтрофилов, усилении лизосомальной активности, кислородозависимого метаболизма, снижении функционального резерва нейтрофилов, активности и интенсивности фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов. По окончании лечения у пациенток, пролеченных с помощью препарата «Юнидокс солютаб», уже к пятому дню терапии отмечалось разрешение симптомов воспаления у 43,7% пациенток, во второй группе это было лишь 17,3%. Сразу после окончания терапии было отмечено разрешение клинических симптомов воспаления у 72 женщин (90%). Во второй группе — у 26 (65%), в остальных случаях у 14 женщин (35%) сохранялась умеренная гиперемия слизистой оболочки шейки матки, патологические выделения (табл. 1) У женщин, использовавших юнидокс солютаб, после лечения отмечено снижение числа лейкоцитов с 25,6±0,6х109 до 6,3±0,31х109, количество жизнеспособных нейтрофилов с 17,6±0,5% до 3,9±0,2%. Установлено снижение лизосомальной активности нейтрофилов в цервикальном секрете по отношению к показателям до начала терапии с 66,1±2,4% до 18,7±1,3%. Учитывая преобладание в цервикальной слизи нейтрофилов, обеспечивающих микробоцидные свойства секрета, нами была изучена их бактерицидная функция. В группе лечившихся доксициклина гидрохлоридом уровень спонтанной НСТ-редуцирующей активности составил 34,7±1,33%, что на 17% выше показателя здоровых женщин — 28,7±1,4%. У пациенток, получавших юнидокс солютаб, отмечалась MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

В помощь практическому врачу

нормализация спонтанной НСТ-редуцирующей активности 29,72±1,4% на момент окончания лечения. После завершения терапии, в первой группе, активность фагоцитоза составила 52,2±1,74% и достоверно не отличалась от показателей в группе здоровых женщин — 53,4±1,7% (табл. 2) Результаты бактериологического исследования у женщин с микоплазменной инфекцией, проведённые до начала лечения показали преобладание в микробном пейзаже шейки матки: E. coli, Klebsiella, S. saproﬁticus в количестве 105—106 КОЕ/ мл, C. аlbicans 105 КОЕ/мл, лактобактерии, бифидобактерии либо отсутствовали либо их титр не превышал 103 КОЕ/мл, у 32,5% выявлена G. vaginalis. Микробиологическими исследованиями было установлено, что сразу после окончания лечения юнидоксом отмечено снижение роста условно патогенной микрофлоры и уменьшение количества возбудителей, участвующих в ассоциации. В отношении лактобактерий и бифидобактерий наметилась тенденция к повышению среднего титра. У 56,5% женщин, лечившихся доксициклина гидрохлоридом, количество условно патогенной флоры не менялось, оставаясь достоверно повышенным, лактобифиобактерии не обнаруживались. При контрольном обследовании, проведённом через 1,5 месяца после завершения лечения, у 93,7% пациенток, получавших юнидокс солютаб, содержание лактобактерий достигало 105 КОЕ/мл, а численность условно патогенной флоры не превышало 103 КОЕ/мл, и статистически не отличалось от показателей здоровых женщин. Во второй группе в 34,7% случаев условно патогенная микрофлора была представлена E. coli, Е.fecalis, Enteroccoccus spp., E. durans, Klebsiella, S. saproﬁticus в количестве 105—106 КОЕ/мл, C. аlbicans 105 КОЕ/мл. Этиологическая излеченность была достигнута в первой группе в 98,7% случаев, клиниколабораторные признаки воспаления отсутствовали у 100%. Во второй группе этиологическая излеченность составила 87,5%, а признаки воспалительного процесса отмечались у 25% пациенток (табл. 3).

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Анализируя причины столь существенных различий в результатах проведенного лечения, мы пришли к выводу, что высокий процент неудач терапии связан с низкой комплаентностью и приверженностью к лечению у пациенток второй группы. В процессе лечения у 21,7% женщин отмечены диспептические явления (тошнота, боли в эпигастрии, срыв стула), в 13% случаев отмечены фототоксические реакции, у 26% развились явления острого вульвовагинального кандидоза. Эти обстоятельства вынуждали нас добавлять к схеме лечения гепатопротекторы, антимикотические препараты, фотозащитные средства. Согласно известной фармакоэкономической концепции, дешёвое лекарство на самом деле не всегда является недорогим средством лечения. Реальную стоимость терапии определяют не только прямые затраты на покупку препарата, но и связанные с возникающими нежелательными эффектами косвенные затраты – на их лечение и профилактику, а также на временную или постоянную утрату здоровья вследствие серьёзных лекарственных осложнений. В нашем исследовании у 32,6% пациетнток, использовавших доксициклина гидрохлорид, стоимость лечения возросла в 15 раз (гепатопротектор — средняя стоимость 230 руб., фотозащитный крем — 350 руб., антимикотик — 400 руб.), что существенно удорожало стоимость лечения и влияло на качество жизни.

Вывод Использование препарата доксициклина моногидрата (юнидокс солютаб) в терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта, вызванных микоплазмами, приводит к разрешению воспалительного процесса в 100%, этиологической излеченности в 98,7% случаев, способствует восстановлению показателей локального иммунитета и является экономически обоснованным.

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

Жалобы

Стат. показ.

Здоровые n=50

До лечения n=126

Доксициклина гидрохлорид n=46

Доксициклина моногидрат n=80

Патологические выделения

75,1*

21,1**

4,1***

Боли

28,13*

5,6**

Зуд половых органов

26,5*

14,5**

1,2***

Рези при мочеиспускании

17,6*

8,3**

0***

Диспарауния

14,6*

5,0**

Отсутствие жалоб

100

24,7*

76,1**

98,8***

Таблица 1 Жалобы обследованных больных с урогенитальной микоплазменной инфекцией нижнего отдела репродуктивного тракта до и после лечения

Примечание: % — процент встречаемости в данной группе * достоверность по отношению к группе здоровых женщин. ** достоверность по отношению к группе «доксициклина гидрохлорид», *** достоверность по отношению к группе «доксициклина моногидрат».

Показатели

Здоровые n=50

Доксициклина гидрохлорид n=46

Доксициклина моногидрат n=80

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Лейкоциты, x 109 /л

5,4±0,4

11,5±0,6*

9,23±0,27

11,6±0,6*

6,3±0,3***

Лейкоциты жизнеспособные, (абс.) x109

3,9±0,3

7,4±0,3*

5,9±0,17

7,6 ±0,5*

3,9±0,2***

Лейкоциты жизнеспособные, %

59,2±2,8

62,4±1,6*

60,1±2,2

63,5±1,7*

58,1±2,6***

Лизосомальная активность нейтрофилов, %

18,2±1,4

66,0±2,3*

30,6±1,1**

66,1±2,4*

18,6±1,3**

Лизосомальная активность нейтрофилов, у.е.

29,4±2,6

155,5±22,0*

45,4±2,1**

145,5±22,0*

37,4±2,5***

Активность фагоцитоза нейтрофилов, %

53,4±1,7

37,9±1,7*

47,1±1,74

39,9±1,7*

52,2±1,7***

Интенсивность фагоцитоза нейтрофилов

2,25±0,2

1,57±0,03*

1,99±0,7

1,50±0,08*

2,3±1,1***

НСТ-тест спонтанный, %

28,7±1,4

49,3±2,0*

34,7±1,3**

49,7±2,0*

29,7±1,4***

НСТ-тест спонтанный, у.е.

0,3±0,02

0,75±0,04*

0,4±0,02**

0,77±0,04*

0,4±0,02***

НСТ-тест индуцированный, %

52,5±1,9

62,8±2,0*

54,2±1,9

63,8±2,0*

53,5±1,9***

НСТ-тест индуцированный, у.е.

0,7±0,03

1,07±0,05*

0,8±0,04**

1,09±0,05*

0,7±0,03***

ФРН

2,10±0,2

1,39±0,1*

1,4±0,16

1,4±0,1*

2,2±0,2***

Таблица 2 Состояние клеточных факторов цервикального секрета у женщин с микоплазменной инфекцией при различных способах терапии

Примечание: сравнения между группами проведены по критерию Манна-Уитни; * р<0,002 по отношению к показателям в группе здоровых ** р<0,002 по отношению к показателям до лечения, ** р<0,002 по отношению к показателям группы «доксициклина моногидрат» после лечения по отношению к группе «доксициклина гидрохлорид»

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Таблица 3 Средний титр микроорганизмов в цервикальном канале у больных с микоплазменной инфекцией нижнего отдела мочеполового тракта до и после лечения

В помощь практическому врачу Случай из практики

УПМ КОЕ/мл

Здоровые n=50

до лечения n=126

После лечения доксициклина моногидрат n=80

После лечения доксициклина гидрохлорид n=46

S. еpidermidis

0,02±0,01

5,4±3,1*

0,5±0,12**

1,9±0,06***

S. saprophyticus

0,02±0,01

3,6±1,9*

0,2±0,08**

2,8±1,2***

Е.fecalis

0,01±0,0

6,8±6,01*

0,04 ±0,01**

0,85±0,2***

E. coli

0,01±0,0

9,4±0,34*

0,9±0,03**

4,48±1,1***

Enteroccoccus spp.

2,3±0,11*

0,01±0,07**

2,2±1,5***

E. durans

0,01±0,0

4,9±6,2*

0,05±0,0**

0,8±0,3***

Streptoccocus spp.

0,01±0,0

6,4±0,3*

1,1±0,1**

3,9±1,1***

Candida albicans

3,97±0,45*

0,76±0,2**

6,2±2,9***

Примечание: В таблицах приведены достоверные различия между сравниваемыми группами * р<0,002 по отношению к показателям в группе здоровых, ** р<0,002 по отношению к показателям до лечения, *** р<0,002 по отношению к показателям группы «доксициклина моногидрат», после лечения группы «доксициклина гидрохлорид»

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

General practitioner Случай изassistance практики

Литература 1. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем / Под ред. К. Редклиф, В.П. Адаскевич. — М.: Медицинская литература, 2006. — 264 с. 2. Евстигнеева Н.П. Генетические различия штаммов М. hominis, выделенных от женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза / Н.П. Евстигнеева, Ю.Н. Кузнецова, Н.М. Герасимова и др. // Вестн. дерматол. и венерол. — 2009. — № 6. — С. 85-90. 3. Кисина В.И. Роль микоплазм в урогенитальной патологии / В.И. Кисина, В.Н. Прилепская, Е.В. Соколовский и др. // Врач. — 2007. — № 2. — С. 2–7. 4. Кисина В.И. Дискутабельные вопросы клинического значения генитальных микоплазм / В.К. Кисина, В.Н. Прилепская, Е.В. Соколовский и др. // Клин. дерматол. и венерол. — 2007. — № 1. — С. 71–77. 5. Летяева О.И. Возможность иммунокоррекции воспалительных заболеваний урогенитального тракта, ассоциированных с микоплазмами у женщин репродуктивного возраста / О.И. Летяева, О.А. Гизингер, Т.А. Зиганшина, О.Р.Зиганшин, И.В. Семенова // Вестн. дерматол. и венерол. — 2011. — № 2. — С. 86–91. 6. Савичева А.М. Эффективность доксициклина при лечении урогенитальных инфекций, ассоциированных с уреаплазмами / А.М. Савичева, М.Г. Чхартишвили, Е.А. Золотоверхая и др. // Гинекология. — 2009. — Т. 11, № 6. — С. 38–41. 7. Тихомиров А.Л. Современный алгоритм терапии воспалительных заболеваний половой системы / А.Л. Тихомиров, В.Н.Юдаев, Д.М. Лубнин // Рос. мед. журн. — 2003. — Т. 11, № 1. 8. Calleri L.F. Ureaplasma urealyticum vaginosis and premature of rupture of membrnes. What is its role? / L.F. Calleri, C. Taccani, A. Porcelli // Minerva Ginecol. — 2000. — Vol. 52. — P. 49–58. 9. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем: руководство для врачей / В.П. Адаскевич. — М., 2002. — 416 с.

11. Гомберг М.А., Негонококковые уретриты у мужчин: этиология и обоснование этиотропной терапии / М.А. Гомберг, А.М. Соловьев // Леч. врач. — 2006. — Т. 7. — С. 26–31. 12. Кубанова А.А. Урогенитальные инфекционные заболевания, вызванные генитальными микоплазмами. Клинические рекомендации / А.А. Кубанова, М.Р. Рахматулина // Вестн. дерматол. и венерол. — 2009. — № 3. — С. 78–82. 13. Gallowitsch-Puerta M. Neuro-immune interactions via the cholinergic anti-inflammatory pathway / M. GallowitschPuerta, V.A. Pavlov // Life Sci. — 2007. — Vol. 80, № 24–25. — P. 2325–2329. 14. Taylor-Robinson D. Association of Mycoplasma genitalium with acute non-gonococcol urethritis in Russian men: a comparison with gonococcol and chlamydial uretrithis / D.Taylor-Robinson, A. Renton, J.S. Jensen et al. // Int. J.STD aids. — 2009. — Vol. 20, № 4. — P. 234–237. 15. Yoshida T. Quantitative detection of Ureaplasma parvum (biovar 1) and Ureaplasma urealyticum (biovar 2) in urine specimens from men with and without urethritis by Real-Time polymerase chain reaction / T. Yoshida, T. Deguchi, S. Meda et al. // Sex Transm. Dis. — 2007. — Vol. 34, № 6. — P. 416–419. 16. Клиническая гинекология / Под ред. В.Н. Прилепской. — М: Медпресс-информ, 2007. — 479 с. 17. Рахматулина М.Р. Урогенитальные заболевания, вызванные генитальными микоплазмами (M. genitalium, Ureaplasma spp., M. hominis) / М.Р. Рахматулина // Consilium medicum, дерматол. — 2012. — № 21. — С. 27–32. 18. Летяева О.И. Современные возможности терапии воспалительных заболеваний урогенитальноготракта негонококковой этиологии у женщин / О.И. Летяева, О.А. Гизингер, О.Р. Зиганшин // Клин. дерматол. и венерол. — 2011. — №4. — С. 95–100. 19. Гамова Н.А. Чувствительность к лекарственным препаратам ureaplasma urealiticum, персистирующих в организме больных при хронических воспалительных заболеваниях урогенитального тракта / Н.А. Гамова // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. — 2003. — № 4. — С. 81–85.

10. Гомберг М.А. Ведение больных с микоплазменной инфекцией / М.А. Гомберг // Гинекология. — 2009. — Т. 11, №4. — С. 48–51.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

В помощь практическому врачу Случай из практики

Скабиозная лимфоплазия кожи — диагностический симптом чесотки у детей Scabious limfoplaziya of skin is a diagnostic symptom of scabies in children Ustobaeva TT, Malyarchuk AP, Zoirov PT, Abdieva DH Tajik State Medical University named after Abu Ali ibn Sina Federal State Educational Institution Medical Institute of Postgraduate Courses

4 2012

Т.Т. Устобаева1, А.П. Малярчук2, П.Т. Зоиров1, Д.Х. Абдиева1 1 Таджикский государственный медицинский университет им. Абуали ибни Сино, Душанбе 2

Медицинский институт усовершенствования врачей ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет пищевых производств» Абдиева Дильбар Ходжиевна кандидат медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибни Сино, г.Душанбе Республика Таджикистан. г. Душанбе, ул. Рудаки, 139, тел.: 221 41 65, e mail: 2242651@mail.ru

зучение особенностей клинического течения чесотки обусловлено ростом ее заболеваемости во многих странах мира, в том числе и в Республике Таджикистан [1–7]. Очень высокий уровень заболеваемости чесоткой регистрируется среди детей [4; 8; 9]. Например, в Свердловской области заболеваемость детей до 14 лет в 2003–2008 гг. в 2,3–3,0 раза превышала таковую у всего населения области и составляла 375,4–467,4 на 100 тыс. детского населения. По данным Краснодарского краевого клинического КВД удельный вес детей в структуре общей заболеваемости чесоткой стабильно держится на уровне 40–42% [10]. Аналогичные данные приводят специалисты Иркутского ОКВД. Интенсивный показатель заболеваемости чесоткой у детей до 14 лет составляет 463,5–260,0, а у подростков 15–17 лет — 410,5–258,6. Недостаточное знание врачами общей лечебной сети особенностей клиники чесотки приводит к частым диагностическим ошибкам и созданию неблагоприятной эпидемиологической обстановки [3; 4]. Классическая клиническая картина чесотки особых изменений не претерпела, однако чаще стали регистрироваться редкие формы заболевания. Увеличилась регистрация чесотки без ходов, осложненной, норвежской, узелковой, «чистоплотных» или «инкогнито», [1; 3; 11–12]. Патогенез узелковой чесотки, официальное название которой скабиозная лимфоплазия кожи (СЛК), полностью не изучен. Имеется несколько СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Резюме. Скабиозная лимфоплазия кожи (СЛК) — диагностически значимый симптом чесотки в любом возрасте. У детей она встречается более чем в 75% случаев. Дана оценка диагностической значимости СЛК с использованием индексов встречаемости и обилия у 96 детей различных возрастных групп. Показано, что индекс встречаемости СЛК у мальчиков и девочек достаточно высок (83,6% и 74,1%), но достоверно не отличается, а индекс обилия в 1,9 раза выше у мальчиков. С возрастом эти показатели закономерно убывают. При подозрении на чесотку у лиц обоего пола обязательно осматриваются ягодицы, а у мальчиков — половой член и мошонка. Ключевые слова: дети; узелковая чесотка; скабиозная лимфоплазия кожи; лентикуляр ные папулы; чесоточные ходы. Summary. Scabious lymphoplasiaof skin (SLS) is diagnostically significant symptom of scabies at any age. Among children, it occurs in 75% of cases. The diagnostic significanceof SLS is given with the use of the frequency index and abundance index in 96 children of variousage groups. It is shown that the SLS frequency index among boys and girls is quite high (83.6% and 74.1% respectively); however there is no statistically proven difference. As for the abundance index it is 1.9 times higher among boys. With age, these indicators naturally decline. If scabies is suspected among males and females, it is necessary to inspect buttocks of both sexes and penis and scrotum of boys. Keywords: children, nodular scabies, scabious lymphoplasiaof skin, lenticular papules, bur rows

точек зрения на патогенез их возникновения. Предполагают, что ведущим звеном является четко выраженная у больных «лимфопластическая диспозиция», то есть способность кожного покрова к своеобразной обратимой лимфоидно-гранулематозной гиперпластической реакции. Гранулематозная реакция кожи может возникнуть вследствие

General practitioner Случай изassistance практики

раздражения кожи при расчесывании или всасывании продуктов распада экскрементов [13]. В литературе имеются сообщения об иммуноаллергическом генезе узелковой чесотки. В пользу этого свидетельствуют и гистологические данные, так как эти высыпания напоминают лимфому [13]. В большинстве случаев такие папулы, резистентные к проводимой терапии, привлекали внимание клиницистов после завершения лечения чесотки [13]. По данным зарубежных исследователей, проводивших изучение серийных гистологических срезов СЛК после специфической терапии, клещи в них не выявлялись [14]. В связи с этим нельзя считать, что возникновение рецидивов чесотки связано с сохранением возбудителя в данных узелках. Несколько иной точки зрения придерживаются другие авторы [6]. По их мнению, СЛК не является осложнением или узелковой разновидностью чесотки, а представляет собой характерный для данной локализации клинический вариант чесоточного хода с большим числом паразитарных элементов в нем. Это подтверждается данными об образовании СЛК на месте ходов при типичной чесотке до лечения. При этом в гистологических препаратах обнаруживают яйца, личинок, экскременты. Наличие чесоточных ходов в роговом слое лентикулярных папул доказано также путем микроскопического исследования в молочной кислоте соскобов эпидермиса с их поверхности. Во всех случаях обнаружены самки, яйца, личинки, опустевшие яйцевые оболочки и экскременты. При этом количество паразитарных элементов в таких ходах вдвое превышало их содержание в типичных ходах, выявленных на кистях, запястьях и стопах, и составляло в среднем 20–22,7 против 6,2–12,9. Обращал на себя внимание факт высокой смертности зародышей в таких ходах и их забитость экскрементами клеща. Таким образом, клещи могут быть обнаружены в эпидермисе СЛК до лечения и не более недели после проведенной терапии скабицидом, пока не произошло его отшелушивание. Позднее возбудителя искать бесполезно [2; 5; 6]. Встречаемость СЛК при чесотке, по данным литературы, колеблется в широких пределах. Это обусловлено тем, что в большинстве случаев данные приводятся в целом по выборке без учета возраста больных [1; 6; 12]. Другие исследования выполнены при осмотре военнослужащих с резким преобладанием лиц мужского пола [2; 5]. При обследовании 357 больных чесоткой установлено [6], что СЛК имели 55% больных. В половине случаев она персистировала от 2 недель до 6 месяцев. Число чесоточных

ходов на больных в данной выборке было от 1 до 93, в среднем 18,6 ± 4,2, а СЛК — от 1 до 24, в среднем 4,8 ± 1,3. Удельный вес СЛК в суммарном числе подсчитанных чесоточных ходов составлял 13%. СЛК чаще была представлена единичными лентикулярными папулами. По 1–2 папулы имели 52% больных, 3–5 — 16%, более — 32%. По данным других авторов, встречаемость СЛК при чесотке составляет 5,6–41,6% [1; 6; 12]. СЛК чаще и в большем количестве локализуется на мошонке (32,8–61%), половом члене (15,5–54%) у мужчин, у лиц обоего пола — на ягодицах (24%), значительно реже — на животе (8%), в аксилярных областях (6,9%), на других участках туловища (до 2,9%) [6]. В то же время в доступной литературе отсутствуют данные об оценке топики СЛК по индексам встречаемости и обилия у детей с учетом их пола и возраста. При этом достаточно часто делается акцент на ее преобладание в детском возрасте [8]. Цель настоящего исследования — дать оценку диагностической значимости СЛК у детей с учетом топики процесса, пола и возраста.

Материал и методы исследования Работа выполнялась в Республике Таджикистан на базе городской клинической больницы № 1 г.Душанбе в 2011–2012 гг. Для этого обследовано 42 очага чесотки, общей численностью 252 человека. Детей было 121 (48%), в том числе больных чесоткой 96 (79,3%). Распределение детей на возрастные группы произведено с учетом их биологического возраста: I группа – до года, II группа — от 1 года до 3 лет, III — от 3 до 7, IV — от 7 до 10, V — от 10 до 14 лет. Для унификации клинических данных использован авторский вариант клинико-эпидемиологической карты, которая заполнялась при первичном обращении больного. Карта включала жалобы, данные анамнеза, результаты объективного осмотра, данные об обнаружении возбудителя чесотки. Диагноз чесотки подтверждали лабораторно методом соскоба эпидермиса с применением 40%-ной молочной кислоты. Проводился полный подсчет чесоточных ходов. Топика СЛК оценена с использованием индексов встречаемости и обилия. Индекс встречаемости — частота обнаружения чесоточных ходов на определенных участках кожного покрова (%). Индекс обилия — среднее число чесоточных ходов, приходящихся на тот или иной участок кожного покрова.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

В помощь практическому врачу Случай из практики

Возраст детей

Таблица 1 Распределение детей, больных чесоткой со СЛК, по полу и возрасту

Всего детей

Девочки

абс.

I группа (до года)

15,6

60,0

40,0

< 0,05

II группа (от года до 3 лет)

18,8

61,1

38,9

< 0,05

III группа (от 3 до 7 лет)

19,8

63,2

36,8

< 0,05

IV группа (от 7 до 10 лет)

20,8

55,0

45,0

> 0,05

VI группа (от 10 до 14 лет)

25,0

54,2

45,7

> 0,05

Всего

100

58,3

41,7

< 0,05

Рис 1 Частота активного выявления чесотки у детей с учетом возраста (%)

Рис 2 Распределение источников заражения по степени родства (%)

Результаты исследования Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл. 1. Данные табл. 1 свидетельствуют, что в целом по выборке достоверно в 1,4 раза преобладали мальчики (58,3% против 41,7%). В то же время с учетом возраста эта закономерность сохранялась у детей грудного возраста (в 1,7 раза, 60% против 40%), от года до 3 лет (в 1,6 раза, 61,1% против 38,9%) и от 3 до 7 лет (в 1,7 раза, 63,2% против 36,7%) (р < 0,05). Достоверных различий по полу в старших возрастных группах не выявлено (p > 0,05). Все дети в возрасте от 7 до 14 лет (44) посещали школу. Среди 52 детей дошкольного возраста (до 7 лет)

4 2012

Мальчики

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

организованных было 23 (44,2%), неорганизованных — 29 (55,8%). Анамнестически установлено, что сопутствующую патологию имел 81 (84,4%) ребенок. Почти у половины детей чесотка протекала на фоне глистной инвазии (38, или 46,9%). Каждый пятый (28, или 34,6%) имел нормохромную анемию. Другие заболевания встречали реже: кариес зубов (9, или 11,1%); ревматизм, волосяной лишай и экзема (по два пациента, или 2,5%). Активно выявлено 72 (75%) детей, больных чесоткой, из них как источники заболевания — 64 (88,8%), при медицинском осмотре — 6 (8,3%), специалистами общей лечебной сети — 2 (2,7%). Около половины детей (46, или 47,9%) были приведены родителями на прием для осмотра как предполагаемые контакты больных чесоткой. На рис. 1 представлены данные по активному выявлению чесотки у детей с учетом возраста. Данные рис. 1 свидетельствуют, что в грудном возрасте активно выявляются все дети (100%); в возрасте от 1 года до 3 лет — уже 66,6%, а в старшем возрасте — меньше половины — 42,1; 40 и 41,6%. Иными словами, родители чаще обращают внимание на состояние кожи и поведение самых маленьких детей. Учитывая, что дети от 7 до 14 лет являются школьниками, следовательно низкий показатель их активного выявления свидетельствует о недостаточной профилактической работе медицинских работников в школах. Источники заражения установлены у 74 (77,1%) больных, у 22 (22,9%) остались невыявленными. На рис. 2 представлено распределение источников заражения по степени родства. Выявлено, что почти в половине случаев источниками заражения являлись братья или сестры (47,9%), значительно реже — родители (14,6%). Иными словами, в 62,5% случаев источники заражения проживали в семье. Это указывает на необходимость 100%-го осмотра контактных лиц и их профилактического лечения. От

General practitioner Случай изassistance практики

родственников и друзей, а также соседей члены семей заражались редко (8,3% и 6,3% соответственно). Почти у каждого пятого ребенка (22,9%) источник заражения выявить не удалось. Места заражения установлены в 74 случаях. В домашних условиях инвазирование происходило в большинстве случаев (60 больных, или 81,1%). Реже это наступало в бане (6, или 8,1%), в домах знакомых, в школе (по 3, или 4,1%), в детских яслях и садах (2, или 2,7%). Анализ частоты заражения чесоткой в семье детей различных возрастных групп представлен на рис. 3. Установлено, что степень заражения в домашних условиях уменьшалась с увеличением возраста ребенка от 100% до 61,3%. Проведен анализ давности заболевания у детей, больных чесоткой (рис. 4). Данные рис. 4 свидетельствуют, что почти половина (42,7%) детей имела давность заболевания до 2 недель, около трети (30,3%) — до 1 месяца, 14,5% — от 1 до 2 месяцев и 12,5% — более 2 месяцев. Иными словами, почти каждый четвертый ребенок (27%) болел чесоткой более месяца. Интересные данные получены при анализе ранних сроков выявления чесотки в выбранных нами возрастных группах (рис. 5). Данные рис. 5 наглядно свидетельствуют о низких показателях выявления чесотки в сроки до 2 недель у детей во всех возрастных группах, особенно значимые (28,9%) — у школьников от 10 до 14 лет. Существенной причиной поздней диагностики чесотки являлись диагностические ошибки, которые зарегистрированы в 43 (44,8%) случаях. У 29 (30,2%) детей первоначально был диагностирован аллергический дерматит, у 11 (11,4%) — пиодермия, у 2 (2,1%) — крапивница, у 1 (1%) — почесуха. Более чем в половине случаев (24, или 55,8%) диагностические ошибки были допущены педиатрами. Более ¾ (34, или 79%) детей в течение двух недель получали лечение, не соответствующее диагнозу, — десенсибилизирующие средства, антибактериальные и кортикостероидные мази. Это способствовало росту популяции клещей на больном и создавало неблагоприятную эпидемиологическую ситуацию. Учитывая специфику детского контингента, инкубационный период удалось установить в половине (48 больных, или 49%) случаев. У этой группы детей в 23 (47,9%) случаях инкубационный период составил две недели, у 25 (52,1%) — от 2 недель до месяца. Зуд является основным субъективным симптомом заболевания. Выяснение его интенсивности у детей представляет определенные трудности. У детей грудного и раннего детского возраста определить степень выраженности зуда можно в основном

Рис 3 Частота заражения чесоткой в семье детей разных возрастных групп (%)

Рис 4 Распределение детей больных чесоткой с учетом давности заболевания (%)

Рис 5 Ранние сроки выявления (до 2 недель) чесотки у детей с учетом возраста (%)

по поведению ребенка. Однако это недостоверный критерий диагностики, так как некоторые родители в силу особенностей образования и в связи с недостаточным вниманием к ребенку не могли точно указать степень выраженности зуда. У большинства детей (76%) заболевание началось с зуда. В 15,6% случаев первым симптомом чесотки были высыпания, а в 4,1% случаев зуд и высыпания появились одновременно. У 4,3% детей начальные симптомы заболевания выяснить не удалось. Интенсивность зуда условно подразделялась на три степени: сильный, умеренный и слабый. Сильным зудом считали такой, когда родители (у детей младших возрастных групп) и более старшие дети указывали, что не могли заснуть и/или часто просыпались ночью. Эти дети нередко были беспокойными, раздражительными. Об интенсивном MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

В помощь практическому врачу Случай из практики

Таблица 2 Индексы встречаемости и обилия СЛК у детей, больных чесоткой с учетом пола

Число больных всего

с СЛК

Индекс встречаемости СЛК (%)

Индекс обилия (абс.)

Мальчики

83,6*

6,5 ± 2,1**

Девочки

74,1*

3,5 ± 1,3*

Всего

121

79,3

5,3 ± 1,6

Пол больных

Сравниваются данные по вертикали: ** — различия выявлены; * — различия отсутствуют.

зуде свидетельствовали множественные расчесы и кровянистые корочки. Умеренный зуд характеризовался незначительным беспокойством ребенка в вечернее время. Сон был относительно спокойным, а при осмотре единичные кровянистые корочки преобладали над расчесами. Слабый зуд мы диагностировали в случаях, когда имелись лишь кровянистые корочки при отсутствии каких-либо изменений в поведении ребенка. Сильный зуд из общего числа обследованных был выявлен у 75% больных, умеренный — у 21,8%, слабый — у 3,2%. Установлена зависимость интенсивности зуда от давности заболевания. Так, при давности процесса до 2 недель сильный зуд зарегистрирован у 70% больных, до месяца — у 81%, до 2 — у 85,7%, более 2 — у 87,5%. Интенсивность зуда не всегда зависела от распространенности процесса. Иногда при мучительном зуде выявляли лишь единичные высыпания, а при слабом — процесс был распространенным. Для зуда была характерна выраженная суточная динамика. У 85 (88,5%) детей зуд усиливался в ночное и вечернее время, у 9 (9,4%) имел постоянный характер, у 2 (2,1%) усиливался днем. Основным диагностическим симптомом чесотки являются чесоточные ходы. Нами они выявлены у 94,8% (91) больных. Ходы преобладали на кистях (46,2%), запястьях (26,4%), стопах (23,1%). Среднее число чесоточных ходов на 1 больного составляло 3,9 ± 1,4. Как показывает опыт даже интактные и малоизмененные ходы с трудом выявляют дерматологи, врачи других специальностей этого сделать, как правило, не могут. Реактивные чесоточные ходы (исходный тип с везикулой, цепочка везикул, в покрышке пузыря) трудны для верификации специалистами любого профиля. Отсюда высокий процент диагностических ошибок. Поэтому мы сделали акцент на диагностическую значимость СЛК. СЛК в нашей выборке была у большинства детей (96, или 79,3%). СЛК была представлена папулами размером 0,3–0,5 см, округлой или овальной формы, плотноватой консистенции, красно-бурого цвета.

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Отличительной особенностью этих папул был мучительный зуд, что приводило к их расчесыванию. Некоторые папулы имели на своей поверхности линейное шелушение. Для выяснения взаимосвязи описанных папул с чесоточными ходами нами выборочно сделаны соскобы эпидермиса с 18 неповрежденных расчесыванием лентикулярных папул у детей различных возрастных групп. Типичное содержимое чесоточного хода обнаружено в 15 (83,3%) из них. Это является прямым доказательством возникновения их на месте ходов. Отсутствие специфического (самка, яйца, яйцевые оболочки) содержимого ходов в соскобах с 16,6% папул могло быть связано с механическим удалением хода при расчесывании и наступившей по истечении времени эпителизацией дефекта кожи. Топика чесоточных ходов у детей с учетом пола и возраста оценена по индексам встречаемости и обилия (табл. 2). Из табл. 2 видно, что при близких по значению индексах встречаемости СЛК у мальчиков и девочек (83,6% и 74,1% соответственно) (р > 0,05), индексы обилия СЛК в 1,9 раза достоверно выше у мальчиков (6,5 ± 2,1 против 3,5 ± 1,3 соответственно) (p < 0,05). В связи с этим осуществлена оценка индексов встречаемости СЛК с учетом топики процесса и пола детей, представленная на рис. 6. Данные рис. 6 наглядно свидетельствуют, что СЛК у мальчиков регистрировалась в 6 анатомических областях, у девочек — в 7. Практически все мальчики (85,7%) имели СЛК на половом члене, около двух третей (60,7%) — на мошонке, треть (32,1%) — на ягодицах, пятая часть (21,4%) — на боковой поверхности грудной клетки, реже СЛК кожи возникала в области пупка (14,3%) и у единичных больных (3,5%) — в подмышечной области. Индексы встречаемости СЛК у девочек были значительно ниже: ягодицы — 20%, подмышечная область — 15%, область пупка — 12,5%, боковая поверхность грудной клетки — 7,5%, половые губы и область молочных желез — по 5%, область лобка — 2,5%.

General practitioner Случай изassistance практики

Рис 6 Индексы встречаемости СЛК у детей с учетом топики процесса и пола (%)

Рис 7 Индексы обилия СЛК у детей с учетом топики процесса и пола (%)

На рис. 7 представлены индексы обилия СЛК у детей с учетом топики процесса и пола детей. Данные рис. 7 свидетельствуют, что диагностически значимые индексы обилия СЛК у мальчиков зарегистрированы на половом члене (2,6) и мошонке (2,4), у девочек — в области пупка (0,9) и на ягодицах (0,8). Ниже приведены фотографии детей больных чесоткой с различной локализацией СЛК (рис. 8 А, Б, В). Сопоставление индексов встречаемости и обилия у мальчиков и девочек дает общепринятую в паразитологии количественную оценку топики СЛК. У мальчиков СЛК чаще и в большем количестве возникает на половом члене (85,7% и 2,6) и мошонке (67,5% и 2,4), несколько реже — на ягодицах (32,1%

и 0,6). У девочек при низких показателях встречаемости и обилия СЛК на туловище все-таки следует отметить ее преобладание на ягодицах (20% и 0,9). Тщательный осмотр этих областей и выявление сильно зудящих лентикулярных папул позволяет врачу уже при первичном осмотре с достаточной долей вероятности решать диагностический вопрос в пользу чесотки. Дана оценка топики СЛК по индексам встречаемости и обилия с учетом возраста больных (табл. 3). Данные табл. 3 наглядно свидетельствуют, что индекс встречаемости СЛК у мальчиков убывает с возрастом: на половом члене — от 80% (грудной возраст) до 20% (от 10 до 14 лет), а индекс обилия — от MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

В помощь практическому врачу Случай из практики

Встречаемость (%) Локализация

Таблица 3 Индексы встречаемости и обилия СЛК с учетом топики процесса и возраста детей, больных чесоткой

Обилие (абс.)

I (15)

II (18)

III (19)

IV (20)

V (24)

I (15)

II (18)

III (19)

IV (20)

V (24)

Половой член

80,0

66,7

47,4

50,0

20,3

0,9

0,8

0,5

Мошонка

80,0

50,0

36,8

20,0

12.5

1,3

0,7

0,3

0.2

Половые губы

—

11,1

—

0,2

—

Ягодицы

—

22,2

42,1

40,0

25,0

—

0,3

0,8

0,7

0.4

Лобок

—

5,3

—

0,2

—

Подмышечная область

—

10,5

15,0

12,5

—

0,3

0,2

0,1

Боковая поверхность грудной клетки

—

21,1

30,0

20,8

—

0,6

0,4

Область пупка

—

15,8

25,0

20,8

—

0,3

0,4

0,3

Молочные железы

—

10.0

—

0,2

—

Рис 8 (А)

Рис 8 (Б) 0,9 до 0,5; на мошонке — от 80% до 12,5% и от 1,3 до 0,2 (тот же возраст). Они наиболее значимы для мальчиков в возрасте от 0 до 7 лет. Индексы встречаемости и обилия чесоточных ходов на ягодицах преобладают в возрастных группах от 3 до 7 лет (42,1% и 0,7) и от 7 до 10 лет (40% и 0,7).

Рис 8 СЛК на ягодицах и в межъягодичной складке у девочки 7 лет (А), на мошонке и половом члене у мальчика 4 лет (Б), в области пупочного кольца у девочки 8 лет (В)

4 2012

Заключение Скабиозная лимфоплазия кожи — диагностически значимый признак чесотки у детей. Индексы ее встречаемости у мальчиков и девочек достаточно высоки (83,6% и 74,1%) и достоверно не отличаются, а индекс обилия в 1,9 раза выше у мальчиков. Локализуется СЛК в различных анатомических областях. Однако оба показателя у мальчиков высоки СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

General practitioner Случай изassistance практики

на половом члене (85,7% и 2,6), мошонке (60,7% и 2,4), убывают с возрастом и наиболее значимы в группе от 0 до 10 лет. Для лиц обоего пола диагностически значимыми являются индексы встречаемости и обилия СЛК на ягодицах — мальчики 32,1% и 0,6, а девочки — 20% и 0,8 с наибольшей

значимостью в возрасте от 3 до 10 лет. Иными словами, при подозрении на наличие чесотки у детей обязательным является осмотр всего кожного покрова с целью выявления СЛК. При этом у лиц обоего пола акцент делается на ягодицы, а у мальчиков — на половой член и мошонку.

Литература

8. Суворова К.Н. Чесотка у детей / К.Н. Суворова, Р.Б. Опарин, Т.А. Сысоева и др. // Вопр. практ. педиатр. — 2006. — Т. 1. № 4. — С. 117–123.

1. Исмаилова Г.А. Особенности эпидемиологии и клинического течения чесотки в современных условиях // Рос. журн. кожных и венерич. болезней / Г.А. Исмаилова, А.Р. Самигуллина. — 2003. — № 5. — С. 42–45. 2. Малярчук А.П. Оптимизация диагностики, лечения и профилактики чесотки: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.П. Малярчук. — М., 2010. — 27 с. 3. Панкратов В.Г. Паразитарные дерматозы. Сообщение 1. Чесотка // Мед. новости / В.Г. Панкратов, А.Л. Навроцкий, О.В. Панкратов, А.Л. Веденьков. — 2008. — № 15. — C. 7–11. 4. Поляков В.Е. Чесотка у детей и подростков // Педиатрия / В.Е. Поляков, Л.А. Корначева, С.И. Казакова, И.А. Иванова. — 2005. — № 1. — С. 74–78. 5. Рязанцев И.В. Совершенствование комплекса лечебно-профилактических мероприятий при чесотке в ВС РФ: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.В.. Рязанцев — СПб., 2004. — 23 с. 6. Соколова Т.В. Чесотка / Т.В. Соколова, Р.Ф. Федоровская, А.Б. Ланге. — М.: Медицина, 1989. — 175 с. 7. Jacobson C.C. Parasitic infestations / C.C. Jacobson, E.A. Abel // J. Am. Acad. Dermatol. — 2007. — Vol. 56. — P. 1026–1043.

9. Karthikeyan K. Scabies in children / K. Karthikeyan // Arch. Dis. Child. Educ. Pract Ed. — 2007. — № 92. — P. 65–69. 10. Шевченко А.Г. Заболеваемость чесоткой, социопатические триггеры / А.Г. Шевченко, М.Н. Шевченко, М.И. Глузмин // Вестн. последипломного мед. образования. — 2010. — № 1. — С. 57. 11. Соколова Т.В. Чесотка. Новое в этиологии, эпидемиологии, клинике, диагностике, лечении и профилактике / Т.В. Соколова // Рос. журн. кожн. и венерич. болезней. — 2001. — № 1. — С. 27–39. 12. Сырнева Т.А. Клинико-эпидемиологические особенности чесотки на современном этапе / Т.А. Сырнева, Е.Б. Корюкина // Клин. дерматол. и венерол. — 2009. — № 6. — С. 20–25. 13. Потекаев Н.С. Постскабиозная лимфоплазия кожи / Н.С. Потекаев, О.Л. Иванов, Ю.В. Сергеев // Вестн. дерматол. и венерол. — 1997. — № 7. — С. 36–40. 14. Thomson J. Histology simulating reticulosis in persistent nodular scabies / J. Thomson, T. Cochrane, R. Cochran et al. // Br. J. Dermatol. — 1974. — Vol. 37, № 4. — P. 421–429.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

В помощь практикующему врачу практическому врачу

Особенности функционального состояния печени у больных псориазом на фоне современной гепатотропной терапии Especially liver function in patients with psoriasis in the context of the current therapy hepatotropic

О.Б. Немчанинова, С.Г. Лыкова НБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития Немчанинова Ольга Борисовна, доктор мед.наук, профессор заведующая кафедрой дерматовенерологии и косметологии НБОУ ВПО НГМУ

Резюме. Представлены результаты оценки эффективности современных средств гепа тотропной терапии у больных вульгарным псо риазом на основании определения динамики показателей функционального состояния пе чени. Ключевые слова: псориаз; печень; гепато протекторы; адиметионин Summary. The article presents the results of evaluation of the effectiveness of modern hepatotropic therapy in patients with psoriasis vulgaris on the basis of determining the dynamics parameters of the functional state of the liver. Keywords: psoriasis, liver, liver protecting, adimetionin.

630082, Новосибирск, ул. Тимирязева, 66 Тел./факс (383) 225 07 43

Nemchaninova OB. Lykova SG

E mail: obnemchaninova@mail.ru

Novosibirsk State Medical University of Health Ministry of Russian Federation

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

дин из основных и наиболее приемлемых путей изучения таких мультифакторных заболеваний с неясной этиологией, каким является псориаз, — выявление ассоциаций их с различными патологическими состояниями и заболеваниями внутренних органов. К предрасполагающим моментам возникновения псориаза многие авторы относят патологию внутренних органов, приводящую к нарушению жирового, белкового, углеводного, витаминного и микроэлементного обменов [1; 2]. Кроме того, в качестве одного из ведущих звеньев патогенеза псориаза признается процесс эндогенной интоксикации, этиологически связанный с различными патологическими процессами [12]. Важнейшим органом, участвующим в поддержании метаболического и иммунного гомеостаза, а также детоксикации организма от токсических веществ экзо- и эндогенного происхождения, является печень, которая метаболизирует и удаляет до 90% всех ксенобиотиков и 50–60% эндотоксинов. Проведенные ранее исследования свидетельствуют, что при псориатической болезни могут иметь место гепатопатии различных видов [1–4; 6–9; 11], что подчеркивает их патогенетическую значимость при данном дерматозе. С целью комплексной оценки функционального состояния печени у 168 больных с вульгарным псориазом и 50 здоровых доноров определялись исходные уровни индикаторов цитолитического,

холестатического и мезенхимально-воспалительного печеночных синдромов (табл. 1). Полученные результаты доказывают, что при псориатической болезни развиваются цитолитический, холестатический и мезенхимально-воспалительный печеночные синдромы, что может негативно сказываться на течении самого псориатического процесса, а также снижать эффективность его терапии. Таким образом, имеются основания для назначения пациентам с псориазом гепатотропной терапии. Для сравнения эффективности современных средств гепатотропной терапии, предусмотренных «Стандартами медицинской помощи больным псориазом», из числа обследованных 168 больных были сформированы следующие клинические группы: 1-я группа из 60 человек: больные псориазом, получавшие только базисную терапию; 2-я группа из 60 человек: больные псориазом, которым на фоне базисной терапии проводилось лечение гепатопротектором, содержащим «эссенциальные» фосфолипиды, per os ежедневно курсом в течение 60 дней; 3-я группа из 48 человек: больные псориазом, которым на фоне базисной терапии проводилось лечение гепатопротектором гептрал по 800 мг/сут per os ежедневно курсом. Активное действующее вещество гептрала — адеметионин, производное метионина, входит в состав всех тканей и жидких сред организма и участвует в большинстве биологических реакций. Гептрал оказывает гепатопротективное,

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

Индикаторы цитолитического синдрома

Больные псориазом (n = 168)

Контроль (n = 50)

АсАТ (ед/л)

0,48 ± 0,043#

0,29 ± 0,014

АлАТ (ед/л)

0,31 ± 0,029

0,68 ± 0,048 #

2,8 ± 0,26

9, ± 0,87

3,4 ± 0,17

Общий билирубин плазмы крови (мкмоль/л)

30,1 ± 2,11#

17,9 ± 1,48

Свободный (непрямой) билирубин (мкмоль/л)

21,6 ± 2,03#

12,4 ± 1,01

Общий холестерин в крови (ммоль/л)

11,5 ± 1,31#

4,1 ± 0,38

ГлДГ (МЕ/л)

9, ± 0,72

СДГ (нмоль/(с • л))

Индикаторы холестатического синдрома

57,0 ± 5,50

116,8 ± 9,52

42,4 ± 2,67

Тимоловая проба (отн. ед.)

4,1 ± 0,29#

2,6 ± 0,14

Сулемовая проба (мл)

3,9 ± 0,21#

1,8 ± 0,10

Таблица 1

IgG (г/л)

29,7 ± 2,12#

14,3 ± 1,28

IgA (г/л)

7,3 ± 0,71#

3,5 ± 0,24

IgM (г/л)

3,3 ± 0,23

1,1 ± 0,09

Исходные показатели функционального состояния печени у больных вульгарным псориазом

Холевая кислота (мкг/дл)

466,6 ± 61,2

Щелочная фосфатаза (МЕ/л) Индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома

β2-микроглобулина (мг/л)

4,1 ± 0,39

4,4 ± 0,37

Примечание: # — обозначены величины, достоверно (p < 0,05) отличающиеся от контрольных значений.

антихолестатическое, детоксицирующее, антиоксидантное, антидепрессивное, нейропротективное действие. Восполняет дефицит эндогенного адеметионина и стимулирует его выработку; донирует метильную группу в реакциях трансметилирования фосфолипидов клеточных мембран белков, гормонов, нейромедиаторов и др.; обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации; опосредованно стимулирует процессы регенерации и пролиферации гепатоцитов; защищает мембраны клеток печени от токсического действия желчных кислот при внутрипеченочном холестазе и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящую систему. Показатели функционального состояния печени у больных 1-й группы на фоне базисной терапии представлены в табл. 2. Результаты проведенного исследования показали, что у пациентов, получавших базисную терапию, не происходило нормализации биохимических проявлений цитолитического синдрома, хотя активность АлАТ и ГлДГ к концу терапии становилась достоверно ниже по сравнению с исходными значениями и уровнями ферментов, определенными на 10-е сутки лечения. Содержание изученных индикаторов

холестатического синдрома в сыворотке крови не изменялось. Курс лечения не оказывал влияния и на активность мезенхимально-воспалительного синдрома, и даже на 10-е сутки терапии отмечались повышенные значения показателей тимоловой и сулемовой проб, а также уровней иммуноглобулинов G, A и β2-микроглобулина, которые к концу лечения не возвращались к исходному уровню. Показатели функционального состояния печени у больных 2-й группы на фоне лечение гепатопротектором, содержащим «эссенциальные» фосфолипиды, представлены в табл. 3. При применении гепатопротектора, содержащего «эссенциальные» фосфолипиды, полная нормализация индикаторов цитолитического синдрома происходила только к концу курса терапии. Изменялись и некоторые показатели холестатического синдрома. Так, уже к 10-м суткам лечения отмечается нормализация общего и свободного билирубина, а также активности щелочной фосфатазы. При этом практически не было выявлено восстановления индикаторов мезенхимально-воспалительного синдрома, за исключением показателя сулемовой пробы и Ig A. По всей видимости, примененный препарат, его составляющие компоненты, нормализуя MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

В помощь практическому врачу

липидный обмен и оказывая гепато- и мембранопротективные эффекты, не влияют ни на неспецифические, ни на специфические (иммунные) звенья воспалительной реакции. Показатели функционального состояния печени у больных 3-й группы на фоне лечение гептралом представлены в табл. 4. Применение гептрала приводило к нормализации части индикаторов цитолитического синдрома (АсАТ и АлАТ) уже на 7–10-е сутки лечения, хотя активность ГлДГ и СДГ в сыворотке крови в этот период исследования оставалась повышенной, как и у больных 2-й группы. Результаты коррекции индикаторов холестатического синдрома были сопоставимы с таковыми у пациентотв 2-й группы. В то же время использование гептрала вызвало нормализацию всех изучаемых индикаторов мезенхимально-воспалительного синдрома уже на 7–10-е сутки, то есть к окончанию сеансов терапии, причем нормальные значения сохранялись до конца лечения. Клиническая оценка эффекта гепатопротективных препаратов в комплексной терапии

Таблица 2 Показатели функционального состояния печени у больных псориазом на фоне базисной терапии (n = 60)

Индикаторы цитолитического синдрома

псориатической болезни проводилась на основании динамики клинических проявлений заболевания на фоне лечения. При этом динамика течения заболевания в 1-й группе оценивалась от стабильной до незначительно положительной и наблюдалась у 66,6% больных этой группы. Длительность ремиссии у 85,0% больных составила не более 3 месяцев. Во 2-й группе пациентов динамика течения заболевания оценивалась от стабильной до незначительно положительной у 59,0% больных, от положительной до значительно положительной — у 41,0%. У 28,2% больных длительность ремиссии составила до 3 месяцев, а у 69,2% — от 4 до 6 месяцев. У больных псориазом, получавших лечение гептралом, был получен наиболее выраженный клинический эффект. При этом динамика течения заболевания в этой группе оценивалась как незначительно положительная у 7,4% больных, положительная и значительно положительная — у 92,6%. Длительность ремиссии до 3 месяцев у больных данной группы отмечалась всего лишь в 7,4% случаев, от 4 до 6 месяцев — у 33,3%. У большинства же больных

Исходно

7–10-е сутки

Конец лечения

0,45 ± 0,027

0,43 ± 0,034#

0,62 ± 0,051#

0,41 ± 0,036#

0,30 ± 0,021*/**

ГлДГ (МЕ/л)

8,8 ± 0,64 #

6,9 ± 0,51#

4,1 ± 0,37#*/**

СДГ (нмоль/(с • л))

9,3 ± 0,42#

10,6 ± 0,67#

8,9 ± 0,29#

Общий билирубин плазмы крови (мкмоль/л)

29,2 ± 1,41#

28,9 ± 1,32#

27,1 ± 1,52#

Свободный (непрямой) билирубин (мкмоль/л)

21,2 ± 2,03#

19,3 ± 1,11#

18,4 ± 0,93#

Общий холестерин в крови (ммоль/л)

12,1 ± 1,07#

12,9 ± 1,09#

10,3 ± 1,24#

Холевая кислота (мкг/дл)

467,2 ± 61,2#

391,1 ± 59,6#

427,5 ± 49,8#

Щелочная фосфатаза (МЕ/л)

112,4 ± 9,52#

98,7 ± 13,2#

97,6 ± 11,5#

АсАТ (ед/л)

0,47 ± 0,032

АлАТ (ед/л)

Индикаторы холестатического синдрома

Индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома Тимоловая проба (отн. ед.)

3,9 ± 0,21#

3,8 ± 0,32#

3,7 ± 0,12#

Сулемовая проба (мл)

3,9 ± 0,21#

4,1 ± 0,14#

2,9 ± 0,13#*/**

IgG (г/л)

27,2 ± 2,12#

39,1 ± 3,26#*

32,5 ± 3,87#

IgA (г/л)

6,9 ± 0,64#

9,0 ± 0,96#*

7,5 ± 0,91#

IgM (г/л)

4,2 ± 0,62#

4,1 ± 0,36#

3,5 ± 0,57#*

β2-микроглобулина (мг/л)

4,2 ± 0,33#

4,9 ± 0,41#

4,5 ± 0,38#

Примечание: # — обозначены величины, достоверно (p < 0,05) отличающиеся от контрольных значений; * — обозначены величины, достоверно (p < 0,05) отличающиеся от исходного уровня; ** — обозначены величины, достоверно (p < 0,05) отличающиеся от уровня, определенного на 7–10-е сутки лечения.

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

(51,9%) продолжительность ремиссии составила более 6 месяцев, а у 7,4% пациентов 3-й группы длительность ремиссии превысила 12 месяцев. Таким образом, исследования функционального состояния печени у больных псориазом указывают на снижение механизмов компенсации гомеостаза у больных псориазом, проявляющиеся не клинически, но повышением в сыворотке крови индикаторов цитолитического, холестатического и мезенхимально-воспалительного синдромов, которые методами базисной традиционной терапии не корректировались. Использование гепатопротектора, содержащего «эссенциальные» фосфолипиды, приводило к купированию цитолитического синдрома, снижало проявления холестатического и мезенхимальновоспалительного синдромов, вызывая у 41% больных положительный и значительно положительный

Индикаторы цитолитического синдрома

клинический эффект, а у 72% пациентов — ремиссию более 3 месяцев. Применение гептрала уже к 10м суткам курса лечения нормализовало активность индикаторов цитолитического, холестатического и мезенхимально-воспалительного синдромов, вызывало у 93% больных положительный и значительно положительный клинический эффект, а у 60% пациентов — ремиссию более 6 месяцев. Таким образом, применение гепатопротектора гептрал в комплексном лечении псориаза патогенетически обоснованно и позволяет целенаправленно воздействовать на цитолитический, холестатический и мезенхимально-воспалительный печеночные синдромы, создавая условия для повышения клинической эффективности терапии псориаза, что согласуется с данными литературы [5; 10].

Исходно

7–10-е сутки

Конец лечения

АсАТ (ед/л)

0,50 ± 0,035#

0,37 ± 0,016*

0,39 ± 0,025*

АлАТ (ед/л)

0,68 ± 0,046#

0,41 ± 0,029#*

0,32 ± 0,019*/**

ГлДГ (МЕ/л)

9,3 ± 0,68#

4,4 ± 0,51#*

3,3 ± 0,29*

СДГ (нмоль/(с • л))

10,1 ± 1,00#

5,9 ± 0,23#*

3,9 ± 0,16*/**

29,7 ± 1,97#

20,2 ± 1,73*

19,2 ± 0,89*

14,0 ± 1,31*

14,2 ± 1,76*

10,3 ± 1,24#

Таблица 3 Показатели функционального состояния печени у больных псориазом на фоне гепатотропной терапии (n = 60)

Индикаторы холестатического синдрома Общий билирубин плазмы крови (мкмоль/л) Свободный (непрямой) билирубин (мкмоль/л)

22,5 ± 1,63

Общий холестерин в крови (ммоль/л)

12,1 ± 1,07

12,9 ± 1,09

Холевая кислота (мкг/дл)

499,0 ± 49,1#

310,2 ± 42,1#*

291,2 ± 31,4#*

Щелочная фосфатаза (МЕ/л)

129,1 ± 12,7#

52,7 ± 10,3*

49,6 ± 6,94*

Индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома Тимоловая проба (отн. ед.)

4,2 ± 0,33#

3,8 ± 0,13#

3,3 ± 0,22#*

Сулемовая проба (мл)

4,0 ± 0,28#

3,0 ± 0,13#

2,0 ± 0,21*/**

IgG (г/л)

30,3 ± 2,71#

24,2 ± 2,21#*

21,1 ± 1,49#*

IgA (г/л)

7,3 ± 0,71#

5,2 ± 0,42#*

4,1 ± 0,49*

IgM (г/л)

3,9 ± 0,44

4,2 ± 0,72 *

4,0 ± 0,49#

β2-микроглобулина (мг/л)

4,5 ± 0,37#

3,2 ± 0,19#*

3,0 ± 0,34#*

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

В помощь практическому врачу

Индикаторы цитолитического синдрома Таблица 4 Показатели цитолитического синдрома у больных 3-й группы (n = 48)

Исходно

7–10-е сутки

Конец лечения

АсАТ (ед/л)

0,49 ± 0,029

0,31 ± 0,018*

0,27 ± 0,017*

АлАТ (ед/л)

0,74 ± 0,057#

0,33 ± 0,031*

0,30 ± 0,018*

ГлДГ (МЕ/л)

9,2 ± 0,72#

5,6 ± 0,22#*

4,1 ± 0,57#*

СДГ (нмоль/(с • л))

9,9 ± 0,87#

6,7 ± 0,59#*

4,1 ± 0,43*/**

31,1 ± 2,11#

19,7 ± 1,41*

18,0 ± 0,69*

12,9 ± 1,56*

14,8 ± 1,47*

10,3 ± 1,24#

21,1 ± 1,91

Общий холестерин в крови (ммоль/л)

12,1 ± 1,07

12,9 ± 1,09

Холевая кислота (мкг/дл)

433,8 ± 52,9#

289,9 ± 42,8#*

266,0 ± 69,5#*

Щелочная фосфатаза (МЕ/л)

109,1 ± 9,91#

49,8 ± 9,63*

48,2 ± 5,69*

4,1 ± 0,29#

2,7 ± 0,15*

2,4 ± 0,18*

2,1 ± 0,23*

1,8 ± 0,19*

17,9 ± 2,18*

16,0 ± 1,55*

Индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома Тимоловая проба (отн. ед.) Сулемовая проба (мл)

3,9 ± 0,19

IgG (г/л)

31,8 ± 3,09

IgA (г/л)

7,3 ± 0,71

5,2 ± 0,42 *

4,1 ± 0,49*

IgM (г/л)

4,1 ± 0,39#

3,9 ± 0,51#*

3,4 ± 0,46*

β2-микроглобулина (мг/л)

4,6 ± 0,34 #

1,4 ± 0,18*

1,0 ± 0,05*

Примечание: — обозначены величины, достоверно (p < 0,05) отличающиеся от контрольных значений; * — обозначены величины, достоверно (p < 0,05) отличающиеся от исходного уровня; ** — обозначены величины, достоверно (p < 0,05) отличающиеся от уровня, определенного на 7–10-е сутки лечения.

Литература 1. Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А. Диагностическое значение определения желчных кислот в сыворотке крови при псориазе // Вестн. дерматологии и венерологии. — 1996. — № 3. — С. 43–46. 2. Досычев Е.А., Топольницкий Н.Ф., Третьякова Н.Н. Наши представления о целостном патогенезе псориаза // Патогенез и терапия псориаза: Сборник научных трудов. — Л., 1981. — С. 4–9. 3. Дюрдь П.И. Комплексное лечение псориаза сирепаром и гепарином с учетом функционального состояния печени (по активности гистидазы, урокиназы и гаммаглютаминтрансферазы в сыворотке крови): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1984. — 21 с. 4. Кешилева З.Б., Косухин А.Б., Полевая Л.Г., Нусулова Ж.А. Различные типы липопротеидемий у больных псориазом. Сообщение 1. Связь дислипопротеидемий, обусловленных нарушением транспорта холестерина, и течения псориаза // Вестн. дерматол. и венерол. — 1990. — № 1. — С. 42–45. 5. Котельникова А. Б. Клинико-метаболическая эффективность адеметионина у больных псориазом с патологией органов гепато-билиарной системы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Тюмень, 2008. — 24 с.

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

6. Матусевич С.Л., Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., Герасимова Н.М. Псориаз и описторхоз. — Тюмень: Вектор Бук, 2000. — 229 с. 7. Рахматов А.В., Хакимов З.З., Рахимов А.Т. Фармакометаболизирующая фукция печени у больных псориазом // Вестн. дерматол. и венерол. — 1988. — №12. — С. 14–17. 8. Филимонкова Н.Н. Обоснование терапии больных псориазом с учетом функционального состояния гепатобилиарной системы: Автореф. дис. …канд. мед. наук. — М., 1992. — 17 с. 9. Халемин Я.А., Герасимова Н.М., Зимина Н.Г. Изменение концентрации желчных кислот и холестерина желчи у больных псориазом как проявление адаптационной перестройки липидного обмена // Проблема реактивности и адаптации в дерматовенерологии: Сборник научных трудов. — Свердловск, 1984. — С. 6–13. 10. Хобейш М.М. Гептрал в терапии псориаза // Вестн. дерматол. и венерол. — 2009. — № 3. — С. 42–45. 11. Baltabaev M.К. Hepatobiliary system, radionuclear methods, bile acids and psoriasis // Math.of XX Wourld Congress of Dermathology. — Paris, 2002. — P. 1940. 12. Peters B.P., Weissman F.G., Gill M.A. Pathophysiology and treatment of psoriasis // Am. J. Health Syst. Pharm. — 2000. — Vol. 57, № 7. — P. 645–659. — Q. 660–661.

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

Резюме. Представлена сравнительная оценка различных методов местной терапии при про явлениях вульгарной пузырчатки на слизистой оболочке полости рта и губах. Отмечены наи более эффективные средства для ускорения эпителизации эрозий при данной патологии. Ключевые слова: пузырчатка; пузырь; эро зия; эпителизация; слизистая оболочка поло сти рта Summary. The comparative evaluation of different methods of local therapy for pemphigus vulgaris forms on the mucous membranes of the mouth and lips. Marked by the most effective means to accelerate epithelialization of erosions in this pathology. Summary. pemphigus, bubble, epithelization, oral mucosa.

erosion,

узырчатка представляет аутоиммунное заболевание (код по международной классификации МКБ-10-L10.0), клинически проявляющееся образованием на невоспаленной коже и слизистых оболочках пузырей, развивающихся в результате акантолиза. Без лечения данное заболевание приводит к смерти больного. Основные проявления дерматоза характеризуют четыре клинические формы: вульгарная, вегетирующая, листовидная и себорейная (синдром Сенира–Ашера). Некоторые зарубежные авторы [1] рассматривают вегетирующую пузырчатку как клинический вариант вульгарной, а себорейную (эритематозную) — листовидной. Слизистая оболочка полости рта, по данным А.Л. Машкиллейсона [2], поражается при всех формах пузырчатки, кроме листовидной. Общим для всех разновидностей пузырчатки признаком является акантолиз с образованием интраэпителиальных пузырей на слизистой оболочке полости рта и коже. При потягивании за обрывки покрышки пузыря обнаруживается отслойка эпителия далеко за пределы видимой эрозии (симптом Никольского). С целью подтверждения наличия акантолиза используют цитодиагностику — исследование поверхностного слоя клеток (метод Тцанка) [3]. Вульгарная пузырчатка начинается, как правило, с поражения слизистых оболочек полости рта и зева. Пузыри, быстро вскрываясь, превращаются в болезненные, ярко-красные или покрытые белесоватым налетом эрозии, окаймленные обрывками эпителия — остатками покрышек пузыря [4].

Использование местных ранозаживляющих средств при лечении обыкновенной пузырчатки с локализацией на слизистой оболочке полости рта В.В. Чеботарёв, С.В. Сирак, А.С. Григорян ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» МЗ РФ В.В. Чеботарёв, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии с курсом ПДО СтГМА 355002, г. Ставрополь, ул. Лермонтова, 168а Тел. +7 (962) 447 53 55 E mail: sgmakvd@mail.ru

Эрозии легко кровоточат при приеме пищи и при прикосновении инструментом. Язык отечен (рис. 1). Отмечаются резкая болезненность эрозий и неприятный запах изо рта. Гиперсаливация ухудшает самочувствие больных. В дальнейшем появляются высыпания на коже туловища (рис. 2). В общей терапии пациентов вульгарной пузырчаткой обычно используют перорально глюкокортикостероиды, которые назначают в средних (80–120 мг в сутки) или ударных (120–200 мг в сутки) дозах. Препарат в высокой суточной дозе принимают до прекращения высыпаний, а в дальнейшем постепенно снижают дозу до полной эпителизации эрозий, оставляя пациентов на минимальной поддерживающей [5]. Имеются рекомендации назначения преднизолона в сочетании с сандимуном [6]. Эпителизация кожных поражений в различных отделах туловища наступает обычно в течение нескольких недель, эрозии на слизистой оболочке полости рта заживают гораздо медленнее, течение заболевания осложняется за счет присоединения инфекции, особенно при низком уровне гигиены, интенсивном кариозном процессе. Увеличение частоты встречаемости данной патологии на приеме у врачей-дерматовенерологов и врачей-стоматологов привело к необходимости совершенствования наружного лечения больных пузырчаткой. MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

The use of local wound healing agents in the treatment of common bladderwort with localization on the oral mucosa Sirak SV, Chebotarev VV, Grigoryan AS Stavropol State Medical Academy of Health Ministry of Russian Federation

4 2012

В помощь практическому врачу

Материал и методы исследования Всего под наблюдением находилось 67 пациентов в возрасте от 32 до 75 лет, среди которых оказалось 27 мужчин и 40 женщин. Обследуемые были разделены на 3 группы, в зависимости от проводимого местного лечения. Общее лечение во всех группах заключалось в пероральном приеме ударных (120– 200 мг) или средних доз (80–120 мг) преднизолона в сутки. Первую группу составили 23 пациента, которым проводили следующее местное лечение: частые полоскания растворами 0,05%-го перманганата калия, 2%-ной соды, 0,5%-го новокаина, настоем чая, смазывание эрозий раствором 1%-го метиленового синего, краской Кастеллани, облепиховым маслом. Во вторую группу вошли 24 пациента, в которой местную терапию проводили с использованием разработанной мази (положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение по заявке № 2011145561 (068218) от 01.11.2011). Состав мази: «Солкосерил дентальная адгезивная» паста, полисорб-МП, облепиховое масло. В третьей группе у 20 пациентов, проводилось лечение разработанной мазью в сочетании со стоматологическим гелем «Лидоксор».

Рис. 1 Эрозии слизистой оболочки щеки и десны ретромолярного пространства при обыкновенной пузырчатке

Рис. 2 Клинические проявления пузырчатки с локализацией на спине и боковых отделах туловища

Следует отметить, что методы и средства лечения вульгарной пузырчатки с локализацией на слизистой оболочке полости рта дерматовенерологами не изменялись на протяжении последних пятидесяти лет. Местная терапия сводится к назначению частых полосканий растворами антисептиков, 0,5%-го раствора новокаина, тушированию раствором метиленового синего 1%, краской Кастеллани, обработке эрозий облепиховым маслом [7]. Необходимо отметить, что эти средства быстро смываются слюной и не имеют длительного лечебного действия. В этой связи для повышения эффективности лечения вульгарной пузырчатки целесообразно использовать средства, обладающие высоким адгезивным, обезболивающим, кератопластическим, противовоспалительным и сорбционным эффектом. Нам встретилось лишь одно сообщение о назначении больным пузырчаткой с поражением слизистой оболочки полости рта солкосерил дентальной адгезивной пасты [8]. Целью исследования явилось повышение эффективности комплексной терапии обыкновенной пузырчатки за счет использования разработанной адгезивной поликомпонентной мази.

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Характеристика компонентов разработанной мази Облепиховое масло обеспечивает кератопластическое действие за счет содержания необходимых макро- и микроэлементов, включая витамины Е, С, В1, В2, В6, F, Р, фолиевую кислоту, флавоноиды (рутин), дубильные вещества, нормализует местный обмен веществ. Солкосерил дентальная адгезивная паста (Рег. № 015194/01–2003) способствует ускорению заживления эрозий, обезболиванию и защищает раневую поверхность. Кроме этого, паста создает высокую адгезию лекарственных компонентов, введенных в состав композиции к влажной слизистой оболочке, и, как следствие, гарантирует длительное депонирование всех лекарственных компонентов мази в слизистой. «Полисорб МП» — неорганический, неселективный, полифункциональный энтеросорбент на основе высокодисперсного кремнезема с размерами частиц от 5 до 20 нм. Добавление «Полисорба МП» в состав мази помимо выраженных антисептических свойств придает всей композиции высокие сорбционные (детоксикационные и антиоксидантные) свойства, блокирует агрессивное действие свободных радикалов [9]. Стоматологический гель «Лидоксор» представляет собой высокоэффективное местнообезболивающее средство, содержащее 2%-ный лидокаина

assistance ВGeneral помощьpractitioner практическому врачу

Группы наблюдения

Сроки наблюдения 7-е сутки

14-е сутки

21-е сутки

28-е сутки

1-я группа

15,4 ± 1,04

40,6 ± 2,35, p1 < 0,05

45,5 ± 1,05, p2 < 0,05

56,4 ± 2,03, p3 > 0,05

2-я группа

23,2 ± 2,09

54,5 ± 1,3 p1 < 0,05

65,5 ± 2,16, p2 < 0,05

72,9 ± 3,07, p3 < 0,05

3-я группа

45,4 ± 1,32

74,3 ± 3,14 p1 > 0,05

90,2 ± 2,44 p2 < 0,05

97,5 ± 1,65, p3 > 0,05

Примечание: p1 — показатель вероятности ошибки при сравнении с показателями на 7-е сутки; p2 — показатель вероятности ошибки при сравнении с показателями на 14-е сутки; p3 — показатель вероятности ошибки при сравнении с показателями на 21-е сутки

гидрохлорид, экстракты ромашки, тысячелистника, ксилитол, ароматизатор. Оценку клинической эффективности методов лечения проводили путем ежедневного измерения площади эрозий с использованием миллиметровой сетки по формуле: S = (m1 + ... + m4) / n, где m1, ..., m4 — площадь каждой эрозии на внутренней поверхности щек, неба, десен и губ, n — количество измерений. Пациенты находились на лечении в ГБМЗ «Краевой клинический кожно-венерологический диспансер» г. Ставрополя.

Сроки эпителизации эрозий слизистой оболочки полости рта и губ в различных группах наблюдения

Рис. 3 Больная М., 59 лет. Эрозии на внутренних поверхностях щек и небе

Результаты исследования и их обсуждение Контроль процессов заживления эрозий проводили на 7, 14, 21 и 28-е сутки. Было отмечено, что эффект местного лечения в первой группе был значительно ниже, чем во второй и в третьей. Основным недостатком местного лечения первой группы пациентов являлось то, что применяемые средства легко смывались слюной и пищей, поэтому противовоспалительное и кератопластическое действие не имело стойкого терапевтического эффекта, ускорения заживления эрозивных поражений слизистой оболочки не происходило. Кроме того, не было достигнуто обезболивающего действия, пациенты постоянно жаловались на боли при приеме пищи и разговоре. На 7-е сутки на слизистой оболочке полости рта у всех пациентов первой группы сохранялись болевые ощущения, отмечалась эпителизация 15,4% эрозий. На 14-е сутки отмечена эпителизация 23,2% эрозий, на 21-е сутки — 45,4%. На фоне заживления старых эрозий у 8 пациентов первой группы (33,3%) появлялись новые. На 28-е сутки отмечалась эпителизация 56,4% эрозий, но у 4 пациентов (16,6%) появились единичные пузыри. Окончательное заживление эрозий к концу второго месяца наблюдения отмечено лишь у 3 больных (13,1%); у 20 больных

Рис. 4 Та же больная. Проявления пузырчатки на красной кайме губ

данной группы (86,9%) полная эпителизация эрозий слизистой оболочки полости рта наступила в сроки от 2 до 3 месяцев после начала лечения. Во второй группе процессы эпителизации проходили быстрее, чем в первой, в том числе и за счет хорошей адгезии мази к влажной слизистой оболочке полости рта. Наблюдение за пациентами второй группы на 7-е сутки показало, что наступила эпителизация 40,6% эрозий, на 14-е отмечено заживление 54,5% образований и на 21-е сутки — 65,5% эрозий. У 2 пациентов (8,3%) на фоне старых эрозий появились новые очаги. На 28-е сутки наблюдалось заживление 72,9% эрозий. У 6 пациентов (25%) этой группы полное MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

В помощь практическому врачу

заживление эрозий слизистой оболочки отмечено к концу второго месяца лечения. Болевые ощущения уменьшились на 2-й недели местной терапии. В третьей группе на 7-е сутки наблюдалась эпителизация 45,4% эрозий, на 14-е сутки — 74,3%, на 21-е сутки — 90,2%. У 1 пациента (4,2%) появились новые пузыри. На 28-е сутки у 97,5% больных наступило полное заживление эрозий слизистой оболочки полости рта. Болевые ощущения уменьшились после первой недели местной терапии. Введение в состав мази геля «Лидоксор» обеспечивало местное обезболивание, приносящее облегчение при приеме пищи. Аллергических реакций и осложнений при проведении лечения не отмечалось ни в одной из групп. Сводные данные результатов терапии отражены в таблице. Приводим клинический случай. Пациентка М., 59 лет, амбулаторная карта № 7620. Жалобы: боли при приеме пищи, разговоре, появление пузырей, эрозий на слизистой оболочке полости рта и красной кайме губ. Неприятный запах изо рта. Температура тела субфебрильная. Объективно: на слизистой оболочке щек, неба, красной кайме губ — круглые и овальные эрозии, кровоточащие при приеме пищи, пузыри, моментально вскрываются при прикосновении (рис. 3, 4). Эрозии ярко-красного цвета, некоторые покрыты сероватобелым налетом и располагаются на фоне неизмененной слизистой оболочки полости рта. По периферии образований видны обрывки покрышек пузырей, при потягивании за которые вызывается симптом Никольского. Проведена дифференцированная диагностика с заболеваниями, сопровождающимися появлением пузырей, включая другие пузырные дерматозы. Исключены: фиксированная медикаментозная эритема и неокантолитическая пузырчатка. При проведении цитологического исследования в мазкахотпечатках обнаружены клетки Тцанка (круглые акантолитические клетки с крупным рыхлым ядром, цитоплазма двуслойная). Иммунофлуоресцентный метод: в сыворотке крови обнаружены антитела типа IgG. Диагноз: вульгарная пузырчатка слизистой оболочки полости рта. Лечение: назначен курс общей терапии с использованием глюкокортикостероидов (120 мг перорально в сутки). Местное лечение: применение разработанной мази 2–3 раза в день в сочетании с аппликациями

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

стоматологического геля «Лидоксор». Уже на 14-е сутки отмечено заживление более половины эрозий на слизистой оболочке полости рта и губ, новых образований не отмечено. На 28-е сутки наступило полное заживление и эпителизация эрозий.

Заключение Полученные данные показали, что проведенное лечение в первой группе оказалось недостаточно эффективным по сравнению со второй и третьей группами. Использование разработанной мази (вторая группа), особенно в сочетании с «Лидоксором» (третья группа), позволило устранить болезненные ощущения, ускорить заживление эрозий, предотвратить развитие воспалительных осложнений и сократить период полной эпителизации пораженной слизистой оболочки у больных пузырчаткой.

Литература 1. Wojnazowska F., Venning V. Ymmunobullous Diseaases // Rook's of Dermatology / T. Burns et al. 6th edition. — WileyBlackwell, 2010. — Vol. 2. — P. 40.1–41.1. 2. Машкиллейсон А.Л. Изучение акантолитических клеток пузырчатки в сканирующем электронном микроскопе / А.Л. Машкиллейсон, С.А. Кутин // Вестн. дерматол. и венерол. — 1978. — № 3. — С. 17–19 3. Диагностика, лечение и профилактика стоматологических заболеваний / Яковлева В.И., Трофимова Е.К., Давидович Т.П., Просвиряк Г.П. — Минск: Высшая школа, 1994. — С. 280. 4. Боровский Е.В. Заболевания слизистой оболочки полости рта и губ. Практическое руководство / Е.В. Боровский, А.Л. Машкиллейсон. — М.: МЕДпресс, 2001. — С. 182–183. 5. Чеботарев В.В. Руководство для врачей общей практики (семейных врачей) по дерматовенерологии / В.В. Чеботарев, А.П. Байда. — Ставрополь, 2009.— 164 с. 6. Матушевская Е.В. Изучение фенотипа и функций Т-клеток больных вульгарной пузырчаткой при лечении Сандимуном и глюкокортикоидами / Е.В. Матушевская, Е.В. Свирщевская, А.А. Кубанова, В.А. Самсонов, В.И. Хапилова // Вестн. дерматол. и венерол. — 1995. — № 6. — С. 6–11. 7. Лукиных Л.М. Заболевания слизистой оболочки полости рта / Л.М. Лукиных. — Нижний Новгород, 2000. — 367 с. 8. Кубанова А.А. Солкосерил дентальная адгезивная паста в лечении больных истинной пузырчаткой с поражением слизистой оболочки полсти рта / А.А. Кубанова, В.А. Самсонов, А.Ф. Знаменская, М.А. Гомберг, А.О. Ляпон // Вестн. дерматол. и венерол. — 1999. — № 2. — С. 46–47. 9. Полисорб. Регистр лекарственных средств России (РЛС). Справочник «Видаль». — М., 2011. — С. 891, 710.

Epidemiology В помощь практическому врачу

Резюме. Состояние здоровья во многом зави сит от образа жизни, формирование которого происходит в первую очередь под влиянием привычек и образа жизни ближайшего окру жения. Отсутствие каких либо обязательств перед часто меняющимися партнерами спо собствует появлению и распространению ИППП. Задачами врача дерматовенеролога в профилактической работе с группами населе ния, являющимися потенциальными пациента ми, страдающими ИППП, является изменение имеющихся установок по отношению к свое му сексуальному поведению, формирование и закрепление новых, обеспечивающих ответ ственное отношение к здоровью. Критерием эффективности профилактической работы яв ляется формирование и усвоение морально нравственных норм сексуального поведения и культуры сексуальных отношений. Ключевые слова: инфекции, передаваемые половым путем; профилактика; среда; разра ботка мероприятий Summary: The state of health is largely dependent on the lifestyle, the formation of which is in the first place, under the influence of habits and lifestyle entourage. The absence of any obligation to frequently changing partners contributes to the emergence and spread of STIs. The objectives of the dermatologist is to change existing attitudes towards their sexual behavior, the formation and consolidation of the new, providing a responsible attitude to health in a prevention work with groups f a potential patients suffering from STIs. The criterion of the effectiveness of prevention work is to develop and assimilate ethical norms of sexual behavior and sexual culture. Keywords: infections, sexually transmitted diseases, prevention, environment, develop ment of measures

Актуальность: Известно, что состояние здоровья во многом зависит от образа жизни, формирование которого происходит в первую очередь под влиянием привычек и образа жизни ближайшего окружения. Для воспитания здорового поколения необходимо в первую очередь способствовать созданию здорового микроклимата в семье. Образовательный и культурный уровень родителей и других близких оказывает непосредственное влияние на формирование личности и стереотипов

Организационно& функциональные мероприятия по профилактике инфекций, передаваемых половым путем А.В. Полев Московский научно практический Центр дерматовенерологии и косметологии ДЗ г. Москвы Полев Александр Витальевич — главный врач Московского научно практического Центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения г. Москвы. Тел. 8 (965) 184 15 66 E mail: docpolev@mail.ru

поведения (О.К. Лосева, 1991; М.А. Иванова, 2006, 2007 и др.). Одной из причин распространения инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), является плохая осведомленность в вопросах физиологии и гигиены (А.Л. Навроцкий, 2005 и др.), а также низкий общий культурный уровень населения. Последний определяется морально-нравственными нормами, существующими в данной социальной среде, образовательным уровнем, положением типичных представителей данного сообщества на иерархической социальной лестнице, целевыми установками по достижению желаемого и приемлемого средой оптимума материального, бытового и социального положения (В.О. Францева, 2010). Стиль жизни как совокупность поведенческих стереотипов в данной социальной среде создает благоприятный или неблагоприятный фон для возникновения и распространения ИППП, в том числе и для сифилиса. Характер сексуальных отношений, отличающийся стремлением получить физическое удовлетворение без соблюдения гигиенических условий и общепризнанных морально-нравственных норм, может определяться как низкокультурный. Именно такой уровень сексуальной культуры с отсутствием каких-либо обязательств перед часто меняющимися партнерами способствует появлению и распространению ИППП. MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

Organizational and functional activities on the prevention of sexually transmitted infections Polev AV Moscow Scientific and Practical Center for dermatology and cosmetology Health Department of Moscow

4 2012

Эпидемиология В помощь практическому врачу

Задачами врача-дерматовенеролога в профилактической работе с группами населения, являющимися потенциальными пациентами, страдающими ИППП, является изменение имеющихся установок по отношению к своему сексуальному поведению, формирование и закрепление новых, обеспечивающих ответственное отношение к себе и к другим (М.А. Иванова, С.А. Виноградова, А.Э. Гайдарова, 2011). Целью исследования явилась разработка организационно-функциональной модели взаимодействия по профилактике инфекций, передаваемых половым путем.

Дерматовенерологи могли бы привлекаться к этой работе в качестве консультантов. Критерием эффективности профилактической работы является формирование и усвоение морально-нравственных норм сексуального поведения и культуры сексуальных отношений, и прежде всего уважительного отношения к лицам противоположного пола, стойкого неприятия возможности удовлетворения сексуальных потребностей в условиях и при стечении обстоятельств, которые несут в себе высокую вероятность возникновения венерического заболевания.

Материал и методы исследования

Ряд мероприятий по формированию сексуальной культуры и профилактике ИППП среди молодежи 1. Встречи с учащимися 9–11-х классов средних общеобразовательных школ по 2-часовой программе «Профилактика СПИДа и других инфекционных заболеваний, передающихся половым путем». 2. Разработка и согласование программ педагогами школ и учебных заведений, расположенных на территориях, находящихся в сфере действия территориальных лечебно-профилактических учреждений, и врачами-дерматовенерологами этих учреждений программ работы среди учащихся по вопросам полового воспитания. 3. Разработка и распространение методических материалов по сексуальному воспитанию в школах и по гигиенической просветительной работе в дерматовенерологических диспансерах и в поликлинических учреждениях. 4. Лекции и выступления врачей-дерматовенерологов перед педагогами и родителями учащихся. 5. Проведение конференций, тематических вечеров, устных журналов по вопросам профилактики СПИДа и других венерических заболеваний. 6. Мониторинг заболеваемости СПИДом, сифилисом, другими венерическими болезнями санитарной эпидемиологической службой территорий и регулярное представление собранной информации руководителям органов власти, учебных и медицинских учреждений. 7. Ежемесячный анализ заболеваемости ИППП по данным обращаемости в КВД и поликлинические учреждения с обязательным учетом возрастнополовых, социально-гигиенических и других характеристик заболевших. 8. Периодическое изучение уровня знаний учащихся методом анкетного опроса, а также тех, у кого

Функционального моделирования на основе анализа источников литературы.

Результаты исследования и их обсуждение Для повышения эффективности профилактической работы с группами риска по венерическим заболеваниям необходимо учитывать существующие мнения, настроения и убеждения по данному вопросу у представителей конкретной социальной среды. Содержание и форма распространяемых знаний определяются уровнем сознания данной социальной группы по рассматриваемым вопросам и готовностью группы, отдельных лиц воспринимать и усваивать получаемую информацию. Профилактика венерической патологии является одним из элементов широкой культурно-воспитательной работы с населением, и прежде всего с молодежью. Не столько важно в этом смысле количество выявленных и эффективно пролеченных больных, сколько выявление и устранение причин и условий их появления. Рост заболеваемости и широкая распространенность сифилиса и других венерических болезней среди определенных социальных групп говорит о необходимости постановки на государственный уровень профилактической работы среди населения. Эффективная воспитательная и просветительская работа среди определенных социальных групп — задача не только врача-дерматовенеролога. Данную работу на научно-методической основе могут и должны проводить служба санэпиднадзора и центры медицинской профилактики.

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Организационно-функциональное взаимодействие работы КВД по профилактике ИППП, половому воспитанию и формированию сексуальной культуры

Epidemiology В помощь практическому врачу

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Эпидемиология В помощь практическому врачу

выявлены ИППП, по вопросам этиологии, клинических проявлений, профилактики и отдаленных последствий этих болезней. Таким образом, внедрение организационно-функциональной модели межсекторального

Литература 1. Иванова М.А. Современная ситуация по заболеваемости гонококковой инфекцией и возрастные коэффициенты рождаемости в различных возрастных группах населения, 2000–2010 гг. / М.А. Иванова, С.А. Виноградова, А.Э. Гайдарова // Вестн. последипломного мед. образования. — 2011. — № 4. — С. 30–34. 2. Иванова М.А. Эпидемиологическая ситуация с инфекциями, передаваемыми половым путем, и основные направления модернизации дерматовенерологической помощи / М.А. Иванова. — М.: РИО «ЦНИИОЗ» 2006. — С. 174. 3. Иванова М.А. Ресурсное обеспечение и оптимизация медицинской помощи больным инфекциями, передаваемыми половым путем: Автореф. дис. ... докт. мед. наук / М.А. Иванова. — М., 2007. — 54 с. 4. Лосева О.К. Сексуальное поведение больных сифилисом (эпидемиологические и медико-социальные проблемы): Автореф. дис. ... докт. мед. наук / О.К. Лосева. — М., 1991. — 30 с.

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

взаимодействия кожно-венерологических учреждений будет способствовать повышению эффективности профилактической работы, формированию и усвоению морально-нравственных норм сексуального поведения и культуры сексуальных отношений учащихся и групп риска.

5. Лосева О.К. Сексуальное поведение подростков, больных сифилисом / О.К. Лосева, Т.В. Чистякова. // Вестн. дерматол. венерол. — 1991. — № 2. — С. 45–49. 6. Навроцкий А.Л. Национальная стратегия и задачи по усилению контроля и профилактики инфекций, передаваемых половым путем / А.Л. Навроцкий // Межд. науч.-практ. конф. «Современные подходы к диагностике лечению и профилактике инфекций, передаваемых половым путем». — Гродно, 2005. — С. 11–16. 7. Францева В.О. Научное обоснование и разработка системы межсекторального взаимодействия в решении медико-социальных проблем детей «группы риска» (социально-гигиеническое исследование): Автореф. дис. ... докт. мед. наук / В.О. Францева. — М., 2011. — 47 с.

Reviews В помощь практическому врачу

Метотрексат в дерматологии: новые формы и новые применения

сновной областью применения метотрексата (MT) является лечение онкологических заболеваний у людей разных возрастных групп, с разной локализацией процесса. МТ также широко применяется и в ревматологии. В дерматологии МТ является одним из наиболее применяемых препаратов для лечения псориаза и псориатического артрита. Различают два механизма действия МТ: противовоспалительное и иммуносупрессирующее. Оба механизма действия связаны со структурой МТ.

Механизм действия метотрексата Цитостатический агент метотрексат относится к группе антиметаболических препаратов и является антагонистом фолиевой кислоты. Основной механизм действия МТ связан с конкуренцией с фолиевой кислотой (ФК) за фолатные рецепторы. Структуры обеих молекул приведены на рисунке, где рамками отмечены бензольные кольца, различие в группировках которых отвечает за функциональное различие по действию этих молекул. Фолатные рецепторы экспрессируются практически на всех типах клеток. У человека описано 4 типа рецепторов из этого семейства. Фолатные рецепторы обеспечивают доставку в клетку 5-тетрагидрофолата, кофактора, необходимого для клеточной пролиферации. Особенно высокий уровень фолатных рецепторов выявляют на делящихся клетках. Связываются обе молекулы, по-видимому, идентичными участками, однако действие их принципиально различается. При интернализации внутрь клеток МТ конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту, которая является переносчиком углеводных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных. В результате нарушаются синтез и репарация ДНК, что, в свою очередь, приводит к блокаде митоза. Именно поэтому наблюдается действие на все делящиеся ткани: костный мозг, слизистую органов пищеварительного тракта, органов мочевыведения, полости рта, активированные Т- и

Е.В.1 Матушевская, Е.В.2 Свирщевская 1

ФГБУ ДПО ИПК ФМБА России 2

ИБХ РАН, Москва

В-лимфоциты. По этому же принципу МТХ подавляет рост опухолевых клеток и деление активированных клеток, отвечающих за поддержание аутоиммунных процессов. Введение МТ в клиническую практику позволило уменьшить использование или заменить глюкокортикостероиды, которые до этого являлись основными препаратами для лечения ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. В литературе упоминается о двух механизмах действия МТ: противовоспалительном и иммуносупрессивном. Однако иммуносупрессивное действие является результатом противовоспалительной, а более точно — противопролиферативной активности МТ в клетках, экспрессирующих фолатные рецепторы, к которым относятся все активированные пролиферирующие Т- и В-лимфоциты. Соответственно механизм действия МТ един и связан с ингибированием ключевого фермента пролиферирующих клеток дигидрофолатредуктазы. После введения в практику биологических препаратов, связывающихся с фактором некроза опухоли альфа (ФНО-α) (инфликсимаб, адалимумаб и другие) и с рецептором B-клеток (ритуксимаб), актуальность использования МТ для терапии профильных заболеваний не снижается. Кроме того что механизмы действий биологических препаратов и МТ различаются, а значит, их сочетанное использование имеет более высокую эффективность, МТ также оказывает протективное действие на биологические препараты. Так, в 10–13% случаев в организме больных вырабатываются антитела к биологическим препаратам, что приводит к снижению концентрации антител к ФНО-α или В-клеткам и соответственно снижению эффективности действия этих препаратов [1–2]. Введение таким больным МТ не оказывает прямого действия на первую волну антител к биологическим препаратам, но отменяет MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

Methotrexate in dermatology: new forms and new applications Matushevskaya EV, Svirschevskaya EV State Organization. Department of Postgraduate Institute for Advanced Studies of the Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow Institute of Biochemistry of Russian Academy of Sciences, Moscow

4 2012

Обзоры В помощь практическому врачу

Структуры метотрексата (А) и фолиевой кислоты (Б). Различия между молекулами отмечены рамками

формирование новых В-клеток, продуцирующих эти антитела, что приводит к восстановлению эффективности биологических препаратов [3–4].

Применение метотрексата в дерматологии В дерматологии имеется большой опыт применения МТ для лечения тяжелых дерматозов, таких как псориаз и псориатический артрит [5–7]. Имеются данные по использованию МТ для лечения акантолитической пузырчатки и буллезного пемфигоида [8–9], а также тяжелых форм атопической экземы и дерматита [10–11]. Псориаз характеризуется поражением кожи и часто сопровождается изменениями в суставах [12]. Патогенез заболевания не вполне ясен, но опосредован, по крайней мере частично, активацией клеточного иммунного ответа. Псориаз часто сопровождается другими метаболическими заболеваниями, такими как диабет, ожирение, инфаркты миокарда, инсульты. Обычно псориаз вызывает образование псориатических бляшек, которые по своей природе являются участками хронического воспаления и избыточной пролиферации лимфоцитов, макрофагов и кератиноцитов кожи, а также избыточного ангиогенеза (образования новых мелких капилляров) в подлежащем слое кожи. Для лечения легких форм псориаза используют топические препараты; для умеренно тяжелых форм используют фототерапию, а при тяжелых формах используют системные

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

препараты, основными из которых являются МТ, циклоспорин и системные ретиноиды. При псориазе применение МТ позволяет значительно замедлить ускоренное образование эпителиальных клеток кожи. Высокая терапевтическая эффективность МТ при псориазе доказана в многочисленных исследованиях [5–7]. В настоящее время МТ остается базисным препаратом в лечении тяжелых форм этого заболевания. В клинических рекомендациях «Псориаз» РОДВК 2010 года МТ трактуется как общепринятое средство системной терапии тяжелых форм псориаза и назначается преимущественно в период прогрессирования заболевания. В последующем проводится поддерживающая терапия под контролем клинико-лабораторных показателей в течение нескольких месяцев, реже лет. МТ применяют при тяжелых формах заболевания: вульгарном псориазе, резистентном к проводимой терапии; пустулезном псориазе; псориатической эритродермии; псориатическом артрите. Повреждающее действие МТ на органы с высокой степенью пролиферации обусловлено подавлением репарации клеток. Соответственно многие авторы отмечают побочные эффекты, вызванные приемом МТ [13–14]. С учетом данных о фармакокинетике МТ, кинетике клеточной пролиферации, продолжительности действия препарата на клетки в очаге поражения, а также снижении частоты побочных реакций при введении препарата с большими перерывами, ранее наиболее часто используемой схемой являлась

Reviews В помощь практическому врачу

перемежающая схема (Weinstein–Frost), при которой МТ принимают перорально в дозе 2,5–5,0 мг троекратно с интервалом в 12 часов. Цикл повторяют через 1 неделю [15]. В настоящее время первоначальная доза соответствует 7,5–15 мг/неделю, далее доза может быть изменена в зависимости от эффективности и переносимости у конкретного пациента. Увеличение дозы МТ не должно быть очень быстрым, так как быстрая эскалация дозы (5 мг/нед) ассоциируется с более быстрым развитием побочных явлений. Рекомендовано увеличение дозы по 5 мг каждые 2–4 недели до 15–20 мг/нед. Наиболее распространенная доза МТ при сочетанном лечении с биологическими препаратами составляет 15–17 мг/нед [16–17]. Псориаз является псевдоаутоиммунным заболеванием, поскольку истинного аутоантигена на настоящий момент выявить не удается. Иммунная система реагирует на гибель кератиноцитов, в первую очередь на высвобождающуюся ДНК [18]. В патогенезе заболевания выявлена роль генетических факторов [19]. Клиническая эффективность МТ при псориазе и псориатическом артрите связана, по-видимому, в первую очередь с большой долей пролиферирующих кератиноцитов. Предпринимались попытки использовать МТ при акантолитической пузырчатке и буллезном пемфигоиде. Патогенез пузырчатки связан с распознаванием белков кадгеринового семейства — десмоглеинов, а пемфигоида — белков полудесмосом РВ180 и РВ230 [20–21]. Оба заболевания частично определяются генетическими факторами [22–23]. Основным препаратом для лечения пузырчатки и буллезного пемфигоида является преднизолон [24]. Имеется несколько клинических исследований, в которых пузырчатку и пемфигоид лечили МТ [8–9]. Проведенный анализ 7 клинических исследований, включавших по крайней мере по 5 больных с установленными диагнозами, показал, что у 111 из 136 больных пузырчаткой (82%) улучшилось самочувствие при терапии МТ. Из 79 больных пемфигоидом 74 (94%) показали клиническое улучшение в результате терапии МТ [9]. В целом рандомизированные контролируемые исследования по применению МТ при пузырчатке и пемфигоиде отсутствуют. МТ можно рекомендовать больным пузырчаткой, у которых развиваются серьезные осложнения в результате лечения преднизолоном. Клинически МТ более эффективен при пемфигоиде и особенно при буллезном пемфигоиде, чем при пузырчатке. Требуются дальнейшие исследования применения МТ для лечения

буллезных дерматозов на ранней стадии заболеваний. МТ также успешно используется для лечения тяжелых форм атопической экземы и атопического дерматита [10–11].

Комбинированная терапия метотрекста и генно%инженерных препаратов В терапии тяжелых форм псориза и псориатического артрита в последнее десятилетие широко используются рекомбинантные моноклональные гуманизированные антитела к ФНО-α или к рецептору ФНО-α. В арсенале дерматологов имеются несколько типов таких препаратов, например инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, устекинумаб. Часть из них вводится внутривенно, что естественно, поскольку их основным депо является сыворотка крови. Однако внутривенное введение требуется проводить в стационаре, кроме того, прямой контакт чужеродных белков с компонентами комплемента и системы свертывания крови может вызывать серьезные нежелательные реакции. В связи с этим были разработаны формы антител к ФНО-α для подкожного введения (адалимумаб, устекинумаб). Гуманизированные антитела получают генно-инженерными методами за счет встраивания в молекулу иммуноглобулина G человека участков мышиного моноклонального антитела, отвечающих за связывание с ФНО-α или его рецептором. Такие участки называются определяющими комплементарность (complementarity determining regions, CDRs) антитела к антигену, и они обязательно должны присутствовать в составе антитела, поскольку именно эти участки и связывают ФНО-α. Однако одновременно эти участки являются чужеродными для человека белками с достаточно протяженной длиной, чтобы быть иммуногенными. У 10–13% больных вырабатываются такие антитела, называемые HAMA (human anti mouse antibodies), они блокируют действие биологических препаратов [1–2]. Использование МТ позволяет снизить образование HAMA, что приводит к восстановлению эффективности терапии биологическими препаратами. Так, показано, что у части больных с болезнью Крона эффективность терапии инфликсимабом постепенно снижалась, что сопровождалось появлением HAMA. Введение МТ в схему лечения приводило к постепенному снижению титров HAMA и повышению уровня циркулирующего инфликсимаба [3–4].

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

В помощь практическому врачу

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Reviews В помощь практическому врачу

Новые формы метотрексата Во многих странах МТ является препаратом выбора для лечения ревматоидного артрита и тяжелых форм псориаза [25]. На рынке имеется МТ в виде таблеток и растворов для инъекций. Существуют необходимые условия для перевода больного с перорального приема МТ на парентеральное введение. Чаще всего это серьезные побочные эффекты и необходимость увеличения дозировки препарата в связи с неэффективностью проводимой терапии. Преимущества парентерального пути введения МТ перед пероральной формой связаны с лучшей биодоступностью и меньшей частотой побочных явлений со стороны ЖКТ (гастроинтестинальные осложнения). Была отмечена корреляция между дозой перорального МТ и интенсивностью нежелательных явлений [13]. Недавно появилась новая форма МТ для подкожных инъекций в виде предварительно заполненных шприцев (Методжект). Подкожная инъекция более удобна для самостоятельного применения больными, а шприцевая форма еще и упрощает процедуру введения. Подкожное введение в домашних условиях имеет значительное преимущество перед обычным пероральным МТ, поскольку основным побочным эффектом МТ является повреждение слизистой ЖКТ. Кроме того, менее лабильная, чем в ЖКТ, структура подкожной ткани позволяет создать депо препарата, что обеспечивает пролонгирование его действия. Исследования показывают, что эффективность, переносимость и биодоступность МТ при подкожном введении выше, чем при пероральном [24–26]. Так, в проспективном, рандомизированном и контролируемом исследовании Браун и соавт. [26] 187 больных артритом получали 15 мг/неделю МТ перорально и 188 больных получали 10 мг/мл подкожно в течение 24 недель. Эффект оценивали на 24 недели. Эффект подкожного введения МТ был достоверно лучше, чем при пероральном приеме. Необходимо отметить еще одно преимущество подкожного введения МТ. Хронически больные люди должны принимать значительное количество лекарств пероральным путем, что само по себе

Литература 1. Baert F. Influence of immunogenicity on the longterm efficacy of Infliximab in Crohn's disease / F. Baert, M. Noman, S. Vermeire et al. // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 601–608. 2. Hanauer S.B. Incidence and importance of antibody responses to infliximab after maintenance or episodic

повреждает слизистую ЖКТ. Хронические гастриты и колиты часто возникают на фоне длительно приема тех или иных лекарств. Наличие части лекарств, в том числе и МТ, в форме подкожного введения позволяет уменьшить вероятность возникновения побочных гастроинтестинальных осложнений на фоне приема серьезного терапевтического препарата. Можно рекомендовать подкожную форму не только в том случае, когда возникают проблемы при пероральном приеме или эффективность перорального МТ недостаточна, но и для людей, систематически принимающих любые другие цитостатические пероральные лекарственные препараты. Одним из оптимизированных по эффективности и безопасности протоколов лечения псориаза и псориатического артрита является использование низких доз перорального МТ (15–17 мг/нед) и биологических препаратов [16–17]. Комбинация подкожного введения МТ с биологическими препаратами будет более эффективна благодаря большей биодоступности инъекционного МТ [27–28]. На фоне комбинированного лечения МТ с генно-инженерными препаратами существует возможность снизить дозу рекомбинантных антител, стоимость которых остается очень высокой [29]. В настоящее время имеются только отдельные исследования эффективности подкожного введения МТ при псориазе и псориатическом артрите. Однако из-за схожих механизмов патогенеза все протоколы терапии ревматоидного артрита оказываются эффективными как для терапии псориаза, так и псориатического артрита. Поэтому в последнее время в рекомендациях по терапии псориаза и псориатического артрита отдельной строкой появилась подкожная форма МТ для терапии тяжелых форм заболевания и при непереносимости перорального МТ. В РФ на фармакологическом рынке зарегистрирован метотрексат в предварительно заполненных шприцах Методжект® фирмы medac, Германия. Методжект® является оптимальным методом лечения псориаза, псориатического артрита и сочетает в себе все преимущества парентеральной формы метотрексата.

treatment in Crohn's disease / S.B. Hanauer, C.L. Wagner, M. Bala et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 2. — P. 542–553. 3. Vermeire S. Ef fec tiveness of concomitant immunosuppressive therapy in suppressing the formation of antibodies to infliximab in Crohn's disease / S. Vermeire, M. Noman, G. Van Assche et al. Gut. — 2007. — Vol. 56. — P. 1226–1231. MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Обзоры В помощь практическому врачу 4. Ben-Horin S. Addition of an immunomodulator to Infliximab Therapy Eliminates Anti-Drug Antibodies in Serum and Restores Clinical Response of Patients with Inflammatory Bowel Disease / S. Ben-Horin, M. Waterman, U. Kopylov et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2012 Oct 24. doi:pii: S1542–3565(12)01275-X. 10.1016/j.cgh.2012.10.020.

on the biologics / A. Gottlieb, N.J. Korman, K.B. Gordon et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2008. — Vol. 58. — P. 851–864.

5. Ash Z. A systematic literature review of drug therapies for the treatment of psoriatic arthritis: current evidence and meta-analysis informing the EULAR recommendations for the management of psoratic arthritis / Z. Ash, C. Gaujoux-Viala, L. Gossec et al. // Ann Rheum. Dis. — 2012. — Vol. 71, № 3. — P. 319–326.

18. Ayroldi E. A pathogenetic approach to autoimmune skin disease therapy: psoriasis and biological drugs, unresolved issues, and future directions / E. Ayroldi, A. Bastianelli, L. Cannarile et al. // Curr. Pharm. Des. — 2011. — Vol. 17, № 29. — P. 3176–3190.

6. Mease P.J. Spondyloarthritis: Is methotrexate effective in psoriatic arthritis? / P.J. Mease // Nat. Rev. Rheumatol. — 2012. — Vol. 8, № 5. — P. 251–252. 7. Hyoun S.C. Teratogen update: methotrexate / S.C., Hyoun S.G. Običan, A.R. Scialli // Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. — 2012. — Vol. 94, № 4. — P. 187–207. 8. Baum S. Methotrexate is an effective and safe adjuvant therapy for pemphigus vulgaris / S. Baum, S. Greenberger, L. Samuelov et al. // Eur. J Dermatol. — 2012. — Vol. 22, №1. — P. 83–87. 9. Gürcan H.M. Analysis of current data on the use of methotrexate in the treatment of pemphigus and pemphigoid / H.M. Gürcan, A.R. Ahmed // Br J. Dermatol. — 2009. — Vol. 161, № 4. — P. 723–731. 10. Deleuran M.S. Therapy of severe atopic dermatitis in adults / M.S. Deleuran, C. Vestergaard // J. Dtsch. Dermatol. Ges. — 2012 Mar 14. doi: 10.1111/j.1610-0387.2012.12506.x. 11. Patel A.N. A randomized trial of methotrexate vs. azathioprine for severe atopic eczema: a critical appraisal / A.N. Patel, S.M. Langan, J.M. Batchelor // Br. J. Dermatol. — 2012. — Vol. 166, № 4. — P. 701–704. 12. Reich K. The concept of psoriasis as a systemic inflammation: implications for disease management / K. Reich // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2012. — Vol. 26 Suppl. 2. — P. 3–11. 13. Dogra S. Efficacy and safety of systemic methotrexate in two fixed doses of 10 mg or 25 mg orally once weekly in adult patients with severe plaque-type psoriasis: a prospective, randomized, double-blind, dose-ranging study / S. Dogra, V. Krishna, A.J. Kanwar // Clin. Exp. Dermatol. — 2012. — Vol. 37, № 7. — P. 729–734. 14. Micha R. Systematic review and meta-analysis of methotrexate use and risk of cardiovascular disease / R. Micha, F. Imamura, M. Wyler von Ballmoos et al. // Am. J. Cardiol. — 2011. — Vol. 108, № 9. — P. 1362–1370. 15. Weinstein G.D. Methotrexate for Psoriasis: A New Therapeutic Schedule / G.D. Weinstein, P. Frost // Arch. Dermatol. — 1971. — Vol. 103, № 1. — P. 33–38. 16. Gottlieb A. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 2. Psoriatic arthritis: overview and guidelines of care for treatment with an emphasis

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

17. Menter A. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis / A. Menter, N.J. Korman, C.A. Elmets et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2011. — Vol. 65. — P. 137–174.

19. Hébert H.L. Genetic susceptibility to psoriasis and psoriatic arthritis: implications for therapy / H.L. Hébert, F.R. Ali, J. Bowes et al. // Br. J. Dermatol. — 2012. — Vol. 166, № 3. — P. 474–482. 20. Amagai M. Desmoglein as a target in skin disease and beyond / M. Amagai, J.R. Stanley // J. Invest. Dermatol. — 2012. — Vol. 132, № 3 Pt 2. — P. 776–784. 21. Damoiseaux J. Autoantibody detection in bullous pemphigoid: clinical evaluation of the EUROPLUS™ Dermatology Mosaic / J. Damoiseaux, M. van Rijsingen, N. Warnemünde et al. // J. Immunol. Methods. — 2012. — Vol. 382, № 1–2. — P. 76–80. 22. Sinha A.A. The genetics of pemphigus / A.A. Sinha // Dermatol. Clin. — 2011. — Vol. 29, № 3. — P. 381–391. 23. Drouet M. HLA-DRB1 and HLA-DQB1 genes in susceptibility and resistance to cicatricial pemphigoid in French Caucasians / M. Drouet, N. Delpuget-Bertin, L. Vaillant et al. // Eur. J. Dermatol. — 1998. — Vol. 8, № 5. — P. 330–333. 24. Kasperkiewicz M. Current treatment of autoimmune blistering diseases / M. Kasperkiewicz, E. Schmidt // Curr. Drug Discov. Technol. — 2009. — Vol. 6, № 4. — P. 270–280. 25. National Institute for Health and Clinical Excellence. Rheumatoid arthritis: The management of rheumatoid arthritis in adults; 2009. [Internet. Accessed May 1, 2012.] Available from: www.nice.org.uk 26. Braun J. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis / J. Braun, P. Kaestner, P. Flaxenberg et al. // Arthritis Rheum. — 2008. — Vol. 58. — P.73–81. 27. Rutkowska-Sak L. Oral vs. Subcutaneous low dose methotrexate treatment in reducing gastrointestinal side effects / L. Rutkowska-Sak, M. Rell-Bakalarska, B. Lisowska // Reumatologica. — 2009. — Vol. 47. — P. 207–211. 28. Hoekstra M. Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis / M. Hoekstra, C. Haagsma, C. Neef et al. // J. Rheumatol. — 2004. — Vol. 31. — P. 645–648. 29. Hassanzadeh R. Subcutaneous methotrexate to cut costs? / R. Hassanzadeh, C. Mangan, J. France, S. Bawa // J. Rheumatol. — 2012. — Vol. 39, № 8. — P. 1764–1765.

В помощь практическому врачу

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

4 2012

Авторы этого задача номера Клиническая

Авторы этого номера АБДИЕВА Д.Х., к. м. н., доцент кафедры дерматовенерологии Таджикского государственного медицинского университета м. Абуали ибни Сино, Душанбе e mail: 2242651@mail.ru ГРИГОРЯН А.С., ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» МЗ РФ, Ставрополь ЗИЛЬБЕРБЕРГ Н.В., ФГБУ «Уральский научно исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург ЗОИРОВ П.Т., Таджикский государственный медицинский университет им. Абуали ибни Сино, Душанбе КИСЕЛЕВА Н.В., ФГБУ «Уральский научно исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург КУНГУРОВ Н.В., ФГБУ «Уральский научноисследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург ЛЕВЧИК Н. К., ФГБУ «Уральский научноисследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург e mail: nklevchik@gmail.com ЛЕТЯЕВА О. И., к. м. н., ассистент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздрава РФ, Челябинск e mail: olga letyaeva@yandex.ru ЛЫКОВА С. Г., профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии НБОУ ВПО НГМУ, Новосибирск E mail: sadv.nsk@mail.ru МАЛЯРЧУК А.П., Медицинский институт усовершенствования врачей ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет пищевых производств», Москва

4 2012

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

МАТУШЕВСКАЯ Е.В., профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, Москва НЕМЧАНИНОВА О. Б., д. м.н., профессор заведующая кафедрой дерматовенерологии и косметологии НБОУ ВПО НГМУ, Новосибирск E mail: obnemchaninova@mail.ru ПОЛЕВ А. В., главный врач Московского научно практического Центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы E mail: docpolev@mail.ru ПОНОМАРЕВА М.В., ФГБУ «Уральский научно исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург ПРОХОРОВ А.В., ИБХ РАН, Москва СВИРЩЕВСКАЯ Е.В., ИБХ РАН, Москва E mail: esvir@mx.ibch.ru СИРАК С.В., ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» МЗ РФ СУРГАНОВА В.И., ФГБУ «Уральский научно исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», Екатеринбург УСТОБАЕВА Т.Т., Таджикский государственный медицинский университет им. Абуали ибни Сино, Душанбе ЧЕБОТАРЁВ В.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии с курсом ПДО ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» МЗ РФ, Ставрополь E mail: sgmakvd@mail.ru

Уважаемый подписчик! Для Вашего удобства в каждом номере журнала мы размещаем бланк подписки. Стать нашим постоянным подписчиком можно или через каталоги агентств РОСПЕЧАТЬ и «Пресса России» (Роспечать: 33138, Пресса России: 42521), или через сеть наших партнёров, региональные агентства подписки. Помимо этого, Вы можете оформить подписку, вырезав и предъявив к оплате опубликованный в журнале бланк подписки. Также Вы можете отправить нам письмо с просьбой оформить подписку на адрес: 127282, Москва, ул. Широкая, д. 1, корп. 1, или на e-mail subs@collosseo.ru. Стоимость подписки за один экземпляр журнала с доставкой по почте — 200 руб. Для уведомлении редакции о совершенной оплате подписки просим Вас отправить копию оплаченного бланка подписки с штампом принявшей его организации по одному из вышеуказанных адресов. Издатель О.В. Пелипас

Юнидокс Солютаб доксициклина моногидрат, 100 мг

Препарат выбора для лечения хламидийной инфекции согласно международным и российским клиническим рекомендациям по ИППП3–6 Современный препарат доксициклина в виде нейтральной соли моногидрата, в отличие от доксициклина гидрохлорида, лучше переносится и не раздражает пищевод7 Удобная лекарственная форма Юнидокс Солютаб®: диспергируемую таблетку можно проглотить целиком или растворить в воде8

1. Lau C-Y, Qureshi A. K. Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: a meta-analysis of randomized clinical trials. Sex Transmit Dis 2002; 29: 497–502; 2. Dilek Kilic, M. Murad Basar. Prevalence and Treatment of Chlamydia trachomatis, Ureaplasma Urealiticum and Mycoplasma hominis in patients with non-gonococcal urethritis. Jpn. J. Infect. Dis. 2004; 57: 17–20; 3. Sexually transmitted diseases treatment guidelines. Recommendations and reports, December 17, 2010, Vol. 59, No. RR-12; www.cdc.gov/mmvr; 4. DIP Treatment Guidelines - Europe 2012, V.3. doc. 1–22; 5. Ross J., et al, UK National Guideline for the managemnt of pelvic inﬂammatory disease 2011 (BASHH). 6. Кубанова А. А. и соавторы. Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Клинические рекомендации РОДВК,Москва, Деловой Экспресс, 2012, 112 с; 7. Белоусов Ю. Б. и соавт. Доксициклинассоциированный лекарственный эзофагит: современные фармакологические возможности решения клинической проблемы. Consilium Medicum 2012; Том 14, №4; с. 40–46; 8. Инструкция по медицинскому применению препарата Юнидокс Солютаб® (П №013102/01 от 12.09.08).

Представительство компании «Астеллас Фарма Юроп Б. В.» (Нидерланды) г. Москва. 109147. Россия, Москва, ул. Марксистская, д. 16. Тел. +7(495) 737-07-55. Факс +7(495) 737-07-53, 54, 57, 58.

RUS/UNI/07.2012/KASHT/014

Рег. уд.: П №013102/01 от 12.09.08

Высокая клиническая и микробиологическая эффективность при хламидийной и микоплазменной урогенитальной инфекции1, 2

ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА