Rev Mex Neuroci 2015;16(2):1-57

Marzo-Abril Volumen 16, Año 2015 Número 2

Revista Mexicana de

Neurociencia

Revista Mexicana de Neurociencia 2015; 16(2): 1-57

Publicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C.

Órgano Oficial de Difusión de la AMN

www.revmexneuroci.com / ISSN 1665-5044

Academia Mexicana de Neurología, A.C.

Contribución Original.

Descripción clínica de Guillain-Barré

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Contribución Original Medina Benítez S,1 Vargas Méndez D,1 Rodríguez Leyva I,1 Orozco Narváez A,1 Hernández Rodríguez H 1

Departamento de Neurología; Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto” San Luis Potosí, México.

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Descripción clínica y relación con la estancia hospitalaria de pacientes con síndrome de Guillain-Barré en un comunitario en México Clinical description and relationship with the hospital stay of patients with Guillain-Barré Syndrome in community hospital in México

Resumen Introducción:

El síndrome de Guillain Barré, es una enfermedad descrita por Barré y StrohI en 1916, y ahora sabemos que es una polirradiculoneuropatía aguda, inflamatoria, desmielinizante, de base inmunológica, autolimitada generalmente de evolución rápida y potencialmente letal.

Objetivo: Identificar la presentación clínica, evolución, pronóstico, tratamiento y epidemiología de pacientes con Guillain Barré en el hospital de concentración estatal San Luis Potosí, México.

Métodos:

Estudio prospectivo, observacional, descriptivo y longitudinal, incluyendo los pacientes atendidos con diagnóstico de SGB en el Hospital comunitario en un período de 18 meses (abril 2011-octubre 2012).

Resultados:

Se atendieron 21 casos: 11 hombres (55%) y 10 mujeres (45%). Edad promedio 43.85 años (rango de 19 a 79). De los 21 casos, 9 (42%) no tuvieron antecedente de infección; 6 (28%) infección gastrointestinal, 5 (23%) respiratoria y en un paciente vacunación contra Influenza H1N1. El tiempo entre infección e inicio de los síntomas fue promedio 10.5 días Infección gastrointestinal y 17.6 días para respiratoria. Los síntomas de presentación fueron: debilidad centrípeta las 4 extremidades (90%), parestesias y disestesias (38%), disfonía (38%), disnea (33.3%) y disfagia (33.3%).

La variante clínica más frecuente, fue PDIA ó SGB clásica con 61%, Síndrome Miller Fisher 14.28%, NASMA 14.28%, NAMA 4.76% y pandisautonómica 4.76%.

El 77% de los pacientes que presentaron disautonomía, requirieron ventilación mecánica. (P=0.007) Revista Mexicana de Neurociencia

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Conclusiones:

En esta población, se identificaron diferencias con respecto a lo reportado.

Presentando mayor estancia hospitalaria así como mayor severidad. De igual forma se encontró relación con pacientes que presentaron disautonomías y ventilación mecánica.

Palabras clave.

Arreflexia, influenza, pandisautonomía, parálisis, síndrome Guillain Barré, variantes.

Abstract Introduction:

In 1916 Barré and Strohl first described the condition later known as Guillain Barré syndrome (GBS). GBS is an immune-based inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. It is self-limiting, rapidly progressive and potentially lethal.

Objectives:

To identify the clinical presentation, evolution, prognosis, treatment and local epidemiology in a reference hospital in San Luis Potosí, México.

Methods:

This is an observational, descriptive, longitudinal and prospective study, the patients were recruited on a 18-month period from April 2011 to October 2012.

Results: We identify 21 cases, 11 (55%) men and

10 (45%) women. The mean age was 43.85 years (range: 19 to 79 years). A total of 9 (42%) patients did not have a history of infection, 6 patients (28%) had gastrointestinal infection, 5 patients (23%) had a prior respiratory infection and one patient had H1N1 influenza vaccination. The time between infection and symptoms appearance was on average 10.5 days with gastrointestinal infection and 17.6 with respiratory infection. The clinical presentation was an ascending weakness involving the 4 extremities in 90% of the patients, paresthesia

and dysesthesia in 38%, dysphonia in 38%, dyspnea in 33.3% and dysphagia in 33.3%. Furthermore, 61% of the patients presented with the classical acute inflammatory demyelinating polyneuropathy (AIDP) variant, 14.28% Miller Fisher syndrome, 14.28% acute motor and sensory axonal neuropathy (AMSAN), 4.76% acute motor axonal neuropathy (AMAN) and 4.76% pandisautonomic variant. In all, 19% of the patients received medical support only, 57% intravenous immunoglobulin and 23% was treated with plasmapheresis. A total of 52% of patients required mechanical ventilation with a mean hospital stay of 14.3 days. In all, 77% of the patients who presented with disautonomia in the emergency room, required mechanical ventilation.

Conclusion: We identified some differences with

previous published literature. We found a prolonged hospital stay and a high frequency of patients requiring mechanical ventilation. It was also found an important relationship between dysautonomia and the requirement of mechanical ventilation. It is necessary to improve risk prediction in patients with GBS.

Keywords Arreflexia, Guillain-Barré syndrome, hyporreflexia, influenza, paralysis hemorrhage.

Correspondencia: Dr Daniel Alendro Vargas Méndez. Av. Venustiano Carranza No. 2395 C.P. 78240 Teléfono Conmutador: (444) 8.34.27.00 al 03 San Luis Potosí México.

Correo electrónico: adrdvargas@icloud.com

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Artículo recibido: agosto 22, 2014 Artículo aceptado: octubre 01, 2014

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Introducción El síndrome de GB, se trata de una enfermedad descrita por Georges Guillain, Jean-Alexander Barré y Adré Strhol en 1916, durante la primera guerra mundial en una estación medica, dos soldados francés presentaron un padecimiento actual de forma rápidamente progresiva predominantemente motora, la cual se resolvió de forma espontanea.

Una revisión sistemática de la literatura documento la epidemiología del síndrome de Guillain-Barre es 0.6-4 por 100,000 habitantes a nivel mundial.

Siendo menor en niños 0.34 a 1.34 por 100,000 mil habitantes,6 e Incrementando la incidencia después de los 50 años de 1.7 a 3.3 por 100,00 habitantes.1-5 En 1859 previo a estos acontecimientos se describieron casos similares por Jean-Baptiste Octave Landry en el cual los pacientes presentaban un cuadro febril, el cual progresaba a parálisis de extremidades en un periodo aproximado de 3 semanas con posterior fallecimiento por problemas respiratorios. Sin embargo, fue hasta 60 años después cuando Guillain, Barré y Strhol documentaron dos casos, los cuales presentaban anormalidades en LCR, con disociación albumina citológica y arreflexia. Con el paso del tiempo se lograron identificar distintos patrones, clínicos de la enfermedad, con involucro de pares craneales, variaciones en la severidad del padecimiento. Así como, reconocer principal causa de defunción, la asociación a enfermedades concomitantes; como las infecciones de vías respiratorias.

Guillain-Barré en 1953 logró identificar variedades con afectación de tronco encefálico, pero fue hasta 1956 cuando Miller Fisher describe una variedad que se acompaña de afectación de los movimientos oculares caracterizada por; oftalmoplejia, ataxia y arreflexia sin presencia de debilidad muscular.

Por lo que se considero una de las formas de presentación del síndrome de Gullain Barre previamente descritos en 1916.

En 1957 Bickerstaff inicio a describir un seria de casos con oftalmoplejia con presencia de un

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síndrome piramidal, neuropatía, daño cognitivo y pleocitosis marcada en el LCR, motivo por el cual se presentó un gran debate en relación a la explicación semiológica siendo considerado este síndrome como multifactorial. Fue hasta que se identificaron los anticuerpos GQ1b en pacientes con síndrome de Miller Fisher, encefalitis de Bickerstaff y pacientes con SGB, apoyando que estas tres entidades se encuentran relacionadas.

En 1969 Asbury, Arnason y colaboradores demuestran cambios histológicos corroborando la neuropatía desmilinizante e infiltración perivascular. En 1976 se identificó la variante con neuropatía motora y sensitiva por Geasby, Gilbert et al. En 1978 se realizó un consenso en Asbury AK, donde se discutieron los criterios diagnósticos de esta enfermedad, siendo estos modificados hasta 1990 (tabla 1).

Criterios Diagnósiticos de SGB

INDISPENSABLES

APOYAN

Ausencia de reflejos

Simétrica

Debilidad progresiva de más de una extremidad

Signos leves sensitivos

Ausencia de alguna otra causa de neuropatía

Nervios craneales Disfunción autonómica Ausencia de fiebre Elevación de proteínas en LCR LCR con cuenta de células - 10mm3 Disminución en la velocidad de conducción Progresión menos de 4 semanas

Tabla 1. Criterios diagnósticos del síndrome de Guillain-Barré

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En 1981 se demostró la asociación de los macrófagos con la desmielinización axonal y en 1995 Mackhann, Cornblath y cols, en 1993 Griffin Li y cols. Reconocieron una identidad axónal primaria en el cual presentaban evolución similar al SGB. Pero con una neuropatía axonal motora con macrófagos intra-axonales encontrados en histología. En 1998 Hadden, Cornblath y cols. Realizaron estudios neurofisiológicos demostrando la neuropatía desmielinizante así como ondas F anormales.

Patogenia

Estudios iniciales describieron la posibilidad que la fisiopatología de esta enfermedad se encontraba mediado por anticuerpos o por células T dirigidas hacia componentes proteicos de la mielina. Sin embargo, la asociación con infecciones y la gran respuesta al tratamiento con recambio plasmático sugiere altamente que es una enfermedad mediada por anticuerpos.

Los primeros reportes de anticuerpos antigangliosidos fueron reportados a mitad de los 80´s documentando que el 95% de los pacientes con el síndrome de Miller Fisher presentaban anticuerpos anti-gQ1b. Muchos pacientes con diferentes formas de presentación del SGB, presenta de igual forma variantes en los anticuerpos.

Los pacientes con SGB y oftalmoplejía, al realizarles inmunohistoquímica se les documento tinción en los nervios craneales III, V y VI, apoyando la hipótesis del síndrome de Miller Fisher relacionado con anticuerpos contra GQ1b. A diferencia de los pacientes con AMAN los cuales frecuentemente presentaban anticuerpos contra GM1 o Gd1a (Yuki, Ho et al, 1999). Sin embargo en los pacientes con AIDP los cuales no se ha logrado identificar anticuerpos anti gangliósidos (tabla 2).

VARIANTE

ANTICUERPOS

AIDP

Se desconocen.

AMAN y AMSAN7-16,27 SMF y variedades de

GM1, GM1b, GD1a, GalNac-GD1a GD3,GT1a,GQ1b

superposición.

8,9,13,14,15

Tabla 2. Variante de síndrome de Guillain-Barre (SGB) y la relación con anticuerpos descritos en la literatura.

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Muchos de los anticuerpos antigangliósidos en el SGB son subclases IgG1 y 3 los cuales requiere células T helper para su producción. Si bien a pesar de que casi nos acercamos a los 100 años posterior a la identificación de los primero pacientes con este síndrome aun nos queda mucho por conocer de esta enfermedad (figura 1).

Autonómico DF AIDP

NAMA/ AMAN

FCB

SMF

EB

AMSAN

Sensitivo

AIDP: Polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda. 1-2 x 100,000 habitantes año.

AMAN: (siglas en Inglés) o NAMA: Neuropatía axonal motora aguda.

AMSAN: Neuropatía sensitivo-motora axonal aguda.

EB Encefalitis de Bickerstaff´s del tronco encefálico.

SMF: síndrome de Miller Fisher DF: Diplegia facial FCB: Faringeo-cervico-braquial

Figura 1. Relación entra las variantes del SGB En la actualidad se han identificado distintas presentaciones clínicas, dentro de las cuales podemos mencionar; • Faringeo-Cervico-braquial • Paraparesia respetando miembros superiores • Signos piramidales • Afección facial con hiperreflexia • Motor puro • Autonómico • Sensitivo puro • Solo afectando nervios craneales • Síndrome de Miller Fisher.

• Recaída del SGB • SGB atáxico.

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Sin embargo podemos identificar y dividir de una forma mas clara, los tipos clínicos del síndrome de Guillain Barre • Presentación con debilidad predominante. · AIDP; Polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda.

- Variantes de distribución restrictivas - Características atípicas. o AMAN (siglas en ingles) o NAMA; Neuropatía axonal motora aguda. · AMSAN Neuropatía sensitivo-motora axonal aguda.

• Debilidad muscular no es la característica que predomina · Síndrome de Miller Fisher · Neuropatía sensitiva pura · Pan-disautonomia Aguda.

• Otras variantes.

Si bien es cierto que esta enfermedad se asocia en un 60 a 70% con un proceso infeccioso, se han identificado diversos agentes como factor precipitante: • Baterias; C. Jejuni, Ecoli, M. pneumoniae • Virus; CMV, EBV, VIH, H. Zoster, Hepatitis.

El agente mas frecuentemente identificado es campylobacter jejuni 28 en 30% de las infecciones,12 así como se identificado CMV en 10%.17,18 La incidencia, del SGB-C. Jejuni se estima .25-.65 por 1000 casos y .6-2.2 por 1000 casos asociados a citomegalovirus.19 De acuerdo al factor precipitante, se puede identificar el fenotipo como por ejemplo, los pacientes que se asocian con infección por CMV por lo general son jóvenes y un gran porcentaje de estos pacientes terminan con ventilación mecánica asistida. Es importante recordar que los pacientes que desarrollan SGB y presentan VIH por lo general tienen leucocitosis en el líquido céfalo-raquídeo de mas de 50,000 células, por lo que siempre hay que considerar esta entidad ante una pleocitosis en este rango.

De igual forma, se han asociado otros factores precipitantes de menor incidencia como son los oncológicos (linfoma Hodkins, Leucemia granulocítica crónica), medicamentos, infecciones; sarcoidosis.

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Uno de los precipitantes mas controversiales asociados al SGB, son las vacunas anti-influenza, documentadas desde 1976 en Estados Unidos y en el reciente evento de influenza H1N1. Sin embargo los beneficios de la vacunan son aun mayores al riesgo de desarrollar el SGB. Lo que si esta claro, es que los pacientes que desarrollan SGB posterior a la aplicación de la vacuna no deben de ser vacunados de nuevo para la influenza, por el alto riesgo de presentar de nuevo un SGB. En Enero 2014 se publico un articulo europeo, en el cual su objetivo es estimar el riesgo de SGB y la aplicación de vacuna contra influenza A(H1N1) pdm09, encontrando un RI=1.4, 95%CI:0.7-2.8), concluyendo que se puede excluir la relación con un 95% de seguridad, ya que seria un numero de casos mayor 3 por millón de personas vacunadas.20 Sin embargo estamos en espera de mas estudios que confirmen dichos hallazgos.

Polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda representa el 90% de las presentaciones de este padecimiento, alcanzando una fase sensitiva a los 7 a 10 días. La debilidad es progresiva iniciando en miembros inferiores y posteriormente a superiores.

Presentan en un 70% involucro autonómico.

Se acompaña de dolor en el 80% de los casos.

Alcanzando el punto máximo en el 90%, en menos de 4 semanas. Es importante tomar en cuenta que un 40% de estos pacientes van a requerir asistencia ventilatoria.

Dentro de los cambios típicos que vamos encontrar en laboratorio, son las alteraciones en proteínas en el LCR, -1gr/dl, sin células en el 90% de los casos.

Sin embargo en un 10% es posible ver de 10 a 20 células. En los pacientes que se presentan con mas de 50 células considerar siempre la posibilidad de infección con virus de inmunodeficiencia humana.26 De igual forma un porcentaje bajo de 3 a 5% podemos encontrar bandas oligoclonales en LCR. Dentro del resto de paraclínicos en sangre es posible encontrar elevación de velocidad de sedimentación globular en un 30%.

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Todos los estudios publicados actualmente reportan en un 30 a 60% de anticuerpos anti gangliósidos en el SGB, predominantemente en las formas axonales. Sin bien estas pruebas están disponibles, el costo y tiempo de obtener estos resultados, en muy pocos casos pueden ser de utilidad, como por ejemplo para identificar otras variantes clínicas. Se han descrito 8 anticuerpos antigangliosidos, entre los cuales podemos mencionar; GM1 GD1a, GD1b, Gal Nac, GD1a, GT1a, GQ1b, y GM2.

Los estudios electrofisiológicos presentan anormalidades en el 90% de los casos alrededor de la semana 5.

• Latencias distales prolongadas con ondas F. • Bloqueos de conducción en los nervios motores en el 75% de los casos en la semana 2.

• Desmielinización en las velocidades de conducción alrededor de la semana 3.

• Es importante recordar que los potenciales de acción del nervio sural están conservados a comparación con aquellos del nervio mediano o ulnar los cuales se encuentran disminuidos o ausentes.

La escala Erasmus (EGOS; Erasmus GBS Outcome Score),21-23 fue realizada como un modelo pronostico, la cual se basa en la edad, diarrea, y un puntaje de discapacidad a las dos semanas posteriores a la admisión hospitalaria, la cual predice la probabilidad caminar de forma independiente a los 6 meses. Sin embargo esta escala debe de realizarse de forma temprana así como iniciar tratamiento lo antes posible, ya que es cuando se ha demostrado la gran eficacia del tratamiento. La forma de calcular EGOS se da un punto en la escala de discapacidad (1-5 puntos), se añade 1 para pacientes mayores de 60 años, 0.5 puntos por pacientes de 41-60 años y ningún punto a pacientes igual o menor a los 40 años; De igual forma se añade otro punto si cuenta con el antecedente de diarrea. (Tablas 3, 4, 5)

TABLA ESCALA DE DISCAPACIDAD DE SÍNDROME DE GUILLAÍN–BARRÉ MODIFICADA 0. Saludable 1. Síntomas o signos menores de neuropatía pero capaz de realizar trabajo manual/correr 2. Capaz de caminar sin soporte (5 m. En espacio abierto) pero incapaz de realizar trabajo manual / correr.

3. Capaz de caminar con bastón andadera o soporte (5 m. En espacio abierto) 3. Confinado a cama o silla 4. Requerimiento de ventilación asistida 5. Muerte Tomado de: Hughes R, Swam A, Raphaël JC, Annane D, Koningsveld R, Doorn P. Immunotherapy for Guillain-Barre syndrome: a systematic review. Brain. 2007; 130: 2245-2257.

Tabla 3. Escala de discapacidad de SGB modificada.

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TABLA SCORE ERASMUS PARA DESENLACE EN SÍNDROME DE GUILLAIN - BARRE Edad al inicio (en años)

> 60 41 – 60 ≤ 40

1 0.5 0

Diarrea (≤ 4 semanas)

Ausente presente

0 1

Escala de discapacidad para SGB (a las 2 semanas del ingreso)

0a1 2 3 4 5

1 2 3 4 5

SCORE

1-7

Tomado de: Koningsveld R, Steyerberg E, Hughes R, V Swan A, van Doorn P, Jacobs B. A clinical prognostic scoring system for Guillain-Barré syndrome. Lancet Neurol 2007; 6: 589–594

Tabla 4. Score Erasmus para desenlace DEL SGB.

EGOS PUNTAJE

PROBABILIDAD DE QUE REQUIERA APOYO PARA DEAMBULARA LOS 6 MESES.

3-PUNTOS

MENOS DEL 5%

4-PUNTOS

MENOS DEL 7%

5-PUNTOS

MENOS DEL 25%

7-PUNTOS

MENOS DEL 85%

Si el EGOS es de 3 puntos, las tabla sugiere que existe menos del 5% de propabilidad que el paciente requiera de apoyo para la deambulación a los 6 meses. Si el EGOS es de 4 puntos, la probabilidad es de menos del 7%; EGOS 5puntos la probabilidad es del 25%, y si es de 7 del 85%.

Tabla 5. Score ERASMUS para desenlace del SGB.

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Métodos Estudio, observacional, descriptivo, prospectivo y longitudinal en el cual se incluyeron a los pacientes atendidos con diagnóstico de SGB en el Hospital comunitario del estado de San Luis Potosí en un período de 18 meses (abril 2011-octubre 2012).

Los pacientes incluidos fueron evaluados por un médico neurólogo los cuales contaban con criterios de Asbury y Cornblath para ser diagnosticados con SGB. Todos los pacientes contaron con estudios de laboratorio como biometría hemática completa, electrolitos séricos como Na, K, Cl, Ca, determinación de CK, CK MB, ASL, AST, deshidrogenasa láctica y examen general de orina, perfil tiroideo al momento de su ingreso.

Los patrones en estudios electrofisiológicos se clasificaron en: desmielinizante, axonal motor, axonal motor y sensitivo o desmilinizante, más algún patrón axonal.

Se analizaron las siguientes variables: edad, sexo, factores precedentes y el tiempo transcurrido entre dicho evento y el inicio de la sintomatología. (infección, cirugía, tóxicos, vacunación), manifestaciones clínicas encontradas, análisis de laboratorio, estudio de punción lumbar, uso de ventilación mecánica y tiempo de duración de la misma, tiempo de estancia hospitalaria, grado de severidad al ingreso y al egreso, variante clínica de la enfermedad, evolución y tratamiento recibido.

Los pacientes se evaluaron de acuerdo con la escala de discapacidad funcional para SGB de Winer y Hughes (0: normal; 1: signos o síntomas menores, capaz de correr; 2: puede caminar cinco metros sin ayuda, independientemente; 3: puede caminar cinco metros con un andador o soporte similar; 4: no puede caminar, permanece en cama o silla de ruedas; 5: requiere asistencia mecánica ventilatoria; 6: muerte). Se efectuó análisis del LCR, con determinación de células, glucosa y proteínas totales, se consideró presentaban disociación proteíno-citológica cuando la proteinorraquia era

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mayor de 40 mg/dL, y la celularidad era menor de 10 células/mm3.

En la parte descriptiva, se utilizaron los promedios y la desviación estándar para las variables cuantitativas (días de estancia); y para las cualitativas (Ventilación Mecánica Asistida) se utilizaron las proporciones. El respaldo probabilístico se hizo, respectivamente, con la distribución normal estandarizada mediante la “t” de Student fue usada en la comparación de variables cuantitativas continuas de distribución normal, entre dos grupos y la distribución hipergeométrica (Probabilidad exacta de Fisher) para las diferencias en estancia y en ventilación asistida.

Se describen las frecuencias relativas como porcentajes.

Las variables cuantitativas continuas se describen como media aritmética y desviación estándar o con mínimo y máximo, según correspondan a una distribución normal o no paramétrica, respectivamente. La prueba x2 de Pearson fue usada para comparar las frecuencias de variables nominales cualitativas, entre dos grupos, o para evaluar la homogeneidad en la distribución de dichas variables entre tres o más grupos. En la prueba x2 se empleó la corrección de Yates cuando la frecuencia de una calificación de alguna variable nominal en un grupo determinado (casillero de la tabla de 2 x 2) fuera < 5, y la prueba exacta de Fisher cuando dicha frecuencia fuera = 0. Todos los valores de p para comparaciones fueron calculados a dos colas y considerados como significativos cuando p < 0.05. El paquete estadístico SPSS v20.0 fue usado en todos los cálculos.

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Resultados En nuestro hospital, se atendieron 21 casos en 18 meses, 11 casos (55%) del género masculino y 10 casos (45%) femenino. Promedio de edad de 43.85 años. El paciente más joven tuvo 19 años y el mayor 79 años de edad.

De los 21 casos, 9 (42%) no tuvo antecedente de infección; 6 (28%) tuvo infección gastrointestinal, 5 (23%) tuvo infección respiratoria y en un paciente, se tuvo como antecedente de vacunación contra Influenza H1N1. En el caso de los pacientes con Infección Gastrointestinal, el periodo de tiempo transcurrido entre la infección y el inicio de los síntomas fue en promedio 10.5 días (3 hasta 21 hasta) y para la infección respiratoria fue 17.6 días (7 hasta 30 días). En el caso que se presentó posterior a la vacunación el tiempo transcurrido fueron 15 días. 13/21 (61.9%) pacientes no tuvieron alguna enfermedad asociada, 6/21 (28%) eran hipertensos y 2/21 (9%) fueron diabéticos.

Los principales síntomas de presentación fueron: debilidad centrípeta de las 4 extremidades 19/21 (90%), parestesias y disestesias 8/21 (38%), disfonía 8/21 (38%), disnea 7/21 (33.3%) y disfagia 7/21 (33.3%) (tabla 6).

Debilidad centrípeta en las 4 extremidades Parestesias y disestesias Debilidad de músculos faciales Diplopía Disnea Dolor urente en los MI Disfagia Disfonía

90% 38% 28% 14% 33.3% 28% 33% 38%

Tabla 6. Manifestaciones clínicas encontradas.

Los principales datos encontrados a la exploración física fueron: debilidad en las 4 extremidades 18/21 (85%); 2 pacientes presentaron debilidad en los miembros superiores. 19/21 pacientes presentaron reflejos de estiramiento muscular abolidos en forma generalizada, en los 2 pacientes Revista Mexicana de Neurociencia

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que presentaron debilidad en los MS, los REM estuvieron disminuidos (+) en los MI; 5/21 (23%) presentaron alteración del XII Nervio craneal, los nervios craneales fueron afectados como de explica en la tabla 7.

III IV V VI VII IX X XI XII

NERVIO CRANEAL 14% 14% 9% 14% 23% 28% 28% 14% 23%

Tabla 7. Nervios craneales encontrados en la exploración y porcentaje.

La variante clínica más frecuente, en nuestro grupo de pacientes fue la PDIA con 13 casos, Síndrome de Miller Fisher fueron 3 casos, NASMA 3, NAMA 1 y hubo un paciente con variante pandisautonómica, este paciente fue el que mayor tiempo de estancia hospitalaria presentó y también mayor tiempo de Ventilación mecánica asistida.

Dentro de la evolución de los pacientes, el 61% de ellos (13 pacientes), presentó disautonomías, en algún momento de su hospitalización, caracterizada por taqui o bradicardia en todos los casos. El promedio de días hospitalizados fue 23 días, con un rango de 3 días hasta 72.

Al 68% de los pacientes se les realizó Punción lumbar, en promedio a los 6.8 días (3 hasta el 16 día) y los principales hallazgos en el LCR fueron: promedio de células 3.3/mm3 (0 hasta 12), hiperproteinorraquia promedio 88 (36 hasta 210).

El grado de severidad según la Escala de Hugges, al ingreso de los pacientes (tabla 8).

El tratamiento administrado a los pacientes fue el siguiente: medidas de sostén: 4/21 (19%), IgG 12/21 (57%); y plasmaféresis 5/21 (23%). El 52% de los pacientes (12/21) requirió VMA con un promedio de 14.3 días (4 hasta 60 días).

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GRADO DE SEVERIDAD II 1 III 6 IV 3 V 11

Tabla 8. Distribución del grado de severidad al ingreso de los pacientes.

Por el contrario, no se encontró asociación significativa entre la infección previa y el tiempo de estancia hospitalaria: El promedio de días de estancia es semejante en ambos grupos (24.75 VS 22.22). Además, hay una gran dispersión en los días de estancia: hay pacientes sin infección previa que tuvieron 72 y 60 días de estancia (tabla 10).

INFECCIÓN PREVIA

Se encontró que, las diasautonomías son factor de riesgo para requerir de ventilación mecánica.

Este cuadro ilustra y respalda tal afirmación: Casi el 77% de pacientes que presentan el problema, requirieron de VMA, contra un 12.5%; con un riesgo estimado 23 veces más, en relación a los que no tienen las disautonomías, siendo estadísticamente significativo (P = 0.007) (tabla 9).

VENTILACIÓN MECÁNICA ASISTIDA Disautonomía Sí Nº Presente 10 Ausente 1 Total 11 Fisher: P=

% 76.9 12.5 52.4 0.007

No Nº 3 7 10

% 23.1 87.5 47.6 OR=

Total Nº 13 8 21 23.3

% 61.9 38.1 100.0

Días de Est. Hosp.

Promedio Desv. Est n= t19 = P=

Sí 24.75 19.45 12 0.264 0.79

No 22.22 22.16 9

No se encontró asociación significativa entre la infección previa y el tiempo de estancia hospitalaria: El promedio de días de estancia es semejante en ambos grupos (24.75 VS 22.22). Además, hay una gran dispersión en los días de estancia: hay pacientes sin infección previa que tuvieron 72 y 60 días de estancia

Tabla 10. Asociación entre antecedente de infección previa y días de estancia hospitalaria.

Se encontró que, las disautonomías son factor de riesgo para requerir de ventilación mecánica. Este cuadro ilustra y respalda tal afirmación: Casi el 77% de pacientes que presentan el problema, requirieron de VMA, contra un 12.5%; con un riesgo estimado 23 veces más, en relación a los que no tienen las disautonomías, siendo estadísticamente significativo (P = 0.007)

Tabla 9. Relación entre disautonomía y ventilación mecánica.

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Conclusiones En esta población, se identificaron diferencias con respecto a lo reportado por otros autores. Las principales diferencias fueron estancia hospitalaria, frecuencia de disautonomías y el requerimiento de ventilación mecánica. La estancia hospitalaria fue mayor (que podría ser por un inadecuando abordaje en tiempo de diagnóstico, tratamiento y medidas fisioterapéuticas), sin embargo, parecería que nuestros pacientes fueron afectados con una mayor severidad. Recientemente se realizo una publicación en México en el cual se documento la mortalidad hospitalaria durante el año 2010 en sector público mexicano fue alta, así como mayor estancia hospitalaria.25 Sin embargo consideramos interesante el mayor numero de días de estancia hospitalaria reportadas por Domínguez-Moreno R, Tolosa P, Patiño-Tamaez A, et al. Así como en nuestro hospital, creemos que existen diversos factores que pudieran estar prolongando dicha estancia.

Dentro de los cuales podemos considerar que la población mexicana atendida en nuestro hospital es de escasos recursos, si bien esta enfermedad requiere de un tratamiento altamente costoso en la actualidad, la cobertura en nuestro país para la población de escasos recursos es a través del programa implementado por el gobierno llamado “Seguro Popular” el cual no cubre esta entidad. Por lo que seria interesante realizar un estudio en el cual se documente el alta del paciente por parte medica y los días de estancia hospitalaria posteriores al alta medica, ya que los pacientes permanecen hospitalizados por la incapacidad de cubrir la cuota del tratamiento y la estancia hospitalaria.

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De igual forma nos llama la atención el gran número de pacientes con disautonomía en nuestra población, que quizás en otros estudios no siempre es evaluada, porque los médicos le damos más importancia al problema somático que al autonómico. Finalmente también fue frecuente la necesidad de ventilación mecánica que debe hacerse en tiempo y forma para evitar mayores complicaciones y consideramos aun en nuestro medio tenemos desafortunadamente un retraso en el diagnóstico de esta entidad, quizás por falta de sospecha y también por retraso en la consulta con el especialista en los servicios de urgencias.

Consideramos que es necesario el continuar estudiando y determinando cuales son los factores de riesgo, los predictores de gravedad y si podemos saber que pronóstico tendrá un paciente cuando lo recibimos o si es hasta que evaluamos su evolución. De igual manera este estudio es un llamado de atención a los neurólogos de nuestro país para intensificar nuestra educación médica continua del médico de primer contacto. Aunque es un padecimiento bien reconocido, nos sigue dando la oportunidad de seguir aprendiendo de él, no solamente en su presentación clásica sino en sus variante.

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Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

Alter M. The epidemiology of Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol 1990; 27: S7–12.

Hughes RA, Cornblath DR. Guillain-Barré syndrome. Lancet 2005; 366: 1653–66.

Hughes RA, Rees JH. Clinical and epidemiologic features of Guillain-Barre ́ syndrome. J Infect Dis 1997; 176: S92–8.

Van Koningsveld R, Van Doorn PA, Schmitz PI, et al. Mild forms of Guillain-Barré syndrome in an epidemiologic survey in The Netherlands. Neurology 2000; 54: 620-5.

Govoni V, Granieri E. Epidemiology of the Guillain-Barré syndrome. Curr Opin Neurol 2001; 14: 605-13.

McGrogan A, Madle GC, Seaman HE, et al. The epidemiology of Guillain-Barré syndrome worldwide. A systematic literature review. Neuroepidemiology 2009; 32: 150–63.

7. Ho TW, Mishu B, Li CY, et al. Guillain-Barré syndrome in northern China. Relationship to Campylobacter jejuni infection and anti- glycolipid antibodies. Brain 1995; 118: 597–605.

Willison HJ, Yuki N. Peripheral neuropathies and anti-glycolipid antibodies. Brain 2002; 125: 2591–625.

Yuki N. Anti-ganglioside antibody and neuropathy: review of our research. J Peripher Nerv Syst 1998; 3: 3–18.

Ang CW, Yuki N, Jacobs BC, et al. Rapidly progressive, predominantly motor Guillain-Barré syndrome with anti-GalNAc- GD1a antibodies. Neurology 1999; 53: 2122–27.

Ho TW, Willison HJ, Nachamkin I, et al. Anti-GD1a antibody is associated with axonal but not demyelinating forms of Guillain- Barré syndrome. Ann Neurol 1999; 45: 168–73.

Poropatich KO, Walker CL, Black RE. Quantifying the association between Campylobacter infection and Guillain- Barré syndrome: a systematic review. J Health Popul Nutr 2010; 28: 545-52.

Willison HJ. The immunobiology of Guillain-Barré syndromes. J Peripher Nerv Syst 2005; 10: 94–112.

Yuki N, Ang CW, Koga M, et al. Clinical features and response to treatment in Guillain-Barré syndrome associated with antibodies to GM1b ganglioside. Ann Neurol 2000; 47: 314–21.

Yuki N. Infectious origins of, and molecular mimicry in, Guillain- Barré and Fisher syndromes. Lancet Infect Dis 2001; 1: 29–37.

Yuki N, Kuwabara S, Koga M, Hirata K. Acute motor axonal neuropathy and acute motor-sensory axonal neuropathy share a common immunological profile. J Neurol Sci 1999; 168: 121–26.

Hadden RDM, Karch H, Hartung HP, et al. Preceding infections, immune fac- tors, and outcome in Guillain-Barré syn- drome. Neurology 2001; 56: 758-65.

Jacobs BC, Rothbarth PH, van der Me- ché FGA, et al. The spectrum of anteced- ent infections in Guillain-Barré syn- drome: a case-control study. Neurology 1998; 51:1110-5.

Orlikowski D, Porcher R, Sivadon- Tardy V, et al. Guillain-Barré syndrome following primary cytomegalovirus infec- tion: a prospective cohort study. Clin In- fect Dis 2011; 52: 837-44.

Romio S, Weibel D, Dieleman JP, Olberg HK, de Vries CS, et al. Guillain-Barré Syndrome and Adjuvanted Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 Vaccines: A Multinational Self-Controlled Case Series in Europe. PLoS ONE 2014;9(1): e82222. doi:10.1371/journal.pone.0082222Editor: Nicole M. Bouvier, Mount Sinai School of Medicine, United States of America Received May 22, 2013; Accepted October 24, 2013; Published January 3, 2014 van Koningsveld R, Steyerberg EW, Hughes RA, Swan AV, van Doorn PA, Jacobs BC. A clinical prognostic scoring system for Guillain-Barré syndrome. Lancet Neurol 2007; 6: 589–594 22. van Doorn PA, Ruts L, Jacobs BC. Clinical features, pathogenesis, and treatment of GuillainBarre ́ syndrome. Lancet Neurol 2008; 7: 939 –950 C.Walgaard, MD, H.F. Lingsma, et al. Early recognition of poor prognosis in Guillain-Barré Syndrome.

Neurology 2011; 76: 968–975 Hughes RA, Newsom-Davis JM, Perkin GD, Pierce JM.Controlled trial prednisolone in acute polyneuropathy.Lancet 1978; 2: 750–753 Domínguez-Moreno R, Tolosa P, Patiño-Tamaez A, et al. Mortalidad asociada al diagnóstico de síndrom de Guillain- Barré en adultos ingresados en instituciones del sistema sanitario mexicano.

Rev Neurol 2014; 58: 4-10.

Revista Mexicana de Neurociencia

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Contribución Original.

Descripción clínica de Guillain-Barré

15

26. Gorson, KC, and Ropper, AH. Guillain-Barré Syndrome (Acute Inflammatory Demyelinating

27.

28.

Polyneuropathy) and Related Disorders. In: Katirji, B, Kaminski, HJ, Preston, DC, Ruff, RL, and Shapiro, BE, (eds.): Neuromuscular Disorders in Clinical Practice, Butterworth Heinemann, Boston, 2002, p. 544-566.

Yuki N, Yoshino H, Sato S, Miyatake T. Acute axonal polyneuropathy associated with anti-GM1, antibodies following Campylobacter jejuni enteritis. Neurology 1990; 40: 1900-1902.

Rees JH, Soudain SE, Gregson NA, Hughes RAC. Campylobacter jejuni infection and Guillain-Barré syndrome. N Engl J Med 1995; 333: 1374-1379.

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Modelo innovador para el estudio de la eyaculación rápida

Contribución Original Olayo-Lortia Jesús,1 Ferreira-Nuño Armando1, Morales-Otal Adriana 1

Laboratorio de Neurohistología y Conducta, Área de Neurociencias, Departamento de Biología de la Reproducción; Universidad Autónoma Metropolitana, Iztapalapa D.F., México 1

La arena de selección múltiple de pareja: Un modelo innovador para el estudio de la eyaculación rápida en la rata The multiple partner choice arena: An innovative model for studying rapid ejaculation in rats

Resumen Introducción:

La eyaculación precoz en el humano es una de las disfunciones sexuales más comunes en la población mundial, el conocimiento de la neurobiología de esta disfunción a través de modelos animales es importante debido a que con estos modelos se pueden proponer mejores opciones terapéuticas como tratamiento para tratar esta disfunción. Nuestro grupo de investigación ha desarrollado un modelo innovador, la Arena de Selección Múltiple de Pareja (ASMP), en la cual se ha demostrado que las ratas macho en este modelo animal eyaculan más rápido, de tal forma que esta arena podría ser útil para evaluar diferentes fármacos que puedan retrasar la eyaculación precoz en el humano.

Objetivo:

El objetivo de este trabajo fue demostrar que la administración la respuesta de Dapoxetina retrasa la eyaculación rápida de ratas macho, cuando son evaluadas en la ASMP.

Métodos: Se realizaron dos pruebas de conducta sexual masculina

en la Arena de Selección Múltiple de Pareja (ASMP) a dos grupos de ratas que fueron tratadas con el Vehículo y con 30 mg / kg de Dapoxetina respectivamente.

Resultados:

Los machos tratados con Dapoxetina, aumentaron significativamente el número de montas y número de intromisiones que requieren para eyacular, así mismo la latencia de intromisión y de eyaculación cuando se compara con el grupo vehículo.

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Modelo innovador para el estudio de la eyaculación rápida

Conclusiones:

Los machos que son tratados con Dapoxetina en la ASMP dejan de comportarse como eyaculadores rápidos.

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Palabras clave.

Dapoxetina, eyaculación Rápida, inhibidores de la recaptura de serotonina, modelo animal.

Abstract Introduction:

Premature ejaculation in humans is one of the most common sexual dysfunctions of global population. The knowledge of the neurobiology of this dysfunction through animal models is important because these models can propose better therapeutic options to treat this dysfunction. Our research group has developed an innovative model, the Multiple Parther Choice Arena, which have shown that male rats ejaculate faster so that this model could be useful in evaluating different drugs.

Objectives: To evaluate the response of our model

to the drug currently used in the clinic, dapoxetine, at dose is indicated as a treatment for premature ejaculation in humans.

Results: The males rats treated with dapoxetine, significantly increased the number of mounts and number of intrusions that require to ejaculate as well as increased intromission latency and intromission and ejaculation latency in the MPCA.

Conclusion:

Males who are treated with dapoxetine at ASMP stop behaving such as rapid ejaculators.

Keywords Animal model, dapoxetine, rapid ejaculation, selective serotonine reuptake inhibitors.

Methods: Two male sexual behavior tests were

performed in the multiple partner choice arena (MPCA) to two groups of rats were treated with vehicle and 30 mg / kg of dapoxetine respectively.

Correspondencia: Dr. Jesús Olayo Lortia, Universidad Autónoma Metropolitana, Iztapalapa, Av. San Rafael Atlixco No. 186, Col. Vicentina, Iztapalapa, 09340, México, D.F. Correo electónico: jesusolayo@gmail.com

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Introducción La eyaculación precoz en el humano (EP) se define como un patrón persistente, el cual ocurre ante la menor estimulación, antes o en los primeros 2 minutos de haber iniciado la penetración del pene en la vagina, y como síntoma principal que la eyaculación ocurre mucho antes de que el sujeto lo desee. Las personas que tienen este padecimiento también, presentan otros trastornos como ansiedad, estrés y depresión debido al malestar que les genera este trastorno sexual. Los datos de prevalencia de la eyaculación precoz son variables debido a que no todas las personas acuden a consulta médica para tatar esta disfunción, además de que en algunos casos los métodos de diagnóstico son escasos o bien no se conocen. De acuerdo con datos de organizaciones mundiales en salud sexual, uno de cada tres hombres en el mundo ha tenido síntomas de EP en algún momento de su vida.

Mientras que uno de cada siete hombres presentan EP durante toda su vida sexual.1 En México se tiene registrado alrededor de 13 millones de mexicanos que padecen de este trastorno sexual, este dato no es del todo claro debido a que muchos hombres no acuden al médico para tratar su padecimiento; estudios realizados a nivel internacional se ha demostrado que la principal causa por la cual no acuden a tratamiento clínico, es por la falta de educación sexual y la vergüenza que estos hombres tienen por acudir al médico.2 Por otro lado, se han postulado diferentes teorías sobre la etiología de la eyaculación precoz (para una revisión más extensa revisar Macmahon y cols. 2013)1, la teoría biológica demostrada por Waldinger y Olivier; postula que la eyaculación precoz puede ser causada por un desbalance en los niveles de serotonina y en la sensibilidad a los receptores 5HT1A y 5HT2C, esta teoría actualmente ha predominado en la investigación básica para la explicación de esta disfunción.3 La rata es un animal ampliamente utilizado en la investigación básica, debido a que su mantenimiento es económico y requiere de poco Revista Mexicana de Neurociencia

espacio para su crianza y desarrollo. Además, muchos de los procesos fisiológicos que se llevan a cabo en la rata, son similares a los que ocurren en el ser humano. Por ejemplo, la Conducta Sexual Masculina (CSM) de la rata, ha sido uno de los modelos biológicos más empleado en las Neurociencias, ya que a partir de los patrones estereotipados que presentan estas ratas, ha sido posible administrar fármacos y desarrollar opciones terapéuticas para el tratamiento de diferentes disfunciones sexuales.4 Las razones por las cuales la rata es utilizada en investigaciones relacionadas con la CSM son diversas, dentro de estas razones es que las intromisiones y el patrón eyaculatorio es claramente discernible, además de que en la rata y en el humano la latencia de eyaculación ocurre en un promedio de 5 minutos a diferencia de otras especies, como en el ratón donde el número de intromisiones y la latencia de eyaculación es variable, además de que la rata tiene en promedio 3 eyaculaciones durante la copula, en 30 min de registro. Lo que permite evaluar el efecto de fármacos que actúen sobre la facilitación o inhibición de varios parámetros de la CSM de la rata y en particular sobre la eyaculación.5,6 Estudios preclínicos que utilizaron a la rata como modelo animal han demostrado el diferente grado de respuesta a fármacos como los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) y en los que se ha obtenido un efecto diferente como con: la fluoxetina, sertralina, paroxetina entre otros dependiendo de la dosis y el esquema del tratamiento.7-9 En otros trabajos científicos, se ha estudiado el efecto de compuestos que facilitan la eyaculación como el 8-OH- DPAT en estos trabajos se ha demostrado que la latencia de intromisión (LI ) y latencia de eyaculación se reducen significativamente,10 de tal modo que el comportamiento de las ratas macho tratadas con 8-OH-DPAT es muy similar al de la eyaculación precoz en el humano.11-14 Sin embargo, en estos modelos se utilizan ratas que eyaculan en promedio 3 veces en un periodo de media hora, siendo este el tiempo que de manera espontánea presentan las ratas sexualmente expertas sin ningún tratamiento.

En un estudio realizado por Pattij y colaboradores, clasificaron a una población grande de 246 ratas

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con base en la cantidad de eyaculaciones que presentaban en 30 minutos, siendo las ratas que eyacularon 4 o 5 veces durante este tiempo, las que fueron clasificadas como eyaculadores rápidos. Sin embargo, este sector de la población solo representaba el 10% del total de machos evaluados,6 esto demuestra que en los estudios de investigación básica no es muy frecuente tener una población de ratas macho eyaculadoras rápidas.

En nuestro laboratorio de investigación desarrollamos una Arena de Selección Múltiple

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de Pareja (ASMP), en este modelo innovador hemos demostrado que la rata macho eyacula más rápidamente y requieren de menos intromisiones para eyacular a la hembra cuando la rata es evaluada en este modelo animal.15,16 De tal forma y con base a los antecedentes antes planteados nos propusimos el siguiente objetivo evaluar sí en la ASMP las ratas macho dejan de comportarse como eyaculadores rápidos utilizando el fármaco que actualmente se utiliza en la clínica como tratamiento de la eyaculación precoz en el humano, el ISRS, la Dapoxetina.

Métodos Almacenamiento y mantenimiento de los animales Se utilizaron ratas macho adultas (de 470 ± 70 g de peso) y ratas hembras de la cepa Wistar (de 200 ± 50 g de peso), provenientes del Bioterio de la UAM-Iztapalapa, fueron colocadas en cajas de plexiglas (40 cm x 30 cm x 40 cm, 5 ratas por caja), en un cuarto con temperatura controlada a 24 oC, con un fotoperiodo de luz/oscuridad 12/12 h (la luz se encendió a las 8 pm) y alimentadas ad libitum con pellets de Purina Chow Harlan y agua. Todos los experimentos y procedimientos realizados en este estudio fueron aprobados por el Comité de Ética de la Universidad Autónoma Metropolitana – Iztapalapa, de acuerdo con la Guía para el Uso y Cuidado de Animales de Laboratorio y con la Norma Oficial Mexicana para el Uso y Cuidado de Animales (NOM-062-ZOO-1999).

Preparación de las hembras estímulo

Veinte ratas hembras estímulo fueron anestesiadas con 0.3 ml de una mezcla de Ketamina /Xilacina (70 mg/ml y 6mg/ml, respectivamente), con el fin de ovariectomizarlas bilateralmente. Después de 2 semanas de recuperación, cada vez que se emplearon las hembras estímulo, estas fueron inyectadas por vía subcutánea con 10 µg de benzoato de estradiol (Sigma Aldrich) y 0.5 mg de progesterona (Sigma Aldrich), 48 y 4 horas respectivamente, antes de cada prueba de conducta sexual, con el fin de inducir la receptividad

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en las hembras. Antes de realizar cada prueba, se seleccionaron como hembras estímulo, aquellas que presentaron un cociente de lordosis (CL = número de lordosis/ 10 montas del macho) del 90%.

Selección de machos sexualmente expertos

Las ratas macho empleadas en este estudio, fueron evaluadas con hembras estímulo en cuatro pruebas de CSM en una Arena Típica (AT) la cual consiste en un redondel de acrílico de plexiglás cerrado de 50 cm de diámetro x 40 cm de alto. Las pruebas para seleccionar a los machos sexualmente expertos se llevaron a cabo cada 3 días, en presencia de ratas hembras estímulo tratadas con hormonas, con la finalidad de seleccionar a 14 machos sexualmente expertos, que eyacularan por lo menos en dos ocasiones en el cuarto registro.

La Arena de Selección Múltiple de Pareja (ASMP)

La ASMP consiste de 4 redondeles de acrílico de 50 cm de diámetro x 40 cm de alto dispuestos de manera circular. Cada uno de estos redondeles tiene en su base una compuerta de 3 cm de ancho por 4 cm de alto, por donde solamente puede atravesar una rata hembra debido a que tiene un menor tamaño corporal que la rata macho.

En cada uno de estos redondeles se coloca a una

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rata macho sexualmente experto (SE), el cual en el último registro en la AT tuvo 2 eyaculaciones en 30 minutos; mientras que en el centro de la arena se introduce a una rata hembra receptiva.

Esta condición se dispuso con el objetivo de que la hembra estímulo (HE) eligiera libremente copular con alguno de los machos dispuestos de los redondeles (1 al 4), además de realizar cópula regulada, entrando y saliendo de los redondeles17 (Ver figura 1).

durante 5 minutos. Antes de introducir a la hembra en el área central, en cada uno de los cuatro cilindros, se colocó a un SE. Al final del periodo de habituación de 5 minutos, se retiró a la HE del área central y se abrieron las puertas de acceso de los redondeles, para permitir que la hembra pudiera seleccionar e interactuar con el macho de su preferencia. El objetivo de esta habituación fue que tanto machos como hembras reconocieran la arena y la asociaran con la actividad sexual; además de demostrar que se genera una competencia de los 4 machos SE por copular con la HE.

Administración del Inhibidor Selectivo de la Recaptura de Serotonina, Dapoxetina

Figura 1. Vista superior de la ASMP que consiste en 4 redondeles de acrílico dispuestos de manera circular, en la base de cada redondel hay una puerta por la cual debido a su tamaño solo puede pasar una hembra, en cada uno de los redondeles se coloca a un macho sexualmente experto el cual está confinado a su correspondiente redondel (Con el permiso de Ferreira Nuño y cols.).

Habituación de machos y hembras a la ASMP Con el objeto de habituar a hembras y machos a la ASMP, se realizaron los siguientes procedimientos: 1) En la primera prueba de habituación, se colocaron, a las 20 hembras estimulo por parejas en el área central de la ASMP, sin tratamiento hormonal, y se les dejó explorar los cuatro cilindros vacíos durante 15 minutos a cada pareja. 2) En la siguiente prueba de habituación de quince minutos, a las 20 HE se les administró el tratamiento hormonal, para inducir la receptividad. Posteriormente, se colocaron de manera individual en la zona central de la ASMP, pero con los accesos de los redondeles cerrados,

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En este estudio se utilizaron a 14 ratas machos y 20 ratas hembras Wistar adultas, mantenidos en condiciones de bioterio. Luego de seleccionar a los 14 machos SE que obtuvieran 2 eyaculaciones en 15 min, estos permanecieron una semana sin tener actividad sexual previó a la realización del experimento. Posteriormente, una hora antes del experimento se dividieron al azar a los 14 machos en dos grupos de 7 machos cada uno. Una vez conformados los grupos, los machos recibieron el siguiente esquema de tratamiento. El grupo Vehículo recibió 5 ml de solución salina por vía oral, mientras que el segundo grupo recibió por vía oral 30 mg/kg de Dapoxetina (Sigma Aldrich) en 5 ml de solución salina. Posteriormente se procedió a evaluar la conducta sexual masculina de los machos SE en la ASMP. Después de la evaluación se dejó a los machos sin actividad sexual durante una semana y en la siguiente semana los esquemas de tratamiento fueron invertidos. De esta forma el primer grupo recibió 30 mg / kg de Dapoxetina y el segundo grupo recibió el vehículo, se realizó el intercambio de los tratamientos con la finalidad de observar si el efecto de la Dapoxetina administrada al segundo grupo en la primera semana, aún tenía efecto sobre la conducta sexual masculina de los machos una semana después.

Pruebas de Conducta Sexual en la Arena de Selección Múltiple de Pareja (ASMP) Una hora después de la administración del Vehiculo y Dapoxetina, se procedió a registrar

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la conducta sexual en la ASMP. En cada uno de los redondeles se introdujo a un macho de cada tratamiento, registrando en cada prueba a 2 machos de cada grupo, con los agujeros de acceso cerrados, mientras que en el área central de la arena se colocó una hembra estímulo, durante un periodo de habituación de cinco minutos. Al finalizar la habituación de 5 min se retiró a la HE del área central, posteriormente se abrieron las entradas de acceso que se encuentran en la base.

Inmediatamente, se introdujo nuevamente a la HE en el centro de la arena, mientras que en los 4 redondeles permanecían los 4 machos SE; durante esta prueba de CSM, se registraron los siguientes parámetros: Número de Montas (NM) y Número de Intromisiones (NI) que precedieron a la eyaculación de cada macho y se calculó la tasa de aciertos. Además se registraron otros parámetros de la CSM como la Latencia de Monta (LM), Latencia de Intromisión (LI) y Latencia de Eyaculación (LE), que se refiere al tiempo que tarda el macho en montar, intromitir y eyacular por primera vez respectivamente, tomando en cuenta para ello, únicamente el tiempo total que la HE permaneció en el interior del redondel de su preferencia. Después de la primera eyaculación del macho SE, se cerró la puerta del redondel del macho que eyaculó, una vez que la HE abandonó dicho compartimento; esto se realizó con el objeto de que la HE Después de ser eyaculada copulara con los otros 3 machos de la arena. La prueba concluyó hasta que los cuatro machos tuvieran una eyaculación.

Resultados

Análisis estadístico

Cuando se evaluaron el NI precedentes a la primera eyaculación (Figura 2 B) se observó un incremento significativo (p < 0.01) en el grupo Dapoxetina en la primer evaluación (7.8 ±1.46) en comparación con el grupo vehículo (3.5 ± 0.78). En la segunda evaluación, el grupo que recibió el tratamiento con Dapoxetina, incremento significativamente (p < 0.01) el NI (8.5 ± 2.2) en comparación con el grupo vehículo (3.1 ± 1.2).

Se obtuvo la media de los diferentes parámetros de la conducta sexual obtenidos por los machos de cada tratamiento, posteriormente se compararon mediante la prueba no paramétrica de “U” de Mann Whitney con el software SPSS Versión 21.0, a un nivel de significancia menor de 0.05.

En la Figura 2 se muestran los resultados del efecto que tuvo la administración aguda de Dapoxetina sobre los parámetros de la conducta sexual masculina de la rata macho. Los resultados son expresados en medias ± Desviación Estándar (D.E), sobre los siguientes parámetros de la conducta sexual masculina de la rata macho: NM, NI, LI, LE. En el caso de la tasa de aciertos, no se observaron diferencias significativas comparadas con el vehículo, en este parámetro y por lo tanto no se muestran los resultados. La administración de Dapoxetina produjo un incremento significativo sobre varios parámetros cuando se compararon con el grupo vehículo, esto expresado en una facilitación de la conducta sexual masculina de la rata macho independientemente de si se administró en la primera o en la segunda prueba.

Cuando se evaluó el NM (Figura 2A), la prueba de U de Mann Whitney mostró un aumento significativo (p < 0.05) del grupo al que se le administró Dapoxetina en la primera evaluación (medias ± D.E = 6.4 ± 1.13) en comparación con el grupo vehículo (2.4 ± 0.98). En la segunda evaluación al invertir los tratamientos, también se demostró que los machos que recibieron Dapoxetina en esta evaluación (6.7 ± 1.49) mostraron un aumento significativo (p < 0.05) del NM en comparación del grupo al que se les administró el vehículo (2.5 ± 0.98).

Cuando se evaluó el tiempo que tardaron las ratas macho en realizar las intromisiones (LI), la prueba de U de Mann Whitney mostró (Figura 2 C) también, un aumento significativo (p < 0.01) de este

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parámetro en los machos a los que se les administró Dapoxetina en la primer evaluación (11.7 ± 1.79 seg) en comparación con los machos a los que se les administró el vehículo (3.2 ± 0.75 seg). En la segunda evaluación cuando se invirtieron los tratamientos, observamos el mismo efecto en el que se incrementó significativamente la LI (p < 0.01), en el grupo al que se le administró Dapoxetina (12.4 ± 1.71 seg) comparado con el grupo vehículo (2.8 ± 1.21 seg).

En cuanto al tiempo que tardaron en eyacular (LE, Figura 2 D) observamos un aumento significativo de este parámetro (p < 0.01) en el grupo que fue tratado con Dapoxetina en la primera evaluación (250.2 ± 17.3 seg) en comparación con el grupo

vehículo (90.4 ± 12.1 seg). Además, en la segunda evaluación observamos un aumento significativo de la LE (p < 0.01) en el grupo tratado con Dapoxetina (260.14 ± 26.9 seg) en comparación con el grupo que fue tratado con el vehículo en la segunda evaluación (85.2 ±12.8 seg).

En resumen la administración aguda de Dapoxetina incrementó significativamente los parámetros: NM, NI, LI y LE con excepción de la tasa de aciertos en la ratas machos que fueron evaluados en la ASMP. Cabe resaltar que al analizar el efecto entre los dos grupos de ratas a los que se les administró Dapoxetina en las dos pruebas no se encontraron diferencias estadísticamente significativas.

A) NÚMERO DE MONTAS 10

PRIMERA EVALUACIÓN

10

9

MEDIA ± D.E.

SEGUNDA EVALUACIÓN

9

8

*

8

7

7

6

6

5

5

4

4

3

3

2

2

1

1

0

0

B) NÚMERO DE INTROMISIONES

*

PRIMERA EVALUACIÓN 14

14

12

12

10

10

**

8

**

8

6

6

4

4

2

2

0

0

C) LATENCIA DE INTROMISIÓN

SEG (MEDIA ± D.E.)

SEGUNDA EVALUACIÓN

D) LATENCIA DE EYACULACIÓN

30

30

300

25

25

250

20

20

200

200

150

150

15

**

15

**

300

**

10

10

100

100

5

5

50

50

0

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VEHÍCULO

DAPOXETINA

Revista Mexicana de Neurociencia

DAPOXETINA VEHÍCULO

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VEHÍCULODAPOXETINA

DAPOXETINA VEHÍCULO

Marzo-Abril, 2015; 16(2): 16-26

Contribución Original.

Modelo innovador para el estudio de la eyaculación rápida

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Discusión El objetivo de este estudio fue analizar sí la ASMP, es un modelo experimental potencial para probar fármacos que retarden la eyaculación rápida en la rata, evaluando sí la administración de Dapoxetina, fármaco que actualmente se emplea en la clínica para el tratamiento de la EP en el hombre,18,19 es capaz de retrasar la eyaculación de las ratas macho que son evaluadas en la ASMP.15,16 Los registros conductuales realizados en la ASMP demostraron que la Dapoxetina incrementó significativamente los parámetros de latencia de intromisión y de eyaculación, así como el número de montas y de intromisiones que preceden a la eyaculación, obteniendo valores semejantes a los que presentan los machos en la primera serie eyaculatoria cuando son probados en una AT.16,17,20,21 De tal manera que hemos podido demostrar que la Dapoxetina actúa en la rata de manera semejante a como lo hace en el hombre.20-23 La Dapoxetina es el primer medicamento que ha sido aprobado específicamente como tratamiento de la eyaculación precoz; es un potente inhibidor de la recaptura de serotonina y que tiene una estructura química muy similar a la de la fluoxetina.

En estudios con radioligandos usando cultivos neuronales, demostraron que la Dapoxetina se une a los transportadores de serotonina, norepinefrina y dopamina, teniendo una mayor afinidad por el transportador de recaptura de serotonina por lo cual actúa inhibiendo a este transportador.24 Además en investigaciones donde se ha utilizado tomografía por emisión de positrones en primates se ha demostrado que la Dapoxetina tiene mayor actividad en el córtex cerebral, y en la substancia gris subcortical.25 Por otro lado, se ha encontrado que la Dapoxetina bloquea canales de potasio, los cuales están involucrados en la liberación del neurotransmisor.19,26 Por lo tanto al reducir la recaptura de serotonina por acción de la Dapoxetina, se retrasa la eyaculación, de tal forma que este mecanismo da mayor información sobre la acción terapéutica en esta disfunción sexual.

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De acuerdo con Pattij y cols.6 en la rata, las áreas cerebrales que están involucradas en la eyaculación son el núcleo de la cama de la estría terminal, la amígdala media, el área preóptica media y el núcleo subparafacicular del tálamo, ya que estas áreas presentaron mayor actividad neuronal comprobado mediante la técnica de C-Fos en las ratas machos que fueron categorizados como machos rápidos. Posteriormente los experimentos de Clément y cols.27 corroboraron los estudios anteriormente descritos con la administración de una sola dosis de 300 mg/kg de Dapoxetina y también observaron la presencia de C-Fos en las áreas cerebrales que participan en la eyaculación.

Se conoce sólo un artículo científico que demuestra el efecto de la Dapoxetina sobre la conducta sexual masculina de ratas macho adultas, realizado en el 2012 por Clément y cols.;27 en nuestro estudio encontramos algunas diferencias. En el estudio de Clément et al. 2012.27 En este estudio evaluaron la conducta sexual masculina a ratas macho a las cuales les administraron una dosis de 300 mg/kg de Dapoxetina tres horas antes de la prueba, estas ratas macho fueron clasificadas previamente como lentas, medias o rápidas, en relación al número de eyaculaciones que obtuvieron en registros de 30 minutos en una arena rectangular estándar.

Los resultados demostraron que la Dapoxetina incrementa significativamente la latencia de eyaculación de la primera serie eyaculatoria y disminuye la frecuencia de eyaculación, solamente en las ratas que fueron clasificadas como rápidas.

En relación a nuestra investigación y basándonos en los estudios clínicos de Mcmahon en el 2012,19 empleamos una dosis 10 veces menor de Dapoxetina (30 mg/kg), la cual fue administrada por vía oral una hora antes del experimento, con la que observamos un incremento significativo en las latencias de intromisión y eyaculación, así como en el número de montas y número de intromisiones que requieren los machos para eyacular. Por otro

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lado, debido a que nosotros solamente analizamos la primera serie eyaculatoria, no pudimos observar una reducción en la frecuencia de eyaculación, como fue el caso del estudio de Clément y cols.27 Sin embargo, la dosis de Dapoxetina que nosotros administramos en nuestro estudio, es equivalente a la que se emplea en la clínica como tratamiento de la EP en humanos,19 esta dosis administrada a ratas macho que se comportan como rápidas en la ASMP, retardo la eyaculación (Figura 2) al verse reflejado en un aumento de la LE y es mucho menor a la dosis empleada por Clement y cols.27 posible que estas diferencias significativas encontradas en ambos estudios, se deban, a las dosis empleadas, a los horarios de administración de Dapoxetina (3 h vs. 1 h antes), los tipos de arenas empleadas para la evaluación de la conducta sexual (rectangular vs. ASMP) y a que nosotros empleamos machos sexualmente expertos, que eyacularon por lo menos 2 veces en 15 minutos, mientras que Clément y cols.27 evaluaron a ratas eyaculadores lentos, medios y rápidos, encontrando que la Dapoxetina sólo tiene efecto sobre los eyaculadores rápidos.

Mediante la administración aguda y crónica de ISRS se ha analizado la participación del receptor 5HT2C en la eyaculación de la rata y del humano (Giuliano 2007; Giuliano y cols. 2007)28,29 así como las implicaciones que tiene la reducción en la neurotransmisión de la serotonina y/o el mal funcionamiento de sus receptores, en la patofisiología de la EP.30 En este aspecto, se ha propuesto que los ISRS son capaces de retrasar la eyaculación, inhibiendo al transportador de serotonina y a su vez elevando la cantidad de serotonina disponible.29 No obstante, el mecanismo de acción por el cual actúan estos fármacos todavía no está claro debido a la variabilidad de los resultados obtenidos con diferentes ISRS.19,22,3032 Esta variabilidad podría deberse a que en estos estudios se han utilizado diferentes cepas de ratas,

Declaración de conflictos de interés Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

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con diferencias en su desempeño y experiencia sexual previa.7,33,34 Actualmente, la Dapoxetina es uno de los ISRS más empleado en el tratamiento de la EP, debido a que tiene una vida media muy corta, alcanza su pico máximo en el plasma sanguíneo en poco tiempo (aproximadamente 60 minutos), logrando retrasar la latencia de eyaculación intravaginal, por lo que no requiere de una administración crónica para tener efecto sobre la eyaculación en el caso de los humanos.18,19, 27-29, 32-38 Por lo tanto en este estudio se demuestra la importancia de la administración oral de Dapoxetina (30 mg/Kg) y la evaluación de la conducta sexual masculina en una arena de selección múltiple de pareja. Encontrando que las ratas macho dejan de comportarse como eyaculadores rápidos en esta arena con el tratamiento de Dapoxetina, por lo que este modelo animal innovador podría ser de gran utilidad y apoyo para probar diversos fármacos que retarden la eyaculación y con estos resultados proponer o contribuir en la comprensión de los mecanismos de acción actualmente conocidos, así como generar opciones terapéuticas más eficaces para esta disfunción sexual, dosis menos tóxicas y en una sola toma, más baratas que las que actualmente se encuentran en el mercado y que se utilizan en la clínica.

Conclusiones La ASMP es un modelo experimental potencial para el estudio de la eyaculación rápida en la rata de tal forma que pueden ser probados más fármacos que retarden la eyaculación y que puedan ser utilizados en la clínica como tratamiento de la EP en el humano.

Fuentes de financiamiento

No existió una fuente de financiamiento particular para este informe científico.

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Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

McMahon CG, Jannini E, Waldinger M, Rowland D. Standard operating procedures in the disorders of orgasm and ejaculation. J Sex Med 2013; 1: 204-229.

Graziottin A, Althof S. What does premature ejaculation mean to the man, the woman, and the couple? J Sex Med 2011; (Suppl 4), 304-309.

Waldinger M.D, Olivier, B. Selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: clinical and research considerations. Int Clin Psychopharmacol 1998; (Suppl 6): S27-33.

Olivier B, Chan JS, Pattij T, de Jong TR, Oosting RS, Veening JG, Waldinger MD. Psychopharmacology of male rat sexual behavior: modeling human sexual dysfunctions? Int J Impot Res 2006; (Suppl 1): S14-23.

Hull EM, Dominguez, J. Sexual behavior in male rodents. Horm Behav 2007; 1: 45-55.

Pattij T, Olivier B, Waldinger, MD. Animal models of ejaculatory behavior. Curr Pharm Des 2005; 31: 4069-4077.

Mos J, Mollet I, Tolboom JT, Waldinger MD, Olivier B. A comparison of the effects of different serotonin reuptake blockers on sexual behaviour of the male rat. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 1-2: 123-135.

Vega-Matuszcyk J, Larsson K, Eriksson E. The selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine reduces sexual motivation in male rats. Pharmacol Biochem Behav 1998; 2: 527-532.

Hueletl-Soto ME, Carro-Juárez M, Rodríguez-Manzo G. Fluoxetine chronic treatment inhibits male rat sexual behavior by affecting both copulatory behavior and the genital motor pattern of ejaculation. J Sex Med 2012; 4: 1015-1026.

Morales-Otal A, Ferreira-Nuño A, Velázquez-Moctezuma J. Monoaminergic and cholinergic stimulation of masculine sexual behavior in neonatally demasculinized male rats. Pharmacol Res 2002; 1: 61-66.

Ahlenius S, Larsson K, Svensson L, Hjorth S, Carlsson A, Lindberg P, et al Effects of a new type of 5-HT receptor agonist on male rat sexual behavior. Pharmacol Biochem Behav 1981; 5: 785-792.

Hillegaart V, Ahlenius S. Facilitation and inhibition of male rat ejaculatory behaviour by the respective 5-HT1A and 5-HT1B receptor agonists 8-OH-DPAT and anpirtoline, as evidenced by use of the corresponding new and selective receptor antagonists NAD-299 and NAS-181. Br J Pharmacol 1998; 8: 1733-1743.

Ahlenius S, Larsson K. Evidence for an involvement of 5-HT1B receptors in the inhibition of male rat ejaculatory behavior produced by 5-HTP. Psychopharmacology (Berl) 1998; 4: 374-382.

Fernández-Guasti A, Escalante AL, Ahlenius S, Hillegaart V, Larsson K. Stimulation of 5-HT1A and 5-HT1B receptors in brain regions and its effects on male rat sexual behaviour. Eur J Pharmacol 1992; 2: 121-129.

Ferreira-Nuño A, Fernández-Soto C, Olayo-Lortia J, Ramirez-Carreto R, Paredes RG, VelázquezMoctezuma J, Morales-Otal A. Copulatory pattern of male rats in a multiple partner choice arena. J Sex Med 2010; 12: 3845-3856.

Olayo-Lortia, J., Ferreira-Nuño A, Velázquez-Moctezuma J, Morales-Otal A. Further definition on the multiple partner choice arena: a potential animal model for the study of premature ejaculation. J Sex Med 2014; 10: 2428 – 2438.

Ferreira-Nuño A, Morales-Otal A, Paredes, RG, Velázquez-Moctezuma J. Sexual behavior of female rats in a multiple-partner preference test. Horm Behav 2005; 3: 290-296.

Waldinger MD, Schweitzer DH, Olivier B. Dapoxetine treatment of premature ejaculation. Lancet 2006; 9550: 1869-1870.

McMahon, CG. Dapoxetine: a new option in the medical management of premature ejaculation. Ther Adv Urol 2012; 4: 233-251 Fernández-Guasti A, Rodríguez-Manzo G. Pharmacological and physiological aspects of sexual exhaustion in male rats. Scand J Psychol 2003; 44: 257–263 Ferreira-Nuño A, Overstreet DH, Morales-Otal A, Velázquez-Moctezuma J. Masculine sexual behavior features in the Flinders sensitive and resistant line rats. Behav Brain Res 2002; 128: 113119 McMahon, CG. Dapoxetine for premature ejaculation. Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 17411752.

Revista Mexicana de Neurociencia

Marzo-Abril, 2015; 16(2): 16-26

26

Contribución Original.

Modelo innovador para el estudio de la eyaculación rápida

23. Feige AM, Pinsky MR, Hellstrom WJ. Dapoxetine for premature ejaculation. Clin Pharmacol Ther 2011; 8: 125-128.

24. Gengo PJ, View M, Giuliano F, McKenna KE, Chester A, Lovenberg T et al. Monoaminergic 25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

transporter binding and inhibition profile of dapoxetine, a medication for the treatment of premature ejaculation. J Urol 2005; 4: 239-239.

Livni E, Satterlee W, Robey RL, Alt CA, Van Meter EE, Babich JW et al. Synthesis of [11C] dapoxetine.

HCl, a serotonin re-uptake inhibitor: biodistribution in rat and preliminary PET imaging int he monkey. Nucl Med Biol 1994; 21: 669-675.

Jeong I, Kim S, Yoon S, Hahn S. Block of cloned Kv4.3 potassium channels by dapttoxetine.

Neuropharmacology 2012; 62: 2261-2266.

Clément P, Laurin M, Compagnie S, Facchinetti P, Bernabé J, Alexandre L et al. Effect of Dapoxetine on Ejaculatory Performance and Related Brain Neuronal Activity in Rapid Ejaculator Rats. J Sex Med 2012; 9: 2562-2573 Giuliano F, Bernabé J, Gengo P, Alexandre L, Clément P. Effect of acute dapoxetine administration on the pudendal motoneuron reflex in anesthetized rats: comparison with paroxetine. J Urol 2007; 177: 386-389 Giuliano F. Premature ejaculation: definition and drug treatment. Drugs 2007; 67: 1629-1630.

Waldinger MD. The neurobiological approach to premature ejaculation. J Urol 2002; 168: 23592367.

Olivier B, Chan JS, Snoeren EM, Olivier JD, Veening JG, Vinkers CH et al.. Differences in sexual behaviour in male and female rodents: role of serotonin. Curr Top Behav Neurosci 2011; 8: 15-36.

Morales A. Evolving therapeutic strategies for premature ejaculation: The search for on-demand treatment - topical versus systemic. Can Urol Assoc J 2012; 5: 380 - 385.

Olivier B. Serotonin: A never-ending story. Eur J Pharmacol. 2014 doi: 10.1016/j. ejphar.2014.10.031. de Jong TR, Veening JG, Waldinger MD, Cools AR, Olivier B. Serotonin and the neurobiology of the ejaculatory threshold. Neurosci Biobehav Rev 2006; 7: 893-907.

Pryor JL, Althof SE, Steidle C, Rosen RC, Hellstrom WJ, Shabsigh R et al. Efficacy and tolerability of dapoxetine in treatment of premature ejaculation: an integrated analysis of two double-blind, randomised controlled trials. Lancet 2006; 9539: 929-939.

Buvat J, Tesfaye F, Rothman M, Rivas DA, Giuliano F. Dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial in 22 countries. Eur Urol 2009; 4: 957-967.

Porst HH, McMahon CG, Althof SE, Sharlip I, Bull S, Aquilina JW. Rivas DA. Baseline characteristics and treatment outcomes for men with acquired or lifelong premature ejaculation with mild or no erectile dysfunction: integrated analyses of two phase 3 dapoxetine trials. J Sex Med 2010; 6: 22312242.

McMahon CG, Althof SE, Kaufman JM, Buvat J, Levine SB, Aquilina JW et al. Efficacy and safety of dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: integrated analysis of results from five phase 3 trials. J Sex Med 2011; 2: 524-539

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Revisión.

Efectos cognitivos del bilingüismo

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Revisión Galván-Celis Valeria,1 Pechonkina Irina,2 Slovec Kathleen,3 Dzib-Goodin Alma4 Escuela Nacional de Música.

Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México, México.

2 Departamento de Inglés, Liycee N6 Voronezh, Rusia.

3 Learning and Neuro-Development Research Center, USA. 4 Learning and Neuro-Development Research Center, USA. 1

Efectos cognitivos del bilingüismo coordinado en ambientes contextuales Cognitive effects of coordinated bilingualism in contextual environments

Resumen Existen entre 6900 y 7500 idiomas alrededor del mundo de acuerdo con Ethnologue, que es una renombrada publicación y base de datos en el área del lenguaje, a este número se ha de agregar el lenguaje musical y el de las matemáticas, pues al igual que los idiomas, han desarrollado sistemas que permiten a las personas comprenderse unas a otras. Si éstos se emplean en ambientes específicos, se desarrolla lo que se conoce como bilingüismo coordinado (two way/ dual language), que es una de las múltiples formas de bilingüismo bajo el cual, las personas son capaces de desarrollar dos sistemas lingüísticos paralelos, empleándolos de manera indistinta. El presente artículo analiza la capacidad adaptativa que los circuitos anatómicos que se emplean al realizar tareas coordinadas entre dos o más idiomas, y puntualiza que el proceso cognitivo ha creado mecanismos que le permiten alternar tareas con el fin de responder de manera efectiva ante las necesidades del medio, por lo que se desmenuzan al máximo las respuestas requeridas dependiendo del código a emplear, mismos que han sido analizados desde dos puntos de vista, por un lado la hipótesis de control adaptable y la teoría de la codificación dual bilingüe, que dan muestra de la necesidad de la plasticidad neuro- cognitiva que se caracteriza por la habilidad de organizar y procesar la información a partir de pasos específicos con el fin de lograr el mayor control de las respuestas.

Palabras clave.

Bilingüismo coordinado, hipótesis de control adaptable, teoría de codificación dual bilingüe.

Revista Mexicana de Neurociencia

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RevisiĂłn.

Efectos cognitivos del bilingĂźismo

Abstract Exist between 6900 and 7500 languages around the world according to Ethnologue, which is a renowned publishing and database about language, however on this number should be considered both musical and mathematic languages, since they have developed systems that allow people understand each other and, if they are used in particular environments, it is possible to develop what is called a coordinated bilingualism (two way / dual language), which is only one of many forms of bilingual under which persons are able to develop two parallel linguistic systems, using them interchangeably depending specific needs. This article analyses the adaptive capacity engaged by anatomical circuits to perform coordinated tasks when is necessary to use two or more languages, either a second, musical or mathematical language, since research shows that such circuits are shared by all of these processes, so the cognitive practice has created mechanisms that allow them to switch tasks in order to respond

effectively to the needs of the environment, maximizing effective responses required depending on the code that must be used, and we analysed this coordinated bilingualism from two points of view, on one hand the hypothesis of adaptive control, and on the other hand the bilingual dual coding theory, both draw a need of adaptive neuro - cognitive plasticity characterized by the ability to organize and process information from specific steps in order to achieve greater control of responses from the linguistic perspective.

Keywords Bilingual dual coding theory, coordinated bilingualism, hypothesis of adaptive control.

Correspondencia: Alma Dzib Goodin.

Correo electrĂłnico: alma@almadzib.com

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Efectos cognitivos del bilingüismo

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Introducción El bilingüismo se ha convertido en una necesidad cultural debido en parte al proceso cultural de globalización, así como a los movimientos migratorios que empujan a las comunidades a la búsqueda de mejores oportunidades de vida, por lo que es cada vez más común la necesidad de aprender y usar de manera ilimitada una segunda lengua, misma que puede tener intención de comunicar ideas, comprender materiales o la simple relación personal.1-2

códigos particulares, a veces de manera simultánea al idioma natural o a una segunda lengua, con lo que se produce el llamado bilingüismo coordinado que en inglés se describe como “two way o dual language”7 el cual crea dificultades específicas al sistema neurocognitivo en los aspectos más fundamentales como son el reconocimiento auditivo de las partículas lingüísticas, a nivel visual o auditivo y en la diferenciación gramatical entre los idiomas que se busca desarrollar.8

Ante este nuevo mapa lingüístico que ha hecho aumentar la incidencia del bilingüismo y la necesidad de su desarrollo, se han realizado análisis de los efectos cognitivos y las dificultades que encaran las personas que usan dos o más idiomas, pues se ha reconocido que el procesamiento, comprensión y producción del lenguaje, crea una activación paralela de las dos lenguas, con el fin de crear un heurístico por parte del cerebro para crear respuestas adaptadas y efectivas.3

Este mismo fenómeno se encuentra en la comprensión del lenguaje matemático, en cualquiera de sus expresiones, pues el usuario debe aprender a usar los números como una forma de representación de la realidad, en ocasiones independiente del lenguaje específico de la persona, por lo que el usuario debe crear significados que han de ser empleados de manera correcta en contextos específicos.9-10

Siendo que la adaptación al ambiente es una necesidad para todas las especies con el fin de pervivir 4 y que es necesario que las redes neuronales se ajusten a las necesidades de respuesta que el aprendizaje contextualizado requiere, el lenguaje natural como proceso adaptativo de la especie humana, ha desarrollado una red neuronal específica 5 que ha de flexibilizarse ante la presencia de un código lingüístico, ya sea a nivel auditivo y/o visual.

Siendo el lenguaje una necesidad cognitiva importante, el sistema es capaz de adaptarse a los requerimientos sociales del mismo,6 para responder en el contexto específico en que se encuentre, acción necesaria para aquellos que se encuentran en un ambiente cultural distinto o bien, para aquellos que en espacios académicos adquieren un código específico para ser usado de forma profesional, tal es el caso del lenguaje musical y el de las matemáticas los cuales son fomentados es espacios de interacción y fomentan el empleo de

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El mismo proceso se encuentra en la adquisición del lenguaje musical, el cual requiere de la compresión de los signos y sus correlatos acústicos, así como su uso de manera coordinada, en un ambiente específico, llegando al punto en que las personas entrenadas escuchan la música no a partir de los sonidos, sino de su codificación en un pentagrama.11 En tal sentido, es posible decir que el lenguaje, cualquiera que éste sea, depende del ambiente intercultural y es capaz de influenciar los procesos cognitivos con el fin de adaptar respuestas o procesos como la lectura, la escritura o bien la comunicación de ideas y sentimientos, ya sea de manera auditiva o visual, siempre y cuando se haya adquirido el código específico para emplearlo, y éste sea necesario para la comunicación o comprensión efectiva de ideas.11-14 Esto se observa tanto en niños con influencias tempranas del entorno hacia el bilingüismo, en el cual se use el segundo idioma de forma natural, así como en adultos con ambientes socio culturales

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diferentes a su lugar de origen, ya que el patrón general de aprendizaje es similar en todos los lenguajes, aún cuando no se logré el mismo nivel de aprendizaje en ambas lenguas, el inicio siempre implica el reconocimiento de los sonidos y el balbuceo de una palabra, la relación entre dos palabras, seguido de una secuencia exponencial en el uso y manejo de las secuencias gramaticales y nodos de comunicación extendidos que se generan de manera infinita.15 Sin embargo existe una discusión que ha crecido recientemente en torno a las diferencias en las propiedades gramaticales básicas entre distintas lenguas, pues entre más cercanos se encuentren dos idiomas en cuanto a sus construcciones gramaticales, se presenta menor dificultad en las competencias gramaticales y de construcción en la segunda lengua, lo cual es benéfico para la capacidad de moldeamiento del proceso lingüístico, por lo que diversas investigaciones han reconocido que cuando los padres son los propios modeladores, ya sea en la etapa infantil o a lo largo de la vida parece generarse un mejor manejo gramatical en los usuarios, sin importar la edad de uso de la segunda lengua 7,8,15,16 además se reconoce que las personas bilingües son especialmente sensibles a las señales culturales con las cuales crecieron, aun cuando se encuentren en entornos de ajenos, y esto se interpreta como la interiorización cultural.17

Dos idiomas un cerebro

Cabe resaltar que sin importar el número de idiomas o usos comunicativos que una persona sea capaz de emplear de manera coherente, todo el proceso de análisis y síntesis es realizado por el mismo cerebro, el cual debe orquestar las acciones de codificación, comprensión y producción de las signos o ideas de manera paralela, no sólo al hablar, sino al leer, escribir o escuchar y analizar un discurso.

Para ello, son imprescindibles los procesos cognitivos que permitan el acceso a la memoria a corto, mediano y largo plazo,18 la codificación, almacenamiento, habilidades de procesamiento fonológico, la conciencia meta-lingüística, la cual implica el monitoreo constante del flujo de Revista Mexicana de Neurociencia

información que entra y sale del sistema,19 así como la recuperación en el contexto, debido a que uno de los dos idiomas no puede dejar de usarse a voluntad, especialmente en la producción, donde la intención de expresar un pensamiento debe guiarse por las expresiones que son impulsadas por los procesos de respuesta que implican un proceso de control explicito y diferenciado, el cual no puede dejarse libre de control.20- 22 Siendo que evolutivamente, el cerebro no está diseñado para ser bilingüe, igual que no fue creado para leer, escribir, producir música o convertirse en un experto en matemáticas, ha flexibilizado funciones para emplear las mismas redes neuronales adaptando a las necesidades del ambiente lingüístico optimizando al máximo las funciones neuro estructurales, para coordinar acciones específicas.1,4 Lo cual es consistente con el reconocimiento de que el bilingüismo temprano modifica la organización axonal de la red cerebral, probablemente debido a que las personas bilingües desarrollan sub redes superiores inter-conectadas que no existen en las personas monolingües, sin embargo, dichas redes pueden disminuir la eficiencia de todo el sistema de lenguaje, pues se encuentran principalmente en las regiones parieto-temporales y en algunas áreas frontales relacionadas con la lengua, el contacto social y el seguimiento de ideas y procesos.23-25 Las áreas empleadas de manera conjunta en el caso del desarrollo bilingüe son el giro supra-marginal derecho, la circunvolución temporal derecha, las áreas frontales inferiores y medias, y el giro occipital superior derecho,26-27 pero también se ha reconocido la intervención de la corteza cingulada anterior, la cual muestra mayor volumen de materia gris en personas bilingües,28 cuya función se centra en el control ejecutivo de dominio general, por lo que diversos estudios le han reconocido como involucrada en el control de la lengua y la resolución de conflictos no verbales.

Hallazgos similares se han hecho en torno a las matemáticas y incluso, las personas pueden reconocer la belleza de los números y de las

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Efectos cognitivos del bilingüismo

palabras en la corteza media orbito-frontal, aunque cuando se reconocen solo números las áreas que se integran son el núcleo caudado, el giro angular y el giro medio temporal.29 Esto da sentido al uso del lenguaje para resolver problemas matemáticos y la idea de enseñar las matemáticas con las mismas estrategias que se emplean para la adquisición de una segunda lengua.30 La relación más estrecha entre la lengua, la música y las matemáticas se encuentra en la percepción rítmica de los eventos fonológicos, que es tan necesaria para el reconocimiento de los tempos y pausas que dan lugar a la prosodia, la cual es una constante en todos los lenguajes, especialmente los tonales, cuya vía es compartida para la percepción musical y las relaciones matemáticas.26,31-33 Bajo esta perspectiva, y con la idea de redes neuroanatómicas compartidas, autores como Stocco;34 encuentran similitudes al estudio realizado por Scheele, Leseman, y Mayo 35 y al de ChumakHorbatsch,36 y todos ellos proponen que el crecer en un ambiente bilingüe entrena al sistema neuronal para bloquear al cuerpo estriado, lo que permite flexibilizar las rutas de información a la corteza pre frontal, lo que explica la mejora del rendimiento en la selección de la información sobre la competencia durante la transferencia de la información entre idiomas, a lo que Parker Jones, Green, Grogan, Pliatsikas, Fillippopoitis, Ali, Lee, Ramsden, Gazarian, Prejawa, Seghier, y Price,37 agregan que la comprensión de una palabra en una segunda lengua es un proceso mucho más demandante, pues se debe monitorear cuidadosamente la palabra, el contexto y el significado para no cometer errores de interpretación o de producción en las respuestas.

Estudios realizados en personas que han adquirido de manera fluida y en contexto una segunda lengua, se encuentra de manera consistente un retraso en el tiempo de respuesta para el reconocimiento visual de objetos en su lengua materna. A esto se le conoce como interferencia que es un fenómeno cognitivo ampliamente reportado, que se explica por la necesidad del individuo de controlar y reconocer el idioma que está empleando antes de responder, lo cual provoca un efecto en el tiempo Revista Mexicana de Neurociencia

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de reacción, el cual no debe confundirse con el desconocimiento del objeto, sino a la dificultad para determinar la palabra en una lengua específica.38-40 Esto se explica debido a que no se encuentran diferencias en el uso de estructuras cerebrales cuando se emplea la lengua materna o una segunda lengua;41 tampoco existen conexiones neuronales distintas entre la música y el proceso de la lecto-escritura o en el uso del lenguaje matemático.29,31,33,42-43 La teoría más aceptada en este sentido es que el ambiente ha moldeado el proceso del lenguaje materno, pero los demás procesos no son necesariamente útiles a menos que el ambiente los requiera, por lo que se ha sido necesario desarrollar mecanismos que permitan el control del uso de dichas tareas cognitivas.

Hipótesis sobre el control cognitivo

Tanto la producción como la comprensión de un discurso se rigen por procesos de control, debido a que las personas que viven en ambientes bilingües pasan tiempo seleccionando el idioma apropiado en el contexto específico,17 ya que es muy importante distinguir entre medios y fines de la información para determinar las acciones, por lo que este registro permite el seguimiento lógico de una disertación, en el cual intervienen por un lado la atención y los procesos de alerta cognitiva,44 así como la memoria fonológica y el procesamiento fonológico,20 y en el caso del bilingüismo se vuelve particularmente importante para mantener el contacto con el idioma específico que se escuche, se lea o se escriba, especialmente en los casos donde el lenguaje que se emplea cambia de un momento a otro, debido a la necesidad de una activación paralela de las dos lenguas a emplear.3,27 Para compensar dichos cambios, se ha propuesto que a nivel cognitivo se establecen procesos de control de la lengua ya sea inhibitorios o de monitoreo,28 y bajo esta idea surge la hipótesis de control adaptable, la cual propone que dichos procesos se adaptan a las exigencias impuestas sobre la lengua en el contexto de interacción, cambiando la funcionalidad de los parámetros de la Marzo-Abril, 2015; 16(2): 27-37

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eficiencia neuro cognitiva, ya sea en la producción o en la conexión que distingue la capacidad inhibitoria, el tiempo de reacción y la señal que se ha de inhibir.45 Se distinguen ocho procesos de control, de los cuales se encuentran cambios adaptativos en las regiones neuronales y circuitos asociados que son: el meta-mantenimiento, que implica una revisión constante de las entradas de información para reconocer errores; el proceso de monitoreo conflictivo, el cual señala diferencias de significado para adecuar las respuestas;3 la supresión de interferencias, que implica la autocorrección de respuestas; la detección de señal saliente, la cual es analizada por el proceso de meta monitoreo y revisada antes de ser ejecutada; la inhibición de respuestas selectivas, que permiten detectar y corregir errores;46 la separación de tareas, que permite reconocer con exactitud la palabra a emplear; el compromiso de tareas, proceso que impulsa a poner atención al contexto para determinar el idioma o el tipo de réplicas que se espera de la persona; la planificación oportunista, muy relacionada con el control y el monitoreo que demanda estar un paso adelante en la planeación de las acciones a realizar. Todos estos procesos se emplean en tres contextos interactivos: la lengua materna, la segunda lengua y cambio de código adaptable en ambientes bilingües.47 Estos procesos son necesarios especialmente en ambientes netamente bilingües y su adquisición depende del uso especifico, sin embargo, no se desarrollan al mismo nivel en personas que adquieren el uso consiente de una segunda lengua en la edad adulta, por lo que se ha llegado a postular una ventana en el desarrollo lingüístico similar al de las personas monolingües.48 Se encuentra como posible explicación a esta ventana la necesidad del control específico de las respuesta, por lo que ha sido planteada la Hipótesis de interfaz, la cual fue presentada por Sorace,49 en un intento de explicar los patrones de selección no convergentes y residuales en quienes aprenden una segunda lengua en la edad adulta. Dicha propuesta plantea que las estructuras lingüísticas implican Revista Mexicana de Neurociencia

una interfaz que describe la relación entre el conocimiento implícito y el conocimiento explicito a nivel mental de quienes adquieren un segundo idioma, considerando que el conocimiento implícito es intuitivo y se observa porque el hablante no es capaz de poner en palabras una idea, mientras que el explicito es capaz de ser verbalizado.

Existen tres propuestas en esta hipótesis, la primera es la propuesta donde no existe una interface, la cual afirma que no hay una relación entre los dos tipos de conocimiento; la segunda propuesta explica la presencia de una interfaz fuerte, la cual explica que los conocimientos lingüísticos explícitos siempre pueden convertirse en conocimientos implícitos a través de la práctica repetida, lo cual crea una huella neuronal, mientras que la tercera propuesta se denomina interfaz débil que afirma que el conocimiento del lenguaje explicito puede llegar a ser implícito, pero sólo en cierta medida pues intervienen factores asociados al desarrollo lingüístico.

Esta hipótesis originalmente lanzó la propuesta de que la relación del lenguaje entre la sintaxis y otros dominios cognitivos son menos propensas a ser adquiridos durante el proceso de aprendizaje de una segunda lengua en la edad adulta, especialmente cuando existe una divergencia pragmática y semántica entre la lengua materna y la segunda lengua para dar cuenta de los patrones no convergentes y residuales que se presentan al considerar dos opciones que se encuentran en las etapas avanzadas en la edad adulta al adquirir una segunda lengua.50-51 Dicha propuesta explica las diferencias reportadas en distintos estudios entre las personas que adquieren la segunda lengua de manera temprana, versus quienes la adquieren de manera tardía, tanto en lo que respecta a la activación cerebral, como en el control de la lengua, misma que parece ser influenciada por las condiciones de la adquisición y aprendizaje específicos.16 Sin embargo la explicación no puede determinarse solamente por la posible falta de plasticidad cerebral, sino a las señales culturales y del

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ambientes. Ante esta perspectiva es que surge la Teoría de la codificación dual bilingüe, esto pone sobre la mesa las ventajas que brindan los ambientes bilingües tan comunes en los movimientos migratorios, sobre todo si se considera la teoría del cerebro social que se ha cultivado desde el campo de la cognición humana,52 la cual permite reconocer que las personas son especialmente sensibles a las señales culturales en el entorno relacionadas con la lengua materna, debido a la sensación de propiedad cognitiva y reconocimiento de los signos que les dan raíces.17 A estas explicaciones, se ha de agregar el papel de la memoria como ventaja heurística y predictiva la cual ha sido discutida bajo distintos puntos de vista, aunque dos permiten reconocer los debates principales: el primero sostiene que el significado de la palabra se basa en rasgos semánticos que pueden ser experimentados en el mundo físico, por ende el significado y la palabra se refieren a un objeto específico que puede ser recordado con facilidad debido a la entrada sensorial en al menos tres vías que son la visual, la auditiva y la táctil, las cuales con complementarias.

Mientras que el segundo punto de vista indica que las palabras y los significados ocurren conjuntamente, lo cual ha sido ampliamente estudiado en el modelo de distribución característica el cual explica que se ha de buscar claves comparativas entre las palabras de los dos idiomas para poder recordar mejor los significados, sin embargo esto sólo aplica cuando hay una cercanía entre los idiomas.

Aunque partiendo del proceso de la memoria, ambos procesos pueden ser complementarios dependiendo del ambiente y el tipo de respuesta que se requiera, debido a que los vínculos de la asociación entre palabras de diferentes idiomas puedes ser débiles, por lo que puede causar interferencia y errores en la ejecución si se basa la ejecución en el parecido fonológico o gramatical entre los vocabularios, por lo cual es importante considerar el cómo el proceso cognitivo es capaz de hacer la recuperación y el uso correcto de los vocablos.53-55

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Conclusiones El cerebro ha evolucionado a nivel neuro-anatómico intentando adaptarse a los cambios que cada generación ha ido experimentando, sin embargo, debido a que las respuestas sobre el medio es la función principal de la pervivencia de la especie, los cambios se han centrado más a nivel cognitivo y no creando circuitos nuevos, ya que con esto es capaz de responder de manera más efectiva ante la necesidad de adquirir una o más lenguas distintas al lenguaje natural, mismas que incluyen la música y las matemáticas, especialmente si se parte de la idea que hasta el momento, no todos necesitan el aprendizaje y uso formal de uno o más idiomas.

A nivel anatómico las áreas compartidas más referidas en los estudios de neuro–imagen para una segunda lengua, la música y las matemáticas son las regiones parieto-temporales y en algunas áreas frontales relacionadas con la lengua, el contacto social, el seguimiento de ideas y procesos; el giro supra marginal derecho, la circunvolución temporal derecha, las áreas frontales inferiores y medios y el giro occipital superior derecho, sin embargo también se ha reconocido la intervención de la corteza cingulada anterior, la cual muestra mayor volumen de materia gris local en personas bilingües cuya función se centra en el control ejecutivo de dominio general al cual diversos estudios le han reconocido como involucrado en la vigilancia del uso de la lengua y la resolución de conflictos no verbales.56 Como respuesta a la necesidad de cableado neuronal, el circuito cognitivo ha creado procesos de control específico que permiten la interacción entre lenguas, sin importar su modalidad (lingüística, musical o matemática), aunque las respuestas son más efectivas y adaptadas si la necesidad del uso de una segunda lengua tiene un impacto ambiental, el desarrollo temprano y el uso que se haga de ella, creando vías más fuertes entre más aplicación se haga uso de ellas, no solo a nivel verbal, sino en la lectura y la escritura.

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En el caso del bilingüismo las hipótesis más aceptadas a este respecto son la hipótesis de control adaptable, la hipótesis de interfaz y la teoría de la codificación dual bilingüe, que son una prueba de la necesidad de una plasticidad selectiva en el sistema cognitivo con el fin de elegir de mejor manera las respuestas ante el medio, y determinar la mejor manera de responder empleando las herramientas lingüísticas de las que dispone de acuerdo al idioma que se imponga. Sin embargo, cabe resaltar la importancia del uso y manejo de las tareas para que los sistemas que controlan las salidas de información se desarrollen y consoliden para brindar un uso efectivo de la información, ya sea a nivel oral o auditivo o bien en el proceso de la lecto–escritura, deben estar complementados por la repetición en el ambiente específico, pues en todos ellos intervienen los procesos de comprensión, análisis y síntesis de la información presentada, procesos que se vuelven cada vez más necesarios debido a la globalización y a los procesos migratorios entre los individuos, que requieren del uso apropiado de una segunda lengua.

Declaración de conflictos de interés No existen potenciales conflictos de interés para ninguno de los autores, en este informe científico.

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Fuentes de financiamiento

Los autores no han declarado fuente alguna de financiamiento para este informe científico.

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Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

McNamara T. Multilinguism in education: A poststructuralist critique. The Modern Language Journal 2011; 95: 430-441.

Cenoz, J. Defining Multilingualism. Annual Review of Applied Linguistics 2013; 33: 3-18.

Kroll JF, Blalystok E. Understanding the consequences of bilingualism for language processing and cognition. Journal of Cognitive Psychopathology 2013; 25: 497-514.

Dzib Goodin, A. La evolución del aprendizaje: más allá de las redes neuronales. Revista Chilena de Neuropsicología 2013; 8: 20-25.

Dzib Goodin, A. La arquitectura cerebral como responsable del proceso de aprendizaje. Revista Mexicana de Neurociencia 2013; 14: 81-85.

Bialystok E, Craik FIM. Luk, G. Bilingualism: consequences for mind and brain. Trends in Cognitive Sciences 2012; 16: 240-250.

Meisel JM. Bilingual language acquisition and theories of diachronic change: Bilingualism as cause and effect of grammatical change. Bilingualism: Language and Cognition 2011; 14: 121-145.

Bylund E, Jarvis S. L2 effects on L1 event conceptualization. Bilingualism: Language and Cognition 2011; 14: 47-59.

Shosh L, Zvia M. Mathematics and English, two languages: Teachers’ views. Journal of Education & Learning 2013; 2: 211-221.

Tcheang L. Culture and math. Cognitive Neuroscience 2014; 5: 54-65.

Matsunaga R, Yokosawa K, Abe JI. Functional modulations in brain activity for the first and second music: A comparison of high- and low- proficiency bimusicals. Neuropsychologia 2014; 54: 1-10.

Umia-Runge K, Fu X, Wang L, Zimmer HD. Culture-specific familiarity equally mediates action representations across cultures. Cognitive Neuroscience 2014; 5: 26-35.

Moreno S, Friesen D, Bialystok E. Effect of music training promoting pre-literacy skills: preliminary causal evidence. Music Perception 2011; 29: 165-172.

Moreno S. Can music influence language and cognition?. Contemporary Music Review 2009; 28: 329-345.

Weerman F. Diachronic Change: Early versus late acquisition. Bilingualism: Language and Cognition 2011; 14: 149-151.

Watterndorf E, Festman J, Westermann B, Keli U, Zappatore D, Franceschini R, Luedi G, Radue EW, Múnte TF, Rager M, Nitsch C. Early bilingualism influences early and subsequently later acquired languages in cortical regions representing control functions. International Journal of Bilingualism 2014; 18: 48-66.

Kroll JF, McClain R. What bilinguals tell us about culture, cognition and language. Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America 2013; 110: 11219-11220.

Schroeder SR, Marian V. Bilingual episodic memory: How speaking two languages influences remembering. En RR. Heredia, J. Altarriba (Eds), (2014) Foundations of Bilingual Memory (pp 111132), Springer: USA. Kuo LJ, Kim TJ. Effect of early bilingualism on metalinguistic development and language processing: Evidence from Chinese-speaking bilingual children. En X., Chen, Q., Wang, YL., Luo. (Eds), (2014) Reading Development and Difficulties in Monolingual and Bilingual Chinese Children, (pp. 171-190).

Springer. USA. 20. Swanson HL, Orosco MJ, Lussier CM, Gerber MM, Guzman-Orth DA. The influence of working memory and phonological processing in English language learner children’s bilingual reading and acquisition. Journal of Educational Psychology 2011; 103: 838-856.

Kroll JF, Gulifer JW, Rossi E. The multilingual lexicon: The cognitive and neural basis of lexical comprehension and production in two or more languages. Annual Review of Applied Linguistics 2013; 33: 107-127.

Jahagirdar V. Hemispheric differences: the bilingual brain. En RR. Heredia, J. Altarriba (Eds), (2014).

Foundations of Bilingual Memory (pp 257-282), Springer: USA. Jones OP, Green DW, Grogan A, Pliatsikas C, Filippopolitis K, Ali N, Lee HL, Ramsden S, Gazarian K, Prejawa S, Seghier ML, Price CJ. Where, when, and why brain activation for bilinguals and monolinguals during picture naming and reading aloud. Cerebral Cortex 2012; 22: 892-902.

Higby E, Kim J, Obler LK. Multilingualism and the brain. Annual Review of Applied Linguistics 2013; 33: 68-101.

Revista Mexicana de Neurociencia

Marzo-Abril, 2015; 16(2): 27-37

36

Revisión.

Efectos cognitivos del bilingüismo

25. García-Penton L, Pérez Fernández A, Iturria-Medina Y, Gillcon-Dowens M, Carreiras M. Anatomical connectivity changes in the bilingual brain. NeuroImage 2014; 84: 495-504.

26. Zou L, Abutalebi J, Zinszer B, Yan X, Shu H, Peng D, Ding G. Second language experience modulates 27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

functional brain network for the native language production in bimodal bilinguals. NeuroImage 2012; 62: 1367-1375.

Rodríguez-Pujadas A, Sanjuán A, Ventura-Campos N, Román P, Barceló F, Costa A, Ávila C. Bilinguals use language-control brain areas more than monolinguals to perform non-linguistic switching task.

Plos One 2013; 8: e73028.

Abutaleb J, Della Rosa PA, Green DW, Hernández M, Scifo P, Kleim R, Cappa SF, Costa A. Bilingualism tunes the anterior cingulate cortex for conflict monitoring. Cerebral Cortex 2012; 22: 2076-2086.

Zeki S, Romaya JP, Benincasa DMT, Atiyah MF. The experience of mathematical beauty and its neural correlates. Frontiers in Human Neuroscience 2014; 8: 68.

Phakeng MS, Moschkovich JN. Mathematics education and language diversity: A dialogue across settings. Journal for Research in Mathematics Education 2013; 44: 119-128.

Zatorre RJ, Chen JL, Penhune VB. When the brain plays music: auditory-motor interactions in music perception and production. Nature Reviews: Neuroscience 2007; 8: 547-558.

Kovelman I, Mascho K, Millot l, Mastic A, Moiseff B, Shalinsky MH. At the rhythm of language: brain bases of language - related frequency perception in children. NeuroImage 2012; 60: 673-682.

Thompson-Schill S, Hagoort P, Ford Dominey P, Honing H, Koelsch S, Ladd DR, Lerdahl F, Levinson SC, Steedman M. Multiple levels of structure in language and Music. En MA, Arbib (Ed) (2013).

Language, Music, and the Brain: A mysterious relationship. Massachusetts Institute of Technology and the Frankfurt Institute for Advances Studies (pp.289-306) Strúngmann Forum Reports. USA. Stocco A, Yamasaki B, Natalenko R, Prat CS. Bilingual brain training: A neurobiological framework of how bilingual experience improves executive function. International Journal of Bilingualism 2014; 18: 67-92.

Scheele AF, Leseman PPM, Mayo AY. The home language environment of monolingual and bilingual children and their language proficiency. Applied Psycholinguistics 2010; 31: 117-140.

Chumak-Horbatsch R. Early bilingualism: children of immigrants in an English -language childcare center. Psychology of Language and Communication 2008; 12: 3-27.

Parker Jones O, Green DW, Grogan A, Pliatsikas C, Fillippopoitis K, Ali N, Lee HL, Ramsden S, Gazarian K, Prejawa S, Seghier M, Price CJ. Where, when and why brain activations differs for bilinguals and monolinguals during picture naming and reading aloud. Cerebral Cortex 2012; 22: 892-902.

Hanulova J, Davidson DJ, Inderfrey P. Where does the delay in L2 picture naming come from?

Psycholinguistic and neurocognitive evidence on second language word production. Language and Cognitive Processes 2011; 26: 902-934.

Parker Jones O, Green DW, Grogan A, Pliatsikas C, Fillippopoitis K, Ali N, Lee HL, Ramsden S, Gazarian K, Prejawa S, Seghier M, Price CJ. Where, when and why brain activations differs for bilinguals and monolinguals during picture naming and reading aloud. Cerebral Cortex 2012; 22: 892-902.

Frenck-Mestre C, Sneed German E, Foucart A. Qualitative differences in native and non-native semantic processing as revealed by ERPs. En R. Heredia, J., Altarriba (Eds), (2014) Foundations of Bilingual Memory, (pp. 237-255), Springer: USA. Jamal NI, Piche A, Napoliello MA, Perfetti CA, Eden GF. Neural basis of single-word reading in Spanish-English bilinguals. Human Brain Mapping 2012; 33: 235-245.

Pugh KR, Landi N, Preston J, Menci WE, Austin AC, Sibbley D, Fullbright RK, Seidenberg MS, Grigorenko EL, Constable ET, Molfese P, Frost SJ. The relationship between phonological and auditory processing and brain organization in beginning readers. Brain and Language 2013; 125: 173-183.

Galván Celis V, Pechonkina I, Dzib Goodin A. La relación entre los procesos de lecto-escritura y la música desde la perspectiva neurocognitiva. Revista Chilena de Neuropsicología 2014; 9: 21-24.

Robinson P, Mackey A, Gass S, Schimidt R. Attention and awareness in second language acquisition.

En S. Gass, and A. Mackey (Eds), (2012) The Routledge Handbook of Second Language Acquisition, (pp. 247-267). Routledge: USA. Morales J, Gómez-Ariza CJ, Bajo MT. Dual mechanism of cognitive control in bilinguals and monolinguals. Journal of Cognitive Psychology 2013; 25: 531-546.

Revista Mexicana de Neurociencia

Marzo-Abril, 2015; 16(2): 27-37

Revisión.

Efectos cognitivos del bilingüismo

37

46. Sackur J, Dehaene S. The cognitive architecture for chaining of two mental operations. Cognition 2009; 111: 187-211.

47. Green DW, Abutalebi J. Language control in bilinguals: The adaptive control hypothesis. Journal of Cognitive Psychology 2013; 25: 515-530.

48. Grosjean F. Bilingualism: A short introduction. En F. Grosjean y P. Li (Eds), (2013) The Psycholinguistics of Bilingualism. (pp. 6-26), Wiley-Blackwell. USA.

49. Sorace A. Pinning down the concept of “interface” in bilingualism. Linguistic Approaches to Bilingualism 2011; 1: 1-33.

50. Gorter D. Linguistic landscapes in multilingual world. Annual Review of Applied Linguistics 2013; 33: 190-212.

51. Schwartz M, Kahn-Horwitz J, Share DL. Orthographic learning and self teaching in bilingual and biliterate context. Journal of Experimental Child Psychology 2013; 117: 45-58.

52. Mercer N. The social brain, language, and goal-directed collective thinking: a social conception 53.

54.

55.

56.

of cognition and its implications for understanding how we think, teach and learn. Educational psychology 2013; 48: 148-168.

Paivio A. Bilingual dual coding theory and memory. En RR. Heredia, J. Altarriba (Eds), (2014) Foundations of Bilingual Memory (pp 41-62), Springer: USA. Basnight-Brown DM. Models of lexical access and bilingualism. En RR. Heredia J. Altarriba (Eds), (2014) Foundations of Bilingual Memory (pp. 85-107), Springer: USA. Brusbaert M, Ameel E, Storms G. Bilingual Semantic Memory: A new hypothesis. En RR. Heredia, J. Altarriba (Eds), (2014) Foundations of Bilingual Memory (pp 133-146), Springer: USA. Yip V. Simultaneous Language Acquisition. En F Grosjean, P Li. (2013) Psycholinguistic and Bilingualism. (pp.119-144) Wiley-Blackwell, UK.

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Reporte de Caso.

Mielitis transversa traumática en un paciente con Hepatitis B

Reporte de caso González-Velázquez Carlos Humberto,1 ChacónHernández Selene Saibeth,1 Rodríguez-Marto Colbert 2

Facultad de Medicina Humana “Dr. Manuel Velasco Suárez”, UNACH, Tuxtla Gutiérrez, Chiapas, México.

2 Área de Terapia Intensiva.

Hospital General Regional “Dr. Rafael Pascacio Gamboa”, Chiapas, México.

1

Mielitis transversa traumática en un paciente con Hepatitis B: Reporte de caso Traumatic transverse myelitis in a patient with Hepatitis B: A case report

Resumen El virus de la hepatitis B no es citopático para los hepatocitos. Las manifestaciones clínicas pueden ser explicadas por la respuesta inflamatoria del huésped. La severidad del daño hepático y sistémico es determinada por el estado inmunológico del paciente. Dichas manifestaciones pueden ser hepáticas o extrahepáticas, como neuropatía óptica, parálisis de Bell, síndrome de Guillian Barré o mielitis transversa.

Palabras clave.

Hepatitis B, manifestaciones extrahepáticas, manifestaciones hepáticas, mielitis infecciosa, mielitis inmunitaria, mielitis tranversa.

Abstract Hepatitis B virus is not cytopathic for hepatocytes. Clinical manifestations can be explained by inflammatory host responses.

The severity of the liver and systemic disease is determined by the immunological condition of the patient. Such manifestations can be either hepatic or extrahepatic, such as optic neuropathy, Bell’s palsy, Gillian-Barré syndrome or transverse myelitis.

Keywords Extrahepatic manifestations, hepatic manifestations, hepatitis B, immunemediated myelitis, infectious myelitis, transverse myelitis.

Correspondencia: Carlos Humberto González Velázquez. Avda. Estados Unidos, 19.

Estrella de Oriente, 29010. Tuxtla Gutiérrez, Chiapas, México.

Correo electrónico: chgv@live.com

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Reporte de Caso.

Mielitis transversa traumática en un paciente con Hepatitis B

Introducción Mielitis transversa es un proceso inflamatorio de la médula espinal.11 El proceso inflamatorio suele extenderse por tres o más segmentos medulares.2,17 Se puede clasificar en tres grupos de acuerdo a su etiología: mielitis relacionada con una infección de la médula, mielitis en el contexto de una enfermedad sistémica y mielitis de origen autoinmune.12,13,15 Se han reportado casos de MT en pacientes con infecciones virales agudas y crónicas.7,10,16 Otros casos reportan MT posterior a la aplicación de vacunas virales.5,8,14 El virus de la hepatitis B (VHB) ha sido tema de controversia en los últimos años respecto a su asociación con la MT.6 Las manifestaciones clínicas de este virus pueden ser hepáticas o extrahepáticas.1,2 Dentro de las manifestaciones extrahepáticas encontramos neuritis óptica, síndrome de Guillian Barré, parálisis de Bell y MT.1,4 La vacuna Hepatitis B ha sido reportada como agente asociado a la MT.3,9,12 Presentamos un caso de mielitis transversa asociada a hepatitis B, debido a la escasez de referencias bibliográficas, es de interés reportarlo.

Caso Clínico Masculino de 69 años sin antecedentes de importancia. Ingresa el 05/07/14 por dolor en epigastrio, posteriormente se localiza en espalda, intenso e incapacitante. Acompañado de insuficiencia respiratoria aguda, leve a moderada.

A la exploración física se encuentra pálido, diaforético. Signos vitales: FC: 110 lpm, FR: 25 rpm, TA: 120/80 mmHg. Tórax: síndrome de derrame pleural derecho. Abdomen distendido con hepatalgia. Extremidades sin datos.

Estudios de laboratorio

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pielonefritis, colecistitis crónica litiásica y enfermedad hepática difusa. Tomografía Axial Computarizada (TAC): paquipleuritis bilateral y derrame pleural bilateral acentuado en pulmón derecho.

Biometría hemática, química electrolitos séricos normales.

sanguínea

y

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para tuberculosis negativo

Procedimientos

Toracocentesis (300 ml) y análisis citobioquímico.

Proteínas 4100 mg/dL, DHL 3851 U/L, B.A.A.R negativo, pH 8, recuento celular 100 por uL, leucocitos 50 por campo.

Se reporta PFH: bilirrubinas: totales 5.01 mg/dL, BD 2.32 mg/dL, BI 2.64 mg/dL (Patrón mixto). Perfil para hepatitis: Reactivo para anti-HBsAg y antiHBcAg. Paciente mejora con tratamiento del dolor (AINE, derivados opiáceos y gabapentina) egresa el 16/07/14.

Reingresa el 21/07/14 por dolor intenso e incapacitante a nivel de T10-T11, de difícil control, añadiéndose paraplejía, 2/5 en MPD y 3/5 en MPI, hiporreflexia de reflejos rotulianos y aquilianos, sin pérdida de la sensibilidad ni disautonomías.

Glasgow 15/15.

Imagen por resonancia magnética (IRM) 27/08/14: reporta espondilositis a nivel de T7-T8, avulsión del muro posterior hacia el canal medular, mielitis transversa compresiva y cambios degenerativos facetales dorsales. Con alta probabilidad de mielitis transversa por tuberculosis, se descarta mediante PCR para tuberculosis negativo. (figura 1) El paciente fallece el 09/09/14 en su hogar, sin acudir al hospital. Por lo cual no se pudo determinar la causa exacta de su fallecimiento.

Radiografía de tórax: Derrame pleural derecho.

Ultrasonografía (USG): Derrame pleural derecho, Revista Mexicana de Neurociencia

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Reporte de Caso.

Mielitis transversa traumática en un paciente con Hepatitis B

se ha asociado VHB y su vacuna a enfermedad desmielinizante aguda, encefalomielitis diseminada aguda y mielitis transversa.9 El diagnóstico de MT exige determinar si verdaderamente nos encontramos ante un proceso medular, a veces se puede confundir con un cuadro del sistema nervioso periférico. Las diferencias clínicas, junto con los estudios del LCR, neurofisiológicos y de RM, nos permiten diferenciar ambas entidades.11

Figura 1. IRM T2 contrastada en la que se observa espondilositis a nivel de T7-T8 y mielitis compresiva con afectación al canal medular.

Discusión En la hepatitis B aguda de 95-96% de los pacientes sigue una evolución favorable y se recuperan por completo. Determinadas manifestaciones clínicas y datos de laboratorio anuncian una evolución tórpida. La mortalidad es muy baja (0.1%) pero aumenta en ancianos o con enfermedades subyacentes hasta 1%.5 La MT por procesos infecciosos más frecuente son los procesos virales, MT como manifestación extrahepática del VHB es rara y no se cuenta con una referencia clara de su frecuencia. Además

Revista Mexicana de Neurociencia

No existe ningún tratamiento hasta la fecha que haya demostrado clara evidencia de poder modificar el pronóstico funcional de la MT. Se administra de forma rutinaria tratamiento corticoideo intravenoso en dosis altas, al suponer un mecanismo inmunopatogénico.

Sorprendentemente, no existe ningún estudio controlado con placebo que demuestre dicha eficacia, sólo pequeños estudios que describen su efectividad, así como existen otros en contra del supuesto beneficio. La plasmaféresis se puede utilizar en casos moderados o graves que no responden a tratamiento corticoideo, pero tampoco se ha comprobado dicha eficacia con un ensayo controlado. No existe evidencia clara del beneficio de los tratamientos inmunomodulatorios.

En algunos centros utilizan ciclofosfamida en pulsos intravenosos para MT de difícil control.17 La mortalidad a los 3 meses de MT aguda es del 30%. El pronóstico de la MT se puede resumir en una regla de tercios: una tercera parte recobra la función neurológica completa o casi completa; otra queda con moderada discapacidad; y la última con graves secuelas. La recuperación, si ocurre, se suele observar a las ocho semanas, es más rápida a los 3 a 6 meses, y puede continuar más lentamente hasta los dos años después de la lesión. Se han descrito ciertos marcadores de peor pronóstico, como el dolor de espalda al inicio, la rápida progresión, shock medular y un nivel cervical.14 El desenlace fatal del paciente resulta interesante, ya que debemos considerar la posibilidad de una reactivación del VHB. La reactivación del VHB es consecuente a la replicación del virus en pacientes portadores inactivos o con infecciones

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Reporte de Caso.

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pasadas de VHB. Un 20-30% de los portadores inactivos pueden experimentar reactivaciones espontáneas relacionadas con el propio virus. En pacientes sometidos a inmunosupresión, como quimioterapia y trasplantados cardiacos y renales suelen presentar reactivación hasta en un 50%.12 Dicha reactivación se puede explicar en el paciente debido al tratamiento corticoide que adversamente deprime el sistema inmunitario. La reactivación se puede manifestar como un amplio espectro de escenarios desde una reactivación asintomática, hasta hepatitis agudas graves.

Conclusiones Paciente con hepatitis B sin daño hepático permanente, con derrame pleural bilateral e inflamación de las pleuras, así mismo se infiere que el VHB sea la etiología de la inflamación medular según reportes bibliográficos previos de hepatitis A, B, C asociadas a mielitis transversa.

El paciente fallece en su hogar el 09/09/14 sin poder determinarse la causa específica de muerte. Hay una fuerte correlación clínica del diagnóstico de hepatitis B seguido de alteración medular corroborado por RM y posteriormente la muerte del paciente. Se necesitarían estudios histopatológicos e inmunológicos para demostrar con certeza la etiología de la MT y así mismo

Declaración de conflictos de interés No existen potenciales conflictos de interés para ninguno de los autores, en este informe científico.

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su relación con el VHB. Sin embargo no se trata de series de casos que proporcione una fuerte evidencia que demuestre la correlación, únicamente encontramos asociaciones de casos.

Resulta controversial el tratamiento de MT mediante dosis altas de corticoides y la reactivación del VHB mediante su efecto inmunosupresor.

Por lo que se deben de llevar a cabo más estudios y de mayor alcance para valorar la relación riesgo-beneficio del tratamiento corticoideo en los pacientes con MT asociada a VHB y otras infecciones virales que también desencadenen MT.

Fuentes de financiamiento

Los autores no han declarado fuente alguna de financiamiento para este informe científico.

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Reporte de Caso.

Mielitis transversa traumática en un paciente con Hepatitis B

Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

Wingerchunk DM, Lennon VA, Pittock SJ, Lucchientti CF, Weinshenker BG. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006; 66: 1485-1489.

Takahashi- Fujigasaki J, Takagi S, Sakamoto T, Inoue K. Spinal cord biopsy findings of antiaquaporin-4 antobody-negative recurrent longitudinal myelitis in a patient with sicca symptoms and hepatitis C viral infection. Neuropathology 2009; 29: 472-479.

Akkad W, Salem B, Freeman JW, Huntington MK. Longitudinally extensive transverse myelitis following vaccination with nasal attenuated novel influenza A(H1N1) vaccin. Arch Neurol 2010; 67: 1018-1020.

Kim SY, Kim MG, Choi WC. Acute transverse myelitis after hepatitis A: Findings on magnetic resonance imaging. Gastroenterology and Hepatology 2008; 6: A28-A28.e.1.

Kincaid O, Lipton HL. Viral myelitis: an update. Curr Neurol Neurosci Rep 2006; 6: 469-474.

Mouelhi L, Mekki H, Houissa F, Debbeche R, Ben Rejeb M, Bouzaidi S, et al. Transverse myelitis associated with chronic viral hepatitis C. Tunis Med 2010; 88: 116-118.

Grewal AK, Lopes MB, Berg CL, Bennett AK, Alvez VA, Trugman JM. Recurrent demyelinating myelitis associated with hepatitis C viral infection. J Neurol Sci 2004; 224: 101-106.

Beeri R, Golan G, Newman D, Steiner I, Mevorach D, Brezis M. Tranverse myelitis heralding hepatitis A. J Clin Gastroenterol 1995; 20: 262-263.

Tyler KL, Gross RA, Cascino GD. Unusual viral cases of tranverse myelitis: hepatitis A virus and cytomegalovirus. Neurology 1986; 36: 855-858.

Kantoe D. Three-time recurrent tranverse myelitis associated with hepatitis C viral infection: The first case report. Journal of neuroimagining 2006; 16: 96.

Scotti G, Gerevini S. Diagnosis and differential diagnosis of acute transverse myelopathy: The role of neuroradiological investigations and review. Neurol Sci 2001; 22: pS69-S73.

Karaali-Savrun F, Altintas A, Saip S, Siva A. Hepatitis B vaccine related-myelitis? Eur J Neurol 2001; 8: 711-715.

Fux CA, Pfister S, Nohl F, Zimmerli S. Cytomegalovirus-associated acute transverse myelitis in immunocompetent adults. Clin Microbiol Infect 2003; 9: 1187-1190.

Agmon-Levin N, Kivity S, Szyper-Kravitz M, Shoenfeld Y. Transverse myelitis and vaccines: a multianalysis. Lupus 2009; 18: 1098-1204.

Annunziata P, Marroni M, Francisci D, Stagni G. Acute transverse myelitis and hepatitis C virus. Infez Med 2005; 13: 45-47.

Sampedro J, Garijo J. Mielitis Transversa y Hepatitis Aguda Tipo A. Seminario Médico 1994; 46: 103105.

Braunwald E, Isselbacher K, Petersdorf R, Wilson J, Martin J, Fauci A. Hepatitis viral aguda. In Harrison: Principios de Medicina Interna. 18th ed. México DF: McGraw Hill Editores; 2012.

Iñiguez-Martínez C, Mauri-Lerda J, Larrodé-Pellicer P, López L, Jericó-Pascual I, Morales-Asín F. Mielitis transversa aguda secundaria a la vacunación de la hepatitis B. Rev Neurol 2000; 31: 430432.

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Reporte de Caso.

Reporte de hermanas biológicas no gemelas con adenoma de hipófisis

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Reporte de caso Dhaity-Dhaity Guipson,1 Urbina-Martínez Enrique,2 Rodríguez-Vallejo Fanny,3 Lara-Torres Cesar Octavio,4 Nuñez-Zárate Patricia 1 1

Servicio de Neurocirugía del Centro Médico de Toluca, México.

2 Servicio de Otorrinolaringología del Centro Médico de Toluca, México.

3 Servicio de Medicina Interna/ Endocrinología/Diabetología del Centro Médico de Toluca, México.

4 Servicio de Patología del Centro Médico American British Cowdray (ABC), México.

Reporte de dos casos de hermanas biológicas no gemelas con adenoma de hipófisis en Centro Médico de Toluca Metepec Estado de México Case reports on two sisters with pituitary adenoma in the Toluca Medical Center, Metepec, Estado de México

Resumen Introducción:

El adenoma de hipófisis es considerado el tercer tumor cerebral en orden de frecuencia después de los gliomas y meningiomas y constituye el 10% de los tumores cerebrales primarias pero en la actualidad no esta reportado en hermanas no gemelas sin NEM I de ahí la importancia del presente reporte de casos con dos hermanas biológicas que se presentan simultáneamente con acromegalia secundario a adenoma de hipófisis somatotropas confirmado con inmunohistoquímica.

Casos clínicos: Se reportan dos hermanas no gemelas que acuden

por primera vez al consultorio con facies de acromegalia y cuyos estudios de Resonancia magnética de silla turca muestran adenoma de hipófisis intervenidas por neuroendoscopía transesfenoidal y diagnóstico histopatológico confirmatorio de macroadenomas de hipofisis.

Conclusión: La presentación de adenoma de hipófisis sin NEM I es más frecuente en hombres que en mujeres 2:1 y en las primeras dos décadas de vida pero en este reporte se presenta en dos hermanas simultáneamente en la quinta década de la vida lo que puede suponer otra alteración probable de otro gen diferente de la mutación de la proteína receptora del Aryl Hidrocarbono.

Palabras clave.

Acromegalia, adenoma de hipófisis, hermanas biológicas, receptora de aryl-hidrocarbono, tumores cerebrales primarios.

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Reporte de Caso.

Reporte de hermanas biológicas no gemelas con adenoma de hipófisis

Abstract Introduction: Pituitary adenoma is considered the third brain tumor

in order of frecuency after gliomas and mengiomas and constitute 10% of primary brain tumors. To our knowledge, no case report exist on non twin sisters without multiple endocrine neoplasia (MEN)-1.

Cases report: We report two not twin sisters that consulted for the

first time with acromgealy and whose eellar magnetic resonance imagin informed on pituitary adenoma and who undergone neuroendoscopical transfenoidal intervention. Hystopatological examination confirmed the existence of pituitary macroadenoma.

Conclusion:

The presentation of pituitary adenoma without MEN-I is more frecuent in men than in women with a 2:1 ratio, more common in the first two decades of life. This report describes two sister simultaneousely affected pituitary adenoma, which suggests that other genetic or environmental factors than the gene for arylhidrocarbon receptor may contribute to the origin of this abnormal tissue proliferation.

Keywords Extrahepatic manifestations, hepatic manifestations, hepatitis B, immune-mediated myelitis, infectious myelitis, transverse myelitis.

Correspondencia: Guipson Dhaity. Servicio de Neurocirugía del Centro Médico de Toluca, México.

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Reporte de Caso.

Reporte de hermanas biológicas no gemelas con adenoma de hipófisis

Introducción La hipófisis es una estructura neuroendocrina compuesta formada por dos lóbulos, cada uno de ellos de origen embriológico, estructura, función y procesos patológicos diferentes. El lóbulo anterior más grande o adenohipófisis, es el lugar donde se produce una síntesis y secreción hormonal meticulosamente regulada y también es la localización fundamental de la afección hipofisaria más importante clínicamente. Está formado por una disposición topológica regulada de cinco tipos de células, cada una de las cuales produce una hormona distinta.

Estos cinco tipos de células son las somatotropas, las lactotropas, las corticotropas, las tirotropas y las gonadotropas y se distinguen funcionalmente por su capacidad para secretar hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL), corticotropina (ACTH), hormona estimulante del tiroides (TSH) y gonadotropinas (hormona lutenizante [LH] y hormona foliculoestimulante [FSH] respectivamente. Las capacidades secretoras y proliferativas de estas células están controladas por un equilibrio preciso entre las influencias tróficas hipotalámicas y los efectos de la retroalimentación negativa impuestos por las hormonas de los órganos afectados. Aunque la susceptibilidad es distinta, la transformación neoplásica puede afectar a cualquiera de estos tipos celulares de una forma multicausal y a través de varios pasos. El adenoma resultante conserva la capacidad secretora, las características morfológicas y la nomenclatura de las células donde se originó.

Además de las cinco poblaciones celulares hormonalmente activas antes mencionadas, se especula con la posibilidad de que exista un sexto tipo de células dispersadas aleatoriamente en el interior de la hipófisis normal. Estas células, conocidas como nulas, son hormonalmente inactivas y su contribución funcional a la hipófisis sigue siendo oscura. También podrían ser susceptibles de transformación neoplásica y darían origen a tumores hipofisarios frecuentes

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conocidos como adenomas de células nulas. Como estas células no producen cantidades mensurables de producto hormonal alguno, tanto ellas como sus respectivos tumores se conocen como no funcionantes.

Caso Clínico Paciente 1

Se trata de la paciente identificada con los iniciales MEGH con fecha de nacimiento: 2 de Junio de 1968. Edad: 46 años, Sexo: Femenino Nacionalidad: Mexicana que acudió a consulta el mismo día que su hermana en Centro Médico de Toluca sise en Metepec Estado de México el día Martes 5 de Febrero de 2014, como antecedentes heredofamiliares: Abuelos paternos finados desconoce causas, abuelo materno finado de cirrosis hepática alcoholnutricional, abuela materna viva aparentemente sana, padre de 69años de edad hiperuricémico, madre de 68 años de edad con osteoatritis de rodillas, una hermana menor con macroadenoma de hipófisis, 2 hermanos vivos sanos, un hijo vivo aparentemente sano, como antecedentes ginecoobstetricos menarca a los 12 años de edad, ritmo 28X3 días dismenorreica, IVSA a los 38 años de edad con pareja única sana, g1, parto 0, aborto 0, cesarea 1 por madre añosa, fecha de última cesarea 5 de noviembre de 2007, fecha de última menstruación en enero de 2014, miomectomía hace 8 años, último papanicolaou hace aproximadamene 2 años negativo para infección, última mastografía hace aproximadamente 2 años negativo para malignidad, niega colposcopía. Como antecedentes personales no patológicos es originaria de Toluca Estado de México y residente de Atlacomulco Estado de México desde hace 22 años, escolaridad secundaria, ocupación ama de casa, religión católica, estado civil casada, niega deportes, tabaquismo, alcoholismo ni drogadicción, alimentación regular en calidad y cantidad higiene personal normal con baño diario, habita casa propia con todos los servicios de urbanización, grupo sanguíneo O factor rh positivo, inmunización completa. De

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Reporte de Caso.

Reporte de hermanas biológicas no gemelas con adenoma de hipófisis

los antecedentes personales patológicos niega padecimientos congénitos, crónico-degenerativos, traumáticos ni transfusionales, alergias a penicilinas, metamizol, ranitidina, ergotamina, quirúrgicos miomectomía hace 8 años, plastía hiatal hace 5 años, Exantemáticos varicela a los 3 años de edad, la cual Inició padecimiento actual desde hace aproximadamente 6 años con cefalea bifrontal de predominio vespertino de moderado a intenso de tipo pulsatil acompañado de astenia, adinamia, mareo, acufenos, fotofobia, fonofobia, fosfenos, parestesias en la cara, alteración de la memoria reciente, alteraciones del ciclo menstrual mas espaciado de 2 semanas de duración, ronquido nocturno, crecimiento acral de manos y pies lo que causó aumento de una talla del calzado además de la nariz motivo por lo que visitó a múltiples particulares incluyendo neurólogos, endocrinólogos sin manejo por lo que acudió al INNN y una sobrina medico solicitó Resonancia y perfil hormonal hipofisario con lo que se diagnóstico y es enviada para tratamiento. A la exploración física Talla: 1.61m, Peso: 76 Kg. Presión Arterial: 134/84mmHg, Frecuencia Cardiaca: 75 /min, Frecuencia Respiratoria: 18/ min fascies acrómegalicas con macroglosia, obesidad.

Paciente 2

Se trata de la paciente identificada con las iniciales MGGH con fecha de nacimiento: 12 de Julio de 1969 edad actual: 44 años, sexo: femenino, nacionalidad: mexicana la cual acudió a consulta neurológica en Centro Médico de Toluca ubicado en Metepec Estado de México el día Martes cinco de Febrero de 2014, dentro de los antecedentes heredofamiliares abuelo paterno finados desconoce causas, abuelo materno finado de cirrosis hepática alcoholnutricional, abuela materna viva aparentemente sana, padre de 69 años de edad hiperuricémico, madre de 65 años de edad con osteoartritis de rodillas dedicada al hogar, una hermana con adenoma de hipófisis, 2 hermanos vivos aparentemente sanos, 2 hijos vivos sanos, 1 hijo finado de recién nacido de muerte súbito de la cuna. De los antecedentes ginecoobstetricos menarca 11 años de edad ritmo 28x3 días dismenorreica, IVSA a los 18 años de edad, G3, P2, C1 por prematurez, FUC: hace Revista Mexicana de Neurociencia

22 años, FUM: hace 19 años por histerectomía secundario a miomatosis uterina, Fecha de último Papanicolaou hace 3 años negativo a malignidad, último mastografía hace aproximadamente 6 meses negativo a malignidad, niega uso de anticonceptivos. De los antecedentes personales no patológicos práctica deportes caminata y correr, niega tabaquismo, alcoholismo ni drogadicción, grupo sanguíneo O factor rh positivo, inmunización completa. Y personales patológicos es alergica a penicilina, sulfas, metamizol, acido acetilsalicilico y propofol, resección de lunar del pie izquierdo hace aproximadamente 2 años, resección de hidrosalpinx hace 1 años en febrero de 2013 bilateral, varicela a los 3 años de edad, la cual Inició padecimiento actual desde hace aproximadamente 2 años con cefalea de moderada intensidad de predominio matutino de tipo pulsátil a opresivo de predominio frontoparietal continuo persistente acompañado de crecimiento acral desproporcionado caracterizado por crecimiento de tamaño de la lengua con ronquido y apnea nocturna lo que obliga a dormir sentada, crecimiento de la nariz aumento de tamaño de la medida de los zapatos, así como alteración de la memoria reciente, y de la visión motivo por lo que junto con su hermana decidió acudir a consulta. Clínicamente Talla: 1.59m, Peso: 71 Kg, T/A: 131/83 mmHg, F.C: 76 /min, F.R: 18/ min, fascies acromegálica, macroglosia, estrias abdominales. Se solicitó estudio de Resonancia Magnética Nuclear de Silla Turca donde se aprecia una tumoración intra y suprasellar que comprime quiasma óptico borrando cisternas suprasellares motivo por lo que fue enviada preoperatoriamente a valoración neurpsicológica, endocrinológica y otorrinolaringológica y fue sometida a resección endoscópica de macroadenoma de hipófisis el día viernes 21 de marzo de 2014 con reporte histopatológicos de macroadenoma y se solicita estudio de inmunohistoquimica positivo para hormonas de crecimiento.

A ambas pacientes se les realiza una historia clínica detallada con estudios de laboratorio completo y gabinete como tomografía toracoabdominal para buscar patología a otro nivel lo que nos descarta la posibilidad de una Neoplasia Endocrina Múltiple tipo I (NEM I), se les hace firmar consentimiento

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Reporte de Caso.

Reporte de hermanas biológicas no gemelas con adenoma de hipófisis

informado además de aviso de privacidad para manejo de datos personales para fines clínicas, de estudio, diagnóstico, tratamiento y para poder publicar como reportes de casos, se les solicitaron estudios de Resonancia Magnética Nuclear de silla turca con tumoración hipointensa de crecimiento suprasellar borrando cisternas y comrpimiendo quisma óptica de manera superior por lo que ambas fueron valoradas por neuroftalmología con Prueba campimétrica all points y en ambas se aprecian hemianopsia bitemporal, valoración neuropsicológica además del minimental Test, valoración endocrinológica con perfil hormonal hipofisaria completa incluyendo perfil tiroidea positivo únicamente para hormona de crecimiento, valoración otorrinolaringológica preoperatoria con seno frontal bien neumatizado y sin datos de sinusitis. Fueron hospitalizadas un día previo a la cirugía para revaloración y manejo endocrinológico preoperatoria por abordaje transeptal transesfenoidal endoscópica conjunto de Neurocirugía y Otorrinolaringología para resección de la tumoración. La paciente 1 intervenida el día Viernes 28 de Febrero de 2014 y la paciente 2 fue intervenida por el mismo método el día Viernes 21 de Marzo de 2014 se reseccan las tumoraciones en ambas clasificando dichas resecciones del tipo C de la Clasificación de Dr. Guinto Balanzario y la totalidad de la muestra fue enviado a patología en la primera paciente con reporte patológico Qx 185-14 de Macroadenoma de hipófisis y la Inmunohistóquímica del día 4 de Abril de 2014 CL-14-070 con positividad difuso de Hormona de crecimiento para las células neoplásicas, la segunda paciente estudiada Qx 19314 reportando macroadenoma de hipófisis con Inmunohistoquímica CL14069 del día 24 de Abril de 2014 positivo para hormona del crecimiento

Discusión Los tumores de hipófisis representan el 10% de las neoplasias del SNC, presentándose más frecuentemente en la tercera y cuarta década de la vida, afectando por igual a hombres y mujeres.

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Constituyen la tercera neoplasia por orden de frecuencia de todas las neoplasias intracraneales primarias, detrás de gliomas y meningiomas.

Su origen es principalmente a partir de la adenohipófisis; los tumores de la neurohipófisis son raros. Se manifiestan por síntomas visuales, amenorrea-galactorrea, pérdida de la libido, acromegalia (crecimiento de manos, pies, lengua, etc., por aumento de la hormona de crecimiento) o síndrome de Cushing (hipertensión arterial, diabetes, obesidad centrípeta, etc.).Pueden estar asociados al síndrome de neoplasia endocrina múltiple (NEM), especialmente el tipo I. La incidencia por edad y sexo varía según el tipo de tumor. En general, los adenomas de la hipófisis son tumores de adultos; menos del 10% se presenta en niños.

Los prolactinomas tienen un predominio femenino de 4-5 : 1, y se ven generalmente en adultos jóvenes.

Los adenomas corticotropos también se presentan principalmente en mujeres; el 22% de los casos se da en niñas o adolescentes. Los tumores de secreción de hormona del crecimiento tienen un predominio masculino de 2:1. Los microadenomas son definidos como adenomas hipofisiarios con un diámetro, de 10 mm o inferior; los macroadenomas son mayores de 10 mm.

La predisposición familiar de adenoma de hipófisis es frecuente en tumor endocrino múltiple tipo I (NEM 1) lo que se descarto en las dos pacientes.

En el presente estudio se presentan los casos de dos hermanas biológicas de los mismos padres que debutan con cuadro clínico de acromegalia de manera simultanea además de hipertensión arterial Sistémica en la mayor de ellas lo que nos llevó al diagnóstico confirmado por resultados de patología y Marcadores tumorales. Mucho autores, incluyendo un articulo publicado por la clínica Mayo, hablan de una predisposición familiar para los tumores de la hipófisis lo que sugiere un factor genético no hereditario pero en la revisión hecha de la literatura no ha habido artículos o reportes de casos de hermanas gemela o no gemelas con adenoma de manera simultanea ya que lo revisado apuntan a casos esporádicos aún cuando los casos de mutaciones familiares pueden occurir sin una

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Reporte de Caso.

Reporte de hermanas biológicas no gemelas con adenoma de hipófisis

historia familiar previa como es en estas dos hermanas para tumores secretores de prolactina y Hormona de crecimiento debido a una mutación genética del gen de la proteína-Receptor de aryl hidrocarbono pero la edad de ocurrencia puede ser en infantes adolescentes o sea a edades mas tempranas lo que no ocurre en estas dos pacientes del caso de cuarenta y seis y cuarenta y cuatro años de edad las dos.

Conclusiones En conclusión los adenomas de hipófisis ocurren mas frecuentemente en la tercer y cuarta década de la vida siendo los acromegalias mas frecuentes en hombres con una proporción de 2:1 comparado con las mujeres mientras que en el presente reporte de casos la acromegalia es lo que llevó al diagnóstico lo que nos hace pensar que la acromegalia puede ser una forma genética de adenoma de hipófisis con mayor posibilidad de trasmisión genética no hereditaria esporádica ya que según la historia clínica no hay ningún otro familiar con dicha patología por lo que se llevará a cabo un seguimiento estricto del caso para ver si hay alguna predisposición clínica para una recurrencia tumoral en alguno de las dos hermanas. En este reporte se presenta en dos hermanas simultáneamente en la quinta década de la vida lo que puede suponer otra alteración probable de otro gen diferente de la mutación de la proteína receptora del Aryl-Hidrocarbono?

Declaración de conflictos de interés No existen potenciales conflictos de interés para ninguno de los autores, en este informe científico.

Fuentes de financiamiento

Los autores no han declarado fuente alguna de financiamiento para este informe científico.

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Agradecimientos

Al Centro Médico de Toluca por permitirnos el uso de sus instalaciones y de la tecnología con la que cuenta para poder llevar a cabo nuestros procedimientos neuroendoscópicos, a los esposos de ambas pacientes por firmar consentimientos informados para la publicación de estos dos casos y todos los que hicieron posible dicha publicación.

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Reporte de Caso.

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Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

Sharma S, Rakoczy S, Brown-Borg H. Assessment of spatial memory in mice. Life Sci 2010; 87: 52136.

Erickson DX (expert opinion). Mayo Clinic, Rochester, Minn. Aug. 21, 2012.

Martinkova J, et al. Impulse control disorders associated with dopaminergic medication in patients with pituitary adenomas. Clinical Neuropharmacology 2011; 34: 179.

Dorsey JF, Hollander AB, Alonso-Basanta M, et al. Chapter 66: Cancer of the central nervous system. In: Niederhuber JE, Armitage JO, Dorshow JH, Kastan MB, Tepper JE, eds. Abeloff’s Clinical Oncology. 5th ed. Philadelphia, Pa. Elsevier: 2014.

Feelders RA, de Bruin C, Pereira AM, et al. Pasireotide alone or with cabergoline and ketoconazole in Cushing’s disease. N Engl J Med 2010; 362: 1846-1848.

Hornyak M, Couldwell WT. Multimodality treatment for invasive pituitary adenomas. Postgrad Med 2009; 121: 168-176.

Pituitary tumors information page. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. http:// www.ninds.nih.gov/disorders/pituitary_tumors/pituitary_tumors.htm. Accessed Aug. 6, 2012.

Pituitary tumors. American Cancer Society. http://www.cancer.org/Cancer/PituitaryTumors/ DetailedGuide/index. Accessed Aug. 6, 2012.

Pituitary tumors treatment — Health professional version. National Cancer Institute. http://www. cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/pituitary/HealthProfessional. Accessed Aug. 6, 2012.

Ferri FF. Ferri’s Clinical Advisor 2013: 5 Books in 1. Philadelphia, Pa.: Mosby Elsevier; 2012. http:// www.mdconsult.com/books/about.do?eid=4-u1.0-B978-0-323-08373-7..00002-9&isbn=978-0323-08373-7&about=true&uniqId=343863096-23. Accessed Aug. 6, 2012.

Vierimaa O, Georgitsi M, Lehtonen R, et al. Pituitary adenoma predisposition caused by germline mutations in the AIP gene. Science 2006; 312:1228-1230.

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Reporte de Caso.

Memantina en deterioro cognitivo tardío por radioterapia

Reporte de caso Schiappacasse-Cocio Guido,1 González-Soto Patricio 2

Utilidad de la Memantina en deterioro cognitivo tardío por radioterapia: Reporte de caso clínico y revisión de la literatura

1

Policlínico de oncología. Centro Médico Integral; Villa Alemana, V región, Chile.

2 Laboratorio de investigación en ciencias biológicas. Universidad de Valparaíso; Valparaíso, V región, Chile.

Utility of the memantine in late cognitive deterioration secondary to radiotherapy: Case report and literature review

Resumen Introducción:

Las complicaciones tardías a nivel del sistema nervioso central por radioterapia cada vez son más frecuente, deteriorando considerablemente la calidad de vida del paciente; y no contamos con un tratamiento farmacológico aprobado para el deterioro cognitivo tardío.

Reporte de caso:

Se presentó en un paciente que cursa con deterioro cognitivo tardío por radioterapia, un beneficio terapéutico manifiesto con memantina para su disfunción neuro-cognitiva.

Conclusiones:

La memantina podría ser útil en el tratamiento del deterioro tardío por radioterapia. Sin embargo, se requiere de información derivada de ensayos clínicos para concluir que la memantina es efectiva en demencia tardía por radioterapia.

Palabras clave.

Deterioro cognitivo por radioterapia, disfunción cognitiva, memantina

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Reporte de Caso.

Memantina en deterioro cognitivo tardío por radioterapia

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Abstract Introduction:

Late CNS complications secondary to radiotherapy are more frequently seen, affecting significantly the patients’ quality of life. There is no approved pharmacological treatment for this type of late cognitive decline.

Case report:

We evaluated clinically a patient with late cognitive decline attributed to radiotherapy. A trial with memantine showed benefits on his cognitive performance. A statistical analysis was in use type goodness of fit with statistics chi square, to evaluate the impact of the medicament in this case with cognitive late dysfunction. There was obtained a beneficial not attributable result at random.

Conclusions:

Memantine could be useful in the treatment of late cognitive decline due to radiotherapy. However, it is necessary information derived from clinical trials to conclude that memantine is effective in tardive dementia associated with radiotherapy.

Keywords Cognitive deterioration for radiotherapy, cognitive dysfunction, memantine

Correspondencia: Guipson Dhaity. Servicio de Neurocirugía del Centro Médico de Toluca, México.

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Reporte de Caso.

Memantina en deterioro cognitivo tardío por radioterapia

Introducción

innovadores en un intento de mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

La radioterapia es citotóxica sobre células tumorales y sanas; incluyendo las de origen encefálico. Pese a la utilización de nuevos esquemas de radioterapia y la radiocirugía, las lesiones neurológicas centrales han ido aumentando en los últimos años, dado ausencia de márgenes de seguridad establecidos con exactitud en la aplicación de la radioterapia, la mayor suceptibilidad individual al daño neurológico por radioterapia asociado a aumento de factores de riesgo vascular (tabaquismo, dislipidemia, diabetes mellitus); y la mayor sobrevida del paciente oncológico.

Caso Clínico

La incidencia de complicaciones neurológicas en relación con la radioterapia depende del esquema de tratamiento empleado (técnica de aplicación, volumen del campo irradiado, dosis total empleada y fraccionamiento de ésta), la edad del paciente, la presencia de edema cerebral previo, la existencia de enfermedades concomitantes y tratamientos simultáneos (quimioterapia), la susceptibilidad individual a los efectos de la radioterapia y la supervivencia tras el tratamiento.1-3 Las complicaciones agudas (se presentan en horas o días) o subagudas (en menos de 6 meses) son transitorias y leves, y su curso puede mejorar mediante uso de corticoides. Sin embargo, las complicaciones tardías (más de 6 meses) suelen producir cuadros progresivos e irreversibles para los que no existen tratamientos eficaces. Su incidencia está aumentando como consecuencia del incremento de la supervivencia de los pacientes oncológicos. Esto tiene gran importancia clínica porque, al contrario de las complicaciones agudas o subagudas, suelen ser irreversibles, incapacitantes y responder mal al tratamiento, siendo consecuencia de la necrosis isquémica y desmilinización secundaria al daño vascular (daño directo sobre células endotelialesy oligodendrocitos), junto con diferente interacciones celulares y moleculares (daño indirecto celular por radioterapia).4-6 Dado que no existe un tratamiento eficaz para esta patología es importante usar medicamentos

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Paciente de 65 años de edad, ingeniero civil industrial, tabáquico crónico. Hace 1 año se le diagnosticó un cáncer pulmonar de células pequeñas estadio limitado que se trató con quimiorradiación en base a Cisplatino y Etopósido.

Y posteriormente, dada remisión completa recibió Irradiación Cerebral Profiláctica precoz (ante de 6 meses de iniciada la inducción), dado que mejora la sobrevida y disminuye la incidencia de metástasis cerebrales posteriores.

Presenta un cuadro progresivo de 1 mes de evolución caracterizado por desorientación temporo-espacial, dificultad gradual en el reconocimiento de miembros de la familia, dificultad para almacenar nueva información, dificultad en la lectura y escritura; a lo que se agrega ideas deliriosas y alucinaciones auditivas y visuales sobre la temática de familiares ya fallecidos. En la primera consulta destaca apatía y falta de comunicación con interlocutor.

La evaluación cognitiva presentó una puntuación en Test Minimental 13/30. Pero como la edad y años de estudios influye en el test, fueron estas variables consideradas en el estudio, determinando un corte en 27 puntos aplicados a este caso en particular.

Sin embargo, es escasa la valoración de este test en pacientes oncológicos sometidos y radioterapia y su capacidad puede ser menor para detectar la expresión de lesiones cortico-subcortical de sustancia blanca por radioterapia. 7 Es por eso que se aplicó en conjunto con el Cuestionario de la Actividad Funcional de Pfeffer, test de fácil aplicación que mide capacidad funcional para desempeñarse en actividades instrumentales de la vida diaria y que además tiene alta correlación con el deterioro cognitivo. En éste tenía una puntuación de 30 (valor mayor ó igual a 6 indica dependencia funcional).

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El nivel de escolaridad influye menos sobre las actividades diarias que un test cognitivo y su aplicación conjunta como en este caso mejora significativamente la especificidad, valor predictivo negativo y el valor global de la evaluación.8 La evaluación con el cuidador reveló un Inventario Neuropsiquiátrico de Cummings de 51 (Delirios 9; Alucinaciones 9; apatía 9; Desinhibición 9; Agitación 9; Depresión 6).9 Este test tiene un elevado rendimiento psicométrico para evaluar síntomas no cognitivos en un paciente con demencia, como en nuestro caso que es positivo para alteraciones psicopatológicas; y además se correlaciona con la gravedad de la demencia con un coeficiente de fiabilidad entre 0,51 a 0,97 para frecuencia y entre 0,51 y 1 para gravedad. La validación española para este test muestra alta tasa de sensibilidad para las subescalas a medir,10 lo que lo hace un test fiable a la hora de aplicarlo en población latina como en nuestro caso.

Los test psicométricos aplicados determinan que estamos en presencia de un paciente con demencia severa, ¿pero cuál es su etilogía?.

Al respecto, examen físico normal. Exploración neurológica dirigida mostró discurso repetitivo, fuerza muscular normal con aumento del tono en extremidades y presencia de reflejos primitivos (palmopalmar bilateral y reflejo de prensión positivos) sin signos meníngeos.

Al laboratorio destaca hemograma y niveles de vitamina b12 y ácido fólico normales. Sin clínica de déficit de vitamina B6. Proteína c reactiva en rango normal. Función renal, electrolitograma, perfil hepático, amonemia, glicemia, perfil tiroideo normal y examen de orina normal. Scanner con contraste de tórax y abdomen y pelvis no evidencia recaída de la enfermedad neoplásica. Electroencefalograma digital normal. Líquido cefalorraquídeo normal.

La Resonancia Magnética Nuclear Encefálica con doble contraste en base a Gadolinio mostró lesiones sugestivas de leucoaraiosis e infartos lacunares dispersos en sustancia blanca con predominio subcortical frontal con signos de atrofia de hipocampo (Figura 1). A la angiorresonancia de Revista Mexicana de Neurociencia

Figura 1. Tomografía por emisión de positrones con radioglucosa muestra hipometabolismo cortical frontal que apoya diagnóstico de necrosis cortical frontal. vasos craneales, el paciente tenía estenosis arterial de los vasos pequeños en las ramas segmentarias de la arteria cerebral anterior con predominio derecho. Se diagnosticó demencia asociada a radioterapia, teniendo en cuenta el daño focal en el área subcortical frontal (la necrosis cerebral focal), y la enfermedad cerebrovascular a causa de la estenosis de los vasos y sobre todo a la estenosis en sitios inusuales de las arterias cerebrales (ramas segmentarias de la arteria cerebral anterior). Cabe señalar que las secuencias para resonancia de perfusión presentaron una disminución del volumen sanguíneo cerebral relativo y las de difusión un coeficiente de difusión aparentemente mayor en el área subcortical frontal; lo que apoya la necrosis cerebral focal por radioterapia y aleja la posibilidad de recurrencia de la enfermedad neoplásica en esa zona.11,12 Los estudios de glucosa mediante Tomografía por Emisión de Positrones mostraron imágenes hipometabólicas en región frontal, apoyando el diagnóstico de radionecrosis y alejando la posibilidad de recurrencia de la enfermedad neoplásica (Figura 1). En comité clínico formado

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oncología médica, neuropsiquiatra y farmacólogo decide tratamiento inicial con: a) dexametasona 4 mgr cada 12 horas oral dado la presencia de necrosis cortical focal. b) Antipsicótico tipo neuroléptico atípico (Risperidona en dosis creciente hasta 3 mgr cada 12 horas vía oral). c) Y benzodiazepina de vida media intermedia (Clonazepam 2 mgr noche vía oral) para manejo de agitación psicomotriz nocturna.

Al mes la evaluación global del paciente no hubo efectos perjudiciales sobre presión arterial y metabolismo de la glucosa. Sin embargo continuó fumando, pero disminuyó dosis de una cajetilla de 20 cigarrillos al día a media cajetilla al día (su señora lo atribuye a que su marido está más tranquilo y con menos ansiedad).

Con respecto a las ideas deliriosas y alucinaciones visuales y auditivas se obtuvo respuesta parcial sin exacerbarse somnolencia diurna, pero no hubo mejoría en la función cognitiva y actividades funcionales.

Ante aquello, comité clínico y ético del Centro Médico Integral regido por declaración de Helsinki, sabiendo que no existe tratamiento farmacológico aprobado para el deterioro cerebral tardío asociado a radioterapia ni ningún reporte en el orbe de uso de Memantina en deterioro orgánico cerebral tardío instalado por radioterapia, decide agregar experimentalmente y tras consentimiento informado de esposa del paciente, antagonista de receptor N Metil D Aspartato (NMDA) de glutamato tipo Memantina (antagonista no competitivo del tono glutaminérgico, voltaje dependiente y de afinidad moderada). Se decide iniciar dosis de 10 mgr al día oral sin escalar dosis, dado que el paciente es fumador y la nicotina puede influir sobre el trasporte catiónico renal de la memantina, aumentando sus concentraciones plasmáticas y efectos adversos. Además, este fármaco disminuye el efecto de los neurolépticos; y una mayor dosis podría, por ende, ser perjudicial bloqueando el efecto obtenido por Risperidona sobre síntomas psicóticos.

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A los 2 meses se realiza segunda reevaluación.

Su esposa informó una mejoría significativa en el deterioro cognitivo, alucinaciones y trastornos del comportamiento. Además, el paciente mostró una mejoría significativa en el lenguaje y disminución de apatía, en lo informado por su esposa y también detectado por la evaluación clínica, junto con una evidente mejora en su capacidad de comunicarse verbalmente con el equipo médico.

En ese momento, el paciente estaba más activo y demostró una mejoría en locomoción. En la evaluación psicométrica el Test de Minimental subió su puntuación de 13 a 20, el Test de Actividades Funcionales mejoró disminuyendo su puntuación de 30 a 20; y en el Test de Cummings también se observó beneficio disminuyendo su puntuación de 51 a 30. Se realiza prueba de bondad de ajuste utilizando estadística chi2. Con nivel de significancia Alfa=0,05 se obtiene que las mejoras en la puntuación de los test psicométricos es estadísticamente significativo con terapia inicial más Memantina en relación a estado basal; lo que no ocurrió al comparar estado basal versus terapia inicial lo que apoya la hipótesis alterna “la Memantina tiene un efecto terapéutico beneficioso en la demencia por radioterapia” (Figura 2).

Ya trascurrido un mes de la segunda reevaluación estando en enero del año 2015, el paciente se mantiene estable sin variación de su evaluación psicométrica, siendo el fármaco bien tolerado sin presentar efectos adversos de consideración.

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60 50 40 Minimental 30

Pfeffer Cummings

20 10 0 Evaluación inicial

Terapia inicial

Terapia inicial más Memantina

Figura 2. para grado de libertad de 2 no existe una diferencia significativa entre los test psicométricos aplicados al paciente en su evaluación inicial y al mes de tratamiento con terapia inicial (p=0,3); pero si existe una mejoría estadísticamente significativa entre la evaluación inicial y la terapia inicial más memantina con p menos de 0.05.

Discusión Pese a que no existe un tratamiento farmacológico aprobado para tratar específicamente la demencia tardía por radioterapia y ningún reporte del uso de Memantina en deterioro cognitivo tardío por radiación, basamos esta indicación en: a) Estudio RTOG 0614,13 randomizado, placebocontrol, doble ciego, con n = 442, en donde pacientes con metástasis cerebrales tratados con cirugía o Radiocirugía y posteriormente Radioterapia Cerebral Total se randomizaron a placebo o memantina dentro de los 3 primeros días de iniciada la radioterapia hasta por 6 meses. No hubo diferencias en la Sobrevida Libre de Progresión ni Sobrevida Global, pero en el brazo con Memantina hubo un menor deterioro de las funciones ejecutivas hasta por 6 meses que duró seguimiento del estudio. Esto demuestra el beneficio en prevención primaria de complicaciones agudas y subagudas por radioterapia. Pero, se requiere un mayor tiempo de seguimiento para comprobar si Revista Mexicana de Neurociencia

la Memantina tiene efecto preventivo sobre las complicaciones neurológicas tardías en Sistema Nervioso Central por radioterapia. b) En randomización con n = 321, la Memantina en relación a placebo en demencia vascular leve a moderada mejora la función cognitiva y el comportamiento global sin presentar mayores efectos adversos en forma significatica.14 Y dado que la demencia por radioterapia también hay deterior vascular, se extrapola que al igual que en ésta hay deterioro por neurotoxicidad, dada mayor actividad glutamatoérgica, efecto antagonizado por la memantina.

Es importante este reporte por ser la primera comunicación a nivel del orbe de la utilidad de este fármaco en deterioro cognitivo tardío por radioterapia, con las implicancias que conlleva en la calidad de vida del paciente y su entorno familiar.

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Conclusiones Este reporte muestra un efecto terapéutico beneficios, no debido al azar, de la memantina en el deterioro cognitivo tardío por radioterapia; siendo un primer paso que nos permite válidamente instar a los equipos de investigación del orbe a seguir investigando sobre el tema y realizar estudios fase 3, con n significativo, randomizados y doble ciego, para obtener mayor evidencia que confirme si es útil el uso de Memantina en el deterioro neurocognitivo tardío por radioterapia ya instalado.

Declaración de conflictos de interés No existen potenciales conflictos de interés para ninguno de los autores, en este informe científico.

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Fuentes de financiamiento

Los autores no han declarado fuente alguna de financiamiento para este informe científico.

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Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Cross NE, Glantz MJ. Neurologic complications of radiation therapy. Neurol Clin N AM 2003; 21: 249-277.

Chi D, Béhin A, Delattre JY. Neurologic complications of radiation therapy. In: Schiff D, Kesari S, Wen PY, eds. Cancer neurology in clinical practice. Neurologic complications of cancer and its treatment, 2008: 259-286.

De Angelis LM, Posner JB. Side Effects of radiation therapy. In: De Angelis LM, Posner JB, eds.

Neurologic complications of cancer, 2009: 511-55.

Wong CS, Van der Kogel AJ. Mechanisms of radiation injury to the central nervous system: implications for neuroproteccion. Mol Interv 2004; 4: 273-284.

Kim JH, Brown SL, Jenrow KA, Ryu S. Mechanisms of radiation-induced brain toxicity and implications for future clinical trials. J Neurooncol 2008; 87: 279-286.

Soussain C, Ricard C, Fike JR, Mazeron JJ, Psimaras D, Delattre Y. CNS complication of radiotherapy and chemotherapy. Lancet 2009; 374: 1639-1651.

Meyers C, Wefel J.The use of the mini-mental state examination to assess cognitive functioning in cancer trials: no ifi, ands, buts, or sensitivity. Journal of Clinic Oncology 2003; 21: 3557-3558.

Quiroga P, Albala C, Klaasen G. Validation of a screening test for age associated cognitive impairment in Chile. Rev. méd. Chile 2004; 132: 467-478.

Cummings JL, Mega M, Gray K, Rosenberg-Thompson S, Carusi DA, Gornbein J. The Neuropsychiatric Inventory: Comprehensiveassesment of psychopatology in dementia. Neurol 1994; 44: 2308-2314.

Vilalta J, Lozano M, Hernández M, Llinás J, López S, López L. Neuropsychiatric Inventory: propiedades psicométricas de su adaptación al español. Neurol 1999; 29: 9-15.

Giglio P, Gilbert MR. Cerebral radiation necrosis. Neurologist 2003; 9: 180-188.

Yang I, Huh NG, Smith ZA, Han SJ, Parsa AT. Distinguishing glioma recurrence from treatment effect after radiochemotherapy and immunotherapy. Neurosurg Clin N Am 2010; 21: 181-186.

Brown PD, Shook S, Laack NN, Wefel JS, Choucair A, Suh JH, et al. Memantine for the prevention of cognitive dysfunction in patients receiving whole-brain radiation therapy (WBRT): first report of RTOG 0614, a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Int J radiat 2012; 84: 1-3.

Orgorozo JM, Rigaud AS, Stöffler A, Möbius HJ, Forette F. Efficacy and safety of Memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo-controlled trial. Stroke 2002; 33: 1834-1839.

Revista Mexicana de Neurociencia

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