Rev Mex Neuroci 2016;17(5):1-140 by Salvador Orozco

Septiembre-Octubre Volumen 17, Año 2016 Número 5

Revista Mexicana de

Neurociencia

Revista Mexicana de Neurociencia 2016; 17(5): 1-140

Publicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C.

Órgano Oﬁcial de Difusión de la AMN

www.revmexneuroci.com / ISSN 1665-5044

Academia Mexicana de Neurología, A.C.

Contenidos

Contents

CONTRIBUCIONES ORIGINALES

ORIGINAL CONTRIBUTIONS

Características temporales y distribución topográfica de los potenciales evocados auditivos corticales evocados por palabras en español en una población adulta Estimulación magnética transcraneal repetitiva y rehabilitación intensiva en pacientes con infarto cerebral Propiedades psicométricas del instrumento sistema de tareas diagnósticas para evaluar el desarrollo del niño preescolar

REVISIONES

Alternancia espacial: el laberinto en forma de T, sus procedimientos y procesos El papel emergente del factor nuclear eritroide 2 Nrf2 en la neuroprotección mediada por astrocitos Función del intercambiador sodio calcio (NCX) en la hipoxia neuronal y la neuroprotección Similitudes y diferencias en la sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones desde la neurociencia

ITemporal characteristics and topographical distribution of cortical auditory evoked potentials elicited by Spanish words in an adult population Repetitive transcranial magnetic stimulation and intensive rehabilitation in patients with stroke Psychometric properties diagnostic tasks system test to measure the development preschool children

REVIEWS

Spatial alternation: the T-shape maze, its procedures and processes The emerging role of nuclear factor erythroid 2 Nrf2 in neuroprotection mediated by astrocytes Role of the sodium-calcium exchanger (NCX) in neuronal hypoxia and neuroprotection Similarities and differences in obsessive-compulsive symptoms and autism: contributions from neuroscience

Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

Biological systems involved in the post traumatic stress disorder

REPORTES DE CASO

CASE REPORTS

Malformación aneurismática de la vena de Galeno: Reporte de caso y revisión de literatura

Vein of Galen aneurysmal malformation: Case report and literature review

Microhemorragia cerebral como manifestación de hiperleucocitosis en leucemia pediátrica

Cerebral microbleed as a manifestation of hyperleukocitosis in pediatric leukemia

Neuralgia del trigémino como manifestación de una fistula dural tentorial arteriovenosa tratada con terapia endovascular: Reporte de caso Un caso especial de teratoma intramedular en adulto: Reporte de caso y revisión de la literatura Meningioma intraventricular: Presentación de 3 casos y revisión de la literatura

Tentorial dural arteriovenous malformation manifesting as trigeminal neuralgia treated by endovascular therapy: Case report A special case of intramedullary teratoma in an adult: Case report and literature review Intraventricular meningioma: Report of 3 patients and review of the literature

Contribución Original. Características temporales y distribución topográfica de los PEAC

Contribución Original Granados-Trejo María del Pilar, Castañeda-Villa Norma, Cornejo-Cruz Juan Manuel

Laboratorio de Audiología, Departamento de Ingeniería Eléctrica, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa; Ciudad de México, México.

Características temporales y distribución topográfica de los potenciales evocados auditivos corticales evocados por palabras en español en una población adulta Temporal characteristics and topographical distribution of cortical auditory evoked potentials elicited by Spanish words in an adult population

Resumen Introducción:

Los potenciales evocados auditivos corticales (PEAC) se han utilizado para evaluar la percepción del habla tanto en sujetos con audición normal como en aquellos usuarios de auxiliares auditivos (AA) y/o implantes cocleares (IC). Sin embargo poco se ha hecho utilizando como estímulos palabras en español.

Objetivo:

Caracterizar en el tiempo (latencia y amplitud) y espacialmente (mapas topográficos), el PEAC elicitado por cuatro palabras de uso común en el español en adultos normooyentes.

Métodos: Se realizó un registro multicanal del PEAC en 10 adultos

con audición normal y sin problemas neurológicos. Los estímulos utilizados fueron las palabras /bota/ /papa/, /lobo/ y /sabor/. Mediante un análisis de varianza se determinaron las diferencias entre las latencias y amplitudes de los picos del PEAC, así como las diferencias en los mapas topográficos de los picos de dicha respuesta.

Resultados:

Se identificó el complejo P1-N1-P2, seguido del Complejo de Cambio Acústico (CCA) en todos los registros. El primer complejo se presenta dentro de los 210ms posteriores al inicio del estímulo y el segundo entre los 230 y 400 ms. Para las palabras /lobo/ y /sabor/ el complejo P1-N1-P2 es el de mayor amplitud; contrario a lo observado en /bota/ y /papa/ con prominente CCA. Los mapas topográficos tienen sobre todo una distribución fronto-central.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 3-15

Contribución Original. rTMS y rehabilitación intensiva en el infarto cerebral

Conclusiones:

Fue posible elicitar PEACs utilizando palabras en español. Se sientan las bases de una prueba objetiva para medir la percepción del habla en español, susceptible de utilizarse en sujetos usuarios de AA y/o IC.

Palabras clave Potenciales Evocados Auditivos Corticales, Palabras en español, Complejo P1-N1-P2, Complejo de Cambio Acústico, Mapas topográficos

Abstract Introduction: Cortical auditory evoked potentials (CAEP) have been used to objectively evaluate speech perception in normal hearing subjects and hearing aid (AA) and/or cochlear implant (IC) users. However, there is not a lot of literature about these potential elicited using Spanish words. Objective:

To characterize in time (latency and amplitude) and space (topographic maps) the CAEP elicited by four commonly used words in Spanish language, in normal hearing adults.

Methods:

Multichannel recordings of CAEP from 10 subjects were analyzed; subjects have not hearing loss or neurological disorders. Stimuli used were the Spanish words: /bota/, /papa/, /lobo/ and /sabor/. One way analysis of variance was performed to determine significant differences between the latencies and amplitudes of the CAEP peaks, as well as differences in topographic maps of the peaks of the response.

Results:

P1-N1-P2 complexes followed by an acoustic complex change (ACC) were identified in all the recordings. The first complex appears within 210 ms and the second between 230 and 400 ms after the stimulus onset. For words /lobo/ and / sabor / P1-N1-P2 complex had high amplitude; contrary to what was observed in /bota/ and /papa/ with prominent ACC. Topographic maps mainly have a fronto-central distribution.

Conclusions:

It was possible to record CAEP using words in Spanish as stimulation. The characterization of this response lays the foundation of an objective test to measure speech perception in Spanish; it could be used to measure objectively the performance of subject user of AA and / or IC.

Keywords Cortical Auditory Evoked Potentials (CAEP), Spanish words, P1-N1-P2 complex, Acoustic Complex Change (ACC), topographic maps.

Correspondencia: Castañeda-Villa Norma San Rafael Atlixco No. 186, Col. Vicentina, Iztapalapa, 09340, México. Laboratorio de Audiología, Edificio T022.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 15-25

Contribución Original. Características temporales y distribución topográfica de los PEAC

Introducción

Métodos

El registro de los Potenciales Evocados Auditivos Corticales (PEACs) ha sido una herramienta utilizada en el área de las neurociencias para explicar las relaciones neurológicas involucradas en la percepción/discriminación del habla.1 El PEAC está formado por tres picos P1-N1-P2 que aparecen dentro los 300ms post-estímulo, seguidos del Complejo de Cambio acústico (CCA).2 Dada su naturaleza endógena, los PEACs evalúan objetivamente funciones superiores del sistema auditivo3-4 y pueden estimar la sensibilidad auditiva en personas con déficit auditivo, usuarios de prótesis auditivas e implantes cocleares.5-10 Existen diversos estudios en este sentido pero la mayoría utilizan sílabas o palabras cortas del Inglés.11-14 Pocos trabajos que se encuentran en la literatura utilizan fonemas del español, y de estos la mayoría estudian poblaciones monolingües/bilingües que viven en Norte América.15-18 Entre los trabajos que utilizan palabras del español se encuentra el de Granados et. al, aunque el objetivo de este era determinar las relaciones de los PEACs con los problemas de lenguaje, en una población de niños mexicanos en edad pre-escolar.19

Se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo en un grupo de 10 adultos (5 mujeres y 5 hombres) normoyentes, umbrales de audición promedio menores a 20 dBHL e intervalo de edad entre 18 y 29 años [23.67, (SD: 3.56)] estudiantes universitarios cuya participación fue voluntaria; se obtuvo un consentimiento por escrito de cada uno de los sujetos para participar en este estudio. Todos los participantes reportaron no tener problemas neurológicos y/o antecedentes familiares de problemas de audición. El comité ético de la Universidad Autónoma Metropolitana – Iztapalapa (UAM-I) aprobó el estudio.

Por lo anterior resulta importante realizar un análisis más detallado de las características temporales – latencia y amplitud- y las espaciales –distribución topográfica- de los picos de los PEACs, de manera de entender los procesos neurales y cognitivos involucrados en la percepción de palabras en español. Se plantea pues como hipótesis de este trabajo que es posible registrar PEACs utilizando como estímulos palabras de uso común en el español, de manera de identificar y caracterizar diferentes picos asociados a los cambios acústicos y espectrales de un grupo de palabras, así como describir las áreas de actividad cortical relacionadas con cada uno de estos picos. Para esto se analizan las formas de onda y los mapas topográficos del PEACs elicitados por cuatro palabras de uso común en el español en adultos con audición normal.

Revista Mexicana de Neurociencia

Los registros de EEG se realizaron en el Laboratorio de Audiología de la UAM-I de marzo a junio de 2012. Los sujetos permanecieron en un sillón reclinable en el interior de una cámara anecoica, relajados y con ojos cerrados. Se les colocaron 20 electrodos (FP1, FP2, AFZ, F7, F3, FZ, F4, F8, T3, C3, CZ, C4, T4, T5, P3, PZ, P4, T6, O1 y O2) usando una gorra de registro Electrocap International, Inc., dichos electrodos están distribuidos en la gorra según el sistema internacional 10-20. Se tomó como referencia los electrodos M1 y M2 interconectados y la tierra fue el electrodo FPZ. Las impedancias de los electrodos se mantuvieron balanceadas y a menos de 5kΩ durante toda la prueba. El registro continuo de EEG se realizó con amplificadores Synamp de Neuroscan, Inc., con un filtrado en línea de 0.1 a 1500 Hz -12 dB/octava. Las señales se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 500Hz. Se promediaron aproximadamente 320 épocas de EEG, en una ventana de análisis de 600 ms. Las palabras utilizadas como estímulos se seleccionaron de un corpus para logoaudiometría en Español, con un enfoque lingüístico frecuencial.20 La grabación de las palabras se realizó en cinta magnética de uso profesional, en un estudio de grabación profesional por un hablante femenino entrenado. Para realizar el análisis en el tiempo y en la frecuencia de cada una de las palabras que se utilizaron como estímulos en este trabajo

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 3-15

Contribución Original. Características temporales y distribución topográfica de los PEAC

se usó el software libre Praat.21 Las palabras seleccionadas fueron /bota/, /papa/, /lobo/ y / sabor/ con una duración de 480, 354, 456 y 481 ms respectivamente. En la figura 1 se muestran los oscilogramas y las envolventes espectrales de las cuatro palabras. El primer y segundo formante para /bota/ se localizan alrededor de 1000 y 4000Hz

respectivamente, mientras que para la palabra / papa/ F1 está ligeramente por debajo de1000 Hz y F2 está ligeramente por arriba 4000Hz. En el caso de la palabra /lobo/ F1 presenta una transición entre 2000 y 1000 Hz y F2 está alrededor de 4000Hz; para la palabra /sabor/ la frecuencia F1 cambia de aproximadamente 3000 a 1000 Hz,

Figura 1 Oscilograma (relación temporal) y envolventes espectrales de las palabras /bota/, /papa/, /lobo/ y /sabor/. F1: Primer formante, F2: Segundo formante y UA: unidades arbitrarias. Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 3-15

Contribución Original. Características temporales y distribución topográfica de los PEAC

mientras que F2 se mantiene alrededor de los 4000 Hz. La estimulación fue binaural, con un intervalo inter estimulación de 1s, a través de audífonos TDH39 utilizando el módulo STIM de Neuroscan. La intensidad de los estímulos fue aproximadamente 75 dBSPL, calibrados con un sonómetro marca Brüel & Kjaer, modelo 223.( Figura 1). El procesamiento del registro continuo de EEG se realizó con EEGLAB,22 las épocas de 700ms de duración se segmentaron y promediaron fuera de línea. Además de utilizar un filtrado entre 1-30Hz, se eliminaron los artefactos típicos del EEG como son parpadeos, movimientos oculares y ruido de línea, utilizando el Análisis por Componentes Independientes (ACI).23-24 ACI es una herramienta matemática, que estima componentes de una señal asumiendo que son estadísticamente independientes y tienen distribuciones de probabilidad no-Gaussianas. Toma en cuenta la información espacial de los datos y asume ciertas características de las fuentes que lo generaron, por ejemplo que las mediciones de EEG, son el resultado de una combinación lineal de diferentes fuentes y que los artefactos son independientes de la señal de EEG, dándonos la posibilidad de removerlos de la señal original, sin alterar la información clínica que proporciona el EEG y los PEACs. Para esto se utilizó el algoritmo Infomax-ext, ampliamente empleado en este tipo de señales; para más detalles sobre ACI e Infomax-ext revisar.25-26 Finalmente, se usó un Análisis de varianza (ANOVA de un factor) para determinar las diferencias significativas entre las latencias y amplitudes y distribución topográfica de los diferentes picos del PEACs elicitados con las palabras utilizadas en esta investigación -/bota/, /papa/, /lobo/ y /sabor/-. Posterior a determinar si existían diferencias significativas entre el grupo de respuestas mediante ANOVA, se utilizó una prueba de rango post hoc para determinar qué respuestas presentaban las diferencias. Las latencias de los picos y las amplitudes inter-picos de las cuatro palabras se compararon directamente utilizando una prueba t-student de dos colas.

Revista Mexicana de Neurociencia

Resultados Formas de onda del PEAC En la figura 2 se muestran las formas de onda promedio (n=10) de los PEACs, para el electrodo CZ elicitados con las palabras /bota/, /papa/, / lobo/ y /sabor/. Los picos del complejo P1N1-P2 se localizaron en los intervalos de 20 a 90ms (primera deflexión positiva), 90 a 160ms (deflexión negativa) y 160 a 230ms (segunda deflexión positiva) respectivamente, mientras que la deflexión negativa (CCAN) y positiva (CCAN) del CCA se localizaron entre 230 a 300 ms y 300 a 400ms respectivamente. En la tabla 1 se muestran los resultados de la estadística descriptiva realizada con los datos de las latencias de los picos de la respuesta en el electrodo CZ. La mayor latencia de los P1 y N1 se encontraron en la palabra /papa/ [61.40ms (SD:25.11)] y [138.00ms (SD:15.11)] respectivamente. Por otro lado los picos P2 [210.20ms (SD:23.90)], CCAN [282.80ms (SD:6.75)] y CCAP [361.60ms (SD:14.69)] de la palabra /bota/ tienen en promedio mayores latencias que las otras palabras. (Figura 2). Las amplitudes inter-picos de los PEACs se determinaron restando la amplitud absoluta de cada pico de la amplitud del pico anterior. La tabla 2 muestra las inter-amplitudes promedio, de los picos de los PEACs elicitados con las cuatro palabras mencionadas anteriormente. En promedio la respuesta obtenida con la palabra /bota/ tuvo mayor amplitud inter-picos CCAP- CCAN [4.99 µV (SD:1.30)], lo mismo que /papa/ [3.48 µV (SD:1.26)]. Por otro lado, tanto en la palabra /lobo/ como / sabor/ la mayor amplitud inter-picos la tuvo P2CCAN [3.55 µV (SD:3.02)] y [3.23 µV (SD:1.52.02)] respectivamente. Análisis estadístico ANOVA mostró que para el caso de P1 no hubo diferencias significativas entre las latencias de las respuestas (p=0.5305). Hubo diferencias significativas en las latencias de la negatividad N1 entre el grupo de respuestas (p=0.0003). No hubo diferencias significativas para las latencias de las

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 3-15

Contribución Original. Características temporales y distribución topográfica de los PEAC

Palabra

/Bota/ /Papa/ /Lobo/ /Sabor/

P1 Latencia M±SD 50.00±22.19 61.40±25.11 51.80±16.37 49.60±15.99

N1 Latencia M±SD 120.40±18.69 138.00±15.11 117.20±9.30 108.20±11.09

P2 Latencia M±SD 210.20±23.90 196.60±12.76 192.00±17.61 193.60±23.01

CCAN Latencia M±SD 282.80±6.75 259.40±13.13 279.00±19.92 278.00±10.91

CCAP Latencia M±SD 361.60±14.69 349.60±21.22 346.80±35.72 349.80±28.29

Tabla1. Media (M en ms) y desviación estándar (SD) de las latencias de cada uno de los picos identificados en las respuestas PEACs

Palabra

/Bota/ /Papa/ /Lobo/ /Sabor/

P1-N1 Inter-Amplitud M±SD 2.21±1.04 1.73±0.96 2.97±1.08 2.77±1.15

P2-N1 Inter- Amplitud M±SD 3.03±0.91 2.41±1.01 1.62±1.72 1.65±0.78

P2- CCAN Inter-Amplitud M±SD 3.04±0.79 2.80±0.88 3.55±3.02 3.23±1.52

CCAP – CCAN Inter-Amplitud M±SD 4.99±1.30 3.48±1.26 2.12±2.02 1.23±0.83

Tabla 2. Media (M en µV) y desviación estándar (SD) de las inter-amplitudes de cada uno de los picos identificados en las respuestas PEACs

Figura 2. PEACs promedio (n=10) para las palabras /bota/, /papa/, /lobo/ y /sabor/ registrados en el electrodo Cz. Se marcan los picos del complejo P1-N1-P2, así como los picos negativo y positivo del Complejo de Cambio Acústico (CCAN y CCAP respectivamente).

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 3-15

Contribución Original. Características temporales y distribución topográfica de los PEAC

respuestas en el caso de P2 (p=0.1749), contrario a las latencias de CCAN, se obtuvo una diferencia significativa entre respuestas (p=0.0020). Finalmente el análisis de varianza mostró que no existían diferencias significativas para las latencias de CCAN (p=0.5997) entre el grupo de respuestas. En cuanto a las amplitudes inter-picos se obtuvieron diferencias significativas entre grupos para P2-N1 (p=0.0013) y CCAP- CCAN (p=4.8886x10-6). Contrario a lo que ocurrió para las amplitudes inter-picos P1-N1 (p=0.05274) y P2-N2 (p=0.8167) donde no se encontraron diferencias significativas. La comparación post hoc indicó que existen diferencias significativas entre las latencias de N1 para /papa/ y /lobo/ (p=0.0016) y entre /papa/ y / sabor/ (p=8.7711x10-5). En ambos casos la latencia de N1 estuvo más alargada para /papa/ [138.00 ms (SD:15.11)] que para /lobo/ [117.20 ms (SD:9.30)] y /sabor/ [108.20 ms (SD:11.08)]. En el caso de N2 hubo únicamente diferencias significativas (p=0.0029) entre las palabras /papa/ [259.40 ms (SD:13.13)] y /sabor/ [278.00 ms (SD:10.91)] (ver figura 3). Para las amplitudes inter-picos la comparación post hoc mostró que existen diferencias significativas para P2-N1 (p=0.0018) únicamente entre /bota/ [3.03µV (SD:0.91)] y sabor [1.65µV (SD:0.78)]. Mientras que para la amplitud CCAPCCAN hubieron diferencias significativas entre / bota/ y /lobo/ (p=0.0014) con una mayor amplitud para /bota/ [4.99µV (SD:1.30)] que para /lobo/ [2.12µV (SD:2.02)]. En el caso de /bota/ y /sabor/ (p=3.9993x10-7), nuevamente /bota/ tiene mayor amplitud que /sabor/ [1.23µV (SD:0.83)]. Finalmente, existe también una diferencia significativa (p=0.0002) entre las palabras /papa/ [3.48µV (SD:1.26)] y /sabor/ [1.23µV (SD:0.83)]; con mayor amplitud la primera (ver figura 4).

Revista Mexicana de Neurociencia

Distribución topográfica del PEAC En la figura 5 se muestran las distribuciones topográficas en los intervalos donde se identificaron los picos del PEAC, obtenido para cada una de las palabras utilizadas en este estudio. La distribución topográfica que puede distinguirse en los diferentes picos del PEAC es predominantemente fronto-central. No hubo diferencias significativas entre electrodos en los intervalos de los picos P1 y CCAN (p>0.05). Por otro lado existen diferencias significativas (p<0.05) entre electrodos en los intervalos de N1, P2 y CCAN. Entre 90 y160 ms los electrodos con diferencias significativas son FP1, FP2, AFZ, F7, F3, Fz, F4, F8, C3, Cz, C4, Pz y P4. En el caso del intervalo 160 a 230ms hubo diferencia significativa entre los electrodos AFZ, F7, F3, Fz, F4, C3, Cz, C4, P3, Pz y P4. Finalmente para el intervalo entre 300 y 400ms los electrodos FP1, FP2, AFZ, F7, F3, Fz, F4, F8, T3, C3, Cz, C4, T4, Pz, P4 y T6 tienen diferencias significativas.

Figura 3. Latencias promedio (n=10) y desviación estándar obtenidos en el electrodo Cz para cada uno de los picos del PEAC utilizando cuatro palabras diferentes. El asterisco indica diferencia significativa (p< 0.05).

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 3-15

Contribución Original. Características temporales y distribución topográfica de los PEAC

Figura 4. Amplitudes inter-picos promedio (n=10) y desviación estándar obtenidos en el electrodo Cz para cada uno de los picos del PEAC utilizando cuatro palabras diferentes. El asterisco indica diferencia significativa (p< 0.05).

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 3-15

Contribución Original. Características temporales y distribución topográfica de los PEAC

Figura 5. Mapas topográficos para cada uno de los picos del PEAC: P1 (20-90ms), N1 (90-160ms), P2 (160-230), CCAN (230-300) y CCAP (300-400ms). Los puntos rojos en las cabezas a la izquierda corresponden a los electrodos con diferencias significativas (p<0.05) para cada una de las palabras utilizadas para elicitar el PEAC, en los intervalos donde se identificaron cada uno de los picos de esta respuesta.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 3-15

Contribución Original. Características temporales y distribución topográfica de los PEAC

Discusión Los PEACs elicitados con cuatro palabras de uso común en el español, presentan una morfología reconocible en todos los sujetos, donde se identifica el complejo formado por tres picos P1N1-P2 seguido del CCA (Negatividad/Positividad); lo anterior coincide con lo reportado por otros autores; además las latencias de estos picos se encuentran dentro de las latencias promedio reportadas en la literatura. 11,27-28 Aunque no existe consenso en la literatura sobre las amplitudes promedio de estos picos, es posible decir observando nuestros resultados, que un par de palabras tuvieron mayores amplitudes en el complejo P1-N1-P2 /lobo/ y /sabor/ y el par /bota/ y /papa/ en el CCA; además estas últimas palabras tuvieron en general mayores latencias de los picos. Esta diferencia de las características en tiempo – latencia y amplitud- entre estos pares de palabras podría atribuirse a las diferencias en el intervalo de silencio entre sílabas de las palabras, más evidente en /bota/ y /papa/, que en /lobo/ y /sabor/. Las formas de onda de las respuestas podrían utilizarse para evaluar objetivamente procesamiento neuronal de palabras en español en usuarios de AA e IC. La distribución topográfica que puede distinguirse en este tipo de potenciales tiene una localización fronto-central reportada antes en la literatura,29 se propone utilizar esta distribución como una herramienta objetiva para el seguimiento de la rehabilitación de sujetos usuarios ICs.

a la evaluación objetiva de la percepción/ discriminación de palabras en sujetos con audición normal e hipoacúsicos. Además de aumentar la población estudiada tanto en número como en intervalo de edad, es necesario correlacionar los resultados de esta investigación con los obtenidos en pruebas conductuales de uso común en la clínica neurológica.

Conclusión En este estudio se demostró que era posible obtener PEACs utilizando como estímulos auditivos palabras de uso común en el español. Aunque los patrones de las respuestas para las cuatro palabras utilizadas fueron similares, el complejo P1-N1-P2 seguido del CCA, se observó que para un par de palabras el primer complejo era de amplitud mayor que para el otro par con prominente CCA; junto latencias alargadas; consecuencia lo anterior de las características fonéticas de las palabras. A partir de los resultados obtenidos es posible decir que se sientan las bases de una prueba objetiva para medir la percepción del habla en español, que podría utilizarse como una herramienta para evaluar la discriminación de sujetos usuarios de AAs y/o en el seguimiento de la terapia de rehabilitación de usuarios de ICs.

En estudios subsecuentes se explorará la posibilidad de elicitar el Potencial de disparidad (Mismatch Negativity) usando pares mínimos de palabras en español lo cual podría coadyuvar

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

Fuentes de financiamiento

No existió una fuente de financiamiento particular para este informe científico

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 3-15

Contribución Original. Características temporales y distribución topográfica de los PEAC

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.

20. 21.

Picton TW, Bentin S, Berg P, Donchin E., Hillyard SA, Johnson R, et al. Guidelines for using human event-related potentials to study cognition: Recording standards and publication criteria. Psychophysiology 2000; 37: 127–152. Martin A, Brett A, Boothroyd, Martin. Cortical, Auditory, Event-Related Potentials in Response to Periodic and Aperiodic Stimuli with the Same Spectral Envelope. Ear & Hearing 1999; 20: 33–44. Pulvermüller F, Shtyrov Y. Language outside the focus of attention: the mismatch negativity as a tool for studying higher cognitive processes. Prog Neurobiol 2006; 79: 49–7. Witteman J, Goerlich-Dobre KS, Martens S, Aleman A, Van Heuven VJ, and Schiller NO. The nature of hemispheric specialization for prosody perception. Cogn. Affect. Behav. Neurosci. 2014; 143: 1104–1114. Sharma A, Martin K, Roland P. P1 latency as a biomarker for central auditory development in children with hearing impairment. J. Academy Audiol 2005; 16: 564–573. Tremblay KL, Billings CJ, Friesen LM, Souza PE. Neural Representation of Amplified Speech Sounds, Ear Hear 2006; 27: 93–103. Tremblay KL, Kalstein L, Billings C, and Souza PE. The neural representation of consonant-vowel transitions in adults who wear hearing Aids. Trends Amplif 2006; 10: 155–62. Tremblay KL, Piskosz M, Souza P. Effects of age and age-related hearing loss on the neural representation of speech cues. Clin. Neurophysiol 2003; 114: 1332–1343. Friesen L, Tremblay K, and Rohila N. Evoked cortical activity and speech recognition as a function of the number of simulated cochlear implant channels. Clin Neurophysiol 2009; 120: 776–782. Billings CJ, Papesh MA, Penman TM, Baltzell LS, Gallun FJ. Clinical use of aided cortical auditory evoked potentials as a measure of physiological detection or physiological discrimination. Int. J. Otolaryngol. 2012: 1: 1-15. Sharma A, Kraus N, McGee TJ, and Nicol TG. Developmental changes in P1 and N1 central auditory responses elicited by consonant-vowel syllables. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Potentials Sect 1997; 104: 540–545. Gilley PM, Sharma A, Dorman M, Martin K. Developmental changes in refractoriness of the cortical auditory evoked potential. Clin Neurophysiol 2005; 116: 648–57. Garinis A, Cone-Wesson B. Effects of stimulus level on cortical auditory event-related potentials evoked by speech, J. Am Acad Audiol 2007; 18:2, 107–116. Bellis TJ, Nicol T, Kraus N, Aging Affects Hemispheric Asymmetry in the Neural Representation of Speech Sounds. J. Neursoscience 2000; 20: 791–797. Rivera-Gaxiola M, Garcia-Sierra A, Lara-Ayala L, Cadena C, Jackson-Maldonado D, Kuhl PK. Eventrelated potentials to an english/spanish syllabic contrast in mexican 10-13-month-old infants. ISRN Neurol 2012; 2012: 1-9. Garcia-Sierra A, Rivera-Gaxiola M, Percaccio CR, Conboy BT, Romo H, Klarman L, et al. Bilingual language learning: An ERP study relating early brain responses to speech, language input, and later word production. J Phon 2011; 39: 546–557. Rivera-Gaxiola M, Silva-Pereyra , Klarman L, Garcia-Sierra A, Lara-Ayala L, Cadena-Salazar C et al. Principal component analyses and scalp distribution of the auditory P150-250 and N250-550 to speech contrasts in Mexican and American infants. Dev. Neuropsychol 2007; 31: 363–78. Rivera-Gaxiola M, Klarman CAL, Garcia-sierra A, Kuhl PK. Neural patterns to speech and vocabulary growth in American infants. Dev Neurosci 2005; 4: 495–8. Granados-Ramos DE, Torres-Morales P, Cervantes-Méndez HDJ, Castañeda-Villa N, RomeroEsquiliano G. Mismatch Negativity ( MMN ) y lenguaje en niños preescolares hablantes del idioma español. Mismatch negativity ( MMN ) and language in Spanish-speakers preschool children. Rev Chil Neuropsicol 2013; 8: 1–5. Martínez A, Rufiner L, Cornejo JM, Cadena M, Herrera E., Análisis Espectral de una Lista de Palabras. An. del VIII Congr. la Asosciación Mex. Audiol. Foniatría y Comun. Humana 1997, 1–6. Boersma BP, Van Heuven V, Speak and unSpeak with PRAAT. Glot Int 2001; 5: 341–347.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 3-15

Contribución Original. Características temporales y distribución topográfica de los PEAC

22. Delorme A, Makeig S, EEGLAB: an open source toolbox for analysis of single-trial EEG dynamics including independent component analysis. J. Neurosci. Methods 2004, 134: 9–21.

23. Jung T, Humphriesl C, T. Lee T, Makeig S. Extended ICA Removes Artifacts from

Electroencephalographic Recordings. Adv Neural Inf Process Syst 1998; 10: 894–900.

24. Vigário RN, Extraction of ocular artefacts from EEG using independent component analysis. Electroencephalogr. Clin Neurophysiol 1997; 103: 395–404.

25. Hyvärinen A, Oja E. Independent component analysis: algorithms and applications. Neural Networks 2000; 13: 411–430.

26. Bell AJ, TJ Sejnowski. An information-maximisation approach to blind separation and blind deconvolution. Tech Rep 1989; 1034: 1004–1034.

27. Tremblay KL, Kalstein L, Billings CJ, Souza PE, Consonant-Vowel Transitions. Tren Amplif 2006; 10: 155–162.

28. Purdy SC, Kelly AS. Cortical auditory evoked potential testing in infants and young children 2001; 11: 1–8.

29. Fitzroy AB, Krizman J, Tierney A, Agouridou M, Elmer S, Longitudinal maturation of auditory cortical function during adolescence. Front. Hum. Neurosci. 2015, 9:1–13.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 3-15

Contribución Original. rTMS y rehabilitación intensiva en el infarto cerebral

Contribución Original Lázaro Gómez-Fernández,1 Elizabeth Padilla-Puentes,1 Ivette Cabrera-Abreu,1 Marilyn Zaldívar-Bermúdez,1 Lilia Morales-Chacón,1 Abel Sánchez-Coroneaux,1 Amado Días-La Fe,1 Reynaldo GalvizuSánchez,1 Estela QuesadaRodríguez,1 Daymee GrassFernández 1

Centro Internacional de Restauración Neurológica, Habana, Cuba

Estimulación magnética transcraneal repetitiva y rehabilitación intensiva en pacientes con infarto cerebral Repetitive transcranial magnetic rehabilitation in patients with stroke

stimulation

and

intensive

Resumen Introducción:

Muchos pacientes que sufren un infarto cerebral presentan algún grado de discapacidad crónica. La estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) podría tener un efecto adyuvante en la rehabilitación y favorecer mejores resultados clínicos. Objetivo: Evaluar la seguridad y eficacia del uso de la rTMS en pacientes con infarto cerebral.

Métodos: Se diseñó un ensayo clínico fase I-II que incluyó un total de

15 pacientes con secuelas motoras por infarto cerebral hospitalizados en el Centro Internacional de Restauración Neurológica en el período comprendido entre marzo de 2010 a diciembre de 2013. Fueron asignados aleatoriamente a dos grupos de tratamiento con rTMS verdadero (A, 10 Hz ipsilateral al hemisferio infartado, área M1; B. 1 Hz, hemisferio contralateral) y uno placebo (C). Todos ellos recibieron tratamiento de rehabilitación intensiva durante 7 horas diarias. Adicionalmente se les aplicaron 20 sesiones de rTMS según el grupo. Fueron evaluados por terceros, antes y después de completar un ciclo de 28 días de rehabilitación mediante la Escala Escandinávica para el Infarto Cerebral (EEIC) y el índice de Barthel.

Resultados:

Se presentó una crisis convulsiva en un paciente (grupo A, excluido) a consecuencia de múltiples factores de riesgo no identificados; otros dos abandonaron el tratamiento por razones individuales no vinculadas a eventos adversos(grupo B). Los restantes 12 completaron las 20 sesiones con eventos adversos mínimos. Los 3 grupos mejoraron las puntuaciones de las escalas en la segunda evaluación; los pacientes que recibieron rTMS mostraron mayores diferencias en las puntuaciones finales con respecto a las iniciales que los del grupo placebo, específicamente en el ítem de la función de la mano de la EEIC (A; inicial: 2.5±1.9, final: 4.5±1; B, inicial: 2.6±2.3, final: 4±3.4; C, inicial: 3.2±2.2, final: 3.2±2.2; p<0.05) Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 15-25

Contribución Original. rTMS y rehabilitación intensiva en el infarto cerebral

Conclusiones: La rTMS fue bien tolerada y se

asoció con un efecto terapéutico positivo en los dos protocolos utilizados, vinculados a la rehabilitación.

Palabras clave. Infarto cerebral, rehabilitación, rTMS

Abstract Introduction: Many patients remain with some

grade of chronic disability after stroke. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) could be an adjuvant in rehabilitation for the improvement of clinical results.

Objective: To evaluate the safety and efficacy of rTMS in patients with stroke. Methods: We designed a phase I-II clinical trial, including 15 stroke patients who were hospitalized in the international Center for Neurological Restoration from March 2010 to December 2013; they were randomized in two groups for real rTMS treatment (A,10Hz ipsilateral affected hemisphere, M1 area; B.1Hz, contralateral hemisphere) and a placebo one (C). All of them were hospitalized and received an intensive rehabilitation treatment daily during 7 hours. Additionally, they received 20 rTMS sessions according to their group assignment. They were evaluated twice (before and after treatment) by other blind researchers using the Scandinavian Scale for Stroke (SSS) and Barthel`s Index.

the treatment for reasons non-related to adverse events (group B). The other 12 completed all the sessions with minimal adverse events. All the groups improved the scale scores after treatment; patients who received rTMS showed the biggest differences in the final scores relative to the initial scores; specially in the hand motor function score from the SSS (A; initial: 2.5±1.9, final: 4.5±1; B, initial: 2.6±2.3, final: 4±3.4; C, initial: 3.2±2.2, final: 3.2±2.2; p<0.05).

Conclusions: rTMS was well tolerated and it was

associated with a positive therapeutic effect in both stimulation protocols that were used combined with rehabilitation.

Keywords. Rehabilitation, rTMS, stroke

Results:

One patient from the group A with multiple undetected risk factors had a seizure during rTMS session (excluded); other two abandoned

Correspondencia: Lázaro Gómez Fernández. Calle 212, %19 y 19ª. Atabey, Playa, Habana, Cuba. Teléfono: 72736923. E-mail: lazarog@neuro.ciren.cu

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 15-25

Contribución Original. rTMS y rehabilitación intensiva en el infarto cerebral

Introducción

Materiales y métodos

Alrededor del 80% de los pacientes que sufren un infarto cerebral continúan con algún grado de discapacidad crónica; secuelas sobre las que el desarrollo tecnológico puede influir contribuyendo a mejorar el grado de recuperación funcional. Entre las nuevas tecnologías que pueden potenciar los resultados de la rehabilitación está la Estimulación Magnética Transcraneal repetitiva (rTMS por sus siglas en inglés), ampliamente utilizada en estos momentos en enfermedades psiquiátricas y neurológicas, incluyendo la enfermedad vascular encefálica.1-5 Se conoce que el efecto de la rTMS es dependiente del protocolo de estimulación que se utilice; las altas frecuencias incrementan la excitabilidad del circuito neuronal estimulado, mientras que las bajas frecuencias la disminuyen.6 En la literatura revisada hemos identificado solo dos artículos originales en los que se compara el efecto de estos protocolos en pacientes con secuelas por infarto cerebral. En un caso evaluando el grado de recuperación motora de la extremidad superior y en el otro el trastorno para la deglución; en las dos investigaciones la terapéutica fue combinada, es decir, rehabilitación y rTMS en sesiones repetidas, con resultados igualmente beneficiosos con ambos protocolos.7,8 El uso de la rTMS a baja frecuencia como adyuvante terapéutico en pacientes con infarto cerebral ha sido propuesto con un grado de recomendación B por una comisión de expertos europeos, pero no hay evidencias suficientes para emitir algún pronunciamiento en cuanto al uso de la estimulación a alta frecuencia del hemisferio afectado por el infarto cerebral.9 Curiosamente en algunos artículos no se ha encontrado efecto adicional alguno cuando se combinan rehabilitación y sesiones de rTMS.10

Diseñamos un ensayo clínico fase I-II (No. RPCEC00000076 en el registro público cubano de ensayos clínicos, registro primario de la OMS), que incluyó una muestra de 15 pacientes (sin definición estadística del tamaño muestral). Todos procedían del servicio de hospitalización del área de investigaciones básicas del Centro Internacional de Restauración Neurológica, y cumplían los requisitos para ser admitidos para tratamiento de rehabilitación intensivo en dicho servicio en el período comprendido entre marzo de 2010 y diciembre de 2013. De ellos 7 fueron mujeres y 8 hombres. Todos presentaban infartos cerebrales corticales correspondientes al territorio superficial de la arteria cerebral media. Como criterios de inclusión se consideró la confirmación del diagnóstico por el cuadro clínico y mediante RMN de un infarto cerebral único, con un tiempo de evolución mínimo de 6 meses. Se excluyeron de la selección aquellos pacientes en los que se reportara el antecedente de convulsión; pacientes con condiciones físicas o médicas generales de difícil control (diabetes descompensada o trastornos psiquiátricos), o en la encuesta de riesgos para la rTMS se detectara algún factor que constituyera un peligro potencial para recibir la terapia.11 Todos los pacientes en el momento de su inclusión formaban parte de un programa de rehabilitación intensiva de 28 días de duración.

En esta investigación nos planteamos como objetivos generales determinar la seguridad del uso de la rTMS y eficacia del uso combinado de la rehabilitación intensiva y la rTMS, a baja y alta frecuencia en pacientes con infarto cerebral en estadio crónico.

Revista Mexicana de Neurociencia

Diseño experimental Los pacientes fueron reclutados mediante inclusión continua, y aleatorizados mediante aleatorización simple en 3 grupos de tratamiento: grupo A: 10 Hz sobre el área motora primaria del hemisferio infartado (5); grupo B: 1 Hz del hemisferio contrario al infarto (5); C: Estimulación placebo (5). Fueron evaluados antes y después de terminar el programa de rehabilitación por especialistas en neurología y medicina interna, que al igual que los pacientes desconocían si habían recibido el tratamiento real o el placebo (evaluación a ciega por terceros).

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 15-25

Contribución Original. rTMS y rehabilitación intensiva en el infarto cerebral

Todos los pacientes recibieron 20 sesiones de rTMS, a razón de 1 diaria inmediatamente antes de comenzar el tratamiento de terapia ocupacional o de rehabilitación física según su esquema individual del programa de rehabilitación. Se utilizó un equipo de estimulación magnética MagPro® (Dantec) con una bobina en forma de 8 MC-B70, con la empuñadura hacia atrás y angulación de 45º de la línea media con su centro ubicado sobre el punto donde se evocaran las respuestas máximas en amplitud (grupos de tratamiento verdadero). En el caso de que no se obtuviesen respuestas en el hemisferio afectado, se utilizó la misma localización espacial identificada en el hemisferio contrario. Los pacientes clasificados en el grupo A recibieron 1500 pulsos sobre el área motora primaria del hemisferio afectado correspondiente a la mano, a una frecuencia de 10 Hz y una intensidad del 90% del umbral motor(UM);12 en trenes de 2 segundos de duración y 50 segundos de intervalo entre trenes. El grupo B recibió también 1500 pulsos sobre el área motora primaria del hemisferio sano correspondiente a la mano, a una frecuencia de 1 Hz y el 100% de la intensidad umbral. En los dos casos anteriores la empuñadura de la bobina se colocó hacia atrás con una angulación de 45° de la línea media. El grupo C fue el placebo y recibió solo 300 pulsos a 1 Hz, con una intensidad del 65% del UM y la bobina colocada perpendicular a la línea media posterior con la empuñadura hacia abajo. Características generales del programa de rehabilitación El programa de rehabilitación intensivo consistió en 7 horas de actividades terapéuticas diarias durante 28 días; subdivididas principalmente en rehabilitación física, terapia ocupacional, masoterapia y terapia del lenguaje en los casos requeridos.

puntuaciones finales e iniciales del IB, la EEIC y de forma independiente el ítem correspondiente a la fuerza muscular de la mano de la EEIC. Efectos adversos Durante las sesiones de estimulación se prestó especial atención a la aparición de post-descargas o signos de difusión de la excitabilidad, manteniendo la monitorización con electromiografía de superficie en un músculo distal(primer interóseo dorsal) y uno proximal (braquial). Al término de cada sesión se interrogó al paciente para conocer la ocurrencia de otros adversos menores, como cefalea, cervicalgia, cambios en la audición, dolor en el sitio de la estimulación, etc. Ética médica El protocolo fue aprobado por la comisión de ética institucional, y se registró en el sitio público cubano de ensayos clínicos. Se contó con el consentimiento informado por escrito de todos sus participantes, y se cumplió rigurosamente con los lineamientos éticos para la investigación en humanos recogidos en el código de ética de la asociación médica mundial (declaración de Helsinki) para experimentos que involucran humanos.15 Análisis estadístico Se realizó un análisis estadístico no paramétrico utilizando el test U de Mann-Whitney y Wilcoxon para series pares para corroborar la presencia de diferencias estadísticamente significativas entre e intra-grupos en cuanto a los valores totales del IB y la EEIC; y el ítem de la fuerza muscular de la mano de la EEIC; considerando un α= 0.05 (Statistica 7.0, Stat Soft Inc. 2004®).

Evaluación Un neurólogo y un internista fueron los responsables de la aplicación del índice de Barthel (IB) 13 y la escala Escandinávica para el Infarto Cerebral (EEIC);14 antes de iniciar el tratamiento de rehabilitación y de rTMS; y al finalizar el ciclo de tratamiento de rehabilitación. Como variables de salida principales se consideraron las diferencias entre las Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 15-25

Contribución Original. rTMS y rehabilitación intensiva en el infarto cerebral

Resultados Tres pacientes fueron excluidos una vez comenzado el tratamiento; uno por haber presentado una convulsión en la primera sesión de rTMS (grupo A),16 el segundo del grupo B por negarse a continuar recibiendo la rTMS porque pensaba que estaba recibiendo placebo y esto no le reportaría ningún beneficio, cuando en realidad no lo estaba. El tercero perteneciente al grupo B, por motivos familiares tuvo necesidad de interrumpir la hospitalización sin completar el programa de rehabilitación. En la tabla 1 se relacionan las características individuales de los 12 pacientes que constituyeron la muestra final. La distribución final por grupos incluyó 4 pacientes en el grupo A (10 Hz), 3 en el grupo B (1Hz) y 5 en el grupo C (placebo). No se identificaron diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las variables independientes que se controlaron incluyendo el tiempo de evolución, que quizás fue lo más llamativo con respecto al promedio del grupo B, pero con una amplia desviación estándar (tabla 2). Eventos adversos La cefalea ligera fue un hallazgo relativamente frecuente (60%) en los pacientes de los grupos A Paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Grupo A A A A C B C C B C C B

Edad 62 64 63 64 58 57 46 44 62 64 67 56

Sexo M M F F F M F M M F M M

y B, solo en un 20% de los integrantes del grupo C. Común a todos los grupos se reportaron molestias cervicales por tensión muscular en la musculatura del cuello debido al mantenimiento de una postura fija durante mucho tiempo en las sesiones de estimulación. Ningún paciente requirió ser medicado como resultado de las anteriores situaciones. El principal efecto adverso presentado en toda la muestra de pacientes fue como ya mencionamos anteriormente la ocurrencia de una crisis convulsiva de inicio parcial, con marcha Jacksoniana, perteneciente al grupo A durante la primera sesión de tratamiento, por lo que fue excluido inmediatamente de la terapia con rTMS, aunque continuó con el programa de rehabilitación planificado. Se trató de un paciente con más de un factor de riesgo no completamente identificados durante su evaluación, y principalmente un síndrome de abstinencia diagnosticado tardíamente. Otro dato curioso fue el hecho de que uno de los pacientes con historia de un importante tabaquismo, dejó de consumir cigarrillos durante el período de tratamiento y lo atribuyó al uso de la rTMS (perteneciente al grupo B). Eficacia En la evaluación inicial no se identificaron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos en cuanto a la edad, tiempo de evolución, ni en la puntuación total o por acápites del índice de Barthel y la EEIC (p>0.05); de tal

Hemisferio afectado Derecho Derecho Izquierdo Derecho Derecho Derecho Izquierdo Izquierdo Izquierdo Izquierdo Derecho Derecho

T. evol (meses) 14 24 6 26 30 60 9 12 6 7 6 18

Indice de Barthel 100 55 75 80 50 95 85 45 25 100 40 80

EEIC 52 38 40 43 40 52 40 38 16 50 45 48

Tabla 1. Características demográficas generales de los pacientes estudiados.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 15-25

Contribución Original. rTMS y rehabilitación intensiva en el infarto cerebral

forma que a pesar de ello la constitución de los grupos fue bastante homogénea en cuanto a las variables analizadas a pesar del reducido número de pacientes que concluyeron la investigación. Desde el punto de vista general los pacientes en los tres grupos mejoraron las puntuaciones totales de las escalas al finalizar el tratamiento de rehabilitación intensivo; sin que se observara ningún efecto diferenciador entre los grupos con el uso de la rTMS en las puntuaciones totales del IB ni en la EEIC (p>0.05); y tampoco al analizar las diferencias entre los valores finales e iniciales de dichos totales (tabla 3, figura 1A).

un efecto positivo significativo de la rTMS en los grupos experimentales A y B, con cambios estadísticamente significativos con respecto al grupo placebo (p<0.05, figura 1B); pero no entre los resultados obtenidos con la estimulación a baja o alta frecuencia (grupos A y B). Resultó muy llamativo el hecho de que en el grupo de pacientes en los que se utilizó la estimulación placebo no se observó absolutamente ningún cambio en la puntuación de la fuerza muscular de la mano en la EEIC, a pesar de que entre los tres grupos fue el que incluyó finalmente el mayor número de pacientes.

El análisis de las diferencias entre puntuación final e inicial del ítem de la fuerza muscular de la mano de la EEIC sí puso en evidencia que existió

Variable/grupo Tratamiento Número de pacientes Sexo (M/F) Hemisferio afectado (D/I) Edad (años) Tiempo de evolución (meses) Frecuencia Hz Intensidad del estímulo (% UM) Número de pulsos por sesión Área a estimular

A Real 4 2/2 3/1 61.4 ± 4.2 16 ± 9 10 90 1500 M1(mano) hemisferio afectado

B Real 3 3/0 2/1 58.3 ± 3.2 27.3 ± 26.1 1 100 1500 M1(mano) hemisferio sano

C Placebo 5 2/3 2/3 55.8 ± 10.4 12.4 ± 10.2 1 65 300 Bobina perpendicular a línea media posterior

Tabla 2. Características generales de los tres grupos de pacientes estudiados.

Escalas/ puntuaciones Indice de Barthel EEIC EEIC (ítem fuerza/ mano)

A Inicial 77.5 ± 18.4 43.25 ± 6.1 2.5 ± 1.9

Final 85 ± 17.7 50.2 ± 3.8 4.5 ± 1

B Inicial 66.6 ± 36.8 38.6 ± 19.3 2.6 ± 2.3

Final 68 ± 34 51.6 ± 29.5 4 ± 3.4

C Inicial 64 ± 26.7 42 ± 4.8 3.2 ± 2.2

Final 75 ± 20.3 44.8 ± 4.9 3.2 ± 2.2

Tabla 3. Puntuación total del índice de Barthel y de la escala Escandinávica para el infarto cerebral (EEIC); y en el ítem de fuerza muscular de la mano afectada (p>0.05 en todos los casos).

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 15-25

Contribución Original. rTMS y rehabilitación intensiva en el infarto cerebral

Indice de Barthel EEIC 30

Grupos

ﬁnal-inicial mano(EEIC)

6 Diferencia puntuación

Diferencia puntuación ﬁnal-inicial

p=0.02 p=0.59

p=0.04

0 A

Grupos

Figura 1. A. Diferencias (=Puntuación final-puntuación inicial) en el total del índice de Barthel y la escala Escandinávica para el infarto cerebral (EEIC). B. Diferencias en la puntuación del ítem de la fuerza muscular de la mano de la EEIC.

Discusión Nuestros resultados corroboran que la rTMS es un procedimiento tolerable y con pocos efectos adversos serios, cuando los pacientes son bien seleccionados. El paciente que presentó convulsiones, tuvo una relación directa con la aplicación de la rTMS. Presentaba un factor de riesgo no identificado consistente en una adicción al alcohol, y al pasar a régimen de hospitalización, inició un cuadro de abstinencia, interpretado inicialmente como estrés por la hospitalización; pues no se contaba con información suficiente por parte de los familiares. Se trataba entonces de un paciente con franca predisposición a presentar convulsiones, y coincidentemente fue asignado al grupo de estimulación con alta frecuencia, donde la probabilidad de que se presentaran convulsiones era mucho mayor. Otras particularidades de este caso ya fueron publicadas anteriormente, recalcando la importancia de profundizar en el interrogatorio del paciente y sus familiares, además de realizar una encuesta estructurada para identificar los riesgos individuales en cada candidato para recibir tratamiento con rTMS.16 Revista Mexicana de Neurociencia

Solo se retiraron del ensayo otros dos pacientes, uno de ellos por motivos familiares totalmente ajenos a su condición médica y tratamiento actuales; y otro que, al considerarse incluido en el grupo de tratamiento placebo, prefirió continuar solamente con el tratamiento de rehabilitación. En este caso específicamente se trató de un paciente que recibía tratamiento verdadero en el grupo B (1 Hz). Los pacientes restantes de forma independiente y espontánea nos expresaron en algún momento que ellos estaban seguros de estar incluidos en los grupos de tratamiento verdadero. Este elemento no permitió inferir que el enmascaramiento de la intervención fue exitoso. En cuanto al mecanismo de acción de la rTMS, se plantea que gran parte de su efecto se debe a la inducción de cambios en la eficacia de la transmisión sináptica, con fenómenos equivalentes a la potenciación y depresión a largo plazo (LTP y LTD).17,18 También se invocan a grandes rasgos modificaciones estructurales, específicamente en las dimensiones de las espinas dendríticas, e incremento en la liberación de neurotransmisores, entre otros efectos.19

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 15-25

Contribución Original. rTMS y rehabilitación intensiva en el infarto cerebral

En investigaciones anteriores realizadas en nuestra institución se ha demostrado que el método de rehabilitación intensiva en pacientes con lesiones estáticas encefálicas es eficaz, con cambios favorables desde el punto de vista clínico y neurofisiológico como expresión de neuroplasticidad adaptativa modulada por una intervención médica.20,21 Por consenso, se considera que los mayores beneficios en cuanto al grado de recuperación de la función motora se obtienen en pacientes que reciben terapia combinada de rTMS y rehabilitación. En especial cuando se logran combinar ambas intervenciones en una ventana terapéutica de 30 minutos a 1 hora después de la rTMS, tiempo que duran como promedio los efectos de una sesión aislada de rTMS.22-25 La combinación de rTMS y rehabilitación intensiva permite alcanzar una mejor recuperación de la función motora de la mano en pacientes con infarto cerebral en estadio crónico. No logramos demostrar que existan diferencias estadísticamente significativas en cuanto a eficacia del uso de la estimulación a alta o baja frecuencia; aunque sí una tendencia en cuanto a una mayor diferencia en la puntuación alcanzada en el ítem de la EEIC dedicado a la fuerza de la mano (puntuación final – puntuación inicial) en el grupo A, donde se utilizó la estimulación del hemisferio afectado a alta frecuencia (Figura 1B). Este resultado concuerda con que el área estimulada dentro de la corteza motora primaria es precisamente la correspondiente a las motoneuronas piramidales que proyectan al nivel cervical bajo relacionado con la inervación de la mano. Pudiera ser esta, la explicación del por qué en los artículos revisados en la literatura no se describen cambios más globales en los pacientes, pero sí se describen cambios significativos particularmente en la función de la mano.26,27 En nuestra opinión se requiere de diseñar otros protocolos de estimulación en principio con dianas diferentes, por ejemplo para lograr cambios funcionales en extremidades inferiores. De hecho, existen artículos cuyos resultados son contrarios a que la rTMS tenga en realidad un efecto adyuvante en la rehabilitación en pacientes

Revista Mexicana de Neurociencia

con infartos cerebrales.10 Posiblemente este punto de vista esté más vinculado con los métodos utilizados de evaluación, criterios de inclusión, etc, que con la potencialidad de la terapéutica empleada por si misma; pero lo que sí queda claro es que se necesitan más investigaciones para demostrarlo o negarlo. Por otro lado las diferencias interindividuales en cuanto a excitabilidad del tejido neural y la presencia de lesiones estructurales de características variadas hacen que no todos respondan igual a la rTMS, aún en los diferentes modelos de enfermedad en las que se ha utilizado con algún éxito. 28-31 En el caso particular del infarto cerebral, es conocido que los pacientes con topografía subcortical tienen mejor pronóstico en cuanto a la recuperación funcional que los que presentan lesiones corticales.32,33 En este trabajo se incluyeron solo pacientes con lesiones corticales correspondientes al territorio de la arteria cerebral media y con afectación fundamental de área motora primaria, distribuidos en grupos de una forma bastante homogénea pues en el análisis inicial no se identificaron diferencias significativas entre ellos. La recuperación de la función motora de la extremidad superior ha constituido históricamente un verdadero reto en el campo de la restauración neurológica. Consideramos que es un hecho relevante en nuestra investigación el haber identificado que solo en los grupos que recibieron rTMS como adyuvante a la rehabilitación se identificaron cambios en la recuperación motora de la mano afectada.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 15-25

Contribución Original. rTMS y rehabilitación intensiva en el infarto cerebral

Conclusión La rTMS fue bien tolerada por la mayoría de los pacientes que formaron parte de nuestra investigación, y se identificó un efecto terapéutico positivo del uso de la rTMS en cuanto a la mejoría de la fuerza en la mano afectada; sin diferencias en los resultados entre el protocolo de estimulación con baja y alta frecuencia.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

Fuentes de financiamiento

No existió una fuente de financiamiento particular para este informe científico

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 15-25

Contribución Original. rTMS y rehabilitación intensiva en el infarto cerebral

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.

Edwardson MA, Lucas TH, Carey JR, Fetz EE. New modalities of brain stimulation for stroke rehabilitation. Exp Brain Res 2013; 224: 335-358. Bolognini N, Pascual-Leone A, Fregni F. Using non-invasive brain stimulation to augment motor training-induced plasticity. J Neuroeng Rehabil 2009; 6: 8. Chang WH, Kim YH, Bang OY, Kim ST, Park YH, Lee PK. Long-term effects of rTMS on motor recovery in patients after subacute stroke. J Rehabil Med 2010; 42: 758-764. Di L, V, Pilato F, Dileone M, et al. Modulating cortical excitability in acute stroke: a repetitive TMS study. Clin Neurophysiol 2008; 119: 715-723. Khedr EM, Abdel-Fadeil MR, Farghali A, Qaid M. Role of 1 and 3 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation on motor function recovery after acute ischaemic stroke. Eur J Neurol 2009; 16: 13231330. Cao TT, Thomson RH, Bailey NW, et al. A near infra-red study of blood oxygenation changes resulting from high and low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation. Brain Stimul 2013; 6: 922-924. Chu K, Hee Eun Choi, Heejin Jung, Byeong-Ju Lee, Ki Hoon Lee, Young-Joon Lim. Comparison of the effects of 1 Hz and 20 Hz rTMS on motor recovery in subacute stroke patients. Ann Rehabil Med 2014; 38: 585-591. Du J, Yang F, Liu L, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for rehabilitation of poststroke dysphagia: A randomized, double-blind clinical trial. Clin Neurophysiol 2016; 127: 1907-1913. Lefaucheur JP, Andre-Obadia N, Poulet E, et al. [French guidelines on the use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): safety and therapeutic indications]. Neurophysiol Clin 2011; 41: 221-295. Seniow J, Bilik M, Lesniak M, Waldowski K, Iwanski S, Czlonkowska A. Transcranial magnetic stimulation combined with physiotherapy in rehabilitation of poststroke hemiparesis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurorehabil Neural Repair 2012; 26: 1072-1079. Rossi S, Hallett M, Rossini PM, Pascual-Leone A. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research. Clin Neurophysiol 2009; 120: 2008-2039. Rossini PM, Barker AT, Berardelli A, et al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord and roots: basic principles and procedures for routine clinical application. Report of an IFCN committee. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1994; 91: 79-92. Mahoney FT BD. Functional evaluation: Barthel index. Md State Med J 1965; 14: 61-65. Aberg E, Adielsson G, Almqvisturt A, et al. Multicenter trial of hemodilution in ischemic stroke background and study protocol. Stroke 1985; 16: 885-890. Asociación Médica Mundial. Declaración de Helsinki de La Asociación Médica Mundial. Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos. Seúl, Corea; 2008. Report No: 59ª Asamblea General. Gomez L, Morales L, Trapaga O, et al. Seizure induced by sub-threshold 10-Hz rTMS in a patient with multiple risk factors. Clin Neurophysiol 2011; 122: 1057-1058. Kim EJ, Kim WR, Chi SE, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation protects hippocampal plasticity in an animal model of depression. Neurosci Lett 2006; 405: 79-83. Wang H, Wang X, Scheich H. LTD and LTP induced by transcranial magnetic stimulation in auditory cortex. Neuroreport 1996; 7: 521-525. Strafella AP, Paus T, Barrett J, Dagher A. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex induces dopamine release in the caudate nucleus. J Neurosci 2001; 21: RC157. Gomez-Fernandez L. Cortical plasticity and restoration of neurologic functions: an update on this topic. Rev Neurol 2000; 31: 749-756. Gómez L, Alvarez E, Macías R, et al. Modificaciones en las proyecciones córtico-motoneuronales que van a la mano en pacientes que reciben rehabilitación intensiva. Rehabilitación (Madrid) 2006; 40: 79-85. Takeuchi N, Tada T, Toshima M, Chuma T, Matsuo Y, Ikoma K. Inhibition of the unaffected motor cortex by 1 Hz repetitive transcranical magnetic stimulation enhances motor performance and training effect of the paretic hand in patients with chronic stroke. J Rehabil Med 2008; 40: 298-303.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 15-25

Contribuciรณn Original. rTMS y rehabilitaciรณn intensiva en el infarto cerebral

23. Boggio PS, onso-Alonso M, Mansur CG, et al. Hand function improvement with low-frequency 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33.

repetitive transcranial magnetic stimulation of the unaffected hemisphere in a severe case of stroke. Am J Phys Med Rehabil 2006; 85: 927-930. Khedr EM, Ahmed MA, Fathy N, Rothwell JC. Therapeutic trial of repetitive transcranial magnetic stimulation after acute ischemic stroke. Neurology 2005 ; 65: 466-468. Fregni F, Boggio PS, Valle AC, et al. A sham-controlled trial of a 5-day course of repetitive transcranial magnetic stimulation of the unaffected hemisphere in stroke patients. Stroke 2006; 37: 2115-2122. Cha HG, Kim MK. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on arm function and decreasing unilateral spatial neglect in subacute stroke: a randomized controlled trial. Clin Rehabil 2016; 30: 649-656. Hao Z, Wang D, Zeng Y, Liu M. Repetitive transcranial magnetic stimulation for improving function after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2013; 5: CD008862. Carey JR, Deng H, Gillick BT, et al. Serial treatments of primed low-frequency rTMS in stroke: characteristics of responders vs. nonresponders. Restor Neurol Neurosci 2014; 32: 323-335. Arns M, Drinkenburg WH, Fitzgerald PB, Kenemans JL. Neurophysiological predictors of nonresponse to rTMS in depression. Brain Stimul 2012; 5: 569-576. Weiduschat N, Dubin MJ. Prefrontal cortical blood flow predicts response of depression to rTMS. J Affect Disord 2013; 150: 699-702. Bajbouj M, Brakemeier EL, Schubert F, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex and cortical excitability in patients with major depressive disorder. Exp Neurol 2005; 196: 332-338. Emara T, El NN, Elkader HA, Ashour S, El EA. MRI can Predict the Response to Therapeutic Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) in Stroke Patients. J Vasc Interv Neurol 2009; 2: 163-168. Hsu WY, Cheng CH, Liao KK, Lee IH, Lin YY. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor functions in patients with stroke: a meta-analysis. Stroke 2012; 43: 1849-1857.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 15-25

Contribución Original. Instrumento sistema de tareas diagnóstica

Contribución Original Yaser Ramírez Benítez,1,2 Bárbara Bermúdez Monteagudo,1 Ernesto Toca 1

Universidad de Cienfuegos, Cuba. 2 Centro de rehabilitación del neurodesarrollo, Cuba.

Propiedades psicométricas del instrumento sistema de tareas diagnósticas para evaluar el desarrollo del niño preescolar Psychometric properties diagnostic tasks system test to measure the development preschool children

Resumen Introducción:

El sistema de tareas diagnóstica (STD) es un instrumento educativo para diagnosticar el desarrollo integral del niño preescolar y tiene como objetivo caracterizar las adquisiciones en la etapa, así como preparar al niño para un mejor desempeño en la próxima etapa.

Objetivo: Determinar las propiedades psicométricas del STD para evaluar el desarrollo en la etapa preescolar.

Métodos:

En la presente investigación se utilizaron dos muestras para determinar las propiedades psicométricas del STD. La primera con 136 niños entre 6-7 años para revisar en su expediente escolar el rendimiento en la prueba STD a los 5-6 años. La segunda con 200 niños entre 7-8 años para revisar en su expediente escolar la prueba STD a los 5-6 años y en su historia clínica el rendimiento en la prueba Luria inicial y el test Raven.

Resultados: El alfa de Cronbach mostró valores entre 0.95 y 0.97.

Palabras clave Instrumento educativo, sistema de tareas diagnósticas test, preescolar, test de desarrollo

Revista Mexicana de Neurociencia

El instrumento explica el 79.37% de la varianza (lenguaje: 27%, factor establecimiento de relaciones: 20%, factor percepción: 16% y el factor motricidad: 15%). La correlación entre el STD y la prueba Luria inicial fueron bajas y negativas. La coincidencia diagnóstica entre el STD y la prueba Luria inicial fueron adecuadas, aunque la sensibilidad fue baja y la especificidad fue óptima.

Conclusiones: El STD tiene como fortalezas la fiabilidad y su alta

especificidad para identificar al niño sin dificultades en el desarrollo. La debilidad se resume en la baja capacidad para identificar al niño con dificultades en el desarrollo (sensibilidad).

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 26-35

Contribución Original. Instrumento sistema de tareas diagnóstica

Abstract Introduction: The diagnostic tasks system (DTS) is an educational

instrument to diagnose the integral development of the preschool child and aims to characterize the acquisitions on the neurodevelopmental stage, as well as to prepare the child for a better performance in the next stage.

Objective: To determine the psychometric properties of the DTS to assess development in the preschool children.

Methods: Two samples were used to determine the psychometric

properties of DTS test. The first sample was composed of 136 children aged 6 to 7 years to review their school record performance in the DTS test at 5 to 6 years. The second sample was composed with 200 children between 7-8 years to review school records in the DTS test at 5 to 6 years, and in clinical history review performance in Luria and Raven tests.

Results: Cronbach’s alpha showed values between 0.95 and 0.97.

The instrument explains 79.37% of the variance (language factor: 27%, establishing relationships factor: 20%, perception factor: 16% and motor skills factor: 15%). The correlation between the STD and initial Luria were low and negative. The diagnostic agreement between STD and initial Luria test were adequate, although sensitivity was low and specificity was optimal.

Conclutions: The main strengths of STD are its reliability and its

high specificity to identify the child without difficulties in development. The weakness is summarized in low capacity to identify the child with difficulties in development (sensitivity).

Keywords Development test, diagnostic tasks system test, educative test, preschool

Correspondencia: Yaser Ramírez Benítez. Universidad de Cienfuegos “Carlos Rafael Rodríguez”, Carretera Central, 4 Caminos. Teléfono: 43 549 608. E-mai: yaser@citmacfg.cu

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 26-35

Contribución Original. Instrumento sistema de tareas diagnóstica

Introducción

Materiales y métodos

La evaluación del desarrollo resulta un tema de máxima importancia en el sistema educacional por ser una guía en el proceso enseñanza aprendizaje. El principio vigostkiano: “el aprendizaje guía el desarrollo” es una herramienta metodológica para organizar programas y acciones educativas en la enseñanza preescolar, no obstante las condiciones del desarrollo son básicas para asimilar la instrucción educativa. De este modo, la evaluación del desarrollo resulta necesaria en la etapa preescolar, pues facilita las condiciones madurativas del niño para aprender y así el educador dirige el desarrollo a su máxima expresión.1 Basado en estas premisas, el sistema educacional cubano creó un instrumento educativo para el maestro en la enseñanza preescolar, el cual forma parte del sistema de evaluación de la enseñanza preescolar recogido en la resolución no. 238/2014. El sistema de tareas diagnóstica (STD) es un instrumento educativo para diagnosticar el desarrollo integral del niño preescolar y tiene como objetivo caracterizar las adquisiciones en la etapa, así como preparar al niño para un mejor desempeño en la próxima etapa.1 La calidad técnica de un instrumento educativo y psicológico se obtiene con los criterios de expertos y por las propiedades psicométricas.2,3 De esta forma, los profesionales asumen las debilidades y fortalezas del test para evaluar alguna determinada variable teórica, así como su calidad en edad, sexo, nivel educativo y cultural. En este sentido, la presente investigación desconoce las propiedades psicométricas del instrumento STD para evaluar el desarrollo, la cual no permite emitir una valoración científica basada en las debilidades y fortalezas del test en la práctica.

Realizamos un estudio descriptivo, correlacional y retrospectivo. Utilizamos dos muestras en la investigación. En la primera seleccionamos 134 niños entre 6 y 7 años de edad, de la escuela primaria “Antonio Maceo” de Cienfuegos, Cuba, del 1ero y 2do grado respectivamente (Tabla 1). Revisamos el expediente escolar de cada niño para obtener el perfil de desarrollo con el instrumento sistema de tareas diagnósticas en el curso 2014-2015. El objetivo fue conocer el desarrollo de los niños en las edades 5 y 6 años.

Considerando lo anterior, esta investigación tiene como objetivo determinar las propiedades psicométricas del sistema de tareas diagnósticas para evaluar el desarrollo en la etapa preescolar.

Grado

Total

1 2 Total

73 61 134

Género F M 37 36 38 23 75 59

Edad Media 6.5 7.4 6.9

DE .29 .31 .57

DE=desviación estándar, F=Femenino, M=Masculino Tabla 1. Descripción de la muestra 1.

En la segunda muestra seleccionamos 200 niños entre 7 y 8 años de la escuela primaria “José A Echeverría” de Cárdenas, Matanzas (Tabla 2). Revisamos el expediente escolar de cada niño para obtener el perfil del desarrollo con el instrumento sistema de tareas diagnósticas en el curso 2013-2014. El objetivo fue conocer el desarrollo de los niños en las edades 5 y 6 años. Además, revisamos las historias clínicas de los niños del centro de rehabilitación del neurodesarrollo de Cárdenas, con el objetivo de conocer el perfil de desarrollo en las edades 5 y 6 años con el instrumento neuropsicológico Luria inicial y la prueba de inteligencia matrices Raven. Grado

Total

2 3 Total

103 97 200

Género F M 57 46 38 59 95 105

Edad Media 7.7 8.2 7.9

DE .31 .43 .38

DE=desviación estándar, F=Femenino, M=Masculino Tabla 2. Descripción de la muestra 2.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 26-35

Contribución Original. Instrumento sistema de tareas diagnóstica

Instrumentos 1. Sistema de tareas diagnósticas: Instrumento educativo elaborado para determinar el desarrollo integral del niño preescolar. Está conformado por 17 tareas cognoscitivas. Comprende distintas áreas y dentro de cada una de estas se exploran diferentes aspectos.1 La clasificación de los niños en positivos y negativos a las dificultades en el desarrollo se realizó en iguales condiciones al manual. Se consideró positivo a las dificultades en el desarrollo cuando el niño tuvieran puntuaciones de 1, 2 y 3, mientras se consideró negativo a las dificultades con puntuaciones 4 y 5 puntos. • Área lenguaje: Análisis fónico, pronunciación y lenguaje relacional. • Área de motricidad fina: Coordinación visomotora, trazado de rasgos, rasgado, recorte, coloreado y trazado. • Área de percepción visual: Forma, semejanzas y diferencias, organización perceptual y fondo. • Área de establecimiento de relaciones: Ordenamiento de láminas, relaciones cuantitativas, solución de problemas y solución de matrices. 2. Batería neuropsicológica Luria inicial: El instrumento evalúa cuatro dominios de la cognición para niños de 4-6 años (ejecutivo, lingüístico, rapidez y memoria).4 Está conformada por 14 subtests que se agrupan en 4 dominios. El punto de corte utilizado en la investigación para clasificar al niño preescolar fue la norma cubana.5 • Dominio ejecutivo: Motricidad manual, orientación derecha- izquierda, gestos manuales y praxis orofaciales, regulación verbal del acto motor y orientación espacial. • Dominio lingüístico: Nombrar objetos, audición fonemática, vocabulario, semejanzasdiferencias y operaciones numéricas. • Dominio rapidez de procesamiento: Rapidez de denominación de dibujos y rapidez de denominación de colores. • Dominio memoria: Memoria verbal y memoria visual.

se presentan en un cuaderno de papel. Cada uno de ellos consiste en una figura que el niño debe completar. Se presentan 6 alternativas de posibles respuestas, una de ellas es la respuesta correcta y el resto son distractores. La prueba está dividida en 3 series de 12 problemas cada una: A, Ab y B. La complejidad se incrementa progresivamente a lo largo de la prueba y a lo interno de las series.6 La norma utilizada para clasificar al niño preescolar fue la norma mexicana.7 Procedimiento Se aplicó el alfa de Cronbach en la muestra 1 para obtener la confiablidad del instrumento STD. Se utilizó el análisis de factores en la muestra 1 para confirmar el agrupamiento de las tareas en cada área o dominio del instrumento (agrupamiento de factores). Se correlacionaron los valores del instrumento STD y la prueba Luria inicial para obtener la validez de constructo, así como el test de Raven con el dominio de establecimiento de relaciones. Se aplicaron los indicadores de sensibilidad y especificidad para determinar la coincidencia entre el STD y la prueba Luria inicial en la clasificación del niño preescolar, ya sea niños positivos a una dificultad en el desarrollo, así como niños negativos a esta.

Resultados El alfa de Cronbach mostró indicadores superiores de manera general (.96) y por edades (.97 a los 5 años y .95 a los 6 años). El análisis de factores mostró que los subtests del STD se agrupan en 4 factores, tal y como fue estructurado el instrumento en sus inicios, aunque algunas subpruebas quedaron fuera del análisis por no aportar a la varianza del instrumento. El instrumento explica el 79.37% de la varianza, donde el factor lenguaje aporta el 27% de la varianza, el factor establecimiento de relaciones aporta el 20%, el factor percepción aporta el 16% y el factor motricidad aporta el 15% de la varianza (Tabla 3).

3. Test de matrices progresivas coloreadas de Raven: Está constituido por 36 problemas, que

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 26-35

Contribución Original. Instrumento sistema de tareas diagnóstica

Instrumento STD

Componente

Tareas

Análisis fonológico (AF)

.798

.236

.258

.337

Pronunciación (P)

.675

.293

.242

.305

Lenguaje relacional (LR)

.774

.401

.214

.233

Coordinación visomotora (CVM)

.409

.135

.250

.742

Trazado de rasgo (TR)

.244

.301

.216

.793

Rasgado (Ra)

.193

.728

.229

.452

Recorte (Re)

.254

.517

.465

.450

Coloreado (C)

.204

.293

.783

.306

Trazado (T)

.455

.516

.252

.411

Forma (F)

.493

.186

.651

.287

Semejanza diferencia (SD)

.429

.555

.463

.231

Organización perceptual (OP)

.506

.479

.418

.335

Figura forma (FF)

.458

.437

.580

.092

Organización de láminas (OL)

.530

.636

.282

.211

Relaciones cuantitativas (RC)

.458

.709

.270

.096

Solución de problemas (SP)

.654

.326

.474

.285

Solución de matrices (SM)

.721

.339

.326

.287

Método de extracción: Análisis de componentes principales. Método de rotación: Normalización Varimax con Kaiser.

Tabla 3. Análisis de factores del instrumento STD. De las 17 tareas solo 13 se agruparon en los 4 factores. Las tareas análisis fonológico, pronunciación, lenguaje relacional, solución de problemas y solución de matrices conformaron el factor 1. El lenguaje, las tareas de rasgado, organización de láminas y relaciones cuantitativa conformaron el factor 2 (establecimiento de relaciones). Las tareas trazado, semejanzasdiferencias y figura-fondo conformaron el factor 3 (percepción). Las tareas coordinación visualmotora y trazado de rasgos conformaron el factor 4 (motricidad). Las demás tareas no aportaron valores significativos a la varianza del instrumento (Tabla 3).

La coincidencia entre el STD y la prueba Luria inicial fue variada, igualmente entre las tareas de establecimiento de relaciones del STD y el Raven. Las tareas del STD que evalúan el dominio lenguaje tienen una coincidencia entre 60% y 90% con los subtests del lenguaje de la prueba Luria inicial. Las tareas del STD que miden el dominio motricidad tienen una coincidencia entre 70% y 80% con los subtests de la motricidad de la Luria inicial. Las tareas del STD que miden el dominio percepción tienen una coincidencia entre 89% y 90% con los subtests de percepción de la Luria inicial. Finalmente, las tareas del STD que evalúan el dominio establecimiento de relaciones tienen una coincidencia entre 30% y 90%. La mejor coincidencia entre las tareas fueron en el dominio percepción y la peor coincidencia fue en el dominio establecimiento de relación. La mayoría de las tareas del STD mostraron indicadores bajos de sensibilidad, lo cual indica baja posibilidad de identificar al niño con dificultades en el desarrollo comparado con la prueba Luria inicial y la prueba de inteligencia Raven (Tabla 5). Las tareas análisis fónico y lenguaje relacional mostraron adecuados indicadores de sensibilidad cuando se compararon con la prueba vocabulario (Tabla 5). Igualmente, la sensibilidad es apropiada en las tareas solución de problemas y solución de matrices cuando se compararon con semejanzas y diferencias. Los indicadores de especificidad fueron óptimos, lo cual indica que la prueba detecta todos los niños sin dificultades en el desarrollo (Tabla 5).

El análisis de correlaciones entre las medidas reconocidas de constructos (instrumento neuropsicológico Luria inicial y Raven) y los subtest del STD fueron bajas y negativas (entre -0,01 y 0,10) (Tabla 4).

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 26-35

Contribución Original. Instrumento sistema de tareas diagnóstica

Test verbales Luria Inicial Nombrar Audición Vocabulario Test Motricidad Luria inicial Motricidad Orientación Gestos Regulación Espacial

Tareas del lenguaje del STD AF P -.087 -.053 -.035 -.080 -.001 -.048 Tareas de motricidad del STD TR CVM -.006 .027 -.061 -.016 -.010 .014 -.018 .007 -.001 .038 Tareas de percepción del STD

LR -.055 -.035 -.010

RA .017 -.018 .000 -.016 -.006

RE .064 .089 .084 .077 .117

C -.058 -.041 -.065 -.092 -.023

T .092 .069 .110 .091 .105

FF -.068 -.023

SM -.148 -.107 -.106 -.057

OP SD F Test de percepción de Luria inicial .035 -.095 -.026 Espacial .031 .033 -.083 Orientación Tareas de establecimiento de relaciones del STD SP RC OL Test de pensamiento de Luria inicial y Raven -.194 -.081 -.058 Semejanza -.134 .004 .087 Números .014 -.112 .060 Regulación -.008 -.100 .016 Raven Tabla 4. Correlaciones entre las tareas del STD y el instrumento Luria inicial.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 26-35

Contribución Original. Instrumento sistema de tareas diagnóstica

Lenguaje Habilidades Nombrar - AF Nombrar – P Nombrar – LR

Coincidencia (%) 72 66 69

Vp 17 11 14

Vn 55 55 55

Fp 0 0 0

Fn 28 34 31

Espec 1 1 1

Sens .37 .24 .31

Audición - AF Audición - P Audición - LR

72 66 69

17 11 14

55 55 55

0 0 0

28 34 31

1 1 1

.37 .24 .31

Vocabulario –AF Vocabulario – P Vocabulario - LR

97 91 94

3 9 6

1 1 1

.85 .55 .70

Fn 14 17 24 26 25 24

Espec 1 1 1 1 1 1

Sensi .61 .52 .33 .36 .30 .33

Fn 7 11 10 9

Espec 1 1 1 1

Sensi .61 .38 .44 .50

Fn 6 8 1 0 30 32 25 23 62 64 57 55

Espec 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Sensi .53 .38 .92 1 .18 .15 .32 .37 .10 .07 .17 .20

Habilidades Motricidad - CVM Motricidad – TR Motricidad - Ra Motricidad – Re Motricidad - C Motricidad – T Habilidades O. Espacial - F O. Espacial – SD O. Espacial – OP O. Espacial - FF Habilidades Semejanza D – OL Semejanza D – RC Semejanza D – SP Semejanza D – SM O. Numérica –OL O. Numérica –RC O. Numérica –SP O. Numérica –SM Raven – OL Raven – RC Raven – SP Raven – SM

0 80 17 0 80 11 0 80 14 Motricidad Fp Vn Vp Coincidencia (%) 0 64 22 86 0 64 19 83 0 64 12 76 0 64 10 74 0 64 11 75 0 64 12 76 Percepción Fp Vn Vp Coincidencia (%) 0 82 11 93 0 82 7 89 0 82 8 90 0 82 9 91 Establecimiento de relaciones Fp Vn Vp Coincidencia (%) 0 87 7 94 0 87 5 93 0 87 12 99 0 87 13 100 0 63 7 70 0 63 5 68 0 63 12 75 0 63 14 77 0 31 7 38 0 31 5 36 0 31 12 43 0 31 14 45

Tabla 5. Coincidencia para clasificar entre el STD, la prueba Luria inicial y la prueba Raven.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 26-35

Contribución Original. Instrumento sistema de tareas diagnóstica

Discusión La confiabilidad y la validez son dos propiedades psicométricas esenciales en la construcción, adaptación y validez de pruebas educativas y psicológicas. De esta manera, el alfa de Cronbach es actualmente la medida de consistencia interna más frecuente para indicar confiabilidad. Normalmente, los índices de confiabilidad reportados por los autores de pruebas psicológicas se encuentran entre .70 y .95.8-10 De acuerdo a Ledesma et al.,11 valores superiores a .70 constituyen adecuados niveles de confiabilidad. En este sentido, la prueba STD mostró índices de confiabilidad superiores entre .95 a .97. En relación a la validez, la estrategia más frecuente es el cálculo de la correlación con una medida reconocida del constructo. De esta manera, las correlaciones positivas y significativas se interpretan como evidencias de una adecuada validez.2,3 La presente investigación mostró correlaciones negativas y poco significativas entre el STD y la prueba Luria inicial, lo cual indica una baja validez del instrumento para evaluar el desarrollo de las habilidades que mide. El resultado es importante, pues indica que debemos ser precavidos al momento de emitir diagnósticos del desarrollo con la prueba STD, ya que no correlaciona adecuadamente con otro instrumento que mide el desarrollo. En este sentido, la prueba STD es una alternativa para conocer el desempeño en un grupo de actividades de la etapa, aunque no adecuadas para emitir diagnósticos del desarrollo. Adicionalmente, Resnick et al.,12 reconocen que las correlaciones entre el instrumento analizado y la medida reconocida del constructo es un criterio necesario, pero no suficiente para emitir criterio de validez. Los autores recomiendan, además de la correlaciones, que ambas pruebas coincidan al clasificar el trastorno de interés en un por ciento alto. Así, la coincidencia entre el STD y la Luria inicial es adecuada, esencialmente en los dominios percepción, motricidad y lenguaje. El resultado indica aplicar con mayor seguridad las tareas en estos dominios por su coincidencia al clasificar con

Revista Mexicana de Neurociencia

la prueba neuropsicológica Luria inicial. Igualmente, el resultado sugiere precaución al clasificar al niño en las tareas del dominio establecimiento de relaciones, pues la coincidencia con las tareas del pensamiento de la Luria inicial son bajas, así como con la prueba de razonamiento analógico Raven. Con relación a la sensibilidad del instrumento STD o la capacidad de detectar niños con el trastorno de interés, se obtuvieron resultados bajos en la mayoría de las tareas entre .07 y .92, lo cual indica la baja capacidad que tiene el instrumento para detectar dificultades en el desarrollo. Los dominios percepción, motricidad y lenguaje fueron los mejores al coincidir en la clasificación del niño positivo y negativo a las dificultades en el desarrollo, sin embargo no todas las tareas en estos dominio tienen la posibilidad de detectar las dificultades. En relación a esto, se recomienda utilizar las tareas análisis fónico y lenguaje relacional para evaluar el lenguaje del niño de 5 y 6 años, así como la solución de problemas y solución de matrices para evaluar el pensamiento y la percepción compleja. Estas tareas obtuvieron valores adecuados para detectar dificultades en el desarrollo, no así en las demás tareas del STD. En relación a la especificidad, o capacidad de descartar al niño normal, los valores son óptimos, todos los niños sin dificultades pueden ser detectados por el instrumento STD. De manera general, el instrumento STD es adecuado para evaluar el lenguaje, la percepción, la motricidad y el pensamiento, sin embargo no todas las tareas pueden diferenciar al niño con dificultades en el desarrollo. Las tareas análisis fónico, lenguaje relacional, solución de problemas y solución de matrices son adecuadas para emitir diagnósticos del desarrollo en el niño de 5 a 6 años; no obstante las demás tareas deben asumirse con precaución en el diagnóstico, pues presentan baja correlaciones con la Luria inicial y a la vez tiene una baja sensibilidad para detectar dificultades del desarrollo.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 26-35

Contribución Original. Instrumento sistema de tareas diagnóstica

Conclusiones El STD tiene como fortalezas la fiabilidad y su alta especificidad para identificar al niño sin dificultades en el desarrollo. La debilidad se resume en la baja capacidad para identificar al niño con dificultades en el desarrollo, excepto en las tareas análisis fónico, lenguaje relacional, solución de problemas y solución de matrices.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 26-35

Contribución Original. Instrumento sistema de tareas diagnóstica

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12.

López Hurtado & Silverio Gómez. El diagnóstico: un instrumento de trabajo pedagógico de preescolar a escolar. Editorial Pueblo y Educación, Cuba. 1996. Muñiz J. La validación de los tests. Metodología de las Ciencias del Comportamiento 2004; 5: 121141. Carretero-Dios H, Pérez C. Normas para el desarrollo y revisión de estudios instrumentales. International Journal of Clinical and Health Psychology 2005; 5: 521-551. Manga D, Ramos F. Luria Inicial: Evaluación neuropsicológica en la edad preescolar. Manual. Madrid: TEA Ediciones. 2006. Ramírez Benítez Y, Jiménez-Morales RM, Díaz Bringas M, Fárdales Macías VE. Normas cubanas del instrumento neuropsicológico Luria Inicial para niños preescolares 4-6 años. Cuadernos de Neuropsicología. 2015: 9: 49-69. Raven JC, Court JH, Raven J. Test de Matrices Progresivas. Escalas Coloreada, General y Avanzada. Manual Buenos Aires: Paidós. 1993. Raven JC. Test de matrices progresivas. Escala coloreada. Cuaderno de Matrices / Series A, AB y B. México: Páidos. 2004. Fernández Liporace M, Ongarato P, Saavedra E, Martina Casullo M. El Test de Matrices Progresivas, Escala General: un análisis psicométrico. Evaluar. 2004. Hazbún J, Forno H, Ivanovic D, Durán MC, Castro C, Ivanovic R. Estudio de la capacidad intelectual (Test de matrices progresivas de Raven) en escolares chilenos de 5 a 18 años. Antecedentes generales, normas y recomendaciones. Iberpsicología: Revista Electrónica de la Federación Española de Asociaciones de Psicología 2003; 8 1: 1579-4113. Kamphaus RW, Reynolds CR. Reynolds intellectual screening test. Odessa, FL: PAR. 2003. Ledesma R, Molina G, Valero P. Análisis de consistencia interna mediante Alfa de Cronbach: un paquete basado en gráficos dinámicos. Psico-USF 2002; 7: 143-152. Resnick RJ, Entin AD. Is an abbreviated form of the WISC valid for Afro-Americans? Journal of Consulting and Clinical Psychology 1971; 36: 97-99.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 26-35

Revisión. Alternancia especial: laberinto T

Revisión Aguayo-Del Castillo Alejandra, Sánchez-Castillo Hugo, Casasola-Castro César

Alternancia espacial: el laberinto en forma de T, sus procedimientos y procesos Spatial alternation: the T-maze, their procedures and processes

Departamento de Psicobiología y Neurociencias, Facultad de Psicología, Universidad Nacional Autónoma de México, UNAM. MEXICO.

Resumen Los laberintos espaciales asociados a tareas de alternancia espacial o elección condicionada han sido empleados ampliamente por la psicología y más recientemente por las neurociencias como importantes herramientas de estudio de la conducta y la cognición animal, especialmente en el ámbito del aprendizaje y la memoria. El presente trabajo ofrece una revisión documental sobre el empleo del laberinto en forma de T en la investigación conductual, particularmente en relación a la alternancia espacial y la memoria. Destaca el uso de los laberintos espaciales por más de un siglo en la investigación científica, así como el desarrollo de una amplia variedad de formas, protocolos y procedimientos de uso. La revisión presenta evidencia relativa a las estrategias de solución de la tarea, al proceso mnémico involucrado y a la participación de estructura cerebrales, entre estas del hipocampo, la corteza entorrinal, el cuerpo estriado y la corteza frontal medial.

Palabras clave laberinto T, alternancia espacial, aprendizaje, memoria, ratas

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 36-48

Revisión. Alternancia especial: laberinto T

Abstract Spatial mazes associated with spatial alternation or conditional election tasks has been widely used in psychology and more recently in neurosciences as strong tools for the study of animal behavior and cognition, particularly in the field of learning and memory. This article provides a briefly review of the use of the T-maze in behavioral research, especially in relation to spatial alternation and memory. On this review highlights the use for over than a century of the spatial mazes in the scientific research as well as the development of a wide variety of forms, protocols and procedures. This review presents evidence about the strategies to perform the task, the memory process involved and the brain structures related, among these the hippocampus, entorhinal cortex, striatum and medial frontal cortex.

Keywords T-maze, spatial alternation, learning, memory, rats

Correspondencia: Alejandra Aguayo-Del Castillo. Departamento de Psicobiología y Neurociencias, Facultad de Psicología, Universidad Nacional Autónoma de México. Av. Universidad 3004, Col. Cópilco-Universidad, C.P. 04510, México, D.F. Tel: + 52-55-56222230; Fax: + 52-55-56225607. E-mail: aleaguayo86@gmail.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 36-48

Revisión. Alternancia especial: laberinto T

Introdución

Laberinto en T:

La investigación conductual con modelos animales emplea diversos instrumentos y estrategias que permiten estudiar las características de procesos cognoscitivos y conductuales. Entre estos instrumentos destacan los laberintos espaciales, los cuales son una de las alternativas más empleadas para el estudio conductual en roedores y permiten analizar una amplia gama de fenómenos como el aprendizaje, la memoria, la discriminación de estímulos, la conducta exploratoria, la toma de decisiones, elección, motivación, ansiedad, locomoción, etc. La versatilidad de estos instrumentos permite evaluar el efecto que sobre los procesos cognoscitivos o conductuales tienen distintas variables fisiológicas, como el estrés, las lesiones neuronales, los efectos farmacológicos, por mencionar sólo algunas o bien, analizar los cambios neurofisiológicos, neuroquímicos, electrofisiológicos o metabólicos asociados a estos procesos.

El laberinto de dos opciones presenta principalmente dos conformaciones básicas, llamadas en forma de “T” o de “Y” debido a la similitud visual que mantienen con las correspondientes letras latinas. Mientras que el laberinto en “V” es relativamente poco utilizado y está formado por dos corredores o brazos, idénticos con un ángulo de 60° entre ellos. El laberinto “Y” típicamente está constituido por tres brazos de dimensiones idénticas y tres ejes de simetría. Por otra parte, el laberinto en “T” presenta un sólo eje de simetría con dos ángulos de 90° y un ángulo de 180° entre los brazos, en éste se distinguen tres zonas básicas (ver Fig. 1): compartimento de inicio o salida, corredor central y 2 brazos denominados meta (derecho e izquierdo)8,13,14.

Los laberintos espaciales presentan distintas características y formatos que habitualmente se constituyen como modelos o representaciones controladas de distintos retos de aprendizaje y memoria a los que los organismos se enfrentan de forma natural en su medio ambiente. De ello se deriva una interesante variedad y variabilidad en los tipos de laberintos y los protocolos de entrenamiento o evaluación que se han desarrollado. Desde los primeros laberintos utilizados en la investigación experimental por Small y Tolman a principios del siglo XX1,2, hasta aquellos que actualmente presentan mayor uso y que guardan poca relación estructural con los primeros, tal es el caso del laberinto acuático de Morris3, el laberinto de Barnes4, el laberinto radial5 o laberintos diseñados específicamente para estudiar especies particulares como moscas6, pulpos7, pollos8 o gatos9. Incluso se han empleado combinaciones o modificaciones de los laberintos clásicos10,11,12. Entre este espectro de alternativas, uno de los laberintos clásicos es el de dos opciones o alternativas de elección, llamado laberinto en forma de “T”, “Y” o “V” en función de su estructura.

Revista Mexicana de Neurociencia

características y procedimientos

En el laberinto en forma de T, el corredor o brazo central suele estar divido en la zona inicial por una compuerta de guillotina, dando lugar al compartimento de inicio o salida (ver Fig.1), aunque muchos autores consideran esta sección parte del corredor central. La medida longitudinal más común para el brazo central es de 80 cm, pero oscila entre 35 y 100 cm de largo. El ancho del corredor suele medir entre 10 y 20 cm, con una altura de 15 a 40 cm, sin embargo en algunos casos las paredes únicamente indican el camino con una altura de 1 ó 2 cm. En cuanto a los brazos meta, estos presentan longitudes de entre 30 y 65 cm, con dimensiones de ancho y alto en los mismos rangos que el corredor central15. En los estudios con ratones se suelen mantener las mismas proporciones entre los tres brazos y se reducen las medidas entre 30 y 40 cm de largo; de 9 a 10 cm de ancho con altura entre 15 y 20 cm15,16. Comúnmente el material con el que son construidos incluye madera, policarbonato o acrílico y acero15. El laberinto de dos opciones originalmente fue diseñado y utilizado para evaluar la conducta exploratoria y el aprendizaje espacial en ratas, aprovechando la tendencia natural de esta

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 36-48

Revisión. Alternancia especial: laberinto T

Fig. 1. Estructura básica del laberinto en forma de T. En A se observa la distribución típica del laberinto empleada en elección libre. En B se presenta el aparato con un brazo bloqueado, como se emplea en el entrenamiento por elección forzada.

especie para explorar ambientes novedosos, estrechos y sinuosos1,2,17,18. Sin embargo, ha sido muy útil para estudiar la conducta exploratoria en muchas otras especies, tales como ratones13, jerbos19, gatos9, pollos8, moscas6 y pulpos7, entre otros. La conducta exploratoria, también llamada curiosidad u orientación a la novedad, obedece a un proceso evolutivo que permite la aproximación inicial del organismo hacia estímulos ambientales desconocidos o novedosos, distinguiéndoles de esta forma del resto de los estímulos ambientales17. Es importante señalar que para estudiar la conducta exploratoria en roedores, la alternancia espacial en el laberinto de dos opciones es uno de los procedimientos más utilizados2,14,20. Debido su la simpleza, el laberinto de dos opciones es un instrumento muy versátil y susceptible a una gran variedad de modificaciones y adaptaciones para el estudio de la conducta en numerosas condiciones o con diversas especies. Algunas de sus adaptaciones van desde el tamaño de la estructura, los materiales o las dimensiones de sus componentes hasta la modificación del contexto ambiental. Por ejemplo, el laberinto presenta amplias zonas cuya superficie suele estar en contacto frecuente con el sujeto. Muchos estudios aprovechan esta característica para añadir distintas texturas, como superficies ásperas o con malla de alambre, madera, corcho, etcétera, las cuales funcionan como variables contextuales6,21,22. Otra

Revista Mexicana de Neurociencia

manera de modificar el contexto es a través de la adición de un olor como limoneno (aceite de limón), cineol (eucalipto), acetofenona, orina de ratas de diferentes cepas, entre otros19. De igual forma se han empleado estímulos visuales que incluyen el color de los brazos, tipo de iluminación, patrones visuales, objetos o figuras geométricas, etc10,21,23. Incluso se suele modificar las condiciones del medio a través del cual se desplaza el sujeto, como es el caso del laberinto acuático de dos opciones10,24 o del laberinto elevado en T12,25. Adicionalmente, se puede manipular la orientación del laberinto en la habitación y las señales visuales de referencias espacial. Incluso, con el propósito de complejizar la tarea, se ha llegado a acoplar varios laberintos de dos opciones en un sólo instrumento, conocido como laberinto múltiple en T, con sus características particulares11. Existen diversos protocolos o procedimientos de entrenamiento y evaluación conductual dependiendo del fenómeno específico que se pretenda analizar. No obstante, el procedimiento básico es relativamente simple y generalmente comprende un número determinado de ensayos, los cuales se organizan de forma sucesiva o en sesiones. Cada ensayo inicia cuando el experimentador coloca a un sujeto motivado en el compartimento de inicio durante un periodo determinado o hasta concluir la presentación de un estímulo específico (tono, luz, patrón visual, etc.). Posteriormente se abre

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 36-48

Revisión. Alternancia especial: laberinto T

la compuerta de salida, permitiendo que el sujeto recorra el corredor central y elija ingresar a alguno de los brazos meta con la posibilidad consecuente de recibir un reforzador positivo, el cual puede ser la entrega de alimento con alto contenido calórico, agua o bien, un reforzador negativo como el acceso a una plataforma de escape, por ejemplo en el laberinto acuático en T2,10,18,24,26. Finalmente, el ensayo concluye con la reubicación del sujeto en el compartimento de inicio, esta acción la realiza el experimentador o bien el propio sujeto a través del corredor central o de brazos adicionales colocados específicamente para este fin; en este último caso, al laberinto se le conoce como “en forma de pretzel o de 8”13,21,22,27,28,29. Bajo este marco procedimental se derivan dos protocolos generales: el de elección libre (fig.1A) y el de elección forzada (fig.1B). En el protocolo de elección libre se repiten los procedimientos antes mencionados y en cada uno de los ensayos el sujeto tiene simultáneamente el acceso libre a cualquiera de ambos brazos meta14,30,31. Cuando se emplea el protocolo de elección forzada, en un ensayo inicial se obstruye el acceso a uno de los brazos meta, forzando la entrada del sujeto al brazo opuesto, mientras que en un segundo ensayo, de elección libre, el sujeto puede acceder a cualquiera de ambos brazos meta, reforzando habitualmente el ingreso al brazo cuyo acceso fue bloqueado previamente14,16,31,32. Algunos investigadores han usado una versión que unifica ambos procedimientos, en el primer ensayo de la sesión presentan un ensayo con elección forzada y en todos los ensayos subsecuentes se presentan únicamente ensayos de elección libre13,27,33. En cualquiera de los procedimientos empleados en el laberinto T, los parámetros conductuales que comúnmente se registran y evalúan durante la ejecución de la tarea son la respuesta de ingreso a los compartimentos (en ratas, típicamente se considera el ingreso de las cuatro patas en el compartimento meta), el porcentaje o el número de ensayos resueltos apropiada o erróneamente (aciertos y errores) y la latencia a la respuesta o duración de la carrera, definida como el tiempo que el sujeto tarda en recorrer el brazo central e ingresar a algún brazo meta, o en su caso, alcanzar el reforzador. Es importante resaltar que la respuesta apropiada

Revista Mexicana de Neurociencia

(acierto) puede variar en función del fenómeno que se esté evaluando, por ejemplo cuando se estudia discriminación de estímulos la respuesta apropiada depende del estímulo discriminativo, mientras que al analizar la conducta de alternancia espacial la respuesta apropiada en un ensayo depende de la respuesta emitida durante el ensayo inmediatamente anterior2,15,30,31,32.

Alternancia espacial La alternancia espacial es la tendencia natural de responder de forma sucesiva ante dos o más alternativas espaciales, lo cual le permite al organismo explorar o visitar secuencial o sucesivamente lugares o zonas específicas en un ambiente determinado. Dicha tendencia se observa en la mayoría de los roedores y en una gran variedad de especies como aves y mamíferos, incluyendo a los humanos2,15,20,30,32. La alternancia espacial ha sido frecuentemente utilizada como una medida de la conducta exploratoria14 desde que fue descrita por Tolman a principios del siglo XX 2, hasta que más tarde Dennis (1939) comprobó experimentalmente esta tendencia en la rata, denominándola específicamente como “alternancia espacial”18,30,34,35. La alternancia espacial comúnmente se estudia en el laberinto en forma de T, en el cual al presentar dos ensayos de forma sucesiva, los roedores en el segundo ensayo tienden a elegir o ingresar libremente al brazo opuesto al que ingresaron en el primer ensayo, lo que se denomina alternancia espontánea. Por otro lado, la respuesta de alternancia puede ser asociada con la entrega de un reforzador, lo que se conoce como alternancia condicionada. Como se comentará más adelante, estos dos procesos se constituyen como protocolos habituales de la investigación en el campo. Para determinar la conducta de alternancia espontanea, habitualmente se busca que el sujeto mantenga la respuesta de alternancia en un porcentaje igual o superior al 70-75 % del total de los ensayos15. Sin embargo, algunos autores requieren que el sujeto presente un porcentaje mínimo de alternancia del 85-90 %14,24. Mientras que un porcentaje igual o cercano al 50 % se considera una conducta aleatoria

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 36-48

Revisión. Alternancia especial: laberinto T

y si el sujeto ingresa al mismo brazo meta en el cual ingresó durante el ensayo inmediato anterior se considera una perseverancia, lo que se registra como un error16,27,36. Diversos estudios sobre alternancia espacial han descrito que los sujetos emplean estrategias determinadas para la solución exitosa de la tarea, destacan principalmente la estrategia denominada relacional o “espacial” y la estrategia denominada procedimental (Fig. 2). En la estrategia relacional, el sujeto toma información de su localización en relación con la posición de señales o elementos ambientales ubicados fuera del laberinto como puede ser una fuente de luz, objetos diversos o la posición del propio experimentador27,37. Por otra parte, en la estrategia procedimental los sujetos aprenden a aproximarse a un área determinada mediante la adquisición progresiva de respuestas encadenadas con un componente cenestésico o propioceptivo, por ejemplo, un movimiento coordinado de las patas, seguido de un giro corporal en una dirección específica. Esta estrategia depende de que el sujeto discrimine las características intralaberinto como sombras o ángulos, así como sus propios movimientos y cambio de dirección al desplazarse, independientemente de la posición del laberinto dentro de la habitación37,38. Algunos estudios indican que las ratas de distintas cepas

aprenden más fácilmente a empleando la estrategia relacional en comparación con la procedimental, sin embargo, se ha demostrado que las ratas siguen ambas estrategias con una probabilidad de 0.5, sin una clara relación con el sexo o cepa de los sujetos15,38. Se puede evaluar la estrategia empleada por el sujeto para resolver la tarea de alternancia espacial a través de una sencilla sesión de prueba compuesta por dos ensayos37,39. El primer ensayo es idéntico a los presentados durante el entrenamiento con el laberinto en una misma posición (Fig. 2A). Para el siguiente ensayo se invierte la posición u orientación del laberinto dentro del laboratorio. Sí el sujeto sigue una estrategia relacional (espacial), entrará en el mismo brazo que entró durante el primer ensayo (Fig. 2B), en cambio sí el sujeto emplea una estrategia procedimental, será relativamente indiferente al cambio en posición del laberinto e ingresará al brazo contralateral mostrando alternancia (Fig. 2C).

Procedimientos experimentales

Entre los procedimientos habitualmente empleados en el estudio de la alternancia espacial en el laberinto en T, destacan cuatro protocolos básicos14,15: la alternancia espacial espontánea (AEE)30,31,34, la alternancia espacial condicionada (AEC)16, la alternancia espacial continua (AECon)21,22,27,29,32 y

Fig. 2. Estrategias empleada durante la alternancia espacial. A) Primer ensayo en la sesión de prueba con el laberinto en la misma posición y recorrido del sujeto. En un segundo ensayo se presenta el laberinto en la posición invertida y la flecha punteada indica el camino recorrido en B) por los sujetos que utilizan la estrategia relacional (espacial) y en C) según la estrategia procedimental. Basado en Bertholet y Crusio, 1991 y en McIntyre y cols., 200337,39.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 36-48

Revisión. Alternancia especial: laberinto T

la alternancia espacial con demoras (AED)18,36. Es importante mencionar que durante muchos años se han considerado equivalentes los conceptos de alternancia espontanea (sin refuerzo o castigo) y alternancia condicionada18,25,30,40. En el paradigma de AEE la conducta no es reforzada ni castigada y depende de un proceso inhibitorio sobre la respuesta inmediata anterior8,15,27,32,41. Mientras que en AEC la tendencia natural de alternancia se refuerza por el experimentador. Es decir, sí se presentan dos ensayos sucesivos, en el segundo ensayo el roedor es reforzado cuando alterna o bien, se castiga la perseverancia. El procedimiento por lo tanto exige el uso de aprendizaje asociativo y de memoria de trabajo14,15,18,32,42. La AECon relativamente más reciente, permite una medición más inmediata de la alternancia y de la actividad locomotora, evitando el intervalo inter ensayos que presentan los otros procedimientos. Así mismo, se busca reducir al mínimo la manipulación del sujeto por el experimentador y la ansiedad o estrés que dicha manipulación pueda generar, para lo cual se utilizan brazos adicionales o el propio corredor central para el retorno del sujeto al compartimento de inicio. En este procedimiento se registra la frecuencia y la secuencia en que el sujeto ingresa a los brazos durante un periodo específico (p. ej. 5 ó 15 min) o hasta que complete determinado número de ensayos21,22,27,29,32. Por el contrario, en el procedimiento de AED se interponen demoras entre los ensayos. Esta condición surgió como una

estrategia para integrar el procedimiento de no igualación a la muestra con demora a los elementos espaciales propios de los laberintos, ello con el fin de estudiar la memoria de trabajo y la posibilidad de generar curvas de olvido cuando las demoras son variables. En estos dos últimos paradigmas se pueden utilizar motivadores adicionales como reforzadores positivos o basarse únicamente en la tendencia natural del sujeto para explorar el ambiente, como ocurre en la AEC o AEE, respectivamente15,18,26,28. A su vez, cada uno de los protocolos descritos anteriormente, permite el estudio mediante los procedimientos de elección libre y elección forzada (Fig. 3). Al respecto, diversos autores indican que el procedimiento de elección forzada resulta más eficiente, en términos del número de sesiones y ensayos necesarios para observar estabilidad conductual en la ejecución de la tarea o bien, en cuanto a la frecuencia de alternancia14,31,36,41.

Bases biológicas de la alternancia espacial Durante décadas, los investigadores han intentado explicar el proceso a través del cual los animales presentan la conducta de alternancia espacial. Por ejemplo, Hull en 194343, propuso que cuando la rata ingresa a un brazo meta se origina un proceso inhibitorio sobre esa respuesta, disminuyendo la probabilidad de repetirla de forma inmediata posterior (Ver los trabajos deDember y Fowler, 1958 y el grupo de investigacicíon de Richman 1986)30,34. En 1951, Montgomery sugirió un proceso

Fig. 3. Paradigmas usados en el estudio de alternancia espacial. Muestra los protocolos de alternancia espacial espontanea (AEE), condicionada (AEC), continua (AECon) y con demoras (AED), así como los procedimientos de elección libre (L) y forzada (F).

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 36-48

Revisión. Alternancia especial: laberinto T

de motivación intrínseca para orientarse hacia lugares novedosos como base de la alternancia espacial40. Mientras que Estes y Schoeffler, en 1955, plantearon que la alternancia espacial se trata de una estrategia de forrajeo para asegurar las oportunidades del organismo para conseguir alimento dentro del ambiente34. Por su parte Douglas (1966), propuso que el animal alterna en su conducta evitando aproximarse a su propio rastro olfativo44. La perspectiva cognitiva propone que los animales responden alternadamente para aprender sobre su entorno, esta respuesta contribuye a la creación de representaciones espaciales que son almacenadas en la memoria como mapas cognitivos45,46. Esta perspectiva se asocia mayormente con la estrategia denominada relacional (o espacial) que siguen las ratas al alternar en un laberinto de dos opciones, debido a que aprenden y recuerdan la relación espacial entre señales fuera del laberinto y su conducta. Mientras que de acuerdo a las teorías basadas en el aprendizaje de hábitos o secuencias motoras, el aprendizaje depende mayormente de señales intralaberinto, cenestésicas o propioceptivas, lo que se relaciona, como se comentó previamente, con la estrategia de tipo procedimental16,30,38,45,46,47. Las apreciaciones anteriores contribuyen para explicar la naturaleza de la alternancia espacial y coinciden ampliamente en un papel funcional y adaptativo de esta conducta16,34,35. Las diferentes perspectivas sobre la alternancia espacial y particularmente el empleo de diferentes estrategias para la solución de la tarea, sugieren la participación diferencial de estructuras del sistema nervioso central35,48. Específicamente, las teorías cognitivas basadas en representaciones espaciales, plantean un sistema de memoria dependiente de la formación hipocampal y la corteza entorrinal, mientras que las teorías basadas en el aprendizaje de secuencias motoras sugieren un sistema de memoria mediado por el cuerpo estriado y particularmente por el núcleo caudado38,47,49. Como muchos otros procesos, la conducta de alternancia espacial depende de la maduración del sistema nervioso central. En gatos, se ha reportado que la alternancia espacial se observa a partir de

Revista Mexicana de Neurociencia

la quinta semana de vida postnatal9. Mientras que en ratas, la conducta alternancia espontanea no se presenta hasta la tercera semana de vida20,50, expresándose claramente en la mayoría de los sujetos alrededor del día 100 postnatal41. En relación a la formación hipocampal, se ha propuesto que el desarrollo de la conducta de alternancia correlaciona con la maduración del hipocampo y de las aferencias sinápticas en sus regiones principales51. Al respecto, se ha demostrado que el procesamiento espacial está representado en un elaborado circuito neuronal que consiste en células que responden diferencialmente según la orientación espacial del individuo, estas células ubicadas en el hipocampo han sido llamadas células de lugar o “place cells”52,53, así como células de la corteza entorrinal (células en rejilla o “grid cells”) que responden en función de la translación o el desplazamiento específico del sujeto a través del espacio54,55. Interesantemente, el desarrollo ontogénico de este tipo de células de procesamiento espacial está diferenciado temporalmente coincidiendo con su expresión conductual46,54,56. Particularmente las células de lugar de la región CA1 muestran actividad de disparo asociado a la localización de forma semejante a la observada en adultos a partir del día PN2756. De tal forma que tanto la aparición de la conducta de alternancia espacial como sus periodos sensibles, coinciden con la maduración de los componentes celulares y circuitos localizados en la formación hipocampal, estructura cerebral fundamental para los procesos de exploración, navegación espacial, alternancia espacial, aprendizaje y memoria, entre otros23,25,29,46,56. De hecho se considera a la alternancia espontanea como una prueba bastante pura de la integridad hipocampal14 y la cantidad de estudios que concuerdan con la participación del hipocampo21,22,28,29,36,37 y la corteza entorrinal25,53,54 en la regulación de la conducta de alternancia espacial es bastante amplia27, 46,54,56. Con respecto a la perspectiva procedimental sobre la regulación de la alternancia espacial, también hay evidencia que coincide con la participación del cuerpo estriado y particularmente del núcleo caudado durante el empleo de esta estrategia38,39,47.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 36-48

Revisión. Alternancia especial: laberinto T

Para citar un par de ejemplos, Packard y sus colaboradores reportaron que la lesión electrolítica en la fimbra del fornix, impide la adquisición de la información espacial en la tarea de alternancia, pero no la afecta cuando el sujeto sigue la estrategia procedimental48. Mientras que la lesión del núcleo caudado, deteriora el aprendizaje procedimental, pero no el aprendizaje espacial47,49. De forma interesante algunos estudios también han referido la participación adicional de estructuras del lóbulo frontal en la alternancia espacial, particularmente de la corteza medial frontal14,57,58. La información relativa a la primera elección en el ensayo precedente requiere ser almacenada, con el fin de que el trazo de memoria a corto plazo sea empleado en el ensayo inmediato posterior, lo cual implica el uso de memoria de trabajo y de acuerdo con varios estudios, las lesiones en la corteza prefrontal, especialmente la corteza prefrontal medial en la rata, disminuyen la tasa de alternancia espacial e impiden la respuesta apropiada en ratas previamente entrenadas en la tarea, por lo que se sugiere la participación de esta estructura en el proceso de memoria de trabajo14,42,57.

Adicionalmente, en 2003 McIntyre y sus colaboradores, hicieron un registro in vivo, mediante microdiálisis para medir los niveles de acetilcolina (ACh) en el encéfalo de ratas durante el entrenamiento en un laberinto en forma de T. Encontraron un incremento significativo en los niveles extracelulares de ACh en el hipocampo, pero no en el estriado dorsal de los sujetos que seguían la estrategia relacional. Por el contrario los sujetos que utilizaron la estrategia procedimental, mostraron un incremento en la concentración de ACh en el estriado dorsal, pero no en el hipocampo. En los dos grupos los niveles de ACh, fueron comparados con respecto a la línea base obtenida antes del entrenamiento en la tarea39. Así mismo, se ha observado que la administración periférica de d-anfetamina, un inhibidor de la recaptura de monoaminas, reduce la conducta de alternancia por debajo de los niveles de azar, incrementando significativamente la perseverancia59. Resultados similares se han observado tras la sensibilización locomotora inducida por la administración crónica de quinpirole, un agonista dopaminérgico61. Mientras que la lesión del núcleo del Rafe y la consecuente disminución de serotonina deteriora la alternancia espacial cuando se presentan demoras33,60.

Aunado a esto, se ha observado que la administración de agentes farmacológicos que modifican la actividad colinérgica y catecolaminérgica afectan la proporción de alternancia espacial14,32,33,59,60,61. Por ejemplo, la administración sistémica o directamente en el hipocampo de diferentes dosis del antagonista colinérgico muscarínico, la escopolamina, impide el aprendizaje y la memoria espacial en la tarea11,14,23,26,41. No sólo la rama muscarínica del sistema colinérgico está implicada en el proceso de alternancia espacial, también se ha observado que la mecamilamina, un antagonista nicotínico, disminuye el número de errores del sujeto cuando es evaluado inmediatamente después de un ensayo, pero deteriora la ejecución de los sujetos en la tarea cuando se interponen demoras de 30 segundos26. Mientras que la infusión in situ en el núcleo caudado de lidocaína o ácido kaínico, deteriora el aprendizaje y la memoria procedimental39,47,49.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 36-48

Revisión. Alternancia especial: laberinto T

Conclusión El laberinto de dos opciones se presenta como un instrumento de alta validez y ofrece una amplia versatilidad experimental. Resulta un modelo muy útil en el estudio de la conducta y la cognición animal, especialmente la conducta de alternancia espacial. La cual posee un importante papel adaptativo, es susceptible de ser analizada mediante distintos protocolos y procedimientos y le subyacen diferentes estrategias de solución. En esta tarea participan diversos procesos como el aprendizaje asociativo, la memoria espacial, procedimental, de trabajo y de referencia. Dichos procesos dependen de sustratos neurobiológicos ampliamente estudiados, incluyendo al hipocampo, el cuerpo estriado y la corteza prefrontal, así como a sus diversos sistemas neuroquímicos, destacando el colinérgico y monoaminérgico. Es importante dilucidar mayormente los componentes moleculares y fisiológicos, así como cognoscitivos y conductuales para tener una mayor comprensión de la alternancia espacial.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 36-48

Revisión. Alternancia especial: laberinto T

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.

Small WS. Experimental study of the mental processes of the rat. II. Am J Psychol. 1901;12(2):206239. Tolman EC. Purpose and cognition: the determiners of animal learning. Psychol Rev. 1925;32(4):285-297. Morris RG. Spatial localization does not require the presence of local cues. Learn Motiv. 1981;12:239-260. Barnes CA. Memory deficits associated with senescence: a neurophysiological and behavioral study in the rat. J Comp Physiol Psychol. 1979;93(1):74-104. Olton DS, Samuelson RJ. Remembrance of places passed: spatial memory in rats. J Exp Psychol Anim Behav Process. 1976;2:97-116. van Swinderen B. The aversive phototaxic suppression assay for individual adult Drosophila. Cold Spring Harb Protoc. 2011;2011(10): 1203-1205. Byrne RA, Kuba MJ, Meisel DV, Griebel U, Mather JA. Does Octopus vulgaris have preferred arms? J Comp Psychol. 2006;120(3):198-204. Brown CP. Two types of habituation in chicks: differential dependence on cholinergic activity. Pharmacol Biochem Behav. 1976;4(3):235-238. Frederickson CJ, Frederickson MH. Emergence of spontaneous alternation in the kitten. Dev Psychobiol. 1979;12(6):615-621. Prusky GT, Harker KT, Douglas RM, Whishaw IQ. Variation in visual acuity within pigmented, and between pigmented and albino rat strains. Behav Brain Res. 2002;136(2):339-348. Spangler EL, Rigby P, Ingram DK. Scopolamine impairs learning performance of rats in a 14-unit T-maze. Pharmacol Biochem Behav. 1986;25(3):673-679. Viana MB, Tomaz C, Graeff FG. The elevated T-maze: a new animal model of anxiety and memory. Pharmacol Biochem Behav. 1994;49(3):549-554. Khalki L, Bennis M, Sokar Z, Ba-M’hamed S. The developmental neurobehavioral effects of fenugreek seeds on prenatally exposed mice. J Ethnopharmacol. 2012;139(2):672-677. Lalonde R. The neurobiological basis of spontaneous alternation. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26 (1):91-104. Deacon RM, Rawlins JN. T-maze alternation in the rodent. Nat Protoc. 2006;1(1):7-12. Sharma S, Rakoczy S, Brown-Borg H. Assessment of spatial memory in mice. Life Sci. 2010;87(1718):521-536. Dember WN, Earl RW. Analysis of exploratory, manipulatory, and curiosity behaviors. Psychol Rev. 1957;64(2):91-96. Dudchenko PA. An overview of the tasks used to test working memory in rodents. Neurosci Biobehav Rev. 2004;28(7):699-709. Dember WN, Kleinman R. Cues for spontaneous alternation by gerbils. Anim Learn Behav. 1973;1(4):287-289. Douglas RJ. The development of hippocampal function: Implications for theory and therapy. En R. L. Isaacson, K. H. Pribram (Eds), The hippocampus: Vol. 2 (pp. 327-362). New York: Plenum Press; 1975. Griffin AL, Owens CB, Peters GJ, Adelman PC, Cline KM. Spatial representations in dorsal hippocampal neurons during a tactile-visual conditional discrimination task. Hippocampus. 2012;22(2):299-308. Hallock HL, Griffin AL. Dynamic coding of dorsal hippocampal neurons between tasks that differ in structure and memory demand. Hippocampus. 2013;23(2):169-186. Ainge JA, Tamosiunaite M, Wörgötter F, Dudchenko PA. Hippocampal place cells encode intended destination, and not a discriminative stimulus, in a conditional T-maze task. Hippocampus. 2012;22(3):534-543. Locchi F, Dall’Olio R, Gandolfi O, Rimondini R. Water T-maze, an improved method to assess spatial working memory in rats: Pharmacological validation. Neurosci Lett. 2007;422(3):213-216. Bannerman DM, Yee BK, Lemaire M, Wilbrecht L, Jarrard L, Iversen SD, Rawlins JN, Good MA. The role of the entorhinal cortex in two forms of spatial learning and memory. Exp Brain Res. 2001;141(3):281-303.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 36-48

Revisión. Alternancia especial: laberinto T

26. Moran PM. Differential effects of scopolamine and mecamylamine on working and reference memory in the rat. Pharmacol Biochem Behav. 1993;45(3):533-538.

27. Gerlai R. A new continuous alternation task in T-maze detects hippocampal dysfunction in mice. A strain comparison and lesion study. Behav Brain Res. 1998;95(1):91-101.

28. Robitsek RJ, White JA, Eichenbaum H. Place cell activation predicts subsequent memory. Behav Brain Res. 2013;254:65-72.

29. Wood ER, Dudchenko PA, Robitsek RJ, Eichenbaum H. Hippocampal neurons encode information 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54.

about different types of memory episodes occurring in the same location. Neuron. 2000;27(3):623633. Dember WN, Fowler H. Spontaneous alternation behavior. Psychol Bull. 1958;55(6):412-428. Dember WN, Fowler H. Spontaneous alteration after free and forced trials. Can J Psychol. 1959;13:151-154. Hughes RN. The value of spontaneous alternation behavior (SAB) as a test of retention in pharmacological investigations of memory. Neurosci Biobehav Rev. 2004;28(5):497-505. Wenk G, Hughey D, Boundy V, Kim A, Walker L, Olton D. Neurotransmitters and memory: role of cholinergic, serotonergic, and noradrenergic systems. Behav Neurosci. 1987;101(3):325-332. Richman CL, Dember WN, Kim P. Spontaneous alternation behavior in animals: A review. Current Psychology. 1986;5(4):358-391. Whishaw IQ, Coles BL, Bellerive CH. Food carrying: a new method for naturalistic studies of spontaneous and forced alternation. J Neurosci Methods. 1995;61(1-2):139-143. Zhang XH, Liu SS, Yi F, Zhuo M, Li BM. Delay-dependent impairment of spatial working memory with inhibition of NR2B-containing NMDA receptors in hippocampal CA1 region of rats. Mol Brain. 2013;6:13. Bertholet JY, Crusio WE. Spatial and non-spatial spontaneous alternation and hippocampal mossy fibre distribution in nine inbred mouse strains. Behav Brain Res. 1991;43(2):197-202. Packard MG. Anxiety, cognition, and habit: a multiple memory systems perspective. Brain Res. 2009;1293:121-128. McIntyre CK, Marriott LK, Gold PE. Patterns of brain acetylcholine release predict individual differences in preferred learning strategies in rats. Neurobiol Learn Mem. 2003;79(2):177-183. Montgomery KC. “Spontaneous alternation” as a function of time between trials and amount of work. J Exp Psychol. 1951;42(2):82-93. Egger GJ, Livesey PJ, Dawson RG. Ontogenetic aspects of central cholinergic involvement in spontaneous alternation behavior. Dev Psychobiol. 1973;6(4):289-299. Deacon RM, Penny C, Rawlins JN. Effects of medial prefrontal cortex cytotoxic lesions in mice. Behav Brain Res. 2003;139(1-2):139-155. Hull CL. Principles of behavior. USA, New York: Appleton-Century-Crofts, 1943. Douglas RJ. Cues for spontaneous alternation. J Comp Physiol Psychol. 1966;62(2):171-183. Tolman EC. Cognitive maps in rats and men. Psychol Rev. 1948;55(4):189-208. Wills TJ, Cacucci F, Burgess N, O’Keefe J. Development of the hippocampal cognitive map in preweanling rats. Science. 2010;328(5985):1573-1576. Packard MG, McGaugh JL. Inactivation of hippocampus or caudate nucleus with lidocaine differentially affects expression of place and response learning. Neurobiol Learn Mem. 1996;65(1):65-72. Packard MG, Hirsh R, White NM. Differential effects of fornix and caudate nucleus lesions on two radial maze tasks: evidence for multiple memory systems. J Neurosci. 1989;9(5):1465-1472. Kesner RP, Gilbert PE. The role of the medial caudate nucleus, but not the hippocampus, in a matching-to sample task for a motor response. Eur J Neurosci. 2006;23(7):1888-1894. Stanton ME. Multiple memory systems, development and conditioning. Behavioral Brain Research. 2000;110:25-37. Dumas TC. Early eyelid opening enhances spontaneous alternation and accelerates the development of perforant path synaptic strength in the hippocampus of juvenile rats. Dev Psychobiol. 2004;45(1):1-9. O’Keefe J, Conway DH. Hippocampal place units in the freely moving rat: why they fire where they fire. Exp Brain Res. 1978;31(4):573-590. O’Keefe J, Dostrovsky J. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-movingrat. Brain Res. 1971;34(1):171-175. Langston RF, Ainge JA, Couey JJ, Canto CB, Bjerknes TL, Witter MP, Moser EI, Moser MB. Development of the spatial representation system in the rat. Science. 2010;328(5985):1576-1580.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 36-48

RevisiĂłn. Alternancia especial: laberinto T

55. Oâ&#x20AC;&#x2122;Keefe J, Burgess N. Dual phase and rate coding in hippocampal place cells: theoretical significance and relationship to entorhinal grid cells. Hippocampus. 2005;15(7):853-866.

56. Martin PD, Berthoz A. Development of spatial firing in the hippocampus of young rats. Hippocampus. 2002;12(4):465-480.

57. Dias R, Aggleton JP. Effects of selective excitotoxic prefrontal lesions on acquisition of nonmatching-

58. 59. 60. 61.

and matching-to-place in the T-maze in the rat: differential involvement of the prelimbicinfralimbic and anterior cingulate cortices in providing behavioural flexibility. Eur J Neurosci. 2000;12(12):4457-4466. Di Scala G, Meneses S, Brailowsky S. Chronic infusions of GABA into the medial frontal cortex of the rat induce a reversible delayed spatial alternation deficit. Behav Brain Res. 1990;40(1):81-84. Anisman H, Kokkinidis L. Effects of scopolamine, d-amphetamine and other drugs affecting catecholamines on spontaneous alternation and locomotor activity in mice. Psychopharmacologia (Berl). 1975;45(1):55-63. Asin KE, Fibiger HC. Spontaneous and delayed spatial alternation following damage to specific neuronal elements within the nucleus medianus raphe. Behav Brain Res. 1984;13(3):241-250. Einat H, Szechtman H. Perseveration without hyperlocomotion in a spontaneous alternation task in rats sensitized to the dopamine agonist quinpirole. Physiol Behav. 1995;57(1):55-59.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 36-48

Revisión. Neuroproteccion mediada por astrocitos

Revisión Cuamani Mitznahuatl1,2 Gerardo, García Arenas Oscar Nahúm1,3 1

Centro Médico Nacional Manuel Ávila Camacho Hospital General Regional #36 del Instituto Mexicano del Seguro Social. 2 Facultad de Medicina de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Departamento de Fisiología. 3 Facultad de Medicina de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Departamento de Farmacología

El papel emergente del factor nuclear eritroide 2 Nrf2 en la neuroprotección mediada por astrocitos The emerging role of nuclear factor erythroid 2 Nrf2 in neuroprotection mediated by astrocytes

Resumen Los astrocitos son un tipo celular encargados de la protección neuronal y la homeostasis del sistema nervioso central cuyas funciones se han reconsiderado recientemente apoyando la idea de que los astrocitos no solo son células que proporcionan soporte a otros tipos celulares sino que desempeñan funciones como: almacenamiento y liberación de glucógeno, control del flujo sanguíneo, secreción o absorción de transmisores neuronales, neuroproteccion ante especies reactivas de oxígeno, entre otras funciones. La neuroprotección que brindan los astrocitos ante el estrés oxidativo es mediada por diferentes vías moleculares, entre las que destaca la expresión de Nrf2 que propicia una liberación de agentes antioxidantes y desintoxicantes que protegen a las neuronas ante diversos agentes dañinos.

Palabras clave Astrocitos, Neuroglia, Neuroprotección, Nrf2

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 49-59

Revisión. Neuroproteccion mediada por astrocitos

Abstract Astrocytes are a cell type responsible for neuronal protection and homeostasis of the central nervous system, whose functions have recently reconsidered, supporting the idea that astrocytes are not only cells that provide support for other cell types but play functions such as storage and release of glycogen, control of blood flow, secretion or absorption of neural transmitters, neuroprotection against reactive oxygen species, among other functions. Neuroprotection offered by astrocytes to oxidative stress is mediated by different molecular pathways, among which the expression of Nrf2 that fosters a release of antioxidants and detoxifying agents that protect neurons against various harmful agents.

Keywords Astrocytes, Neuroglia, Neuroprotection, Nrf2

Correspondencia: Gerardo Cuamani Mitznahuatl. 16 de Septiembre # 94 Cacalotepec, San Andrés Cholula, Puebla, México, 72845. Fax: 2222841458, correo electrónico: cuamanigm@hotmail.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 49-59

Revisión. Neuroproteccion mediada por astrocitos

Introducción En el sistema nervioso central (SNC) las células se clasifican en dos grandes grupos: las neuronas y la neuroglia. “El cerebro humano tiene unas 1011 neuronas” 1, y este tipo celular se encarga de transmitir y procesar la información en el SNC. Por otro lado, el término “célula glial” se refiere a tres categorías de células. Las primeras dos categorías son células de Schawnn y oligodendrocitos, que son las células formadoras de mielina en el sistema nervioso periférico y central, respectivamente. Estas células rodean a los axones neuronales con una vaina de mielina que les proporciona aislamiento, mayor velocidad y eficiente transmisión de los impulsos nerviosos. La tercera categoría de las células gliales comprende las células llamadas astrocitos. Aunque los astrocitos no proporcionan una vaina de mielina a los axones, proporcionan apoyo crítico para la función neuronal. 2 (Figura 1)

A los astrocitos se les han atribuido funciones de “pegamento”, es decir, cumplen la función de soporte y mantenimiento de las neuronas en el sistema nervioso central. Además, se sabe que son las células gliales más numerosas. Entre sus funciones tienen un papel importante en el equilibrio de iones extracelulares, mantenimiento del pH del sistema nervioso central, homeostasis, limpieza de productos de desecho de la sinapsis neural, captura de neurotransmisores y liberación de productos energéticos que serán utilizados en la actividad sináptica. Desde el punto de vista metabólico, los astrocitos son las únicas células de la neuroglia que contiene reservas de glucógeno disponibles para ser utilizadas por neuronas 2. Desde 1966 se empezó a documentar que el rol de los astrocitos iba más allá de cumplir solo funciones de soporte 2, y en investigaciones recientes se sabe que el papel que desempeñan en el sistema nervioso central es mucho más amplio, participando

Figura 1.- Los astrocitos son las células gliales más abundantes en el sistema nervioso central. Modificada de Pearson Education. Inc 2013.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 49-59

Revisión. Neuroproteccion mediada por astrocitos

en la regulación del flujo sanguíneo cerebral, en la protección antioxidante de las neuronas, liberación de gliotransmisores (Adenosina, Glutamato, D-Serina) y dan origen a la conexión astrocito-neurona conocida como “sinapsis tripartita” 2. Recientemente se ha estudiado el papel de los astrocitos en la neurodegeneración y en enfermedades neurodegenerativas asociadas a estrés oxidativo como Alzheimer, Parkinson y Esquizofrenia, así como su rol en el dolor crónico 2,3 . Estos hallazgos sugieren que los astrocitos detectan la activación neuronal y están activamente involucrados en la transmisión de señales, basando su actividad principalmente en estudios de la movilización de calcio 2,4. Los astrocitos desempeñan un papel directo, activo y crítico en la mediación de la supervivencia neuronal, su desempeño es importante apoyando a otras células cerebrales en la defensa contra la toxicidad inducida por ROS (especies reactivas de oxigeno); de hecho, contienen los niveles más altos de diversos antioxidantes en el cerebro y proporcionan los precursores extracelulares para el sistema neural antioxidante glutatión (GSH) 5.

Estrés oxidativo El cuerpo humano mantiene un constante equilibrio entre la producción de pro-oxidantes que son generados como resultado del metabolismo celular y los sistemas de defensa antioxidantes. La pérdida de este balance lleva a un estado que se conoce como estrés oxidativo. Este estado se caracteriza por un aumento en los niveles de radicales libres y especies reactivas que no alcanza a ser compensado por los sistemas antioxidantes, causando daño y muerte celular. Esto ocurre tanto en patologías degenerativas, como de tipo infeccioso, inmune e inflamatorio 6. Los radicales libres son átomos o moléculas que presentan un electrón desapareado, en esta situación se convierten en altamente reactivos frente a moléculas vecinas a las que provocan daños oxidativos irreparables 5. Los radicales libres que

Revista Mexicana de Neurociencia

producen mayor toxicidad son: ion superóxido (O2), hidroxilo (OH), peróxido de hidrógeno (H2O2), óxido nítrico (NO) y el peroxinitrito (ONOO) [7]. La alteración del balance entre pro-oxidantes y antioxidantes puede tener diversos grados de magnitud. En el estrés oxidativo leve, las defensas antioxidantes bastan para restablecer dicho balance, pero en el estrés oxidativo grave puede llegar a alteraciones en el metabolismo celular; como rompimiento de DNA, aumento de la concentración intracelular de calcio, daño a transportadores membranales de iones y peroxidación de lípidos. El daño por estrés oxidativo puede ser reversible o irreversible dependiendo de factores como la duración del estrés, la efectividad de las defensas antioxidantes, la edad del organismo, el estado nutricional y factores genéticos que codifican sistemas antioxidantes 6. Las especies reactivas de oxígeno se generan constantemente durante el metabolismo oxidativo celular, la generación de estrés oxidativo compromete las funciones celulares principales 4 . Bajo condiciones de estrés prolongadas, las especies reactivas de oxigeno se producen durante un largo tiempo, y por lo tanto pueden causar daño significativo a la estructura y funciones celulares como mutaciones somáticas y transformación neoplásica, la iniciación y progresión del cáncer se han relacionado con el estrés oxidativo por daños o mutaciones en el ADN induciendo la inestabilidad del genoma y la proliferación celular 8. Cuando dos neuronas y sus astrocitos vecinos están sometidos a un cierto grado de daño por la cadena respiratoria mitocondrial debido al exceso de ROS, las neuronas sufren rápidamente la muerte celular mientras que los astrocitos resisten. Las células están normalmente equipadas con captadores de antioxidantes y enzimas para prevenir el daño por niveles altos de ROS, pero las neuronas expresan una concentración muy baja, por tanto es imperativo que estas células junto con los astrocitos formen un complejo de neuroprotección y desintoxicación de ROS 9,10. (Figura 2)

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 49-59

Revisión. Neuroproteccion mediada por astrocitos

Figura 2.- Acoplamiento bioenergético y antioxidante entre neuronas y astrocitos. Modificado de: Seila Fernandez Fernandez, Antioxidant and bioenergetic coupling between neurons and astrocytes.

Enfermedades neurodegenerativas El sistema nervioso central es particularmente sensible al estrés oxidativo, debido a un alto consumo de oxígeno y el enriquecimiento en ácidos grasos poliinsaturados, por lo que es muy vulnerable a la peroxidación lipídica. El estrés oxidativo y las lesiones que causa han sido implicados en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo: Alzheimer, Parkinson y Huntington. 11 De acuerdo con numerosos estudios, existe una serie de condiciones comunes entre todas las enfermedades neurodegenerativas, entre ellas se encuentran agregación de proteínas, disfunción proteosomal, inflamación y estrés oxidativo. En general, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial se han establecido firmemente como modelos implicados en neurodegeneración. 11

Revista Mexicana de Neurociencia

Aunque el estrés oxidativo ha sido implicado en la patogénesis de varias enfermedades neurodegenerativas, las terapias basadas en antioxidantes exógenos han sido decepcionantes. Altas cantidades de antioxidantes son necesarios para lograr efectos protectores en el sistema nervioso central, la mayoría de los antioxidantes exógenos no son eficientes para cruzar la barrera hematoencefalica debido a su naturaleza hidrofílica y, dado que la administración de antioxidantes es limitada debido a su toxicidad en dosis elevadas, resulta en una pequeña ventana terapéutica de estos agentes. Esto sugiere en un primer plano la necesidad de estrategias terapéuticas para contrarrestar los efectos perjudiciales de ROS. 11 Un candidato prometedor para limitar el daño mediado por ROS es la activación de las enzimas antioxidantes endógenas presentes en el SNC, tales como la catalasa, superóxido dismutasas, y peroxirredoxinas. La transcripción de estas proteínas citoprotectoras está bajo el control del factor de transcripción nuclear NF-E2 relacionado con el factor 2 (Nrf2), que desempeña un papel central en la regulación del estado redox celular. 11

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 49-59

Revisión. Neuroproteccion mediada por astrocitos

Como se mencionó anteriormente, los astrocitos tienen un papel clave en la neurotransmisión, representan el único tipo de células cerebrales para el almacenamiento de glucógeno, sobre todo en zonas de alta actividad sináptica. En respuesta a la actividad neuronal, los astrocitos pueden apoyar a las neuronas mediante la liberación de precursores de energía, ha sido demostrado que la movilización de glucógeno en astrocitos puede sostener la actividad neuronal durante la hipoglucemia. Los astrocitos se activan anormalmente en patologías centrales del sistema nervioso, conocidos colectivamente como astrogliosis reactiva, lo que representa un mecanismo de defensa a través de una vía de señalización que no se entiende todavía completamente. Así, este tipo de célula glial es de importancia crítica para la función normal del cerebro debido a su capacidad para promover activamente la neuroprotección. 9 El mecanismo molecular más estudiado con el que cuentan los astrocitos para una eficaz neuroprotección es el sistema antioxidante. Por ejemplo, Nrf2 puede reducir los niveles de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno controlando directamente su respectiva síntesis enzimática en el caso del óxido nítrico, debido a la supresión de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS,

también conocida como NOS2), o por su capacidad para inducir la expresión de enzimas, como la catalasa, que destruyen H2O2. Además, las células necesitan protección de moléculas tóxicas xenobióticas, y Nrf2 tiene un papel importante a través de su potente inducción de síntesis de glutatión, el eliminador de electrófilos celular primario, así como por su inducción de las enzimas de la glucuronidación que conjugan xenobióticos para excreción. En condiciones de reposo, estas células expresan una batería profusa de enzimas antioxidantes, incluyendo NQO1 [NAD (P) H quinona oxidoreductasa 1], tanto el catalizador y las subunidades reguladoras, ligasa de glutamatocisteína (GCL), glutatión reductasa (GSR), glutatión S transferasa (GST), así como GSH, y las vitaminas C y E. La abundancia de estos sistemas antioxidantes está orquestada transcripcionalmente por la actividad basal relativamente alta de factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) 9, 10, 11, 12 (Figura 3). La primera prueba del papel que tiene el Nrf2 en la protección contra el estrés oxidativo fue en el estudio de Venugopal y Jaiswall en el que demostraron que la sobreexpresión de Nrf1 y Nrf2 induce NQO1 en respuesta a antioxidantes y xenobioticos. 13

Superóxido dismutasa Catalas

Quimioterapia Radiación Factores de Crecimiento

Glutatión

ROS

Peroxirredoxina Tiorredoxina reductasa

UV Citosinas Hipoxia

Peroxidasa

Figura 3.- Representación esquemática de varios activadores e inhibidores de la producción de especies reactivas de oxígeno. Modificado de: Simone Reuter Oxidative stress, inflammation, and cancer: How are they linked?}

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 49-59

Revisión. Neuroproteccion mediada por astrocitos

Estructura de Nrf2 y Keap1

El dominio central Neh6 contribuye al control negativo redox-independiente de NRF2. 15

Nrf2 pertenece a una familia de proteínas básicas con un característico “zipper” o cierre de leucinas (bZip) en la región C-terminal. La región básica corriente arriba de bZip es la responsable de la unión al ADN, mientras que la región acídica se requiere para la activación transcripcional. 13 El factor de transcripción Nrf2 está relacionado con estudios de la familia de proteínas NF-E2. 14 Asimismo, contiene 605 aminoácidos y se divide en 6 dominios denominados Neh 1-6. El dominio Neh1 contiene una región bZIP fusionada a una región CNC y es responsable tanto de su capacidad de dimerizar con pequeñas proteínas MAF (llamado así por el oncogén de fibrosarcoma musculoaponeurótico aviar) y su capacidad para unirse a ADN como un heterodímero. Este dominio también se encuentra en p45 NF-E2, y NRF1 NRF3. El dominio N-terminal de Neh2 es necesario para el control negativo sensible a redox del factor de CNCbZIP. El dominio C-terminal de Neh3 interactúa con la proteína cromodominio helicasa 6 de unión al ADN (CHD6) y por lo tanto podría asociarse con proteínas de control transcripcional. Tanto Neh4 como Neh5 son dominios de transactivación que interactúan con la proteína de unión a CREB (CBP). A

Neh2

Neh4

Dominio BTB

Región Intermedia

CUL 3

El dominio Neh2 regula negativamente a Nrf2 a través de su capacidad para interactuar con la proteína 1 asociada a ECH parecida a Kelch (Keap1). Las proteínas Keap1 de mamíferos comprenden típicamente 624 aminoácidos, son metaloproteínas que contienen Tramtrack, Brica-brac (BTB) dominio de dimerización, una región intermedia (IVR), abundantes residuos de Cys, y un dominio que comprende seis repeticiones Kelch que representa un sitio de acoplamiento a proteínas. Lo más importante es, de hecho, que las proteínas humanas Keap1 contienen 27 cisteínas, de las cuales probablemente la mitad son altamente reactivas porque están situadas al lado de los aminoácidos básicos, por lo tanto, el pKa de su grupo tiol se reducirá sustancialmente, permitiendo la formación del anión tiolato en condiciones fisiológicas normales. El descubrimiento de Keap1 lleva a la predicción de que podría funcionar como un sensor redox intracelular, ya que contiene cisteínas reactivas que, o bien puede formar aductos con electrófilos, o se oxida fácilmente. De los 27 residuos de cisteínas que contiene Keap1 solo son fu ncionales la Cys23, Cys151, Cys273 y Cys288, pues se ha demostrado que las mutaciones que carecen Cys23, Cys273 y Cys288 son incapaces de regular negativamente NRF2 15. (Figura 4).

Neh5

DEETGE DIDLGV Sitios de Unión a KEAP1

Neh6

Neh1

Neh3

Dominio de Unión a DNA Dominio de repetición KELCH KR1

KR2

KR3

KR4

KR5

KR6

CTR

Se une a NFR2

Figura 4.- Estructuras de NRF2 y KEAP1. (A) Se muestran los dominios de NRF2 Neh1-6. Los aminoácidos 27 a 32 en rojo y los aminoácidos 77 a 82 en verde del dominio Neh2. Se presentan los puntos DLG y ETGE, respectivamente. Estos puntos comprenden los sitios de unión KEAP1. Los dominios Neh1 y Neh 3 comprenden la región NRF2 de unión al ADN. El dominio Neh6 se muestra en verde.. (B) Se muestran las posiciones de los dominios KEAP1, junto con sus funciones. El dominio BTB es responsable de la dimerización de dos subunidades de KEAP1 y de la unión de Cul3 se muestra en rosa, el IVR en color violeta pálido y el dominio de repetición de Kelch y sitio de unión al Nrf2 en color azul. Abreviaturas: CTR, la región C-terminal; KR, Kelch-repetición. Modificada de: Jhon D. Hayes, NRF2 and KEAP1 mutations permanent activation of an adaptive response in cancer Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 49-59

Revisión. Neuroproteccion mediada por astrocitos

Regulación de la expresión de Nrf2 En ausencia de estrés oxidativo, Nrf2 queda secuestrado en el citosol, donde se une a Keap1; Nrf2- Keap1 se reprime más por la unión a Cul3 (Cullin-3), que a su vez se une a Rbx1 (ANILLO-box proteína 1) para formar un complejo Keap1-Cul3Rbx1 E3 ligasa de ubiquitina que se dirige a Nrf2 para degradación proteosomal. Keap1 contiene al menos cuatro residuos de cisteína esenciales (en las posiciones 23, 151, 273 y 288), la oxidación de uno de ellos (Cys151) determina la liberación y adaptación de Nrf2 al estrés oxidativo. 8, 15. Su actividad aumenta en respuesta a especias reactivas de oxígeno y productos químicos electrofílicos que tienen la capacidad de modificar los tioles intracelulares, incluyendo glutatión reducido (GSH). Tras la estimulación con agentes que producen estrés oxidativo Nrf2 aumenta rápidamente sus niveles en el núcleo de las células afectadas, lo que provoca la transactivación de genes citoprotectores. Cada uno de estos genes tienen al menos un elemento de respuesta antioxidante (ARE; 50-A/GTGAC/GNNNGCA / G-30) 14. Nrf2 se transloca al núcleo, donde se forma un complejo con otras proteínas nucleares que se une al elemento de respuesta antioxidante para inducir la síntesis de antioxidantes y enzimas de fase II de desintoxicación. Entre estos se encuentran NQO1, enzimas relacionadas con el metabolismo del glutatión (subunidades catalíticas y reguladoras de GCL, GSR y GST), G6PD [G6P (glucosa-6-fosfato) deshidrogenasa], proteína de multirresistencia 1(MRP1) y Gamma glutamil transpeptidasa (γGT), así como el transportador de aminoácidos excitatorios 3 (EAAT3) [9]. Los genes blanco de NRF2 incluyen aquellos que codifican proteínas antioxidantes, enzimas que participan en la regeneración de NADPH, enzimas metabolizadores de fármacos, proteínas de choque térmico, subunidades alfa y beta del proteasoma 26S, receptores de factores de crecimiento, entre otros. 15,16 Revista Mexicana de Neurociencia

La transcripción de Nrf2 impide la apoptosis en neuronas y astrocitos inducida por ROS después de varios tipos de insulto, tales como la presencia de H2O2, t-butilo, hidroperóxido de 6-hidroxidopamina, ácido 3-nitropropiónico, MPP + (1-metil-4-fenilpiridinio) y rotenona. 9 La activación del factor de transcripción Nrf2 en astrocitos humanos mediante tratamiento con 1[2-Cyano-3,12-dioxool-eana-1,9(11)-dien-28oyl] trifluoroethilamida (CDDOTFEA) indujo la expresión de la subunidad catalítica de la ligasa de glutamato-cisteína (GCL), lo que conduce a una mayor actividad GCL, la producción de glutatión y la fuerte neuroprotección contra H2O2. Esta neuroprotección mejorada se encontró que era dependiente de la actividad GCL astrocítica, a diferencia de la neuroprotección basal ofrecida por astrocitos no tratados. El tratamiento directo de neuronas derivadas de hESC (células madre embrionarias de humano) con CDDOTFEA no provocó la inducción de genes blanco para Nrf2, ni neuroprotección. Por lo tanto, se concluye que los astrocitos humanos pueden mediar neuroprotección a través de mecanismos dependientes o no de glutatión, y representan un blanco terapéutico para los trastornos humanos asociadas con el estrés oxidativo neuronal 17. Además, la regulación de la expresión génica antioxidante medida por Nrf2 puede estar gobernada por PGC-1α (co-activador 1 alfa del receptor gamma activado por el proliferador perixosomal), un co-activador de la transcripción que es importante para la biogénesis mitocondrial y el metabolismo. Las neuronas de la sustancia negra y el hipocampo de ratones nulos de PGC-1α son los más vulnerables frente a los modelos de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) y ácido kaínico de neurodegeneración, y es sabido que el aumento de los niveles de PGC-1a protege a las células nerviosas ante estrés oxidativo. En la enfermedad de Huntington por mencionar un ejemplo, la expresión y actividad de PGC-1α están deterioradas. Finalmente, PGC-1α promueve el procesamiento no amiloidogénico de la proteína

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 49-59

Revisión. Neuroproteccion mediada por astrocitos

precursora de amiloide; por lo tanto, previene la generación de péptidos de neurotóxicos β-amiloide. Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que el PGC-1α es un protector potencial en las enfermedades neurodegenerativas. 9

Conclusión Parece totalmente plausible que las células posean todos los recursos genéticos necesarios para mantener el equilibrio oxidativo, sería poco probable que la condición que se describe como estrés oxidativo produzca nuevas moléculas oxidantes, contra las cuales nuestras células no hayan desarrollado ya las defensas antioxidantes específicas, parece más probable que el estrés oxidativo refleja un desequilibrio entre las cantidades de oxidantes que nuestras células están produciendo y las cantidades antioxidantes necesarias para restablecer el equilibrio. En lugar de intentar restablecer el equilibrio oxidativo mediante la administración de cantidades relativamente pequeñas de enzima antioxidante, tal vez nuestra atención debe dirigirse a la activación de Nrf2, que puede modular los niveles de expresión de cientos de productos de genes que pueden hacer frente al estrés oxidativo y los estados fisiopatológicos relacionados 28.

Agradecimientos A la Dra. Karla Rubio Nava del Instituto Max Planck por su asesoría y acertados comentarios para este trabajo.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 49-59

Revisión. Neuroproteccion mediada por astrocitos

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

18. 19. 20. 21. 22.

Tresguerres, J.A.F., Ariznavarreta, C., Cachofeiro, V., Cardinali, D., Escrich, E., Gil-Loyzaga, P., Lahera, V., Mora, F., Romano, M. y Tamargo, J., Fisiologia humana. 4ta edición, México D.F.: McGrawHill; 2010. 76-94 Seth, P. y Koul, N., Astrocyte, the star avatar: redefined; J. Biosci. 2008; 33 405–421. Koehler, C.R., Roman, J.R. y Harder, R.D., Astrocytes and the regulation of cerebral blood flow; Trends in Neurosciences 2008; Vol. 32 No. 3. Rusakov, D.A., Zheng, K. y Henneberger, C., Astrocytes as Regulators of Synaptic Function: A Quest for the Ca2+ Master Key; The Neuroscientist 2011; 17(5) 513-523. Ricci, G., Volpi, L., Pasquali, L., Petrozzi, L. y Siciliano, G., Astrocyte-neuron interactions in neurological disorders; J Biol Phys 2009; 35: 317-336. Dorado, C., Rugerio, C. y Rivas, S. (2003). Estrés oxidativo y neurodegeneración; Rev Fac Med UNAM Vol. 46 No. 6 7. Peinado, M.A., Del Moral, M.L., Esteban, F.J., Lara, E., Siles, E., Jiménez, A., Cobo, R., Blanco, S., Rodrigo, J. y Pedrosa J.A., Envejecimiento y neurodegeneración: bases moleculares y celulares: Rev Neurol 2000; 31 (11): 1054-1065 Reuter, S., Gupta, C. S., Chaturvedi, M.M. y Aggarwal, B.B., Oxidative stress, inflammation, and cancer: How are they linked?; Free Radical Biology & Medicine 2010; 49 1603-1616. Fernandez, F.S., Almeida, A. y Bolaños, P.J. Antioxidant and bioenergetic coupling between neurons and astrocytes; Biochemical Journal 2012; 433, 3-12. Calkins, J.M., Johnson, A.D., Townsend, A.J., Vargas, R.M., Dowell, A.J., Williamson, T.P., et al., The Nfr2/ARE as Potential Therapeutic Target in Neurodegenerative Disease; Antioxidants & redox signaling 2009 volume 11, number 3. De Vries, E.H., Witte, M., Hondius, D., Rozemuller, M.J., Drukarch, B., Hoozemans, J., et al., Nrf2induced antioxidant protection: A promising target to counteract ROS- mediated damage in neurodegenerative disease?; Free Radical Biology & Medicine 2008; 45 1375-1383. Sporn, B.M., Liby, T.K., NRF2 and cancer: the good, the bad and the importance of context; Nature reviews 2012; volume 12, 564-571. Königsberg, F.M., Nrf2: La historia de un nuevo factor de transcripción que responde a estrés oxidativo 2007; REB 26 (1): 18-25 Universidad Complutense de Madrid., Estudios de los mecanismos de acción molecular de polifenoles de la dieta en cultivos celulares y animales de experimentación 2010. Hayes, D.J., McMahon, M., NRF2 and KEAP1 mutations: permanent activation of an adaptative response in cáncer; Trends in biochemical Sciences 2009; Vol. 34 No.4, 176-188. Sun, Z., Wu, T., Zhao, F., Lau, A., Birch, M.C. y Zhang, D.D., KPNA6 (Importin α7) Mediated Nuclear Import of Keap1 Represses the Nrf2- Dependent Antioxidant Response. MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY 2011; Vo. 31, No. 9 p. 1800-1811. Gupta, K., Patani, R., Baxter, P., Serio, A., Story, D., Tsujita, T., Hayes, J.D., Pedersen, R.A., Hardingham, G.E. y Chandran, S., Human embryonic stem cell derived astrocytes mediate non-cellautonomous neuroprotection through endogenous and drug-induced mechanisms; Cell Death and Differentiation 2012; 19, 779-787. Jiang, H., Tian, X., Guo, Y., Duan, W., Bu, H. y Li, C., Activation of Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 Cytoprotective Signaling by Curcumin Protect Primary Spinal Cord Astrocytes against Oxidative Toxicity; Biol. Pharm. Bull.2012; 34 (8) 1194-1197. Negi, G., Kumar, A., Joshi, P.R. y Sharma, S.S., Oxidative stress and Nrf2 in the pathophysiology of diabetic neurophaty: Old perspective with a new angle. Biochemical and Biophysical Research Communications 2011; 408. 1-5. Johnson, A.J., Johnson, A.D., Kraft, D.A., Calkins, J.M., Jakel, J.R., Vargas, R.M. y Chen, C.P., The NrfeARE Pathway: An indicator and Modulator of Oxidative Stress in Neurodegeneration. Ann N Y Acad. Sci 2008; 1147, 61-69. Rappold, M.P. y Tieu, K., Astrocytes and Therapeutics for Parkinson´s Disease; Neurotherapeutics 2010; 7(4), 413-423. Genc, K., Genc S., Oxidative stress and dysregulated Nrf2 activation in the pathogenesis of schizophrenia. Bioscience Hypotheses 2008; 2, 16-18.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 49-59

RevisiĂłn. Neuroproteccion mediada por astrocitos

23. Kim, J., Nam Cha, Y. y Surh, Y.J., A protective role of nuclear factor-erythroid 2-related factor-2 (Nrf2) in inflammatory disorders: Mutations Research 2010; 690, 12-23.

24. Nrf2 â&#x20AC;&#x201C; Antioxidant Protein Also Prometes Clogging Of Arteries, 2011 http://www.science20.com/ news_articles/nrf2_antioxidant_protein_also_promotes_clogging_arteries-75189. [08-03-2016]

25. Genc, S., Egrilmez, Y.M., Genc, E.D., Endothelial nitric oxide-mediated Nrf2 activation as a novel 26.

27. 28.

mechanism for vascular and neuroprotection by erythropoietin in experimental subarachnoid hemorrhage. j.mehy.2007; 03.030. Bell, F.K., Mubarak, A.B., Fowler, H.J., Baxter, S.P., Gupta, K., Tsujita, T., Chowdhry, S., Patani, R., Chandran, S., Horsburgh, K., Hayes, D.J. y Hardingham, E.G., Mild oxidative stress activates Nrf2 in astrocytes, wich contributes to neuroprotective ischemic preconditioning; PNAS, 2011; vol. 108 no.1 E-1-E2. Zhao, F., Wu, T., Lau, A., Jiang, T., Huang, Z., Wang, J.X., Chen, W., Wong, K.P. y Zhang D.D., Nrfe promotes neuronal cell differentiation. Free Radical Biology & Medicine 2009; 47, 867-879. Hybertson, M.B., Gao, B., Bose, K.S. y McCord, M.J., Oxidative stress in health and disease: The therapeutic potential of Nrf2 activation; Molecular Aspects of Medicine 2011; 32 234-246-

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 49-59

Revisión. NCX e hipoxia neuronal

Revisión Sánchez Julio César,1 GarcíaCuevas Andrés Mauricio, 1 Cristhian David Arroyave Durán1

Función del intercambiador sodio calcio (NCX) en la hipoxia neuronal y la neuroprotección Role of the sodium-calcium exchanger (NCX) in neuronal hypoxia and neuroprotection

Facultad de Ciencias de la Salud Universidad Tecnológica de Pereira Pereira, Colombia

Resumen El intercambiador sodio calcio (NCX) es un transportador de membrana fundamental para la homeostasis del Ca2+ intracelular, debido a su capacidad de realizar el intercambio iónico de Ca2+ hacia dentro y fuera de la célula dependiendo del gradiente electroquímico. La regulación del NCX es compleja y no completamente comprendida. Existen tres isoformas de este transportador, todas ellas implicadas en procesos de supervivencia neuronal. En neuronas sometidas a hipoxia, la inhibición de NCX aumenta la muerte neuronal; en cambio, la estimulación de NCX protege a las neuronas del daño hipóxico y disminuye el tamaño del infarto en modelos animales. Se han desarrollado moléculas con capacidad de estimular NCX y podrían ser el cimiento para futuras estrategias de neuroprotección; sin embargo, se requiere más investigación para entender la regulación de NCX en situaciones de estrés fisiológico y su importancia en el mecanismo de diversos agentes asociado a neuroprotección o neurotoxicidad. El NCX es un potencial blanco terapéutico en los estados de hipoxia neuronal que requiere más estudios para determinar la efectividad de su manipulación farmacológica, pero también es necesario determinar la relevancia que poseen otros mecanismos de transporte de Ca2+ en la hipoxia neuronal, para generar estrategias de neuroprotección clínicamente efectivas.

Palabras clave Calcio, hipoxia, NCX, neuroprotección.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 60-69

Revisión. NCX e hipoxia neuronal

Abstract The sodium calcium exchanger (NCX) is a membrane transporter, which is fundamental in Ca2+ intracellular homeostasis, because of its ability to move Ca2+ out or into the cell depending on the electrochemical gradient. NCX regulation is complex and not completely understood. There are three NCX isoforms, and all of them are involved in processes related to neuronal survival. In neurons exposed to hypoxia, the NCX inhibition increases neuronal death, instead NCX stimulation protects neurons from the hypoxic damage and reduces the infarct area in animal models. Molecules with the ability of stimulate selectively NCX have been developed and it could be the baseline for future neuroprotective strategies; however, further research is needed to better understand NCX regulation in physiological stress situations and its relevance in the mechanism of a number of agents that have been associated with neuroprotection or neurotoxicity. NCX is a potential therapeutic target on hypoxia conditions that requires more research to determine the effectiveness of its pharmacological handling; also, it is necessary to establish the importance that possess other Ca2+ transport mechanisms on the neuronal hypoxia, to develop clinically effective strategies of neuroprotection.

Keywords Calcium, hypoxia, NCX, neuroprotection

Correspondencia: Dr. Julio César Sánchez, AA. 97, La Julita, Pereira, Risaralda, Colombia, Tel. 57 6 3137333, Fax 57 6 3137125. Correo electrónico: jcsanchez@utp.edu.co

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 60-69

Revisión. NCX e hipoxia neuronal

Introducción El evento cerebrovascular (ECV) es la segunda causa de muerte en el mundo y una importante causa de morbilidad, mortalidad y discapacidad.1 En Latinoamérica, siguen aumentando los casos; los ECVs causaron 2,8 millones de muertes en 2010 y de éstas, el 57% correspondieron a casos en países en vía de desarrollo. 39,4 millones de años de vida potencialmente perdidos fueron ocasionados por el ECV isquémico y 64% corresponden a pacientes en países en vía de desarrollo.2 El aumento en la prevalencia y pobre control de los factores de riesgo han favorecido el desarrollo de la enfermedad cerebrovascular, cuadro de base para el desarrollo de ECV. Esta elevada morbilidad es consecuencia de la interacción entre el deterioro neurológico resultante, los efectos emocionales y sociales de este deterioro y el alto riesgo de recurrencia. Por estas razones el estudio de los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la muerte neuronal después de la hipoxia es un propósito de gran importancia para la investigación, pues permitirá comprender mejor el proceso e intervenir en éste para minimizar el daño o repararlo cuando esto sea posible a través de diversas estrategias. El calcio (Ca2+) es un factor fundamental para comprender los mecanismos que conducen a la muerte neuronal inducida por hipoxia, así como por otras noxas externas.3 Este ion tiene un papel fundamental en la activación de señales apoptóticas cuando hay acumulación intracelular sostenida de esteion,sobretodoanivelmitocondrial.4 Sinembargo, el Ca2+ también tiene funciones antiapoptóticas cuando las concentraciones se elevan de forma leve o moderada y transitoriamente;5 este ion se moviliza desde el exterior o desde los depósitos intracelulares a través de transportadores de diverso tipo; además, los niveles de Ca2+ citoplasmático retornan rápidamente a sus concentraciones basales para que exista una adecuada homeostasis, gracias también a otros transportadores, existentes

Revista Mexicana de Neurociencia

tanto en la membrana externa como en las membranas internas, particularmente la del retículo endoplásmico. Es por esta razón que el estudio de estos procesos se vuelve relevante en el análisis del fenómeno de daño neuronal, especialmente para entender los mecanismos de neuroprotección, los cuales tienen una gran utilidad en términos de disminución de complicaciones neurológicas, calidad de vida y costos de tratamiento en los pacientes que sufren de un evento hipóxico neuronal. Uno de los transportadores más importantes en la homeostasis del Ca2+ es el intercambiador Na+-Ca2+ (NCX), el cual es capaz de mediar el intercambio de estos iones hacia dentro y fuera de la célula; el mecanismo por el cual se determina la dirección del flujo iónico es el gradiente electroquímico dominante para ambos iones, además del potencial de membrana.6 Esto lo convierte en uno de los reguladores principales de la homeostasis de Na+ y Ca2+, al actuar como un sistema de baja afinidad y alta capacidad que responde a cambios transitorios de las concentraciones intracelulares de Ca2+. Generalmente, el balance estequiométrico de NCX se encuentra en una relación de 3:1 (Na+: Ca2+) 7. Sin embargo, este balance puede variar a 4:1 o 1:1 dependiendo de las concentraciones intracelulares de cada ion y de las condiciones de cada célula.8 Por tanto, de acuerdo a la dirección del flujo existen dos modos de funcionamiento del NCX: el modo de salida de Ca2+ o el modo de entrada de Ca2+, ambos de gran relevancia en diferentes contextos.

Desarrollo ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL NCX Existen tres isoformas del NCX, nombradas NCX13, las cuales están codificadas por el grupo de genes SLC8, una de las cinco familias pertenecientes a la superfamilia CaCA (Ca2+/cation antiporters).9 En los mamíferos se han identificado tres genes diferentes de SLC8: SLC8A1 que codifica NCX1, SLC8A2 que codifica NCX2 y SLC8A3 que codifica NCX3. Recientemente se describió la proteína NCLX (producto del gen SLC8B1), un intercambiador de

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 60-69

Revisión. NCX e hipoxia neuronal

Na+/Ca2+ mitocondrial, el cual tiene la capacidad de intercambiar Na+ o Li+ con Ca2+.10 NCX2 y NCX3 han sido encontrados en cerebro, en músculo estriado y en miofibroblastos gástricos humanos11 y NCX3 se expresa adicionalmente en los macrófagos y monocitos humanos;12 NCX1 parece ser expresado universalmente en las células de mamíferos. 13 Otras proteínas relacionadas pero menos caracterizadas, son aquellas pertenecientes a la familia de genes SLC24, que codifican los intercambiadores Na+/Ca2+ dependientes de K+ (NCKX), los cuales utilizan el gradiente tanto de ingreso de Na+ como de salida K+ para promover la salida de Ca2+ de las células. Existen cinco genes SLC24 humanos identificados y se ha demostrado su amplia distribución en el cerebro de roedores, en los cuales se han asociado con procesos como el aprendizaje motor y la memoria de trabajo espacial.14

Inicialmente, se predijo que la estructura secundaria del NCX se basaba en 9 hélices transmembrana, pero recientemente se determinó su configuración en un homólogo secuencial bacteriano mediante cristalografía por rayos X y se elucidó un transportador dimérico de 10 hélices transmembrana; 15 las dos mitades comparten una disposición similar con cuatro sitios de unión en el centro de la proteína, uno específico para Ca2+ y tres que probablemente se unen a Na+, con dos pasajes que permiten el acceso del Ca2+ y el Na+ a los sitios de unión desde el espacio extracelular (Figura 1). Aunque el peso molecular del NCX eucariótico es tres veces mayor, existe evidencia de que el número de hélices y el ensamblaje en la membrana son similares, por lo que se presupone también realice el intercambio iónico del mismo modo. 16

Figura 1. Esquematización de la estructura del intercambiador sodio calcio (NCX) en la membrana celular. El f-loop se encuentra ubicado entre las hélices transmembrana 5 y 6, y es el lugar donde se localizan los segmentos regulatorios de NCX y los segmentos a través de los cuales se movilizan los iones. La estructura cuenta con dos segmentos de repeticiones denominados α1 y α2. SR: Segmento regulatorio. XIP: Péptido inhibidor de NCX. CBD1: Dominio de unión de calcio 1. CBD2: Dominio de unión de calcio 2. PIP: Fosfatidil Inositol difosfato. PArg: Fosfoarginina. PCr: fosfocreatina. PKC: Proteinquinasa C. CKM: Creatinquinasa mitocondrial. sMiCK: Creatinquinasa sarcomérica mitocondrial. Línea no punteada: estimulación. Línea punteada: inhibición. Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 60-69

Revisión. NCX e hipoxia neuronal

El NCX es regulado por la interacción reversible de efectores citosólicos con un segmento regulatorio (f-loop). Aunque el f-loop no está implicado directamente en el intercambio de Na+ y Ca2+, es el responsable de regular la actividad de NCX desencadenada por mensajeros citoplasmáticos (Figura 1) como el Ca2+, el Na+, H+, óxido nítrico (ON), fosfatidilinositol difosfato (PIP2), fosfoarginina, fosfocreatinina, ATP y los inhibidores endógenos de NCX.17, 18 La unión alostérica del Ca2+ con los dominios intracelulares CBD1 y CBD2 (calciumbinding domain) es el modo imperioso de activación del NCX, lo cual es especialmente importante en tejidos excitables. En contraste, el incremento citosólico de Na+ activa el NCX rápidamente y luego lo inactiva; por lo tanto, la elevación de la concentración intracelular de Ca2+ activa el NCX y mitiga la inactivación inducida por Na+. La inactivación dependiente de Na+ no puede ser explicada por la interacción con los CBDs, puesto que el Na+ no se une a éstos. 18 Otros estudios han demostrado que la regulación de NCX dependiente de ATP se da a través de PIP2, puesto que éste modula la regulación secundaria dependiente de Ca2+, Na+ y H+. 19 La creatina quinasa sarcomérica mitocondrial (sMiCK) y la creatina quinasa de músculo liso (CKM) modulan el modo de entrada y de salida de NCX mediante fosforilación putativa dada por una proteína quinasa C (PKC). 20 NCX Y FUNCIÓN NEURONAL Se ha demostrado en neuronas de Purkinje de cerebelo de rata que la acumulación de Na+ intracelular estimula el modo de entrada de Ca2+ del NCX y este mecanismo promueve la trasmisión sináptica.21 Este proceso podría dar forma a la dinámica presináptica del balance de Ca2+ para promover la trasmisión sináptica, constituyéndose en una capacidad extra para integrar y optimizar la trasmisión de información cerebelosa. Los mecanismos subyacentes en la liberación de neurotransmisores dependientes de Ca2+ en neuronas y en células endocrinas requieren de una estimulación inducida por agonista, el que consecuentemente provoca el aumento citosólico de Ca2+; la amplitud y la duración de éste

Revista Mexicana de Neurociencia

promueve e integra la exocitosis de hormonas o neurotransmisores como GABA, glicina o glutamato.22 El incremento de la señal agonista inducida por Ca2+ está determinada principalmente por la cantidad de Ca2+ que ingresa a través de los canales de Ca2+ tipo L (LTCCs)23 y/o la liberación de éste desde el retículo endoplásmico mediante de los canales activados por IP3. Curiosamente, la liberación exocítica dependiente del Ca2+ extracelular, puede ser observada cuando las concentraciones intracelulares de Na+ aumentan lo suficiente como para estimular el modo de entrada de Ca2+ por NCX 24. Aunque el NCX está involucrado en la liberación de neurotransmisores en tejido neuronal y glial, este parece desempeñar un mayor rol en el control de la homeostasis iónica cuando se responde a estímulos mecánicos y bioquímicos. NCX E HIPOXIA NEURONAL En la enfermedad cerebrovascular, las concentraciones elevadas de Ca2+ intracelular desencadenan necrosis y/o apoptosis de las neuronas vulnerables, mientras que la elevación del Na+ intracelular resulta en edema celular y desorganización microtubular.25 En modelos animales de isquemia cerebral, la activación farmacológica de NCX disminuyó el daño cerebral, mientras que los inhibidores de éste empeoraron la lesión 26. El NCX se asocia también con potenciación hipocampal para el aprendizaje espacial a largo plazo y el daño por reperfusión cerebral. 27 La inhibición de la salida de Ca2+ a través de NCX ocasiona aumento de la lesión hipóxico-isquémica en médulas espinales aisladas de ratas adultas 28. Las respuestas de las isoformas de NCX a la hipoxiaisquemia en ratas varían: el NCX2 con o sin inhibición no modifica la homeostasis celular en condiciones isquémicas; en contraste, NCX1 y NCX3 parecen poseer un rol significativo en generar un efecto neuroprotector o neurotóxico dependiendo de las condiciones de gradiente de Na+ y Ca2+. 17 El NCX tiene un papel determinado en la homeostasis iónica en la zona peri-infarto de corteza de ratas con oclusión de la arteria cerebral media (ACM). 29 Al intervenir la función de NCX2 en ratones sometidos a isquemia cerebral transitoria, se produce mayor

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 60-69

Revisión. NCX e hipoxia neuronal

muerte neuronal y una zona de infarto más extensa en los ratones knock-out para NCX2, tanto in vivo como in vitro, comparado con los ratones wild type.30 Adicionalmente, existe un mayor deterioro focal y disminución de las corrientes de Ca2+ hacia dentro de la célula de NCX en neuronas hipocampales de ratas con supresión de NCX3. 31 Al inhibir NCX1 y NCX3 hay una reducción en la supervivencia mediada por Akt1 en condiciones hipóxicas.32 La función de NCX en la microglía que rodea las neuronas de un núcleo de infarto posterior a hipoxia en modelos in vivo e in vitro, genera sobre expresión de NCX1 y disminución en la expresión de NCX2 y NCX3; además, en el NCX1 promueve la movilización de Ca2+ hacia dentro de la célula, disminuyendo las concentraciones de Ca2+ extracelular, aparentemente para disminuir la progresión de la muerte neuronal.33 El factor nuclear kappa-β (NF-kB) estimula NCX1 para favorecer el flujo de Ca2+ al retículo endoplasmático y así facilitar a las neuronas reducir el estrés secundario a la hipoxia. 34 El péptido β-amiloide genera un forma hiperfuncional de NCX3 que aumenta las corrientes de Ca2+ hacia el retículo endoplasmático y retrasa así la activación de la caspasa-12 y, por ende, retarda la muerte neuronal. 35 La pre-isquemia y pos-isquemia promueven la expresión de NCX3, lo que genera neuroprotección mediante la activación de la vía óxido nítrico/ IP3K/Akt lo que modula la homeostasis del Ca2+ en mitocondria y retículo endoplasmático.36 Asimismo, la toxicidad inducida por NCX mediada por óxido nítrico ha sido documentada en células de neuroblastoma, astrocitos y microglía; el óxido nítrico estimula el modo de entrada de Ca2+ del NCX presumiblemente a través de GMPc/PKG, elevando las concentraciones de Ca2+ intracelular, la producción de ROS y la fosforilación de ERK, JNK y p38 MAPK, eventos que finalmente desencadenan apoptosis. 37 NCX Y NEUROPROTECCIÓN Existen ciertas moléculas que pueden disminuir la muerte neuronal mediante la regulación de NCX y tienen características prometedoras en el ámbito de la neuroprotección, como el ifenprodil

Revista Mexicana de Neurociencia

tartrato, antagonista selectivo de los receptores NMDA38; este medicamento tiene la capacidad de inhibir el modo de entrada de Ca2+ de NCX y prevenir la disregulación tardía de calcio inducida por glutamato, mecanismo por el cual se produce muerte neuronal por excitoxicidad. La neurounina-1, molécula sintetizada a partir del SM-15811, el cual es un inhibidor inespecífico de NCX, reduce el tamaño del infarto y la liberación de glutamato en ratas sometidas a isquemia transitoria por oclusión de la ACM. 39 Regular la expresión de NCX puede influir para generar neuroprotección contra la hipoxia. Al someter a hipoxia un cultivo primario de neuronas de corteza de rata que sobrexpresan NCX2 y NCX3, se produce mayor tasa de supervivencia y menor elevación del Ca2+ intracelular.40 El aumento de la expresión de REST (RE-1 Silencing Transcription Factor) se asocia a menor actividad de NCX1, lo cual incrementa la supervivencia neuronal y disminuye la extensión del infarto, en contraste con la inhibición de REST, que tiene un efecto deletéreo.41 La inhibición del MicroARN-103-1 promueve la actividad de NCX1, generando neuroprotección en cultivos de neuronas de corteza de rata sometidos a hipoxia y disminución del déficit neurológico secundario a la oclusión de la ACM. 42 El Li+ tiene efectos significativos sobre NCX: promueve la salida de Ca2+ en las tres isoformas (en NCX1, el efecto es menor en comparación a la isoforma 2 y 3).43 La exposición prolongada al Li+ funciona como un factor neuroprotector disminuyendo la excitotoxicidad por glutamato, suprimiendo la expresión de p53 y BAX e incrementando el Bcl-2.44 Los agentes reductores y oxidantes también son estimuladores de la actividad de NCX; sin embargo, existe evidencia que sugiere que las especies reactivas de oxígeno (ROS) inhiben NCX y promueven la liberación de glutamato.45 El ácido araquidónico (AA) es un sustrato fundamental en la producción de ROS y es un mediador en la cascada de la fosfolipasa A2 (PLA2), lo que en la isquemia neuronal promueve las señales y mecanismos proapoptóticos; la acción del AA en respuesta a la hipoxia podría regular la actividad de NCX, teniendo en cuenta el efecto de las ROS

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 60-69

Revisión. NCX e hipoxia neuronal

sobre éste.46 Los andrógenos (particularmente la dehidrotestosterona) modulan la expresión de SERCA en neuronas hipocampales de rata 47 y se conocen sus efectos sobre el aumento de la actividad de NCX en miocitos cardíacos,48 efectos que podrían estar relacionados. El E2 (17-β-estradiol) y el IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina-1), conocidos neruropretectores, tienen actividad sobre el NCX en neuronas de corteza de rata; ambos agentes producen disminución de las corrientes de Ca2+

hacia dentro de la célula cuando se administran en conjunto y cuando se inhiben los mecanismos de transducción clásicos descritos para cada hormona, el efecto sobre Ca2+ permanece sin cambios, es decir, E2 e IGF-1 tienen efectos sobre NCX por mecanismos diferentes.49 Este hecho recalca la necesidad de establecer los efectos de la hipoxia sobre la actividad de NCX en presencia de neuroprotectores conocidos y de otros factores hormonales que se encuentran asociados a la enfermedad cerebrovascular.

Conclusión El NCX es un blanco terapéutico indiscutible para el desarrollo de estrategias de neuroprotección en enfermedad cerebrovascular aguda, ya sea mediante la modulación de su expresión (especialmente NCX1) o de su actividad estimulando NCX directamente, lo cual puede lograrse con medicamentos como la neurounina-1 o el ifenprodil tartrato, aunque su utilidad clínica necesita más investigación. El eje central de la neuroprotección es el Ca2+, como factor dinámico y modulable por un largo y todavía no completamente conocido listado de hormonas, moléculas y

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

situaciones de estrés fisiológico, que involucran las vías de transporte de este ion, cuya regulación es fundamental para el desarrollo de estrategias farmacológicas óptimas para prevenir y potenciar estrategias terapéuticas que minimicen el daño neurológico secundario a hipoxia. Sin embargo, se requieren estudios que evalúen la relevancia de los demás mecanismos de transporte de Ca2+ en los efectos de la hipoxia a nivel neuronal, para ampliar el espectro de blancos terapéuticos dirigidos a una neuroprotección efectiva clínicamente 50.

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 60-69

Revisión. NCX e hipoxia neuronal

Referencias 1. 2.

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet. 2013;380(9859):2095-128. Feigin V, Forouzanfar M, Krishnamurthi R, Mensah G, Connor M, Bennett D, et al. Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2010 (GBD 2010) and the GBD Stroke Experts Group. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2014;383(9913):245-54. Sanchez JC, Lopez-Zapata DF, Romero-Leguizamon CR. [Calcium transport mechanisms in neuroprotection and neurotoxicity]. Rev Neurol. 2010;51(10):624-32. Giacomello M, Drago I, Pizzo P, Pozzan T. Mitochondrial Ca2+ as a key regulator of cell life and death. Cell Death Differ. 2007;14(7):1267-74. Hajnóczky G, Davies E, Madesh M. Calcium signaling and apoptosis. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003;304(3):445-54. Bers DM, Weber CR. Na/Ca exchange function in intact ventricular myocytes. Annals of the New York Academy of Sciences. 2002;976(1):500-12. Blaustein MP, Lederer WJ. Sodium/calcium exchange: its physiological implications. Physiological reviews. 1999;79(3):763-854. Fujioka Y, Hiroe K, Matsuoka S. Regulation kinetics of Na+‐Ca2+ exchange current in guinea‐pig ventricular myocytes. The Journal of physiology. 2000;529(3):611-23. Cai X, Lytton J. The cation/Ca(2+) exchanger superfamily: phylogenetic analysis and structural implications. Molecular biology and evolution. 2004;21(9):1692-703. Palty R, Silverman WF, Hershfinkel M, Caporale T, Sensi SL, Parnis J, et al. NCLX is an essential component of mitochondrial Na+/Ca2+ exchange. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(1):436-41. Kemény LV, Schnúr A, Czepán M, Rakonczay Z, Gál E, Lonovics J, et al. Na+/Ca2+ exchangers regulate the migration and proliferation of human gastric myofibroblasts. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 2013;305(8):G552-G63. Staiano RI, Granata F, Secondo A, Petraroli A, Loffredo S, Frattini A, et al. Expression and function of Na+/Ca2+ exchangers 1 and 3 in human macrophages and monocytes. European journal of immunology. 2009;39(5):1405-18. Nicoll DA, Ottolia M, Philipson KD. Toward a topological model of the NCX1 exchanger. Ann N Y Acad Sci. 2002;976:11-8. Schnetkamp PP. The SLC24 gene family of Na(+)/Ca(2)(+)-K(+) exchangers: from sight and smell to memory consolidation and skin pigmentation. Molecular aspects of medicine. 2013;34(2-3):455-64. Liao J, Li H, Zeng W, Sauer DB, Belmares R, Jiang Y. Structural insight into the ion-exchange mechanism of the sodium/calcium exchanger. Science. 2012;335(6069):686-90. John SA, Liao J, Jiang Y, Ottolia M. The cardiac Na+-Ca2+ exchanger has two cytoplasmic ion permeation pathways. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013;110(18):7500-5. Annunziato L, Pignataro G, Di Renzo GF. Pharmacology of brain Na+/Ca2+ exchanger: from molecular biology to therapeutic perspectives. Pharmacol Rev. 2004;56(4):633-54. Boyman L, Hagen BM, Giladi M, Hiller R, Lederer WJ, Khananshvili D. Proton-sensing Ca2+ binding domains regulate the cardiac Na+/Ca2+ exchanger. J Biol Chem. 2011;286(33):28811-20. DiPolo R, Beauge L. Sodium/calcium exchanger: influence of metabolic regulation on ion carrier interactions. Physiol Rev. 2006;86(1):155-203. Yang YC, Fann MJ, Chang WH, Tai LH, Jiang JH, Kao LS. Regulation of sodium-calcium exchanger activity by creatine kinase under energy-compromised conditions. J Biol Chem. 2010;285(36):28275-85. Roome CJ, Power EM, Empson RM. Transient reversal of the sodium/calcium exchanger boosts presynaptic calcium and synaptic transmission at a cerebellar synapse. J Neurophysiol. 2013;109(6):1669-80. Reyes RC, Verkhratsky A, Parpura V. Plasmalemmal Na+/Ca2+ exchanger modulates Ca2+-dependent exocytotic release of glutamate from rat cortical astrocytes. ASN neuro. 2012;4(1). Lipscombe D, Helton TD, Xu W. L-type calcium channels: the low down. J Neurophysiol. 2004;92(5):2633-41.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 60-69

Revisión. NCX e hipoxia neuronal

24. Noda M, Ifuku M, Mori Y, Verkhratsky A. Calcium influx through reversed NCX controls migration of microglia. Adv Exp Med Biol. 2013;961:289-94.

25. Dubinsky JM, Rothman SM. Intracellular calcium concentrations during” chemical hypoxia” and excitotoxic neuronal injury. The Journal of neuroscience. 1991;11(8):2545-51.

26. Valsecchi V, Pignataro G, Del Prete A, Sirabella R, Matrone C, Boscia F, et al. NCX1 is a novel target gene for hypoxia-inducible factor-1 in ischemic brain preconditioning. Stroke. 2011;42(3):754-63.

27. Boscia F, D’Avanzo C, Pannaccione A, Secondo A, Casamassa A, Formisano L, et al. Silencing or 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42.

43. 44.

knocking out the Na(+)/Ca(2+) exchanger-3 (NCX3) impairs oligodendrocyte differentiation. Cell Death Differ. 2012;19(4):562-72. Tomes DJ, Agrawal SK. Role of Na+-Ca 2+ exchanger after traumatic or hypoxic/ischemic injury to spinal cord white matter. The Spine Journal. 2002;2(1):35-40. Tortiglione A, Picconi B, Barone I, Centonze D, Rossi S, Costa C, et al. Na+/Ca2+ exchanger maintains ionic homeostasis in the peri-infarct area. Stroke. 2007;38(5):1614-20. Jeon D, Chu K, Jung KH, Kim M, Yoon BW, Lee CJ, et al. Na(+)/Ca(2+) exchanger 2 is neuroprotective by exporting Ca(2+) during a transient focal cerebral ischemia in the mouse. Cell Calcium. 2008;43(5):482-91. Molinaro P, Cuomo O, Pignataro G, Boscia F, Sirabella R, Pannaccione A, et al. Targeted disruption of Na+/Ca2+ exchanger 3 (NCX3) gene leads to a worsening of ischemic brain damage. J Neurosci. 2008;28(5):1179-84. Formisano L, Saggese M, Secondo A, Sirabella R, Vito P, Valsecchi V, et al. The two isoforms of the Na+/Ca2+ exchanger, NCX1 and NCX3, constitute novel additional targets for the prosurvival action of Akt/protein kinase B pathway. Mol Pharmacol. 2008;73(3):727-37. Boscia F, Gala R, Pannaccione A, Secondo A, Scorziello A, Di Renzo G, et al. NCX1 expression and functional activity increase in microglia invading the infarct core. Stroke. 2009;40(11):3608-17. Sirabella R, Secondo A, Pannaccione A, Scorziello A, Valsecchi V, Adornetto A, et al. Anoxia-induced NF-kappaB-dependent upregulation of NCX1 contributes to Ca2+ refilling into endoplasmic reticulum in cortical neurons. Stroke. 2009;40(3):922-9. Pannaccione A, Secondo A, Molinaro P, D’Avanzo C, Cantile M, Esposito A, et al. A new concept: Abeta1-42 generates a hyperfunctional proteolytic NCX3 fragment that delays caspase-12 activation and neuronal death. J Neurosci. 2012;32(31):10609-17. Sisalli MJ, Secondo A, Esposito A, Valsecchi V, Savoia C, Di Renzo GF, et al. Endoplasmic reticulum refilling and mitochondrial calcium extrusion promoted in neurons by NCX1 and NCX3 in ischemic preconditioning are determinant for neuroprotection. Cell Death Differ. 2014;21(7):1142-9. Takuma K, Ago Y, Matsuda T. The glial sodium-calcium exchanger: a new target for nitric oxidemediated cellular toxicity. Current Protein and Peptide Science. 2013;14(1):43-50. Brittain MK, Brustovetsky T, Sheets PL, Brittain JM, Khanna R, Cummins TR, et al. Delayed calcium dysregulation in neurons requires both the NMDA receptor and the reverse Na+/Ca2+ exchanger. Neurobiology of disease. 2012;46(1):109-17. Molinaro P, Cantile M, Cuomo O, Secondo A, Pannaccione A, Ambrosino P, et al. Neurounina-1, a novel compound that increases Na+/Ca2+ exchanger activity, effectively protects against stroke damage. Mol Pharmacol. 2013;83(1):142-56. Cross JL, Boulos S, Shepherd KL, Craig AJ, Lee S, Bakker AJ, et al. High level over-expression of different NCX isoforms in HEK293 cell lines and primary neuronal cultures is protective following oxygen glucose deprivation. Neuroscience research. 2012;73(3):191-8. Formisano L, Guida N, Valsecchi V, Pignataro G, Vinciguerra A, Pannaccione A, et al. NCX1 is a new rest target gene: role in cerebral ischemia. Neurobiology of disease. 2013;50:76-85. Vinciguerra A, Formisano L, Cerullo P, Guida N, Cuomo O, Esposito A, et al. MicroRNA-103-1 Selectively Downregulates Brain NCX1 and Its Inhibition by Anti-miRNA Ameliorates Stroke Damage and Neurological Deficits. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. 2014;22(10):1829-38. Iwamoto T, Shigekawa M. Differential inhibition of Na+/Ca2+ exchanger isoforms by divalent cations and isothiourea derivative. American Journal of Physiology-Cell Physiology. 1998;275(2):C423-C30. Chen R-W, Chuang D-M. Long term lithium treatment suppresses p53 and Bax expression but increases Bcl-2 expression A prominent role in neuroprotection against excitotoxicity. Journal of Biological Chemistry. 1999;274(10):6039-42.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 60-69

Revisión. NCX e hipoxia neuronal

45. Salazar M, Pariente JA, Salido GM, González A. Ethanol induces glutamate secretion by Ca 2+ 46. 47. 48. 49. 50.

mobilization and ROS generation in rat hippocampal astrocytes. Neurochemistry international. 2008;52(6):1061-7. 46. Herrera-Peco I, Sola R, Osejo V, Wix-Ramos R, Pastor J. Participación de los astrocitos activados mediante albúmina en la epileptogénesis. Rev Neurol. 2008;47:582-7. Foradori C, Werner S, Sandau U, Clapp T, Handa R. Activation of the androgen receptor alters the intracellular calcium response to glutamate in primary hippocampal neurons and modulates sarco/ endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 transcription. Neuroscience. 2007;149(1):155-64. Tsang S, Wong SS, Wu S, Kravtsov GM, Wong T-M. Testosterone-augmented contractile responses to α1-and β1-adrenoceptor stimulation are associated with increased activities of RyR, SERCA, and NCX in the heart. American Journal of Physiology-Cell Physiology. 2009;296(4):C766-C82. Sanchez JC, Lopez-Zapata DF, Francis L, De Los Reyes L. Effects of estradiol and IGF-1 on the sodium calcium exchanger in rat cultured cortical neurons. Cell Mol Neurobiol. 2011;31(4):619-27. Sánchez JC, López-Zapata DF, Romero-Leguizamón CR. Mecanismos de transporte de calcio en neuroprotección y neurotoxicidad. Revista de neurología. 2010;51(10):624-32.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 60-69

Revisión. Sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones neurociencia

Revisión Agustín Ernesto MartínezGonzález 1, José Antonio Piqueras 2, David PinedaSánchez 3 1

Departamento de Psicología Evolutiva y Didáctica. Universidad de Alicante. España. 2 Departamento de Psicología de la Salud. Universidad Miguel Hernández, Elche. España. 3 Facultad de Psicología, Universidad Nacional de Educación a Distancia, Madrid, España.

Similitudes y diferencias en la sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones desde la neurociencia Similarities and differences in obsessive-compulsive symptoms and autism: contributions from neuroscience

Resumen En los últimos años diversos estudios internacionales han destacado la importancia de las variables transdiagnósticas comunes a diferentes trastornos mentales. En el caso concreto de los trastornos del espectro obsesivo-compulsivo y del espectro autista, éstos comparten síntomas comunes relacionados con la conducta repetitiva. El presente estudio tiene el objetivo de realizar una revisión sobre las semejanzas y diferencias neuropsicológicas y de neuroimagen cerebral entre el TOC y el autismo. Se concluye que existen aspectos sintomatológicos similares como las conductas repetitivas y alteraciones en las funciones ejecutivas entre ambos trastornos. Sin embargo, los sujetos con autismo presentan alteraciones generalizadas en los distintos tipos de memoria y una disminución de la actividad cerebral en diversas estructuras neuronales, mientras que los sujetos con trastorno obsesivo-compulsivo presentan déficits más concretos en la memoria no verbal e hiperactividad funcional en los lóbulos frontales y córtex cingulado anterior.

Palabras clave trastorno obsesivo-compulsivo, autismo, conductas repetitivas, neuropsicología, neuroimagen

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 70-82

Revisión. Sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones neurociencia

Abstract In recent years several international studies have highlighted the importance of common transdiagnostic variables, as well as the high coexistence of disorders and the overlap of symptoms in different mental disorders, especially in children. In the specific case of obsessive-compulsive and related disorders, as well as autistic spectrum disorders, they share common symptoms of repetitive behavior. The present study aims to conduct a review to show the similarities and differences in neuropsychological and neuroimaging of cerebral symptoms of autism and obsessive-compulsive spectrums. We conclude that there are common symptomatological aspects such as repetitive behaviors and alterations in executive functions for both obsessive-compulsive and autism spectrum disorders. However, subjects with autism present widespread amendments in the different types of memory, and a decrease in brain activity in different neural structures, while subjects with obsessive-compulsive disorder have more specific deficits in nonverbal memory and functional hyperactivity in the frontal and anterior cingulate cortex.

Keywords obsessive-compulsive disorder, autism, repetitive behaviors, neuropsychology, neuroimaging

Correspondencia: Agustín E. Martínez-González Departamento de Psicología Evolutiva y Didáctica. Universidad de Alicante. Carretera San Vicente del Raspeig, s/n. Apdo.Correos, 99.03080 Alicante (Spain) Teléfono: 660262467. Email: agustin.emartinez@ua.es

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 70-82

Revisión. Sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones neurociencia

Introducción El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC en adelante) y trastornos relacionados es un nuevo capítulo o grupo de trastornos con entidad propia en la quinta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales¹. Concretamente el TOC se caracteriza por las obsesiones (pensamientos recurrentes y persistentes, impulsos o imágenes que son experimentadas como intrusivas y no deseados) y las compulsiones (conductas repetitivas o actos mentales que una persona se siente impulsada a realizar en respuesta a una obsesión o con arreglo a las normas que se deben aplicar de manera rígida). La prevalencia del TOC en el ámbito clínico en niños es del 1.8%², mientras que en adultos-jóvenes está entre el 1.5 y el 3%³. Sin embargo, los síntomas obsesivo-compulsivos y las manifestaciones subclínicas de TOC son mucho más frecuentes en la población general de lo que se piensa, afectando al menos al 20% de los adultos⁴ y entre el 2.7 y el 19% en los niños y adolescentes². El TOC puede comenzar a manifestarse desde la niñez, desde los 8-9 años, si bien la edad de inicio más frecuente se sitúa entre los 15 y los 20 años¹. Así pues, el periodo de la adolescencia y edad adulta joven es crítico para la aparición del trastorno. Los síntomas del TOC interfieren tanto en el rendimiento académico como en las relaciones sociales del joven. Como consecuencia la persona con TOC puede presentar estados de depresión y/o ansiedad en general⁵٫⁶. En los últimos años, diferentes autores han respaldado que el TOC presenta varias dimensiones o subtipos tanto en población clínica como comunitaria, tales como son el lavado, obsesiones, acumulación, orden, comprobación y neutralización⁷. En cuanto a los trastornos del espectro autista (TEA en adelante) forman parte de la categoría trastornos del neurodesarrollo en el DSM-5. Sus características principales son: 1) déficits persistentes en la comunicación y en la interacción social en diversos contextos y 2) patrones de comportamiento, intereses o actividades restringidas y repetitivas. El TEA tiene una

Revista Mexicana de Neurociencia

prevalencia del 1% y una heredabilidad entre el 37% y el 90%¹. Estudios previos ha sugerido la coexistencia de síntomas y variables transdiagnósticas explicativas en trastornos como el autismo, discapacidad intelectual, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y espectro TOC⁸. En este mismo sentido, se ha sugerido que existe una importante interacción y similitud de síntomas del TOC con otros trastornos como la ansiedad, la depresión⁶, el síndrome de Gilles de la Tourette (GT en adelante)⁹ y el TEA¹º٫¹¹. Además, muchos de estos trastornos comparten factores de riesgo genéticos y ambientales¹². Específicamente las personas con TEA suelen tener con mucha frecuencia sintomatología concomitante con otros trastornos, especialmente depresión, ansiedad y obsesiones¹³. Sin embargo, esta alta comorbilidad no se ha considerado generalmente a la hora de realizar los estudios neuropsicológicos con personas con TEA. Hasta un 40% de jóvenes y un 25% de adultos con TEA presentan un TOC comórbido, mientras que los síntomas obsesivo-compulsivos subclínicos son muy frecuentes en personas con TEA¹⁴. Según algunos autores indican que hasta un 72% de las personas con TEA tienen estos síntomas TOC, señalando que ambos trastornos comparten bases genéticas¹⁵. Incluso, un estudio reciente centrado en el examen de las relaciones entre TOC y TEA indica que un instrumento como el Obsessive Compulsive Inventory-Revised (OCI-R) es una prueba útil para detectar TOC en población con TEA¹⁶. En resumen, las obsesiones, compulsiones y las conductas repetitivas son características centrales que comúnmente presentan personas con Trastornos del Espectro Autista y Trastorno Obsesivo-Compulsivo. El diagnóstico diferencial en muchos casos resulta difícil debido a que las manifestaciones fenotípicas de los síntomas son muy similares¹⁷. En este sentido, tanto el TOC como el TEA se caracterizan por conductas repetitivas que implican pensamientos recurrentes y/o acciones, a

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 70-82

Revisión. Sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones neurociencia

menudo vinculados a ciertos temas¹¹. La conducta repetitiva se define como repeticiones, actividades no funcionales o intereses que se producen con regularidad e interfieren el funcionamiento diario. Las conductas repetitivas incluyen fenómenos motrices repetitivos como las estereotipias, intereses circunscritos, compulsiones y problemas graves de conducta¹⁷.Con el tiempo muchos estudios han tratado de desentrañar los perfiles clínicos de estos trastornos y han intentado distinguir entre los tipos de conducta repetitiva del TOC y el TEA, encontrando limitaciones y apuntando hacia la necesidad de más estudios en este campo para mejorar el diagnóstico diferencial y el tratamiento¹⁴. En consecuencia, este estudio pretende realizar una revisión sobre los hallazgos neurocientíficos que respaldan las semejanzas y diferencias neuropsicológicas y de neuroimagen cerebral entre el TEA y el TOC.

Método Dado el grado de similitud en la conducta repetitiva entre el TOC y el TEA, este estudio tiene el objetivo de realizar la primera revisión en habla castellana sobre los estudios neuropsicológicos y de neuroimagen funcional, con el fin de analizar las similitudes y diferencias desde el punto de vista neurocientífico entre el TOC y el TEA. La búsqueda bibliográfica se realizó mediante diversas bases de datos y buscadores PsycINFO y Scopus para artículos publicados entre el año 2009 y el 28 de febrero de 2015. Los términos introducidos para la realización de la búsqueda fueron: neuropsycholog* AND (OCD OR “ObsessiveCompulsive Disorder” OR “Obsessive Compulsive Disorder”); “neur* correlat*” AND (OCD OR “Obsessive-Compulsive Disorder” OR “Obsessive Compulsive Disorder”); neuropsycholog* AND autism; neur* correlat*AND autism. Las búsquedas en PsycINFO incluían los términos en cualquier

Revista Mexicana de Neurociencia

campo. En Scopus se restringió a que los términos apareciesen en el título, el abstracto las keywords. Para la detección de trabajos duplicados se utilizó el programa informático EndNote X7 (18). Los criterios de inclusión fueron: 1) estudios con población humana, niños y adultos; 2) artículos publicados en revistas con índice de impacto sobre neuropsicología y neuroimagen cerebral; 3) meta-análisis; y 4) artículos publicados en los últimos 5 años. Los criterios de exclusión fueron: 1) casos n=1; 2) artículos no publicados en inglés; 3) disertaciones y congresos; 4) capítulos de libros o libros; 5) artículos sobre neurofisiología y neuroquímica; y 6) artículos comprendidos entre enero de 2009 y el 28 de febrero de 2015. En un primer paso se depuró la base de datos de trabajos, eliminando aquellos trabajos que se habían rescatado por duplicado. Tras revisar los resúmenes de cada uno de los artículos restantes, se seleccionaron aquellos que tenían relación con la temática del estudio. Los trabajos completos se descargaron de diferentes páginas que ofrecen la posibilidad de realizar descargas de los mismos. Aquellos trabajos que no se pudieron recuperar por esta vía, se solicitaron por email a los autores. En el diseño de la revisión seguimos el proceso de eliminación de documentos no relevantes según las directrices de PRISMA¹⁹ (ver Figura 1) y otros autores que creen que una tabulación descriptiva de los resultados de los estudios individualmente proporciona más perspectiva que un metaanálisis²º٫²¹. Para cada estudio identificamos los datos neuropsicológicos y de neuroimagen en los estudios sobre TEA y TOC.

Resultados A continuación indicamos los hallazgos encontrados en los estudios neuropsicológicos y de neuroimagen cerebral para el TOC y el TEA. Neuropsicología

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 70-82

Revisión. Sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones neurociencia

IDENTIFICACIÓN Número de referencias identiﬁcadas a través de la búsqueda en bases de datos: PsycINFO: 2238; SCOPUS: 1395

Número de referencias adicionales identiﬁcadas a través de otras fuentes: 31

CRIBADO

Número de duplicados eliminados tras la lectura del título o el abstract – 252

ELEGIBILIDAD

INCLUSIÓN

Cribados –3412

Número de referencias excluídas – 2982 (no parecen tener relación con anomalías neurológicas y déﬁcits neuropsicológicos)

Número total de artículos a texto completo analizados para su elegibilidad – 430

Número total de artículos a texto completo excluídos – 378 (121 No trataban sobre TOC y 137 no trataban sobre autismo, 104 eran irrelevantes, 16 no eran artículos)

Número de estudios incluídos en la síntesis cualitativa – 52

Figura 1. Diagrama de flujo que muestra el proceso de identificación de los estudios relevantes para esta revisión sistemática.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 70-82

Revisión. Sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones neurociencia

En la evaluación neuropsicológica del TOC y el TEA la mayoría de los estudios han incluido pruebas con tareas del tipo go/no-go y de tiempo de reacción (Stop-Signal Reaction Time), que examinan procesos de inhibición motora, y también la tarea de Stroop, una prueba que mide la inhibición cognitiva, así como tareas de velocidad de procesamiento de la información medida mediante el Trail Making Test forma A u otras pruebas centradas en la capacidad de cambio atencional como la Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Trail Making Test forma B, el Category Test, test de Stroop y el Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Los estudios que utilizan pruebas neuropsicológicas para evaluar la capacidad de solución de problemas y de planificación del TOC emplean pruebas con torres (Test de las Anillas, Hanoi, Londres y Toronto) mientras que para evaluar la memoria no verbal han utilizado comúnmente el Rey-Osterrieth Complex Figure Test (RCFT) y el test de retención visual de Benton²º. Los estudios neuropsicológicos han encontrado que los pacientes con TOC presentan déficits para cambiar el foco de atención hacia los estímulos, problemas en la inhibición de respuestas y en la capacidad para generar estrategias de planificación²º. Concretamente, estudios han encontrado que los pacientes con TOC presentan puntuaciones significativamente inferiores respecto a los controles en tareas que miden atención, memoria y función ejecutiva²²,²⁷. Estudios han hallado un incremento de errores negativos en tareas de inhibición de la respuesta tipo go/ no-go (por ejemplo, en tareas tipo Eriksen Flanker Task) relacionadas con el procesamiento de la información en pacientes jóvenes-adultos y niños diagnosticados de TOC²³٫²⁸٫²⁹. Los estudios que evalúan el funcionamiento de la memoria indican que estos pacientes presentan una deficiencia evidente en la memoria no verbal²⁷, que se asocia con alteraciones en las funciones ejecutivas³º. Igualmente, las muestras sub-clínicas de TOC se caracterizan por presentan dificultades en la función ejecutiva como la planificación y la toma de decisiones³¹. Estudios actuales han

Revista Mexicana de Neurociencia

hallado resultados similares con jóvenes-adultos con TOC, encontrando que el 65% de los jóvenesadultos tienen dificultades en la función ejecutiva y la memoria³². Este déficit de memoria parece estar relacionado con la pobreza en el uso eficaz de estrategias de planificación, con la excesiva necesidad de comprobación y la aparición del fenómeno de la duda²º. Sin embargo, la mayoría de las investigaciones indican la necesidad de profundizar aún más en el estudio de las funciones ejecutivas en las personas con TOC mediante métodos de evaluación neuropsicológica de tipo experimental como las tareas de go/no-go³³. Respecto a los hallazgos neuropsicológicos en personas con autismo, los estudios han encontrado dificultades en las pruebas neuropsicológicas de inhibición en el paradigma go/no-go y en las tareas tipo Stroop³⁵٫³⁶.La velocidad de procesamiento también es menor en personas con TEA, parece ser que este enlentecimiento se produce cuando las tareas de evaluación neuropsicológica implican una demanda motora, por lo que la motricidad interfiere en la velocidad de procesamiento de la información en las personas con TEA³⁷. Sin embargo, las personas con TEA presentan una buena capacidad de percepción visual, detección e identificación de los elementos y span atencional³⁸⁴º. En cuanto a la memoria de las personas con TEA, los estudios han encontrado que las personas con TEA presentan dificultades en la memoria episódica⁴¹,⁴³, memoria prospectiva y de trabajo⁴⁴, memoria viso-espacial⁴⁵ y no son capaces de hacer uso de la semántica en tareas de memoria verbal a largo plazo⁴⁶. El desarrollo de la memoria ecoica (echoic memory), que es un componente de la memoria a corto plazo encargada de retener información auditiva y sensorial, tarda mucho tiempo en desarrollarse en las personas con TEA⁴⁷. Del mismo modo, los personas con autismo presentan un rendimiento bajo en tareas de planificación y de inhibición de la respuesta relacionadas con la función ejecutiva⁴⁸⁵¹. Como consecuencia las características de la toma

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 70-82

Revisión. Sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones neurociencia

de decisiones de las personas con TEA de alto funcionamiento interfieren en las relaciones sociales y la participación prosocial⁵². Neuroimagen cerebral Tradicionalmente, se han utilizado herramientas de neuroimagen cerebral como la Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI en adelante), la Positron Emission Tomography (TEP en adelante), la Single Photon Emission Tomography (SPECT en adelante) y la Magnetoencephalography (MEG en adelante) para estudiar y evaluar la actividad cerebral de los pacientes con TOC²¹ y TEA⁵³. Las investigaciones de neuroimagen funcional han aportado evidencia sobre la existencia de alteraciones funcionales y estructurales en los circuitos frontoestriatales entre los pacientes TOC²¹٫⁵⁴٫⁵⁵ y anormalidades neuroquímicas⁵⁶. Incluso en los sujetos sub-clínicos de TOC se ha encontrado una hiperactividad en la corteza prefrontal anterior³¹. Concretamente, pruebas de neuroimagen y electrofisiológicas indican que el aumento de la actividad en la corteza cingulada anterior (en adelante CCA) está relacionada con los errores en la tarea²⁸. La CCA es una región de la corteza frontal medial asociada con la integración de la información cognitiva y afectiva, que es importante en la fisiopatología de la alta ansiedad rasgo y del TOC²⁹. En los últimos años diversos estudios han empleado la MEG para el estudio la actividad bio-magnética de los pacientes con TOC y la asimetría interhemisférica de dichos pacientes⁵⁷. Sin embargo, en la literatura actual no existen apenas estudios que analicen la relación entre el incremento de errores negativos en tareas de inhibición de la respuesta tipo go/ no-go e hiperactividad bio-magnética en jóvenes-adultos sub-clínicos de TOC⁵⁸. En cuanto a los datos de neuroimagen en los subtipos del TOC, estudios han identificado las dimensiones sintomatológicas localizadas en distintas zonas del cerebro. Los pacientes con TOC muestran una alteración en la conectividad neuronal que involucra el cuerpo estriado ventral y la corteza orbitofrontal. Esta alteración común

Revista Mexicana de Neurociencia

es independiente del efecto de las dimensiones de síntomas particulares de cada subtipo de TOC⁵⁹٫⁶º, aunque en la actualidad no hay mucho consenso en los mecanismos neuronales de los subtipos de TOC. Además, recientemente un meta-análisis multimodal ha hallado que las anormalidades en la sustancia blanca (cingulado anterior y cuerpo calloso) en pacientes con TOC, pueden ser, al menos en parte, atribuibles a los efectos de los fármacos⁶¹. En este sentido, la mayor o menor conectividad neuronal va a depender de si los pacientes con TOC están o no medicados. Así pues, los pacientes no medicados con TOC han mostrado una mayor conectividad en la corteza orbitofrontal, núcleo subtalámico y putamen. Por otro lado, los pacientes medicados con TOC muestran una menor conectividad cerebral respecto a los pacientes no medicados⁶². A diferencia del TOC los hallazgos en neuroimagen en el TEA indican una disminución de la actividad cerebral en la zona orbito frontal y la corteza cingulada anterior correlacionado un menor rendimiento en las pruebas neuropsicológicas³⁵٫³⁶. Los estudios iniciales han encontrado disminuciones locales o adelgazamientos cortical de la sustancia gris en personas con TEA, estas áreas pertenecen al sistema de neuronas espejo (mirror neuron system, MNS), involucradas en el reconocimiento de emociones y la cognición social, la base del comportamiento empático⁶³. Estudios recientes han hallado relaciones estadísticamente significativas en la anormalidad de la sustancia blanca y gris en el TEA⁶⁴. Concretamente, los estudios de meta-análisis han encontrado anormalidades en estructuras subcorticales como la amígdala, el hipotálamo y los ganglios basales en personas con TEA, estructuras que están asociadas con el procesamiento emocional atípico de caras⁶⁵. Así, varias regiones del cerebro involucradas en el procesamiento del lenguaje y las relaciones sociales como es la amígdala, el cerebelo, corteza frontal, y corteza temporal, se han visto afectadas en el autismo⁶⁶. Todo parece indicar que las personas con TEA presentan una grave alteración neuroquímica en la conectividad de las redes

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 70-82

Revisión. Sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones neurociencia

neuronales y bajos niveles de GABA (sustancia que juega un papel inhibidor en el cerebro) que podrían justificar la hipersensibilidad de las personas con autismo⁵³. Estudios han informado de una disminución en la densidad de células de Purkinje (PC) en el cerebelo en el autismo⁶⁷, concretamente en la vermis cerebelosa asociadas no solo a la función motora sino al desarrollo cognitivo la interacción social⁶⁸, y un aumento de la densidad de las células del hipocampo asociada a la memoria espacial⁶⁹. Estudios recientes han permitido obtener predicciones neuronales específicas sobre el funcionamiento interactivo del hipocampo, la corteza prefrontal y el córtex parietal posterior en personas con TEA, actuando

esta red neuronal de soporte en el procesamiento de la memoria relacional⁷º. Del mismo modo, se han hallado diferencias volumétricas no solo en el hipocampo sino en la amigdala derecha, una estructura asociada con el contacto visual apropiado en personas con autismo⁷¹. Otros análisis exploratorios han analizado estructuras cerebrales con hipoactividad funcional en la ínsula y la corteza cingulada posterior medio y posterior, el tálamo⁷²; regiones como el precuneus, la corteza prefrontal dorsolateral, la corteza premotora medial⁴⁵; circunvolución cingulada, circunvolución temporal superior y el lóbulo temporal medial (entre otras regiones), en muchos individuos con TEA⁷³.

Conclusión En la actualidad existe un corriente incipiente de investigaciones sobre la existencia de variables que son transdiagnósticas o comunes a diferentes trastornos mentales⁸. En este sentido, hay una relación en los síntomas TOC y TEA con otros trastornos como la ansiedad y la depresión⁶٫¹³. Del mismo modo, el TOC y el TEA se caracterizan por presentar una topografía conductual similar: conductas repetitivas, rituales, entre otras conductas o síntomas¹٫¹º٫¹¹٫¹⁴. De hecho la conducta repetitiva está muy presente tanto en el TOC como en el TEA⁹٫¹¹. Respecto a los estudios neuropsicológicos todo indica que la atención, memoria no verbal y función ejecutiva están disminuidas en pacientes con TOC²²٫²⁴²⁷٫³º. Del mismo modo, las personas con TEA tienen déficits importantes en el procesamiento de la información³⁷, diferentes tipos de memoria⁴¹⁴⁷ y función ejecutiva³⁴³⁶٫⁴⁸⁵¹. Sin embargo, existen una serie de diferencias en el rendimiento neuropsicológico entre las personas con TOC y TEA: 1) los sujetos con TEA tienen buena capacidad a nivel perceptivo visual y atencional a diferencia de los sujetos con TOC³⁸⁴º ; y 2) los

Revista Mexicana de Neurociencia

sujetos con TEA presentan más alteraciones en los diferentes tipos de memoria respecto a los sujetos con TOC⁴¹⁴⁷. En cuanto a los estudios de neuroimagen las personas con TOC presentan una hiperactividad en la corteza pre-frontal anterior³¹, corteza cingulada anterior²⁸ y alteración en la conectividad neuronal del cuerpo estriado ventral y la corteza orbitofrontal⁶º, estructuras todas ellas asociadas a la integración de la información cognitiva y afectiva. Parece clara la vinculación del estriado y área orbitofrontal en las obsesivos de “agresión”, “sexualidad / religiosidad” y síntoma de “acumulación”, mientras que la amígdala y córtex parietal lateral se activa más ante las obsesiones de “agresión” ⁵⁹٫⁶º, aunque los estudios no son concluyentes. No obstante, a diferencia del TOC los hallazgos en neuroimagen del TEA informan de numerosas anormalidades estructurales en la sustancia blanca y gris⁶⁴, como consecuencia estructuras como la amígdala, tálamo, caudado, hipotálamo, el cerebelo, corteza frontal, pueden presentar hiperactivación o hipoactivación, siendo más habitual la hipoactivación funcional en diferentes

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 70-82

Revisión. Sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones neurociencia

estructuras⁶⁵٫⁷². Estas anormalidades están asociadas a ciertos síntomas en el TEA como las dificultades en el lenguaje y la relación social o habilidades sociales⁶⁶٫⁶⁷٫⁷¹, la capacidad de memoria espacial⁶⁹, etc. Así pues, existen diferencias en la actividad funcional cerebral entre las personas con TOC y TEA. Mientras que las personas con TOC se caracterizan por una hiperactividad en los circuitos circuitos fronto-estriatales, concretamente en los lóbulos frontales y cingulado anterior²⁸٫³¹, las personas con TEA se caracterizan por una hipoactividad funcional en dichas regiones⁷². Así pues, los hallazgos en neuroimagen parecen indicar que las alteraciones neuronales más graves y diferentes se producen en el autismo. Por lo tanto, esta revisión de los estudios neurocientíficos sobre el TOC y el TEA proporciona evidencia de las similitudes sintomatológicas, así como de los aspectos comunes y diferenciales de ambos trastornos desde el punto de vista neuropsicológico y neurológico.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

Tanto el TOC como el TEA presentan obsesiones, compulsiones y sobre todo comparten las conductas repetitivas⁹٫¹¹٫¹⁴. Sin embargo, dada la complejidad del estudio en neuroimagen de los subtipos de TOC y las diferentes manifestaciones sintomatológicas y niveles de gravedad del TEA, el estudio de la conducta repetitiva desde las técnicas de neuroimagen funcional es un aspecto a profundidad en la actualidad⁹. Así pues, futuros estudios tendrán que: 1) analizar y estudiar los correlatos neuronales de la conducta repetitiva en varios trastornos mentales como el TOC y TEA; 2) realizar más estudios sobre neuroquímica en el TOC y TEA; 3) incluir muestras de sujetos con diagnósticos únicos; 4) incluir muestras sin efectos de la medicación; 5) profundizar en el estudio de las funciones ejecutivas mediante tareas del tipo go/no-go en el TOC y el TEA. No obstante, pese a las limitaciones de este estudio consideramos que la revisión realizada puede dar una aproximación desde la perspectiva del transdiagnóstico para la comprensión de los síntomas del TOC y el TEA.

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 70-82

Revisión. Sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones neurociencia

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th ed., text revision). Washington, DC.: American Psychiatric Association; 2013. Canals J, Hernández-Martínez C, Cosi S, Voltas N. The epidemiology of obsessive-compulsive disorder in Spanish school children. J Anxiety Disord. 2012;26: 746–752. Ruscio AM, Stein DJ, Chiu WT, Kessler RC. The epidemiology of obsessive-compulsive disorder in the National Comorbidity Survey Replication. Mol Psychiatry.2010; 15(1): 53-63. Fullana MA, Vilagut G, Rojas-Farreras S, Mataix-Cols D, De Graaf R, DemyttenaereK, et al. Obsessive-compulsive symptom dimensions in the general population: Results from an epidemiological study in six European countries. J Affect Disord. 2010;124(3): 291–299. Sun J, Li Z, Buys N, Storch EA. Correlates of comorbid depression, anxiety and helplessness with obsessive–compulsive disorder in Chinese adolescents. J Affect Disord . 2015; 174: 31-37. Weinberg A, Kotov R, Proudfit GH. Neural indicators of error processing in generalized anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, and major depressive disorder.J Abnorm Psychol. 2015; 124: 172-185. Leckman JF, Denys D, Simpson HB, Mataix‐Cols D, Hollander E, Saxena S, et al. Obsessive– compulsive disorder: a review of the diagnostic criteria and possible subtypes and dimensional specifiers for DSM‐V. Depress Anxiety. 2010;27(6): 507-527. Gillberg C. The ESSENCE in child psychiatry: early symptomatic syndromes eliciting neurodevelopmental clinical examinations. Res Dev Disabil. 2010; 31(6): 1543-1551. Eddy CM, Cavanna AE. Tourette syndrome and obsessive compulsive disorder: Compulsivity along the continuum. J Obsessive Compuls Relat Disord. 2014; 3(4): 363–371. Paula-Pérez, I. Diagnóstico diferencial entre el trastorno obsesivo compulsivo y los patrones de comportamiento, actividades e intereses restringidos y repetitivos en los trastornos del espectro autista. Rev Psiquiatr Salud Ment. 2013; 6(4): 178-186. Ruzzano L, Borsboom D, Geurts HM. Repetitive Behaviors in Autism and Obsessive–Compulsive Disorder: New Perspectives from a Network Analysis. J Autism Dev Disord.2015; 45(1): 192-202. The lancet. A revolution in psychiatry. The Lancet. 2013; 381 (9881): p1878 Joshi G, Wozniak J, Petty C, Martelon MK, Fried R, et al. Psychiatric co-morbidity and functioning in a clinically referred population of adults with autism spectrum disorders: A comparative study. J Autism Dev Disord. 2013; 43:1314–1325. Wu MS, Rudy BM, Storch EA. Obsessions, Compulsions, and Repetitive Behavior: Autism and/or OCD. In Handbook of Autism and Anxiety (pp. 107-120). Springer International Publishing; 2014. Jacob S, Landeros-Weisenberger A, Leckman JF. Autism spectrum and obsessivecompulsivedisorders: OC behaviors, phenotypes and genetics. Autism Res. 2009; 2(6): 293–311. Cadman T, Spain D, Johnston P, Russell A, Mataix‐Cols D, Craig M, et al. Obsessive‐Compulsive Disorder in Adults with High‐Functioning Autism Spectrum Disorder: What Does Self‐Report with the OCI‐R Tell Us?.Autism Res. 2015;doi: 10.1002/aur.1461. Bodfish JW, Symons FJ, Parker DE, Lewis MH. Varieties of repetitive behavior in autism: Comparisons to mental retardation. J Autism Dev Disord.2000; 30(3): 237-243. Oberhauser O. EndNote X7–Bibliographies Made Easy™(= Version 17). Carlsbad, CA: Thomson Reuters, 2013. Mitteilungen der Vereinigung Österreichischer Bibliothekarinnen & Bibliothekare. 2014; 67(1): 174-178. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, AltmanDG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Ann Intern Med. 2009; 151(4): 264-269. Martínez-González AE,Piqueras JA. Actualización neuropsicológica del trastorno obsesivo compulsivo. Rev Neurol. 2008;4:618-625. Martínez-González AE, Piqueras JA. Eficacia de la terapia cognitivo-conductual en trastornos de ansiedad y estado de ánimo mediante neuroimagen funcional. Rev Neurol. 2010; 50:167-178. Armstrong T, Sarawgi S, Olatunji BO. Attentional bias toward threat in contamination fear: Overt components and behavioral correlates. J Abnorm Psychol. 2012; 121(1): 232-237. Endrass T, Riesel A, Kathmann N, Buhlmann U. Performance monitoring in obsessive–compulsive disorder and social anxiety disorder. J Abnorm Psychol. 2014; 123(4): 705-714.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 70-82

Revisión. Sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones neurociencia

24. McGuire JF, Crawford EA, Park JM, Storch EA, Murphy TK, Larson MJ, Lewin AB. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45.

Neuropsychological performance across symptom dimensions in pediatric obsessive compulsive disorder. Depress Anxiety. 2014; 31(12): 988–996. Najmi S, Amir N. The effect of attention training on a behavioral test of contamination fears in individuals with subclinical obsessive-compulsive symptoms. J Abnorm Psychol. 2010; 119(1): 136142. Shin NY, Kang DH, Choi JS, Jung MH, Jang JH, Kwon JS. Do organizational strategies mediate nonverbal memory impairment in drug-naïve patients with obsessive-compulsive disorder?. Neuropsychology. 2010; 24(4): 527-533. Vandborg SK, Hartmann TB, Bennedsen BE, Pedersen AD, Thomsen PH. Memory and executive functions in patients with obsessive-compulsive disorder.Cogn Behav Neurol. 2014; 27: 8-16. Endrass T, Koehne S, Riesel A, Kathmann N. Neural correlates of feedback processing in obsessive– compulsive disorder. J Abnorm Psychol. 2013; 122(2), 387-396. Endrass T, Ullsperger M. Specificity of performance monitoring changes in obsessive-compulsive disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2014; 46(1): 124–138. Abramovitch A, Abramowitz JS, Mittelman A.The neuropsychology of adult obsessive–compulsive disorder: A meta-analysis. Clin psychol rev. 2013; 33(8): 1163-1171. Zhu C, YuF, Ye R, Chen X, Dong Y, Li D,et al. External error monitoring in subclinical obsessivecompulsive subjects: Electrophysiological Evidence from a Gambling Task. PloS one. 2014; 9(3): e90874. Lewin AB, Larson MJ, Park JM, McGuire JF, Murphy TK, Storch EA. Neuropsychological functioning in youth with obsessive compulsive disorder: An examination of executive function and memory impairment. Psychiatry Res. 2014; 30 (216):108-115. Wright L, Lipszyc J, Dupuis A, Thayapararajah SW, Schachar R. Response inhibition and psychopathology: A meta-analysis of go/no-go task performance. J Abnorm Psychol. 2014; 123(2): 429-439. Vara AS, Pang EW, Doyle-Thomas KA, Vidal J, Taylor MJ, Anagnostou E. Is inhibitory control a ‘nogo’in adolescents with autism spectrum disorder?. Mol Autism. 2014; 5(1): 6.doi:10.1186/20402392-5-6. Wilson CE, Happé F, Wheelwright SJ, Ecker C, Lombardo MV, Johnston P, et al. The Neuropsychology of Male Adults With High‐Functioning Autism or Asperger Syndrome. Autism Res. 2014; 7 (5): 568–581. Yerys BE, Kenworthy L, Jankowski KF, Strang J, Wallace GL. Separate components of emotional go/no-go performance relate to autism versus attention symptoms in children with autism. Neuropsychology. 2013; 27(5): 537-545. Kenworthy L, Yerys BE, Weinblatt R, Abrams DN, Wallace GL. Motor demands impact speed of information processing in autism spectrum disorders. Neuropsychology. 2013; 27(5): 529-536. Jiang YV, Capistrano CG, Esler AN, Swallow KM. Directing attention based on incidental learning in children with autism spectrum disorder. Neuropsychology. 2013. 27(2), 161-169. Roser ME, Aslin RN, McKenzie R, Zahra D, Fiser J. Enhanced visual statistical learning in adults with autism.Neuropsychology. 2015; 29(2):163-72. Swettenham J, Remington A, Murphy P, Feuerstein M, Grim K, Lavie N. Seeing the Unseen: Autism Involves Reduced Susceptibility to Inattentional Blindness.Neuropsychology. 2014; 28(4): 563-570. Lind SE, Williams DM, Bowler DM, Peel A. Episodic memory and episodic future thinking impairments in high-functioning autism spectrum disorder: An underlying difficulty with scene construction or self-projection?. Neuropsychology. 2014;28(1): 55-67. Southwick JS, Bigler ED, Froehlich A, DuBray MB, Alexander AL, Lange N, Lainhart J. E. Memory functioning in children and adolescents with autism. Neuropsychology. 2011; 25(6): 702-710. Wojcik DZ, Moulin CJ, Souchay C. Metamemory in children with autism: Exploring “feeling-ofknowing” in episodic and semantic memory. Neuropsychology. 2013; 27(1): 19-27. Williams DM, Jarrold C, Grainger C, Lind SE. Diminished time-based, but undiminished event-based, prospective memory among intellectually high-functioning adults with autism spectrum disorder: relation to working memory ability. Neuropsychology. 2014; 28(1): 30-42. Vogan VM, Morgan BR, Lee W, Powell TL, Smith ML, Taylor MJ. The neural correlates of visuospatial working memory in children with autism spectrum disorder: effects of cognitive load. J Neuro dev Disord. 2014; 6(1): 1-15.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 70-82

Revisión. Sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones neurociencia

46. Mammarella IC, Giofrè D, Caviola S, Cornoldi C, Hamilton C. Visuospatial working memory in 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67.

children with autism: The effect of a semantic global organization. Res Dev Disabil. 2014; 35(6): 1349-1356. Erviti M, Semal C, Wright BA, Amestoy A, Bouvard MP, Demany L. A late-emerging auditory deficit in autism.Neuropsychology. 2014; 15: http://dx.doi.org/10.1037/neu0000162. Christ SE, Kanne SM, Reiersen AM. Executive function in individuals with subthreshold autism traits. Neuropsychology. 2010; 24(5): 590. Christ SE, Kester LE, Bodner KE, Miles JH. Evidence for selective inhibitory impairment in individuals with autism spectrum disorder. Neuropsychology. 2011; 25(6): 690. Rosenthal M, Wallace GL, Lawson R, Wills MC, Dixon E, Yerys BE, Kenworthy L. Impairments in real-world executive function increase from childhood to adolescence in autism spectrum disorders. Neuropsychology. 2013; 27(1): 13-18. White SJ. The triple I hypothesis: Taking another’s perspective on executive dysfunction in autism. J Autism Dev Disord. 2013; 43: 114–121. South M, Chamberlain PD, Wigham S, Newton T, Le Couteur A, McConachie H, et al. Enhanced decision making and risk avoidance in high-functioning autism spectrum disorder. Neuropsychology. 2014; 28(2): 222-228. Iidaka T. Resting state functional magnetic resonance imaging and neural network classified autism and control. Cortex. 2015; 63: 55-67. Weber AM, Soreni N, Stanley JA, Greco A, Mendlowitz S, Szatmari P, et al. Proton magnetic resonance spectroscopy of prefrontal white matter in psychotropic naïve children and adolescents with obsessive–compulsive disorder. Psychiat Res-Neuroim. 2014; 222: 67-74. Wen SL, Cheng MF, Cheng MH, Yue JH, Li JF, Xie LJ. Neurocognitive dysfunction and regional cerebral blood flow in medically naïve patients with Obsessive-Compulsive Disorder. Dev Neuropsychol. 2014; 39: 37-50. Brennan BP, Rauch SL, Jensen JE, Pope Jr HG. A critical review of magnetic resonance spectroscopy studies of obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry. 2013; 73(1): 24-31. de la Vega DC, Ibaez Cuadrado A, Saiz Ruiz J. 2698–Interhemispheric asymmetry in OCD patients an study using non linear analysis of MEG recordings. Eur Psychiatry. 2013; 28: 1-1. Korostenskaja M, Harris E, Giovanetti C, Horn P, Wang Y, Rose D, et al. Magnetoencephalography reveals altered auditory information processing in youth with obsessive-compulsive disorder. Psychiat Res-Neuroim. 2013; 212: 132-140. Alvarenga PG, do Rosário MC, Batistuzzo MC, Diniz JB, Shavitt RG, Duran FL, et al. Obsessivecompulsive symptom dimensions correlate to specific gray matter volumes in treatment-naïve patients. J Psychiatr Res. 2012; 46(12): 1635-1642. Harrison BJ, Pujol J, Cardoner N, Deus J, Alonso P, López-Solà M, et al. Brain corticostriatal systems and the major clinical symptom dimensions of obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry. 2013; 73(4): 321-328. Radua J, Grau M, van den Heuvel OA, de Schotten MT, Stein DJ, Canales-Rodríguez, EJ, et al. Multimodal voxel-based meta-analysis of white matter abnormalities in Obsessive–Compulsive Disorder. Neuropsychopharmacology. 2014; 39(7): 1547-1557. Beucke JC, Sepulcre J, Talukdar T, Linnman C, Zschenderlein K, Endrass T, et al. Abnormally high degree connectivity of the orbitofrontal cortex in obsessive-compulsive disorder. JAMA psychiatry.2013;70(6): 619-629. Chien HY, Gau SSF, HsuYC, Chen YJ, Lo YC, ShihYC, TsengWYI. Altered Cortical Thickness and Tract Integrity of the Mirror Neuron System and Associated Social Communication in Autism Spectrum Disorder. AutismResearch. 2015; Doi: 10.1002/aur.1484 Cauda F, Costa T, Palermo S, D’Agata F, Diano M, Bianco F, et al. Concordance of white matter and gray matter abnormalities in autism spectrum disorders: A voxel‐based meta‐analysis study. Hum Brain Mapp. 2014; 35(5): 2073-2098. Aoki Y, Cortese S, Tansella M. Neural bases of atypical emotional face processing in autism: A metaanalysis of fMRI studies. World j biolpsychiatry. 2014; 29: 1-10. Allely CS, Gillberg C, Wilson P. Neurobiological abnormalities in the first few years of life in individuals later diagnosed with autism spectrum disorder: a review of recent data. Behav neurol.2014; Article ID 210780: 1-20. Skefos J, Cummings C, Enzer K, Holiday J, Weed K, Levy E, et al. Regional alterations in purkinje cell density in patients with Autism. PloS one. 2014; 9(2): e81255.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 70-82

Revisión. Sintomatología obsesivo-compulsiva y autista: aportaciones neurociencia

68. Wang SSH, Kloth AD, Badura A. The cerebellum, sensitive periods, and autism. Neuron. 2014; 83(3): 518-532.

69. Edalatmanesh MA, Nikfarjam H, Vafaee F, Moghadas M. Increased hippocampal cell density and enhanced spatial memory in the valproic acid rat model of autism. Brain Res. 2013; 1526: 15-25.

70. Maister L, Simons JS, Plaisted-Grant K. Executive functions are employed to process episodic and 71. 72. 73.

relational memories in children with autism spectrum disorders. Neuropsychology. 2013; 27(6): 615-627. Barnea-Goraly N, Frazier TW, Piacenza L, Minshew NJ, Keshavan MS, Reiss AL, Hardan AY. A preliminary longitudinal volumetric MRI study of amygdala and hippocampal volumes in autism. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2014; 48: 124-128. Di Martino A, Yan CG, Li Q, Denio E, Castellanos FX, Alaerts K, et al. The autism brain imaging data exchange: towards a large-scale evaluation of the intrinsic brain architecture in autism. Mol Psychiatry. 2014; 19(6): 659-667. Zürcher NR, Bhanot A, McDougle CJ, Hooker JM. A systematic review of molecular imaging (PET and SPECT) in autism spectrum disorder: Current state and future research opportunities. Neurosci Biobehav Rev.2015; doi:10.1016/j.neubiorev.2015.02.002.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 70-82

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

Revisión Alma Dzib-Goodin1, Elisa K. Jiménez2, Roberto Estévez3, Linda Sanders4

Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático Biological systems involved in the post traumatic stress disorder

Learning and Neuro-Development Research Center, USA. 2 California Mental Health Connection, USA 3 Learning and Neuro-Development Research Center, España. 4 Learning and Neuro-Development Research Center, USA.

Palabras clave Trastorno de estrés post traumático, glucocorticoides, eje Hipotalámico-HipofisiarioAdrenal, metilación, epigenética.

Revista Mexicana de Neurociencia

Resumen El estrés es un estado fisiológico que prepara a los organismos para responder de manera defensiva, necesario para proceso cognitivos como el aprendizaje y la memoria; sin embargo, ante eventos extremos, el mismo proceso lleva a la formación de recuerdos traumáticos que son perjudiciales para el organismo y conducen a trastornos psiquiátricos. Tal es el caso del trastorno de estrés postraumático (TEPT), que puede inducir a una disfunción social profunda resultado de las respuestas al miedo que imitan la exposición al trauma original. Las personas con TEPT pueden experimentar dificultades para dormir, se asustan fácilmente y tienen problemas en la concentración y la memoria, lo cual comienza a manifestarse después de que la persona ha experimentado un evento traumático como la tortura, una violación, el secuestro, un asalto a mano armada, la muerte violenta de un familiar, o el embate de desastres naturales como inundaciones o terremotos, concomitante con factores a largo plazo como la violencia familiar, escolar, o situaciones de pobreza extrema, que se manifiesta en una desregulación del eje HipotalámicoHipofisiario-Adrenal (HHA) y su interacción con glucocorticoides. Ante ello, este artículo analiza los sistemas biológicos tanto a nivel molecular, endocrinológico neuronal, genético y epigenético, capaces de dar inicio al TEPT, en busca de biomarcadores que permitan la prevención del trastorno. Sin embargo, los mecanismos no son claros, pues se encuentran personas expuestas al trauma que no generan el trastorno, por lo que se desconoce si la regulación epigenética explica la actividad del eje, pues existen diferencias individuales en el número GR y el mecanismo por el cual los recursos genéticos influyen en el riesgo de trastorno. Surge de ello la epigenética intergeneracional, que analiza la sensibilización de la respuesta fisiológica al estrés en la descendencia de individuos altamente traumatizados debido a la activación inmune por la actividad materna.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

Abstract Stress is a physiological state that prepares organisms to respond defensively. It is necessary for cognitive process as learning and memory; however, extreme events, can lead to the formation of traumatic memories that are harmful to the body and create psychiatric disorders. Such is the case of post-traumatic stress disorder (PTSD), which can induce a profound social dysfunction result of fear responses that mimic the original trauma exposure. People with PTSD may experience sleep disorders, they are easily frightened and have problems with concentration and memory, which begins to manifest after the person has experienced a traumatic event such as torture, rape, kidnapping, robbery with gun, violent death of a family member, or the onslaught of natural disasters such as floods or earthquakes, concomitant with long-term factors such as family violence, school, or extreme poverty, manifested in a dysregulation of the hypothalamic –Pituitary-Adrenal axis (HPA) in response to glucocorticoids. This article analyses biological systems at the molecular, neural, genetic and epigenetic levels capable to ignite the PTSD, looking for biomarkers to endocrine disorder prevention, but, the mechanisms are unclear, since it’s possible to find people exposed to trauma that do not generate the disorder, however unknown whether epigenetic regulation explains the activity of the HPA axis, as there are individual differences in the GR number and mechanism genetic resources which influence the risk of disorder. It arises from intergenerational epigenetic, which analyses the awareness of the physiological response to stress in the offspring of highly traumatized individuals due to immune activation by the mother.

Keywords Post Traumatic Stress Disorder, glucocorticoids, hypothalamic-pituitaryadrenal axis, methylation, epigenetics

Correspondencia: Alma Dzib-Goodin C orreo electrónico: alma@almadzib.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

Introducción Diversos organismos tienen mecanismos innatos y automáticos para responder al estrés ambiental, el cual es un estado fisiológico altamente activo que prepara al organismo de dos maneras: 1) la energía y los recursos se desvían de los procesos no esenciales (por ejemplo, la digestión) y se movilizan para el sistema sensorio motor que es necesario para una respuesta defensiva, y 2) la respuesta conductual se limita a comportamientos defensivos, a menudo simples, innatos,1 que evolucionaron de manera adaptativa. Dichos comportamientos defensivoadaptativos pueden variar ampliamente entre especies, y por lo general se rigen por la percepción de proximidad de una amenaza, y las opciones de comportamiento dictadas por el medio ambiente.2 Debido a ello, se establecen recuerdos para los aspectos emocionales y contextuales del evento estresante, los cuales requieren la intervención de la amígdala, el hipocampo y de hormonas glucocorticoides,1 las cuales aumentan la formación de los recuerdos, lo que indica que la respuesta al estrés, es esencial para el aprendizaje y la memoria.3 Por supuesto, es importante que el sistema sea capaz de responder al estrés adaptativo a través de una red de activación fiable, pero lo suficientemente flexible como para producir diversas acciones de comportamiento, por lo que también debe ser transitoria, para proteger los recursos corporales críticos como la digestión, cuando la amenaza se desvanece. 4 Ante ello se reconoce la importancia adaptativa de la respuesta ante el estrés, pues recordar un evento estresante en la vida es esencial para la pervivencia de un organismo 5, ya que esto admite una respuesta adaptativa apropiada en caso de que la misma situación se repita. Sin embargo, ante eventos extremos, el mismo proceso lleva a la formación de los recuerdos traumáticos que son perjudiciales para el organismo y conducen a trastornos psiquiátricos. Tal es el caso del trastorno de estrés postraumático (TEPT) el cual puede conducir a una profunda disfunción social que puede resultar en respuestas al miedo que imitan la exposición original. Las personas con TEPT pueden experimentar dificultades para dormir, se asustan

Revista Mexicana de Neurociencia

fácilmente y tienen problemas en la concentración y la memoria. 1,6,7,8,9 El término estrés se empleó por primera vez por el endocrinólogo Hans Selye en la década de 1930. Más tarde se amplió y popularizó el concepto para reconocer que implica una respuesta fisiológica apropiada a nivel biológico ante cualquier demanda. En su contexto clínico el TEPT es un proceso complejo y heterogéneo que se desarrolla después de un traumatismo que con frecuencia incluye características perceptivas, cognitivas, afectivas, fisiológicas, y psicológicas,4 por lo que se refiere tanto a la condición como a la situación estresante que abarca una amplia gama de fenómenos, desde una irritación hasta trastornos serios para la salud10, de magnitud tal que las personas con TEPT presentan mayores tasas de alteraciones cardio-metabólicas y mortalidad temprana, como implicaciones biológicas de la enfermedad7. Entre los síntomas se describen el miedo, impotencia, u horror tras amenaza de lesiones o muerte, hiperexcitación, pensamientos intrusivos, aumento en respuestas de sobresalto, flashbacks, pesadillas, alteraciones del sueño, rigidez emocional, hipervigilancia, y el aumento de evitación persistente de los estímulos asociados con el trauma que se acompañan de una angustia intensa a nivel fisiológico.11,12 El TEPT es el quinto trastorno psiquiátrico más común con una tasa de incidencia de alrededor de 6.8% en los Estados Unidos 11,13,14. Mientras que entre los soldados Norteamericanos que participaron en los conflictos bélicos de Irak y Afganistán (‘’Operación Libertad Iraquí ‘’ y ‘’Operación Libertad Duradera’’), la prevalencia del TEPT es de aproximadamente 18% y 12%, respectivamente15,16. Entre los Estados Iberoamericanos no se cuenta con datos epidemiológicos sobre el trastorno. A diferencia de otros trastornos psiquiátricos cuya etiología es difusa, el TEPT comienza después de que la persona ha experimentado un evento traumático como la tortura, una violación, el secuestro, un asalto a mano armada, la muerte violenta de un familiar, o el embate de desastres naturales como inundaciones o terremotos, concomitante con factores a largo

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

plazo como la violencia familiar, la violencia escolar, o situaciones de pobreza extrema. 15,17A pesar de que el TEPT aún está categorizado como un trastorno psicológico desde 1980, en los últimos años la investigación omica intenta comprender los orígenes del trastorno a nivel biomolecular, 14 que es el tema de este artículo. Uno de los avances es el reconocimiento de que el TEPT puede tener efectos intergeneracionales, impactando a los hijos como resultado de la exposición por parte de los padres a un estímulo estresante que puede ser más o menos específico en el descendiente parental, quien puede experimentar indirectamente los sucesos traumáticos vividos por sus padres. Dichas observaciones se habían centrado en que los padres son modelos de comportamiento, y los niños aprenden a reaccionar a su ambiente en forma similar a sus padres o bien, por el tipo de crianza de los niños sin asumir necesariamente explicaciones moleculares de transmisión entre generaciones, los cuales pueden ser una indicación semejante a riesgos genéticos, más que una indicación de transmisión intergeneracional del efecto biológico. Sin embargo este tipo de transmisión concuerda más con un modelo tradicional de la genética, pero no explica la transmisión de los efectos del estrés. 18

Sistemas biológicos del estrés post traumático

El TEPT implica el proceso de memoria, que requiere el refinamiento complejo de estructuras sinápticas para producir cambios duraderos en la plasticidad, que apoyan para mantener un rastro del proceso de memoria el cual parece producir un bucle programado en el caso de TEPT19, dicho proceso se centra en las neuronas del hipocampo, y especialmente en la modificación de las histonas nucleares, ya que reciben señales celulares e integran esta información molecular en la transcripción y traducción de señales que modulan la plasticidad sináptica, para ello es necesario la unión del glutamato a un N-methylD-aspartate receptor (NMDA-R) lo cual abre el canal catiónico que permite el flujo de Sodio (Na+)/ Calcio (Ca2+) en las células causando un aumento

Revista Mexicana de Neurociencia

en la concentración intracelular de los niveles de Na+ / Ca2 +. El aumento de Ca2 + dentro de la neurona activa produce calmodulina quinasa II (CaMKII), adenilato ciclasas 1 y 8 (AC1, AC8), lo cual da paso a la proteína quinasa A (PKA) a la regulación de la vía Ras / Raf / MEK / ER,20 postulando que los recursos genéticos pueden ejercer acción indirectamente influyendo en la actividad de la NMDA y ERK vía MAPK, sin embargo esto requiere la activación simultánea de los recursos genéticos del receptor NMDA para la formación de la histona H3 fosfoacetilación y de c-Fos en el giro dentado y en las neuronas granulares del giro dentado. 1 A este proceso se agrega la acción de los glucocorticoides que interactúan con el sistema noradrenérgico en la amígdala basolateral que permiten una mayor activación de la vía proteina kinasa A (PKA). Se ha demostrado que una vez que el glutamato induce la afluencia de Ca2+ se permite la unión de los glucocorticoides, con lo cual se una a la proteína (Cyclic AMP Response ElementBinding Protein) CREB o CBP la cual se activa en el hipocampo y las neuronas corticales. A diferencia del glutamato, los glucocorticoides pueden unirse a un receptor citoplasmático y una vez activado, parecen tener un papel en la formación de la memoria.17 A diferencia, los inhibidores de histonadesceatilasa (HDAC) promueven la acetilación de la histona y se ha hipotetizado que esto cambia la arquitectura sináptica de las dendritas, lo que permite nuevas sinapsis durante la formación de la memoria.21 Sin embargo, si los HDAC se sobre expresan, producen déficits en el aprendizaje y la memoria.22 A ello se agrega la necesidad de la activación del receptor glucocorticoide (GR, GCR) también conocido como NR3C1, en las neuronas durante la fase de consolidación y formación de la memoria, para permitir la respuesta de inmovilidad en futuras ocasiones. 1 A partir de ello el GR intracelular una vez unido a la hormona glucocorticoide, se dimeriza y se transloca en el núcleo donde puede actuar como factor de transcripción mediante la unión a elementos en la región sensible glucocorticoides, también interactúa con diversas moléculas de señalización lo cual puede incluir

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

factores de transcripción o modificadores de enzimas, 1 hay evidencia que sugiere que las alteraciones en la regulación del eje HipotalámicoHipofisiario-Adrenal (HHA) que es activado por las vías del tronco cerebral y límbicas y del pontino ascendente,10 a través de la estimulación de las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN). Estas neuronas permiten la liberación de neuropéptidos, como la hormona corticotropina (CRH) y la arginina-vasopresina (AVP), lo cual conduce a la secreción de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) desde la hipófisis anterior hacia el torrente sanguíneo provocando la secreción de glucocorticoides de la corteza suprarrenal, cerrando el ciclo neuroendocrino, los glucocorticoides ejercen un bucle negativo sobre los mecanismos de secreción de conducción a través de los recursos genéticos en la parte anterior pituitaria y PVN. Es por ello que un elevado número GRS representan un factor de riesgo para comenzar el TEPT. De ahí que existan diferencias individuales en el número GR y el mecanismo por el cual los recursos genéticos influyen en el riesgo de trastorno, siguen sin conocerse del todo, aunque se encuentra que la tensión inducida por los GR son por lo general más pronunciados en hombres.22,23 Si bien la comprensión del circuito biológico podría ser suficiente para explicar el TEPT, la ausencia de éste en personas expuestas a situaciones traumáticas desafía las concepciones iniciales del trastorno y abre la puerta a una comprensión más profunda del trauma lo cual justifica la búsqueda de los factores de riesgo y la activación fisiológica 4,24 y para considerar si existen características que diferencian a los sobrevivientes de trauma de aquellos diagnosticados con TEPT.25 Es así que los estudios del TEPT se centran en examinar la correlación neural, química y hormonal del miedo con el fin reconocer los sistemas involucrados,25 principalmente porque un evento estresante implica relativamente poca interpretación cognitiva y por lo general, resulta en una respuesta automática que produce la liberación de hormonas como la adrenalina y la noradrenalina, secretadas por la médula suprarrenal y el sistema simpático, mismas que facilitan la respuesta de lucha o huida.

Revista Mexicana de Neurociencia

Es por ello que durante la última década se ha recopilado información respecto a la identidad de las vías de señalización, factores de transcripción y la modificación de las histona acetiltrasferasa (HAT) que intervienen en la fosforilación de los factores de trascripción es el caso de la Calmodulin –dependiente poteina kinasa II (CaMKII) y proteína Kinasa A (PKA) necesaria para el aprendizaje y la memoria, ya que parecen reclutar co-activadores de la cromatina tales como CBP y p300 para formar el complejo HAT. La importancia de p300 en consolidación de la memoria ha sido demostrada a través de ratones transgénicos que expresan un forma negativa de p300 que se traduce en la formación de la memoria al miedo contextual.26 Esta reacción es esencial para hacer frente a un situación de estrés de una manera apropiada con el fin de aumentar las posibilidades de pervivencia.27 En este sentido, las respuestas al estrés también implican sistemas neuroendocrinos, en particular el eje (HHA). 28. Los glucocorticoides también actúan sobre los recursos genéticos en otras partes del cerebro (por ejemplo, hipocampo, corteza insular 29, amígdala, corteza prefrontal9, tronco cerebral y los núcleos del pontino) algunos de los cuales proporcionan un control sobre la actividad aferente PVN. Las hormonas glucocorticoides son reguladas por el eje HHA, que al mismo tiempo segrega cortisol 22,25,30 y son conocidas por su papel en el mantenimiento y la recuperación de la homeostasis, pues aumentan la gluconeogénesis y potencian la consolidación de la memoria después de los acontecimientos estresantes, lo que sugiere un papel en la formación de la memoria mecanicista mediada por el estrés.1 En respuesta al estrés, las neuronas parvocelulares del hipotálamo son estimuladas para secretar corticotropina (CRH) y vasopresina (AVP) en el sistema, lo cual activa la síntesis y liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la pituitaria anterior. La ACTH estimula la corteza suprarrenal para sintetizar y liberar gluccocorticoides (GCs), en particular cortisol. Estas hormonas tienen una multiplicidad de funciones, que son necesarias para la adaptación al estrés, sin embargo en el TEPT la regulación del eje

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

HHA es encuentra perturbado, debido no solo a la reducción de los niveles de cortisol, 31 sino también por una deficiencia en la respuesta de ACTH. 32 Esto impulsó diversos estudios longitudinales, pues los niveles más bajos de cortisol se han señalado como factor de riesgo, 33 junto al aumento de los niveles de norepinefrina, hormona CRH y citoquinas proinflamatorias. 14,21 Al respecto, diversas hipótesis han sido propuestas para explicar la relación entre los sistemas inmunes periféricos y centrales, incluyendo: (1) El transporte pasivo a través de las áreas cerebrales que carecen de una barrera hematoencefálica; (2) la activación por citoquinas periféricas de los receptores en las vías de síntesis y liberación de citoquinas por el SNC, tales como el nervio vago que terminan en el Núcleo Solitario (NTS), Las citoquinas secretadas por la microglía, astrocitos y, bajo algunas circunstancias, las neuronas; (3) unión de receptores periféricos a las citoquinas en el endotelio vascular cerebral, provocando la liberación de mensajeros secundarios que producen una respuesta inmune central; (4) la liberación de los macrófagos periféricos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica; (5) El transporte de citoquinas periféricas en el cerebro por las compañías activas; y (6) la activación de CRH que contiene terminales situados fuera de la barrera hematoencefálica, que luego puede conducir a un aumento actividad CRH en el cerebro, 15, 21,34,35,36 correlacionado con el tamaño de los telómeros, la regulación homeostática del sistema endócrino, los niveles del óxido nítrico (NO) y la actividad mitocondrial. 8,37 Las mitocondrias son orgánulos generadores de energía de la célula, que se nutre de oxígeno, para la conversión de los sustratos energéticos (hidratos de carbono y lípidos) y otros compuestos a través de la producción de trifosfato de adenosina (ATP), que es transportado al citoplasma de la célula para alimentar la mayoría de las reacciones celulares. Más allá de la producción energética, las mitocondrias juegan un papel clave en procesos tales como la apoptosis regular y necrótica, la regulación de la expresión génica, y la transducción de señales para la proliferación celular y la diferenciación. Esto quiere decir que las deficiencias mitocondriales se

Revista Mexicana de Neurociencia

asocian con enfermedades psiquiátricas y somáticas generalizadas, en el cerebro y el corazón ya que cada mitocondria contiene múltiples copias de su propio genoma que codifica 37 genes esenciales para la producción de energía conocido como ADN mitocondrial (ADNmt), Ante esto se ha encontrado evidencia de que el granulocitos mtADNcn disminuyen en los hombres expuestos a combate y con diagnóstico de TEPT, encontrándose una forma de “U invertida” en relación con la gravedad de los síntomas de TEPT. 8

Factores neurológicos y endocrinológicos

El TEPT se caracteriza por la atrofia en el circuito prefrontal-límbico. Esta red abarca no solo regiones corticales, como la mesial temporal y regiones prefrontales dorsolaterales, orbitofrontal, la corteza cingulada posterior y la corteza insular, sino también subcortical como la amígdala y el hipocampo, 10, y el núcleo talámico, accumbens, 38 mostrando una pérdida en el volumen de materia gris. 9,39 El hipocampo fue una de las primeras regiones que se examinaron debido a su papel destacado tanto en la respuesta neuroendocrina al estrés y las alteraciones de la memoria.11 A ello se agrega la corteza posterior cingulada (PCC), un tramo del haz del cíngulo que facilita la comunicación entre el hipocampo y la corteza cingulada, afectando numerosos procesos cognitivos, en parte por que el giro dentado es la puerta de entrada del hipocampo conocido por desempeñar un papel importante en la separación de patrones sensoriales a partir de la información entrante y la formación de la memoria. El giro dentado recibe información sensorial de la corteza entorrinal (CE) y la envía a las neuronas piramidales en el área CA3 del hipocampo, donde la información es integrada y procesada, para posteriormente ser transmitida a la zona CA1, que es la principal región de salida del hipocampo.1, 40 Los estudios de imagen realizados a pacientes con TEPT muestran una disminución en el volumen de hipocampo,11, 41 la corteza ventromedial prefrontal, y la corteza insular, la corteza anterior y

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

dorsal cingulada7,19, 23 sin embargo no está claro si esta disminución es causada por el trauma extremo o simplemente representa un factor de riesgo, pues se ha encontrado en niños con TEPT, posiblemente debido a la falta de maduración neuronal.42 Como se ha mencionado, la respuesta al estrés incluye múltiples componentes fisiológicos, incluyendo el eje HHA, y las respuestas simpáticas43. Diversos neuroquímicos son clave para el componente de excitación-activación de la respuesta al estrés, y probablemente contribuyen a los síntomas de hiper-activación prolongada en el TEPT 44 especialmente se han analizado la norepinefrina (NE), el factor liberador de corticotropina (CRF), y el cortisol (CORT). 43 Se encuentra que NE es un mediador crítico de la excitación a través de efectos directos e indirectos sobre los procesos centrales y periféricos, porque las neuronas del tronco cerebral que responden a la NE se encuentran sobreexcitadas en el TEPT, por lo que en pacientes diagnosticados se encuentra un mayor nivel de NE en plasma, especialmente cuando los factores de estrés son debidos a un trauma específico. Notamos un aumento de la sensibilidad de los receptores adrenérgicos. La disfunción en NE también se ha implicado en la memoria asociativa.4 A ello se agrega que el CRF inicia la respuesta del eje HHA al estrés, desde el hipotálamo que se une a los receptores en la pituitaria anterior, y causando la liberación de ACTH en la circulación. ACTH a su vez desencadena la liberación CORT de la corteza suprarrenal, que actúa sobre los receptores de glucocorticoides en la periferia y el cerebro; mientras que CRF se reconoce como un modulador potente de las respuestas defensivas al estrés, y la memoria. En el TEPT el CRF en el líquido cefalorraquídeo son elevados mientras que los niveles de CORT son bajos. Esto sugiere que las respuestas a trauma conduce a cambios neuroendocrinos y las funciones inmunes que debilitan la capacidad para combatir la enfermedad y aprender estrategias de afrontamiento eficaces, 4 lo cual altera críticamente la plasticidad sináptica en los circuitos cerebrales especialmente la amígdala. La evidencia más fuerte proviene de estudios del núcleo lateral de la amígdala (LA),

Revista Mexicana de Neurociencia

donde el fortalecimiento de la sinapsis entre las neuronas aferentes sensoriales es crítico para el aprendizaje.45

Factores genéticos en el TEPT

La heredabilidad del TEPT se calcula entre el 30% y el 46%,6,41 sin embargo, se reconoce que el TEPT se debe a circunstancias ambientales. Entre los factores genéticos se encuentran que un aumento de la prevalencia del trastorno entre gemelos no comparte las circunstancias ambientales traumáticas,24,41 a la fecha, muy pocos genes han sido identificados, aunque se encuentran asociaciones significativas con el número variable de repeticiones en tándem (VNTR) en una región no traducida de la dopamina (DA),11 el papel del transportador de serotonina humano (transportador 5-hidroxitriptamina, 5-HTT) (SLC6A4), 46 Sin embargo existen divergencias entre los estudios y no encuentran suficiente relación con el TEPT.24 La mayor dificultad para localizar genes, es identificar las variantes alélicas de los genes que podrían estar asociados con el trastorno. Esto es posible mediante el examen de los genes candidatos, observados en la alteración biológica. Las variantes de genes se pueden identificar mediante el examen de [casi] todo el genoma simultáneamente. Los estudios de genes candidatos son la forma más común en el campo de la genética para explicar el TEPT hasta el momento. Dichos estudios examinan las variaciones genotípicas en loci específicos en un gen o genes para comparar el genotipo o frecuencias alélica entre las personas que desarrollan el TEPT dentro de un grupo de sobrevivientes expuestos al mismo proceso traumático. 24 Yehuda y sus colaboradores han estudiado por mucho tiempo el TEPT entre sobrevivientes e hijos de sobrevivientes del Holocausto, encontrando disminuciones significativas entre la secreción de cortisol en los hijos adultos, y los síntomas del TEPT entre los padres que implican una vulnerabilidad preexistente al desarrollo de este trastorno,31, 48,49,50 el efecto de los síntomas maternos relacionadas con los niveles de cortisol de los infantiles se encuentra desde el primer año de vida, y puede estar asociada

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

con efectos del estrés en el útero de la madre.31,49 Se cree que si la actividad de 11β-HSD-2 fue menor durante el embarazo en las madres sobrevivientes, esto podría exponer el feto a los altos niveles de glucocorticoides maternos, dando como resultado la adaptación de alto nivel en la actividad de enzima Cortico-esteroide 11-β-dehydrogenasa isozyma 2 (11β-HSD-2) en la descendencia y como resultado una mayor susceptibilidad al síndrome de hipertensión y problemas metabólicos.50 Otros estudios han analizado a los bebés de madres que presentan TEPT desarrollado como respuesta a la exposición directa a los ataques al World Trade Center (WTC) en los Estados Unidos. Dichos infantes mostraron una disminución de los niveles de cortisol salival en los primeros años de vida, comparados con los recién nacidos de madres expuestas a la misma situación traumática que no desarrollaron el trastorno. Este efecto fue más evidente en los niños cuyas madres fueron expuestas durante su tercer trimestre de embarazo.18, 28, 42,48

Factores epigenéticos

El estrés es uno de los principales factores ambientales que desencadena cambios epigenéticos capaces de dar inicio al TEPT, ante ello se ha estudiado el papel de la metilación de genes específicos. El término epigenética se definió por primera vez por Conrad Waddington en 1942 como “la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y su productos, que dan lugar al fenotipo de un ser’’.51 Con pocas excepciones, todas las células de un organismo pluricelular tienen un genotipo idéntico, y sin embargo el desarrollo produce una amplia gama de tipos de células diferenciadas con diferentes perfiles de expresión génica de conducción divergente de las funciones celulares, sugiriendo que la epigenética juega un importante papel en los trastornos psiquiátricos.6 Para fines de este escrito, es relevante hacer notar dos procesos: por un lado la modificación de las histonas H2A, H2B, H3 y H4 que contienen aproximadamente 150 pares de bases (pb) de ADN envuelto alrededor de un complejo de 2 copias de cada uno que componen las unidades universales Revista Mexicana de Neurociencia

de la cromatina conocido como los nucleosomas, el núcleo de la histona sobresale del nucleosoma cambiando proteínas después del proceso de la traducción (PTM), que son transformaciones químicas de los residuos de aminoácidos de las proteínas, y la metilación del ADN de una variación en paralelo de los nucleótidos en el ADN. Estas modificaciones son reacciones químicamente simples, tienen un papel crucial en la regulación de la expresión génica y la función de las proteínas, pues las variaciones pueden alterar la conformación de ADN o proteínas y por ende controlar su capacidad para asociarse con otras moléculas, haciendo a los PTM pasos clave en la biosíntesis de proteínas para la introducción de la gama completa de funciones de la proteína. Por ejemplo, la fosforilación de proteínas (unión de fosfato), es un mecanismo común para la activación o inactivación de las enzimas que altera la conformación de la proteína en sitios activos. La remodelación de la cromatina a través de las PTM influye en el grado de en que el ADN se asocia con las histonas. El segundo proceso requiere de la cromatina la cual se compone de 147 pares de bases de ADN envueltos alrededor de un octámero de histonas que consiste en un tetrámero H3-H4, así como dos pares dedímeros H2A-H2B. La Eucromatina es un paquete ligeramente lleno de cromatina (ADN, ARN y proteínas) rico en genes, y a menudo (pero no siempre) bajo transcripción, por lo que comprende la parte más activa del genoma dentro del núcleo de la célula. Por otra parte la heterocromatina son regiones de la cromatina más compactas que se encuentran en las regiones peri centrales de los cromosomas y en los telómeros. La importancia de ello es que los residuos de lisina de las histonas pueden sufrir una serie de modificaciones incluyendo, pero no limitado, acetilación, metilación, y fosforilación. Usualmente, la acetilación y la fosforilación de histonas promueven la transcripción de genes mientras que la metilación de histonas puede reprimir o activar la transcripción de genes.45 La cromatina contiene las histonas H1, denominada la histona de enlace, que se encuentra en la díada nucleosomal, ejerciendo influencia en la expresión génica. Por otra parte, la acetilación de las histonas

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

H3 y H4 es asociada con una conformación de la cromatina abierta, por lo que el ADN es accesible a los complejos de remodelación de proteínas; mientras que la histona H3 se asocia con la condensación de cromosomas durante la metafase de la mitosis. El otro proceso epigenético importante es la metilación del ADN, que implica la adición covalente de un grupo metilo a la posición 5 del nucleótido citosina (5-metilcitosina; 5meC) dentro de la estructura del ADN por enzimas conocidas como ADN metil-transferasas (DNMTs). Esto se produce en los sitios ricos CpG que son regiones de ADN, donde un nucleótido citosina es seguido por un nucleótido de guanina en la secuencia lineal de bases a lo largo de su 5 ‘→ 3’. CpG es una abreviatura para 5’-C-fosfato-G-3 ‘, es decir, citosina y guanina separados por sólo un fosfato. La metilación del ADN se produce en las zonas CpG que se encuentran a menudo en la región promotora de los genes. La familia de enzimas que llevan a cabo la metilación del ADN, los DNMTs, vienen en dos variantes, DNMTs de mantenimiento, incluyendo DNMT1, y novo DNMTs, incluyendo DNMT3a y 3b. La función de los novo DNMTs es para metilar lo que no fue previamente metilado en los sitios CpG.46 La metilación del ADN se asocia con la represión de la transcripción génica a través de impedimento del factor de transcripción de unión o por medio de reclutamiento de proteínas con dominios de unión a metil-(CMBD) que puede comprometerse más complejos co-represor. La evidencia reciente sugiere que la desmetilación del ADN activo es igualmente importante para la plasticidad neuronal y la cognición,45 y se estudia el papel de los eventos ambientales en los primeros años de vida y sus efectos en la estructura y función del tejido nervioso. Además se sabe que los mediadores de los glucocorticoides pueden estar involucrados en este proceso. Por lo los cambios en el sistema de glucocorticoides están mediados por los cambios específicos de tejido en la expresión génica. 12,48 Se ha reconocido que los trastornos en el metabolismo y la actividad de los glucocorticoides tienen efectos perdurables debido a trauma

Revista Mexicana de Neurociencia

extremo y aparecen estar parcialmente relacionado con la edad de la exposición, y se han encontrado diversas explicaciones como por ejemplo una deficiencia placentaria de la enzima Corticoesteroide 11-β-dehydrogenasa isozyma 2 (11β HSD-2), ya sea como consecuencia del tratamiento con glucocorticoides exógenos, el estrés materno, privación nutricional durante el embarazo, o la inhibición directa del mismo, dando lugar a la exposición excesiva a nivel fetal de glucocorticoides. Los glucocorticoides de origen fetal y maternos desempeñan un papel clave en la inducción de la maduración terminal en los órganos fetales para prepararse para la vida extrauterina. Sin embargo, la exposición excesiva de glucocorticoides durante la gestación puede resultar en vulnerabilidad del feto a enfermedades que se manifiestan con la edad, que pueden ser trastornos del comportamiento o psiquiátricos. 50,52. Entre los posibles efectos del (GR) se asocia con la proteína FKBP5 53 que en los humanos está codificada por el gen FKBP5, la proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de proteínas inmunofilinas, que desempeñan un papel en la inmunorregulación y procesos celulares básicos que implican el plegamiento de proteínas. La inducción de FKBP5 ofrece un breve bucle de retroalimentación intracelular negativa, donde FKBP5 reduce su propia transcripción por lo que dificulta la translocación del complejo GR.33 modificando la resistencia a los GR. 53, 54 Los niveles elevados de glucocorticoides circulantes inducidos por estrés crónico interfiere con la señalización del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y aumenta la ansiedad. Tanto BDNF y los glucocorticoides regulan la liberación de corticotropina factor de liberación en el hipotálamo, por lo que se encuentra relación con los trastornos relacionados con el estrés, síntomas depresivos maternos prenatales, 55,56 además se reconoce que el cuidado materno regula la metilación del promotor GR en el hipocampo, que a su vez, regula la expresión de GR, en otras palabras, la capacidad de retroalimentación negativa de glucocorticoides, y las respuestas del eje HHA al estrés, 33

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

De ahí la importancia del análisis de los mecanismos epigenéticos de las experiencias estresante en la vida temprana y el condicionamiento del miedo y como pueden modificar la expresión de genes sin alterar la secuencia del ADN, 54 entre los hallazgos se ha identificado un polimorfismo en la región promotora de la transportador de la serotonina (SLC6A4) que modera la influencia de los acontecimientos estresantes de la vida y el maltrato infantil en la depresión. 43 Este mismo polimorfismo más tarde fue encontrado asociada con el TEPT en individuos que tenían una historia de maltrato infantil. 6, con lo que se ha demostrado que la estructura neuronal se ve comprometida en su función debida al abuso o negligencia infantil, tanto prenatal como postnatalmente como consecuencia a la reducción de la expresión del mARN y los niveles de proteína BDNF que persisten en la edad adulta. 55, 56 De ahí que la llamada epigenética intergeneracional cobre sentido como área de estudio pues la sensibilización de la respuesta fisiológica al estrés en la descendencia de individuos altamente traumatizados debido a la activación inmune por la actividad materna, induce un desequilibrio en los niveles de citoquinas,36, 50,60. Desde un punto de vista biológico, múltiples influencias ambientales en genes centrales distintos potencialmente redundantes pueden facilitar la capacidad de respuesta de adaptación, por lo que la detección temprana de dichas marcas epigenéticas permitiría avanzar en el desarrollo de estrategias preventivas para hacer frente a las secuelas de la exposición a trauma intergeneracional. 33 Es posible que los procesos inflamatorios durante el embarazo aumenten el riesgo para el desarrollo de los trastornos neuro-psiquiátricos en la descendencia. Debido a anomalías cerebrales morfológicas combinadas, mismas que pueden ser observadas en pacientes tanto con TEPT como en el autismo 35,36 y la esquizofrenia, con lo que se ha demostrado que la infección aguda puede inducir cambios en los niveles de citoquinas materna que a su vez afectan el desarrollo cerebral del feto 60. Esto ha permitido una mayor comprensión de los efectos en las neuronas granulares de la circunvolución dentada respecto a la consolidación de la memoria ante la

Revista Mexicana de Neurociencia

respuesta al estrés. El aprendizaje durante eventos estresantes evocan la activación concomitante de los recursos genéticos y NMDA-R , de este modo la activación de las vías MAPK y ERK que tienen a crear modificaciones de la cromatina, que conducen a cambios después de la traducción en las moléculas de histonas tales como el H3 que resulta en la formación de la doble modificación H3S10p- K14ac, y la posterior inducción de la transcripción génica de c-Fos y otros productos genéticos específicamente en las neuronas granulares del giro dentado. Estos eventos son fundamentales para la consolidación de la memoria en el hipocampo.1 Como se ha mencionado el TEPT se ha asociado con el desarrollo alterado del hipocampo, así como una disfunción de HHA. 57, 58, 59 Recientemente se encontraron diferencias epigenéticas de un glucocorticoide específico en neuronas del hipocampo en muestras obtenidas post-mortem de víctimas de suicidio con una historia de abuso infantil, lo que indica la participación de estos mecanismos de adaptación humana al estrés,60 asociados con una disminución de los niveles de los GR, así como de transcripciones del ARNm que llevan al empalme de los GR,26 implica que estas personas difieren en el nivel de riesgo a padecer TEPT. 61 La identificación de marcadores de riesgo, incluyendo los marcadores epigenéticos son un paso importante para la comprensión de los fundamentos biológico del riesgo a sufrir TEPT y puede dar lugar al desarrollo de herramientas para identificar a aquellos individuos en mayor riesgo de desarrollarlo. 61,62

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

Conclusión Los animales aprenden de las experiencias estresantes y memorias para enfrentar futuras ocurrencias, con fines de adaptación. La consolidación de estas memorias se ha demostrado que requieren señalización distinta y mecanismos epigenéticos en las neuronas de la sistema nervioso central. 6 El TEPT está relacionado etiológicamente con el estrés del medio ambiente con un importante componente epigenético, al que se han relacionado variaciones en la atención materna, mismas que regulan los GR en hipocampo y la metilación que a su vez, determina la expresión del GR en el hipocampo, y la eficiencia de la regulación de retroalimentación negativa de glucocorticoides como la hormona corticortopina hipotalámica 16 y la magnitud de la respuesta del eje HHA ante el estrés. Se reconocen factores genéticos, aunque los mecanismos de transformación no son claros aún y se desconoce si la regulación epigenética también explica la actividad del eje HHA en otras condiciones adversas que puedan explicar el por qué no todas las personas expuestas al trauma desarrollan el TEPT.62 De ahí la importancia de la correlación entre los factores riesgo y la activación fisiológica para la prevención de la enfermedad mental y el TEPT.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

9. 10. 11. 12. 13.

14. 15.

16. 17. 18. 19. 20.

Trollope AF, Gutièrrez-Mecinas M, Mifsud KR, Collins A, Saunderson EA, Reul JMHM. Stress, epigenetic control of gene expression and memory formation. Experimental Neurology 2012: 233: 3-11. Dzib-Goodin A. La evolución del aprendizaje: más allá de las redes neuronales. Revista Chilena de Neuropsicología 2013: 8: 20-25. Dzib-Goodin A. La arquitectura cerebral como responsible del proceso de aprendizaje. Revista Mexicana de Neurociencia 2013: 14: 81-85. Cain CK, Maynard GD, and Kehne JH. Targeting memory processes with drugs to prevent or cure PTSD. Expert Opinion on Investigational Drugs 2012: 21: 1323-1350. Kwapis JL, and Wood MA. Epigenetic mechanism in fear conditioning: implications for treating post-traumatic stress disorder. Trends in Neurosciences 2014: 37: 706-720. Voisey J, Young RM, Lawford BR, Morris CP. Progress towards understanding the genetics of posttraumatic stress disorder. Journal of Anxiety Disorders 2014: 28: 873-883. Pregelj P, Videtič A. Possible involvement of epigenetic mechanism in the neurobiology of the PTSD 2016: 21-30. In Wiederhold BK (ed) NATO science for peace and security series –E: human and societal dynamics 2016. Bersani FS, Morley C, Lindqvist D, Epel ES, Picard M, Yehuda R, Flory J, Bierer LM, Makotkine I, Abu-Amara D, Coy M, Reus VI, Lin J, Blackburn EH, Marmar C, Wolkowitz OM, Mellon SH. Mitochondrial DNA copy number is reduced in male combat veterans with PTSD. Progress in NeuroPsychopharmacology & Biological Psychiatry 2015: 64: 10-17. Mueller SG, NG P, Neylan T, Mackin S, Wolkowitz O, Mellon S, Yan X, Flory J, Yehuda R, Marmar CR, Weiner MW. Evidence for disrupted gray matter structural connectivity in posttraumatic stress disorder. Psychiatry Research: Neuroimaging 2015: 234: 194-201. Zovkic IB, and Sweatt JD. Epigenetic mechanism in learned fear: implications for PTSD. Neuropsychopharmacology Reviews 2012: 38: 77-93. Yehuda R, and LeDoux J. Response variation following Trauma: A translational neuroscience approach to understanding PTSD. Neuron Review 2007: 56: 19-32. Sipahi L, Wildman DE, Aiello AE, Koenen KC, Galea S, Abbas A, and Uddin M. Longitudinal epigenetic variation of DNA methyltransferase genes is associated with vulnerability to post-traumatic stress disorder. Psychological Medicine 2014: 44: 3165-3179. Yehuda R, Pratchett LC, Elmes MW, Lehrner A, Daskalakis NP, Koch E, Makotkine I, Flory JD, and Bierer LM. Glucocoticoid-related predictors and correlates of post-traumatic stress disorder treatment response in combat veterans. Interface Focus 2014: 4: DOI: http://dx.doi.org/10.1098/ rsfs.2014.0048. Thakur GS, Daigle Jr BJ, Dean KR, Zhang Y, Rodriguez-Fernandez M, Hammamieh R, Yang R, Jett M, Palma J, Petzold LR, and Doyle III FJ. Systems biology approach to understanding post-traumatic stress disorder. Molecular BioSystems 2015:11:980-993. Lindqvist D, Wokolowitz OM, Mellon S, Yehuda R, Flory JD, Henn-Haase C, Bierer LM, AbuAmara D, Coy M, Neylan TC, Makotkine I, Reus VI, Yan X, Taylor NM, Marmar CR, Dhabhar F. Proinflammatory milieu in combat-related PTSD is independent of depression and early life stress. Brain. Behavior, and Immunity 2014: 42:81-88. Labonté B, Azoulay N, Yerko V, Turecki G, and Brunet A. Epigenetic modulation of glucocorticoid receptors in posttraumatic stress disorder. Trasnslational Psychiatry 2014: 4: e368; doi:10.1038/ tp.2014.3. Sillivan SE, Vaissière T, Miller CA. Neuroepigenetic regulation of pathogenic memories. Neuroepiegenetics 2015: 1: 28-33. Bowers ME, and Yehuda R. Intergenerational transmission of stress in humans. Neuropsychopharmacology Reviews 2016: 41: 232-244. Daskalakis NP, De Kloet ER, Yehuda R, Malaspina D, and Kranz TM. Early life stress effects on glucocorticoid-BDNF interplay in hippocampus. Frontiers in Molecular Neuroscience 2015: http:// dx.doi.org/10.3389/fnmol.2015.00068. Agell N, Bachs O, Rocamora N, Villalonga P. Modulation of the Ras/Raf/MEK/ERK pathway by Ca2, and Calmodulin. Cellular Signalling 2002: 14: 649-654.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

21. Zho J, Nagarkatti P, Zhong Y, Ginsberg JP, Singh NP, Zhang J, Nagarkatti M. Dysregulation in 22.

23. 24. 25. 26.

27. 28.

29. 30. 31. 32. 33.

34. 35. 36. 37.

38. 39.

40.

microRNA expression is associated with alterations in immune functions in combat veterans with post-traumatic stress disorder. Plos One 2014: 23: e94075. doi: 10.1371/journal.pone.0094075. Vokojevic V, Kolassa IT, Fastenrath M, Gschwind L, Spalek K, Milnik A, Heck A, Vogler C, Wilker S, Demougin P, Peter F, Atucha E, Stetak A, Roozendaal B, Elbert T, Papassotiropoulos, A, and de Quervain DJF. Epigenetic modification of the glucocorticoid receptor gene in linked to traumatic memory and post-traumatic stress disorder risk in genocide survivors. The Journal of Neuroscience 2014: 34: 10274-10284. Koshibu K, Gräff J, and Mansuy IM. Nuclear protein phospahtasa-1: an epigenetic regulator of fear memory and amygdala long term potentiation. Neuroscience 2011: 173: 30-36. Navarro-Mateu F, Escámez T, Koenen KC, Alonso J, Sánchez-Meca J. Meta-Analyses of the 5-HTTLPR polymorphisms and post-traumatic stress disorder. Plos One 2016: 8: e66227. doi:10.1371/journal.pone.0066227. Yehuda R, Koenen KC, Galea S, and Flory JD. The role of genes in defining a moleular biology of PTSD. Disease Markers 2011: 30: 67-76. Yehuda R, Flory JD, Bierer LM, Henn-Haase C, Lehrner A, Desrnaud F, Makotkine I, Daskalakis NP, Marmar CR, and Meaney MJ. (Lower methylation of glucocorticoid receptor gene promoter 1F in peripheral blood of veterans with posttraumatic stress disorder. Biological Psychiatry 2014: 77: 356-364. Dzib-Goodin A. La evolución del aprendizaje: más allá de las redes neuronales. Revista Chilena de Neuropsicología 2013: 8: 20-25. Schechter DS, Moser DA, Paoloni-Giacobino A, Stenz L, Gex-Fabry M, Aue T, Adouan W, Cordero MI, Suardi F, Manini A, Rossignol AS, Merminod G, Anseret F, Dayer AG, and Rusconi Serpa S. Methylation if NR·C1 is related to maternal PTSD, parenting stress and maternal prefontal cortical activity in response to child separation among mothers with violence exposure. Frontiers in Psychology 2015 http://dx.doi.org/10.3389/fpsyg.2015.00690. Novakovic V, Sher L, Lapidus KAB, Mindes J, Golier JA, and Yehuda R.Brain stimulation in posttraumatic stress disorder. European Journal of Psychotraumatology. 2011: 2: 5609 DOI: 10.3402/ejpt.v2i0.5609 Yahyavi St, Zarghami M, Marwah U. A review on the evidence of transgenerational transmission of posttraumatic stress disorder vulnerability. Revista Brasileira de Psiquiatria 2014: 4: 89-94. Bader HN, Bierer LM, Lehrner A, Makotkine I, Daskalakis NP, and Yehuda R. Maternal age at Holocaust exposure and maternal PTSD independently influence urinary cortisol levels in adult offspring. Frontiers Endocrinology 2014: DOI: 10.3389/fendo.2014.00103. McFarlane AC, Barton CA, Yehuda R, Wittert G. Cortisol response to acute trauma and risk of posttraumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology 2011: 36: 720-727. Yehuda R, Daskalakis NP, Desarnaud F, Makotkine I, Lehrner AL, Koch E, Flory JD, Buxbaum JD, Meaney MJ, and Bierer LM. Epigenetic biomarkers as predictors and correlates of symptom improvement following psychotherapy in combat veterans with PTSD. Frontiers in Psychiatry 2013: 27: doi: 10.3389/fpsyt.2013.00118. Martínez JM, Garaki A, Yehuda R, and Gorman, JM. Proinflammatory and “resiliency” proteins in the CSF of patients with major depression. Depression and Anxiety 2012:1: 32-38. Dzib-Goodin A, El virus HHV-6 y sus efectos en el neurodesarrollo: un estudio de caso. Revista Mexicana de Neurociencia 2012: 13: 150-153. Dzib-Goodin A, Sanders L. Relación entre la infección viral, citoquinas y transtornos del neurodesarrollo. Revista Mexicana de Neurociencia. 2014: 15: 218-223. Bersani FS, Wolkowitz OM, Lindqvist D, Yehuda R, Flory J, Bierer LM, Makotine J, Abu-Amara D, Coy M, Reus VI, Epel ES, Marmar C, Mellon SH. Global arginine bioavailability, a marker of nitric oxide synthetic capacity , is decreased in PTSD and correlated with symptom severity and markers inflammation. Brain, Behavior, and Immunity 2016: 52: 153-160. Fani N, Zing TZ, Reiser E, Binder EB, Jovanovic T, Bradley B, and Ressler KJ. FKBP5 genotype and structural integrity of the posterior cingulum. Neuropsychopharmacology 2013: 39: 1206-12013. Chalavi S, Vissia EM, Giesen ME, Nijenhuis ERS, Draijer N, Narker GJ, Veltman DJ, Reinders AATS. Similar cortical but not subcortical gray matter abnormalities in women with posttraumatic stress disorder with versus without dissociative identity disorder. Psychiatry Research: Neuroimaging 2015: 231: 308-319. Dzib-Goodin A. La arquitectura cerebral como responsible del proceso de aprendizaje. Revista Mexicana de Neurociencia 2013: 14: 81-85.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

41. Almli, LM, Stevens JS, Smith AK, Kilaru V, Meng Q, Flory J, Abu-Amara D, Hammamieh A, Yang

42. 43.

44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52.

53. 54.

55.

56. 57.

R, Mercer KB, Binder EB, Bradley B, Hamilton S, Jett M, Yehuda R, Marmar CH, and Ressler KJ. Genome-Wide identification risk variante for PTSD in a methylation quantitative trait locus and confers decreased cortical activation to fearful faces. American Journal of Medical Genetics Neuropsychiatric Genetics 2015: 168B: 327-336. Brand SH, Engel SM, Canfield RL, and Yehuda R. The effect of maternal PTSD following in utero trauma exposure on behavior and temperament in the 9-month-old infant. Annals of New York Academy of Science 2006:1071:454-458. Perroud N, Paoloni-Giacobino A, Prada P, Olié E, Salzmann A, Nicastro R, Guillaume S, Mouthon D, Stouder C, Dieben K, Huguelet P, and Malafosse A. Increased methylation of glucocorticoid receptor gene (NR3C1) in adults with a history of child maltreatment: a link with the severity and type of trauma. Translational Psychiatry 2011: 1: e59; doi:10.1038/tp.2011.60. Lehrner A, Flory JD, Bierer LM, Makotkine I, Marmar CR, Yehuda R. Sexual dysfunction and neuroendocrine correlates of posttraumatic stress disorder in combat veterans: preliminary findings. Psychoneuroendocrinology 2016: 63:271-275. Rahn EJ, Guzman-Karlsson MC, Sweatt JD. Cellular, molecular, and epigenetic mechanisms in nonassociative conditioning: implication for pain and memory. Neurobiology of Learning and Memory 2013: 105: 133-150. 46. Zovkic IB, Meadows JP, Kaas GA, and Sweatt D. Interindividual variability in stress susceptibility: a role epigenetic mechanisms in PTSD. Frontiers in Psychiatry 2013: 4: http://dx.doi.org/10.3389/ fpsyt.2013.00060. Almli LM, Fani N, Smith AK, and Ressler KJ. Genetic approaches to understanding post-traumatic stress disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology 2014: 17 355-370. Lehrner A, Bierer LM, Passarelii V, Pratchett LC, Flory JD, Bader HN, Harris IR, Bedi A, Daskalakis NP, Makotkine I, Yehuda R. Maternal PTSD associates with greater glucocorticoid sensitivity in offspring of Holocaust survivors. Psychoneuroendocrinology 2014:40: 213-220. Yehuda R, Daskalakis NP, Bierer LM, Bader HN, Klengel T, Holsboer F, and Binder EB. Holocaust exposure induced intergenerational effects on FKBP5 methylation. Biological Psychiatry 2015: DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.08.005 Bierer, LM, Bader HN, Daskalakis NP, Lehrner AL, Makotkine I, Seckl JR, Yehuda R. Elevantion of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 activity in Holocaust survivor offspring: evidence for an intergenerational effect of maternal trauma exposure. Psychoneuroendocrinology 2014: 48: 1-10. Dupont C, Armant DR, Brenner CA. Epigenetics: definition, mechanisms and clinical perspective. Seminars in Reproductive Medicine 2009: 27: 351-357. Perroud N, Paoloni-Giacobino A, Prada P, Olié E, Salzmann A, Nicastro R, Guillaume S, Mouthon D, Stouder C, Dieben K, Huguelet P, and Malafosse A. Increased methylation of glucocorticoid receptor gene (NR3C1) in adults with a history of child maltreatment: a link with the severity and type of trauma. Translational Psychiatry 2011: 1: e59; doi:10.1038/tp.2011.60. Sabbagh JJ, O´Leary III JC, Blair LJ, Klengel T, Nordhues BA, Fontaine SN, Binder EB, Dickey CA. Age-associated epigenetic upregulation of the FKBP5 gene selectively impairs stress resilience. Plos One 2014: DOI: 10.1371/journal.pone.0107241 Yang X, Ewald ER, Huo Y, Tamashiro KL, Salvatori R, Sawa A, Wand GS, and Lee RS. Glucocorticoidinduced loss of DNA methylation in non-neuronal cells and potential involvement of DNMT1 in epigenetic regulation of Fkbp5. Biochemical and Biophysical Research Communications 2016: 420: 570-575. Moser DA, Paolo Giacobino, A, Stenz L, Adouan Wa, Manini A, Suardi F, Cordero MI, Vital M, Rossignol AS, Rusconi-Serpa S, Ansermet F, Dayer AG, Schechter DS. BDNF methylation andmaternal brain activity in a violence-related sample. Plos One 2015: 10: doi:10.1371/journal. pone.0143427. Stankiewicz, AM, Swiergiel AH, Lisowski P. Epigenetics of stress adaptations in the brain. Brain Research Bulletin 2013: 98: 76-92. Almli, LM, Stevens JS, Smith AK, Kilaru V, Meng Q, Flory J, Abu-Amara D, Hammamieh A, Yang R, Mercer KB, Binder EB, Bradley B, Hamilton S, Jett M, Yehuda R, Marmar CH, and Ressler KJ. Genome-Wide identification risk variante for PTSD in a methylation quantitative trait locus and confers decreased cortical activation to fearful faces. American Journal of Medical Genetics Neuropsychiatric Genetics 2015: 168B: 327-336.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Revisión. Sistemas biológicos involucrados en el trastorno de estrés post traumático

58. Kaminsky Z, Wilcox HC, Eaton WW, Van Eck K, Kilaru V, Jovanovic T, Klengel T, Bradley B, Binder EB, 59. 60. 61.

62.

Ressler KJ, and Smith AK. Epigenetic and genetic variation at SKA2 predict suicidal behavior and post-traumatic stress disorder. Translational Psychiatry 2015: 5: e627 doi:10.1038/tp.2015.105. Marinova Z, and Maercker A. Biological correlates of complex posttraumatic stress disorder-state of research and future directions. European Journal of Psychotraumatology 2015: 6: 25913 - http:// dx.doi.org/10.3402/ejpt.v6.25913. Smolders S, Smolders SMT, Swinnen N, Gärtner A, Rigo JM, Legendre P, and Brône B. Maternal immune activation evoked by polyinosinic:polycytidylic acid does not evoke microglial cell activation in the embryo. Fronters in Cellular Neuroscience. 2015: 9: doi: 10.3389/fncel.2015.00301. Bersani FS, Lindqvist D, Mellon SH, Epel ES, Yehuda R, Flory J, Henn-Hasse C, Bierer LM, Makotkine I, Abu-Amara D, Coy M, Reus VI, Lin J, Blackburn EH, Marmar C, Wolkowitz OM. Association of dimensional psychological health measures with telomere length in male war veterans. Journal of Affective Disorders 2016: 190: 537-542. Zovkic IB, Meadows JP, Kaas GA, and Sweatt D. Interindividual variability in stress susceptibility: a role epigenetic mechanisms in PTSD. Frontiers in Psychiatry 2013: 4: http://dx.doi.org/10.3389/ fpsyt.2013.00060.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 83-97

Reporte de caso. Reporte de Malformación aneurismática de la vena de Galeno

Reporte de caso Mauricio Armando Esqueda Liquidano1; Alejandro Martinez-Cano1; Erick Ariñez Barahona1; Kleber GonzalezEcheverria1; Lilia Esqueda Liquidano2, Eduardo FloresÁlvarez1

Malformación aneurismática de la vena de Galeno. Reporte de un caso y revisión de la literatura Vein of Galen Aneurysmal Malformation. Case report and literature review

Servicio de Neurocirugía Pediátrica. Hospital General de México O.D. 2 Escuela Médico Naval. Secretaria de Marina-Armada de México.

Resumen La malformación aneurismática de la Vena de Galeno se define como una fistula arteriovenosa entre las arterias coroideas y la vena prosencefálica media de Markowski. La sintomatología se desarrolla en el periodo neonatal y depende de la arquitectura vascular al momento del diagnóstico. El abordaje radiológico inicial debe realizarse mediante ultrasonografía transfontanelar por no representar ningún riesgo para el paciente. La resonancia magnética brinda una mejor definición de la arquitectura de los vasos y las estructuras neurales circundantes. La angiografía está reservada para casos con indicación terapéutica. En la actualidad el manejo de esta patología es multidisciplinario.

Palabras clave Malformación de la Vena de Galeno. Malformación congénita. Embolización. Neurocirugía

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 98-106

Reporte de caso. Reporte de Malformación aneurismática de la vena de Galeno

Abstract Vein of Galen aneurismal malformation is a arteriovenous fistula between choroidal arteries and the prosencephalic vein of Markowski. Symptomatology is developed in the neonatal period, and depend of vascular architecture at the moment of diagnostic. The initial radiological approach begins with a transfontanelar ultrasound imaging because it does not represent a risk for the patient; although magnetic resonance imaging is better for defining the vascular architecture and surrounding neural structures. The cerebral vascular angiography is reserved for cases with therapeutic indication. The management of this pathology is multidisciplinary.

Keywords Vein of Galen malformation. Congenital malformation. Embolization. Neurosurgery

Correspondencia: Dr. Mauricio Armando Esqueda Liquidano. Dr. Balmis No.148, Cuauhtémoc, Doctores, 06726 Ciudad de México, D.F. 01 55 2789 2000 Servicio de Neurocirugía Pediátrica. Hospital General de México O.D. E-mail: mauricioesqueda@hotmail.com.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 98-106

100

Reporte de caso. Reporte de Malformación aneurismática de la vena de Galeno

Introducción La malformación aneurismática de la vena de Galeno es una rara anormalidad congénita que puede causar profundo impacto en la morbilidad y mortalidad, particularmente en los neonatos pero también en niños de mayor edad. Constituye aproximadamente el 1% de todas las lesiones vasculares, sin embargo, representan el 30% de las malformaciones vasculares de los pacientes en edad pediátrica1. La malformación ocupa el espacio subaracnoideo del velum interpositum y de la cisterna cuadrigeminal. Dicha lesión se caracteriza por la presencia de una vena embrionaria precursora de la vena de Galeno (Vena de Markowski) y shunts arteriales anómalos desde arterias normalmente desarrolladas pero extremadamente dilatadas de la circulación anterior o posterior2. Las manifestaciones clínicas son muy variables, y condicionan el pronóstico y la necesidad de tratamiento. Éste consistirá en el tratamiento sintomático y en el tratamiento directo sobre la lesión mediante cirugía o terapia endovascular, aunque aún no existe un paradigma definitivo y universal3.

Reporte de caso Masculino de tres meses de edad, originario del Distrito Federal, producto de la segunda gesta, que en su control prenatal contaba con un estudio ecográfico a las 25 semanas de gestación (SDG) reportado como normal, nacido por parto a las 40 SDG con un peso de 3,100 g y un perímetro cefálico (PC) de 33.5 cm. Veinte días previos a su ingreso hospitalario la madre notó aumento del PC e irritabilidad por lo que buscó atención médica. Al ingreso tenía un peso de 6,250 g (percentila 10), talla 60 cm (percentila 50) el PC en 47 cm (percentila > 97), con separación de suturas craneales, presencia

Revista Mexicana de Neurociencia

de red venosa colateral en región frontal, ojos en sol naciente y desproporción cráneo corporal. Se le realizaron estudios de ultrasonografía (US) transfontanelar con transductor multifrecuencia de 7 a 10 MHz con evaluación Doppler color y análisis espectral (Figura 1A, 2A); resonancia magnética (RM) en secuencias T1 previo y posterior a la administración de Gadolinio, T2, FLAIR y secuencias angiográficas 2D y 3D TOF con reconstrucciones volumétricas y angiografía por substracción digital con arco (Figura 1B, 2B, C, D). Ambos resultados concluyeron la presencia de una malformación vascular de la vena de Galeno. Se ingresó a terapia intensiva neonatal con datos de hipertensión endocraneal, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal aguda (Figura 3); 3 días posterior a su ingreso fallece por choque cardiogénico.

Discusión La vena de Galeno es un tronco venoso formado por la unión de cuatro venas a finales de la 12da semana de gestación, las dos cerebrales internas y las dos basales de Rosenthal alrededor del esplenio del cuerpo calloso hasta terminar en el seno recto, manteniéndose como un puente entre el sistema venoso profundo y los senos venosos durales4. Su malformación fue descrita por vez primera en 1937 por Jaeger como una malformación “aneurismática”, sin conocer las bases embriológicas y fisiopatológicas de su desarrollo. Actualmente se sabe que este tipo de malformación vascular, desarrollada entre la 8va y 11va semana de gestación, es una fistula arterio-venosa verdadera irrigada por arterias nutricias y drenada hacia una vena fetal persistente llamada prosencefálica media de Markowski, en honor al anatomista polaco que la describió por primera vez entre los años 1911 a 1922 2,5. La fisiopatología de esta malformación vascular corresponde a una falla en la degeneración de las fistulas arteriovenosas primitivas fetales entre

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 98-106

Reporte de caso. Reporte de Malformación aneurismática de la vena de Galeno

101

Figura 1. (A). Corte coronal de USG transfontanelar donde se observa el flujo elevado intracavitario de la MAVG y la aferencia nutricia bilateral (flechas) proveniente de las arterias coroideas anteriores. (B) IRM TOF (Time of Flight) 3D donde se observa la múltiple aferencia nutricia de la circulación cerebral anterior (arterias coroideas anteriores y artería pericallosa), así como la estenosis del seno recto en su porción distal (flecha).

la irrigación arterial de alto flujo, proveniente de la circulación cerebral anterior y posterior, y la persistencia de la vena prosencefálica de Markowski. Cuando se trata de la circulación arterial anterior, el flujo proviene de las arterias coroidea anterior y pericallosa, siendo esta última la más importante en cuanto a frecuencia de presentación. La circulación posterior contribuye con ramas provenientes de la arteria cerebral posterior, incluyendo la arteria coroidea posterior y callosa posterior, y ramas penentrantes de la arteria comunicante posterior6. Las anomalías venosas asociadas a este mal desarrollo vascular corresponden a un seno recto estenótico, duplicado o ausente, la presencia de una tórcula accesoria, senos transversos estenosados, persistencia del seno falcino y , en menor frecuencia, la presencia de un seno recto accesorio, también denominado vena parietooccipital7. En cuanto a su clasificación fisiopatológica existen dos grupos fundamentales: la malformación aneurismática de la Vena de Galeno (MAVG), ya descrita con anterioridad, y la dilatación aneurismática de la Vena de Galeno (DAVG). Esta

Revista Mexicana de Neurociencia

última se define como un grupo de malformaciones arteriovenosas piales o durales con drenaje hacia una vena de Galeno dilatada, generalmente de causa adquirida y con baja frecuencia de presentación en la edad pediátrica2. Actualmente se han definido tres clasificaciones de la MAVG considerando los hallazgos angiográficos, la clasificación de Litvak, la de Yasargil y la de Lasjaunias. La primera de ellas realizada por Litvak en 1960 dividió la MAVG en aneurismas, malformaciones arteriovenosas puras y mixtas8. El poco uso y popularidad de esta clasificación es debido a que no manifiesta una asociación práctica de la sintomatología clínica, el tratamiento y pronóstico de los pacientes. A diferencia de Litvak, Yasargil provee en su clasificación una descripción extensa de las arterias nutricias y del patrón de drenaje venoso, así mismo, categoriza las rutas quirúrgicas basadas en estos hallazgos anatómicos vasculares brindando un sistema aplicable al tratamiento microquirúrgico6. Por su parte, la clasificación de Lausjanias, quien divide a las MAVG de tipo coroideo y tipo mural, enfatiza la localización y volumen de las

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 98-106

102

Reporte de caso. Reporte de Malformación aneurismática de la vena de Galeno

Figura 2. (A). Corte sagital de USG transfontanelar donde se observa los aportes vasculares de la arteria pericallosa (flecha) a la MAVG. (B) IRM FLAIR corte sagital donde se observa la dilatación de la Vena de Galeno en la cisterna cuadrigémina con drenaje hacia el seno recto (flecha) y seno recto accesorio (doble flecha).(C,D).TOF 3D se observa la múltiple aferencia nutricia de la circulación cerebral anterior y posterior, estenosis del seno recto, persistencia del seno falcino y tórcula accesoria. Arteria pericallosa (Ar.Per.). Seno recto (S.R). Seno recto accesorio (S.R.A). Arterias coroideas (Ar. Cor.)

Figura 3. Radiografía de tórax anteroposterior donde se muestra un crecimiento cardiaco a expensas de cavidades derechas. El incremento en la precarga debido a la MAVG origina un crecimiento del atrio derecho con el consecuente desarrollo de hipertensión pulmonar y falla cardiaca congestiva.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 98-106

Reporte de caso. Reporte de Malformación aneurismática de la vena de Galeno

103

Figura 4. Esquema de los tipos de malformación arteriovenosa de Galeno según Lasjaunias. (A) Tipo 1 (coroidal): Irrigación de arterias coroidales anteriores y posteriores de manera bilateral o unilateral, arterias de la circulación anterior (arteria pericallosa), arterías talamoperforantes, coliculares o cuadrigeminales. (B) Tipo 2 (mural): Existen fistulas únicas o múltiples en el margen inferolateral de la pared de la vena prosencefálica media. Se nutre de manera unilateral o bilateral de las arterias coroideas posteriores, coliculares o cuadrigeminales. Malformación arteriovenosa de Galeno (MAVG). Seno recto accesorio (S.R.A). Tórcula accesoria (T.A). Seno transverso (S.T). Seno recto (S.R). Seno sigmoide (S.S). Artería pericallosa (A. Per. Call.). Artería coroidea anterior (A. Cor. Ant.). Artería coroidea posterior (A. Cor. Post.)

fistulas, lo que brinda un sistema más aplicable a los tratamientos endovasculares (Figura 4)7. La sintomatología es variable, encontrándose correlacionada con la edad de presentación y la fisiopatología de la MAVG. En 1964, Gold et al. describen la presentación clínica en 3 grupos de pacientes, categorizándolos en neonatos (nacimiento al primer mes de vida), infantes (primer mes de vida a los 2 años) y niños o jóvenes (2 a los 16 años)9. En el periodo neonatal, la sintomatología está relacionada con falla severa cardiorespiratoria secundaria un secuestro del flujo sanguíneo por la MAVG hasta en un 94% de casos10. La mortalidad asociada a este periodo en el pasado era cercana al 100%, aunque actualmente, con el advenimiento de la terapia endovascular ha disminuido a menos del 50% según las series reportadas 7,11. En contraste al periodo neonatal, durante la infancia se presentan manifestaciones cardiacas leves o moderadas debido al menor número de fistulas, y por ende un menor secuestro del volumen sanguíneo total por parte de la MAVG. Es más común la presencia Revista Mexicana de Neurociencia

de crisis convulsivas e hidrocefalia, esta última debido a la obstrucción del acueducto de Silvio por el crecimiento y compresión de la MAVG. En la juventud la presentación clínica se caracteriza por cefalea, síncope de esfuerzo, crisis convulsivas y hemorragia subaracnoidea, por lo que se debe realizar siempre un diagnóstico diferencial entre una DAVG, debido a una mayor frecuencia de presentación durante esta etapa pediátrica 9,12. El diagnóstico prenatal de la MAVG se sospecha por ultrasonografía y se confirma mediante la realización de doppler color. Esto permite una adecuada planeación del alumbramiento en un centro de tercer nivel que cuente con los recursos tecnológicos y humanos necesarios para la atención del neonato 13. En cuanto al diagnóstico postnatal, el US transfontanelar con doppler color es un excelente y rápido método de valoración inicial que ofrece información sobre el flujo sanguíneo, y en algunos casos, permite una descripción de los vasos Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 98-106

104

Reporte de caso. Reporte de Malformación aneurismática de la vena de Galeno

involucrados4. La tomografía de cráneo simple ofrece poca información de la arquitectura vascular, y la administración de contraste se encuentra limitada a un acceso venoso y cargas disminuidas aceptables del mismo en el neonato. La RM define el tamaño y morfología de la MAVG, así como el daño al parénquima cerebral circundante lo cual es importante para el pronóstico funcional del paciente; la angioresonancia nos ofrece una idea de la arquitectura vascular de la lesión facilitando la planificación terapéutica endovascular o quirúrgica14. La angiografía cerebral es el estándar de oro para definir las arterias y los puntos de unión con la MAVG, el grado de fístula y morfología del drenaje venoso. Si la detección de la MAVG se realiza en el periodo prenatal, es imperativo preservar la arteria umbilical ya que ofrece el mejor acceso vascular en el periodo neonatal. La cateterización de la arteria umbilical se puede realizar al tercer día de vida, y aunque el acceso femoral es posible, existe un mayor riesgo de isquemia de extremidades inferiores debido al pequeño tamaño de la arteria15. La radiografía de tórax es de utilidad para identificar una posible cardiomegalia secundaria a una insuficiencia cardiaca congestiva.

para la obliteración de la MAVG. El objetivo de esta técnica es disminuir el flujo en la vena de Galeno, induciendo una trombosis progresiva de la vena malformada con obliteración de las fistulas7. Actualmente el tratamiento quirúrgico es poco utilizado debido a la alta morbilidad y mortalidad reportada. Su mayor utilidad radica en corregir las complicaciones (drenaje de hematoma o hidrocefalia) de una embolización fallida3,7. El tratamiento con Gamma Knife parece ser complementario en ciertos casos seleccionados, pero debido a la escasa literatura existente, no está consensuado su uso16.

El tratamiento de pacientes con MAVG depende de la edad, la sintomatología y la arquitectura vascular al momento del diagnóstico. El tratamiento médico se limita principalmente al control de la insuficiencia cardiaca congestiva, y cuando esta es refractaria, es procedente la realización de una embolización parcial (30-50%) de la MAVG para su control7, 11 . Las diferentes técnicas para el manejo de la embolización intravascular son por via transarterial, transvenosa o transtorcular. En la vía transarterial se cateteriza la arteria umbilical, si persiste, o bien la arteria femoral. El material utilizado para la embolización arterial va desde el cianocrilato, onyx y microcoils, aunque con estos últimos, debido a su aplicación prolongada, existe el riesgo de ruptura vascular11. El abordaje transvenoso, vía femoral o yugular, o transtorcular, se utiliza solo cuando el abordaje arterial no es posible de realizar o ha sido insuficiente

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 98-106

Reporte de caso. Reporte de Malformación aneurismática de la vena de Galeno

105

Conclusión La vena de Galeno es un tronco venoso formado por la unión de cuatro venas, correspondiendo a una falla en la degeneración de las fistulas arteriovenosas primitivas fetales. Debido a que la sintomatología es variable, debe procurarse diagnóstico temprano siendo el US transfontanelar con doppler color un adecuado método de valoración inicial; sin embargo, la angiografía cerebral es el estándar de oro para definir las arterias y los puntos de unión con la MAVG, grado de fístula y morfología del drenaje venoso. El tratamiento de pacientes con MAVG depende de la edad, sintomatología y arquitectura vascular al momento del diagnóstico.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 98-106

106

Reporte de caso. Reporte de Malformación aneurismática de la vena de Galeno

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6.

7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

Horowitz MB, Jungreis CA, Quisling RG, Pollack I. Vein of Galen Aneurysms: A review and current perspective. Am J Neuroradiol. 1994;15:1486-96. Alvarez H, Garcia Monaco R, Rodesch G, Sachet M, Krings T, Lasjaunias P: Vein of galen aneurysmal malformations. Neuroimaging Clin N Am. 2007;17:189–206. Lylyk P, Viñuela F, Dion JE, Duckwiler G, Guglielmi G, Peacock W, et al. Therapeutic alternatives for vein of Galen vascular malformations. J Neurosurg. 1993;78:438-45. Gailloud P, O’Riordan DP, Burger I, Levrier O, Jallo G, Tamargo RJ, et al: Diagnosis and management of vein of galen aneurysmal malformations. J Perinatol. 2005; 25:542–551. Raybaud CA, Strother CM, Hald JK: Aneurysms of the vein of Galen: embryonic considerations and anatomical features relating to the pathogenesis of the malformation. Neuroradiology. 1989;31:109–128. Yaşargil MG: AVM of vein of Galen region, in: Microneurosurgery: AVM of the Brain, Clinical Considerations, General and Special Operative Techniques, Surgical Results, Nonoperated Cases, Cavernous and Venous Angiomas, Neuroanesthesia. Georg Thieme, Stuttgart, Germany, 1988, Vol IIIB, pp 323–354 Lasjaunias PL, Chng SM, Sachet M, Alvarez H, Rodesch G, Garcia-Monaco R: The management of vein of Galen aneurysmal malformations. Neurosurgery. 2006; 59 (5 Suppl 3):S184–S194. 8. Litvak J, Yahr MD, Ransohoff J: Aneurysms of the great vein of Galen and midline cerebral arteriovenous anomalies. J Neurosurg. 1960;17:945–954. Gold A, Ransohoff J, Carter S: Vein of Galen malformation. Acta Neurol Scand. 1964;Suppl 40 (11 Suppl):1–31. Lylyk P, Viñuela F, Dion JE, Duckwiler G, Guglielmi G, Peacock W, et al. Therapeutic alternatives for vein of Galen vascular malformations. J Neurosurg. 1993;78:438-45. Gupta AK, Rao VR, Varma DR, Kapilamoorthy TR, Kesavadas C, Krishnamoorthy T, et al: Evaluation, management, and long-term follow up of vein of Galen malformations. J Neurosurg. 2006;105:26– 33. Amacher AL, Shillito J Jr. The syndromes and surgical treatment of aneurysms of the great vein of Galen. J Neurosurg. 1973;39: 89-98. Helin KS, Chaoui R, Bollmann R. Prenatal diagnosis of an aneurysm of the vein of Galen with threedimensional color power angiography. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000;15:333-6. Brunelle F: Brain vascular malformations in the fetus: diagnosis and prognosis. Childs Nerv Syst. 2003;19:524–528. Lasjaunias P: Vein of Galen aneurysmal malformation, in Vascular Diseases in Neonates, Infants and Children. Springer-Verlag, Berlin- Heidelberg, 1997, p 67 Payne BR, Prasad D, Steiner M, Bunge H, Steiner L: Gamma surgery for vein of Galen malformations. J Neurosurg 2000. 93: 229–236.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 98-106

Reporte de caso. Microhemorragia cerebral en hiperleucocitosis

107

Reporte de caso Colomo Padilla Ana Liz1, Gómez Garza Gilberto2, Juan Alfonso Cruz Hernández 3 1

Radióloga pediatra. Instituto Nacional de Pediatría. Ciudad de México. 2 Radiólogo de Resonancia Magnética. Instituto Nacional de Pediatría. Ciudad de México. 3 Residente de oncología pediátrica. Instituto Nacional de Pediatría. Ciudad de México.

Microhemorragia cerebral como manifestación de hiperleucocitosis en leucemia pediátrica Cerebral microbleed as a manifestation of hyperleukocitosis in pediatric leukemia

Resumen Introducción:

La leucemia es la malignidad más frecuente en pediatría. El inicio de la enfermedad puede ser inespecífico, con signos y síntomas variados, muchos casos se presentan con fiebre, sangrados y fatiga. La hiperleucositosis, definida como un recuento mayor a 100,000/mm3 puede ser la manifestación inicial en un 10-18% y factor de riesgo para sangrado espontáneo en el pulmón o cerebro. La resonancia magnética es superior a otras técnicas de imagen para el diagnóstico de las microhemorragias cerebrales al demostrar las características evolutivas en la señal del hematoma.

Caso clínico:

Paciente femenino de 15 años que acudió para atención por hipermenorrea, previamente al ingreso al Instituto se detectaron adenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia, fatiga, un recuento leucocitario de 640,100/µL y antígenos específicos positivos para leucemia. Como parte del abordaje, se le realizó una resonancia magnética cerebral que demostró lesiones multifocales cerebrales y cerebelares sugestivas de microhemorragias en estadio agudo. Se inició tratamiento con leucoaferesis en dos sesiones, disminuyendo la cuenta celular a 200,000/µL leucocitos. En la resonancia magnética de control a los 21 días las microhemorragias se hicieron más aparentes con cambios de señal propios de un estadio subagudo tardío, sin cambios significativos en el tamaño.

Conclusión:

Palabras clave Hiperleucocitosis, leucemia, microhemorragia, cerebral, resonancia magnética

Revista Mexicana de Neurociencia

El reconocimiento y manejo temprano de la hiperleucocitosis en leucemia pediátrica es primordial para evitar complicaciones graves y potencialmente fatales como la hemorragia cerebral y pulmonar. La resonancia magnética es el estudio de elección para el diagnóstico de la microhemorragia cerebral en la edad pediátrica, las diferentes secuencias permiten caracterizar los cambios de sangrado en el parénquima, debido a los productos de degradación de la hemoglobina en sus diferentes estadios, además de no exponer a los pacientes a radiación ionizante.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 107-115

108

Reporte de caso. Microhemorragia cerebral en hiperleucocitosis

Abstract Introduction: Leukemia is the most common pediatric malignancy.

The beginning of the disease is often non-specific, with a variety of signs and symptoms, commonly manifestated as fever, bleeding and fatigue. Hyperleukocytosis is defined as a cell count greater than 100,000/mm3 and could be the initial manifestation of leukemia in 10 to 18% of the cases and a risk factor for spontaneous bleeding in organs such as brain and lungs. MRI is the most sensitive imaging technique for the diagnosis of brain microhemorrhages since demonstrates the evolutionary characteristics of hematoma.

Case: A 15 year old female with a history of hypermenorrhea was

detected with generalized lymphadenopathy, hepatosplenomegaly, a white blood cell count of 640,100/µL and positive leukemia specific antigens before her admission to the Institute. As part of the approach, a brain MRI was obtained showing multifocal lesions suggesting brain and cerebellar microhemorrhages on acute stage. Treatment was established with two sessions of leukapheresis, diminishing the cell count to 200,000/µL. In a control MRI performed 21 days later the microhaemorrhages became more apparent with typical signal characteristics of a late-subacute stage, without a significant change in volume.

Conclusion: The early recognition and management of pediatric

leukemia hyperleukocytosis is essential to avoid serious and potentially fatal complications such as cerebral and lung hemorrhage. MRI is the study of choice for the diagnosis of brain microhaemorrhage in children, given that the varying sequences can characterize the changes of incipient bleeding in the parenchyma that are often subtle due to degradation products of hemoglobin at different stages, in addition to the lack of patient exposure to ionizing radiation.

Keywords Hyperleukocytosis, Leukemia, Microhaemorrhage, Cerebral MRI

Correspondencia: Dr. Gilberto Gómez Garza. Servicio de Resonancia Magnética, Instituto Nacional de Pediatría. Insurgentes Sur 3700-C, Colonia Insurgentes Cuicuilco Delegación Coyoacán CP 04530 Tel.: 10840900. Correo electrónico: ggomezgarza@gmail.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 107-115

Reporte de caso. Microhemorragia cerebral en hiperleucocitosis

Introducción La leucemia es el cáncer más frecuente en pediatría, a nivel mundial cada año se presentan entre 20 a 30 casos por millón en menores de 15 años 1. En México, aunque no existe una cifra exacta sobre su incidencia, un estudio realizado en la Ciudad de México entre 2006 y 2007 reveló una tasa de incidencia anual promedio de 57.6 por millón, con un pico de aparición entre 1 y 4 años de edad 1. El inicio de la enfermedad puede ser inespecífico con signos y síntomas variados, en muchos casos se presenta con fiebre, sangrados y fatiga. La hiperleucositosis, definida como un recuento leucocitario mayor a 100,000 leucocitos puede ser la manifestación inicial en el 10 - 18% 2. Cuando esto ocurre, existe un franco incremento del riesgo de trombosis y hemorragia debido a la leucoestasis producida por el acúmulo de blastos en los vasos de pequeño calibre. Los sitios más comúnmente afectados son el cerebro y los pulmones 2. Un recuento mayor a 400.000 leucocitos eleva aún más las posibilidades de sangrado cerebral y pulmonar, por lo que el reconocimiento y manejo temprano de este cuadro es vital, la demora en su reconocimiento puede llevar a complicaciones graves con consecuencias fatales 3. Se presenta el caso clínico de una paciente de 15 años quien presentó un recuento mayor a 600.000 leucocitos y microhemorragias cerebrales como manifestación de una leucemia linfoblástica aguda.

Reporte de caso Se trata de paciente femenino de 15 años, cuyo padecimiento inició dos meses previos a su ingreso a nuestro instituto, con un cuadro clínico caracterizado por sangrado menstrual abundante durante cuatro días acompañado de palidez y mal estado general, lo que motivó a la madre a la búsqueda de atención médica en un hospital de

Revista Mexicana de Neurociencia

109

segundo nivel. Se le realizó una biometría hemática que reportó pancitopenia, por lo cual se amplió el abordaje. Los estudios adicionales en búsqueda de antígenos HLA-DR, CD19, CD22, CD79a, CD45, CD34 y CD38 resultaron positivos; un aspirado de médula ósea reportó hipercelularidad y hemólisis con escaso desarrollo fenotípico. Con estos hallazgos se diagnosticó una probable leucemia linfocítica aguda PRE-B. La madre refirió que se inició tratamiento con prednisona, sin embargo, desconoce dosis y duración del mismo, así como las condiciones de la enfermedad al momento del alta hospitalaria. La paciente permaneció en su hogar durante las semanas siguientes, hasta cuatro días antes de su ingreso al Instituto Nacional de Pediatría, cuando manifestó decaimiento general asociado a fiebre no cuantificada e incremento de volumen doloroso en la región cervical. En el examen físico se evidenció palidez, adenopatías cervicales, submandibulares, supraclaviculares e inguinales de 2 cm aproximadamente. Además, hepato y esplenomegalia palpable a 4 y 3 cm por debajo del reborde costal, respectivamente. Nuevos análisis reportaron un recuento de glóbulos blancos de 641.500/µL, blastos del 98% y plaquetas de 39.000/µL. Con estos datos se diagnosticó leucemia linfoblástica aguda PRE -B de alto riesgo por hipodiploidia e hiperleucocitosis. Debido al alto riesgo de infiltración al sistema nervioso central, se solicitó una resonancia magnética (RM) cerebral simple y contrastada. Durante este periodo la paciente no tuvo manifestaciones clínicas neurológicas. Para la realización de la RM se utilizó un equipo General Electric Signa Excite de 1.5 Tesla (Milwaukee, WI, USA) con antena craneal de ocho canales de alta resolución (8Ch BRAIN HR) con protocolo de rutina que incluía T1 (TR=650, TE=15); T2 (TR=5067, TE=101.1); FLAIR (TR=9002, TE=2200, TI=120.7); Difusión (valor

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 107-115

110

Reporte de caso. Microhemorragia cerebral en hiperleucocitosis

b=1000); y T2* eco de gradiente (TR=350, TE=5.2). En la RM inicial no se observaron alteraciones en la secuencia T1 (Figura 1a). En T2 y FLAIR se encontraron pequeñas lesiones focales redondeadas, corticosubcorticales, no mayores a 5 mm, dispersas en ambos hemisferios cerebrales y cerebelosos, que aparecían hipointensas con un halo hiperintenso, algunas de las cuales aparecían hipointensas en T2* eco de gradiente (Figura 2a-c). En la secuencia de Difusión se identificó un mayor número de lesiones tanto en el cerebro como en el cerebelo, caracterizadas como pequeños focos de ausencia de señal (Figura 3a-c). Posterior a la administración de gadolino las lesiones no mostraron reforzamiento.

La RM de control a los 21 días demostró discreto incremento del tamaño de las lesiones, así como cambios en la señal producto de la degradación de la hemoglobina. Se identificó la aparición de múltiples lesiones hiperintensas en T1 (metahemoglobina) (Figura 1b), con hiperintensidad central y halo hipointenso en T2 y FLAIR, con un mayor número de lesiones hipointensas demostradas en el T2* eco de gradiente (hemosiderina) (Figura 2d-f). Algunas de las lesiones mostraron un discreto halo hiperintenso en Difusión, sin disminución en el Coeficiente de Difusión Aparente (ADC) (edema vasogénico) (Figura 3 d-f).

Figura 1. Imágenes en T1 de RM cerebral. a) Estudio inicial, normal. b) Estudio de control a 21 días. Múltiples lesiones focales dispersas, menores a 5 mm de diámetro, señal hiperintensa sugestiva de metahemoglobina (hematoma subagudo tardío).

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 107-115

Reporte de caso. Microhemorragia cerebral en hiperleucocitosis

111

Figura 2. RM cerebral. a) Flair y b) T2. Lesiones focales redondeadas de señal hipointensa central (metahemoglobina) halo hiperintenso por edema vasogénico (hematoma agudo). El T2* eco de gradiente (c) Hipointensidad central en algunas lesiones. d-f) Mismas secuencias en el estudio de control a 21 días. Lesiones hiperintensas con un delgado halo hipointenso de hemosiderina (hematoma subagudo tardío).

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 107-115

112

Reporte de caso. Microhemorragia cerebral en hiperleucocitosis

Figura 3. Secuencia de Difusión. a-c) Estudio inicial. Múltiples zonas focales de ausencia de señal, algunas con hiperintensidad central por la presencia de oxihemoglobina (hematoma agudo e hiperagudo). Estudio de control a 21 días, Difusión (d) y ADC (e) Lesiones con halo hiperintenso sugestivo de edema vasogénico (efecto T2). f) T2* eco de gradiente. Mayor número de lesiones hipointensas como focos de hemosiderina en el cerebelo (hematoma subagudo tardío).

Discusión Las complicaciones cerebrovasculares que se presentan en pacientes oncológicos en edad pediátrica pueden dividirse en lesiones de tipo isquémico y hemorrágico, en este último grupo se incluyen los sangrados intratumorales, los cambios hemorrágicos inducidos por el tratamiento y los secundarios a alteraciones en la cuenta celular como la trombocitopenia o la hiperleucocitosis 3. La hiperleucocitosis puede presentarse como manifestación inicial de leucemia pediátrica y se asocia a una elevación del índice de mortalidad en un 20 a 40% comparada con los niños con leucemia

Revista Mexicana de Neurociencia

sin hiperleucocitosis, aun con trombocitopenia o alteraciones en la coagulación 4. En 1960 se describió por primera vez la relación entre la hiperlecucocitosis y el desarrollo de hemorragia cerebral y pulmonar. Se planteó una posible teoría fisiopatológica basada en los hallazgos de autopsias y en las descripciones previas hechas por Lichtman, quien demostró que la hiperleucocitosis provoca una elevación de la viscosidad sanguínea 3, 5, 6. El elevado recuento de leucocitos causa un síndrome de leucoestasis que se produce por la acumulación de blastos en el estrecho lumen de los capilares (Síndrome de Ball). El depósito celular produce daño endotelial con la consecuente hemorragia. Los focos de hemorragia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 107-115

Reporte de caso. Microhemorragia cerebral en hiperleucocitosis

113

pueden agruparse y formar áreas más extensas de lesión 7. Los síntomas relacionados con leucostasis se presentan cuando la viscosidad sanguínea aumenta cuatro veces su valor normal 8.

a que la hemosiderina permanece almacenada en el tejido, la carga hemorrágica puede ser evaluada a través del tiempo lo que permite realizar estudios de control.

Lowe y colaboradores 9 publicaron un estudio que incluyó 178 niños con leucemia aguda linfoblástica (LAL) con un recuento celular mayor a 200.000. De los niños incluidos en la serie, 67 presentaron una cuenta celular mayor a 400.000, de estos 4 debutaron con sangrado del sistema nervioso central. Los autores concluyen que la hiperleucocitosis es un signo de alarma para posibles complicaciones neurológicas, con un valor predictivo alto (p=0.006) que impulsa la realización de una intervención terapéutica inmediata 10.

A pesar de que esta secuencia es capaz de detectar productos paramagnéticos de tamaño milimétrico13, la definición del término microhemorragia aún continua en debate, en las publicaciones reportadas el límite inferior se considera menor a 2 mm y el mayor entre 5 y 10 mm 14.

Existe un reporte de caso de un paciente de 9 años con diagnóstico de LAL que inició su cuadro clínico con dolor en miembros inferiores, anorexia, fatiga y un recuento de leucocitos de 211.000, en las primeras 24 horas manifestó deterioro súbito de conciencia asociado a una franca elevación de los leucocitos hasta 1,037,000/μL, se le realizó una tomografía computada (TC) simple de cráneo que demostró pequeñas áreas de hemorragia intraparenquimatosa. Este paciente presentó deterioro de conciencia progresivo en las siguientes 24 horas y la TC de control demostró grandes áreas de hemorragia con edema e herniación cerebral 8. En nuestro caso, la paciente no tenía ninguna manifestación neurológica, se evitó realizar TC para la búsqueda de posibles complicaciones como infiltración, tomando en cuenta los efectos estocásticos por exposición a radiación ionizante en un paciente pediátrico con cáncer, por lo que, se indicó una resonancia magnética cerebral en la cual se encontraron las áreas de microhemorragia en un estado agudo subclínico. El término microhemorragia cerebral (MCH) se introdujo desde finales de los años 90 e inicios de 2000 tras del desarrollo de la secuencia de RM eco de gradiente o T2*, que tiene una mayor sensibilidad a las propiedades paramagnéticas de los tejidos, por lo que es altamente específica en la detección de hemorragia cerebral antigua o reciente 11,12. Gracias

Revista Mexicana de Neurociencia

La secuencia de Difusión también es útil para el diagnóstico de MCH en estadios tempranos. El núcleo del hematoma se observa hiperintenso en la fase hiperaguda (oxihemoglobina) y en la etapa final del hematoma subagudo (metahemoglobina extracelular), mientras que suele ser hipointenso en la fase aguda (desoxihemoglobina) y durante la etapa subaguda temprana (metahemoglobina extracelular) 15. El diagnóstico diferencial de MHC puede abordarse de acuerdo a la localización de las lesiones o por factores intrínsecos relacionados con la aparición de imágenes con características similares. En cuadros como la lipohialinosis por hipertensión arterial o la angiopatía cerebral amiloidea, las MCH se presentan en la edad adulta. En el daño axonal difuso por traumatismo craneoencefálico severo las lesiones hemorrágicas típicamente se localizan en el cuerpo calloso, el tallo cerebral y la unión de la sustancia gris-blanca. El contexto clínico del paciente será de utilidad para realizar el diagnóstico correcto 16. Las modernas secuencias de suceptibilidad magnética (Susceptibility-Weighted Imaging, SWI) pueden ser de 3 a 6 veces más sensibles que la secuencia T2* eco de gradiente para la detección de MCH 13, sin embargo, no están disponibles todos los equipos de RM.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 107-115

114

Reporte de caso. Microhemorragia cerebral en hiperleucocitosis

Conclusión El conocimiento de la fisiopatología y el diagnóstico temprano de la hiperleucocitosis y la detección de MCH por RM puede permitir un tratamiento oportuno con el objetivo de evitar la progresión de la hemorragia cerebral. La RM juega un papel muy importante en la detección de MCH gracias a su alta sensibilidad para la detección de productos de degradación de la hemoglobina utilizando secuencias T2* eco de gradiente. Las nuevas secuencias de SWI pueden mejorar la detección de MCH en los pacientes con hiperleucocitosis por LAL. La TC no constituye un método de estudio sensible para la detección de MCH, aunado a que conlleva a una exposición a radiación ionizante indeseable en un paciente en edad pediátrica.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 107-115

Reporte de caso. Microhemorragia cerebral en hiperleucocitosis

115

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

11. 12. 13. 14. 15. 16.

Pérez-Saldívar M, Fajardo-Gutiérrez L, Bernaldéz-Ríos R. Chilhodhood acute leukemias are frecuent in México City: descriptive epidemiology. BMC Cancer. 2011:11;355–365. Mathers CD, Boschi-Pinto C, López A D, Murray CJ. Cancer incidence, mortality and survival by site for 14 regions of the world. En: Global Programme on Evidence for Health Policy Discussion. OMS. 2001:13 Joseph R, Fines Robert E, Cerebral hemorrhage due to hyperleukocytosis. The Journal of Emergency Medicine. 2011:40 (6);674–677, Chu W, Lee V, Howard R, Roebuck D, Chik K, Li K. Imaging findings of Paediatric Oncology Patients Presenting with Acute Neurological Symptoms; Imaging Clinical Radiology. 2003:58;589–603 Freireich EJ, Thomas LB, Frei E. A distinctive type of intracerebral hemorrhage associated with “blastic crisis” in patients with leukemia. Cancer. 1960: 13:146–154. Fritz RD, Forkner CE, Freireich RJ. The association of fatal intracranial hemorrhage and “blastic crisis” in patients with acute leukemia. N Engl J Med. 1959;261:59–64. Ringengerg QS, Doll DC. Acute nonlymphocytic leukemia. The first 48 hours. South Med J. 1990; 83: 931-40. En: Juárez-Caballero G, Cabrera-Muñoz M, Gallegos-Castorena S, Muñiz-Ronquillo T. Niño con leucemia no linfoblástica aguda e hiperleucocitosis. 2007; 64:50-58 Koenig MK, Sitton C, Wang M, Slopis J. Central Nervous System Complications of Blastic Hyperleukocytosis in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: Diagnostic and Prognostic Implications, J Child Neurol. 2008 November ; 23(11): 1347–1352 Lowe Eric J, Pui CH, Hancock ML. Early complications in children with acute lymphoblastic leukemia presenting with hyperleukocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2005; 45:10–15. Fazekas F, Kleinert R, Roob G, Kleinert G, Kapeller P, Schmidt R, Hartung HP. Histopathologic analysis of foci of signal loss on gradient-echo T2*- weighted MR images in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage: evidence of microangiopathy-related microbleeds. AJNR Am J Neuroradiol. 1999;20:637–642 Atlas SW, Mark AS, Grossman RI, Gomori JM. Intracranial hemorrhage: gradient-echo MR imaging at 1.5 T. Comparison with spin-echo imaging and clinical applications. Radiology. 1988;168:803– 807 Anand Viswanathan, MD, Cerebral Microhemorrhage, Stroke; American Heart Association, Disponible en: http://stroke.ahajournals.org De Ocampo J, Susceptibility-Weighted Angiography of Intracranial Blood Products and Calcifications Compared to Gradient Echo Sequence; The Neuroradiology Journal. 2013;26:493500 Beom Joon Kim, Seung-Hoon Leeb. Cerebral Microbleeds: Their Associated Factors, Radiologic Findings, and Clinical Implications. Journal of Stroke 2013;15(3):153-163 Silvera S, Oppenheim C, Touze E, Ducreux D, Page P, Domigo V, et al. Spontaneous Intracerebral Hematoma on Diffusion-weighted Images: Influence of T2- shine-through and T2-blackout Effects. AJNR Am J Neuroradiol 2005;26:236–241 Yates M, Villemagne V, Ellis KA, Desmond P, Masters C, Rowe C. Cerebral microbleeds: a review of clinical, genetic, and neuroimaging associations. Neur. 2013;4(250):2-12

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 107-115

116

Reporte de caso. Neuralgia del trigémino como manifestación de una fistula dural tentorial arteriovenosa tratada con terapia endovascular

Reporte de caso Martinez Rodriguez Hector Ramon1 , Meza Cano Maria Elena 1

Servicio de Neurología del Hospital San José, Escuela Nacional de Medicina del Instituto Tecnologico de Monterrey, Instituto de Neurología Neurocirugía - Zambrano Hellion, TEC Salud.

Neuralgia del trigémino como manifestación de una fistula dural tentorial arteriovenosa tratada con terapia endovascular: Reporte de caso Tentorial dural arteriovenous malformation manifesting as trigeminal neuralgia treated by endovascular therapy: Case report

Resumen Objetivo:

Describir un caso raro de neuralgia del trigémino (NT) secundaria a fistula dural arterio-venosa (DAVF).

Reporte de caso: Describimos el caso de un hombre de 70 años

de edad con diagnóstico de NT, al cual se le realizó una resonancia magnética (RM) que mostró una lesión de señal hipointensa con un núcleo hiperintenso en la cisterna perimesencefálica izquierda que sugería la presencia de una estructura vascular. Se estableció el diagnóstico de NT debido a una malformación vascular. Posteriormente, se le realizó una angiografía cerebral que mostró una fístula Arteriovenosa dural dependiente del sistema carotideo izquierdo. El paciente fue tratado con terapia endovascular. Al día siguiente del procedimiento el paciente mostró una marcada mejoría de sus síntomas, sin presentar recurrencia del dolor y fue dado de alta del hospital 4 días después de la admisión. El paciente permanece asintomático 6 meses después del procedimiento.

Conclusiones:

TN secundaria a DAVF es una condición extremadamente rara. Nuestro paciente representa el caso 15º reportado en la literatura mundial. Aunque se han descrito varios enfoques terapéuticos, la terapia endovascular es la mas empleada. En el paciente descrito aquí el tratamiento endovascular produjo la remisión del dolor sin recurrencia. Aunque, en los casos NT debido a DAVF el tratamiento óptimo sigue siendo poco claro.

Palabras clave Neuralgia del trigémino sintomática, neuralgia del trigémino secundaria a fístula dural, fístula arteriovenosa dural

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 116-123

Reporte de caso. Neuralgia del trigémino como manifestación de una fistula dural tentorial arteriovenosa tratada con terapia endovascular

117

Abstract Objective:

To describe a rare case of trigeminal neuralgia (TN) secondary a dural tentorial arteriovenous fistula (DAVF).

Case report:

We describe a case of a 70 year-old male with diagnosis of TN, an MRI showed a hypointense signal lesion with a hyperintense core in the left perimesencephalic cistern suggesting the occurrence of a vascular structure. The diagnosis of TN due to vascular malformation was established. Then a cerebral angiography showed a Dural Arteriovenous Fistula dependent of the left carotid system. He was treated by endovascular therapy. The following day after the procedure was completed the patient showed marked improvement of his symptoms, without presenting pain recurrence and he was hospital discharged 4 days after admission. The patient remains asymptomatic 6 months after the procedure.

Conclusions: TN secondary to DAVF is an extremely rare condition.

Our patient represents the 15 reported case in the world literature. Although several therapeutic approaches have been described, endovascular therapy is more constantly employed in these cases. In the patient described here endovascular treatment produced pain remission with no recurrence. Though, in TN cases due to DAVF the optimum treatment remains unclear.

Keywords Symptomatic Trigeminal Neuralgia, Trigeminal neuralgia secondary to Fistula Dural, Dural Arteriovenous Fistula

Correspondencia: Dr. Héctor Ramón Martínez MD, FACP, PhD. Instituto de Neurología y Neurocirugía - Centro Médico Zambrano Hellion. Batallón de San Patricio 112, Colonia Real de San Agustín, San Pedro Garza García, NL, CP: 66278. Teléfono: (+52 81) 8888 00676 E - mail: drhectormtz@yahoo.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 116-123

118

Reporte de caso. Neuralgia del trigémino como manifestación de una fistula dural tentorial arteriovenosa tratada con terapia endovascular

Introducción La neuralgia del trigémino (NT) se caracteriza por ataques recurrentes de dolor paroxístico lancinante en la distribución del nervio trigémino, sobre todo en la segunda y tercera ramas. La NT ocurre con mayor frecuencia en personas mayores de 50 años de edad y es más común en mujeres que en hombres. Por lo general, los ataques son exacerbados al hablar, masticar, lavarse los dientes, o estímulos leves de la piel. El dolor es unilateral y puede ocurrir varias veces al día.1 La incidencia es de 12 por cada 100.000 personas por año, La NT secundaria a Fistula Arteriovenosa Dural Tentorial (FAVD) es extremadamente rara. Solo se han reportado 14 casos de la enfermedad antes descrita. Estos pacientes fueron sometidos a diferentes tipos de tratamiento que incluyen la descompresión microvascular, radiocirugía, terapia endovascular y cirugía, Aunque algunos casos presentaron recurrencia y requirieron tratamiento subsecuente.

Reporte de caso Se trata de paciente masculino de 70 años de edad quien comienza dos años previos con episodios paroxísticos de dolor ardoroso, intermitente, intenso en la primera y segunda división del nervio trigémino, se acompañó de alodinia intensa. Se le realizo diagnostico de Neuralgia del Trigémino clásica. Durante el curso de su evolución se le dio tratamiento con carbamazepina, pregabalina, y levetiracetam, sin remisión completa. Así mismo se le realizo bloqueo del ganglio de Gasser, sin presentar mejoría de los síntomas. Acudió al hospital por persistir con el dolor neuropatico, se inició manejo del dolor y se realizó Resonancia magnética de encéfalo. Se le realiza exploración neurológica completa en donde no se encuentran datos de focalización neurológica. En la RM se evidenció una estructura vascular prominente y ectásica que parecía extenderse Revista Mexicana de Neurociencia

desde el seno cavernoso izquierdo y se dirigía al sistema venoso profundo de Galeno a través de la cisterna perimesencefalica izquierda y comprimía discretamente el margen posterolateral del pedúnculo cerebral ipsilateral. No se identificó nido vascular y no había involucro parenquimatoso. A nivel supratentorial no se identificaron lesiones. Posterior a este estudio se realiza Panangiografia cerebral encontrando los siguientes hallazgos: Eje carotideo derecho normal, sin embargo el eje carotideo izquierdo presentaba llenado de fistula dural dependiente de la Arteria Carótida Interna (ACI) como de la Arteria Carótida Externa (ACE). Durante el estudio selectivo de la Arteria Carótida Externa Izquierda (ACEI) se apreció que la arteria meníngea media en su ramo posterior llegaba a través de dos aferencias hacia el borde libre del tentorio donde se apreció la fistula dural. Después del llenado de la zona fistulosa se aprecia drenaje venoso tortuoso a través de una vena perimesencefalica y de ahí descendía a nivel de la cara lateral del puente como principal sitio de salida el seno recto y el seno lateral derecho. Al hacer cateterismo de la Arteria Carótida Interna Izquierda (ACII) se apreció llenado de la fistula a través de una rama meníngea de la misma con un incremento significativo del calibre y su tortuosidad llegaba hacia el borde libre del tentorio y de ahí hacia la vena descrita previamente. Se le realizó diagnóstico de FAVD con aferencia del sistema carotideo izquierdo dependiente principalmente de la ACII. Posterior a esto se procedió a tratar la FAVD con un microcateter y se ocluyó la aferencia con histoacril y lipiodol logrando oclusión completa de la arteria meníngea media izquierda hacia la FAVD. No se detectaron complicaciones. En un segundo tiempo se realizó la oclusión de una aferencia adicional secundaria a través de la pared del seno cavernoso por ramos meníngeos logrando oclusión de la fistula del 90%. Con lo comentado previamente se realiza oclusión del 90% de la aferencia de la FAVD a través de ramos meníngeos de la ACI intracavernosa. Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 116-123

Reporte de caso. Neuralgia del trigémino como manifestación de una fistula dural tentorial arteriovenosa tratada con terapia endovascular

119

Posterior a esto también se complemento el tratamiento con manejo medico consistente en Amitriptilina y gabapentina con lo cual presentó mejoría notable de la sintomatología. Después de 6 meses de seguimiento el paciente no presentaba recurrencia.

Discusión La fisiopatología de la neuralgia trigeminal no esta bien establecida. La mayoría de estas se consideran enfermedades idiopáticas, se considera que existen una desmielinización focal del nervio por causa no especificada. Sin embargo se ha reportado la teoría de la compresión neurovascular, específicamente por la Arteria Cerebelosa Superior (SUCA).4 La neuralgia del trigémino secundaria a anormalidades estructurales es la neuralgia trigeminal secundaria o sintomática Esta condición es el 2% de todos los casos de neuralgia del trigémino y de estas solo el 0.2 a 1.5% de todos los casos de neuralgia trigeminal se asocian a malformaciones vasculares.5 Solo se han descrito 14 casos previos de neuralgia del trigémino secundarios a FAVD, como se muestran en la Tabla 1. La mayoría de las fistulas drenaban a las venas petrosas, mesencefalicas y cerebelosas.4

endovascular, sin evidencia de recurrencia de la enfermedad. Previamente solo se habían reportado 14 casos de NT secundaria a FAVD (Tabla 1). Se trataron con descompresión microvascular (2 casos), radiocirugía (2 casos), cirugía (4 casos) y la terapia endovascular (6 casos) la remisión del dolor fue observada en todos los casos quirúrgicos (100%). En pacientes sometidos a terapia endovascular; la remisión se describe en 6 de 7 pacientes, incluyendo el paciente descrito (86%). Hubo recurrencia del dolor en 2 pacientes tratados con terapia endovascular, los cuales mejoraron con descompresión microvascular posterior o con una segunda intervención endovascular. Cinco casos requirieron tratamientos mixtos para controlar el dolor.

La compresión neurovascular causada por la venas de drenaje se considera la causa de neuralgia del trigémino secundaria a FAVD Tentorial como la lesión primaria vista por cirugía directa, cirugía endovascular y radiocirugía esterotactica.5 En el presente caso se describe también un paciente con una FAVD con compresión vascular secundaria a una vena perimesencefalica dilatada, a la cual se le realizó tratamiento endovascular en dos tiempos, para lograr embolizar completamente la fistula. El paciente presentó mejoría notable de la sintomatología solo con procedimiento

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 116-123

120

Reporte de caso. Neuralgia del trigémino como manifestación de una fistula dural tentorial arteriovenosa tratada con terapia endovascular

Caso Numero

Autor

Genero

Edad

Terapia Inicial

Du, et al (2003)

Mujer

Endovascular

Tomak, et al (2003)

No reportada

Endovascular

Ito, et al (1996)

Hombre

Endovascular

Ott, et al (1993)

No reportada

Endovascular

Mendelowitsh, et al (1990)

No reportada

Endovascular

Seo et al, (1991)

No reportada

Radiación

Matsushige, et al (2006)

Hombre

Radiación

Lucas, et al (2007)

Hombre

Cirugía

Rahme, et al (2007)

Hombre

Cirugía

10*

Harder, et al (1982)

No reportada

Descompresión Microvascular

Wakuta, et.al (2013)

Hombre

Embolizacion transarterial y Descompresión Microvascular

Grigorian et.al. (2010)

Hombre

Cirugía

Lu, et al. (2013)

Hombre

Embolizacion Transarterial

Akhaddar, et.al (2010)

Hombre

Cirugía

Caso Actual - Martinez, et.al (2014)

Hombre

Endovascular

NR: No Reportado * Terapia terciaria: Reportada en el Caso 3 ( Descompresión Microvascular ) y en el Caso 10 con Cirugía. Ambos con remisión completa después del tercer tratamiento.

Tabla 1. Casos Reportados de Neuralgia del Trigémino Secundaria a Fistula Arteriovenosa Dural Tentorial

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 116-123

121

Reporte de caso. Neuralgia del trigémino como manifestación de una fistula dural tentorial arteriovenosa tratada con terapia endovascular

Terapia Respuesta

Recurrencia

Remisión Completa

Secundaria

Respuesta

Endovascular

Sin cambio

Endovascular

Remisión Completa

Cirugía

Remisión Completa

Sin cambio

Endovascular

Remisión Completa

Cirugía

Remisión Completa

Recurrencia

Remisión Completa Remisión Completa

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 116-123

122

Reporte de caso. Neuralgia del trigémino como manifestación de una fistula dural tentorial arteriovenosa tratada con terapia endovascular

Conclusión La NT secundaria a FAVD es una condición extremadamente rara. Nuestro paciente constituye el caso numero 15 reportado en la literatura mundial. Se han descrito varios tipos de tratamiento, sin embargo la mayoría se someten a terapia endovascular, sin embargo no hay estudios controlados que evidencien cual es tratamiento optimo. En el paciente aquí descrito, el tratamiento endovascular logró la remisión completa, sin evidencia de recurrencia.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 116-123

Reporte de caso. Neuralgia del trigémino como manifestación de una fistula dural tentorial arteriovenosa tratada con terapia endovascular

123

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

Krafft R. Trigeminal Neuralgia. American Academy of Family Physician. May 1, 2008. Vol 77, Num 9. Nurmikko J, Elridge P. Trigeminal neuralgia, pathophysiology, diagnosis and current treatment. British Journal of Anaesthesia 2001, 87, (1): 117-32. Wakuta N, Ueba T, Aebe H, Nonaka M, Higashi T, et.al. Secondary trigeminal Neuralgia caused by a tentorial dural arteriovenous fistula: A case report and literatura report. Med Bull Fukuoka Univ, 2013, 40: 61-65. Wakuta N, Ueba T, Aebe H, Nonaka M, Higashi T, et.al. Secondary trigeminal Neuralgia caused by a tentorial dural arteriovenous fistula: A case report and literatura report. Med Bull Fukuoka Univ, 2013, 40: 61-65. Rahme R, Ali Y, Slaba S, Samaha E. Dural arteriovenous malformation: an unusual case of trigeminal neuralgia. Acta Neurochir 2007, 149: 937-941. Du R, Binder DK, Halbach V, Fischbein N, Barbaro NM. Trigeminal neuralgia in a patient with a dural arteriovenous fistula in Meckel’s cave: Case report. Neurosurgery 53: 216-221, 2003. Harders A, Gilsbach J, Hassler W. Dural AV malformation of the lateral and sigmoid sinuses as possible cause of trigeminal neuralgia: Case report. Acta Neurochir(Wein)66: 95-102, 1982. Ito M, Sonokawa T, Mishina H, Iizuka Y, Sato K. Dural arteriovenous malformation manifesting as tic douloureux. Surg Neurol 45: 370-375, 1996. Lucas CP, Zabramski JM. Dural arteriovenous fistula of the transverse-sigmoid sinus causing trigeminal neuralgia. Acta Neurochir(Wien)149: 1249-1253, 2007. Matsushige T, Nakaoka M, Ohta K, Yahara K, Okamoto H, Kurisu K. Tentorial dural arteriovenous malformation manifesting as trigeminal neuralgia treated by stereotactic radiosurgery: A case report. Surg Neurol 66: 519-523, 2006. Mendelowitsch A, Radue EW, Gratzl O. Aneurysm, arteriovenous malformation and arteriovenous fistula in posterior fossa compression syndrome. Eur Neurol 30: 338-342, 1990. Ott D, Bien S, Krasznai L. Embolization of a tentorial dural arterio-venous fistula presenting as atypical trigeminal neuralgia. Headache 33: 503-508, 1993. Seo H, Yamagiwa O, Nakai O. A case of posterior fossa dural arteriovenous fistula presenting as trigeminal neuralgia. Neurological Medicine(Tokyo) 34: 429-432, 1991. Tomak PR, Cloft HJ, Kaga A, Cawley CM, Dion J, Barrow DL. Evolution of the management of tentorial dural arteriovenous malformations. Neurosurgery 52: 750-762, 2003. Lu X, Qin X, Ni L, Chen J, Xu F. Tentorial dural arteriovenous fistula manifesting as contralateral trigeminal neuralgia: resolution after transarterial onyx embolization. BMJ Case Rep, 2013 Nov 27; 2013. Akhaddar A, Gazzar M, Elmostarchid B, et.al. Trigeminal neuralgia and dural Arteriovenous fistula in an edentulous man. Headache. 2010 May;50(5):861-2

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 116-123

124

Reporte de caso. Teratoma intramedular en adulto

Reporte de caso Ariñez-Barahona, Erick1; Esqueda-Liquidano, Mauricio Armando1; Navarro-Olvera, Jose Luis1, Laredo-Gómez, Jenner1.

Un caso especial de teratoma intramedular en adulto: Reporte de caso y revisión de la literatura A special case of intramedullary teratoma in an adult: Case report and literature review

Servicio de Neurología y Neurocirugía. Departamento de Neurocirugía. Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”. Ciudad de México. México

Resumen Introducción: Los teratomas espinales son raros en la edad adulta.

La teoría más aceptada es la disembriogénica, pero en este caso exponemos la teoría de células germinales del fuera de lugar.

Caso clínico:

Masculino de 54 años, con hipoestesia en silla de montar, paraparesia en miembros pélvicos de 3/5, incontinencia urinaria, tono esfínter anal ausente, hiporeflexia patelar y aquilea, de 10 meses de evolución, en RMN se observa lesión heterogénea, quística y solida, de bordes definidos intramedular, intradural, e intraraquidea. Se realiza cirugía de laminoplastia de L2 a L4 y resección total de la lesión. El estudio histopatológico demuestra teratoma maduro.

Conclusión:

Este caso documenta la posibilidad de encontrar un tumor disembriogénico en la edad adulta, e ilustra el manejo propuesto para estos casos.

Palabras clave Teratoma, Tumor espinal, Meningitis Mollaret, Meningitis aséptica, intradural, adulto, Teoría de las células germinales fuera de lugar

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 124-133

Reporte de caso. Teratoma intramedular en adulto

125

Abstract Introduction:

Spinal teratomas are rare in adulthood. The most accepted theory is the dysembriogenic, but here we present the theory of misplaced germ cells.

Case report:

A 54-year-old male with saddle hypoesthesia, 3/5 paraparesia in lower limbs, urinary incontinence, absent anal sphincter tone, patellar and ankle hyporreflexia of 10 months duration, MRI showed a heterogeneous cystic and solid, hard-edged intramedullary, intradural, and intraspinal. Laminoplasty surgery L2 to L4 and complete resection of the lesion was performed. Histopathological study demonstrates mature teratoma.

Conclusion:

This case documents the possibility of finding a dysembriogenic tumor in adulthood, and illustrates the management proposed for these cases.

Keywords Teratoma, Spinal tumor, Mollaret meningitis, aseptic meningitis, intradural, adult, Misplaced germ cell theory

Correspondencia: Dr. Erick Ariñez Barahona Servicio de Neurología y Neurocirugía. Departamento de Neurocirugía, Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”, Ciudad de México. México. Tel: 5548138225 E-mail: erick_870@hotmail.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 124-133

126

Reporte de caso. Teratoma intramedular en adulto

Introducción Los teratomas espinales, y en particular los intramedulares, son raros que se presenten en la edad adulta, sobre todo sin malformaciones raquimedulares asociadas. Existen diferentes teorías para la formación de los teratomas espinales. La teoría más aceptada es la disembriogénica, pero en este caso exponemos la Patogénesis de Teratoma Espinal, en teoría de células germinales del fuera de lugar. La particularidad de estos tumores que presentan de crecimiento lento, sea la causa de presentación en pacientes adultos. Presentamos el siguiente caso.

Reporte de caso Masculino de 54 años fue admitido en nuestro hospital con 10 meses de evolución lumbalgia y que el dolor se irradia a ambos miembros inferiores. En los últimos 2 meses, sus síntomas progresaron gradualmente con parestesias y con hipoestesia en silla de montar, incontinencia urinaria y constipación. No refiere antecedentes de traumatismo ni otros procedimientos espinales. El examen neurológico revela síndrome de cauda equina, incontinencia urinaria, tono de esfínter anal ausente, parestesia de miembros inferiores de 3/5 proximal como distal, de forma bilateral, hiporeflexia de reflejos patelar y aquileo bilateral. La Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se observa imagen hiperintensa en corte sagital T2, a nivel de L2-L3 (Figura 1), en el corte axial se observa la misma imagen intraraquidea, intradural e intramedular, heterogénea, en su mayor componente central, y en la periferie hipointenso (Figura 2). Se decide realizar laminoplastia de L2 a L4, después se abrió la duramadre, y se observa que su mayor componente central lesión quística, y tejido friable, amarillento, y grisáceo. En consecuencia, el tumor fue totalmente eliminado. El examen histológico demostró un teratoma maduro con componentes totalmente diferenciados entre ellos (Figuras 3, 4, 5 y 6). Revista Mexicana de Neurociencia

Fig. 1 RMN axial T2, donde se observa imagen heterogena, quistica, de bordes definidos, en L3 y borde inferior de L2.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 124-133

Reporte de caso. Teratoma intramedular en adulto

127

Fig. 2 RMn axial T2, a nivel de lesion tumoral, lesion heterogena, con componente mayor quistico hiperintenso en el centro, periferia hipointenso, de bordes delimitados, que desplaza dorsalmente a cola medular.

Fig. 3 Imagen histopatológica teñida con hematoxilina y eosina en la que se identifica haces irregulares de nervio periféricoe intercalado hay pequeñas islas de tejido nervioso central.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 124-133

128

Reporte de caso. Teratoma intramedular en adulto

Fig. 4 Otro elemento encontrado es tejido adiposo de aspecto maduro caracterizado por la presencia de células grandes a expensas de vacuola única intracitoplásmica ópticamente claro y con núcleo plano rechazado a la periferia.

Fig. 5 Imagen histopatológica teñida con hematoxilina y eosina en la que se identifica en la periferia la presencia de tejido nervioso central en la periferia, en el centro hay un quiste revestido por epitelio plano estratificado no queratinizado.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 124-133

Reporte de caso. Teratoma intramedular en adulto

129

Fig. 6 Además se identifican otros tipos de epitelios, del lado izquierdo hay epitelio mucosecretor y del lado derecho epitelio columnar alto y ciliado de aspecto respiratorio.

Discusión La incidencia de teratomas intraespinal es muy baja, representan aproximadamente el 0,1-0,2% de todos los tumores intraespinales1. En los pacientes pediátricos, el 5-10% de los tumores espinales son teratomas intraespinales2. Sin embargo, la incidencia en pacientes adultos es significativamente inferior a la observada en niños y lactantes3. Los Teratomas intraespinales han sido comúnmente reportado en relación con el tubo neural anormal incluyendo diastematomielia, mielomeningocele y atado a síndrome de medular4. La ocurrencia de teratomas intraespinales asociado con escoliosis congénita es rara, y esta es más común entre los niños y adolescentes, que entre los adultos4. En los niños se encuentran generalmente en la línea media o lugares paraxiales de todo el tubo neural, pero ocurren con más frecuencia en la región sacrococcígea5.

Revista Mexicana de Neurociencia

Por otra parte si se toman en cuenta lesiones similares como el quiste dermoide, en su localización intra y extramedular, la ausencia de espina bífida asociado con quiste dermoide vertebral es extremadamente raro y sólo siete casos han sido reportados en la literatura hasta fecha6. En el origen de los teratomas espinales, existen dos teorías: La teoría Disembiogénica (la más aceptada) y la teoría de células germinales fuera de lugar (en nuestro caso). Esta patogénesis la formación de teratoma de un nicho de células pluripotentes a partir de nodos del Hensen o masa celular caudal puede preceder a la formación de disrafismo. En esta teoría modificada, el crecimiento de teratoma a veces causa la interrupción del campo del desarrollo y disrafismo. Esta teoría de dismorfogenismo modificado, no tiene ninguna prueba experimental, pero explica los casos de teratoma espinal sin disrafismo. También puede ser apoyado por el hecho de que cerca de 22 casos de tumores de células germinales se encontraron

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 124-133

130

Reporte de caso. Teratoma intramedular en adulto

en la médula espinal. Asimismo explica la ubicación típica en la línea media de los tumores de células germinales (teratomas intradurales) y la rareza de su ubicación extradural, ya que las células deben migrar más lejos de la línea media. Para comprender mejor estas teorías se adjunta la tabla 1 para explicar estas dos teorías7. Los teratomas espinales tienen la característica de ser heterogéneos, pudiendo tener partes sólidas, como partes quísticas. Los quistes espinales (Teratomas) pueden romperse secundariamente a trauma de la cirugía o la ruptura espontanea. Los resultados cuando se rompen estos quistes es la meningitis química o Meningitis de Mollaret. Se describe por ser una meningitis aséptica, caracteriza por episodios recurrentes de fuerte dolor de cabeza, fiebre, vómitos, dolor de cuello, y en LCR (Líquido Céfalo Raquídeo) con pleocitosis. Va a ser confirmada por la presencia de grandes células mononucleares de llamada células de Mollaret en el LCR. Estas células característicamente desaparecerán rápidamente a medida que se someten a lisis rápida después de 24 horas de la enfermedad8. Se deben tomar en cuenta las medidas necesarias para no provocar la ruptura de estos quistes y evitar así complicaciones como la Meningitis Química, como en nuestro caso no se presento la misma. Por otra parte también se encontró en un caso clínico la diseminación de gotas de grasa, por la ruptura del quiste, hacia el espacio subaracnoideo1. Típicamente, no hay comunicación entre el quiste y el espacio subaracnoideo. Scearce et al reportaron que las gotas de grasa llegan al sistema ventricular, por el espacio subaracnoidea perimedular, a través de flujo retrógrado de los agujeros de Luschka y Magendie9. Las manifestaciones clínicas de los tumores espinales son no específicos, sino que dependen en gran medida de su localización anatómica. Muchos pacientes con tumores de la médula espinal tienen signos clínicos, incluyendo dolor de espalda, debilidad de extremidades inferiores, alteración en la sensibilidad, trastornos de la marcha, y la disfunción de los esfínteres8,10. Pueden integrar

Revista Mexicana de Neurociencia

dependiendo de la localización anatómica como síndromes de Cono medular, o el síndrome de Cauda Equina, este último presente en nuestro paciente. Los tumores se localizaron predominantemente entre las vértebras torácicas inferiores y el nivel de cono medular11. Las imágenes por resonancia magnética (MRI) de los tumores, nos van a guiar al diagnóstico del teratoma espinal. La presentación morfológica cambia en la MRI de acuerdo con la localización de los tumores. Los teratomas intradurales son comúnmente ovales o masas lobuladas heterogéneas, mientras que los teratomas extradurales, se observar con mayor frecuencia con forma de mancuerna. Los casos de teratoma extradural son comúnmente acompañados con malformación del cuerpo vertebral, mientras que los teratomas intradurales adultos normalmente se encuentran debajo de la duramadre, con escasa tendencia a invadir la duramadre o el cuerpo vertebral2. Varios marcadores tumorales se pueden emplear para el método diagnóstico, incluyendo β-gonadotropina coriónica humana en suero (β-hCG) y α-fetoproteína (AFP). Sin embargo es de utilidad este último, sobre todo para la recurrencia, esta aplicación se limita, porque puede haberse originado a partir de piezas no secretoras de la lesión anterior. El diagnóstico definitivo va a ser mediante el estudio histopatológico. Los teratomas son tumores que contienen elementos de endodermo, mesodermo y ectodermo. Son compuestos de múltiples tejidos extraños al órgano o sitio en del que proceden. Debido a que surgen a partir de células pluripotentes, los teratomas pueden presentar toda diversidad de tejidos, incluyendo piel, músculos, huesos, cartílagos, mucosa intestinal, grasa, dientes y cabello5,8. El tratamiento de elección sigue siendo la escisión quirúrgica, en lo posible son tratados con resección quirúrgica total, mientras que teratomas con características histológicas malignas o presenten

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 124-133

Reporte de caso. Teratoma intramedular en adulto

adherencias significativas que rodean las estructuras neurales, también pueden requerir de radioterapia, y/o quimioterapia adyuvante2,4,5,10. En nuestro caso se logró una resección total de la lesión tumoral, sin dañar estructuras anatómicas o neurales, que puedan dejar secuelas neurológicas temporales o permanentes. En genética aunque no existen loci genéticos conocidos, la creciente evidencia describe una posible asociación entre aberraciones cromosómicas y teratomas. Tal es el caso de

teratomas sacrococcígeos se han asociado con la trisomía distal 10q / 17p monosomía parcial. Otro informó aberraciones que incluyen un mosaico más de trisomía del cromosoma 1q26. Aunque es raro, teratomas sacrococcígeos malignos han demostrado roturas en el cromosoma 6 con casi haploidia. Los teratomas sacrococcígeos congénitos expresan los ras, fos, y oncogenes jun, así como el NM23 y genes supresores de tumores p53, que implican vías moleculares en la formación de teratomas y su desarrollo5.

Location

Pluripotent Somatic Cell Theory (Dysembriogenic Theory) Chaotic differentiation of pluripotent somatic cell in disturbed developmental environment Pluripotent somatic cell in primitive streak or caudal cell mass SUPPORTING EVIDENCE Spinal teratoma is frequent in proximity of caudal cell mass originated structure

Associated disease

Association with spinal dysraphism

Pathogenetic mechanism Origin cell

Epidemiology

Pathology

Experimental evidence for existence of stem cell

131

Common in India and Turkey (congenital anomaly or dysraphims is common in these countries) A teratocarcinoma among spinal teratoma (originating from somatic cell in sterile embryo) Epiblast-derived stem cell and sacrococcygeal teratoma derived stem cell (possible Hensen´s node or caudal cell mass origin)

Misplaced Primordial Germ Cell Theory Disordered migration of primordial germ cell in neural tube Multipotent primordial germ cell

Sacrococcygeal teratoma, which may be related to spinal teratoma, is common in caudal end of neural tube (migration of germ cell stops in the end of neural tube) Formation of dysembryogenic anomaly without dysraphims possible (eg, neuroenteric cyst)

Germ cell tumors are found in spinal cord (originaing from multipotent germ cell) Misplaced primordial germ cell was found in caudal cell mass

Spinal Epidural Teratoma: Review of Spinal Teratoma with consideration on the pathogenesis: Case Report. Neurosurgery 67:E1818-E1825, 2010 Table 1: Comparison Between Pluripotent Somatic Cell Theory and Misplaced Primordial Germ Cell Theory

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 124-133

132

Reporte de caso. Teratoma intramedular en adulto

Conclusión Teratomas espinales intradurales, son muy raros, y más en la edad adulta, las imágenes de MRI muestran señal heterogénea que nos pueden indicar una composición sólida o quística de la lesión tumoral, lo que sería útil para el diagnóstico de teratoma en etapa temprana. La clínica es muy inespecífica, y solo nos orienta hacia una compresión medular, y/o síndromes medulares, debido a alguna lesión tumoral. El buen resultado se logra por medio de la resección total, ya que los síntomas clínicos se deben principalmente a la compresión medular por el teratoma. Debiendo tener un cuidado excesivo al momento de la resección para no crear la rotura del quiste y la diseminación del mismo, o infecciones post quirúrgicas. .La genética no nos va a ayudar mucho, ya que no se cuenta con estudios que sean patognomónicos de esta entidad, y como siempre todo en cirugía tener el resultado corroborado por histopatología.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 124-133

Reporte de caso. Teratoma intramedular en adulto

133

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

Jae Sang Oh, Soo Bin Im, Bum Tae Kim, Won Han Shin. Surgical Findings of a Lumbar Mature Teratoma Accompanying the Preoperative Intracranial Dissemination of Fatty Droplets. J Korean Neurosurg Soc 46 : 409-412, 2009. YUAN LI, BO YANG, LAIJUN SONG, DONGMING YAN. Mature teratoma of the spinal cord in adults. An unusual case. ONCOLOGY LETTERS 6: 942-946, 2013 Krishna KK, Agarwal PA, Agarwal SI, Jain MM. Dermoid of the conus medullaris. J Clin Neurosci 11: 796-797, 2004. Hua Jiang, Zengming Xiao, Xinli Zhan, Qianfen Chen, Maolin He, Lijian Lu. Unusual association of intraspinal extramedullary teratoma with congenital scoliosis in an elderly adult: case report and literature review Eur Spine J (2013) 22 (Suppl 3):S306â&#x20AC;&#x201C;S310 Jennifer L. Quon, Ryan A. Grant, Anita J. Huttner, Charles C. Duncan.Thoracic Epidural Teratoma: Case Report and Review of the Literature. Clinical Medicine Insights. Pathology 2014:7 15-20 Kumar Sanyal, Satija Bhawna, Jain Bharti, Yadav Nimisha. An unusual intramedullary spinal cord tumour in a young female. Neurology India Mar-Apr 2013 Vol 61.Issue 2 Park SC, Kim KJ, Wang KC, Choe G, Kim HJ. Spinal epidural teratoma: review of spinal teratoma with consideration on the pathogenesis: case report. Neurosurgery. 2010;67:E1818â&#x20AC;&#x201C;E1825 Lucy L. Mpayo, Xiao-Hong Liu MD, Man Xu, Kai Wang, Jiao Wang, Li Yang. Extramedullary Spinal Teratoma Presenting With Recurrent Aseptic Meningitis Pediatric Neurology 50 (2014) 655e657 Scearce TA, Shaw CM, Bronstein AD, Swanson PD. Intraventricular fat from a ruptured sacral dermoid cyst : clinical, radiographic, and pathological correlation. Case report. J Neurosurg 78 : 666668, 1993 Maria Kristina Vanguardia, Stephen Honeybul, Peter Robbins. Case Report Subtotal resection of an intradural mature teratoma in an adult presenting with difficulty initiating micturition. Surgical Neurology International 2014, 5:23 Park SC, Kim KJ, Wang KC, Choe G, Kim HJ. Spinal epidural teratoma: review of spinal teratoma with consideration on the pathogenesis: case report. Neurosurgery 67: E1818-E1825, 2010

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 124-133

134

Reporte de caso. Meningioma intraventricular

Reporte de caso Ramírez Aguilar Ricardo Espinosa Mora José Alfredo Villalpando Espinosa Jorge Martínez Sánchez Celedonio García Elías Omar Alcántara Estudillo Jorge Becerra Escobedo Guillermo Castillo Rangel Carlos

Hospital General Balbuena en conjunto con el Centro de Cirugía Neurológica Contemporánea y Clínica de Neuro-traumatologia

Meningioma intraventricular: Presentación de 3 casos y revisión de la literatura Intraventricular meningioma: Report of 3 patients and review of the literature

Resumen Introducción:

Shaw describió por primera vez en 1854 los meningiomas intraventriculares, como lesiones poco comunes y que representan el 0.5 -5% del total de los meningiomas.

Caso clinico:

Paciente 1. Mujer de 45 años con antecedente de cefalea, hemianopsia homónima, resonancia magnética que muestra lesión intraventricular en atrio izquierdo. Paciente 2. Mujer de 40 años con antecedente diabetes mellitus de larga evolución, ingresa a urgencias por crisis convulsivas tónico clónico generalizadas refractarias a manejo, tomografía de cráneo con lesión gigante en atrio ventricular derecho. Paciente 3. Hombre de 60 años con antecedente de cirugía previa para resección de lesión intraventricular de forma parcial 1 año previo. Ingresa por deterioro en el estado de alerta, le realizan estudio de tomografía de cráneo con lesión gigante de atrio ventricular izquierdo. Se realizó abordaje a través de surco parietooccipital y resección de la lesión, resultando por patología meningioma transicional.

Conclusiones:

Los meningiomas intraventriculares son infrecuentes. En nuestros casos consideramos abordar por surco parietoccipital con la finalidad de tener el menor deficit neurologico posible.

Palabras clave Atrio ventricular. Meningioma transicional. Surco Parietooccipital

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 134 -140

Reporte de caso. Meningioma intraventricular

135

Abstract Introduction:

Shaw described intraventricular meningiomas for the first time in 1854, this entity is very rare and can be found in 0.55% of all meningiomas.

Case report: Patient 1. A 45-year-old female patient with history of headache and homonimous hemianopia whose magnetic resonance imaging (MRI) showed intraventricular lesion involving the left ventricular atrium. Patient 2. A 40-year-old female patient with history of diabetes mellitus was admited in the emergency room for refractary seizures, the CT scan showed a giant tumoral lesion in right ventricular atrium. Patient 3. A 60-year-old male patient with history of partial surgical resection of intraventricular tumour one year ago was admitted for loss of conciousness, the CT scan showed a giant intraventricular lesion located in the atrium. A surgical approach through the parieto-occipital sulcus was done with complete resection of the tumour. Pathologic analysis revealed a transitional meningioma.

Conclusions: Intraventricular meningiomas are uncommon. In our

cases we decided to approach by the parietoccipital groove in order to have the lowest possible neurological deficit.

Keywords ventricular atrium. transitional meningioma. parietooccipital sulcus

Correspondencia: Dr. Ricardo Ramírez Aguilar Avenida Riva Palacio No 73 Ciudad Nezahualcóyotl, Estado de México Correo electrónico: ramirezricardo2002@yahoo.com.mx, neuroramirezricardo2015@gmail.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 134-140

136

Reporte de caso. Teratoma intramedular en adulto

Introducción El sistema ventricular es un sitio inusual para meningiomas, las lesiones mas frecuentemente encontradas con ependimomas, tumores neuroectodermicos primitivos, astrocitomas subependimarios de células gigantes. 1-4 Shaw describe por primera vez en 1854 los meningiomas intraventriculares, como lesiones poco comunes y representan el 0.5 -5% del total de los meningiomas. Se cree se originan del estroma aracnoideo de los plexos coroides. La presentación clínica depende de la localización, y es en la mayoría de los casos por compresión de estructuras adyacentes ya que el crecimiento es lento, produce alteraciones visuales, déficit de nervios craneales, déficit motores, incremento en la presión intracraneana e incluso existen reportes de caso donde se ha manifestado como hemorragia intraventricular en la presentación inicial. 2-8

Paciente 1 Femenino de 45 años con antecedente de cefalea, hemianopsia homónima, se realiza estudio de resonancia magnética que muestra lesión intraventricular en atrio de lado izquierdo, heterogénea, isointensa en t1 e hipointensa en t2 predominantemente, con áreas de diferente intensidad en su interior, desplazamiento de estructuras de línea media, se aprecia edema perilesional. Se sometió a manejo quirúrgico, se realiza incisión en forma de herradura parietooccipital amplia debido a edema cerebral, y centrado sobre la lesión. Se realiza abordaje a través de surco parietooccipital microscópico hasta localizar la lesión, se diseca y con aspirador ultrasónico se fragmenta y reseca en su totalidad, coagulando la zona de implantación sobre plexo coroideo. La paciente se encuentra con mejoría en déficit visual previo, sin alteración agregada. En la resonancia de control a las 48 horas se aprecia cambios posquirúrgicos, espacio que ocupaba Revista Mexicana de Neurociencia

lesión se encuentra con liquido y el edema cerebral en remisión así como el regreso de la línea media a la normalidad. El resultado de patología fue meningioma transicional.

Paciente 2 Femenino de 40 años con antecedente diabetes mellitus de larga evolución, ingresa a urgencias por crisis convulsivas tónico clónico generalizadas refractarias a manejo, por lo que se decide orointubación y sedación profunda, le realizan estudio de tomografía de cráneo donde se evidencia lesión gigante intraventricular, homogénea, en el atrio de lado derecho, con edema cerebral importante, por lo que se decide programar para resección de lesión. Se sometió a manejo quirúrgico, se realiza incisión en forma de herradura parietooccipital centrado sobre la lesión. Se realiza abordaje a través de surco parietooccipital microscópico hasta localizar la lesión, se diseca y reseca de forma parcial, ya que la lesión se encuentra ampliamente vascularizada y de consistencia firme. La evolución de la paciente fue satisfactoria, se logro destetar de la ventilación en los siguientes días, sin déficit neurológico agregado. En la tomografía de control a las 72 horas se aprecia cambios posquirúrgicos, espacio que ocupaba lesión se encuentra con liquido y el edema cerebral en remisión así como el regreso de la línea media a la normalidad, la resección sin embargo fue parcial aproximadamente 60%. El resultado de patología fue meningioma transicional.

Paciente 3 Masculino de 60 años con antecedente de cirugía previa para resección de lesión intraventricular de forma parcial 1 año previo. Ingresa a urgencias de otra unidad hospitalaria por deterioro en el estado de alerta, por lo que se decidió orointubación y sedación profunda, le realizan estudio de tomografía de cráneo donde se evidencia lesión gigante intraventricular, homogénea, redondeada, en el atrio de lado izquierdo, con edema cerebral Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 124-133

Reporte de caso. Meningioma intraventricular

importante, por lo que se decide trasladar a hospital de Balbuena, donde se realiza estudio contrastado y posteriormente se programa para resección de lesión. Se sometió a manejo quirúrgico, se realiza incisión en forma de herradura parietooccipital centrado sobre la lesión. Se realiza abordaje a través de surco parietooccipital microscópico hasta localizar la lesión, se diseca y reseca de forma subtotal, ya que la lesión se encuentra ampliamente vascularizada y de consistencia firme. La evolución del paciente fue lenta, fue sometido a traqueotomía por no tolerar destete de la ventilación. En la tomografía de control a las 72 horas se aprecia cambios posquirúrgicos, la resección sin embargo fue parcial aproximadamente 80%, quedando remanente adherido a venas cerebrales internas y seno sagital inferior.

Discusión Los meningiomas se originan de células meningoteliales de las membranas aracnoideas, en los plexos coroideos existe remanente de este tipo de celulas y se describe como el origen de los meningiomas intraventriculares. En nuestro paciente 1 y 3 se presento en el atrio ventricular de lado izquierdo coincidiendo con la mayor incidencia reportada en la literatura medica, que se reporta el 80% de estas lesiones en dicha localizacion, ademas coincidio en que fue una lesion gigante, mayor a 3cm de diametro como lo reportado en la serie de Hannover, con poca sintomatologia por la tasa de crecimiento lento que presentan estas lesiones y el proceso de adaptacion que presenta el parequima cerebral de form alenta.10-14.

137

de surco parietooccipital por ser la via mas corta a la lesion y con la finalidad de provocar el minimo de secuelas cognitivas posiblescomo pueden ser alteraciones en lenguaje, apraxias, alteraciones visuales o de memoria.11-16 Los meningiomas intraventriculares son ampliamente vascularizados, reciben irrigacion sanguinea de la arteria coroidea anterior y posterior, lo que los hace ser complicados para resecar en su totalidad, se ha descrito mayor riesgo de sangrado en el abordaje parietooccipital por la dificultad para localizar las arterias afluentes y coagularlas, toda traccion sobre la lesion provoca sangrado, como fue en nuestros casos 2 y 3, y debido a esto fue complicado la reseccion total, ademas de no contar con apoyo de aspirador ultrasonico para detumorizar, dicho equipo si se utilizo en el primer caso con lo que fue posible la reseccion total. 12-18 Sin duda alguna el abordaje a lesiones intraventriculares debe individualizarse, sin embargo coincidimos en que el mejor abordaje para todo tipo de lesiones es el que mas se domine, en nuestro caso valoramos abordar por surco parietoccipital a los 3 pacientes con la finalidad de tener el menor deficit neurologico posible. De igual forma, entendemos que es imperativo el uso de la mayor cantidad de recursos que favorescan la reseccion en su totalidad, menor traccion cerebral, menor sangrado, menor tiempo quirurgico, menor exposcion a anestesicos, para brindar un mejor resultado a nuestros pacientes y con ello disminuir la morbimortalidad.

Son lesiones poco frecuentes, en las series mas grandes reportan en promedio 1 caso por año. Existen diversos abordajes quirurgicos para estas lesiones: transcorticales en sus modalidades temporal, parietal o parietooccipital, o transcalloso ipsilateral, contralateral o alguna otra modificacion. Sin embargo la eleccion depende de su localizacion, el primero en describir la reseccion de estas lesiones fue Cushing en 1916, este caso se opto por el abordaje descrito por Kempe et al, a traves Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 134-140

138

Reporte de caso. Meningioma intraventricular

Figura 1. Superiores: Resonancia magnetica encefalo de caso 1, en secuencia T2, corte sagital y axial, que muestra lesion gigante de atrio ventricular heterogenea, hiperintensa, de lado izquierdo, con desplazamiento de estructuras de linea media y compresion venosa que condiciona edema perilesional. Inferiores: caso 2 muestra tomografia de craneo simple con lesion hiperdensa homogenea en atrio ventricular de lado derecho. Caso 3 tomografia comntrastada que muestra lesion hiperdensa con captacion importante de medio de contraste en atrio ventricular de lado izquierdo y que condiciona dilatacion de asta occipital de ventriculo lateral.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 134 -140

Reporte de caso. Meningioma intraventricular

139

Figura 2. Imagen transoperatoria con microscopio quirurgico, se muestra lesion intraventricularcon caracteristica de goma de borrar, en la siguiente imagen se aprecia lecho quirurgico vacio, e integridad de parenquima cerebral adyacente, se realizo abordaje a traves de surco parietooccipital.

Figura 3. Resonancia magnetica posquirurgica a las 48 h, caso 1, corte sagital y coronal, se aprecian cambios posquirurgicos y la reseccion total de la lesion, el sitio quirurgico se encuentra ocupado con liquido.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 134-140

140

Reporte de caso. Meningioma intraventricular

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.

Majos Carlos, Cucurella Gracia, Aguilera Carlos, Coll Sylvia, and Pons C. Luis. Intraventricular meningiomas: MR imaging and MR spectroscopic findings in two cases. Am J Neuroradiol 20:882– 885, May 1999. Lang I., Jackson A. and Strang F. A. Intraventricular Hemorrhage Caused by Intraventricular Meningioma: CT Appearance. Am J Neuroradiol: 16, June 1995. Criscuolo G.R. and Symon L. Intraventricular meningioma. A review of 10 cases of the national hospital, Queen Square (1974-1985) with reference to the literature. Acta Neurochir (Wien) (1986) 83: 83-91. Bertalanffy Alexander, Roessler Karl, Koperek Oskar, Gelpi Ellen, Prayer Daniela, Neuner Marcus, et al. Intraventricular meningiomas: a report of 16 Cases. Neurosurg Rev (2006) 29; 30-35. Nakamura Makoto, Roser Florian, Bundschunh Otto, Vorkapic Peter, Samii Madjid. Intraventricular meningiomas: a review of 16 cases with reference to the literatura. Surg Neurol, 2003, 59: 490504. Tahsin Erman, İskender A Göçer, Şeyda Erdoğan, Bülent Boyar, Sebahattin Hacyakupoğlu, Suzan Zorludemir. Intraventricular meningiomas: a review of the literatura and report of 8 Cases. Neurosurgery quartely: september 2004, volumen 14, issue 3, pp 154-160. Liu Meng, Wei Yuan, Liu Yuguang, Zhu Shugan, Li Xingang. Intraventricular meningiomas: a report of 25 cases. Neurosurg Rev (2006) 29, 36-40. Kempe L.G. , Blaylock R. Lateral-trigonal intraventricular tumors. A new operative approach. Acta neurochirur 1976, Volume 35, issue 4, pp 233-242. Fu Zhenyu, Xu Kan, Xu Bing, Limei Qu Yu Jinlu. Lateral ventricular meningioma presenting with intraventricular hemorrhage: a case report and literature review. Int. J. Med. Sci. 2011, 8, pp 711716. Bhatoe Harjinder, Singh Prakash, Dutta Vibha. Intraventricular meningiomas: a clinicopathological study and review of the literatura. Neurosurg Focus 20 (3):E9, 2006. Jun Cecil and Nutik Stephen. Surgical approaches to intraventricular meningioma of the trigone. Neurosurgery, Vol 16, No 3, 1985. 416-420. Zanini Antonio M., Souza Faleiros A.T., Almeida Carlos R., Clara Afonso C., Gabarra Roberto C. Trigone ventricular meningiomas. surgical approaches. Arq Neuropsiquiatr 2011;69(4):670-675. Marrero C.L., Domínguez J. , Ramos R., Gómez J. y Lourido J.A. Meningioma Intraventricular. Presentación de un caso en la infancia. Neurocirugia 2005, 16, 523-527. Silva Danilo, Matis Georgios, Costa Leonardo, Kitamura Matheus, Birbilis Theodossios, Azevedo Hildo. Intraventricular trigonal meningioma: neuronavigation? No thanks. surgical neurology International 2011, 2, 113. Nambiar Ajit, Pillai Ashok, Parmar Chirag, Panikar Dilip. Intraventricular chordoid meningioma in a child: fever of unknown origin, clinical course and response to treatmen. Case report. J Neurosurg Pediatrics 10:478–481, 2012. Arima Toru, Natsume Atsushi, Hatano Hisashi, Nakahara Norimoto, Fujita Mitsugu, Ishi Dai, et al. Intraventricular chordoid meningioma presenting with castleman disease due to overproduction of Interleukin-6. J Neurosurg 102:733–737, 2005. Curry William, Cosgrove Rees, Buchbinder Bradley And Ojemann Robert. Resection of a dominanthemisphere intraventricular meningioma facilitated by functional magnetic resonance imaging. Neurosurg Focus 10 (6): 2001, pp 1-5. Mircevski M. Mircevska Danica, Bojadziev Llija, Basevska Roza. Surgical treatment of intraventricular meningiomas in childhood. Acta Neurochirur Supplement, vol 35, 1985 pp 89-91.

Revista Mexicana de Neurociencia

Septiembre-Octubre, 2016; 17(5): 134 -140

Revista Mexicana de Neurociencia, 2016; 17(5): 1-140