Rev Mex Neuroci 2015;16(3):1-57 by Salvador Orozco

Mayo-Junio Volumen 16, Año 2015 Número 3

Revista Mexicana de

Neurociencia

Revista Mexicana de Neurociencia 2015; 16(3): 1-57

Publicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C.

Órgano Oﬁcial de Difusión de la AMN

www.revmexneuroci.com / ISSN 1665-5044

Academia Mexicana de Neurología, A.C.

Contribución Original. Deterioro cognitivo en pacientes con esclerosis múltiple del occidente de México

Contribución Original Macías-Islas Miguel Ángel,1 Aguayo-Arelis Adriana,1,2 Rábago Barajas Brenda Viridiana,1,2 Velázquez Quintana Merced,3 Martínez-Tapia María Elena,3 Arango-Lasprilla Juan Carlos 4

Departamento de Neurociencias, Centro Universitario Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara, México. 2 Licenciatura en Psicología, Instituto Vocacional Enrique Díaz de León. Guadalajara, México. 3 Unidad de Investigación en Salud. Chihuahua, México. 4 Universidad de Deusto, Bilbao España.

Deterioro cognitivo en pacientes con esclerosis múltiple del occidente de México Cognitive impairment in patients with multiple sclerosis from Western Mexico

Resumen Introducción: El deterioro cognitivo (DC) impacta la calidad de vida de las personas con esclerosis múltiple (EM).

Objetivo: Definir el patrón del DC en pacientes con EM y compararlo

con población sin EM de la región centro-occidental de México, utilizando la Batería Neuropsicológica de Screening en Esclerosis Múltiple.

Métodos:

Estudio observacional retrolectivo, realizado entre personas con edad, sexo y escolaridad similares.

Resultados: Participaron 177 personas en cada grupo. Se encontró

que el 64% de los enfermos cursan con DC, 25% en grado leve y 39% severo. Los pacientes con EM presentaron un riesgo 18.8 veces mayor de padecer algún tipo de DC, en comparación con el grupo control (RR=18.8, IC 8.5-41.6). El mejor pronóstico de la función cognitiva se relaciona con el sexo femenino, edad <32 años, escolaridad >13 años, EDSS <6.5, forma clínica con recurrencias, evolución de la enfermedad <5 años y ausencia de depresión.

Conclusiones: En el occidente de México existe un alto índice de DC relacionado a la EM. La mayor afectación sucede en la memoria verbal, atención y velocidad en el procesamiento de la información.

Palabras clave. Esclerosis múltiple, Cognición, Demencia, Memoria,

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Abstract Introduction: Cognitive impairment (CI) impacts

the quality of life of people with multiple sclerosis (MS).

Objective: To define the pattern of CI in patients

with MS and to compare it with a healthy population from the western-central area of Mexico, using the Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests.

Methods:

An observational retrolective study carried out with people of similar age, sex, and education level.

to suffer from CI, in comparison with the control group (RR= 18.8, IC 8.5-41.6). The best predictor of cognitive function was the female gender, age < 32 years, education > 13 years, EDSS < 6.5, clinical form with recurrence, evolution of the illness < 5 years and the absence of depression.

Conclusions:

In the group of patients studied, there exists a high index of CI related to MS. The most significant clinical presentation occurred in verbal memory, attention span and information processing speed.

Results:

One hundred seventy-seven people participated in each group. It was found that 64% of the patients presented with CI, 25% of those with minor grade cognitive impairment and 39% of those with severe grade cognitive impairment. The patients with MS were 18.8 times more likely

Keywords Multiple Sclerosis, Cognition, Dementia, Memory

Correspondencia: Mtra. Adriana Aguayo Arelis Profesor Tiempo Completo, Instituto Vocacional Enrique Díaz de León. Coordinadora del Departamento de Investigación, Universidad Enrique Díaz de León. Profesor Departamento de Neurociencias, Universidad de Guadalajara, CUCS. Coordinación del Departamento de Neuropsicología de la Fundación Mexicana para la Esclerosis Múltiple. Teléfono: + 52 33 12297051 Enrique Díaz de León Sur Numero 404. Guadalajara, Jal. México, CP 44160 Correo electrónico: aaguayo25@gmail.com

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Introducción El deterioro cognitivo (DC) es una causa frecuente de discapacidad en pacientes con Esclerosis Múltiple (EM). Su alta prevalencia entre los enfermos, estimada entre 46 y 65%, contribuye a empeorar la calidad de vida, pues afecta su capacidad de realizar actividades cotidianas, la interacción social, función sexual y empleo. 1, 2, 3 A pesar del impacto, del DC apenas es considerado en el diseño de los principales instrumentos para medir la capacidad funcional en la EM, como la Escala Expandida de Estado de Discapacidad (EDSS). Además, la historia clínica neurológica y las pruebas de tamizaje como el Examen mínimo del estado mental (Mini Mental State Examination) resultan insensibles para su detección. Otros factores que contribuyen al poco estudio del DC en EM son la mayor notoriedad de los síntomas motores, visuales y de coordinación, así como la limitada disponibilidad de pruebas neuropsicológicas específicas o adaptadas para este grupo de pacientes. 4, 5 Por otra parte, la demostración de daño axonal y neurodegeneración en la EM,6 así como la evidencia de atrofia cerebral y los llamados “agujeros negros” en la Imagen de Resonancia Magnética (IRM) obligan a replantear la relevancia del DC en cualquier etapa de la enfermedad,7 y despiertan interés para que este parámetro sea considerado un punto primario de evaluación en los ensayos clínicos. Uno de los instrumentos más utilizados para evaluar el DC en EM es la Batería Neuropsicológica de Selección para EM (BNS-EM), la cual explora diversos dominios cognitivos que pueden verse afectados, como el daño a la memoria, atención, función viso-espacial, fluencia verbal y velocidad de procesamiento de información. 8 En México existen publicaciones sobre el perfil clínico y epidemiológico de la EM, 9 pero no hay estudios sistematizados sobre el perfil neuropsicológico y

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el DC, esto a pesar de que la EM se ha convertido en uno de los principales motivos de consulta en los hospitales de concentración de tercer nivel de atención del país. El presente estudio busca definir el patrón de deterioro cognitivo en pacientes de la región centro-occidental de México, utilizando para ello la BNS-EM.

Métodos El estudio se realizó a lo largo de dos años en dos centros de referencia para la atención de pacientes con EM, ambos ubicados en la ciudad de Guadalajara, Jalisco, México, utilizando un protocolo aprobado por la Universidad de Guadalajara. Los centros fueron la Fundación Mexicana para la EM, una institución privada sin fines de lucro y la Unidad Médica de Alta Especialidad del Centro Médico Nacional de Occidente, perteneciente al Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS). Estas instituciones reciben pacientes de los estados del centro occidente de México. Se utilizó un diseño observacional retrolectivo. Se incluyeron a 177 pacientes con EM como grupo de riesgo (GEM) y 177 personas sin ese diagnóstico (GC). Todos los participantes firmaron un consentimiento informado. El grupo de casos (GEM) eran personas de nacionalidad y residencia mexicana, mayores de 16 años de edad y con diagnóstico de EM acorde a los criterios de McDonald revisados en 2005, confirmados por un médico neurólogo con experiencia en esta patología. El grupo control (GC) estuvo integrado por personas con edad, sexo y escolaridad similares a los casos. Su origen fue la misma familia de los enfermos, estudiantes universitarios y la población abierta de Guadalajara, Jalisco.

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Los criterios de exclusión para ambos grupos fueron el déficit visual o auditivo severo. En el GC, también se excluyeron el abuso de sustancias tóxicas y la presencia de trastornos neurológicos o psiquiátricos. La hipótesis propuesta fue que las personas con EM tenían menor rendimiento cognitivo que las personas con las mismas características de sexo, edad y escolaridad. Mediante un cuestionario, se obtuvieron las variables sociales y demográficas; también se aplicó la BNS-EM adaptada por Rao, en la versión en español validada por Cáceres y colaboradores.10 Todas las pruebas se realizaron bajo condiciones ambientales similares y por neuropsicólogos entrenados. La BNS-EM, integrada por cinco pruebas, mide el funcionamiento de la memoria verbal, memoria visual, atención sostenida y de concentración, velocidad de procesamiento de la información y fluidez verbal. Tiene valores de sensibilidad del 71% y especificidad del 94%. Con esta batería, que se realiza en 25 a 35 minutos, puede conocerse el estado cognitivo de las personas con esclerosis múltiple. La Prueba Selectiva de Memoria (PSM), consiste en una lista de 12 palabras que el sujeto trata de repetir en 6 intentos consecutivos. Esta prueba obtiene puntuaciones de memoria verbal y permite diferenciar entre memoria de almacenamiento, memoria de recuperación y memoria diferida. La Prueba 7/24 del Recuerdo espacial mide el aprendizaje viso-espacial y la memoria diferida. La Prueba Auditiva Medida de Sumas Seriadas (PASAT, Paced Auditory Serial Addition Test), combina la evaluación de dos componentes cognitivos, la memoria de trabajo y la velocidad del procesamiento de la información auditiva, así como la habilidad de cálculo matemático. 11

En esta última, a diferencia de la prueba original, Rao realizó una adaptación para que sea aplicada en forma oral y de esta manera, evitar que la motricidad fina sea un factor confundidor. A diferencia de otras pruebas, la batería de Rao no tiene puntos de corte para establecer la presencia y tipo de DC. Así, en la validación al idioma español de ese instrumento, se consideró DC cuando el sujeto presentaba 2 ó más pruebas por debajo del percentilo 5. En este estudio, consideramos cognición normal cuando hubo 0 a 2 pruebas por debajo de una desviación estándar; DC leve con 3 a 5 pruebas y DC severo con 6 ó más. El análisis de los datos se realizó con el paquete SPSS para Windows versión 17.0. La estadística descriptiva analizó las variables edad, sexo, escolaridad y la puntuación individual de cada prueba para ambos grupos. Luego el GEM se analizó de acuerdo al grado de discapacidad y al tipo clínico de la enfermedad, considerando los criterios de Lublin emitidos en 1996; también se analizó en función del tiempo de evolución de la EM. El principal factor de confusión fue la depresión, por lo cual se controló esta variable aplicando el Inventario de Beck y estableciendo en el análisis su relación con el DC. Se utilizó la prueba paramétrica T de student para comparar el funcionamiento cognitivo en función de sexo, edad, escolaridad, discapacidad, forma clínica, tiempo de evolución y presencia de depresión. En todo el análisis se consideró que el valor de p<0.05 era significativo.

Finalmente, la Prueba de Fluidez verbal utiliza la tarea de la lista de palabras(Word-List) y la Prueba Dígito Símbolo evalúa atención y concentración.

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Resultados Se incluyeron en el estudio 354 personas, 177 en cada uno de los grupos. Todos eran mestizos. En ambos grupos la distribución por género fue similar, con 72.3% (n=128) mujeres y 27.7% (n=49) hombres (p<0.001). En el GEM, el rango de edad fue de 16 a 68 años, con una media de 34.5 ± 10.8 años. En el GC, la edad fluctuó entre 15 y 65 años, con una media de 34.3 ± 10.5 años (p=0.83). En cuanto a la escolaridad, el rango varió de 0 a 26 años de estudio, con un promedio de 13.2 ± 3.8 años en GEM y 13.4 ± 4.2 en GC (p=0.80). En el grupo de personas enfermas, el EDSS fluctuaba entre 0 y 8.5 (3.1 ± 1.8), con una evolución de 1 a 33 años (5.2 ± 4.1). Las formas clínicas encontradas fueron: 82% (n=144) con enfermedad remitente recurrente, 15% (n=27) se encontraban en fase secundaria progresiva y 3% (n=6) con enfermedad primaria progresiva. En conjunto, los sujetos del GEM tuvieron una diferencia estadísticamente significativa en todos los componentes de la BNS-EM (p<0.05, Tabla 1).

Sub prueba

Esclerosis Múltiple (n=177) Media

Prueba selectiva de memoria Memoria Largo Plazo Almacenamiento Memoria Largo Plazo Recuperación Memoria Diferida Prueba 7/24 de Recuerdo Espacial Respuestas correctas (ensayo 1-5) Memoria inmediata Memoria Diferida Fluidez Verbal PASAT Versión 3 segundos Versión 2 segundos Prueba Digito Símbolo

De acuerdo a las definiciones establecidas para determinar el DC, se encontró diferencia entre ambos grupos (p=0.001). En promedio, los pacientes del GEM tuvieron 4 pruebas por debajo de la desviación estándar, mientras que en el GC no tenían ninguna. Después de establecer los grados de DC, encontramos que en el grupo GEM el 36% (n=64) presentó cognición normal, el 25% (n=44) DC leve y un 39% (n=69) DC grave. Mientras tanto, en el grupo control el 97% (n=171) presentó cognición normal, 2% (n=4) DC leve y un 1% (n=2) DC grave. La diferencia entre ambos grupos fue estadísticamente significativa (p=0.001). En general, los pacientes con EM presentaron un riesgo 18.8 veces mayor de padecer algún tipo de DC, en comparación con el grupo control (RR=18.8, IC 8.5 – 41.6). Al realizar un análisis de riesgo por cada una de las pruebas, se pudo observar que el grupo de GEM presentó mayor riesgo de tener resultados anormales en todas las evaluaciones, en comparación con el GC. Destaca que en las pruebas de Fluidez verbal y PDS hubo mayor riesgo de resultado anormal (Tabla 2).

Grupo Control (n=177) Media

35.9 24.2 6.5

16.8 16.1 3.1

50.6 44.0 9.9

7.4 9.8 1.5

<0.001 <0.001 <0.001

24.8 3.3 4.3 32.4

9.0 2.0 2.2 11.3

30.5 6.2 6.3 47.2

3.7 0.8 1.3 6.8

<0.001 <0.001 <0.001 <0.001

32.1 24.2 33.4

18.9 16.4 16.2

47.0 39.4 52.6

7.5 8.3 7.8

<0.001 <0.001 <0.001

Tabla 1. Perfil cognitivo de ambos grupos Revista Mexicana de Neurociencia

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En relación al género, las mujeres obtuvieron mejores resultados en los ítems de almacenamiento (p=0.001), recuperación (p=0.001) y memoria diferida (p=0.001) de la PSM; Fluidez verbal (p=0.005), PASAT de 3 y 2 segundos (p=0.001 en ambas). De acuerdo a la edad, el punto de corte para el rendimiento en la BNS-EM fue a los 32 años. Las personas menores de esa edad, mostraron un mejor rendimiento cognitivo en relación al número de pruebas por debajo de una desviación estándar (Figura 1), así como diferencias estadísticamente significativas en la PSM de almacenamiento (p=0.001), recuperación (p=0.001) y memoria diferida (p=0.001). También en la Prueba 7/24 de respuestas correctas (p=0.010), PASAT de 3 segundos (p=0.002), PASAT de 2 segundos (p=0.042), y PDS (p=0.008). Por escolaridad, los sujetos con más de 13 años de estudio tuvieron mejor rendimiento en todas las pruebas de la BNS-EM (p<0.005). Respecto a la discapacidad, las personas con EDSS ≤ 6.5 tuvieron mejor puntuación en todas las pruebas (p<0.005). En cuanto a las formas clínicas de la EM, los sujetos con formas progresivas tuvieron menor puntuación que los de forma recurrente en la Prueba 7/24 en sus ítems de respuestas correctas (p=0.001),

Sub prueba

Riesgo Relativo

Prueba selectiva de memoria Memoria Largo Plazo Almacenamiento Memoria Largo Plazo Recuperación Memoria Diferida Prueba 7/24 de Recuerdo Espacial Respuestas correctas (ensayo 1-5) Fluidez Verbal PASAT Versión 3 segundos Versión 2 segundos Prueba Dígito Símbolo

recuerdo inmediato (p=0.043) y memoria diferida (p=0.001); en el PASAT de 3 segundos (p=0.018) y de 2 segundos (p=0.017) y en la PDS (p=0.001). De acuerdo al tiempo de evolución de la EM, los enfermos con menos de cinco años de evolución tuvieron mejores puntuaciones en PSM de almacenamiento (p=0.009) y PDS (p=0.037). Finalmente, los pacientes sin depresión (Beck ≤13) tuvieron mejor puntuación en PSM de almacenamiento (p=0.049) y memoria diferida (p=0.047); en Prueba 7/24 respuestas correctas (p=0.003) y recuerdo inmediato (p=0.017), en Fluidez verbal (p=0.010), PASAT de 3 segundos (p=0.001), PASAT de 2 segundos (p=0.001) y PDS (p=0.001). Deterioro Leve

Normal 30

Número de sujetos

Deterioro Severo

25 20 15 10 5 0

Pruebas debajo de una desviación estándar 16 a 32 años

33 o más

Figura 1. Daño Cognitivo por grupos de edad. IC 95%

Valor p

16.1 17.8 8.3

7.2-35.9 8.0-39.5 4.7 – 14.6

<0.0001 <0.0001 <0.0001

3.8 41.5

2.4-5.9 10.3 – 166.1

<0.0001 <0.0001

4.2 7.6 31.6

2.7 – 6.4 4.3 – 13.4 10.2 – 98.0

<0.0001 <0.0001 <0.0001

Tabla 2. Riesgo Cognitivo de pacientes con EM Revista Mexicana de Neurociencia

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Discusión Este estudio constituye el primer reporte sobre el DC en sujetos mexicanos con EM y además sirve de base para elaborar un perfil de esta afección. Los resultados destacan que al comparar a las personas con EM contra controles sanos con características similares en cuanto a edad, sexo y escolaridad, el DC está presente de alguna forma en 64% de los enfermos y además, más de la mitad de los pacientes muestran un DC avanzado. Esta cifra es relevante, porque a nivel global se estima una prevalencia para el DC en EM entre 45 y 65%. 12, 13 En este estudio se utilizó un instrumento de medición estandarizado, no consideramos que existiera ningún sesgo en la selección de la muestra y se encontró que los pacientes con EM tienen un riesgo 18 veces mayor de padecer DC en comparación con sujetos normales, por lo cual podemos concluir que en la zona occidental de México existe una alta frecuencia de DC relacionado a la EM. También se mostró el perfil del DC en la población de pacientes estudiada: el mejor pronóstico de la función cognitiva se relaciona con el sexo femenino, la edad menor de 32 años, la escolaridad mayor de 13 años, el EDSS menor de 6.5, la forma clínica con recurrencias, la evolución de la enfermedad menor de 5 años y la ausencia de depresión. Es probable que la expresión fenotípica de la enfermedad, incluido el daño cognitivo, tenga alguna relación con la carga genética y la localización geográfica. Por ello se consideró que la delimitación del área de influencia de nuestro estudio evita esas posibles fuentes de sesgo. También se manejó la influencia de otras variables como la edad, escolaridad y género, mismas que han demostrado ser influyentes en el rendimiento cognitivo en población hispana. 14 México es un lugar con baja prevalencia de la enfermedad. Trabajos previos documentaronque en Revista Mexicana de Neurociencia

el norte del país existen 13 a 22 casos por 100,000 habitantes.15 Sin embargo, aunque no existen estudios epidemiológicos para el resto de México, la EM constituye una de las principales causas de atención en todos los hospitales de tercer nivel del Sistema Nacional de Salud de México. Nuestro estudio confirma que la función cognitiva debe formar parte de la atención integral de estos enfermos. La posibilidad de que el género sea un factor relacionado al DC ha sido poco estudiada. Se encontró que los hombres tuvieron rendimientos inferiores en todas las puntuaciones de la batería, con diferencias estadísticamente significativas en los procesos de memoria verbal, fluidez verbal y velocidad en el procesamiento de la información. Estos resultados coinciden con otros trabajos publicados. 16 Los resultados mostraron que aquellos pacientes que cursan con etapas progresivas de la enfermedad, tienen mayor afectación en la memoria visual, velocidad de procesamiento de la información y atención, pero la memoria verbal y el funcionamiento ejecutivo no están afectados de forma significativa. Además, las alteraciones tienden a presentarse con mayor severidad que en las formas recurrentes. Todo ello confirma el patrón de afección descrito por diferentes autores. 17, 18, 19

En cuanto a la relación del DC con la discapacidad, es importante destacar que las pruebas de la BNS-EM están basadas en procesos visuales y de ejecución, por ello es factible que las bajas puntuaciones obtenidas en los pacientes con EDSS elevado, realmente estén relacionadas a la función motora que refleja esta escala.20 Aunque una serie de estudios longitudinales han analizado la relación del EDSS con el DC, encontrando que aquellos pacientes que desde un principio presentaron alteraciones cognitivas en memoria verbal y velocidad de procesamiento de la información, tendían a aumentar su puntuación en el EDSS. Por otra parte, estudios muestran que la evolución del daño cognitivo puede presentarse en ausencia de evolución de la discapacidad física o con niveles de EDSS mínimos. Este tipo de casos representan un desafío en la labor clínica debido a que los síntomas

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cognitivos suelen ser en un inicio poco evidentes, aumentando de forma silenciosa, pasando desapercibidos generalmente hasta el momento en el cual el nivel de deterioro ya es considerable, y ha impactado de manera importante en el rendimiento familiar, laboral, escolar, socio afectivo y con ello en la calidad de vida. 21, 22, 23, 24, 25 En relación a la asociación entre el DC y la depresión en EM, nuestro estudio confirma que en población mexicana con la enfermedad, el rendimiento de la memoria verbal, de almacenamiento, diferida y visual, así como el funcionamiento ejecutivo y la velocidad de procesamiento de la información se ven afectados. Estos datos son similares a los publicados en trabajos previos.26 Sin embargo, el diseño del estudio no permite distinguir si existe una relación de causa o efecto con esta comorbilidad. En definitiva hasta hace algunos años se decía que la mayoría de los pacientes no presentaban DC en los primeros 3 a 4 años de evolución de la enfermedad y que sólo el 20% lo presentaría en los 3 primeros años después del diagnóstico. Actualmente los estudios muestran un 80% de sujetos con DC desde el síndrome clínico aislado (CIS) con afectaciones

en atención, memoria, funcionamiento ejecutivo y velocidad de procesamiento de la información, lo que es muy similar a lo esperado en pacientes con diagnóstico de EM en general y a los resultados de nuestro estudio.27, 28 La evidencia del DC en etapas tempranas de la enfermedad, en pacientes con niveles de discapacidad mínima e incluso en el síndrome clínico aislado respalda la idea de incluir los síntomas cognitivos como un criterio más en el diagnóstico oportuno de EM. La evaluación cognitiva puede ser un elemento viable y válido complementario para la elaboración de diagnósticos tempranos, si bien el valor predictivo del DC para EM es aún incierto, el subestimar la relevancia de los síntomas cognitivos y del seguimiento de los mismos a través de evaluaciones continúas es una limitante en el tratamiento oportuno y eficaz; la evaluación del funcionamiento cognitivo llevada a cabo en la práctica clínica cotidiana con mediciones sensibles y específicas, realizadas por personal calificado en el momento del diagnóstico y durante la evolución del padecimiento, puede apoyar en la toma de decisiones oportunas de tratamiento y en la posible modificación del curso de la enfermedad. 29

Conclusiones El presente trabajo permite afirmar que la zona occidental de México muestra un alto índice de DC relacionado a la EM. La mayor afectación sucede en la memoria verbal, atención y velocidad en el procesamiento de la información, funciones relacionadas al daño subcortical. La forma clínica es la principal variable relacionada al DC, mientras que la presencia de discapacidad puede constituir un factor de confusión. La asociación con la depresión debe ser analizada más profundamente.

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Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.

Rao SM, Leo GL, Ellington L. Cognitive dysfunction in MS II: Impact in employment and social functioning. Neurology 1991; 41(5): 692-696. Amato MP, Ponziani G, Siracusa G. Cognitive dysfunction in early - onset multiple sclerosis.A reappraisal after 10 years. Arch Neurol 2001; 58(10): 1602-1606 Shultheis MT, Garay E, Deluca J. The influence of cognitive impairment on driving performance in multiple sclerosis. Neurology 2001; 56(8): 1089-1094 Whitaker JN, McFarland HF, Rudge P. Outcome assessment in multiple sclerosis clinical trials: a critical analysis. MultScler 1995; 1(1): 37-47. Beaty WW, Goodkin DE. Screening for cognitive impairment in multiple sclerosis: An evaluation of the Mini Mental State Examination. Arch Neurol 1990; 47(3): 297-301. Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mörk S, Bö L. Axonal Transection in the lesions of multiple sclerosis. N Eng J M 1998; 338: 278-285. Pelletier D, Garrison K, Henry R. Measurements of whole-brain atrophy in multiple sclerosis. J Neuroimage 2004; 14: 11S-19S. Rao SM. Leo GJ, Bernardin L, Unversagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis: I: frequency, patterns and Prediction. Neurology 1991; 41: 685-691. Velázquez-Quintana M, Macías-Islas MA, Rivera-Olmos V, Lozano-Zárate J. Esclerosis Múltiple en México: Un Estudio Multicéntrico. Rev Neurol 2003; 36(11): 1019-1022. Cacéres F, Vanotti S, Rao S, Gold L. Gpo de Trabajo RECONEM. The RECONEM Study: cognitive impairment in multiple sclerosis, a national survey in Argentina. Rev NeurolArg 2002; 27: 139-208 Boringa JB, Lazeron RH, Reuling IE, Ader HJ, Pfennings L, Lindeboom J, et al. The brief repeatable battery of neuropsychological tests: Normative values allow application in multiple sclerosis clinical practice. Multiple Sclerosis 2001; 7: 263-267. Cáceres F, Vanotti S, Gold L, Rao S, Reconem Work group. The Reconem Study: cognitive impairment in Multiple Sclerosis, a National survey in Argentina. Neurology 2003; 60(1): A 54. Abstract. Arango-Lasprilla JC, DeLuca J, Chiaravalloti N. El perfil neuropsicológico en la esclerosis múltiple. Psicothema 2007;19(1): 1-6. Sepulcre J, Vanotti S, Hernández R, Cáceres F, Garcea O, Villoslada. Cognitive impairment in patients with multiple sclerosis using the Brief Repeatable Battery-Neuropsychology test. Multiple Sclerosis 2006; 12: 187-195. Velázquez-Quintana M, López-Prieto, Márquez J, Rivera-Castaño M, Vargas-Myrna L. Características epidemiológicas de la esclerosis múltiple en un estado fronterizo con los Estados Unidos de Norteamérica. Arch de Neurocien 2002; 7 (3):147-150. Beatty WW, Aupperle RL. Sex differences in cognitive impairment in Multiple Sclerosis. The Clinical Neuropsychologist 2002; 16(4): 471-480. Wachowius U, Talley M, Silver N, Heinze HJ, Sailer M. Cognitive impairment in primary and secondary progressive sclerosis. J ClinExpNeuropsychol 2005; 27: 65-77. Olivares T, Nieto A, Sanchez MP, Wollmann T, Hernández MA, Barroso J. Pattern of neuropsychological impairment in the early phase of relapsing-remitting multiple sclerosis. MultScler 2005; 11: 191-197. Huijbregts SCJ, Lalkers NF, Sonneville LMJ, de Groot V, Reuling IEW, Polman CH. Differences in cognitive impairment of relapsing remitting, secondary, and primary progressive Multiple Sclerosis. Neurology 2004; 63: 335-339. Santiago O, Guardia R, Arbizu T. Neuropsicología de los pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente con discapacidad leve. Psicothema 2006; 18(1): 84-87. Deloire M, Ruet A, Hamel D, Bonnet M, Brochet B. Early cognitive impairment in multiple sclerosis predicts disability outcome several years later. Multiple Sclerosis 2010; 16(5): 581-587 Patti F, Amato MP, Trojano M, Bastianello S, Tola MR, Goretti B, et al. Cognitive impairment and its relation with disease measures in mildly disabled patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: baseline results from the Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis (COGIMUS) study. Multiple Sclerosis 2009; 15(7): 779-88.

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Contribución Original. Deterioro cognitivo en pacientes con esclerosis múltiple del occidente de México

23. Lehan T, Arango-Lasprilla JC, Macias MÁ, Aguayo A, Villaseñor T. Distress associated with patients’ 24. 25. 26. 27. 28. 29.

symptoms and depression in a sample of Mexican caregivers of individuals with MS. Rehabilitation psychology 2012; 57(4): 301-307 Arango-Lasprilla JC, Premuda P, Aguayo A, Francis K, Macias MA, Villaseñor T. Needs and psychosocial outcomes of caregivers of individuals with multiple sclerosis in Guadalajara, Mexico. International Journal of MS Care 2010; 12(2): 71-82. Mickens M, Perrin PB, Aguayo A, Macias MA, Arango-Lasprilla JC. Comparing health-related quality of life and psychological well-being between Mexican MS caregivers and controls. Journal of Latina/o Psychology 2013; 1(4), 195. Gilchrist AC, Creed FH. Depression, cognitive impairment and social stress in Multipe Sclerosis. J Psychom Re 1994; 38: 193-201. Feuillet L, Reuter F, Audoin B, Malikova I, Barrau K, Cherif AA, Pelletier J. Early cognitive impairment in patients with clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. Mult Scler 2007; 13:124–127 Khalil M, Enzinger C, Langkammer C, Petrovic K, Loitfelder M, Tscherner M, et al. Cognitive impairment in relation to MRI metrics in patients with clinically isolated syndrome. Multiple Sclerosis Journal 2011; 17(2): 173-80. Amato MP, Portaccio E, Goretti B, Zipoli V, Hakiki B, Giannini M, et al. Cognitive impairment in early stages of multiple sclerosis. Neurological Sciences 2010; 31:211-4.

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Mayo-Junio, 2015; 16(3): 1-12

Contribución Original. Función ejecutiva, teoría de la mente y toma de decisiones en pacientes estabilizados con esquizofrenia paranoide

Contribución Original Jonathan A. Zegarra-Valdivia1, 2

Investigador Adjunto de la Universidad Católica San Pablo (Perú). 2 Universidad Autónoma de Madrid (España). 1

Funcionamiento ejecutivo, teoría de la mente y toma de decisiones en pacientes estabilizados con esquizofrenia paranoide del sur del Perú Executive function, theory of mind and decision making in patients with paranoid schizophrenia stabilized from Peru

Resumen Introducción:

La perspectiva neuropsicológica constituye una de las aproximaciones más influyentes para abordar el estudio de los déficits cognitivos en la esquizofrenia. El desarrollo de perfiles neuropsicológicos son de especial utilidad para estudiar su etiopatogenia así como su rehabilitación.

Objetivo: Evaluar y analizar el rendimiento de sujetos que padecen esquizofrenia de tipo paranoide en tareas neuropsicológicas de funcionamiento ejecutivo, teoría de la mente y toma de decisiones.

Sujétos y método: 15 adultos con esquizofrenia de tipo paranoide

(edad de 34.73 ± 9.316) estabilizados, diagnóstico establecido según los criterios del DSM-IV-TR, con un promedio de enfermedad de 15.00 ± 9.391 frente a 25 adultos sanos (edad de 33.15 ± 11.015). Se les evaluó con el test de clasificación de tarjetas de Wisconsin, tareas de fluidez verbal; tareas de dígitos directos e inversos, secuenciación de números y letras del WAIS-III, y el Test del trazo forma A y B; así como el test de lectura de la mente a través de la mirada y la tarea de apuesta de IOWA.

Resultados:

Se encontraron relaciones altamente significativas entre los dominios evaluados. En la evaluación de la función ejecutiva se encontraron diferencias estadísticamente significativas para las tareas evaluadas, por ejemplo en el WCST1, (p<0.000), así como para la teoría de la mente (p<0.001) y el IOWA gambling task (p<0.001). Adicionalmente se halló una fuerte relación entre estas variables.

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Contribución Original. Función ejecutiva, teoría de la mente y toma de decisiones en pacientes estabilizados con esquizofrenia paranoide

Conclusiones:

Se observaron diferencias respecto a su funcionamiento y perfil neuropsicológico en los dominios evaluados frente a los sujetos sanos. Se han encontrado fallos en los procesos cognitivos que son de especial interés en la práctica clínica para abordar y reorientar la rehabilitación de los pacientes.

Palabras clave. Esquizofrenia paranoide, estable, funcionamiento ejecutivo, neuropsicología, teoría de la mente, toma de decisiones

Abstract Introduction: The neuropsychological perspective is one of the most influential practices for the study of cognitive deficits in schizophrenia. The development of neuropsychological profiles are especially useful for studying the pathogenesis and rehabilitation of the illness.

Results:

Objective:

Conclusion:

The aim of this study was to evaluate and analyze the performance of subjects with paranoid schizophrenia in several neuropsychological tasks such as executive functioning, theory of mind and decision-making.

Methods:

In all, 15 stabilized adults with paranoid schizophrenia (age 34.73 ± 9.32 years), diagnosed with DSM-IV-TR criteria, with a mean of 15.00 ± 9.39 years of disease length compared to 25 healthy adults (age 33.15 ± 11.01 years). The patients were evaluated with the Wisconsin Card Sorting Test, verbal fluency tasks; forward and reverse tasks digit sequence and numbersand-letters of the WAIS-III, Trail Making Test form A and B; and the test of mind reading through the eyes and the IOWA gambling task.

In executive functioning, they showed statistically significant differences for the tasks evaluated, particularly for WCST1 (p<0.000), the theory of mind (p<0.001), and the Iowa gambling task (p<0.001). We found highly significant differences between the domains assessed. Many differences were observed about their functioning and neuropsychological profile in the domains evaluated between patients and healthy controls. In the group of patients we found failures in these cognitive processes that are of special interest in clinical practice to address its pathogenesis and cognitive rehabilitation.

Keywords Paranoid schizophrenia, stable, executive functioning, neuropsychology, theory of mind, decision-making.

Correspondencia: Universidad Católica San Pablo, Grupo de Investigación en Neurociencia y Neuropsicología. Urb. Campiña Paisajista S/N Quinta Vivanco - Barrio de San Lázaro, Arequipa – Perú. Correo electrónico: adrianzegarra13@gmail.com

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Introducción La esquizofrenia es una enfermedad mental grave caracterizada por síntomas positivos y negativos que influyen en todos los aspectos de la actividad mental. Datos epidemiológicos de la enfermedad señalan una incidencia de 1% a nivel mundial con una alta frecuencia del tipo paranoide. A pesar de que la mayoría de personas con esquizofrenia no suelen casarse ni tener hijos, el trastorno persiste. Este hecho no es explicado por la carga genética de interacción múltiple que constituye 1/3 de la prevalencia del trastorno,1 mientras que los 2/3 restantes de los casos incidentes son esporádicos,2 lo que expondría el complejo clínico de interacción en su etiopatogenia. La perspectiva neuropsicológica constituye una de las aproximaciones más influyentes para abordar el estudio de los déficits cognitivos que subyacen a los signos y síntomas relacionados a la esquizofrenia,3 a la par de constituir manifestaciones centrales de la enfermedad.4 Los estudios cognitivos buscan su caracterización ya que pueden contribuir a comprender la base neurobiológica del trastorno, a comprender mejor su sintomatología con el uso de endofenotipos, además de planificar adecuadamente la rehabilitación e intervención.5 Por lo mencionado, en el ámbito cognitivo el funcionamiento de los pacientes con esquizofrenia suele ser parecido al de sujetos con daño frontal,6 mostrando entre las distintas manifestaciones neuropsicológicas alteración de la memoria de trabajo, disminución de la capacidad de mantener la atención en tareas no automáticas, decremento de la atención selectiva,7, 8 flexibilidad cognitiva y otros procesos incluidos bajo el concepto de funciones ejecutivas. Además de fallos en la teoría de la mente y actividad metarrepresentacional,912 algunos trabajos refieren también fallos en la toma de decisiones,13-16 procesos englobados bajo el concepto de cognición social.17, 18 Aunque estos pacientes medicamente estables tengan una mejoría de otros dominios cognitivos (los que adquieren un rol notable en la sintomatología) tras la medicación,19

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no suelen llegar a ser suficientemente funcionales ya que varios de los beneficios aparentes con los nuevos fármacos no alcanzan la importancia clínica necesaria.20 Lo cierto es que aunque existen diversas investigaciones en el área y se reconoce que la intervención o rehabilitación neuropsicológica suele ser especialmente efectiva en diversos trastornos y procesos cognitivos, 21 no se conoce a profundidad la relación entre los dominios alterados y cómo interactúan para dar detalles de la etiopatogenia, la neurobiología del trastorno y su sintomatología, las que contribuirían a establecer posibles tácticas de diagnóstico temprano y de intervención. El desarrollo de perfiles neuropsicológicos amplios en su valoración y concretos al tipo de pacientes y la sintomatología existente, partiendo del tiempo prolongado de enfermedad y la estabilidad clínica, puedan ser clave para iniciar una intervención o rehabilitación que recupere funcionabilidad en sus actividades de la vida cotidiana. Es por ello que el objetivo del presente estudio es evaluar y analizar el rendimiento de sujetos que padecen esquizofrenia de tipo paranoide del sur del Perú, medicamente estables y con un tiempo prolongado de enfermedad, en diversas tareas neuropsicológicas como son el funcionamiento ejecutivo, la teoría de la mente y la toma de decisiones, comparándolos con sujeto controles sanos, equiparados por edad, sexo y nivel académico para establecer su perfil neuropsicológico.

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Métodos Muestra

Para el grupo clínico se identificó y evaluaron a 15 adultos con esquizofrenia de tipo paranoide, diagnosticados con el DSM-IV-TR, 22 13 de los cuales fueron de sexo masculino y 2 de sexo femenino (edad media: 34.73 ± 9.316), con estudios secundarios en su mayoría, todos en atención ambulatoria de día. Los sujetos se encontraban debidamente medicados y estables al momento de la evaluación neuropsicológica y tenían una media de tiempo de enfermedad de 15.00 ± 9.391 (véase tabla 1). El grupo control estuvo conformado por 25 adultos (edad media: 33.15 ± 11.015). Todos los sujetos evaluados dieron su consentimiento informado para el estudio.

Edad a Género Instrucción

Intento de suicidio b Tiempo de Enfermedad a

Controles (n=25) 33.15 ± 11.207 Femenino 40% Masculino 60% Secundaria 30% Técnica 30% Superior 40% Presencia ----------Ausencia ---------------------

léxico, y recuperación de información semántica.25 Además se utilizó el Wisconsin cardo fortín test¸ un test especialmente sensible a la disfunción frontal, y que es una medida de la función ejecutiva que requiere estrategias de planificación, indagaciones organizadas y utilización del “feedback” ambiental para cambiar esquemas.26 La teoría de la mente se evaluó con el test de lectura de la mente a través de la mirada,27 el que determina el estado mental a través de la mirada.28 Los sujetos debían observar 36 imágenes de la zona ocular de rostros humanos, con cuatro palabras que describen el estado mental (pensamiento, creencia o emoción). Se le presenta una a una las fotografías y el sujeto tiene que inferir el estado mental de la persona en la fotografía, además del sexo del mismo; se puntúa con 0 ó 1 por imagen correcta para cada imagen. Pacientes (n=15) 34.73 ± 9.316 14% 86% 53.3% 6.7% 40% 60% 40% 15.00 ± 9.391

media y desviación estándar; b presencia o ausencia de algún intento suicida en su H.C. o referencia del propio paciente del deseo del acto suicida. a

Tabla 1. Características de la muestra.

Instrumentos

Se utilizó una batería neuropsicológica para los tres dominios de interés; para evaluar el funcionamiento ejecutivo se utilizaron los test de números y letras, dígitos directos e inversos del WAIS-III23, el test del trazo en su forma “A” y “B”, así como la fluidez verbal, de tipo semántico y fonológico24. Estos test en conjunto evalúan la capacidad de concentración, atención, memoria de trabajo, secuenciación, planificación, manipulación y visualización de estímulos, control de cambios e inhibición, acceso al Revista Mexicana de Neurociencia

Finalmente, para la toma de decisiones se utilizó el IOWA gambling task,29, 30 el cual evalúa la forma de tomar decisiones de carácter emocional, determinando el riesgo-beneficio a través de la elección de una baraja entre cuatro posibles, la cual otorgará al sujeto una carta con una recompensa o castigo económico, tras 100 intentos se obtiene la actividad de aciertos/fallos mediado por los marcadores somáticos29 y una curva del aprendizaje emocional. La finalidad del juego es obtener la mayor recompensa posible.31

Diseño y procedimiento

Este es un estudio ex post facto de dos grupos (clínico y control) de tipo retrospectivo,32 ya que se medirá el desempeño en tareas neuropsicológicas posterior al evento de interés, en un momento determinado del tiempo. El muestreo fue de tipo no probabilístico.33 Ambos grupos se les evaluó con la batería neuropsicológica desarrollada en dos sesiones de 45 minutos.

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Análisis estadístico

Se utilizó estadística descriptiva y de contraste no paramétrico (U de Mann-Whitney), también se realizó una correlación no paramétrica (Rho de Spearman) para la relación entre variables. Para este análisis se utilizó el paquete estadístico SPSS. V. 20.0. Los resultados se consideraron significativos con p < 0.05.

Resultados En la evaluación de la función ejecutiva, en la tarea de clasificación de cartas del Wisconsin los sujetos mostraron diferencias significativas en sus distintos atributos de evaluación, como el porcentaje de aciertos WCST1, (u: 33.500, p< 0.000**), el porcentaje de errores WCST 2 (u: 33.000, p< 0.000**) o el porcentaje de respuestas perseverativas WCST 3 (u: 82.500, p< 0.024*). Para el porcentaje de errores, WCST4 se obtuvieron diferencias (u: 53.000, p< 0.001**), el porcentaje de errores no perseverativos WCST5 (u: 33.000, p< 0.000**), así como para la respuesta de nivel conceptual, WCST6 (u: 45.500, p< 0.000**). Para la el número de categoría completas WCST7, también se obtuvieron diferencias significativas (u: 40.000, p< 0.00**), así como para los intentos de la primera categoría WCST8 (u: 35.000, p< 0.00**), el puntaje WCST9 o fallo del set (u: 82.500, p< 0.024*). Finalmente, el puntaje WCST10, aprender a aprender, no mostró diferencias significativas (u: 93.500, p< 0.057*) entre los sujetos. Sobre la secuencia de números y letras del WAISIII se evidenciaron diferencias significativas (u: 63.000, p< 0.002*), mientras que en las tareas de dígitos directos e inversos del WAIS-III no mostraron diferencias (u: 103.500, p< 0.109) y (u: 117.000, p< 0.255) en cada caso para los grupos. Asimismo, para el test del trazo en sus formas “A” y “B”, se observaron diferencias (u: 15.000, p< 0.000**) y (u: 32.000, p< 0.000**) significativas. Finalmente en el dominio de función ejecutiva, en las tareas de fluidez verbal, también se encontraron diferencias significativas tanto a nivel fonológico

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(u: 11.000, p< 0.000**) y semántico (u: 7.0, p< 0.000**) entre cada grupo de sujetos. Para la teoría de la mente (tabla 2), el reconocimiento del sexo, no mostró diferencias entre los grupos (u: 129.000, p< 0.473); respecto al reconocimiento de la mirada (intención, pensamiento o emoción), se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos (u: 14.500, p< 0.001**). En la figura 1 se observan el rendimiento de estos grupos, la línea azul indica el rendimiento del grupo clínico mientras que la línea verde muestra a los controles. Aunque no se muestran diferencias en el reconocimiento del sexo, esto evidencia la capacidad tanto perceptiva como de reconocimiento de otros seres humanos, aunque la capacidad de atribución de estados mentales y de percepción emocional de los mismos está claramente disminuida en estos pacientes. Respecto al siguiente dominio, la toma de decisiones mediadas por marcador somático (tabla 2), se observó la puntuación obtenida entre los 20 primeros ítems (IOWA 1), mostrando diferencias entre ambos grupos (u: 54.000, p< 0.001**); para el IOWA 2 (ítems 21-40), no se evidenciaron diferencias (u: 133.000, p< 0.0558); en el puntaje IOWA 3 (ítems 41-60) mostró diferencias (u: 54.000, p< 0.000**), así como el puntaje IOWA 4 (ítems 61-80) y IOWA 5 (ítems 81-100) que también evidenciaron diferencias significativas entre los grupos (u: 20.000, p< 0.00**) y (u: 23.000, p< 0.00**) respectivamente. 40 35 30 25 20 15 10 5 0

ToM - Sexo

ToM - Mirada

33.75

23.3

32.53

15.33

Grupo Clínico

Grupo Control

Figura 1. Lectura de la mente a través de la mirada Mayo-Junio, 2015; 16(3): 13-25

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ToM – Sexo ToM – Mirada

Controles media y DE 33.75 ± 1.293 23.3 ± 2.867

Pacientes media y DE 32.53 ± 4.086 15.33 ± 3.677

u 129.000 14.500

P 0.473 0.001**

IOWA 1 IOWA 2 IOWA 3 IOWA 4 IOWA 5

-0.8 ± 1.361 1.45 ± 0.945 2.8 ± 0.768 4.65 ± 0.933 5.05 ± 0.999

1.07 ± 1.486 1.33 ± 5.219 0.53 ± 6.255 -0.27 ± 5.994 0.4 ± 2.53

54.000 133.000 40.000 20.000 23.000

0.001** 0.558 0.000** 0.000** 0.000**

WCST 1 WCST 2 WCST 3 WCST 4 WCST 5 WCST 6 WCST 7 WCST 8 WCST 9 WCST 10 Tiempo Total WCST

80.95 ± 5.094 18.9 ± 5.16 10.2 ± 3.928 7.85 ± 3.329 10.5 ± 3.030 72.7 ± 7.094 6.0 ± 0.021 11.5 ± 0.759 0.15 ± 0.366 0.4 ± 1.984 16.7 ± 3.658

51.4 ± 20.701 48.6 ± 18.604 23.27 ± 19.707 21.93 ± 17.633 26.87 ± 12.648 41.0 ± 26.317 2.93 ± 2.374 31.4 ± 33.051 0.8 ± 0.676 -0.81 ± 1.586 21.73 ± 7.015

33.500 33.000 82.500 53.000 33.000 45.500 40.000 35.000 69.500 93.500 80.000

0.000** 0.000** 0.024* 0.001** 0.000** 0.000** 0.000** 0.000** 0.002* 0.057 0.019**

Números y Letras Dígitos directos Dígitos inversos

5.6 ± 0.681 5.09 ± 1.021 4.25 ± 0.967

4.27 ± 1.387 7.07 ± 2.282 4.73 ± 1.534

63.000 103.500 117.000

0.002* 0.109 0.255

TMT A Tiempo - 1° error TMT B Tiempo - 1° error

34.0 ± 7.341 ----------75.65 ± 10.001 2.1 ± 6.164a

66.07 ± 23.581 5.47 ± 9.87 158.2 ± 81.869 38.67 ± 53.397

15.000 110.000 32.000 32.000

0.000** 0.016* 0.000** 0.000**

Fluidez fonológica Fluidez semántica

16.25 ± 2.807 21.4 ± 2.78

7.6 ± 3.355 12.93 ± 3.474

11.000 7.000

0.000** 0.000**

WCST1: porcentaje de aciertos, WCST2: porcentaje de errores, WCST3: porcentaje de respuestas perseverativas, WCST4: porcentaje de errores perseverativos, WCST5: porcentaje de errores no perseverativos, WCST6: respuesta de nivel conceptual, WCST7: número de categorías completas, WCST8: intentos de la primera categoría, WCST9: fallo del set, WCST10: aprender a aprender; DE: desviación estándar; a tres sujetos del grupo control cometieron un error, dos de tipo perseverativo y uno no perseverativo; u: U de Mann-Whitney; * p < 0.05; ** p < 0.01 Tabla 2. Comparación de medidas entre el grupo clínico y control.

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La figura 2 muestra la curva de aprendizaje emocional para esta tarea. La línea verde muestra el rendimiento promedio de los controles para la elección de cartas ventajosas sobre las desventajosas con una tendencia positiva. La línea azul indica el promedio de esta elección en el grupo con esquizofrenia paranoide que muestra una tendencia negativa tras cada grupo de elecciones de cartas ventajosas en este grupo, con un decremento a partir del tercer grupo de cartas (4160) IOWA3. 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2

IOWA 1

IOWA 2

-0.8

1.45

1.07

1.33

Grupo Clínico

IOWA 3

IOWA 4

IOWA 5

2.8

4.65

5.05

0.53

-0.27

0.4

task (p.ej. IOWA1 y WCST1, p=0.031, o el IOWA3 y el WCST2, p<0.0001; el IOWA4 y la tarea números y letras del WAIS-III, p<0.0001; y el IOWA5 con las tareas de fluidez verbal, fonológica (p=0.002) y semántica (p=0.001). Por otro lado, para el reconocimiento del sexo, una tarea de control perceptivo, no se encontró relaciones significativas con los otros dominios a excepción del puntaje WCST7 o número de categorías completas (p<0.011). Para el reconocimiento del estado mental a través de la mirada o “ToM-mirada”, se encontraron relaciones altamente significativas con los puntajes del IOWA (p.ej. IOWA1 y ToM-mirada, p<0.007; o el IOWA4, p<0.001; y el puntaje IOWA5, p<0.001); así como relaciones significativas con las tareas del WCST1 y 2 (p<0.001 y p<0.0001) respectivamente, y con otras tareas que evalúan el FE (p.ej. la ToM-mirada con el TMT A, p<0.0001; y el TMT B, p<0.0001).

Grupo Control

Figura 2. IOWA Gambling task En la tabla 3 se observa la Rho de Spearman para las variables neuropsicológicas evaluadas. Para la teoría de la mente se analizaron tanto el reconocimiento del sexo como de la mirada, los cinco puntajes del IOWA, así como los puntajes WCST1, WCST2, WCST7 y el tiempo total en la ejecución del WCST; también se consideró al test de números y letras, dígitos directos e inversos del WAIS-III, el test del trazo A y B, así como la fluidez verbal y fonológica. Se evidenciaron distintas correlaciones positivas significativas entre los distintos test ejecutivos (p.ej. entre los puntajes del Wisconsin, WCST1 y el TMT A (p<0.0001), y TMT B (p<0.0001), también en la fluidez fonológica y el WCST2 (p<0.0001) y semántica (p<0.0001), o la tarea de números y letras del WAIS-III y el WCST7 (p<0.017), que evalúan distintos componentes de las FE; lo cual se relaciona a la validez de constructo del funcionamiento ejecutivo. Este dominio también se correlacionó a los puntajes del IOWA gambling Revista Mexicana de Neurociencia

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ToM Sexo ToM Mirada IOWA 1 IOWA 2 IOWA 3 IOWA 4 IOWA 5 WCST 1 ToM Sexo

0.271

0.868

0.786

ToM Mirada

0.271

0.007*

0.755

IOWA 1

0.868

0.007*

0.749

0.224

IOWA 2

0.786

0.755

0.749

IOWA 3

0.132

0.001**

0.224

IOWA 4

0.681

0.001**

IOWA 5

0.870

WCST 1

0.132

0.681

0.870

0.056

0.001** 0.001** 0.001**

0.001**

0.088

0.022*

0.031*

0.597

0.422

0.700

0.389

0.597

0.006*

0.007*

0.001**

0.088

0.422

0.006*

0.000**

0.019*

0.001**

0.022*

0.700

0.007*

0.000**

0.010*

0.056

0.001**

0.031*

0.389

0.001**

0.019*

0.010*

WCST 2

0.073

0.000**

0.022*

0.353

0.001**

0.018*

0.010*

0.000**

WCST7

0.011*

0.000**

0.053

0.900

0.000**

0.005*

0.017*

0.000**

TIEMPO WCST

0.115

0.053

0.187

0.056

0.071

0.259

0.173

0.000**

Números y letras

0.257

0.017*

0.609

0.143

0.004*

Dígitos directos

0.513

0.952

0.588

0.138

0.183

0.52

0.402

0.137

Dígitos inversos

0.558

0.595

0.021*

0.943

0.600

0.842

0.904

0.597

TMT A

0.202

0.000**

0.002*

0.641

0.003*

0.004*

0.000**

TMT B

0.127

0.000**

0.085

0.860

0.000**

0.005*

0.022*

0.000**

Fluidez F.

0.828

0.000**

0.018*

0.707

0.000** 0.001**

0.002*

0.000**

Fluidez S.

0.635

0.000**

0.076

0.547

0.001** 0.000** 0.001**

0.000**

0.000** 0.000**

0.013*

* p < 0.05; ** p ≤ 0.01 Tabla 3. Rho de Spearman

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Contribución Original. Función ejecutiva, teoría de la mente y toma de decisiones en pacientes estabilizados con esquizofrenia paranoide

TIEMPO Números Dígitos WCST 2 WCST 7

WCST

y letras

Dígitos

directos inversos TMT A

0.073

0.011*

0.115

0.257

0.513

0.558

0.000**

0.053

0.017*

0.952

0.595

0.022*

0.053

0.187

0.609

0.588

0.353

0.900

0.056

0.143

0.001**

0.000**

0.071

0.018*

0.005*

0.010*

0.202

TMT B Fluidez F. Fluidez S. 0.127

0.828

0.635

0.000** 0.000**

0.000**

0.021*

0.002*

0.085

0.018*

0.076

0.138

0.943

0.641

0.860

0.707

0.547

0.004**

0.183

0.600

0.003* 0.000**

0.000**

0.001**

0.259

0.000**

0.520

0.842

0.004*

0.005*

0.001**

0.000**

0.017*

0.173

0.000**

0.402

0.904

0.000** 0.022*

0.002*

0.001**

0.000**

0.013*

0.137

0.597

0.000** 0.000**

0.000**

0.014*

0.172

0.634

0.000** 0.000**

0.000**

0.017*

0.195

0.894

0.000** 0.000**

0.000**

0.559

0.118

0.536

0.012* 0.001**

0.117

0.333

0.014*

0.017*

0.559

0.262

0.545

0.027*

0.024*

0.004*

0.005*

0.172

0.195

0.118

0.262

0.004*

0.241

0.381

0.225

0.477

0.634

0.894

0.536

0.545

0.004*

0.132

0.409

0.424

0.609

0.000**

0.012*

0.027*

0.241

0.132

0.000**

0.001**

0.024*

0.381

0.409

0.000**

0.117

0.004*

0.225

0.424

0.000** 0.000**

0.000**

0.333

0.005*

0.477

0.609

0.000** 0.000**

0.000**

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Contribución Original. Función ejecutiva, teoría de la mente y toma de decisiones en pacientes estabilizados con esquizofrenia paranoide

Discusión El objetivo de esta investigación fue conocer las alteraciones neuropsicológicas de pacientes estabilizados con esquizofrenia paranoide y conocer cómo se relacionan dichos procesos. Se evaluaron las funciones ejecutivas, la teoría de la mente y la toma de decisiones mediadas por marcadores somáticos. Respecto al rendimiento en las tareas de funcionamiento ejecutivo, el grupo clínico mostró importantes déficits en comparación con los controles, evidenciados en una menor flexibilidad mental, monitoreo cognitivo, planificación, memoria de trabajo, atención y concentración. También en la regulación conductual, el razonamiento por categorías, entre otros. Datos encontrados en otras investigaciones7, 11, 34 respecto a la evaluación con los test de dígitos directos e inversos del WAIS-III, no revelaron diferencias importantes entre los sujetos con varios años de evolución y los controles para estas tareas, algunas investigaciones han referido resultados similares, 35 sin embargo, estas diferencias suelen atribuirse los déficits de pacientes debutantes.36 Los datos de la investigación sugieren que la alteración de las FE contribuiría especialmente a la sintomatología negativa del trastorno y a fallos de la acción voluntaria. Los fallos mencionados impedirían por una parte, que procesos conductuales orientados hacia un fin u objetivo se concreten, con una falta de regulación e incapacidad de inhibición de conductas inapropiadas a contextos nuevos, o fallos del sistema atencional supervisor,11, 12 rasgos notorios en su conducta perseverativa, además de entorpecer la extinción de contingencias, con una pobre regulación conductual y una marcada inflexibilidad mental, relacionada a una peor respuesta clínica. Para el dominio de la cognición social, en el componente de la ToM, encontramos que los pacientes muestran un perfil disminuido en comparación a los controles, lo cual mediaría los Revista Mexicana de Neurociencia

fallos del monitoreo cognitivo-socioemocional de los pacientes para otras personas y para sí mismos,13, 37 sugiriendo que al no poder monitorear adecuadamente los “estados mentales” de otros, pueden interpretar equivocadamente dichos estados mentales (creencias, emociones, conocimiento), confundiendo además los procesos intencionales asociados a la acción de otras personas. Distintos estudios han analizado cómo se relacionan estos fallos en la ToM a los síntomas de la esquizofrenia,38, 39 refiriéndose en mayor medida a la sintomatología negativa, aunque esto diferiría entre estudios por la metodología de evaluación, el tipo de pacientes estudiados y la fase o tiempo de la enfermedad (crónicos versus primer episodio). Se sugiere que los fallos iniciales de la teoría de la mente y el monitoreo cognitivo-socioemocional de “otras” mentes, generaría que inicialmente se “malinterpreten” las acciones, emociones e intenciones de los “otros”, relacionando dicha característica a la sintomatología positiva (paranoia, ideas delirantes, etc.) con la que debutan estos pacientes. Posteriormente los fallos de este procesamiento abarcarían también el monitoreo cognitivo-socioemocional “propio”, con impedimentos en reconocer, formular o plantear sus propias intenciones o estados mentales, perdiendo además, la regulación conductual de la misma, que iría limitando su actividad posterior, más relacionada a la sintomatología negativa (anhedonia, apatía, embotamiento).40 Son necesarios estudios longitudinales que evalúen esta hipótesis de trabajo. Por otro lado, en la toma de decisiones mediadas a través del marcador somático evaluadas con el IOWA gambling task, distintos estudios hallan inconsistentes sus resultados,41 debido a que múltiples factores podrían afectar el rendimiento en esta prueba, como por ejemplo la heterogeneidad entre los tipos subclínicos evaluados. Aunque en esta investigación el grupo clínico es reducido (n=15), los sujetos llevaban una largo historial clínico, una estabilización médica y sobre todo diagnósticos homogéneos (esquizofrenia de tipo

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paranoide) y síntomas semejantes. En este estudio se encontró en el grupo clínico una disminución en la elección de las cartas ventajosas sobre las desventajosas, mostrando elecciones perjudiciales para “recompensas mayores a largo plazo” y con un predominio de “recompensas menores a corto plazo” en comparación a los controles, hallazgos similares se han encontrado en otras investigaciones14, 16 pudiendo ser relacionada a la sintomatología positiva, no obstante no son del todo concluyentes. Los resultados sugieren que la cognición social contribuye plenamente a la sintomatología de tipo esquizofrénico.37, 42 Al fallar en el proceso de lectura mental / contextual propia de la ToM los marcadores somáticos generarían aprendizajes emocionales “equivocados” o altamente delusionales frente a la interacción de tipo social, contribuyendo así a que la toma de decisiones en estos pacientes sea errada en nuevas situaciones contextuales y sociales, señalando una miopía al futuro43 sobre sus decisiones y relaciones sociales con componente emocional. Junto a los fallos en la ToM para el reconocimiento de “otros”, los haría optar por explicaciones improbables en los acontecimientos de la vida social y actividades cotidianas aunque satisfactorias a corto plazo, imposibilitando la presencia de aquellas más adaptativas a largo plazo, esto tendría especial relación con las alteraciones del cerebro social, la conectividad entre la amígdala, la ínsula, estriado y regiones frontales.44, 45 La relación entre los distintos dominios evaluados sugieren que estos componentes estarían involucrados como un fallo del sistema neural muy relacionado a la autoconciencia, al monitoreo cognitivo y socioemocional, y a la conciencia social13, 37 que explicarían distintos síntomas cardinales de la esquizofrenia de tipo paranoide, que se mantendrían más o menos estables en el tiempo, 46 a pesar de la medicación y la mejora de otros dominios cognitivos. Toda estas alteraciones a nivel neuropsicológico tendrían un apoyo neurobiológico en fallos de conectividad de los sistemas prefronto-talámicoestriatales, a los circuitos prefronto-temporales, a Revista Mexicana de Neurociencia

los sistemas prefronto-talámico-cerebelares o a los prefronto-parietales. 44-48 El desarrollo de perfiles neuropsicológicos es de especial importancia para aspectos teóricos y de investigación en la etiopatogenia del trastorno como endofenotipos.49 El uso de perfiles permitiría delimitar funcional y estructuralmente los fenotipos de estudio50 que sustentan los dominios cognitivos afectados. En pacientes con trastornos crónicos se podrían desarrollar y ajustar estrategias de rehabilitación específica para cada grupo o subgrupo, 20, 51 siendo la intervención cognitiva,52 especialmente en los dominios de la cognición social y funcionamiento ejecutivo, la que mayor aporte puede dar para su progreso y recuperación funcional. En conclusión, en este grupo de pacientes estabilizados con esquizofrenia paranoide se observaron diferencias respecto a su funcionamiento y perfil neuropsicológico en los dominios de funcionamiento ejecutivo, teoría de la mente y toma de decisiones comparados con el funcionamiento y perfil neuropsicológico de los controles. Se han encontrado fallos en estos dominios cognitivos que son de especial interés en la práctica clínica para abordar y reorientar la rehabilitación en sujetos con una enfermedad crónica, medicamente controlados y estables pero con poco nivel funcional.

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Referencias 1. 2.

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

Downa J, Kapur S. Biological theories. In: Mueser K, Jeste D, eds. Clinical Handbook of Schizophrenia. The Guilty Ford Press. New York, 2008: 25-34. Morrás F, Basterra V, Martínez E. Trastornos Psicóticos: esquizofrenia. En Munárriz M, GarcíaPortilla P, Roca M. Manual del Residente en Psiquiatría I. Asociación Española de Psiquiatría (AEN), la Sociedad Española de Psiquiatría (SEP) y la Sociedad Española de Psiquiatría Biológica (SEPB), 2009: 249-260. Fuentes J. Déficit de la atención selectiva en esquizofrenia. Revista de Neurología, 2001, 32: 387391. Cavieres A, Solanas C, Valdebenito M. Rendimiento Neuropsicológico en hermanos de personas enfermas de Esquizofrenia. Revista Chilena de neuropsicología, 2009, 4 (1): 28-35. Torres A, Méndez L, Olivares J, Vaamonde A. Déficit cognitivo y esquizofrenia. Actas Esp Psiquiatr, 2001, 29(1):1-9. Servat M, Lehmann Y, Harari K, Gajardo L, Eva P. Evaluación neuropsicológica en la esquizofrenia. Revista Chinela de Neuro-Psiquiatría, 2005, 43(3): 210-216. Savla G, Moore D, Palmer B. Cognitive Functioning in Schizophrenia. In: Mueser K, Jeste D, eds. Clinical Handbook of Schizophrenia. The Guilty Ford Press. New York, 2008: 91-99. Milev P, Ho B, Arndt S, Andreansen N. Predictive Values of Neurocognition and Negative Symptoms on Functional Outcome in Schizophrenia: A Longitudinal First-Episode Study with 7-Year Follow-Up. Am J Psychiatry 2005; 162:495–506. Ng R, Fish S, Grandholm E. Insight and Theory of mind in Schizophrenia. Psychiatry Research, 2015, (225)169–174. García H, Tirapu-Ustárroz J, López-Goñi J. Valoración de la cognición social en esquizofrenia a través del test de la mirada. Implicaciones para la rehabilitación. Avances en Psicología Latinoamericana, 2012, 30 (1), 39-51. Rubio J. Evaluación del sistema atencional en pacientes del espectro esquizofrénico: flexibilidad cognitiva y toma de decisiones. Tesis Doctoral. Universidad de Granada. Departamento de Psicología Experimental y Fisiología del Comportamiento. España, 2010. Frith C. La esquizofrenia, un enfoque neuropsicológico cognitivo. Ariel Psicología, España, 1995. Zegarra J, Soto M. Cognición Social en pacientes con esquizofrenia paranoide: casos clínicos. Revista de Psicología de la Universidad Católica San Pablo, 2014, 3(3), 51-63. Struglia F, Stratta P, Gianfelice D, Pacífico R, Riccardi I, Rossi A. Decision-making impairment in schizophrenia: Relationships with positive Symptomatology. Neuroscience Letters, 2011, 502: 80– 83. Adida M, Maurel M, Kaladjian A, Fakra E, Lazerges P, Da Fonseca D, Belzeaux R, Cermolacce M, Azorin JM. Decision-making in Schizophrenia. Encephale, 201, 37(2): 110-116. Sevy S, Burdick K, Visweswaraiah H, Abdelmessih S, Lukin M, Yechiam E, Bechara A. Iowa gambling Task in Schizophrenia: A Review and New Data in Patients with Schizophrenia and Co-Occurring Cannabis Use Disorders. Schizophr Research, 2007; 92(1-3): 74–84. Frith C, Frith U. Social cognition in humans. Current Biology, 2007, 17: 724-732. Adolphs R. The neurobiology of social cognition. Curr Opin Neurobiol, 2001, 11: 231-239. Docherty N, Strauss M, Dinzeo T, St-Hilarie A. Orígenes cognitivos de tipos específicos de alteraciones del lenguaje en la esquizofrenia. Am J Psychiatry, 2007, 10:161-168. Rodríguez-Jiménez R, Bagney A, Moreno-Ortega M, García-Navarro C, Aparicio AI, López-Antón R, et al. Déficit cognitivo en la esquizofrenia: MATRICS Consensus Cognitive Battery. Rev Neurol, 2012; 55: 549-55. Brekke J, Hoe M, Long J, Green M. How Neurocognition and Social Cognition Influence Functional Change During Community-Based Psychosocial Rehabilitation for Individuals with Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 2007, 33(5): 1247–1256. Asociación Psiquiátrica Americana. DSM-IV-TR: Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales. Texto revisado. Barcelona: Masson, 2002. Wechsler D. WAISS-III Manual, San Antonio. The Psychological Corporation, 1977. Jaichenco V, Wilson M, Ruiz A. Evaluación del lenguaje. En Burin D, Drake M, Harris P, (compiladoras). Evaluación neuropsicológica en adultos. Paidós: Argentina, 2007.

Revista Mexicana de Neurociencia

Mayo-Junio, 2015; 16(3): 13-25

Contribución Original. Función ejecutiva, teoría de la mente y toma de decisiones en pacientes estabilizados con esquizofrenia paranoide

25. Villodre R, Sánchez-Alfonso A, Brines L, Núñez A, Chirivella J, Ferri J, Noé E. Fluencia verbal: estudio 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48.

normativo piloto según estrategias de «agrupación» y «saltos» de palabras en población española de 20 a 49 años. Neurología 2006, 21(3):124-130. De la Cruz M. Test de Clasificación de Tarjetas de Wisconsin. Manual (2da. Edición). Madrid: Ediciones TEA, 2001. Baron-Cohen S, Wheelwright S, Spong A, Scahill V, Lawson J. Are intuitive physics and intuitive psychology independent? A test with children with Asperger syndrome. Journal of Developmental and Learning Disorders, 2001, 5: 47-48. Butman J. Evaluación de la cognición social. En Burin D, Drake M, Harris P, (compiladoras). Evaluación neuropsicológica en adultos. Paidós: Argentina, 2007. Bechara A, Damasio A, Damasio H, Anderson S. “Insensitivity to future consequences following damage to human prefrontal cortex”. Cognition, 1994, 50: 7-12. Bechara A, Damasio H, Tranel D, Damasio A.The Iowa Gambling Task and the somatic marker hypothesis: some questions and answers. Trends in Cognitive Science, 2005, 9: 159-62. Gordillo F, Arana J, Salvador J, Hernández M. Emoción toma de decisiones: teoría y aplicación del IOWA GAMBLING TASK. Revista Electrónica de Psicología Iztacala, 2011, 14(1):333-353. Montero I, León O. Guía para nombrar los estudios de investigación en psicología. International Journal of Clinical and Health Psychology, 2007, 7(3):847-862. Hernández R, Fernández C, Baptista P. Metodología de la Investigación. 5ª.ed., México DF, Editorial Mc Graw Hill Interamericana, 2010. Yun D, Hwang S, Kim Y, Lee Y, Kim YS, Jung H. Impairments in executive functioning in patients with remitted and non-remitted schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 2011, 35: 1148–1154. Lepage M, Bodnar M, Bowie C. Neurocognition: Clinical and Functional Outcomes in Schizophrenia. The Canadian Journal of Psychiatry, 2014, 59(1):5–12. Helldin L, Kane J, Karilampi U, et al. Remission and cognitive ability in a cohort of patients with schizophrenia. J Psychiatr Res. 2006, 40(8):738–345. Rodríguez T, Acosta M, Rodríguez Luciano. Teoría de la mente, reconocimiento facial y procesamiento emocional en la esquizofrenia. Rev Psiquiatr Salud Ment, 2011, 4(1):28-37. Duño R, Pousa E, Miguélez M, Ruiz Am Langohr K, Tobeña A. Ajuste premórbido pobre vinculado al deterioro en habilidades de teoría de la mente: estudio en pacientes esquizofrénicos estabilizados. Rev Neurol, 2008; 47: 242-6. Fretland R, Andersson S, Sundet K, Andreassen O, Melle I, Vaskinn A. Theory of mind in schizophrenia: Error types and associations with symptoms. Schizophrenia Research, 2015, 162: 42-46. Dodell-Feder D, Tully L, Lincoln S, Hooker C. The neural basis of theory of mind and its relationship to social functioning and social anhedonia in individuals with schizophrenia. NeuroImage: Clinical, 2014, 4:154–163. Matsuzawa D, Shirayama Y, Niitsu T, Hashimoto K, Iyo M. Deficits in emotion based decisionmaking in schizophrenia; a new insight based on the Iowa Gambling Task. Progress in NeuroPsychopharmacology & Biological Psychiatry, 2015, 57: 52–59. Burdick K, Goldberg T, Cornblatt B, Keefe R, Gopin C, DeRosse P, Braga R, Malhotra A. The MATRICS Consensus Cognitive Battery in Patients with Bipolar I Disorder. Neuropsychopharmacology, 2011, 36:1587–1592. Damasio A. El error de Descartes. Editorial Andrés Bello, Santiago de Chile, 1997. Mukherjee P, Whalley H, McKirdy J, Sprengelmeyer R, Young A, McIntosh A, Lawrie S, Hall J. Altered Amygdala Connectivity Within the Social Brain in . Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 2014, 40(1): 152–160. Anticevic A, Repovs G, Barch D. Emotion Effects on Attention, Amygdala Activation, and Functional Connectivity in Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 2012, 38(5): 967–980. Horan, Green F, DeGroot M, Fiske A, Hellemann G, Kee K, et al. Social cognition in schizophrenia, Part 2: 12-month stability and prediction of functional outcome in first-episode patients. Schizophrenia Bulletin, 2012, 38: 865–872. Camchong J, MacDonald A, Bell C, Mueller B, Lim K. Altered Functional and Anatomical Connectivity in Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 201, 37(3): 640–650. Orellana G, Slachevsky A, Silva A. Modelos neurocognitivos en la esquizofrenia: Rol del córtex prefrontal. Revista Chilena de Neuro-Psiquiatría, 2006, 44(1): 39-47.

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Mayo-Junio, 2015; 16(3): 13-25

Contribución Original. Función ejecutiva, teoría de la mente y toma de decisiones en pacientes estabilizados con esquizofrenia paranoide

49. Gottesman I, Gould T. The Endophenotype concept in psychiatry: Etymology and Strategic Intentions. Am J Psychiatry, 2003, 160:636–645.

50. Miranda A, López C, García J, Ospina J. El uso de endofenotipos en el estudio del componente genético de la esquizofrenia. Revista Colombiana de psiquiatría, 2003, 32 (3): 237-248.

51. Kluwe-Schiavon B, Sanvicente-Vieira B, Kristensen C, Grassi-Oliveira R. Executive functions 52.

rehabilitation for schizophrenia: A critical systematic review. Journal of Psychiatric Research, 2013, 47: 91 -104. Wykes T, Reeder C, Landau S, Everitt B, Knapp M, Patel A, Romeo R. Cognitive remediation therapy in schizophrenia: randomised controlled trial. Br. J. Psychiatry, 2007, 190: 421–427.

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Mayo-Junio, 2015; 16(3): 13-25

Revisión. Síntomas transitorios en esclerosis múltiple

Revisión Irene Treviño-Frenk 1, José Flores 2, Román Vidaltamayo 3

Departamento de Neurología y Psiquiatría, Instituto Nacional del Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, Ciudad de México, México 2 Clínica de Enfermedades Desmielinizantes, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez”, Ciudad de México, México. 3 Departamento de Ciencias Básicas, Universidad de Monterrey, Garza García, Nuevo León, México. 1

Síntomas transitorios en esclerosis múltiple Transient symptoms in multiple sclerosis

Resumen La esclerosis múltiple (EM) produce lesiones multifocales desmielinizantes que producen una gran diversidad de síntomas transitorios o progresivos con discapacidad irreversible. La desmielinización produce una alteración en la función neurológica debido a la pérdida de las funciones aislantes y de capacidad de aumentar la velocidad de conducción nerviosa de la mielina. Los brotes típicos de EM consisten en periodos de semanas o meses de síntomas neurológicos nuevos que pueden o no evolucionar hacia la cronicidad cuando la recuperación no es completa. Muchos pacientes presentan eventos más breves y transitorios que pueden durar segundos o minutos y que no se explican por la presencia de nuevas placas de desmielinización. Los recaídas sintomáticas o brotes se manifiestan como pérdida de funciones fisiológicas, lo cual produce síntomas tanto positivos como negativos, tales como paresia, hipoestesia, pérdida visual, diplopía o ataxia. Los síntomas positivos más frecuentes manifestados por pacientes con EM son parestesias, prurito paroxístico, neuralgia del trigémino, fosfenos, espasmos tónicos, mioquimias faciales y signo de Lhermitte. Estas manifestaciones son debidas a la hiperexcitabilidad de los axones desprovistos de mielina, en los cuales se generan impulsos eléctricos ectópicos, descargas axonales sincrónicas, irradiación de impulsos, interacciones efápticas y un aumento de la mecanosensibilidad.

Palabras clave. esclerosis múltiple. espasmos tónicos. Fenómeno de Uhthoff. transmisión efáptica. signo de Lhermitte.

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Mayo-Junio, 2015; 16(3): 26-38

Revisión. Síntomas transitorios en esclerosis múltiple

Abstract

Viñeta clínica

Multiple sclerosis (MS) is a multifocal demyelinating disease of the central nervous system, which can produce a great diversity of transient and/ or progressive symptoms with a gradual onset of disability that is usually irreversible. Demyelination produces an alteration of neurological function due to the loss of both the isolating properties of myelin and its capability to accelerate the transmission of the nerve impulse. Typical MS relapses comprise periods of weeks or months of neurological symptoms that may or may not evolve into chronic stage when recovery is incomplete. Many MS patients experience brief and transient symptoms that may last seconds to minutes and are not due to the presence of new demyelinating plaques. Symptomatic relapses manifest as the loss of function, which may present as both positive and negative symptoms, such as loss of vision, hypoesthesia, paresis, double vision and ataxia. The most frequent positive symptoms reported by MS patients are paresthesiae, paroxysmal itching, trigeminal neuralgia, phosphenes, tonic spasms, facial myokymia and Lhremitte’s sign. These manifestations arise from the hyperexcitability of myelin-deprived axons, in which ectopic electric impulses, synchronic axonal discharges, impulse irradiation, ephaptic interactions and an increase of mechanosensitivity arise.

Mujer de 27 años de edad con diagnóstico de esclerosis múltiple patrón clínico brote remisión dos años atrás con un cuadro inicial de neuritis óptica derecha que recuperó en forma espontánea ad integrum. Ahora acude a urgencias por debilidad en pierna derecha. Al examen físico se corrobora la presencia de un síndrome piramidal y la paciente recibe 3 infusiones de 1000 mg de metilprednisolona por día. Posterior a la segunda dosis de esteroide se evidencia mejoría en la fuerza. En los últimos meses ha notado que la agudeza visual del ojo derecho empeora de manera transitoria y episódica cuando camina en la calle durante el verano.

Keywords multiple sclerosis. Tonic spasms. Uhthoff’s phenomenon. Ephaptic transmission. Lhermitte’s sign.

Correspondencia: Departamento de Neurología y Psiquiatría, Instituto Nacional del Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, Ciudad de México, México Teléfono: (+5255) 54870900 ext. 2523 / e-mail: irenetrefrenk@gmail.com Clínica de Enfermedades Desmielinizantes, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez”, Ciudad de México, México. Teléfono: (+ 5255) 56063822 ext. 2532 / e-mail: jflores@innn.edu.mx Departamento de Ciencias Básicas, Universidad de Monterrey, Garza García, Nuevo León, México. Teléfono: (+5281) 8215-1444 / e-mail: rvidaltamayo@udem.edu

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Mayo-Junio, 2015; 16(3): 26-38

Revisión. Síntomas transitorios en esclerosis múltiple

Introducción La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad crónica inflamatoria autoinmune del sistema nervioso central más frecuente y constituye una de las principales causas de discapacidad de origen neurológico en adultos jóvenes en el mundo, solamente después del traumatismo cráneoencefálico. El curso natural de la EM es variable e impredecible con síntomas que pueden aparecer, desaparecer, reaparecer o progresar gradualmente durante el transcurso de la enfermedad. Aproximadamente el 85% de los pacientes con EM tienen un curso recurrente en el que se presentan episodios agudos de descompensación o “brotes” con posterior recuperación parcial o total (de ahí el nombre de “recurrente remitente” (EMRR)). El resto de los pacientes tienen una forma progresiva en la cual los brotes son menos frecuentes y sin embargo los pacientes tienen un deterioro gradual (usualmente más severo) con agravación de la enfermedad, pérdida de la función y mayor discapacidad. La evolución de la EM es extremadamente variable y el espectro de enfermedad incluye pacientes asintomáticos que únicamente tienen evidencia de desmielinización en la imagen por resonancia magnética (IRM), sin traducción clínica y, en contraste, pacientes severamente afectados con discapacidad, pobre respuesta al tratamiento y una evolución tórpida. El deterioro puede ocurrir por una alta frecuencia de recaídas, ausencia de recuperación posterior a los brotes o un deterioro progresivo. Los brotes típicos de EM consisten en periodos de semanas o meses de síntomas neurológicos nuevos que pueden o no evolucionar hacia la cronicidad cuando la recuperación no es completa. Sin embargo, muchos pacientes presentan eventos más breves y transitorios que pueden durar segundos o minutos y que no se explican por la presencia de nuevas placas de desmielinización en el SNC.

Brotes

La desmielinización produce una alteración en la función neurológica debido a la pérdida de las

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funciones aislantes de la mielina y de su capacidad de aumentar la velocidad de conducción nerviosa. El adelgazamiento de las capas de mielina que recubren los axones lleva a cambios fisiológicos, tales como la pérdida de la conducción saltatoria del impulso eléctrico, disminución de la velocidad de la conducción del potencial de acción y la predisposición al bloqueo de la conducción1. Otros mecanismos implicados en los síntomas de la EM incluyen los efectos directos y dañinos de la inflamación sobre la conducción nerviosa, el daño axonal y la disfunción de la glía. Las recaídas sintomáticas o brotes se manifiestan como pérdida de funciones fisiológicas, lo cual produce síntomas tanto positivos como negativos, tales como paresia, hipoestesia, pérdida visual, diplopía, ataxia o fenómeno de Uhthoff. Los síntomas positivos más frecuentes manifestados por pacientes con EM son parestesias, prurito paroxístico, neuralgia del trigémino, fosfenos, espasmos tónicos, mioquimias faciales y signo de Lhermitte. Estas manifestaciones son debidas a la hiperexcitabilidad de los axones desprovistos de mielina, en los cuales se generan impulsos eléctricos ectópicos, disparos axonales sincrónicos, irradiación de impulsos, interacciones efápticas y un aumento de la mecanosensibilidad. El rango de manifestaciones clínicas que se pueden asociar a recaídas es altamente variable y depende en gran medida en el grado de inflamación, desmielinización, grado de deterioro de la conducción nerviosa y factores asociados al paciente, tales como ansiedad y otras variables psicosociales. De forma clínica, un brote se diagnostica cuando un paciente con EM presenta nuevos síntomas neurológicos que se pueden explicar razonablemente por la afección a una estructura dentro del SNC. Estos episodios de disfunción neurológica deben de ser sugestivos de EM, tener una duración de al menos 24 horas y no deben asociarse a fiebre o infección. Las recaídas pueden presentarse en prácticamente cualquier localización dentro del SNC debido a la naturaleza multifocal de la enfermedad.

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Las manifestaciones más comunes son sensoriales (parestesias), neuritis óptica, debilidad de las extremidades, diplopía, disfunción cerebelosa e incontinencia. Las recaídas se presentan de forma aguda gradualmente progresiva, evolucionan a lo largo de unos días y posteriormente se estabilizan. La mayoría de los pacientes con EMRR sin terapia modificadora de la enfermedad presentan 1 ó 2 brotes al año. La recuperación clínica puede ser total o parcial y se esperan periodos más largos de remisión en pacientes bajo tratamiento de mantenimiento con terapia modificadora del curso de la enfermedad. Los brotes también se pueden presentar en pacientes con una enfermedad altamente inflamatoria evidenciada en la IRM al suspender tratamiento altamente activo, como se ha reportado que ocurre en el caso de la suspensión de natalizumab 2-4. Otros factores que se asocian a la presencia de recaídas son fiebre, infecciones, periodo postparto, estrés emocional y trauma físico, siendo la asociación con este último factor controversial. Sin tratamiento, los síntomas debidos a brotes de EM tienden a mejorar o inclusive desaparecer en un periodo que puede variar entre semanas y meses. Esto se debe a la presencia de remielinización, resolución de la inflamación, adaptaciones de la neuroconducción en los axones y plasticidad neuronal1. Sin embargo, una lesión correspondiente a sitios de inflamación y desmielinización persiste y la probabilidad de que permanezca cierto grado de discapacidad o síntomas debidos a una neuroconducción anormal incrementa conforme se acumulan las recaídas. Los pacientes con EM pueden acudir a urgencias con síntomas nuevos que pueden no ser debidos a nuevos episodios de desmielinización. Los síntomas funcionales se pueden confundir con brotes y, por lo mismo, se requiere de una evaluación cuidadosa5. El diagnóstico de una recaída por EM es puramente clínico y para establecerlo se deben de tomar en cuenta de forma cuidadosa los resultados del interrogatorio, del examen neurológico y de la cuantificación de la discapacidad, para lo cual se utiliza la escala EDSS (Expanded Disability Status Scale) de Kurtzke 6 (Tabla 1). Esta se debe de Revista Mexicana de Neurociencia

obtener al momento de la evaluación y el puntaje se deberá comparar con resultados previos, siempre y cuando estén disponibles. Síntomas nuevos sugestivos de brote que no se traduzcan en un aumento del puntaje de EDSS en al menos 0.5 puntos generalmente no son meritorios de recibir tratamiento agresivo con esteroides intravenosos. Sin embargo, se deberá considerar el inicio de tratamiento en pacientes con recaídas asociadas a síntomas altamente discapacitantes, independientemente del puntaje de EDSS.

Tratamiento de los brotes

Cuando un paciente con EM se presenta con nuevos síntomas neurológicos se deberá hacer una evaluación considerando la posibilidad de un brote y el inicio de tratamiento con esteroides, los cuales están indicados para acelerar la recuperación al disminuir la inflamación dentro del SNC. El estándar de tratamiento para las recaías por EM es el uso de metilprednisolona intravenosa a dosis altas 7. Sin embargo, es importante tener cautela en la indicación del tratamiento y evitar el inicio de tratamientos innecesarios con potenciales efectos adversos. Una evaluación cuidadosa debe de incluir la valoración no solo de los aspectos clínicos, sino también funcionales, psicológicos y sociales asociados a la recaída. El ensayo clínico ONTT (Optic Neuritis Treatment Trial) publicado en 1992 es un estudio clásico que investigó la utilidad de esteroides intravenosos a dosis altas (metilprednisolona) para el tratamiento de la neuritis óptica, una manifestación clásica de la EM. El estudio demostró que el uso de esteroides IV aceleró la recuperación de la pérdida visual y disminuyó el riesgo de conversión a EM a corto plazo 8. Este régimen se ha convertido en el prototipo de tratamiento para las recaídas. Se han utilizado dosis variables de metilprednisolona en diferentes estudios. Sin embargo, el régimen estándar consiste en 3 a 5 aplicaciones de 1000 mg diarios IV. Existen diversos mecanismos por los cuales los esteroides IV producen una respuesta en los episodios de inflamación aguda y desmielinización secundaria, los cuales incluyen: reducción del edema, estabilización de la barrera Mayo-Junio, 2015; 16(3): 26-38

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0 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0

4.5

5.0

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6.0 6.5

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7.5

8.0

8.5 9.0 9.5 10

Examen neurológico normal (todos los ítems de FS son de cero). Ninguna incapacidad pero signos mínimos solamente en un apartado de la FS. Ninguna incapacidad pero signos mínimos en más de un apartado de la FS. Incapacidad mínima en un apartado de la FS (al menos uno con puntuación de 2). Incapacidad mínima (dos apartados de la FS puntuando 2). Incapacidad moderada en un FS (un FS puntúa 3 pero los otros entre 0 y 1). El paciente deambula sin dificultad. Deambula sin limitaciones pero tiene moderada incapacidad en una FS (una tiene un grado 3) o bien tiene una o dos FS que puntúan un grado 2 o bien dos FS puntúan un grado 3 o bien 5 FS tienen un grado 2 aunque el resto estén entre 0 y 1. Deambula sin limitaciones, es autosuficiente, y se mueve de un lado para otro alrededor de 12 horas por día pese a una incapacidad relativamente importante de acuerdo con un grado 4 en una FS (las restantes entre 0 y 1). Capaz de caminar sin ayuda o descanso unos 500 metros. Deambula plenamente sin ayuda, va de un lado para otro gran parte del día, capaz de trabajar un día completo, pero tiene ciertas limitaciones para una actividad plena, o bien requiere un mínimo de ayuda. El paciente tiene una incapacidad relativamente importante, por lo general con un apartado de FS de grado 4 (los restantes entre 0 y 1) o bien una combinación alta de los demás apartados. Es capaz de caminar sin ayuda ni descanso alrededor de 300 metros. Camina sin ayuda o descanso en torno a unos 200 metros; su incapacidad es suficiente para afectarle en funciones de la vida diaria. Los equivalentes FS habituales son uno de grado 5 solamente, los otros entre 0 y 1 o bien combinaciones de grados inferiores por lo general superiores a un grado 4. Camina sin ayuda o descanso por espacio de unos 100 metros; la incapacidad es lo suficientemente grave como para impedirle plenamente las actividades de la vida diaria. El equivalente FS habitual es de un solo grado 5, otros de 0 a 1, o bien una combinación de grados inferiores por encima del nivel 4. Requiere ayuda constante, bien unilateral o de forma intermitente (bastón, muleta o abrazadera) para caminar en torno a 100 metros, con o sin descanso. Los equivalentes FS representan combinaciones con más de dos FS de grado 3. Ayuda bilateral constante (bastones, muletas o abrazaderas) para caminar unos 20 metros sin descanso. El FS habitual equivale a combinaciones con más de dos FS de grado 3+. Incapaz de caminar más de unos pasos, incluso con ayuda, básicamente confinado a silla de ruedas y posibilidad de trasladarse de ésta a otro lugar, o puede manejarse para ir al lavabo durante 12 horas al día. El equivalente FS habitual son combinaciones de dos o más de un FS de grado 4+. Muy raramente síndrome piramidal grado 5 solamente. Incapaz de caminar más de unos pasos. Limitado a silla de ruedas. Puede necesitar ayuda para salir de ella. No puede impulsarse en una silla normal pudiendo requerir un vehículo motorizado. El equivalente FS habitual son combinaciones con más de un FS de grado 4+. Básicamente limitado a la cama o a una silla, aunque puede dar alguna vuelta en la silla de ruedas, puede mantenerse fuera de la cama gran parte del día y es capaz de realizar gran parte de las actividades de la vida diaria. Generalmente usa con eficacia los brazos. El equivalente FS habitual es una combinación de varios sistemas en grado 4. Básicamente confinado en cama la mayor parte del día, tiene un cierto uso útil de uno o ambos brazos, capaz de realizar algunas actividades propias. El FS habitual equivale a combinaciones diversas generalmente de una grado 4+. Paciente inválido en cama, puede comunicarse y comer. El equivalente FS habitual son combinaciones de un grado 4+ para la mayor parte de los apartados. Totalmente inválido en cama, incapaz de comunicarse o bien comer o tragar. El equivalente FS habitualmente son combinaciones de casi todas las funciones en grado 4+. Muerte por esclerósis múltiple.

* Sistemas funcionales: visual, tallo cerebral, piramidal, cerebelo, sensitivo, esfínteres y cerebral Tabla 1. Expanded Disease Status Scale (EDSS) de Kurtzke (6) Revista Mexicana de Neurociencia

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hematoencefálica, disminución de la producción de citocinas proinflamatorias e inducción de apoptosis de linfocitos T. Actualmente se propone considerar otras rutas de administración de esteroides para el tratamiento de brotes, con medicamentos disponibles de forma subcutánea (gel de ACTH) o metilprednisolona en dosis altas por vía oral 9,10. Aunque existe menor evidencia para su utilidad, la plasmaféresis se recomienda para pacientes con recaídas severas y respuesta subóptima al tratamiento con esteroides IV 11,12. El manejo del brote debe además incluir educación, soporte emocional, tratamiento paliativo y rehabilitación. Además, cada vez que un paciente con EM presenta un brote, se deberá realizar una cuidadosa reevaluación del tratamiento de base, de forma tal que se identifiquen de forma temprana los casos de falla al tratamiento y se considere la optimización de la terapia modificadora de la enfermedad iniciando fármacos de mayor potencia anti-inflamatoria. También se deberá monitorear la recuperación del nuevo déficit neurológico en las próximas semanas a meses con el fin de identificar casos con progresión de la discapacidad o ausencia de recuperación completa tras los brotes.

Transmisión efáptica

La pérdida de la vaina de mielina lleva a trastornos de la conducción nerviosa en los pacientes con EM. Algunos de estos desórdenes de conducción se deben al bloqueo del paso de impulsos nerviosos relacionado con la disposición de canales en la membrana plasmática de los axones y/o al incremento del periodo refractario de los axones desmielinizados. Otro tipo de desorden de neuroconducción parece originarse a partir del acoplamiento no sináptico de la actividad eléctrica entre los axones de una misma fibra nerviosa, un proceso conocido como transmisión o acoplamiento efáptico. La transmisión efáptica sucede cuando los cambios de voltaje que ocurren durante el potencial de acción de un axón inducen el disparo de un nuevo potencial de acción en una fibra nerviosa vecina. Este tipo de acoplamiento eléctrico fue propuesto y, posteriormente, observado por los grupos de Revista Mexicana de Neurociencia

investigación que analizaban y modelaban la transmisión del potencial de acción axonal como la conducción a través de un cable eléctrico sumergido (teoría de cable 13). A pesar de que el acoplamiento efáptico es registrado fácilmente en haces axonales de invertebrados o en terminales sinápticas 14,15, su función en el sistema nervioso de mamíferos parecía restringirse a estados patológicos donde la pérdida de la vaina de mielina podría permitir que los axones en un haz nervioso se sensibilizaran a los efectos del voltaje del campo eléctrico circundante. Sin embargo, cada vez existen más evidencias que soportan la participación de la transmisión efáptica como parte de la integración sensorial neural en circuitos de la retina 16 y de los sistemas vestibular 17 y olfatorio 18,19, donde el acoplamiento efáptico parece mediar el proceso de inhibición lateral, que es un mecanismo que refuerza la identificación de un estímulo sensorial específico a través de la disminución de la actividad eléctrica de los circuitos vecinos que responden a estímulos similares. La transmisión efáptica también participa durante la generación de ritmos de disparo sincrónico en circuitos cerebrales, corticales e hipocampales. Durante este disparo sincrónico, el acoplamiento efáptico parece reclutar neuronas vecinas y las induce a disparar en fase con un marcapasos oscilador endógeno 11. Este tipo de actividad concertada parece jugar un papel importante para establecer patrones de oscilación fisiológicos durante el sueño 20 o en oscilaciones patológicas de activación, como las observadas durante la formación de focos epilépticos 21 o en los disparos paroxísticos que conducen a espasmos mioclónicos faciales 22. El acoplamiento efáptico entre fibras sensoriales y motoras también parece ser causante del dolor neurogénico observado en síndrome radicular y en EM 22,23. El acoplamiento efáptico podría originar la actividad paroxística que se presenta durante los síntomas positivos de la EM, ya que los axones desmielinizados tienen un umbral menor de disparo y la falta de envolturas aislantes conduciría a una mayor

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Figura 1. Mecanismos de acoplamiento efáptico asociados a síntomas transitorios de EM. En el panel A se ilustra el proceso de conducción saltatoria de un potencial de acción en un nervio con un patrón de mielinización normal. La onda de despolarización avanza de manera anterógrada debido al aislamiento de la vaina de mielina. Este mismo aislamiento impide que el potencial eléctrico extracelular asociado al potencial de acción afecte a los axones vecinos dentro de un mismo nervio. En el panel B, se observa que la falta de aislamiento de mielina permite que el potencial eléctrico extracelular afecte la membrana axonal e induzca la generación de un potencial de acción ectópico, en ausencia de estimulo específico para la fibra desmielinizada. Este acoplamiento de la actividad eléctrica de axones vecinos se conoce como transmisión efáptica y parece ser responsable de algunos síntomas positivos de la EM, como la alodinia. sensibilidad a los efectos del potencial de campo. La transmisión efáptica llevaría esta situación a la activación sincrónica de haces axonales que se comportarían como generadores de oscilación durante la actividad paroxística 24,25. Se ha propuesto que algunos de los efectos efápticos no se deben completamente a la interacción de la membrana plasmática y los potenciales de campo y que parte del acoplamiento eléctrico se debe a la expresión de conexinas y la formación de uniones comunicantes entre axones vecinos 18, 26-28, por lo que es necesario dilucidar si el acoplamiento eléctrico mediado por esta uniones comunicantes juega un papel importante dentro de la fisiopatología de la EM 29.

Signo de Lhermitte

El signo de Lhermitte (SL) fue inicialmente descrito por Pierre Marie y Chatelin en 1917 y posteriormente por Jacques Jean Lhermitte en 1924. Este fenómeno Revista Mexicana de Neurociencia

tiene el nombre incorrecto de “signo”, ya que de hecho se trata de un síntoma presente en algunos pacientes con lesiones demielinizantes en la médula cervical, específicamente aquellas que afectan las columnas dorsales. Sin embargo, no se considera un signo específico para la EM, ya que se puede observar en otro tipo de mielopatías, predominantemente en las inflamatorias. Previamente se le conocía como el signo de la silla del barbero. Se describe como una sensación desagradable de tipo corriente o toque eléctrico de una duración breve (generalmente segundos) que se percibe en la línea media del tronco o cuello y se desencadena por la flexión súbita del cuello, ya sea de tipo activa o pasiva. La sensación anormal también se puede irradiar a los hombros o a las extremidades. Además de la flexión del cuello, otros disparadores incluyen los movimientos de la columna cervical, extensión de las extremidades o inclusive la tos. Se presenta hasta en un 40% de los pacientes

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con EM, especialmente durante las fases iniciales de la enfermedad (de predominio inflamatorio). Generalmente resuelve de forma espontánea después de un episodio de mielitis. El SL es un clásico ejemplo de un síntoma transitorio positivo por EM. En neurofisiología corresponde a una disfunción de la conducción nerviosa a través de axones desmielinizados que se han vuelvo mecanosensibles debido a la distorsión de la distribución de canales iónicos que son capaces de generar disparos de potencial de acción ectópicos en respuesta a estímulos generados por distorsión mecánica 30.

Espasmos tónicos

Los espasmos tónicos (ET) son manifestaciones motoras transitorias frecuentes en pacientes con lesiones desmielinizantes que distorsionan los circuitos motores. De forma clínica se manifiestan como movimientos involuntarios breves, unio bilaterales súbitos de las extremidades que producen extensión tónica de la (s) extremidad (es) con severidad variable. Estos movimientos pueden ser disparados por movimiento (activo o pasivo), algunas posiciones, estímulos sensitivos o inclusive estrés emocional. Algunas veces se acompañan o son precedidos por síntomas sensitivos como prurito, hormigueo o dolor intenso, lo cual sugiere una comunicación anormal debida a alteraciones de la regulación entre las fibras motoras y sensitivas. Estos fenómenos pueden ser extremadamente angustiantes para los pacientes y cuidadores, además de que pueden interferir con el examen neurológico y la rehabilitación física. Los ET se pueden generar en el tracto córticoespinal con lesiones encefálicas que afecten la cápsula interna o el pedúnculo cerebral o a niveles más inferiores en la médula espinal 31. Existen reportes de casos de pacientes cuya primera manifestación de la EM fueron ET y en donde la IRM mostró lesiones desmielinizantes sugestivas de EM en alguna de estas localizaciones. En el caso de una mielitis asociada a EM, la intensidad de los ET es usualmente proporcional a la severidad de la mielitis y es mayor en la fase de brote o en la mielitis longitudinal extensa por brote de neuromielitis óptica (enfermedad de Devic).

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Se deben de diferenciar los ET de las crisis focales. Los ET generalmente tienen un origen subcortical y no se traducen en anormalidades en el electroencefalograma de superficie. Otros estudios neurofisiológicos como los potenciales evocados motores pueden demostrar el compromiso funcional de tracto córtico-espinal con una disminución central de la velocidad de conducción motora 32. El inicio de tratamiento está indicado cuando los ET afectan la función motora normal o cuando son dolorosos o estresantes. El tratamiento de los ET se enfoca en el tratamiento etiológico (por ejemplo, esteroides para disminuir la inflamación durante el brote de mielitis) y el tratamiento sintomático, para el cual son útiles el ácido valproico, carbamazepina, fenitoína, benzodiacepinas (clonazepam), tizanidina, baclofeno y toxina botulínica 33.

Fenómeno de Uhthoff

El fenómeno de Uhthoff (FU) es una característica clásica de la EM y otras enfermedades desmielinizantes, como es el caso de la neuromielitis óptica o enfermedad de Devic. Se describió en 1890 por el oftalmólogo alemán Wilhelm Uhthoff en cuatro pacientes con neuritis óptica que presentaban ambliopía reversible después del ejercicio físico. Este fenómeno se debe a una disfunción transitoria de la neuroconducción axonal debida a un aumento de la temperatura corporal por el incremento de la actividad muscular, que revierte con el enfriamiento. El FU consiste en una disfunción neurológica transitoria, estereotipada, de corta duración y reversible. En neurofisiología estos fenómenos se deben a fluctuación en la conducción a través del axón y a un incremento en el periodo refractario. Después de los estudios originales del Dr. Uhthoff, se reconoció que este fenómeno puede ocurrir en prácticamente cualquier función neurológica susceptible de desmielinización, afectando tanto parámetros clínicos como neurofisiológicos, tales como la fuerza, marcha, sensopercepción, función cerebelosa, sistema visual, memoria, lenguaje y velocidad de procesamiento de la información. Otra manifestación común del FU es la fatiga.

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Los eventos que disparan el FU son variables, siendo los más comunes aquellos que aumentan la temperatura corporal ya sea por fiebre, infecciones, condiciones climáticas, baño con agua caliente, periodo perimenstrual, ejercicio, actividad sexual intensa, estrés, tabaquismo o inclusive el posprandio. De hecho, la inducción experimental de hipertermia con la subsecuente aparición de FU fue diseñada en 1966 como una prueba diagnóstica para EM, a lo cual se denominó “prueba del baño con agua caliente” 34 . Se descontinuó su uso a partir de 1983 por cuestiones de seguridad, ausencia de especificidad y por la disponibilidad de nuevas herramientas diagnósticas (potenciales evocados, estudios de neuroimagen y análisis de líquido cefalorraquídeo con determinación de bandas oligoclonales). El FU es común y puede estar presente en hasta 80% de los pacientes con EM 35. Sus síntomas generalmente disminuyen después de unos minutos u horas una vez que el desencadenante desaparece. Es de crucial importancia diferencial el FU de una recaída debida a desmielinización aguda, motivo por el cual para establecer la presencia de un brote se requiere de un nuevo episodio de disfunción neurológica de al menos 24 horas de duración. Además del tiempo, otra diferencia fundamental entre el FU y los brotes por EM estriba en su fisiopatología. El FU es causado por un enlentecimiento transitorio de la velocidad de conducción en una terminal nerviosa previamente desmielinizada que ha perdido suficiente mielina como para que los nodos de Ranvier se desintegren y así, se pierda el patrón de aglomeración habitual de los canales de sodio que permiten la neuroconducción saltatoria rápida. Esta desorganización de la transmisión eléctrica disminuye la velocidad de neurotransmisión o inclusive produce bloqueo de la conducción. En contraste, los brotes de EM se deben a nuevos focos de inflamación y desmielinización en el SNC y se deben de tratar con inmunosupresión intensiva de corta duración (bolos de esteroides IV) e inicio u optimización de la terapia modificadora de la enfermedad. Aunque breves, los episodios de FU son clínicamente significativos, ya que tienen un efecto directo Revista Mexicana de Neurociencia

en el funcionamiento diario de los pacientes con EM y afectan de forma importante la calidad de vida, limitando por ejemplo la capacidad de hacer ejercicio o viajar. En promedio, un paciente con EM tiene 1 a 2 recaídas por año, lo cual se puede disminuir de forma muy significativa con terapia de mantenimiento efectiva. Sin embargo, los FU son mucho más frecuentes y ameritan una atención especial 36. Se pueden presentar en prácticamente cualquier sistema funcional en el cual existan placas de desmielinización por EM. De forma interesante, también se pueden presentar en áreas correspondientes a lesiones asintomáticas, lo cual puede resultar en la aparición de síntomas completamente nuevos. De hecho, hasta un 60% de los pacientes con EM que presentan FU lo manifiestan como síntomas o signos no previamente conocidos. Esto aumenta la probabilidad de que el paciente busque atención médica de urgencia ante el miedo de sufrir un brote. Una IRM puede mostrar una zona de desmielinización que no presenta realce con el medio de contraste (placa no aguda) en un área elocuente correspondiente a la manifestación clínica. Sin embargo, no resulta práctico depender del resultado de una IRM para confirmar o descartar el diagnóstico de FU o brote. El interrogatorio es clave y se deberá enfocar en la corta duración del FU, la presencia de fluctuaciones y la búsqueda de los disparadores conocidos. El tratamiento se debe de enfocar en estrategias a corto plazo que disminuyan la temperatura corporal y en evitar los disparadores comunes. El enfriamiento corporal activo es útil para disminuir el FU, por ejemplo con el uso de compresas frías o prendas (por ejemplo, chalecos) especialmente diseñados para este propósito 37,38. La 4-aminopiridina es un bloqueador de los canales de potasio que prolonga la duración del potencial de acción y se recomienda para aumentar la velocidad de la marcha en pacientes con EM, especialmente en aquellos que son sensibles al calor 35.

Neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple

La neuralgia del trigémino (NT) es un tipo de cefalea o, de forma más específica, dolor facial que

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típicamente se presenta como un dolor paroxístico, agudo y usualmente severo en cualquiera de los tres dermatomas correspondientes a las ramas del nervio trigémino. Clásicamente estos episodios se disparan por estímulos cutáneos, tales como el tacto, el rasurar, el cepillado de dientes o pueden ser inclusive espontáneos. Las lesiones demielinizantes por EM que afectan el puente son una de las causas raras de neuralgia secundaria. Estas lesiones involucran o se encuentran en la proximidad de la entrada del nervio trigémino al puente, lo cual se ha verificado en estudios de autopsia 39. Hasta en el 4% de los pacientes con NT, ésta se asocia a EM y hasta el 5% de los pacientes con EM presentan NT 40. El dolor de tipo neuropático es relativamente frecuente durante el curso de la EM y desafortunadamente tiene un impacto negativo sobre la calidad de vida. El tratamiento incluye analgésicos potentes, tales como

opioides, y fármacos neuromoduladores como anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentina o pregabalina). Procedimientos neuroquirúrgicos como rizotomía o la radiocirugía pueden ser útil en casos refractarios 41. Desafortunadamente el tratamiento quirúrgico es menos útil para el control del dolor que en los casos de NT clásica no asociada a EM 42. Otros síntomas neurológicos transitorios menos frecuentes que se pueden observar en pacientes con EM, también paroxísticos y de corta duración, incluyen: alteraciones sensoriales, debilidad transitoria, ataxia episódica, diplopía, disartria, disgeusia o visión borrosa. Se pueden presentar hasta cientos de veces en un día y pueden o no asociarse a una recaída. Dentro de la definición de los criterios diagnósticos para EM revisada en 2010 se incluye la aparición de nuevos síntomas paroxísticos de al menos 24 horas de duración como un criterio para sospechar brote por EM 43.

Conclusiones La EM es una enfermedad multifocal del SNC que puede presentarse con una amplia variedad de signos y síntomas. Los pacientes con EM pueden tener síntomas transitorios debido a disfunción crónica de la conducción axonal o a exacerbaciones agudas de la enfermedad. Los síntomas transitorios son muy frecuentes durante el curso de la EM y deben ser identificados y tratados oportunamente. Es importante considerar la EM en el diagnóstico diferencial de pacientes que presenten síntomas transitorios neurológicos nuevos.

Declaración de conflictos de interés

La Dra. Irene Treviño Frenk ha recibido apoyo para actividades académicas por parte de Novartis, Bayer y Sanofi Genzyme. Ha participado como asesora y conferencista para Novartis, Genzyme, Bayer, Merck Serono y Teva. El Dr. José Flores Rivera ha recibido financiamiento por parte de Novartis, Stendhal y Sanofi Genzyme por asesoría médica. El Dr. Román Vidaltamayo no tiene conflictos de intereses por declarar.

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Fuente de financiamiento Ninguna

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Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

21.

22.

Sá MJ. Physiopathology of symptoms and signs of multiple sclerosis. Arq Neuropsiquiatr 2012; 70: 733-40. Morgan CJ, Ranjan A, Aban IB, Cutter GR. The magnetic resonance imaging ‘rule of five’: predicting the occurrence of relapse. Mult Scler 2013; 19: 1760-4. Magraner MJ, Coret F, Navarré A, Boscá I, Simó M, Escutia M, et al. Pulsed steroids followed by glatiramer acetate to prevent inflammatory activity after cessation of natalizumab therapy: a prospective, 6-month observational study. J Neurol 2011; 258: 1805-11. Beume LA, Dersch R, Fuhrer H, Stich O, Rauer S, Niesen WD. Massive exacerbation of multiple sclerosis after withdrawal and early restart of treatment with natalizumab. J Clin Neurosci 2015; 22: 400-1. Merwick A, Sweeney BJ. Functional symptoms in clinically definite MS – pseudo-relapse syndrome. Int MS J 2008; 15: 47-51. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology (Cleveland) 1983; 33: 1444-1452. 7. Leary SM, Porter B, Thompson AJ. Multiple sclerosis: diagnosis and the management of acute relapses. Postgrad Med J 2005; 81: 302-308. Beck RW, Cleary PA, Anderson MM, Keltner JL, Shults WT, Kaufman DI, et al. A Randomized Controlled Trial of Corticosteroids in the Treatment of Acute Optic Neuritis, N Engl J Med 1992; 326: 581-8. Simsarian JP, Saunders C, Smith DM. Five day regimen of intramuscular or subcutaneous selfadministered adrenocorticotropic hormone gel for acute exacerbations of multiple sclerosis: a prospective, randomized, open-label pilot trial. Drug Des Devel Ther 2011; 5: 381-389. Berkovich R, Agius MA. Mechanism of action of ACTH in the management of relapsing forms of multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord 2014; 7: 83-96. Schilling S, Linker RA, König FB, Koziolek K, Bähr M, Müller GA, et al. Plasma Exchange therapy for steroid-unresponsive multiple sclerosis relapses: clinical experience with 16 patients. Nervenarzt 2006; 77: 430-8. Ehler J, Sauer M, et al. Therapeutic plasma Exchange in 90 glucocorticosteroid-unresponsive patients with multiple sclerosis. Póster presentado en la 66ª Reunión Anual de la American Academy of Neurology, Abril 2014. Weiss SA, Faber DS. Field effects in the CNS play functional roles. Front Neural Circuits 2010; 4: 15. Ramon F, Moore JW. Ephaptic transmission in squid giant axons. Am J Physiol 1978; 234: C162-169. Watanabe A, Grundfest H. Impulse propagation at the septal and commissural junctions of crayfish lateral giant axons. J Gen Physiol 1961; 45: 267-308. Kamermans M, Fahrenfort I. Ephaptic interactions within a chemical synapse: hemichannelmediated ephaptic inhibition in the retina. Curr Opin Neurobiol 2004; 14: 531-541. Goldberg JM. Transmission between the type I hair cell and its calyx ending. Ann N Y Acad Sci 1996; 781: 474-488. Blinder KJ, Pumplin DW, Paul DL, Keller A. Intercellular interactions in the mammalian olfactory nerve. J Comp Neurol 2003; 466: 2230-239. Su CY, Menuz K, Reisert J, Carlson JR. Non-synaptic inhibition between grouped neurons in an olfactory circuit. Nature 2012; 492: 66-71. Timofeev I, Bazhenov M, Seigneur J and Sejnowski T. Neuronal Synchronization and Thalamocortical Rhythms in Sleep, Wake and Epilepsy. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, Richard W and Delgado-Escueta A (editors). Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4th edition. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012. (Disponible en http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98144/) Jefferys JGR, Jiruska P, de Curtis M and Avoli M. Limbic Network Synchronization and Temporal Lobe Epilepsy. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, Richard W and Delgado-Escueta A (editors). Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4th edition. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012. (Disponible en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK98144/) Oohira A, Furuya T. Ocular neuromyotonia with spastic lid closure. J Neuroophthalmol 2006; 26: 244-247.

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Mayo-Junio, 2015; 16(3): 26-38

Revisión. Síntomas transitorios en esclerosis múltiple

23. Machinis T, Fountas KN. Ephaptic transmission as an explanatory mechanism of radicular pain. South Med J 2005; 98: 673.

24. Smith KJ, McDonald WI. The pathophysiology of multiple sclerosis: the mechanisms underlying the 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44.

production of symptoms and the natural history of the disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1999; 354: 1649-1673. Ostermann PO, Westerberg CE. Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain 1975 ; 98: 189-202. Bleistein J, Jerusalem F, Paroxysmal phenomena in multiple sclerosis. Nervenarzt 1985; 56: 440-1. Fahrenfort I, Steijaert M, Sjoerdsma T, Vickers E, Ripps H, van Asselt J, et al. Hemichannel-mediated and pH-based feedback from horizontal cells to cones in the vertebrate retina. PLoS One 2009; 4: e6090. doi: 10.1371/journal.pone.0006090. Klaassen LJ, Sun Z, Steijaert MN, Bolte P, Fahrenfort I, Sjoerdsma T, et al. Synaptic transmission from horizontal cells to cones is impaired by loss of connexin hemichannels. PLoS Biol 2011; 9: e1001107. doi: 10.1371/journal.pbio.1001107. Vessey, JP, Lalonde, MR, Mizan, HA, Welch NC, Kelly ME and Barnes S. Carbenoxolone inhibition of voltage-gated Ca channels and synaptic transmission in the retina. J Neurophysiol 2004; 92: 12521256. Masaki K, Suzuki SO, Matsushita T, Matsuoka T, Imamura S, Yamasaki S, et al. Connexin 43 astrocytopathy linked to rapidly progressive multiple sclerosis and neuromyelitis optica. PLoS One 2013; 8: e72919. doi: 10.1371/journal.pone.0072919. Pearce JMS. Lhermitte’s sign, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 846. Honig LS, Wasserstein PH, Adornato BT. Tonic Spasms in Multiple Sclerosis – Anatomic Basis and Treatment, West J Med 1991; 154: 723-726. Rose MR, Ball JA, Thompson PD. Magnetic resonance imaging in tonic spasms of multiple sclerosis. J Neurol 1993; 241: 115-7. Morgan JC, Hess DC, Sethi KD. Botulinum toxin treatment of painful tonic spasms in multiple sclerosis. Neurology 2004; 62: 2143. Malhotra AS, Goren H. The hot bath test in the diagnosis of multiple sclerosis. JAMA 1981; 246: 1113-4. Guthrie TC, Nelson DA. Influence of temperature changes on multiple sclerosis: critical review of mechanisms and research potential. J Neurol Sci 1995; 129: 1-8. Frohman TC, Davis SL, Beh S, Greenberg BM, Remington G, Frohman EM. Uhthoff’s phenomena in MS – clinical features and pathophysiology. Nature Rev Neurol 2013; 9: 535-40. Nilsagård Y, Denison E, Gunnarsson LG. Evaluation of a single session with cooling garment for persons with multiple sclerosis – a randomized trial. Disabil Rehabil Assist Technol 2006; 1: 225-33. Ku YT, Montgomery LD, Lee HC, Luna B, Webbon BW. Physiologic and funciontal responses of MS patients to body cooling. Am J Phys Med Rehabil 2000; 79: 427-34. De Santi L, Annunziata P. Symptomatic cranial neuralgias in multiple sclerosis: Clinical features and treatment. Clin Neurol Neurosurg 2012; 114: 101-107. Balasundram S, Cotrufo S, Liew C. Case series: non vascular considerations in trigeminal neuralgia. Clin Oral Invest 2012; 16: 63-68. Tuleasca C, Carron R, Resseguier N, Donnet A, Roussel P, Gaudart J, et al. Multiple sclerosis-related trigeminal neuralgia: a prospective series of 43 patients treated with gamma knife surgery with more than one year of follow-up. Stereotact Funct Neurosurg 2014; 92: 203-10. Broggi G, Ferroli P, Franzini A, Nazzi V, Farina L, La Mantia L, et al. Operative findings and outcomes of microvascular decompression for trigeminal neuralgia in 35 patients affected by multiple sclerosis. Neurosurgery 2004; 55: 830-8. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions of the McDonald criteria. Ann Neurol 2010; 69: 292-30.

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Revisión. Optogenética: la luz como una herramienta para el estudio del funcionamiento cerebral en los mecanismos del sueño-vigilia y la conducta alimentaria

Revisión Dr. Rafael J. Salin-Pascual

Departamento de Psiquiatría y Salud Mental. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. Sistema Nacional de Investigadores.

Optogenética: la luz como una herramienta para el estudio del funcionamiento cerebral en los mecanismos del sueño-vigilia y la conducta alimentaria Optogenetics: the light as a tool for the study of brain function in the mechanisms of the sleep-wake and eating behavior

Resumen

Palabras clave. Optogenética, sueño, sueño MOR, orexina, hormona concentradora de la melanina, apetito

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La optogenética es una tecnología que utiliza el efecto que la luz hace sobre canales iónicos fotosensibles. Estos pueden abrirse, como en el caso del canal de rodopsina (ChR2), con un efecto neto de despolarización, o con el canal de la halorodopsina, NpHR, producen una inhibición de las corrientes iónicas en las células. En la actualidad hay mas herramientas moleculares de este tipo, que son utilizadas para estudios in vitro, ex vivo y con animales los cuales expresan este tipo de proteínas de membranas celulares por manipulación genética (Knock-in). Se revisaron los artículos que utilizan este tipo de tecnología optogenética, en el papel de dos neuropéptidos, que regulan desde el hipotálamo lateral los estadios del dormir y la conducta alimentaria. Las orexinas, también llamadas hipocretinas, son dos neuropépetidos, que suprimen el sueño y selectivamente el sueño de movimientos oculares rápidos. La mutación en uno de los receptores, el subtipo dos de orexina, se ha detectad como el agente causal de la narcolepsia en perros Doverman, mientras que en seres humanos con narcolepsia también hay un defecto en este sistema de orexinas, pero se supone que es de tipo autoinmune. El otro neuropéptido es la hormona concentradora de melanina (MCH), que se localiza también en el hipotálamo lateral. Sus funciones sobre el sueño son aumentar del sueño MOR, y promover la conducta de alimentación por deficiencias calóricas. Mientras que las orexinas tienen una función sobre el consumo de alimentos apetecibles, aun cuando las necesidades calóricas estén satisfechas. El conocimiento confirmado por la optogenética de la interacción de estos dos neuropéptidos, en la regulación del sueño y la conducta alimentaria, pueden ayudar a comprender problemas de salud como la obesidad mórbida infantil, en donde la deficiencia de sueño se correlaciona de manera inversa con el aumento el los índice de masa corporal.

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Abstract Optogenetics is a technology that uses the effect of light on photosensitive ion channels. These can be opened, as in the case of rhodopsin channel-2 (ChR2), with a net effect of depolarization, or as the channel of halo rhodopsin, NpHR, in which light produces an inhibition of ionic currents. Currently there are more molecular tools of this type, which are used for in vitro, ex vivo and animal studies, which express this type of cell membrane proteins, by genetic manipulation (knock-in). Articles that used this type of optogenetic technology was reviewed, especially those of the role of two neuropeptides that regulate from the lateral hypothalamus different sleep stages and eating behavior. Orexins, also called hypocretins, are two neuropeptides, which selectively suppress sleep and sleep with rapid eye movement (REM sleep). Mutation in one of their receptors, orexin subtype two, has detected as the agent in Doberman dogs narcolepsy. While narcolepsy in humans, it has been proposed as autoimmune disease. The other

neuropeptide studied was melanin-concentrating hormone (MCH), which is also located in the lateral hypothalamus. Their function in sleep is to increased REM sleep, and promoting feeding behavior by calorie deficiencies. While orexin have a role on the consumption of palatable foods, even when calorie needs are already met. The knowledge of optogenetics confirmed by the interaction of these two neuropeptides in the regulation of sleep and eating behavior, can help to understand health problems such as childhood morbid obesity, where sleep deficiency correlates inversely with the increase the body mass index.

Keywords Optogenetics, orexin, REM sleep, sleep, melanin concentrating hormone, appetite.

Correspondencia: Dr. Rafael J. Salín-Pascual Departamento de Psiquiatría y Salud Mental, Facultad de Medicina – UNAM Hidalgo 187 Casa 7, Barrio del Niño Jesús – Tlalpan México 14080, México Correo electrónico: rafasalin@yahoo.com

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Introducción Las imágenes han sido muy importantes para poder entender el mundo que nos rodea. La descripción detallada de un evento queda reducida a una simple delineación de reglas metodológicas, que se aclaran cuando presenciamos el mismo evento en imágenes y movimiento. Esto es lo que ocurre con la optogenética. En 1972, Francis Watson, codescubridor de la estructura del ADN, propuso que se debería de desarrollar un método neuronal que permitiera “prender” y “apagar”, las células nerviosas y que esto ocurriera en el preciso momento en que estaban desarrollando sus conexiones fisiológicas. Lo anterior asumía que no se deberían lesionar las células nerviosas. Veinte años después, el mismo Crick sugirió que esto podría implementarse con la utilización de la luz. Poco después, esa tecnología surgió a partir de las algas fotosensibles.1 El método nació en el años 2002, cuando un grupo de investigadores que estudiaban un tipo de algas fotosensibles, identificaron un canal iónico a sodio, el cual permite, que estos seres se muevan en función de la luz. Este receptor es el canal de rodopsina subtipo 2 (ChR2), que es alterable con la luz azul, y que permite que el ionóforo se abra e ingrese sodio, con lo cual se generan corrientes eléctricas y la despolarización.2 La alta fidelidad en las respuestas con aminoácidos foto evocada, es ideal para el mapeo de circuito asistidos con ChR2 y este enfoque, ha sido utilizado con éxito, en diferentes campos de la neurociencia. Por el contrario, los neuropéptidos emplean un modo lento de comunicación y podrían requerir mayor frecuencia y/o tiempo de estimulación para ser liberados y se ha propuesto como una limitante de este tipo de tecnología, que hasta hoy ha sido eficaz en neurotransmisores de bajo peso molecular.3 Las sondas optogenéticas, desarrolladas recientemente, expresan genéticamente canales iónicos fotosensibles y bombas que en principio Revista Mexicana de Neurociencia

superan estas limitaciones. Las sondas optogenéticas permiten una resolución de milisegundos sobre el control funcional en las poblaciones neuronales seleccionadas, que han sido transfectadas con vectores virales para que expresen los canales de rodopsina-2. Este tipo de tecnología nos permitirá conocer el funcionamiento de los circuitos en enfermedades de tipo neurológicas y psiquiátricas.4 Por otro lado, la introducción de otro tipo de ARN que exprese canales sensibles a luz naranja, como es el caso de la halorrodopsina, NpHR, producen una inhibición de las corrientes iónicas en las células, con lo cual se ha propuesto, que esta tecnología pueda ser utilizada para producir dispositivos que activan o inhiban circuitos neuronales, en determinadas enfermedades neuropsiquiátricas como la epilepsia, Parkinson, dolor crónico, autismo, y otras.4 Otras proteínas transmembranales de la célula, del tipo de bombas y canales iónicos se han agregado a las herramientas que se emplean en la optogenética. Entre otros, estos incluyen los receptores cistrans foto-sensible isomerizables, pro-proteínas y ligandos, así como proteínas calcio fluorescentes y sensibles a colorantes y sensibles al voltaje. Aunque las más utilizadas en la mayoría de los estudios son las que utilizan rodopsinas como los canales de rodopsina, halorodopsina y bacteriorrodopsina 5. Al igual que la terapia génica experimental, el control celular optogenético puede ser aplicado “in vivo” mediante inyección directa de un gen funcional que porta un vector en el tejido blanco, o “ex vivo”, por la transducción de las células cultivadas in vitro y en quienes se introduce el vector viral con dicho gen funcional. Esta última estrategia puede ser una de las que se emplee en seres humanos cuando se utilizan células multipotenciales (stem cells).5 Hasta la fecha, hay muchos artículos de investigación publicados y revisiones sobre el tema, los cuales describen esta nueva tecnología. Sin embargo, algunos de los informes se refieren a su aplicación a las enfermedades neuropsiquiátricas. La investigación optogenética más reciente en estas enfermedades, incluyen la enfermedad de Parkinson (EP), la epilepsia, la esquizofrenia, la

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ansiedad, el miedo, las conductas de recompensa, y trastornos del sueño. 4 Algunos ejemplos sobre las aplicaciones de la optogenética en el campo de la psiquiatría es el modelo de roedor, en el que se desarrolla un paradigma de ansiedad, después de insertar canales sensibles a la luz en la amígdala, una vez que se aplica la luz, se observa que ratones ansioso se transformaban en sujetos temerarios. Lo interesante de este estudio fue, que se pudieron ubicar los canales en regiones específicas de la amígdala, de tal forma que si a los animales se les estimula la amígdala toda con luz, siguen estando ansiosos, pero esto no ocurre si la luz se dirige específicamente a un grupo nuclear, en donde se inhibe esta respuesta.6 En la EP se ha observado que, en un modelo de ratón de esta enfermedad la Inhibición optogenética en el núcleo subtalámico puede ser eficaz en la mejoría de las extremidades anteriores que presentan acinesia contralateral, pero no, en el cambio de preferencia extremidad anterior o para reducir la supersensibilidad de los receptor dopaminérgicos. Estos hallazgos son útiles como base para futuros estudios sobre la optogenética en la EP.7

EL CICLO SUEÑO-VIGILIA El dormir y el estar despierto son actividades cíclicas, que al contrario de lo que se opinaba en la primera mitad del siglo XX, no son simplemente procesos pasivos.8 En la última década han cobrado especial interés las zonas del diencéfalo, y en especial de hipotálamo lateral, en donde dos tipos de neuropéptidos: las orexinas (ORX) (también llamadas hipocretinas) y la hormona concentradora de melanina (MCH), han confirmado la visión ancestral y de conocimiento popular, de que el dormir tiene funciones “nutricionales”, a la vez que de restauración de energía, no solo del cerebro, sino del resto de los órganos del cuerpo.9-12 La hormona concentradora de melanina (MCH) es un péptido orexigénico (que promueve el hambre), hipotalámico de 19 aminoácido cíclicos aislada originalmente de la glándula pituitaria del pez teleósteo donde controla la pigmentación de la piel. Revista Mexicana de Neurociencia

En los mamíferos, la MCH está involucrada en la regulación de la conducta alimenticia, el estado de ánimo y el equilibrio energético. Las neuronas que expresan la MCH están situadas en el hipotálamo lateral y en la zona incerta. A pesar de esta distribución, las neuronas MCH se proyectan ampliamente por todo el cerebro. Los ratones sin MHC son hipofágicos (comen menos) y son delgados. Cuando se le administra centralmente, el ratón incrementa su ingesta de comida y sube de peso.13 El estar despierto, el sueño sin movimientos oculares rápidos o sueño No-MOR y el sueño MOR, son regulados por una interacción coordinada entre neuronas específicas de determinadas zonas de hipotálamo y el tallo cerebral. Los grupos de excitación son colectivamente representado por las neuronas que contienen acetilcolina, histamina, norepinefrina y serotonina, o péptidos específicos, tales como la orexina. Las neuronas activas durante el dormir, están presentes en el hipotálamo lateral y el área ventral lateral preóptica (VLPO) del cerebro anterior basal.14, 15 La estimulación optogenética de las neuronas de excitación de los núcleos antes mencionados despiertan al animal, lo que refuerza su posición en los modelos de las redes de la regulación del sueñovigilia. Sin embargo, no se sabe si las estimulaciones son selectivas de las neuronas llamadas de sueñoactivo, es decir, aquellas que inducen el dormir, dado que la metodología de estimulación eléctrica es poco específica y activa o inhiben un gran número de células además de las protagonista.16-18 Un grupo de neuronas activas durante el sueño activo contiene la MCH. Estas neuronas MCH se encuentran en el hipotálamo y proyectan ampliamente a todo el cerebro, incluyendo a las neuronas de activación de la vigilia. En un estudio reciente, el gen para el canal rodopsina-2 (ChR2) se insertó utilizando un promotor MCH cuya especificidad ya se ha establecido. Los investigadores demostraron que la estimulación optogenética de las neuronas MCH aumentan el sueño, contra un fuerte impulso de vigilia, pues se estimularon en la fase de oscuridad de los animales. Por lo tanto las

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neuronas MCH, son candidatas a la inducción del sueño en los modelos de las redes de la regulación del sueño-vigilia.19 Las neuronas que contienen MCH se colocalizan con las neuronas productoras de orexina / hipocretina en el hipotálamo lateral, estando en diferentes neuronas, las primeras, con el fenotipo MCH, son más numerosas y se extienden en el hipotálamo rostro-caudalmente. Las neuronas MCH proyectan ampliamente a todo el cerebro y presentan una inervación densa a las estructuras colinérgicas y otros centros de excitación monoaminérgicos. También a las neuronas MCH se les ha encontrado como poseedoras de una gran actividad GABAérgica. Mientras que los receptores de MCH del tipo uno (MCHR1), son los únicos receptores que se encuentra en los roedores. Estos presentan una activación de subunidades Gq, Gi, y Go a nivel sub celular, por lo tanto el principal efecto de la activación de este receptor MCHR1, al disminuir los niveles de cAMP, es el de general una inhibición presináptica y efectos inhibitorios postsinápticos. Por lo tanto, las neuronas de MCH, ejercen efectos inhibitorios.20, 21 Las neuronas MCH ha sido implicado en varias funciones, incluyendo alimentación, balance de energía, y la actividad locomotora,22-24 su participación en el sueño y la vigilia también ha sido estudiado ampliamente. Inyecciones intra cerebro-ventricular de MCH, en el período temprano, en la fase de oscuridad, en donde se observa un aumento del sueño MOR en un esquema dosis dependiente,25 aunque algunas dosis de MCH también aumentan el sueño NoMOR.19 Estos resultados son consistentes con la observación de que las inyecciones de MCH intra cerebro ventricular, aumentan ambos estados del sueño, pero está en desacuerdo con los resultados de la neuroanatomía funcional, la farmacológica y la optogenética, cuyos resultados indican, específicamente, el papel de las neuronas de MCH como más delimitadas en la regulación del sueño MOR.26 Revista Mexicana de Neurociencia

En este punto, hay una discrepancia entre el papel de las neuronas MCH en la regulación de las dos fases del dormir: sueño No-MOR y sueño MOR. Una fuente importante de discordancia en los estudios de optogenética, pueden ser el número de neuronas MCH transfectadas por el vector viral y que podrían no ser activadas por la foto estimulación. Para tratar de remediar esto, se desarrollaron ratones transgénicos mutantes (knock-in), que desplegaron el canal de rodopsina-2 para responder a la estimulación luminosa, o el canal ARCH rodopsina, con funciones de inhibición ante un espectro determinado de luz. Finalmente ambos canales debieron estar localizado sólo en las neuronas MCH. Este tipo de ingeniería genética, permite el desarrollo de ratones knock-in dobles, es decir que expresen proteínas, en este caso de canales sensibles a la luz, en un fenotipo neuronal específico. Los autores de este estudio encontraron que la estimulación optogenética de las neuronas MCH induce el sueño MOR, y que la estimulación continua con luz de longitud de onda azul, produjo un aumento prolongado del sueño MOR neto, con una reducción del sueño No-MOR. Aunque la inhibición optogenética no mostró ningún efecto sobre el ciclo sueño-vigilia. La ablación con toxina diftérica de las neuronas MCH, mostró un estado de disminución de necesidad de sueño (hiposomnia).21 Sin embargo, si bien la destrucción de las células MCH suprime el sueño No-MOR, no tiene ningún efecto sobre el sueño MOR. Lo anterior cuestiona una explicación causal lineal entre MCH y sueño MOR. Una explicación al respecto puede estar en relación al otro sistema neuronal con el que se conectan las neuronas MCH, las neuronas ORX, en el mismo hipotálamo lateral, y que parecen tener las mismas funciones pero de manera recíproca. La orexina y la MCH residen en el área hipotalámica lateral (LHA) y regulan el sueño y el comportamiento de alimentación en mamíferos. En los roedores, las neuronas de orexina están implicados en la regulación de la vigilia y el consumo de comida apetecible (aquella que se ingiere por placer no para compensar las baja de

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energía), mientras que las neuronas con MCH están implicados en la regulación del sueño y el consumo de calorías.19 La regulación de la alimentación también implica un circuito neuronal, descrito como el circuito de alimentación, que incluye las regiones de entrada y de salida del núcleo arcuato (ARC) en hipotálamo. La importancia de las neuronas del núcleo ARC para la conducta alimentaria se demuestra por la ablación de la principales neuronas del núcleo ARC, que puede causar una inanición fatal en ratas adultas.27 Tanto el sistema activador ascendente (SAA) que interviene en parte, en el mantenimiento de la vigilia y en el circuito de alimentación, son moduladas por neuropéptidos que regulan la actividad de las neuronas principales en el LHA, a saber, las de orexina y las de MCH. Este par de familias de péptidos, regulan desde el hipotálamo la conducta del dormir y la alimentación. Estas conductas no son homogéneas. Por ejemplo el ciclo sueño-vigilia, presenta diferentes estados o fases, con un correlato neural y mental diferentes.15 Lo mismo ocurre con la función de alimentación, en donde hay la dimensión de ingesta de alimentos por necesidad calórica y otro tipo de conducta de ingesta, que aún cuando puedan tener la misma función calórica, producen una condición extra de tipo placentera y pueden ser ingeridos aún cuando el animal este saciado calóricamente. Las orexinas son dos péptidos OREX-A y OREX-B, que se producen por uno de los dos exones del gen preproorexina. Ambos péptidos se pueden unir a sus receptores OX1R y OX2R. Ambos receptores están acoplados a proteínas G. La OREX-A tiene mayor afinidad por el OX1R, en un orden de magnitud, en comparación al OX2B, al cual también se une. El OX2B, tiene la misma afinidad para los dos tipos de orexinas. Las orexinas pueden facilitar los potenciales excitatorios postsináptico mediados por la liberación de glutamato desde las mismas neuronas OREX (coliberación). Y se ha observado un efecto de tipo despolarización de las neuronas in vivo. Esto implica que las neuronas orexinérgicas generan potenciales excitatorios.10, 28

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La MCH humana es uno de los tres neuropéptidos codificada por el gen PMCH. Hay dos GPCRs relacionados a la MCH, y hay dos tipos de receptores: receptor MCH 1 (MCHR1) y del receptor MCH 2 (MCHR2). Solamente los mamíferos de orden superior, tales como hurones, perros y primates expresan el MCHR2 funcional. Todas las neuronas MCH contienen ARNm para la isoforma 67 de al descarboxilasa de ácido glutámico (GAD67) 29. El MCH puede tener un papel de potenciar el efecto inhibitorio de la transmisión GABAérgica en las terminales neuronales MCH. Los vertebrados pueden hacer la transición de un estado de excitación (Vigilia, sueño No-MOR o sueño MOR) a otro, en respuesta a los cambios en la actividad dentro de la SAA. Alguna regiones de SAA promueven o fomentan el sueño, la última clase se subdivide en las que promueven el sueño MOR (REMS-on) y las que promueven el sueño NoMOR (REMS-off). El SAA se divide en estructuras del tálamo y otras estructuras extra talámicas. Los núcleos pedunculopontino (PPT) y laterodorsal tegmental (LDT) tienen proyecciones hasta el tálamo, mesencéfalo o proyecciones a través de la formación reticular para el cerebro basal anterior (BF). El sistema extra talámico, consiste en el núcleo dorsal del rafe (DRN), locus coeruleus (LC), LHA, núcleo tuberomamilar (RGT), ventral y ventrolateral (VPAG), así como las sustancia gris periacueductal (vlPAG), y los núcleos paraventricular pre óptico (VLPO) y núcleo medial preóptico (MNPO).30 Los modelos funcionales de los circuitos SAA se han utilizado para explicar las transiciones de estado de excitación en los mamíferos. El interruptor de vigilia-sueño describe las transiciones entre la vigilia y el sueño No-MOR,31 y los interruptores de sueño MOR y sueño No-MOR describe las transiciones entre los sueño No-MOR y sueño MOR durante el dormir.32 Estos modelos consisten en conexiones inhibitorias mutuas, como se explica en un circuito flip-flop eléctricos, que permiten transiciones dicotómicas entre los estados de excitación.30, 33, 34

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El interruptor de vigilia-sueño se compone principalmente de una inhibición reciproca de tipo GABAérgica entre los núcleos promotores del sueño, en la región preópticas (VLPO y MNPO) y los dos núcleos colinérgicos, promotores del despertar LDT y PPT, además de los núcleos glutamatérgicos del peri locus cerúleos y para braquiales (P-LC y PB) del tronco cerebral, todos ello con funciones de promotores del despertar, con un aporte adicional del tipo monoaminérgico, como son los núcleos del rafe dorsal, locus cerúleos, el núcleo tuberomamilar y de la región de sustancia gris ventral peri acueductal (DRN, LC, TMN y VPAG). Los interruptores de la vigilia al sueño, pueden incorporar presión homeostática del sueño, en forma de activación de la región VLPO, con receptores a adenosina tipo 2 (A-2). Las neuronas con ORX pueden promover el estar despierto mediante la interacción de los núcleos de vigilia con un efecto de tipo homeostáticos (VLPO) y circadianos (núcleos supraquiasmáticos).35, 36 El LHA tiene tres poblaciones distintas de las neuronas principales: las neuronas con orexina, las neuronas con HCM y las neuronas que contienen la isoforma 65 de la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD65), denominadas “neuronas 37 GAD65. Las neuronas con orexina disparan sólo durante la vigilia, mientras que las neuronas GAD65 y las MCH disparan sólo durante el sueño y su actividad máxima es durante el sueño MOR.38 Estos perfiles de acción pueden ser impuestos por la actividad tónica de los promotores del despertar y las regiones SAA, para fomentar el sueño, como son la histamina, la cual pueden ser inhibida, de manera potente por las neuronas MCH in vitro.39 Estos perfiles de descarga de las neuronas LHA permiten una simplificación de los interruptores flip-flop. Las transiciones de sueño No-MOR a vigilia, es el resultado de una sobre activación de las neuronas que dominan, en la reacción del despertar, es decir promotoras de la vigilia, como las neuronas con orexina (necesidad vigilia) y que se oponen a las que estimulan el sueño, esto es las neuronas MNPO / VLPO (la necesidad de sueño).40

rodopsina-2 (ChR2) en roedores transgénicos para las neuronas de ORX, que co-expresan ChR2 (Ox / ChR2). La foto estimulación de neuronas con ChR2 puede activar la transmisión mediada por los receptores glutamatérgicos de AMPA. Las neuronas de orexina pueden inducir los despertares como la fotoestimulación de neuronas ChR2 durante el período reposo circadiano (luz) de manera significativa. Y disminuyen la latencia entre el inicio del sueño y el despertar, desde el sueño MOR y el sueño NO-MOR, respecto a los animales controles16 esto en las ratas que son privadas durante más de dos horas de sueño.18 En el experimento anterior, las ORX ejercieron su acción en contra de la presión de sueño, como resultado de la privación por dos horas. En resumen, en este trabajo, se ha confirmado el papel de las ORX en los mecanismos de promoción de la vigilia. Por otro lado al menos dos estudios de foto estimulación han apoyado la capacidad de las neuronas MCH para promover el sueño MOR in vivo. En primer lugar, la foto estimulación de las neuronas MCH en el inicio de un episodio de sueño MOR prolonga su duración (≈45%), mientras que la foto estimulación de las neuronas MCH al inicio de un episodio No-MOR aumenta la frecuencia de las transiciones (≈80%) entre sueño No-MOR a Sueño MOR 26. Investigaciones posteriores mostraron que la duración de los episodios de sueño MOR pueden ser aumentados por la foto estimulación de las terminales de MCH, lo cual indica que las neuronas con MCH inhiben la actividad promotora del despertar de las monoaminas. En segundo lugar, las neuronas MCH, con foto estimulación durante el período activo circadiano (oscuridad), disminuyen significativamente la duración de la vigilia y aumenta la frecuencia de todas las transiciones entre las diferentes fases de vigilia y sueño19 En resumen, los estudios mediante optogenética han indicado que la señalización de las neuronas MCH puede aumentar y potenciar la duración y la frecuencia de los episodios de sueño MOR.

Las neuronas con ORX se han estudiado in vivo a través de la foto-estimulación del canal Revista Mexicana de Neurociencia

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CENTROS DE REGULACIÓN DE APETITO El orquestar óptimamente los estados de comportamiento complejos, tales como la búsqueda y consumo de alimentos, es fundamental para la supervivencia de un organismo. El hipotálamo antero lateral (LHA) es una región neuroanatómica esencial para los comportamientos apetitivos y consumatorios, pero las neuronas individuales para estos procesos dentro de LHA, que puedan contribuir a esto y como están interconectadas se desconoce. Mediante la técnica optogenética selectiva de estimulación, se ha podido identificar, un subconjunto de neuronas, definidas en su fenotipo molecular dentro de LHA que corresponden a productoras de GABA o GABAérgica (neuronas que expresan VGAT) y glutamato. Estas regulan tanto el apetito y los comportamientos consumatorios. Mientras que la ablación genética de estas neuronas reducen estos fenotipos. Además, estas coordinan a un subpoblación de células en el LHA que contienen a la neuronas MCH y Orx. La regulación de la alimentación implica respuestas de las neuronas del núcleo ARC a la entrada de señales como las leptinas. La resistencia a la leptina congénita, se correlaciona con la obesidad humana, y la leptina puede despolarizar las neuronas del núcleo ARC ex vivo.41 Las conductas de forrajeo, la aversión al sabor y la ingesta de calorías implican un circuito neuronal descrito como el circuito de alimentación, que incluye conexiones desde y hacia las tres poblaciones neuronales GABAérgica del núcleo ARC: y los péptidos relacionado a agutí y el neuropéptido Y (AgRP), así como las neuronas con la proopiomelanocortina (POMC) y las otras que son sensibles a la insulina. La fotoestimulación de las neuronas AgRP evocan forrajeo y un comportamiento de alimentación voraz en ratas, lo que indica que estas neuronas pueden determinar el hambre.42 Hasta la fecha, seis proyecciones de axones han sido conocidas como con una actividad que induce la alimentación cuando son fotoestimuladas, cuatro de las cuales son proyecciones neuronales inhibitorias AgRP y hacia otro tipo de regiones del circuito de la alimentación.43 La mayor subpoblación que Revista Mexicana de Neurociencia

proyecta son las neuronas oxitocinérgicas hacia AgRP, y las neuronas del hipotálamo paraventricular (PVH). Como la ingesta de alimentos evocados por fotoestimulación de neurona AgRP son similares a los evocados por el silenciamiento de las neuronas PVH, la conectividad entre las neuronas AgRP y PVH puede ser particularmente importante para la alimentación.44 Esto es apoyado por la presencia adicional de proyecciones desde el PVH a la AgRP, que evocan la alimentación cuando son estimuladas opto genéticamente.45 La fotoestimulación de proyecciones neuronales desde la AgRP a la LHA también puede evocar la alimentación; sin embargo, el poblaciones neuronales LHA implicadas siguen sin ser identificadas.43

Las neuronas de orexinérgicas motivan el consumo de alimentos apetecibles Las neuronas de orexinérgicas pueden no regular significativamente la alimentación normal, como ocurre con los ratones knock-out para la preproorexina, ya que estos animales, al igual que los de tipo salvaje consumen cantidades similares de comida.46 Sin embargo, la fotoestimulación de los terminales neuronales del núcleo de la cama de la estría terminalis (aBNST) a las neuronas glutamatérgicas de la región LHA, puede evocar el consumo de alimentos muy apetecibles, en ratones bien alimentados.47 Esto indica que las neuronas de orexina median el consumo excesivo de alimento altamente apetecibles. El consumo de estos alimentos se basa en la señalización del péptido orexina, como se observó cuando se realizó la administración de un antagonista selectivo del receptor OX1R o un antagonista doble OX1R / OX2R, pero no con un antagonista selectivo para OX2R, estos antagonistas pueden reducir la ingesta de alimentos muy apetecibles de manera significativa, sin alterar la ingesta de comida.48 Esto se ve apoyado por numerosos estudios en donde los antagonistas a OX1R reducen la autoadministración de sacarosa.49,50 Estos hallazgos indican que los antagonistas selectivos al receptor OX1R son candidatos farmacológicos potenciales para el tratamiento del trastorno compulsivo de la alimentación.

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Las orexinas también puede modular la excitación en respuesta al consumo de comida muy apetecible. El reemplazo del tipo de comida regular por comida apetecible, aumentó la frecuencia de eventos de tipo cataplexicos en ratones narcolépticos knockout para la prepro-orexina - / -.51, 52 La ablación genética de las neuronas de orexina causas en esto ratones una disminución en el estado de vigilia, durante el período inactivo circadiano (luminoso) en relación al ayuno en los animales controles de tipo salvaje.53 Esto sugiere una superposición de funciones entre los circuitos LHA que regulan el hambre y el sueño. La orexina puede mantener un estado de actividad aumentada en los animales hambrientos, durante los períodos inactivos circadianos para dar prioridad a la señal de inanición como una amenaza mayor a la supervivencia que la privación sueño o un ataque de los predadores.54

la duración del sueño y la alimentación en relación a las prioridades (inanición vs. privación del sueño) de continuas amenazas a la supervivencia de un animal. La dependencia de los circuitos neuronales que gobiernan los distintos programas de comportamiento de sueño y alimentación tienen una regulación común y conjunta de los sistemas de orexina y de las neuronas con MCH para facilitar la sintonía entre estos circuitos. En conclusión, la orexina y las neuronas de MCH podrán coordinar la alternancia entre dormir y la alimentación para reducir al mínimo las amenazas para la supervivencia, al caer o permanecer dormidos durante hambrunas severas. Otros sistemas son también relevantes en esta dirección, como es el caso de la adenosina, que activa al núcleo VLPO, el cual interactúa con los sistemas de vigilia, incluyendo las neuronas orexinérgicas y del SAA.55, 56

La orexina puede evitar el hambre fatal también durante estados de hipersomnia, en donde los niveles bajos de glucosa después de periodos prolongados de sueño podría desinhibir el despertar actividad, esto es la actividad de la orexina es promotora del restablecimiento de la alimentación, mediante el despertar.

Las neuronas de orexina y MCH regulan la excitación con respecto al hambre

Un animal sano evita la falta de sueño y el hambre. Busca el dormir poco después de comer y comer poco después de despertar. Esta estrategia de comportamiento puede ser regulada por la orexina y por las neuronas con MCH, ya que estas neuronas tienen un papel destacado en los circuitos neuronales que regulan el sueño y la alimentación. Dentro del SAA, las neuronas de orexina prolongan la duración de la vigilia, mientras que las neuronas de MCH prolongan la duración del sueño MOR. Dentro del circuito de alimentación, las orexina y las neuronas con MCH promueven la alimentación a través de la interacción con las neuronas del núcleo ARC de tal manera que las neuronas de orexina motivan la ingesta de alimento sabroso al consumo, mientras que las neuronas MCH motivan el consumo de comida calórica. Aquí, la interconectividad entre la LHA y el núcleo ARC, pueden coordinar juntos,

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Conclusiones La tecnología de la optogenética, parece cumplir su función de disecar de manera puntual el como las neuronas con determinados fenotipos de transmisión se interrelacionan y explican conductas complejas en su regulación como es el caso del dormir y la alimentación. Por supuesto, que además de los dos sistemas de neuropéptidos ejemplificados en esta revisión, existen otros sistemas de neurotransmisión implicados en las conductas aquí ejemplificadas. En particular el caso de la interacción entre el dormir y la conducta alimentaria se ha elevado a una nueva dimensión de estudio, por la epidemia de obesidad que se observa en la mayoría de los países de occidente, y en especial es el caso de los niños.57

y adolescentes obesos son muy probable que sean adultos obesos, expuestos a enfermedades como diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome de ovarios poliquísticos, síndrome de apnea obstructiva del sueño, alteraciones ortopédicas diversas, y una disfunción psicológica severa (ansiedad social) 57.

Según la Organización Mundial de la Salud, este problema ha adquirido una dimensión de epidemia mundial, en la encuesta The National Health and Nutrition Examination Survey, conducida entre 2007 a 2008, se encontró que el 17 % de los niños entre 2 a 19 años eran obesos, siguiendo los criterios del índice de masa corporal (BMI > a 95 percentiles por edad y crecimiento). Esto es el triple de lo reportado con la misma encuesta en 1976-1980. De estos niños obesos, el 12% corresponden a obesidad mórbida. Estos datos por si mismos, están por arriba de la morbilidad combinada de enfermedades como la fibrosis cística, diabetes juvenil, VIH, y cáncer. Los niños

Los resultados de esta revisión sobre la optogenética y la regulación de dos tipo de conducta interrelacionadas, dormir y alimentación, enmarcadas en el problema de la obesidad infantil, proponen que las contribuciones de las neurociencias permitan diseñar nuevas estrategias de detección genética y farmacológicas, que puedan ser de utilidad para limitar la epidemia de obesidad infantil. Este es un ejemplo, de cómo el conocimiento que resulta de la investigación básica, como es la optogenética, puede trasladarse hasta el terreno clínico y generar nuevas estrategias de entendimiento y tratamiento.

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Uno de los factores relevantes en este tipo de obesidad ha sido la restricción de sueño. En un meta-análisis de 20 estudios publicados entre 2004 y 2010, en los siete estudios que incluían niños, se demostró de manera consistente la relación inversa entre el tiempo de sueño y aumento de peso.58

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Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.

Fiala A, Suska A, Schluter OM. Optogenetic approaches in neuroscience. Curr Biol. 2010;20(20):R897-903. Miesenbock G. The optogenetic catechism. Science. 2009;326(5951):395-399. Arrigoni E, Saper CB. What optogenetic stimulation is telling us (and failing to tell us) about fast neurotransmitters and neuromodulators in brain circuits for wake-sleep regulation. Curr Opin Neurobiol. 2014;29:165-171. Huang F, Tang B, Jiang H. Optogenetic investigation of neuropsychiatric diseases. Int J Neurosci. 2013;123(1):7-16. Muller K, Weber W. Optogenetic tools for mammalian systems. Mol Biosyst. 2013;9(4):596-608. Lalumiere RT. Optogenetic dissection of amygdala functioning. Front Behav Neurosci. 2014;8:107. Yoon HH, Park JH, Kim YH, Min J, Hwang E, Lee CJ, Suh JK, Hwang O, Jeon SR. Optogenetic inactivation of the subthalamic nucleus improves forelimb akinesia in a rat model of Parkinson disease. Neurosurgery. 2014;74(5):533-540; discussion 540-531. Salin-Pascual RJ. Aspectos históricos del dormir y el soñar. Vol 1. 1a ed. Mexico: Planeación y Desarrollo Editorial, S.A de C.R.L.; 2014. Astori S, Wimmer RD, Luthi A. Manipulating sleep spindles--expanding views on sleep, memory, and disease. Trends Neurosci. 2013;36(12):738-748. Inutsuka A, Yamanaka A. The physiological role of orexin/hypocretin neurons in the regulation of sleep/wakefulness and neuroendocrine functions. Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:18. Maejima T, Masseck OA, Mark MD, Herlitze S. Modulation of firing and synaptic transmission of serotonergic neurons by intrinsic G protein-coupled receptors and ion channels. Front Integr Neurosci. 2013;7:40. de Lecea L. Optogenetic Control of Hypocretin (Orexin) Neurons and Arousal Circuits. Curr Top Behav Neurosci. 2014. Gao XB. Electrophysiological effects of MCH on neurons in the hypothalamus. Peptides. 2009;30(11):2025-2030. Mura E, Pistoia F, Sara M, Sacco S, Carolei A, Govoni S. Pharmacological modulation of the state of awareness in patients with disorders of consciousness: an overview. Curr Pharm Des. 2014;20(26):4121-4139. Salin-Pascual RJ. Neurobiologia del Dormir y el SOñar. In: L. R-C, ed. Neurología en la Medicina del Dormir. Vol 1. 1a ed. Mexico: Academia Mexicana de Neurologia; 2014:15. Adamantidis A, Carter MC, de Lecea L. Optogenetic deconstruction of sleep-wake circuitry in the brain. Front Mol Neurosci. 2010;2:31. Carter ME, de Lecea L. Optogenetic investigation of neural circuits in vivo. Trends Mol Med. 2011;17(4):197-206. Carter ME, de Lecea L, Adamantidis A. Functional wiring of hypocretin and LC-NE neurons: implications for arousal. Front Behav Neurosci. 2013;7:43. Konadhode RR, Pelluru D, Shiromani PJ. Neurons containing orexin or melanin concentrating hormone reciprocally regulate wake and sleep. Front Syst Neurosci. 2014;8:244. Wu M, Dumalska I, Morozova E, van den Pol A, Alreja M. Melanin-concentrating hormone directly inhibits GnRH neurons and blocks kisspeptin activation, linking energy balance to reproduction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(40):17217-17222. Tsunematsu T, Ueno T, Tabuchi S, Inutsuka A, Tanaka KF, Hasuwa H, Kilduff TS, Terao A, Yamanaka A. Optogenetic manipulation of activity and temporally controlled cell-specific ablation reveal a role for MCH neurons in sleep/wake regulation. J Neurosci. 2014;34(20):6896-6909. Antal-Zimanyi I, Khawaja X. The role of melanin-concentrating hormone in energy homeostasis and mood disorders. J Mol Neurosci. 2009;39(1-2):86-98. Arora S, Anubhuti. Role of neuropeptides in appetite regulation and obesity--a review. Neuropeptides. 2006;40(6):375-401. Matsui K. [Mind control with optogenetic mice: exploring the causal relationships between brain activity and the mind]. Brain Nerve. 2013;65(6):609-621. Luppi PH, Peyron C, Fort P. Role of MCH neurons in paradoxical (REM) sleep control. Sleep. 2013;36(12):1775-1776.

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26. Jego S, Glasgow SD, Herrera CG, Ekstrand M, Reed SJ, Boyce R, Friedman J, Burdakov D, 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48.

49. 50.

Adamantidis AR. Optogenetic identification of a rapid eye movement sleep modulatory circuit in the hypothalamus. Nat Neurosci. 2013;16(11):1637-1643. Luquet S, Perez FA, Hnasko TS, Palmiter RD. NPY/AgRP neurons are essential for feeding in adult mice but can be ablated in neonates. Science. 2005;310(5748):683-685. Rao Y, Lu M, Ge F, Marsh DJ, Qian S, Wang AH, Picciotto MR, Gao XB. Regulation of synaptic efficacy in hypocretin/orexin-containing neurons by melanin concentrating hormone in the lateral hypothalamus. J Neurosci. 2008;28(37):9101-9110. Meister B. Neurotransmitters in key neurons of the hypothalamus that regulate feeding behavior and body weight. Physiol Behav. 2007;92(1-2):263-271. Luppi PH, Clement O, Fort P. Paradoxical (REM) sleep genesis by the brainstem is under hypothalamic control. Curr Opin Neurobiol. 2013;23(5):786-792. Saper CB, Cano G, Scammell TE. Homeostatic, circadian, and emotional regulation of sleep. J Comp Neurol. 2005;493(1):92-98. Fuller PM, Saper CB, Lu J. The pontine REM switch: past and present. J Physiol. 2007;584(Pt 3):735741. Brown RE, Basheer R, McKenna JT, Strecker RE, McCarley RW. Control of sleep and wakefulness. Physiol Rev. 2012;92(3):1087-1187. Siegel JM. The neurobiology of sleep. Semin Neurol. 2009;29(4):277-296. Van Dort CJ, Zachs DP, Kenny JD, Zheng S, Goldblum RR, Gelwan NA, Ramos DM, Nolan MA, Wang K, Weng FJ, Lin Y, Wilson MA, Brown EN. Optogenetic activation of cholinergic neurons in the PPT or LDT induces REM sleep. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(2):584-589. de Lecea L, Huerta R. Hypocretin (orexin) regulation of sleep-to-wake transitions. Front Pharmacol. 2014;5:16. Bittencourt JC. Anatomical organization of the melanin-concentrating hormone peptide family in the mammalian brain. Gen Comp Endocrinol. 2011;172(2):185-197. Sapin E, Lapray D, Berod A, Goutagny R, Leger L, Ravassard P, Clement O, Hanriot L, Fort P, Luppi PH. Localization of the brainstem GABAergic neurons controlling paradoxical (REM) sleep. PLoS One. 2009;4(1):e4272. Williams RH, Chee MJ, Kroeger D, Ferrari LL, Maratos-Flier E, Scammell TE, Arrigoni E. Optogenetic-mediated release of histamine reveals distal and autoregulatory mechanisms for controlling arousal. J Neurosci. 2014;34(17):6023-6029. Geerling JC. Waking under pressure. Sleep Med. 2013;14(11):1045-1046. Cowley MA, Smart JL, Rubinstein M, Cerdan MG, Diano S, Horvath TL, Cone RD, Low MJ. Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus. Nature. 2001;411(6836):480-484. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. AGRP neurons are sufficient to orchestrate feeding behavior rapidly and without training. Nat Neurosci. 2011;14(3):351-355. Betley JN, Cao ZF, Ritola KD, Sternson SM. Parallel, redundant circuit organization for homeostatic control of feeding behavior. Cell. 2013;155(6):1337-1350. Atasoy D, Betley JN, Su HH, Sternson SM. Deconstruction of a neural circuit for hunger. Nature. 2012;488(7410):172-177. Krashes MJ, Shah BP, Madara JC, Olson DP, Strochlic DE, Garfield AS, Vong L, Pei H, Watabe-Uchida M, Uchida N, Liberles SD, Lowell BB. An excitatory paraventricular nucleus to AgRP neuron circuit that drives hunger. Nature. 2014;507(7491):238-242. Sharf R, Sarhan M, Brayton CE, Guarnieri DJ, Taylor JR, DiLeone RJ. Orexin signaling via the orexin 1 receptor mediates operant responding for food reinforcement. Biol Psychiatry. 2010;67(8):753760. Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, Ung RL, Pleil KE, Kash TL, Stuber GD. Distinct extended amygdala circuits for divergent motivational states. Nature. 2013;496(7444):224-228. Piccoli L, Micioni Di Bonaventura MV, Cifani C, Costantini VJ, Massagrande M, Montanari D, Martinelli P, Antolini M, Ciccocioppo R, Massi M, Merlo-Pich E, Di Fabio R, Corsi M. Role of orexin-1 receptor mechanisms on compulsive food consumption in a model of binge eating in female rats. Neuropsychopharmacology. 2012;37(9):1999-2011. Cason AM, Aston-Jones G. Attenuation of saccharin-seeking in rats by orexin/hypocretin receptor 1 antagonist. Psychopharmacology (Berl). 2013;228(3):499-507. Cason AM, Aston-Jones G. Role of orexin/hypocretin in conditioned sucrose-seeking in rats. Psychopharmacology (Berl). 2013;226(1):155-165.

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Revisión. Optogenética: la luz como una herramienta para el estudio del funcionamiento cerebral en los mecanismos del sueño-vigilia y la conducta alimentaria

51. Oishi Y, Williams RH, Agostinelli L, Arrigoni E, Fuller PM, Mochizuki T, Saper CB, Scammell TE. Role of the medial prefrontal cortex in cataplexy. J Neurosci. 2013;33(23):9743-9751.

52. Burgess CR, Oishi Y, Mochizuki T, Peever JH, Scammell TE. Amygdala lesions reduce cataplexy in orexin knock-out mice. J Neurosci. 2013;33(23):9734-9742.

53. Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, Hara J, Tsujino N, Mieda M, Tominaga M, Yagami K, Sugiyama 54. 55. 56. 57. 58.

F, Goto K, Yanagisawa M, Sakurai T. Hypothalamic orexin neurons regulate arousal according to energy balance in mice. Neuron. 2003;38(5):701-713. Sakurai T. The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness. Nat Rev Neurosci. 2007;8(3):171-181. Alam MA, Kumar S, McGinty D, Alam MN, Szymusiak R. Neuronal activity in the preoptic hypothalamus during sleep deprivation and recovery sleep. J Neurophysiol. 2014;111(2):287-299. Salin-Pascual RJ. [Hypocretins and adenosine in the regulation of sleep]. Rev Neurol. 2004;39(4):354-358. Darukhanavala APS. Sleep and Obesity in Children and Adolescents. In: Reviews A, ed. Global Perspective on Chilhood Obesity. USA: Elsevier Inc. ; 2011:167-241. Magee L, Hale L. Longitudinal associations between sleep duration and subsequent weight gain: a systematic review. Sleep Med Rev. 2012;16(3):231-241.

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Reporte de Caso. Enfermedad de Huntington variedad Westphal

Reporte de Caso Meza Cano Maria Elena 1, 2 García Talavera Verónica 2

Hospital Metropolitano “Bernardo Sepúlveda” 2 Hospital San José - TEC de Monterrey / ISSSTELEON 1

Enfermedad de Huntington variedad Westphal: Reporte de caso Huntington disease Westphal variant: Case report

Resumen Introduccion:

La Enfermedad de Huntington es un desorden neuropsiquiátrico raro con una prevalencia de 5 a 10 por 100,000 habitantes en la población Caucásica. Sin embargo existe la variedad juvenil Westphal que aparece entre los 10 y 20 años, que se manifiesta con síndrome Parkinsónico, crisis convulsivas mioclónicas y síntomas cerebelosos en ausencia de corea.

Reporte de caso: Una mujer de 16 años de edad con antecedentes

de abuela paterna afecta de enfermedad de Huntington. Inicia su padecimiento seis años previos a su ingreso al presentar de manera insidiosa con falta de interacción con el medio, pobre concentración, inatención y dificultad para el aprendizaje de las actividades escolares. De manera intermitente manifestaba cambios en el comportamiento como irritabilidad y agresividad. También presentó rigidez de músculos axiales, después de extremidades izquierdas, también bradicinecia en extremidades superiores. Posteriormente se detectó disartria hipocinetica y dificultad para la marcha presentando una marcha lenta con pasos cortos y disminución del braceo. Se le realizó Resonancia Magnética de Encéfalo Contrastada en la cual se evidencio una notable perdida del volumen del núcleo caudado y putamen bilateral. Se envió análisis genético para el gen IT15 en el Cromosoma 4p16.3, en el cual se evidenciaron 75 repeticiones del codón CAG.

Palabras clave. Enfermedad Huntington, Variedad juvenil, Westphal.

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Conclusion:

Con el cuadro clínico antes descrito y el análisis genético del gen IT15 con 75 repeticiones del codón CAG, se concluyó en el diagnóstico de Enfermedad de Huntington Variedad Juvenil o Westphal. Se le inició tratamiento sintomático, con mejoría parcial de los síntomas.

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Reporte de Caso. Enfermedad de Huntington variedad Westphal

Abstract Background:

Huntington disease is a rare neuropsychiatric disorder with a prevalence of 5-10 per 100,000 in the Caucasian population. There exist a variant called after Westphal, that appears between 10 and 20 years of age, manifesting as a rigid–akinetic syndrome, with myoclonic seizures and cerebellar symptoms in the absence of chorea.

Case report:

A 16-year-old female with a family history of paternal grandmother with Huntington disease. At the age of 6 years she was diagnosed with attention deficit hyperactivity disorder that was treated only with psychological therapy. She presented an insidious course with lack of interaction with the environment, poor concentration, inattention and difficult with learning and school activities. She also presented stiffness in axial muscles, and then in left limbs, lastly the patient manifested bradykinesia. Subsequently hypokinetic dysarthria was evident

associated with a slow gait. A contrast-enhanced MRI demonstrated a significant bilateral loss of volume of the caudate and putamen nucleus. Genetic analysis showed 75 CAG repeats in the IT15 gene on the 4p16.3 chromosome.

Conclusion:

With the clinical and genetic analysis of the IT15 gene we concluded with the diagnosis of Huntington disease Westphal variant. This case illustrates an infrequent presentation of the disease.

Keywords Huntington disease, juvenile variant, Westphal variant.

Correspondencia: Hospital San José - TEC de Monterrey / Hospital Metropolitano “Bernardo Sepúlveda. Misión San Jacinto 7955, Colonia Misión Santa Fe, Guadalupe, Nuevo León, México. Telefono: 044 818 0196817 Correo electrónico: oksana_12@hotmail.com

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Reporte de Caso. Enfermedad de Huntington variedad Westphal

Introducción

Caso Clínico

Se comenta el siguiente reporte de caso debido a la que es una enfermedad con baja prevalencia y características clínicas que podrían crear dudas diagnosticas y semejar a la Enfermedad de Parkinson juvenil.

Mujer de 16 años de edad, con antecedentes de abuela paterna portadora de Enfermedad de Huntington. El resto de sus familiares no contaban con síntomas relacionados a la enfermedad previamente descrita.

La Enfermedad de Huntington es un desorden neuropsiquiátrico raro con una prevalencia de 5 a 10 por 100,000 habitantes en la población Caucásica.1 La característica clínica distintiva es la presencia de movimientos coreiformes, además demencia y síntomas psiquiátricos. La edad de inicio habitual es de lo 35 a 45 años. Es heredada de manera autosómica dominante y se caracteriza por la presencia de mas de 38 repeticiones del codón CAG en el cromosoma 4p16.3 del gen IT15.

A los 6 años de edad se le diagnóstico Trastorno del Espectro Autista que se trató con terapia psicológica.

Sin embargo existe la variedad juvenil Westphal que aparece entre los 10 y 20 años, la cual se manifiesta con síndrome Parkinsónico, crisis epilépticas mioclónicas y síntomas cerebelosos en ausencia de corea.2 Esta variante solo representa el 10% de los casos de pacientes con Enfermedad de Huntington.3 Las anormalidades del comportamiento y las dificultades de aprendizaje son los síntomas iniciales. Los síntomas motores se manifiestan como un síndrome hipokinetico, con bradicinecia y rigidez, la presencia de corea es raramente frecuente en la primera década de la vida, y puede aparecer en la segunda década de la vida. Puede presentar epilepsia de manera muy frecuente. Generalmente las repeticiones del codón CAG son mayores de 55 y en 75% de los casos juveniles el padre es el familiar afectado. Frecuentemente se presenta fenómeno de anticipación en estos pacientes. 3

Inicia su padecimiento seis años previos a su ingreso al presentar de manera insidiosa con falta de interacción con el medio, pobre concentración, inatención y dificultad para el aprendizaje de las actividades escolares. De manera intermitente manifestaba cambios en el comportamiento como irritabilidad y agresividad. También presentó rigidez de músculos axiales, después de extremidades izquierdas y bradicinecia en extremidades superiores. Posteriormente se detectó disartria hipocinetica y dificultad para la marcha presentando una marcha lenta con pasos cortos y disminución del braceo. Durante el curso de la enfermedad se inicio tratamiento con levodopa/Carbidopa con mejoría de los síntomas motores pero presentó efectos gastrointestinales debido a la terapia dopaminergica. Se ingresa a hospital para valoración y tratamiento. La exploración física revelaba: Hipomimia facial, posición en flexión del cuello y tronco. Se notaba alerta, orientada, inatenta, bradifrénica. Con disartria hipocinetica e hipofonia. Presentaba rigidez en las cuatro extremidades de predominio en el hemicuerpo izquierdo con signo de la rueda dentada bilateral. Sin datos de liberación piramidal. Se demostró bradicinecia de extremidades superiores. Camptocornia sin Sindrome de Pisa. Con perdida de los reflejos posturales. Temblor en reposo de 2 a 6 Hz, con fenómeno de reentrada presente. Reflejos de

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liberación frontal bilateralmente. Sin signos de lesión cerebelosa. Marcha Parkinsonica.

También se le solicitan niveles de Cerulopasmina encontrándose normales.

Durante su estudio neurológico, se le realizó Resonancia Magnética de Encéfalo Contrastada en la cual se evidencio una notable perdida del volumen del núcleo caudado y putamen bilateral. Como se muestra en la Figura 1 y 2.

Se envió análisis genético para el gen IT15 en el Cromosoma 4p16.3, en el cual se evidenciaron 75 repeticiones del codón CAG, con lo cual se concluyó el diagnostico definitivo.

Figura 1. Se observan cortes axiales de Resonancia de encéfalo simple , (a) A la izquierda - T2, a la derecha FLAIR: disminución notable del volumen de núcleo lenticular y de la cabeza del caudado.

Figura 2. Se observa un corte coronal de Resonancia de encéfalo contrastada que presenta disminución notable del volumen de la cabeza del caudado bilateral, mostrando el signo “square shaped” de los ventrículos laterales. Revista Mexicana de Neurociencia

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Discusión En este caso se demuestra una paciente joven con Sindrome Parkinsónico, el cual se presenta predominantemente en enfermedades como Enfermedad de Parkinson Juvenil específicamente las tipo 2 y 6, Enfermedad de Huntington LIke tipo 2 y 4, Degeneración asociada a PKAN. 4 Es importante conocer los diagnósticos diferenciales del Sindrome Parkinsónico en este grupo etáreo que ya el diagnostico diferencial es muy amplio. Se han reportado muy pocos casos de la variante juvenil de la Enfermedad de Huntington, el primero de ellos una mujer de 18 años que se presentó con predominancia de síntomas psiquiátricos, sin manifestaciones motoras, el diagnostico también se llevo a cabo con la expansión de tripletes anormales en el gen IT15.3 El segundo caso reportado es una niña de 9 años de edad con epilepsia mioclónica

progresiva, con historia familiar de Enfermedad de Huntington, el diagnostico igualmente se llevo a cabo mediante la expansión de tripletes que en este caso fue de 115 repeticiones.5 El caso actual se presentó con síntomas motores y alteraciones neuropsiquiatricas. Una parte fundamental para sospechar el diagnostico es la historia familiar de Enfermedad de Huntington. Es de notable importancia conocer la variabilidad clínica de esta enfermedad, para realizar la correlación genética y así poder llegar al diagnostico definitivo. Por el momento no se ha reportado tratamiento modificador de la progresión de la enfermedad, únicamente se indica tratamiento sintomático, en este caso se recomienda el uso de agonistas dopaminérgicos.

Conclusión Con el cuadro clínico antes descrito y el análisis genético del gen IT15 en el cromosoma 4p16.3 con 75 repeticiones del codón CAG, se concluyó en el diagnóstico de Enfermedad de Huntington Variedad Juvenil o Westphal. Se le inició tratamiento sintomático con agonistas dopaminérgicos , con mejoría parcial de los síntomas.

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Referencias 1. 2. 3. 4. 5.

Roos R. Huntington´s Disease: a clinical review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2010, 5:40. Reyes M, Yañez R, Lopez-Ibor M. Juvenile Huntington Disease: a case report and literature review. Actas Esp Psiquiatr 2010, 38(5):285-294. Oliver W, Quarrel W, Nance M, Nopoulos P, Paulsen J, Smith J.et.al. Managing juvenile Huntington´s Disease. Neurodegener Dis Manag. 2013 June 1:3(3). Scheneider S, Walker R, Bhatia K. The Huntington´s disease like síndromes: what to consider in patients with a negative Huntington´s disease gene test. Nature. Sept 2007, 3(7): 517-525. Gambardella A, et.al. Juvenile Huntington’s disease presenting as progressive myoclonic epilepsy. Neurology. 2001 Aug 28;57(4):708-11.

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