Sarcoïdose, de stand van zaken by Sarcoidose SBN

PRAKTISCHE OVERZICHTSARTIKELEN De laatste stand van zaken voor de medisch specialist

SARCOĂ?DOSE: STAND VAN ZAKEN Prof. dr. M. Drent, longar ts

februari 2012 www.farmacotherapie.org

COLOFON

INHOUDSOPGAVE

Hoofdredactie

Inleiding

Prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen

Epidemiologie

Speciale gevallen

Pathofysiologie

Prognose

Diagnostiek

Diagnostische procedures

Diagnostiek dunne-vezelneuropathie

Behandeling

Dr. E.H.J. van Haren Auteurs Prof. dr. M. Drent Reviewer Dr. E.H.J. van Haren Eindredactie Drs. M.C. van der Wees Uitgever 10 Nieuwe ontwikkelingen

11 Samenvatting

12 Informatie

13 Casu誰stiek

14 Literatuuropgave

15 Antwoorden bij de casu誰stiek

E-WISE Nederland bv Janssoniuslaan 40 3528 AJ Utrecht

www.farmacotherapie.org

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Inleiding

gedefinieerd als een multisysteemaandoening van onbekende oorzaak die volwassenen van jonge en middelbare leeftijd treft.6 Sarcoïdose kan

Sarcoïdose is een grillige aandoening met een complexe immuno-

individuen van alle leeftijden treffen, maar het komt het meeste voor

genetische basis. Het is een multisysteemaandoening, daarom kunnen

tussen 20 en 40 jaar. Een tweede piek treedt op bij postmenopauzale

patiënten afhankelijk van de initiële presentatie bij verschillende

vrouwen. Het komt bij alle rassen overal op de wereld voor. Per ras

orgaanspecialisten terechtkomen. In de meerderheid van de gevallen

kan de klinische presentatie en orgaanbetrokkenheid enorm verschillen.

zal de longarts de behandeling coördineren, aangezien intrathoracale

Zo is er in Japan een hogere prevalentie van cardiale betrokkenheid en

manifestaties het meeste voorkomen. Het is - na astma - de tweede

oogafwijkingen beschreven. Bij mensen van het negroïde ras is het beloop

meest voorkomende longaandoening bij jongvolwassenen. Naast allerlei

over het algemeen ernstiger. Ondanks multicentrische studies is tot op

klachten, samenhangend met orgaanlokalisaties, komen ook regelmatig

heden geen enkele predominante, omgevings- of beroepsgerelateerde

algemene klachten voor. Moeheid is een van de belangrijkste klachten;

factor aangetoond.7 Wel zijn er allerlei triggers in verband gebracht met

dit probleem treedt in 30 tot 90% van de gevallen op. De symptomen

het ontstaan van zogenaamde ‘sarcoidlike’ granulomateuze reacties. 5,8,9

hebben een enorme invloed op de kwaliteit van leven.2 Er bestaat

Exacte cijfers over het voorkomen van sarcoïdose in Nederland zijn

tot op heden geen enkele test die de ziekteactiviteit goed aangeeft.

niet voorhanden.10 Naar schatting ontwikkelen 20 mensen per 100.000

Sarcoïdose wordt morfologisch gekenmerkt door niet-verkazende

inwoners per jaar sarcoïdose. De prevalentie wordt geschat op ongeveer

granulomen. Het verloop van de ziekte wordt beoordeeld aan de

50 per 100.000.Dat wil zeggen dat Nederland ongeveer 7000 tot 8000

hand van klinische gegevens en gegevens verzameld door aanvullend

sarcoïdosepatiënten telt. Van deze patiënten zal naar schatting de helft

onderzoek. Nadat alle meetbare afwijkingen zijn genormaliseerd kunnen

gedurende het ziekteproces op een gegeven moment in aanmerking

algemene klachten, in het bijzonder de moeheid, langdurig aanhouden.

komen voor medicamenteuze behandeling.

Dit heeft enorme invloed op de kwaliteit van leven van de patiënt. Sarcoïdose is een diagnose die mede tot stand komt door exclusie van alternatieve diagnoses. Bij sarcoïdose betekent ziekteactiviteit niet dat

Speciale gevallen

er sprake is van een progressief verloop of van een slechte prognose, dit in tegenstelling tot vele andere aandoeningen. Er is er lang niet

Kinderen

altijd reden voor medicamenteuze interventie. Door de diversiteit aan verschijningsvormen en het potentiële chronische karakter is een

Sarcoïdose dient bij kinderen te worden overwogen bij rash (zie figuur 1),

systematische en multidisciplinaire aanpak binnen de diagnostiek van

lymfadenopathie, uveïtis en longafwijkingen. Bij volwassenen en kinderen

belang voor het stellen van de juiste diagnose, voor het bepalen van

kunnen dezelfde organen betrokken zijn bij de aandoening. De prognose

de uitgebreidheid en ernst van de aandoening, het inschatten van de

bij kinderen is beter dan bij volwassenen.

prognose en ten slotte voor het instellen van de juiste behandeling.

3-5

Epidemiologie Sarcoïdose is voor het eerst beschreven door dermatologen. In 1899 heeft Caesar Boeck een artikel gepubliceerd waarin hij de term van benigne sarcoïd van de huid introduceerde, gekarakteriseerd door epitheloïde cellen en giant cells. Hij was de eerste die de term sarcoïd gebruikte. Hiervan is de naam sarcoïdose is afgeleid. Hij vond dat

Figuur 1 Zes maanden oud meisje met huiduitslag (soort rash), wat

de laesie er als een sarcoma uitzag, deze aandoening was echter

sarcoïdose bleek te zijn.

benigne. In de twintigste eeuw werd pas bekend dat sarcoïdose een belangrijke multisysteemaandoening is met wereldwijde spreiding. Later

Ouderen

beschreef Sven Löfgren bij het Kaukasische ras belangrijke klinische eigenschappen van sarcoïdose, namelijk erythema nodosum, bilaterale

De levensverwachting is in principe niet verminderd bij patiënten met

hilaire lymfadenopathie, koorts en acute polyartritis. Sindsdien wordt

sarcoïdose. Omdat maar een klein aantal patiënten boven de 65 jaar

deze combinatie van verschijnselen het syndroom van Löfgren genoemd.

sarcoïdose ontwikkelt, is er bij de meeste ouderen met sarcoïdose

Inmiddels weten we dat alle organen bij het ziekteproces betrokken

sprake van een reeds langer bestaande aandoening. Bij ouderen dient

kunnen zijn. In 1999 verscheen een gezamenlijke verklaring door de

men alert te zijn op maligniteiten van de longen, mammae, maag,

ATS/ERS/WASOG ‘Statement of Sarcoidosis’ waarin sarcoïdose wordt

Praktische overzichtsartikelen

darmen, etc. Granulomen kunnen zich namelijk ook ontwikkelen in

dat bepaalde polymorfismen van invloed zijn op het type presentatie

de lymfklieren in het stroomgebied van de afvoerende lymfebanen.

(bijvoorbeeld uveïtis en het syndroom van Löfgren).13 Indien de ziekte

Deze vorm van ‘sarcoidlike’ reactie dient onderscheiden te worden

langer dan twee jaar aanhoudt, spreekt men van chronische sarcoïdose.

Bij patiënten die HLA-DRB1*03-positief zijn treedt in 95% van de

van multisysteemsarcoïdose.

gevallen binnen twee jaar een complete remissie op, terwijl bij degenen die HLA-DRB1*03-negatief zijn maar bij 49% remissie optreedt.14,16

Pathofysiologie

Voor de begeleiding van sarcoïdosepatiënten en het inschatten van de prognose is naast deze genetische informatie een duidelijke klinische

Niet-verkazende granulomen vormen het pathologische kenmerk

fenotypering van belang. De uitgebreidheid van de ziekte wordt onder

van sarcoïdose. Granulomateuze afwijkingen zijn echter niet specifiek

meer vastgesteld met een aantal onderzoeken.

voor sarcoïdose. Granulomen zijn beschreven bij allerlei aandoeningen, waaronder: • •

infecties, zoals schimmelinfecties, lepra en tuberculose

Diagnostiek

afwijkingen ten gevolge van contact met lichaamsvreemde stoffen, zoals beryllium, aluminium, silica, talk, steenwol, glasvezels en

Zoals bij de meeste aandoeningen begint het vaststellen van de diagnose

pesticiden

sarcoïdose bij het verzamelen van klinische gegevens. Bepaalde klinische

•

vasculitiden, zoals de ziekte van Wegener

gegevens kunnen het vermoeden op het bestaan van sarcoïdose

•

extrinsieke allergische alveolitis6,8

ondersteunen, geen enkele bevinding is echter pathognomonisch.

De meeste klinische manifestaties van sarcoïdose zijn een direct gevolg

Klinisch beeld en verschillende manifestaties

van een opeenhoping van immunocompetente cellen in de aangedane weefsels, in het bijzonder mononucleaire cellen zoals (alveolaire)

Het klinisch beeld van de ziekte hangt af van de etniciteit, duur van

macrofagen en geactiveerde T-lymfocyten. Hoewel tot op heden

de ziekte, lokalisatie en uitgebreidheid van de ziekte en activiteit van

geen antigeen is geïdentificeerd, suggereert het pathofysiologische

de granulomateuze processen. Allereerst is een uitgebreide anamnese

mechanisme dat er sprake is van een antigeengeïnduceerd proces. Dit

zeer belangrijk, waarbij het vaak diverse klachtenpatroon in kaart

leidt tot een lokale activatie van de monocyten/macrofagen. Uit alveolaire

wordt gebracht, maar ook uitvoerig gevraagd dient te worden naar

macrofagen komen onder andere tumornecrosisfactor- (TNF- ),

omgevings- en beroepsmatige exposities. Familiale anamnese is belangrijk

interleukine-1 (IL-1) en prostaglandine E 2 (PG E 2) vrij, terwijl de

aangezien eerstegraads verwanten van een patiënt een veel hogere

corresponderende cellen in het perifere bloed deze verhoogde afgifte

kans op de aandoening hebben. Mede afhankelijk van het genetische

niet vertonen. De activiteit van T-lymfocyten, voornamelijk CD4+-T-

profiel verloopt de aandoening gunstig of minder gunstig. Sarcoïdose

helper (TH)-1-cellen, kan toegenomen zijn en kan leiden tot afgifte van

kan per toeval ontdekt worden of gepaard gaan met symptomen. De

allerlei mediatoren, zoals TNF- en interferon- (IFN- ). Indien de

klinische verschijnselen ten gevolge van specifieke orgaanbetrokkenheid

aandoening een meer chronisch karakter krijgt, kan er een verschuiving

variëren sterk in frequentie. Een meer geleidelijke presentatie met

optreden van een TH1-respons naar een respons met een meer TH2-

multipele extrapulmonale laesies kan uiteindelijk leiden tot progressieve

karakter waaronder afgifte van IL-4.4,5

longfibrose en functionele stoornissen in andere organen. Niet-specifieke symptomen

Prognose Patiënten kunnen zich in eerste instantie aanmelden met niet-specifieke De prognose van sarcoïdose varieert sterk, mede afhankelijk van de

klachten, zoals algehele malaise, cognitieve problemen, gewichtsverlies,

klinische presentatie, uitgebreidheid en genetische opmaak.13-17 Zo

nachtzweten en temperatuurverhoging (vaak subfebriel, maar tot 40˚ C

heeft de acute vorm - bekend als het syndroom van Löfgren gepaard

is mogelijk).10,18 Bij koorts van onbekende oorsprong dient aan sarcoïdose

gaand met koorts, gewrichtsklachten en/of erythema nodosum - in het

gedacht te worden. De meest gerapporteerde klacht is moeheid, die

algemeen een gunstig beloop. Wanneer er sprake is van lokalisaties

lang kan aanhouden zelfs nadat andere aanwijzingen en tekenen van

in het hart, centrale zenuwstelsel en/of uitgebreide longafwijkingen

ziekteactiviteit genormaliseerd zijn. Moeheid kan behoorlijk beperkend

is de prognose ongunstiger. Ook erfelijkheid lijkt de prognose te

zijn voor de patiënten. Recent is aangetoond dat een deel van de tot nu

beïnvloeden. Genpolymorfismen kunnen samenhangen met een

toe onverklaarde pijnklachten, moeheid en autonome disfuncties zijn

verhoogde gevoeligheid voor sarcoïdose en de uitgebreidheid van het

toe te schrijven aan een dunne vezelneuropathie.19,20 Deze aandoening

ziekteproces.15,17 Ook zijn er studies verricht waarin is aangetoond

kan als begeleidend verschijnsel bij sarcoïdose voorkomen.20

www.farmacotherapie.org

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Specifieke orgaanbetrokkenheid Longen In ongeveer 90% van de gevallen zijn de longen betrokken.6 Dit resulteert in klachten als kortademigheid, droge kriebelhoest en thoracale pijn. Hemoptoë komt bijna nooit voor. Andere, minder voorkomende, manifestaties zijn pleuravocht, chylothorax, pneumothorax, pleurale verbredingen en verkalking van lymfklieren en holtevormende afwijkingen. Lymfeklieren en andere klieren Bij ongeveer een derde van de sarcoïdosepatiënten treden palpabel vergrote lymfeklieren op. Meestal zijn deze cervicaal gelokaliseerd, maar ook axillair, epitrochlear en inguinaal kunnen ze vergroot zijn. Ze ulcereren niet. De milt kan ook bij het ziekteproces betrokken

Figuur 2 Forse zwelling van de speekselklieren beiderzijds.

zijn, vergroot zijn en leiden tot symptomen van anemie, leukopenie, trombocytopenie en pijn door kapselprikkeling.

Cardiale en vasculaire betrokkenheid

Het syndroom van Heerfordt bestaat uit een combinatie van koorts,

Klinische manifeste met cardiale betrokkenheid komt in ongeveer 5% voor.

vergrote parotiden (zie figuur 2), Bell’s parese en uveïtis anterior.

Echter bij autopsie blijkt dit percentage veel groter te zijn. De klachten variëren van geen problemen, tot thoracale pijn, ritmestoornissen en zelfs ‘sudden-death’. Een ecg kan normaal zijn, terwijl een 24-uurs holterregistratie ventriculaire arythmie, geleidingsstoornissen en ventriculaire ectopische slagen kan laten zien (zie ook figuur 3).

Figuur 3 Ritmestrook van een holterregistratie waarbij behoudens een normaal sinusritme ook een ventriculaire tachycardie van vier slagen te zien is. Dit werd gevonden bij een 38-jarige vrouw met klachten van duizeligheid. Zij was bekend met cardiaal gelokaliseerde sarcoïdose. Patiënte werd om deze reden behandeld met een intracardiale defibrillator (ICD).

Praktische overzichtsartikelen

Recent is aangetoond dat pulmonale hypertensie een belangrijke factor kan zijn bij het ontstaan van moeheid en verminderde inspanningstolerantie bij sarcoïdosepatiënten.21 Pulmonale hypertensie treedt niet alleen op bij sarcoïdosepatiënten met radiologisch stadium IV met al fibrotische kenmerken, maar ook bij alle lagere röntgenstadia. Door druk van buitenaf op pulmonale vaten kan er een vals positieve uitslag van een longembolie te zien zijn op een longscan. Bovendien kan ten gevolge van het inflammatoire proces een verhoging van D-dimeren

Figuur 5 Links normaal oog. Rechts oog met uveïtis. Complicaties

optreden wat ook tot een vermoeden van een longembolie zou kunnen

van uveïtis: vocht in de gele vlek, ontsteking van de oogzenuw en

leiden bij een verdachte klinische presentatie.

bloedvaten.

Huid

Een bronchoalveolaire lavage (BAL) kan dan behulpzaam zijn en

In ongeveer 25% van de gevallen komen huidafwijkingen voor, waaronder

tekenen van een subklinische alveolitis met een lymfocytose vertonen.

erythema nodosum en lupus pernio. De laesies presenteren zich als

Chronische uveïtis kan adhesie veroorzaken tussen de iris en de lens

rood, opgeheven, zachte zwellingen en noduli op het voorste gedeelte

waardoor patiënten een glaucoom, cataract en zelfs blindheid kunnen

van de onderbenen. Meestal gaat dit gepaard met pijnlijke zwellingen

ontwikkelen. Andere oogaandoeningen zijn conjunctivafollikels, vergrote

en roodheid van de enkels. Erythema nodosum gaat in remissie na zes

traanklieren, keratoconjunctivitis sicca, dacryocystitis en retina vasculitis.

tot acht weken. Een recidief van erythema nodosum komt niet vaak voor. Lupus pernio duidt meestal op chronische sarcoïdose en bestaat

Neurosarcoïdose

uit geïndureerde plaques met verlies van pigment in de huid van de

Neurosarcoïdose komt in minder dan 10% van de patiënten met

neus, wangen, lippen en oren (zie figuur 4).

sarcoïdose voor.22 De voorkeurslokalisatie is de basis van de hersenen. Daarnaast kunnen ook laesies in de hypothalamus en hypofyse voorkomen. Een diabetes insipides kan hiervan het gevolg zijn. Ruimte-innemende processen, perifere neuropathie en neuromusculaire aandoeningen kunnen later optreden bij chronische sarcoïdose. De hersenzenuwen kunnen ook bij het ziekteproces betrokken zijn. Voorbeelden zijn een zogenaamde Bell’s parese en een neuritis optica (zie figuur 6).

Figuur 4 Lupus pernio met duidelijk zichtbare afwijkingen in het gezicht. Lupus pernio wordt geassocieerd met cysten in de botten en longfibrose. Het beloop is lang en er treedt sporadisch spontane remissie op. Andere huidafwijkingen bij chronische sarcoïdose kunnen plaques, maculopapilaire rash, subcutane noduli, littekenvorming, alopecia, hypo- en hyperpigmentatiegebieden zijn. Ogen

Figuur 6 Links verdikking van de nervus opticus links van een

Betrokkenheid van de ogen komt bij 11 tot 83% van de sarcoïdose-

28 jarige man zonder contrast, rechts abnormale aankleuring met

patiënten voor. Dit percentage varieert per ras. In Japan komt oogbe-

contrast (pijltjes).

trokkenheid veel vaker voor dan elders. Alle delen van het oog kunnen aangedaan zijn: uveïtis is de meest voorkomende ooglaesie (zie figuur 5).

Zowel een CT-scan als MRI wordt gebruikt om de afwijkingen vast te stellen. De voorkeur gaat uit naar het verkrijgen van histologie ter

Uveïtis kan de enige uitingsvorm van sarcoïdose zijn en de patiënt

uitsluiting van andere diagnosen.22

presenteert zich dan met onder andere wazig zien, fotofobie en andere klachten passend bij dit oogprobleem. In die gevallen kan het moeilijk zijn de diagnose sarcoïdose te stellen aangezien andere autoimmuunaandoeningen ook met uveïtis gepaard kunnen gaan.

www.farmacotherapie.org

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Dunne-vezelneuropathie Door dr. Elske Hoitsma is in haar proefschrift beschreven dat dunnevezelneuropathie (DVN) regelmatig voorkomt bij sarcoïdosepatiënten. Het is een aandoening waarbij selectief de dunne zenuwvezels (ongemyeliniseerde (C) en dun gemyeliniseerde (A )) zijn aangedaan.19 De aandoening wordt de laatste jaren steeds beter herkend. Voor de diagnostiek zijn speciale onderzoeken noodzakelijk, waardoor het zinvol is deze vorm van neuropathie te onderscheiden van andere neuropathieën. Dunne-vezelneuropathie wordt gedefinieerd als een sensore neuropathie en uit zich met (doorgaans pijnlijke) paresthesieën en vegetatieve klachten. Bij neurologisch onderzoek worden doorgaans geen afwijkingen gevonden, doordat onderzoek van spierkracht en reflexen gericht zijn op functies van de dikke zenuwvezels. De verschijnselen kunnen worden onderscheiden in positieve en negatieve

Figuur 7 Brandwond op de hand van een patiënt met ernstige

symptomen. Tot de positieve symptomen worden gerekend: tintelingen,

dunne-vezelneuropathie, die het verschil niet voelde tussen warm

brandend gevoel, prikkelingen en schietende of stekende pijn. Deze

en koud water. Hij heeft overal in huis thermostaatkranen moeten

klachten zijn ’s nachts vaak maximaal. Ook kan allodynie voorkomen

laten plaatsen.

of een intolerantie voor dekens op de benen.

De negatieve symptomen, zoals een doof of een koud gevoel, zijn vaak

Lever

distaal en ‘lenght-dependent’, hoewel deze ook diffuus of juist met een

Hoewel men bij 50-80% van de patiënten granulomen vindt bij biopsie,

vlekkerig (patchy) verdelingspatroon op kunnen treden. Een subklinische

veroorzaken deze zelden klinische verschijnselen. Vaak zijn patiënten

dunne-vezelneuropathie kan zich soms uiten door een restless legs

asymptomatisch. Lokalisatie in de lever veroorzaakt bijna nooit

syndroom.23 Ten slotte treden ook vaak autonome verschijnselen op,

portale hypertensie, leverfalen en dus treedt er geen toename van de

zoals een veranderd transpiratiepatroon, facial flushing, droge ogen of

mortaliteit ten gevolge van sarcoïdose op. Verhoogde leverenzymen

droge mond, erectiestoornissen, orthostatische hypotensie en gastro-

komen regelmatig voor.25 Patiënten met alleen lokalisatie in de lever en

intestinale verschijnselen. Bij ernstige vormen voelen patiënten het

milde leverfunctiestoornissen hebben geen behandeling nodig. Indien

verschil niet meer tussen warm en koud en kunnen brandwonden

behandeling noodzakelijk is wordt eerst gekozen voor ursodeoxycholzuur.

Uiteraard wordt geadviseerd de sarcoïdose adequaat te behandelen.26

ontstaan door bijvoorbeeld contact met warm water (zie ook figuur 7). Bewegingsapparaat

Hematologische afwijkingen

Gewrichtsklachten komen in 25-39% van de patiënten met sarcoïdose

Hematologische afwijkingen kunnen voorkomen maar zijn niet diagnos-

voor. De knieën, enkels, ellebogen, pols en kleine gewrichten van de

tisch. Anemie komt bij 4-20% van de patiënten voor. Hemolytische anemie

handen en voeten kunnen betrokken zijn. De klachten kunnen acuut

komt bijna niet voor. Leukopenie kan tot 40% van de patiënten voorkomen,

en voorbijgaand zijn of chronisch en persisterend. Chronische spierpijn

maar is niet ernstig. Ook is idiopathische trombocytopenie (ITP)

kan de enige manifestatie zijn van de ziekte. Door de behandeling kan

beschreven bij sarcoïdosepatiënten. Bij afwezigheid van splenomegalie,

een corticosteroïd-geïnduceerde myopathie ontstaan. Ten gevolge van

kan leukopenie wijzen op beenmerginvasie, de meest voorkomende

spierbetrokkenheid en/of myopathie als gevolg van de behandeling kan

verklaring hiervoor is echter de redistributie van T-cellen naar plaatsen

ook een OSAS (obstructief slaapapnoesyndroom) optreden. Er is een

waar de ziekte zich manifesteert.

hogere incidentie van een OSAS van zo’n 20% vergeleken met 3% in een normale populatie. Ook hier dient aan gedacht te worden als de

Endocriene manifestatie

moeheid niet over gaat.

Hypercalciëmie komt voor tussen 2-10% van de patiënten met sarcoïdose. 27,28 Verhoogde calcium in de urine komt vaker voor. De

Tractus digestivus

afwijkingen treden op ten gevolge van 1,25(OH)2-D3 (calcitrol) door

Betrokkenheid van de tractus digestivus komt niet zo vaak voor. De maag

geactiveerde macrofagen en granulomen. Niet gediagnosticeerde

is het meeste aangedaan. Oesophagus-, appendix- en pancreaslokalisaties

hypercalciëmie en hypercalciurie kunnen nefrocalcinosis, nefrolithiasis

komen minder vaak voor. Sarcoïdose kan zich voordoen als ziekte

en nierinsufficiëntie veroorzaken. Het syndroom van inadequate secretie

van Crohn, tuberculose, een schimmelinfectie en pancreasmaligniteit.

van antidiuretisch hormoon (SIADH) kan voorkomen bij betrokkenheid van de hypofyse en hypothalamus. Hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, hypothermie, adrenale onderdrukking en betrokkenheid van het voorste segment van de hypofyse komen sporadisch voor.29

Praktische overzichtsartikelen

Beeldvormende technieken

Nieren Sporadisch kunnen granulomen een interstitiële nefritis veroorzaken door directe betrokkenheid van de nieren. Meestal worden de afwijkingen

Het radiologische beeld van de thorax kent een grote variatie in

ten gevolge van hypercalciurie veroorzaakt. Nierstenen kunnen de

uitgebreidheid. Klassiek worden de afwijkingen bij de thoraxfoto

eerste en enige presentatie zijn van sarcoïdose. Hypercalciëmie is een

ingedeeld in verschillende stadia (figuur 9). 31

prognostisch ongunstige manifestatie van sarcoïdose.

Beschikbare oudere thoraxfoto’s zijn belangrijk ter vergelijking. Een Geslachtsorganen

hoge-resolutie-CT-scan (HRCT) van de thorax kan behulpzaam zijn bij

Net zoals in alle andere organen kan sarcoïdose voorkomen in de

het maken van een juiste differentiaaldiagnose en bevindingen kunnen

uterus, eileiders, etc. Maar ook in de testis en prostaat zijn afwijkingen

meer specifiek passen bij sarcoïdose.

beschreven. Het leidt zelden tot infertiliteit. Sarcoïdose verergert niet tijdens zwangerschap. In de meeste gevallen verbetert de klinische toestand tijdens de zwagerschap opvallend genoeg.

niet suggestief

zeer typisch

Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat sarcoïdose een aandoening is die voornamelijk door lymfocyten

klinische en radiologische gegevens

klinische diagnose (zonder biopsie)

van T-Helper-1-typewordt veroorzaakt en er tijdens

geen reden voor verdere diagnostiek naar sarcoïdose

de zwangerschap sprake is van een TH-2-toestand. suggestief

Echter na de bevalling kan het klinische beeld weer

geen granulomen

verslechteren als deze TH-2-toestand weer verdwijnt en de TH-1-cellen

biopsie

weer de overhand krijgen. De incidentie van spontane abortus en miskraam, congenitale afwijkingen bij de vrucht zijn bij patiënten met sarcoïdose niet

geen diagnose granulomateuze inflammatie

anders dan bij moeders zonder sarcoïdose. Er is in principe geen contraindicatie tegen borstvoeding, tenzij het medicatiegebruik dit rechtvaardigt.

alternatieve oorzaak

uitsluiten van andere oorzaken van granulomen

alternatieve diagnose uitgesloten

Diagnostische procedures

bewezen aantasting van ten minste één ander orgaan

De diagnostische benadering van sarcoïdose is gericht op het bereiken van vier doelstellingen: 1.

gedocumenteerd alternatieve multisystemische granulomateuze ziekten uitgesloten

histologische bevestiging van de ziekte krijgen

2. de uitgebreidheid en ernst van de orgaanaantasting vaststellen

niet gedocumenteerd diagnose mogelijk vs. ididopathische granulomateuze ziekte van één orgaan niet uitgesloten alternatieve multisystemische granulomateuze ziekte of sarcoïdose

uitgesloten

3. beoordelen of de ziekte stabiel of progressief is 4. inschatten of de patiënt baat zou kunnen hebben bij therapie 4,30

sarcoïdose zeer waarschijnlijk

Indien er bij een patiënt de verdenking op sarcoïdose bestaat zijn verschillende onderzoeken waardevol bij de diagnostiek. In figuur 8

Figuur 8 Diagnostisch algoritme voor sarcoïdose. 30

wordt de diagnostische aanpak in een algoritme weergeven.

Figuur 9 Stadiëring op basis van de thoraxfoto. Stadium 0: normale thoraxfoto (a); Stadium I: bilaterale hilaire lymfadenopathie (BHL: pijltjes; b); Stadium II: BHL met parenchymateuze afwijkingen (c); Stadium III: parenchymateuze afwijkingen (zonder BHL; d); en Stadium IV: tekenen van pulmonale fibrose (e).

www.farmacotherapie.org

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Pulmonale sarcoïdose heeft een voorkeur voor verdikking van de

De magnetische resonantie-imaging (MRI) wordt geadviseerd voor

bronchovasculaire bundel en er zijn frequent intrapulmonaire en

het vaststellen van eventuele cardiale granulomen of al ontstane

subpleurale noduli zichtbaar. Ook is er op een HRCT in vergelijking met

fibrose ten gevolge van sarcoïdose in het hart en aantasting van het

de thoraxfoto vaker lymfadenopathie zichtbaar. Een HRCT kan verder

centrale zenuwstelsel (zie ook figuur 6). Voor het vaststellen van

een rol spelen bij het bepalen van de ernst van de parenchymateuze

innervatieproblemen (neuronale problemen op synapsniveau) kan

aantasting en prognose, en bij verdenking op complicaties zoals

gebruik worden gemaakt van een meta-iodobenzylguanidine scintigraphy

bronchiëctasieën, een aspergilloom, of een gesuperponeerd infect. 32

of wel MIBG-scan. 36 Zo’n 50% van de patiënten met een DVN hebben een vermindering van de sympathische innervatie van het hart. In

Positronemissietomografie (PET)-scan

figuur 11 is links een afwijkende I-123 MIBG-SPECT te zien van een sarcoïdosepatiënt met hartritmestoornissen. Rechts een duidelijke

Voorheen werd een galliumscan gebruikt voor het aantonen van extra-

verbetering na vijf maanden behandelen met carvedilol, wat naast

thoracale lokalisaties, zoals in spieren, speeksel- en traanklieren. De

adrenerge receptorblokkade ook antioxidante werking heeft. 37

laatste jaren wordt in toenemende mate de positronemissietomografie(PET)-scan gebruikt voor het vaststellen van zowel de inflammatoire activiteit als van de uitgebreidheid van orgaanaantasting bij sarcoïdose. 5,33-35 De PET-scan is een sensitieve onderzoeksmethode.

Figuur 10 Positieve PET-scan met diffuus verhoogde FDG-uptake in bilaterale perihilaire verdichtingen.

De PET-scan is niet geïndiceerd in de standaardprocedure bij sarcoïdosepatiënten, maar met een juiste vraagstelling kan het wel een zeer belangijke aanvulling geven op de meer routinematig gebruikte onderzoekstechnieken. Op basis van de huidige onderzoeksgegevens lijkt het gebruik van de PET-scan voor het vaststellen van inflammatoire activiteit met name nuttig bij sarcoïdosepatiënten met onverklaarde persisterende symptomen en binnen deze groep in het bijzonder bij patiënten zonder verhoogde serologische inflammatoire parameters en bij patiënten met fibrotische afwijkingen. Het gebruik voor het vaststellen van de uitgebreidheid van orgaanaantasting kan zinvol zijn voor het kiezen

Figuur 11 I-123 MIBG-SPECT met afwezige uptake in de apicale

van de juiste biopsielocatie om de diagnose histologisch te onderbouwen

onderwand (a, b, c), met een kwantificering van 16,3% (d). Duidelijke

of ter verklaring van (met name extrathoracale) symptomen. Afgezien

verbetering van de uptake in de apicale onderwand na behandeling met

van de waarde van de PET-scan voor therapeutische besluitvorming

carvedilol (e, f, g), met een kwantificering van nog maar 3,9% (h).

of follow-up, kan alleen al het vaststellen van somatische afwijkingen bij de aanwezigheid van onverklaarde persisterende symptomen zeer waardevol zijn voor geselecteerde patiënten. 33-35

Praktische overzichtsartikelen

Longfunctie testen

variabiliteit. Niet een bepaald celtype, maar de verhouding tussen de verschillende typen aanwezig in de BAL-vloeistof - met name de

Alle soorten longfunctiestoornissen zijn mogelijk bij sarcoïdose: een

lymfocyten, neutrofielen en eosinofielen - verschilt per longaandoening.

restrictieve en/of obstructieve stoornis en/of een diffusiestoornis. De

De meest voorkomende interstitiële longaandoeningen te weten:

longfunctie kan aanvankelijk ook geheel normaal zijn en tijdens het beloop

sarcoïdose, extrinsieke allergische alveolitis (EAA) en idiopathische

van de ziekte veranderen.6,38 Ondanks een normale diffusiecapaciteit

longfibrose (IPF) zijn met een hoge betrouwbaarheid te onderscheiden

in rust, treedt bij ongeveer 15% van de patiënten bij inspanning

op grond van de sterk verschillende verhouding van de celtypen aanwezig

desaturatie op. De 6-minutenlooptest is ook van waarde gebleken bij

in de BAL-vloeistof met behulp van een computerprogramma (te

de work-up en follow-up van sarcoïdosepatiënten. 39 Daarnaast kan de

downloaden op www.ildcare.eu onder link informatiemateriaal CD

longfunctie gestoord zijn door vermindering van de spierkracht van de

en DVD’s).44 Bovendien kan een BAL belangrijk zijn voor de exclusie

ademhalingsspieren.40 Ten slotte is bij patiënten met actieve inflammatie

van infecties. Een hoog aantal neutrofielen in de BAL-vloeistof is een

ten gevolge van sarcoïdose de basale zuurstofconsumptie hoger dan

aanwijzing voor een slechte prognose en kans op fibrosevorming.45

normaal, als gevolg van een toegenomen ruststofwisseling. Histologie Laboratoriumbepalingen Indien de bovenstaande diagnostische procedures niet een zekere Bij een patiënt met sarcoïdose kan het serum- en/of urinecalciumgehalte

diagnosestelling opleveren, bestaat de mogelijkheid de diagnose

verhoogd zijn, evenals het angiotensineconverterend enzym (ACE),

histopathologisch te bevestigen door bronchusbiopten, transbronchiale

‘soluble’ interleukine-2-receptor (sIL-2R) en C-reactieve proteïne (CRP)

biopten, een longbiopt of een biopt van ander aangetast weefsel, zoals de

41,42

Normale waarden van deze diagnostisch aspecifieke

huid, de lever of de mediastinale lymfeklieren. Endoscopisch echogeleide

parameters sluiten het bestaan van actieve sarcoïdose, met name in

in het serum.

dunnenaaldbiopsie van vergrote mediastinale lymfeklieren heeft een

de chronische fase, echter niet volledig uit. Recent is gebleken dat

hoog rendement (±80%) en vrijwel geen complicaties.

de diagnostische waarde van het ACE verbetert wanneer rekening

Histologisch onderzoek is overigens niet nodig bij patiënten met een

wordt gehouden met een genetische variant in het ACE-gen (z.g. I/D

typische klinische presentatie van een syndroom van Löfgren (bilaterale

polymorfisme).43 Dit polymorfisme heeft namelijk een belangrijke invloed

hilaire lymfadenopathie, artritis ter hoogte van de enkels, erythema

op de normale serumconcentratie van ACE. De I-alleldragers hebben

nodosum en vaak symptomen als koorts en pijn). In dergelijke gevallen

van nature lager serum ACE-waarden dan D-alleldragers. Vooral bij

kan de diagnose op klinische gronden worden gesteld. 5

sarcoïdosepatiënten die drager zijn van het genotype I/I (25% van de populatie) kan een ACE-waarde onterecht als niet-verhoogd worden geïnterpreteerd wanneer hiervoor niet wordt gecorrigeerd.

Diagnostiek dunne-vezelneuropathie

Bronchoscopie en bronchoalveolaire lavage

Screening

Sarcoïdose kan gepaard gaan met een toename van het aantal lymfocyten

De meeste sarcoïdosepatiënten worden in eerste instantie gezien

en een stijging van de CD4/CD8-verhouding in de BAL-vloeistof.

door longartsen. Mede daarom is er behoefte aan een eenvoudig te

Deze veranderingen zijn echter niet specifiek: veel andere interstitiële

gebruiken instrument om patiënten te screenen op de aanwezigheid

aandoeningen kunnen met lymfocytose in de BAL-vloeistof gepaard

van dunne-vezelneuropathie (DVN). Hierna kan aanvullende diagnostiek

gaan.

Dit geldt ook voor aandoeningen waarbij een subklinische

gerichter geïnitieerd worden. Met dat doel is een vragenlijst [de SFN-

alveolitis aangetroffen kan worden, zoals de ziekte van Crohn (ook

ScreeningsList (SFNSL)] gericht op het screenen van patiënten met

wel sarcoïdose van de darm genoemd) en primaire biliaire cirrose.

DVN ontwikkeld.46 Deze vragenlijst is gevalideerd in een populatie

Bovendien kan de CD4/CD8-ratio normaal of verlaagd zijn in de BAL-

sarcoïdosepatiënten. Het is een korte vragenlijst, die weinig tijd kost

vloeistof van sarcoïdosepatiënten. Een CD4/CD8-ratio van >3,5 is zeer

om ingevuld te worden en snel een eerste indruk geeft of er een

specifiek voor sarcoïdose (92-94%), de sensitiviteit is echter lager met

gegrond vermoeden op het bestaan van een dunne-vezelneuropathie is.

waarden tussen 55-59%. Voor de individuele patiënt is de diagnostische

Een score hoger dan 11 is afwijkend. Deze vragenlijst is te vinden op

waarde van de CD4/CD8 in de BAL-vloeistof beperkt door de grote

www.ildcare.eu onder artseninformatie/vragenlijsten.47

www.farmacotherapie.org

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Diagnose

Ziekteactiviteit

Klinische neurologisch onderzoek en zenuwgeleidingsonderzoek en

Activiteit bij sarcoïdose geeft niet de uitgebreidheid of ernst van de

electromyografisch onderzoek (EMG) kunnen volledig normaal zijn bij

ziekte aan en ook niet de noodzaak om therapie te starten. 54 De term

DVN. Daarom is er behoefte aan andere diagnostische middelen. Vooral

geeft aan dat de ziekte nog activiteit vertoont, dat er actieve granulomen

temperatuurdrempelonderzoek (TDO), cardiovasculaire autonome tests

aanwezig zijn met nog T-cellen en macrofagen met inflammatoire

en huidbioptonderzoek (IENFD: intra-epidermal nerve fiber density)

activiteit. Een stijging van het ACE in het serum weerspiegelt de

worden apart of in combinaties wel toegepast. TDO is een onderzoek

granuloomvorming en een verhoging van de sIL-2-receptor is een maat

waarbij de temperatuurszin aan handen en voeten kwantitatief wordt

voor de T-celactiviteit.41,42 Bovendien kan het CRP licht verhoogd zijn.

bepaald.

Het heeft zijn beperking omdat het een psychofysisch

Voor de diagnosestelling zijn deze bepalingen niet bruikbaar, zoals

onderzoek is en daarmee coöperatie van de proefpersoon vereist.

eerder aangegeven, aangezien ze weinig specifiek zijn. Wel kunnen ze

IENFD in het huidbiopt is een onderzoek waarbij een huidbiopt wordt

waardevol zijn voor de activiteitsbepaling bij sarcoïdose en daardoor

afgenomen aan de enkel en na immuunhistochemische kleuring van de

nuttig bij het volgen van het ziekteverloop. De PET-scan lijkt daar ook

intra-epidermale zenuwvezels wordt de dichtheid van de zenuwvezels

steeds meer een veelbelovende rol in te gaan spelen. 35

bepaald.20 Dit onderzoek is technisch lastig en normaalwaarden dienen eerst in het eigen laboratorium geijkt te worden. IENFD is in slechts

Multidisciplinaire begeleiding

een zeer beperkt aantal centra beschikbaar. De diagnostische waarde van laser en contact heat evoked potentials (LEP) is onderwerp van

Gezien het grillige karakter van de aandoening is, naast de verwijzing

onderzoek, maar is wellicht een aanvullende mogelijkheid.

naar de longarts, aanvullend onderzoek door andere specialisten in vele gevallen wenselijk.3 Oogafwijkingen komen in Europa bij 20-50% van deze patiënten voor. Ook bij het ontbreken van klachten is oogheelkundig

Vragenlijsten: inventarisatie van klachten

onderzoek geïndiceerd om afwijkingen vroegtijdig op te sporen, zo Voor het monitoren van een aantal, veelal vage, klachten zijn lang niet 1

nodig te behandelen en zo eventuele schade te voorkomen.

altijd goede parameters voorhanden. Moeheid is zo’n voorbeeld. Om

Speciale aandacht is nodig voor mogelijke cardiale manifestaties van

een indruk te krijgen over de ernst en ook of er verandering optreedt

sarcoïdose. Deze kunnen variëren van asymptomatische granulomen

tijdens de behandeling of follow-up, zijn allerlei vragenlijsten beschikbaar.

tot progressief hartfalen en acute hartdood. Bij iedere nieuwe patiënt

Voor moeheid bij sarcoïdosepatiënten is een korte vragenlijst ontwikkeld:

zal expliciet gevraagd moeten worden naar klachten van palpitaties

de Fatigue Asssessment Scale (FAS). Deze lijst bevat tien vragen en is

en/of duizeligheid met of zonder syncope. Daarnaast wordt in de work-

makkelijk en snel in te vullen. Deze lijst is te vinden op www.ildcare.eu

up van sarcoïdose minstens eenmaal een ecg geadviseerd. Indien op

onder artseninformatie/vragenlijsten, zowel een PDF als een digitale

grond van klachten en/of ecg-afwijkingen cardiale sarcoïdose wordt

versie. Als men deze laatste invult, wordt direct de score zichtbaar.49

vermoed, zal verder onderzoek moeten worden ingezet, bij voorkeur in

Zo is ook het beloop makkelijk te monitoren.

een centrum met ervaring met deze potentieel bedreigende complicatie.

De FAS is gevalideerd voor sarcoïdose. Er is sprake van moeheid bij

MRI en FDG-PET van het hart zijn op dit moment de diagnostische tests

een score van ≥ 22. Onlangs is het minimale klinisch relevante verschil

die bij voorkeur worden uitgevoerd. Daarnaast zullen dan potentieel

(minimal clinically important difference: MCID) bepaald. 50

bedreigende ritme- en/of geleidingsstoornissen moeten worden

De MCID is ontwikkeld als een maat voor het kleinste verschil in een

opgespoord, bijvoorkeur met behulp van electrofysiologisch onderzoek.

score van belang, die patiënten ervaren als relevante verandering. De

Een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) wordt geadviseerd

MCID weerspiegelt een klinisch relevante verschilscore en kan nuttig

in het geval van ventriculaire tachycardie of ventrikelfibrillatie of een

zijn in de klinische praktijk en voor onderzoek, want het geeft de

verminderde linkerventrikelfunctie.

kans op succes van een behandeling weer. Daarnaast kan de MCID

Op indicatie, wordt verder een beroep gedaan op een reumatoloog,

nuttig zijn voor artsen om de klinische betekenis van veranderingen

neuroloog, KNO-arts, dermatoloog, nefroloog en/of internist. Een

in vermoeidheid bij individuele patiënten te interpreteren. De MCID

overzicht van de routine initiële evaluatie bij verdenking op sarcoïdose

in de FAS-score is geschat op een verandering van vier punten.

wordt weergegeven in tabel 1.

Naast moeheidvragenlijsten kunnen kwaliteit-van-levenvragenlijsten, depressievragenlijsten en vragenlijsten die het cognitieve functioneren inventariseren, bij sommige patiënten erg zinvol zijn.2,18,51-53

Praktische overzichtsartikelen

Tabel 1 Aanbevolen initiële evaluatie bij patiënten met sarcoïdose .

anamnese (beroeps- en omgevingsexpositie, symptomen) lichamelijk onderzoek

symptomen

geen

enkel orgaan

observeer

behandel lokaal

uitgebreide huidklachten: hydroxychloroquine

geen respons

meerdere organen prednison 20-40 mg eenmaal daags

thoraxfoto longfunctietests: spirometrie, TLCO, 6-minutenlooptest of fietstest laboratoriumonderzoek: serum calcium, leverfuncties, creatinine, CRP, ACE, sIL2R calciumbepaling in 24-uurs urine ecg

respons

bouw prednison af naar ≤ 10 mg per dag respons: continueer behandeling

geen respons: behandel ook met methotrexaat

routine oogonderzoek: spleetlamponderzoek en fundoscopie tuberculine-huidtest of Quantiferontest of Elispot

geen respons

respons: bouw prednison af

geen respons: overweeg andere middelen

Figuur 12 Behandelschema voor de acute vorm van sarcoïdose. 55

Behandeling Voor de meeste patiënten die behandeling nodig hebben, zijn corticoSarcoïdose kan zich op allerlei plaatsen in het lichaam manifesteren.

steroïden de eerste keus. 38,55 Het doseringsschema bestaat in principe

Als gevolg hiervan is er geen standaardbehandeling aan te wijzen, maar

uit een startdosering van 20-40 mg oraal per dag, afhankelijk van de

zal deze voor een groot deel afhangen van de vorm waarin de ziekte

indicatie en uitgebereidheid van het ziekteproces. Uitzonderingen

zich openbaart en de bijbehorende symptomen. Bij de behandeling

vormen bijvoorbeeld neurologische manifestaties, waarvoor in sommige

van sarcoïdose zijn vooral de volgende drie vragen van belang: welke

gevallen een startdosis van 60 mg wordt geadviseerd. Aanbevolen

patiënten hebben behandeling nodig, waarmee dienen deze patiënten

wordt om hierbij maagzuurremmers te geven en de bloedsuikers te

behandeld te worden en hoe kan de respons op de behandeling worden

controleren. In het algemeen wordt gestart met een behandeling van

bepaald? Niet alle sarcoïdosepatiënten hebben behandeling nodig.

drie maanden en dan wordt beoordeeld of de dosering kan worden

Ongeveer 50% van de patiënten zal zonder behandeling herstellen. Bij de

aangepast en afgebouwd, of dat het zinvol is een ander middel toe te

patiënten die wel behandeling nodig hebben, hangt de behandelaanpak

voegen. Een korte behandeling, een kuur van bijvoorbeeld tien dagen

af van de verschijningsvorm.26 Er wordt onderscheid gemaakt tussen

- zoals bij COPD wordt geadviseerd - is niet zinvol. Patiënten met het

de acute en chronische vorm van sarcoïdose.

syndroom van Löfgren, bijvoorbeeld radiologisch stadium I met of zonder erythema nodosum en met een normale longfunctie, hebben

Acute vorm

in principe geen behandeling met corticosteroïden nodig. De eventuele gewichtsklachten kunnen worden behandeld met NSAID’s. Patiënten

De acute vorm van sarcoïdose, ook wel bekend als het syndroom van

met een radiologisch stadium-II-III-longbeeld en een verminderde

Löfgren, heeft in principe een goede prognose. De aandoening geneest

longfunctie reageren over het algemeen goed op behandeling. Lastiger

over het algemeen binnen twee jaar.

wordt het als een patiënt radiologisch een stadium-I-beeld met ernstige

De behandeling van de acute vorm van sarcoïdose is in eerste instantie

klachten heeft, of een stadium-III-longbeeld zonder klachten. De keus

gericht op de symptomen (zie het behandelschema in figuur 12). Een

om wel of niet te behandelen met corticosteroïden zal dus altijd in

patiënt zonder symptomen heeft geen behandeling nodig, terwijl de

samenspraak met de patiënt individueel worden gemaakt.26

behandeling van een patiënt met één aangetast orgaan voornamelijk lokaal zal zijn (bijvoorbeeld bij huidklachten of oogklachten).

www.farmacotherapie.org

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

azathioprine of leflunomide een mogelijk alternatief.4,26,59 In geval van

Chronische vorm

nierfunctiestoornissen is azathioprine het middel van eerste keus boven Er wordt gesproken over een chronische vorm van sarcoïdose als de

MTX. Azathioprine is een mercaptopurine. Erfelijke defecten in het

klachten meer dan twee jaar aanwezig zijn. Hier spelen bij het bepalen

metabolisme van (mercapto)purine kunnen aanleiding geven tot ernstige

van de behandeling de effecten op lange termijn een grotere rol dan

bijwerkingen en een verminderde effectiviteit van therapie. Een van

bij de acute vorm van sarcoïdose. Vooral bij corticosteroïden zijn er

de enzymen betrokken bij de inactivatie van mercaptopurines is het

veel toxische effecten bij langdurig gebruik. De behandeling van de

thiopurine-S-methyltransferase (TPMT).60,61 In gevallen van verlaagde

chronische vorm van sarcoïdose zal in eerste instantie niet verschillen

enzymatische activiteit van het TPMT zal er een verhoogde intracellulaire

van de behandeling van de acute vorm. In een later stadium zal er

concentratie van 6-thioguaninenucleotiden ontstaan. Dit is geassocieerd

echter gestreefd worden naar een zo laag mogelijke dosis prednison

met (ernstige) myelosuppressie. Het doel van de TPMT-analyse is om

met of zonder methotrexaat (MTX) of een andere cytotoxische stof

op basis van informatie verkregen uit een enzymactiviteitsmeting, dan

(zie figuur 13).4

wel uit een DNA-analyse, het risico in te schatten op het optreden van bijwerkingen bij 6-mercaptopurine- of azathioprinebehandeling. Voor klinische en radiologische gegevens

het starten wordt geadviseerd een TMPT-test te doen om te beoordelen of de patiënt azathioprine naar verwachting zal verdragen. Deze test kan desgewenst onder andere op het klinisch genetisch laboratorium

respons: continueer behandeling

geen respons: behandel ook met methotrexaat

van het MUMC worden aangevraagd (zie voor meer informatie de website www.ildcare.eu).62 De andere middelen, waarvan de klinische toepasbaarheid is beschreven, zijn het anti-malariamiddel hydroxychloroquine, thalidomide, phos-

respons: bouw prednison af

geen respons: voeg tweede cytotoxische stof toe

phodiesteraseremmers type 4: pentoxifylline (POF) en heel recent apremilast, mycofenylaten en macroliden (mogelijk immunomodulerend effect). 55,63,64 Ook deze middelen kunnen uiteindelijk echter niet het

overweeg anti-TNF-α-therapie

gewenste effect hebben, of aanleiding geven tot voor de patiënt onacceptabele bijwerkingen.

Figuur 13 Behandelschema voor de chronische vorm van sarcoïdose. 55 Biologicals De meest gebruikte cytotoxische stof bij de tweedelijnstherapie van sarcoïdose is MTX, een foliumzuurantagonist. Na twee jaar behandelen

Ook de tumornecrosefactor-alfa(TNF- )-antagonisten, zoals infliximab,

met MTX reageert circa 66% goed op deze therapie, onafhankelijk van

adalimumab en etanercept, zijn toegepast bij de behandeling van de

het type klachten.26,56 Daarnaast is bij de acute vorm van sarcoïdose

chronische vorm van sarcoïdose (zie ook tabel 2).26,58,67

onderzocht dat er na zes maanden behandelen met MTX een significant

Het cytokine TNF-α speelt immers een belangrijke rol in de pathogenese

lagere dosis prednison kan worden gegeven dan in een controlegroep

van inflammatoire aandoeningen. TNF-

kan door verschillende

zonder MTX. Dit ging gepaard met significant minder gewichtstoename

cellen worden uitgescheiden, in het bijzonder door macrofagen. In de

dan in de controlegroep. Het steroïdsparende effect van MTX is van groot

cytokinecascade heeft het meerdere effecten, waaronder initiatie van de

belang, omdat de langetermijneffecten van corticosteroïden hiermee

granulomateuze reactie. Bij patiënten met onbehandelde sarcoïdose is

verminderd kunnen worden. De meest gebruikelijke MTX-dosering bij

de spontane TNF- -afgifte uit alveolaire macrofagen vele malen groter

sarcoïdose is 10-15 mg eenmaal per week. Over het algemeen wordt

dan bij patiënten die behandeld worden met corticosteroïden en in

deze dosering goed verdragen. Daarbij dient dan foliumzuur gegeven te

een controlegroep. De TNF- -antagonisten zijn in eerste instantie

worden. Na drie weken, drie maanden en vervolgens één maal per half

ontwikkeld voor de behandeling van sepsis. Later werd ontdekt dat

jaar dienen de leverfuncties en het bloedbeeld gecontroleerd te worden.

ze ook effectief bleken te zijn bij reumatoïde artritis en de ziekte van

In de literatuur zijn een aantal andere bruikbare immunosuppressiva

Crohn. Sommige zijn inmiddels geschikt gebleken bij de behandeling

beschreven naast MTX, te weten cyclofosfamide, aziathioprine en

van sarcoïdose.

leflunomide.

26,58

Indien MTX niet wordt verdragen is bijvoorbeeld

Praktische overzichtsartikelen

Tabel 2 Tumornecrosefactor-alfa (TNF- ) remmende middelen 4,68 biologische agentia monoklonale antilichamen • infliximab (chimeric)

5 mg/kg lichaamsgewicht.26 Opgemerkt dient te worden dat de dosering afhangt van de indicatie en uitgebreidheid van de ziekte. Hier geldt bij uitstek dat dosering van de medicatie op maat van groot belang is.69,70 Er zijn minder studies uitgevoerd met adalimumab, een humaan

• adalimumab (humanised)

monoklonaal antilichaam.72-74 Adalimumab moet frequenter en hoger

• golimumab (humanised)

gedoseerd worden dan infliximab. Voor mensen die aanvankelijk

recombinantremmer • etanercept niet-biologische agentia

succesvol ingesteld waren op infliximab en bij wie allergische reacties en/of de vorming van antilichamen tegen infliximab optraden, kan het een goed alternatief zijn. De huidige gangbare dosering is: starten met 160 mg, na 1 week 80 mg en vervolgens 40 mg per week subcutaan.26 De

• thalidomide

bijwerkingen, met name verhoogde kans op infecties, zijn vergelijkbaar

• pentoxifylline

met die van infliximab. Voorafgaand aan het starten dient, net als bij infliximab, zorgvuldig tuberculose te worden uitgesloten.75,76 Het voordeel van adalimumab is dat er geen infusiereacties optreden, ook

De meeste onderzoeken met TNF- -antagonisten bij sarcoïdose zijn

is de kans op antilichaamvorming lager. Het gelijktijdige gebruik van

gedaan met infliximab, een chimeer monoklonaal antilichaam.64,69,70 De

een lage dosering MTX (gemiddeld 7,5 mg per week) wordt aanbevolen

belangrijkste studie is van Baughman et al., gepubliceerd in AJRCCM

ter facilitering van het effect en ter voorkoming van bijwerkingen zoals

in 2006. Het betreft een gerandomiseerde studie om het gunstige

antilichaamvorming. 26 Wel zijn lokale reacties op de injectieplaats

effect van infliximab bij sarcoïdose uit eerdere observaties en kleinere

beschreven.

studies te kunnen bevestigen.71 In een groep van 138 patiënten met

Etanercept blijkt bij sarcoïdose en bij de ziekte van Crohn, een ziekte

chronische pulmonale sarcoïdose werd een fase II, gerandomiseerde,

die pathofysiologisch veel op sarcoïdose lijkt, weinig succesvol. 26,77,78

dubbelblinde, placebogecontroleerde multicentrische studie uitgevoerd. Er waren drie groepen: ze kregen ofwel infliximab (3 of 5 mg/kg) of

Wie komen er voor biologicals in aanmerking?

placebo intraveneus in week 0, 2, 6, 12, 18 en 24 en werden vervolgd

De selectie van patiënten die voor TNF- -blokkade in aanmerking

tot en met week 52. Het primaire eindpunt was de verandering van de

komen, dient bij voorkeur in expertisecentra plaats te vinden. In principe

forced vital capacity (FVC; percentage van voorpeld) ten opzichte van

wordt een proefbehandeling van zes maanden aangeraden (zogenoemde

het begin na 24 weken. Secundaire eindpunten waren onder meer de

remissie-inductietherapie). Gedurende deze periode zullen patiënten

Sint George’s Respiratory Questionnaire, de 6-minutenlooptestafstand

protocollair vervolgd dienen te worden. Indien de gestandaardiseerde

en de Borg-dyspnoescore. De patiënten die infliximab hadden ontvangen,

evaluatie een positief effect aangeeft (vermindering orgaanschade,

toonden een gemiddelde verbetering van de FVC van 2,5% vergeleken

verbetering functies en kwaliteit van leven) maar nog ziekteactiviteit

met de placebogroep (p 0.038). Geen van de secundaire eindpunten

aantoonbaar is, dan zal de behandeling in principe nog een half jaar

vertoonde een verbetering. Het klinisch belang van deze verbetering is

worden gecontinueerd, waarna opnieuw evaluatie zal plaatsvinden.

niet duidelijk. Subanalyse liet wel een significante en klinisch relevante

Als de patiënt geen voordeel meer ervaart van de medicatie en geen

verbetering zien in de meer ernstige gevallen. Meer onderzoek naar

ziekteactiviteit meer aantoonbaar is, wordt de behandeling met de TNF- -

deze subgroep verdient dan ook aanbeveling. Een mogelijke verklaring

blokker afgebouwd door het interval van toediening te verlengen en

voor de tegenvallende resultaten is dat er primaire en secundaire

uiteindelijk gestaakt. Vervolgens wordt veelal gekozen voor mono-

eindpunten gekozen zijn die minder geschikt zijn voor de follow-up van

therapie met MTX of een ander immunosuppressivum (zogenoemde

sarcoïdosepatiënten. In deze studie hadden alle patiënten ook een vrij

consolidatietherapie). Als er na zes maanden geen objectiveerbare

forse immunosuppressieve basistherapie, die ook niet mocht worden

verbetering is opgetreden wordt de behandeling met infliximab of

verlaagd tijdens de studie. De FVC is vaak niet de enige parameter die

adalimumab eveneens gestaakt. Opgemerkt dient te worden dat MTX

een vermindering van de longfuctie aangeeft. Een combinatie met de

en prednison meestal geen gunstig effect hebben op DVN-gerelateerde

DLCO is daarom wenselijk. De Sint George Respiratory Questionnaire

klachten, dit in tegenstelling tot anti-TNF- -therapie.

is een kwaliteit-van-levenvragenlijst ontwikkeld voor COPD en daarom

In eerste instantie werden de TNF- -antagonisten vooral toegepast bij

minder geschikt voor sarcoïdosepatiënten. Uit deze studie bleek dat

therapieresistente ofwel refractaire sarcoïdose, maar de laatste tijd is

infliximab na 24 weken behandelen een beter resultaat gaf dan prednison.

gebleken dat het zinvol is ze ook in een eerder stadium toe te passen bij

Een nadeel was dat het interval tussen de giften in deze studie zes weken

patiënten met ernstige neurologische klachten of oogklachten. Daarnaast

bedroeg. Inmiddels is duidelijk dat betere resultaten worden behaald bij

is gebleken dat patiënten met lupus pernio beter reageren op infliximab

een therapie-interval van vier weken, met een dosering van in principe

dan op andere vormen van therapie. Een inadequate respons op een

www.farmacotherapie.org

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

TNF- -antagonist kan betekenen dat de ziekte verergert, maar er is

Bijwerkingen en voorzorgsmaatregelen

ook sprake van een inadequate respons als de dosis corticosteroïden

Bij de behandeling met TNF- -blokkerende middelen dient rekening

niet kan worden afgebouwd. In deze gevallen kan er worden gekeken

gehouden te worden met een verhoogd risico op infecties, waaronder

naar een onderliggende oorzaak, zoals een infectie of pulmonale

tuberculose. Ook infecties veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae

hypertensie. Ook dient onderzocht te worden of er geen sprake is van

en Listeria monocytogenes en virale infecties als Herpes zoster worden

antilichaamvorming. Hierbij wordt een stapsgewijze aanpak voorgesteld

vaker gezien. Deze bevindingen hebben geleid tot aanscherping

(zie figuur 14).19

van voorzorgsmaatregelen waarbij patiënten, voordat met TNF- blokkerende middelen wordt gestart, worden gescreend op de

optimaliseer toegevoegde immunosuppressieve middelen

aanwezigheid van (latente) tuberculose en zo nodig (preventief)

let op: infectie en/of pulmonale hypertensie

worden behandeld. Het starten met een TNF- -blokker is gecontraindiceerd bij acute, ernstige bacteriële infecties of infecties, behandeld

verhoog dosering/verkort toedieningsfrequentie

met antibiotica, bovenste luchtweginfecties (verondersteld van virale origine) met koorts, een niet-genezend ulcus van de huid, latente of actief aanwezige tbc, virale hepatitis, actieve levensbedreigende

switch naar een andere TNF-α-antagonist

schimmelinfecties en actieve herpes-zosterinfectie.26,67,75 Het gebruik van TNF- -blokkers kan verder gepaard gaan met lokale of systemische infusiereacties (bij infliximabgebruik). Lokale/infusiereacties verlopen over het algemeen mild en komen minder voor bij gelijktijdig gebruik

stop TNF-α-antagonist

van immunosuppressieve medicatie, zoals MTX of een lage dosis Figuur 14 Behandelschema voor patiënten met een inadequate

glucocorticoïden. In het bijzonder bij infliximab en in mindere mate

respons op anti-TNF- -therapie. 55

adalimumab, kan antistofvorming voorkomen. De antistofvorming is

Wie komen voor deze behandeling in aanmerking?

een verminderde werkzaamheid. Bij optreden van milde infusiereacties

geassocieerd met een hogere kans op infusiereacties en mogelijk met Lang niet alle patiënten komen in aanmerking voor behandeling met

kan vaak worden volstaan met minderen van de infusiesnelheid. Ernstige

een TNF- -antagonist. Een verhoogde respons op de therapie wordt

acute infusiereacties kunnen worden bestreden door het infuus te

gevonden bij patiënten:

staken en de patiënt te behandelen met hydrocortison, clemastine,

•

paracetamol en adrenaline.26,67,75

met een FVC <70%

•

met klachten van kortademigheid,

•

die meer dan twee jaar klachten hebben

•

Transplantatie

met significante extrapulmonale klachten, zoals lupus pernio of neurologische klachten, waaronder ernstige autonome disfunctie 4,19,56,64

Bij een heel klein percentage van de patiënten is het verloop zo ernstig dat een long-, leveren/of harttransplantatie noodzakelijk is. Er zijn

Mogelijk voorspellende factoren voor een inadequate respons op de behandeling zijn een verhoogd CRP en een TNF- 308-polymorfisme.

gevallen beschreven waarbij in de getransplanteerde longen opnieuw sarcoïdose is ontstaan, echter meestal in minder ernstige mate.

Daarnaast zijn er nog verschillende beperkingen aan de therapie met TNF- -antagonisten: hoge kosten, allergische reacties op de medicatie,

Respons op therapie

kans op de vorming van antilichamen, een verhoogd percentage infecties en een mogelijk verhoogde kans op maligniteiten.75,80 Dat neemt niet

Er bestaat geen standaardtherapie voor sarcoïdose. Het is op dit

weg dat zo’n 70% van de patiënten, die in aanmerking komen voor deze

moment bovendien nog steeds onduidelijk, hoe de respons op de

therapie, goed reageert met een enorme verbetering van de kwaliteit

verschillende behandelingen bij sarcoïdose het beste kan worden bepaald.

van leven. Veelal kunnen ze weer deelnemen aan het arbeidsproces en doen een aanzienlijk minder beroep op medische voorzieningen.

De respons op de behandeling van ernstige huidafwijkingen in het

Dit heeft tot gevolg dat - ook al is de behandeling duur - het toch tot

gezicht is duidelijk zichtbaar op de foto’s in figuur 15. Verder kan het

een duidelijke kostenbesparing leidt. Het stellen van de indicatie voor

effect worden bepaald aan de hand van de longfunctie, een röntgenfoto

het starten van derdelijnstherapie bij sarcoïdosepatiënten die niet

van de longen, een HRCT-scan (zie figuur 16) of de 6-minutenlooptest.

goed op de eerste- en tweedelijnstherapie reageren, de zogenaamde refractaire gevallen, met een anti-TNF- -middel en de controle van de behandeling dient door specialisten met ervaring, liefst in studieverband, te worden gedaan.80

Praktische overzichtsartikelen

Nieuwe ontwikkelingen Er is volop onderzoek gaande naar de genetische kenmerken van sarcoïdosepatiënten, de mogelijke oorzaken van de aandoening en het verfijnen van de diagnostische mogelijkheden. In het bijzonder de PET-scan lijkt een belangrijke rol te gaan spelen in het diagnostische traject en het vaststellen van de uitgebreidheid van de aandoening. Figuur 15 Links: huidafwijkingen ten gevolge van sarcoïdose niet

Maar het is belangrijk te weten in welke gevallen deze techniek van

reagerend op prednison en ook niet op MTX. Rechts: Resultaat na

waarde is, aangezien de toepassing lang niet in alle gevallen noodzakelijk

een half jaar behandeling met adalimumab 40 mg subcutaan.

is gebleken. 33,35 Therapie Het zoeken naar alternatieven voor corticosteroïden is van groot belang, mede gezien de bijwerkingen bij langdurig gebruik. Als tweedelijnstherapie is naast MTX leflunomide als waardevol alternatief geopperd. Onlangs verscheen een retrospectieve studie bij 76 sarcoïdosepatiënten waarin werd aangetoond dat leflunomide voor pulmonale en extrapulmonale sarcoïdose een reductie van de dosis steroïden kon faciliteren. 59 Het wordt in deze studie aanbevolen als monotherapie of add on-therapie in geval van progressieve ziekte. Ook zijn er een aantal kleine studies gedaan die een mogelijke rol voor antioxidanten zien weggelegd.83,84 Recent is een studie gestart naar het effect van de antioxidant, N-AcetylL-Cysteine (NAC), op de inflammatie en oxidatieve stress, optredend bij sarcoïdose.85 Behandeling van aanhoudende moeheid

Figuur 16 Röntgenfoto en hoge-resolutie-CT-scan (HRCT) van de

Het gebruik van dexmethylphenidate (D-MPH) en methylphenylate is

thorax van een sarcoïdosepatiënt niet goed reagerend op prednison.

effectief gebleken bij de behandeling van moeheid en geheugenverlies

Links: voor behandeling met MTX. Rechts: resultaat van de behandeling

bij sommige kankerpatiënten met ‘een chemotherapiebrain’.86 In een

gedurende een jaar met 12,5 mg MTX eenmaal per week oraal.

double-blind placebogecontroleerde studie met dexmethylphenidaat bij chronische sarcoïdosepatiënten met multiorgaanlijden hadden alle

Voor de patiënt zijn deze klinische gegevens echter niet altijd het

patiënten last van aanhoudende moeheid, ondanks adequate therapie

enige wat telt. Een patiënt met een duidelijk verbeterde longfoto en

voor de sarcoïdose.87 Na vier weken verbeterde de moeheid significant

afgenomen activiteitsparameters kan immers nog steeds ernstige

in de groep die behandeld werd met D-MPH.88 In Nederland is op

vermoeidheidsklachten hebben met als gevolg een vermindering van

beperkte schaal ervaring opgedaan met methylfenidaat in de dosering

81,82

Aangezien er nog geen parameter bestaat

van 3x10 mg dd. Het lijkt in streng geselecteerde gevallen een goed

om moeheid te objectiveren wordt gebruikgemaakt van vragenlijsten.

alternatief voor de behandeling van ernstige chronische moeheid. Er

de kwaliteit van leven.

Hierbij is de FAS (fatigue assessment scale) van waarde gebleken.

50,51

is behoefte aan een grotere studie aangezien moeheid een van de

meest ideale benadering zal altijd van de individuele patiënt afhangen.

grootste problemen is.

Er bestaat geen standaardtherapie voor sarcoïdose mede vanwege

Ook niet-medicamenteuze therapie krijgt steeds meer aandacht.

de grote diversiteit in presentatie, beloop en prognose. Ook voor

Inmiddels is gebleken dat een groot aantal van de sarcoïdosepatiënten

sarcoïdose geldt dat ’personalised medicine’ ofwel geneeskunde op

verminderde spierkracht en inspanningstolerantie heeft.89 Het ligt voor

maat enorm belangrijk is, waarbij steeds de patiënt zelf zorgvuldig

de hand om te onderzoeken of revalidatie zin zou kunnen hebben. De

betrokken dient te worden.

eerste pilotstudies zijn gestart.90

www.farmacotherapie.org

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Dunne-vezelneuropathie

om de effectiviteit van rituximab ten behoeve van het verbeteren van symptomen en functionele stoornissen van patiënten met chronische

DNV is een belangrijk probleem. De diagnose wordt mede met behulp 46,48

van functionele tests en vragenlijsten gesteld.

pulmonale sarcoïdose die niet reageren op de standaardtherapie.68

Er is nog geen adequate

medicamenteuze behandeling.91 Inmiddels zijn patiënten met zeer

Pulmonale hypertensie

ernstige DVN gepaard gaande met autonome disfunctie experimenteel behandeld met infliximab. Uit de reacties blijkt DVN reversibel te kunnen 24

Er zijn studies die een positief effect van sildanafil hebben aangetoond

zijn, zelfs in ernstige gevallen. Tevens blijkt uit de resultaten dat TNF-

bij pulmonale hypertensie (PHT) ten gevolge van sarcoïdose.96-98 Zeer

een cruciaal cytokine in de pathogenese van DVN bij sarcoïdose en

kortgeleden is er een studie in twee centra in de Verenigde Staten

eventueel ook bij andere immuungemedieerde inflammatoire ziekten, zou

afgerond waarin het effect van een behandeling met iloprost bij

kunnen zijn. Bovendien, zoals eerder vermeld, blijkt DVN vaak voor te

sarcoïdose-geassocieerde pulmonale arteriële hypertensie (SAPAH)

komen bij andere immuungemedieerde ziekten. Een gemeenschappelijk

bestudeerd wordt.99 Iloprost lijkt hierbij een veelbelovend middel.

mechanisme leidend tot DVN lijkt dus aannemelijk. Mogelijk is dit gemeenschappelijke mechanisme gerelateerd aan cytokineproductie. Aangezien andere parameters van ziekteactiviteit kunnen ontbreken,

Samenvatting

bovendien het effect vaak gedeeltelijk is en moeilijk te objectiveren, lijkt terughoudendheid voorlopig op zijn plaats om anti-TNF- -therapie in

Sarcoïdose is een multisystemische aandoening met een complexe

te zetten voor DVN bij sarcoïdose, indien er geen andere tekenen van

immunogenetische basis. Moeheid vormt een van de grootste problemen.

ziekteactiviteit zijn. Recent werd door Parambil et al. beschreven dat

Door de diversiteit aan verschijningsvormen en het potentiële chronische

drie sarcoïdosepatiënten met ernstige DVN zeer goed reageerden op

karakter is een systematische en multidisciplinaire benadering van groot

intraveneus toegediende immuunglobulines.92 De waarde van hiervan

belang voor het bepalen van de juiste behandeling en inschatten van

zal de komende tijd in vervolgstudies moeten blijken.

de prognose. In het algemeen zal de ontwikkeling van de ziekte in het

In september 2011 is een gerandomiseerde dubbelblind placeboge-

eerste jaar een belangrijke indicator zijn voor het natuurlijke beloop

controleerde multicentrische studie gestart naar het effect van ARA290

van de ziekte. Na ongeveer twee jaar zal bij de meeste patiënten

(intraveneus) bij sarcoïdosepatiënten met neuropathische pijn in het

duidelijk zijn of er sprake is van spontane remissie of een chronisch

kader van DVN.93 ARA290 is een chemisch vervaardigd molecuul.

en/of progressief beloop van de ziekte.

Het heeft een weefselbeschermende en anti-inflammatoire werking in proefdieren. Tevens is bij ratten aangetoond dat het zenuwpijn ten

Het diagnosticeren van sarcoïdose is een complexe procedure. Er is

gevolge van zenuwletsel reduceert. Deze studie staat onder leiding

geen test die op zichzelf diagnostisch is voor sarcoïdose. Het proces

van prof. dr. Albert Dahan, anesthesioloog, Leids Universitair Medisch

van de diagnose van sarcoïdose vereist een klinisch beeld dat erbij past,

Centrum (LUMC). In de studie wordt het effect van ARA290 op pijn

radiologische kenmerken, een histologisch bewijs voor niet-verkazende

en vermoeidheid bij sarcoïdose vergeleken met placebo. De eerste

granulomen en vooral exclusie van andere ziektes die een vergelijkbaar

resultaten worden de loop van 2012 verwacht. Vervolgens zal een

histologisch of klinisch beeld kunnen veroorzaken. De diagnostische

studie starten met een subcutaan toe te dienen variant van ARA290.

benadering van sarcoïdose moet andere diagnoses uitsluiten en gericht zijn op het verkrijgen van histologische bevestiging en op de vaststelling van de uitgebreidheid en de ernst van de orgaanaantasting en op het

Biologicals

bepalen van het nut van therapie voor de patiënt. Deze benadering Met de komst van de biologicals is er al veel veranderd. Met de

vereist een zorgvuldige anamnese, aandacht voor meerdere organen en

anti-TNF- -middelen infliximab en adalimumab wordt steeds meer

gebruik van de besproken diagnostische hulpmiddelen. De belangrijkste

ervaring opgedaan. Het is te betreuren dat er nog steeds geen goede

organen die routinematig onderzocht worden zijn: longen, ogen, lever en

gerandomiseerde studies zijn gestart ná de eerste grote studie

hart. Recente ontwikkelingen, zoals nieuwe beeldvormende technieken,

met infliximab. Daar is grote behoefte aan. Momenteel worden de

nieuwe biopsieprocedures en genetische analyses kunnen veelbelovende

laatste patiënten geïncludeerd in een studie met ustekinumab ofwel

hulpmiddelen worden om de diagnose van sarcoïdose eenvoudiger te

golimumab bij sarcoïdosepatiënten. Het is een fase-II-, multicentrische,

maken.

gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. De eerste resultaten worden in de loop van 2012 verwacht. Momenteel

Lang niet altijd is het nodig sarcoïdose te behandelen. Indien er een

worden de resultaten van een studie met rituximab geëvalueerd. Deze

behandelindicatie is, dan is de eerste keus voor de medicamenteuze

open- labelstudie is uitgevoerd aan de Universiteit van Cincinatti onder

behandeling prednison en/of NSAID’s. Bij degenen die wel behandeld

leiding van prof. dr. R.P. Baughman.95 Het doel van deze studie was

worden, kan bij minimaal 50% binnen twee jaar de behandeling worden

Praktische overzichtsartikelen

gestopt, omdat de klachten flink verminderd zijn. Als tweedelijnstherapie

Informatie

komen immunosuppressiva in aanmerking. Door het toevoegen van MTX aan de therapie kan de toxiciteit van corticosteroïden worden

De WASOG (World Association of Sarcoidosis and Other Granulo-

verminderd. Bij een inadequate respons op MTX kan een tweede

matous disorders) is een actieve wereld organisatie: zie www.wasog.org.

cytotoxische stof, waaronder azathioprine of leflunomide worden

Daar vindt u allerlei informatie over de aandoening, congressen en het

toegevoegd. Indien ook dan niet het gewenste effect wordt bereikt,

tijdschrift wat deze organisatie uitgeeft.

zijn TNF- -antagonisten een goede optie. Therapieresistente ofwel

Tevens zijn er actieve patiëntenverenigingen wereldwijd. De Sarcoïdose

refractaire sarcoïdose wordt vaak veroorzaakt door onderliggende

Belangenvereniging Nederland (SBN) is een van de voorlopers, die

problemen, zoals pulmonale hypertensie. Deze dienen dan ook adequaat

allerlei voorlichtingsmateriaal uitgeeft en bijeenkomsten organiseert:

te worden behandeld. Het is nog niet duidelijk hoe de respons op de

zie www.sarcoidose.nl.

verschillende therapieën het beste kan worden gemeten. Ondanks

Ook de op site van de ild care foundation is informatie, de inhoud van

het gebrek aan een curatieve therapie is er de afgelopen jaren een

het tijdschrift ‘ild care today’ en voorlichtingsmateriaal te vinden: zie

belangrijke ontwikkeling gaande in de behandeling van complexe

www.ildcare.eu.

en therapieresistente gevallen. Het zoeken naar alternatieven voor corticosteroïden vanwege de vele bijwerkingen is van groot belang.

Delen van dit artikel zijn eerder verschenen in ild care today 2009; 2.100

De komst van biologicals heeft bij veel patiënten met chronische therapieresistente sarcoïdose een geweldige verbetering van de levenskwaliteit opgeleverd. De kwaliteit van zorg voor deze groep patiënten dient op een veilige en verantwoorde wijze te worden toegepast. Mochten de eerder genoemde middelen niet tot het gewenste resultaat leiden, niet werken of tot onacceptabele bijwerkingen leiden, dan kan als derdelijnstherapie gekozen worden voor anti-TNF- middelen, te weten infliximab of adalimumab. Voorafgaande aan een dergelijke behandeling dient men vast te stellen of de diagnose, de ernst en de fase van de ziekte correct zijn vastgesteld. Ook moet men nagaan of er contra-indicaties zijn, zoals actieve of opportunistische infecties, in het bijzonder tuberculose, hepatitis B en C, zwangerschap of zwangerschapswens, maligniteiten in de voorgeschiedenis en of er sprake is van comorbiditeit of comedicatie. Eveneens dienen alternatieve behandelingen te worden overwogen. Bij de behandeling met biologicals is het belangrijk dat de patiënt betrokken wordt bij dit afwegingsproces. Het voorschrijven van biologicals is voorbehouden aan medisch specialisten met specifieke kennis van en ervaring in de zorg voor sarcoïdosepatiënten en biologicals.75 Het stellen van de indicatie voor het behandelen van therapieresistente sarcoïdose met een anti-TNF- -middel en de controle van de behandeling dient bij voorkeur door expertisecentra te worden uitgevoerd, liefst in studieverband. De uitvoering kan plaatsvinden in elk ziekenhuis met ervaring met toediening van biologicals. Over de langetermijneffecten is echter nog weinig bekend, daarom is voorzichtigheid geboden. De kosteneffectiviteit van deze middelen maakt dat er grenzen zijn aan het gebruik. Dat is de keerzijde van dit succes. Wetenschappelijke beroepsverenigingen dienen maatschappelijk verantwoord en kostenbewust om te gaan met deze geneesmiddelen, onder andere door dynamische richtlijnontwikkeling en kwaliteitsvisitaties.80

www.farmacotherapie.org

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

CASUÏSTIEK Casus II Casus I U hebt een sarcoïdosepatiënt al jaren onder behandeling. Hij heeft Een 35-jarige man is bij u bekend met sarcoïdose. Voordat hij zich

ernstige pulmonale afwijkingen. Op de röntgenfoto van de thorax zijn

bij u meldde, had hij al zo’n twee jaar klachten. Pas drie maanden

al tekenen van fibrose, die op de HRCT worden bevestigd. Hij geeft

geleden is de sarcoïdose definitief vastgesteld. Hij heeft duidelijke

een fors diffusieprobleem, verminderde FVC en last van desaturatie

longfunctionele beperkingen. Zijn DLCO is verlaagd (65% van de

bij inspanning. U behandelt hem al bijna twee jaar met MTX 15 mg per

norm), zijn inspanningstolerantie is beperkt met een afname van de

week, 5 mg foliumzuur 1 x per week en 10 mg prednison 1 x per dag.

6-minutenlooptest-afstand van 20% en er treedt ook desaturatie

De laatste controle wees uit dat er geen verbetering meer optreedt in

op tijdens inspanning. De thoraxfoto toont een beeld van vergrote

de longfunctie en de VO2max. U vindt geen tekenen van inflammatie in

lymfeklieren en ook uitgebreide parenchymateuze afwijkingen

het perifere bloed (serum angiotensine converting enzyme (ACE) en

(radiologisch stadium II). Tevens heeft hij veel last van moeheid. U besluit

soluble interleukine-2-receptor (sIL2R) zijn normaal, terwijl voor het

te gaan behandelen met prednison (start dosis 40 mg per dag oraal).

starten van de medicatie de sIL2R nog fors verhoogd was). U vraagt

Na een maand geeft hij aan dat hij zich beter voelt. Na drie maanden

zich af of verder behandelen nog wel zin heeft.

herhaalt u de onderzoeken en blijken de functionele stoornissen allemaal minstens met 10% te zijn verbeterd. U besluit de prednison af te bouwen.

Aanvankelijk gaat dat goed maar bij een dosis van 20 mg per dag geeft

2. Welke voorzorgsmaatregelen moet u nemen voor het starten van anti-

de patiënt aan dat hij weer meer klachten krijgt. De afwijkingen op de foto nemen weer toe evenals de functionele stoornissen. 1.

Hoe luidt uw advies?

2. Welke informatie is, voordat u besluit dit voor te schrijven, van belang? 3. Welke dosis methotrexaat (MTX) start u? 4. Wat doet u met de prednison? 5. Welke controles spreekt u af? 6. Als de patiënt leverfunctieafwijkingen heeft voor het starten met MTX is er dan sprake van een contra-indicatie? 7.

Bij de eerste controle na het starten vertelt de patiënt u dat hij zich niet zo lekker voelt op de dag van inname van de MTX. Wat is uw advies?

8. Welke bijwerkingen kunnen optreden? 9. Hoe lang continueert u de behandeling? 10. Indien de patiënt ook bekend is met hypercalciëmie hoe lang gaat u dan door en met welke dosis? 11. Is Pneumocystis carinii- ofwel Pneumocystis jiroveci- profylaxe noodzakelijk?

Praktische overzichtsartikelen

Is het een idee om de MTX te stoppen of zijn er nog andere opties? TNF- - medicatie?

LITERATUUROPGAVE 1.

Kleijn WP de, De Vries J, Lower EE, Elfferich MD, Baughman RP, Drent M. Fatigue in sarcoidosis: a systematic review. Curr Opin Pulm Med 2009;15:499-506.

De Vries J, Drent M. Quality of life and health status in sarcoidosis: a review of the literature. Clin Chest Med 2008;29:525-532, ix.

Drent M. Sarcoidosis: benefits of a multidisciplinary approach. Eur J Intern Med 2003;14:217-220.

Iannuzzi MC, Fontana JR. Sarcoidosis: clinical presentation, immunopathogenesis, and therapeutics. JAMA : the journal of the American Medical Association 2011;305:391-399.

Morgenthau AS, Iannuzzi MC. Recent advances in sarcoidosis. Chest 2011;139:174-182.

Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16:149-173.

Design of a case control etiologic study of sarcoidosis (ACCESS). ACCESS Research Group. J Clin Epidemiol 1999;52:1173-1186.

Drent M, Bomans PH, Van Suylen RJ, Lamers RJ, Bast A, Wouters EF. Association of man-made mineral fibre exposure and sarcoidlike granulomas. Respir Med 2000;94:815-820.

Drent M, Wijnen PA, Boots AW, Bast A. Cat litter is a possible trigger for sarcoidosis. Eur Respir J 2012;39:221-222.

10. Wirnsberger RM, de Vries J, Wouters EF, Drent M. Clinical presentation of sarcoidosis in The Netherlands an epidemiological study. Neth J Med 1998;53:53-60. 11. Sharma OP. Sarcoidosis in the aged. Geriatrics 1973;28:76-85. 12. Sweiss NJ, Zhang W, Franek BS, et al. Linkage of type I interferon activity and TNF-alpha levels in serum with sarcoidosis manifestations and ancestry. PloS One 2011;6:e29126. 13. Grunewald J. Genetics of sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2008;14:434-439. 14. Grunewald J, Eklund A, Olerup O. Human leukocyte antigen class I alleles and the disease course in sarcoidosis patients. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:696-702. 15. Rybicki BA, Walewski JL, Maliarik MJ, Kian H, Iannuzzi MC. The BTNL2 gene and sarcoidosis susceptibility in African Americans and Whites. Am J Hum Genet 2005;77:491-499. 16. Wijnen PA, Nelemans PJ, Verschakelen JA, Bekers O, Voorter CE, Drent M. The role of tumor necrosis factor alpha G-308A polymorphisms in the course of pulmonary sarcoidosis. Tissue Antigens 2010;75:262-268. 17. Wijnen PA, Voorter CE, Nelemans PJ, Verschakelen JA, Bekers O, Drent M. Butyrophilin-like 2 in pulmonary sarcoidosis: a factor for susceptibility and progression? Hum Immunol 2011;72:342-347. 18. Elfferich MD, Nelemans PJ, Ponds RW, De Vries J, Wijnen PA, Drent M. Everyday cognitive failure in sarcoidosis: the prevalence and the effect of anti-TNF-alpha treatment. Respiration 2010;80:212-219. 19. Hoitsma E. Small fiber neuropathy. A novel finding in sarcoidosis. Thesis ISBN: 90-9018868-1 2005 20. Hoitsma E, Marziniak M, Faber CG, et al. Small fibre neuropathy in sarcoidosis. Lancet 2002;359:2085-2086. 21. Baughman RP, Judson MA, Lower EE, et al. Inhaled iloprost for sarcoidosis associated pulmonary hypertension. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2009;26:110-120. 22. Hoitsma E, Faber CG, Drent M, Sharma OP. Neurosarcoidosis: a clinical dilemma. Lancet Neurol 2004;3:397-407. 23. Verbraecken J, Hoitsma E, van der Grinten CP, Cobben NA, Wouters EF, Drent M. Sleep disturbances associated with periodic leg movements in chronic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004;21:137-146. 24. Hoitsma E, Faber CG, van Santen-Hoeufft M, De Vries J, Reulen JP, Drent M. Improvement of small fiber neuropathy in a sarcoidosis patient after treatment with infliximab. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006;23:73-77. 25. Cremers J, Drent M, Driessen A, et al. Liver-test abnormalities in sarcoidosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;2011:17-24. 26. Lazar CA, Culver DA. Treatment of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:501-518. 27. Sharma OP. Vitamin D and sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2010;16:487-488. 28. Vucinic V, Skodric-Trifunovic V, Ignjatovic S. How to diagnose and manage difficult problems of calcium metabolism in sarcoidosis: an evidencebased review. Curr Opin Pulm Med 2011;17:297-302. 29. Sharma SK, Mohan A. Uncommon manifestations of sarcoidosis. J Assoc Physicians India 2004;52:210-214. 30. Judson MA. The diagnosis of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:415-427, viii. 31. DeRemee RA. The roentgenographic staging of sarcoidosis. Historic and contemporary perspectives. Chest 1983;83:128-133. 32. Drent M, De Vries J, Lenters M, et al. Sarcoidosis: assessment of disease severity using HRCT. Eur Radiol 2003;13:2462-2471.

www.farmacotherapie.org

SARCOĂ?DOSE: STAND VAN ZAKEN

33. Keijsers RG, Verzijlbergen FJ, van den Bosch JM, et al. 18F-FDG PET as a predictor of pulmonary function in sarcoidosis Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011;28:123-129. 34. Keijsers RG, Grutters JC, Thomeer M, et al. Imaging the inflammatory activity of sarcoidosis: sensitivity and inter observer agreement of (67)Ga imaging and (18)F-FDG PET. Q J Nucl Med Mol Imaging 2011;55:66-71. 35. Mostard RL, Voo S, van Kroonenburgh MJ, et al. Inflammatory activity assessment by F18 FDG-PET/CT in persistent symptomatic sarcoidosis. Respir Med 2011;105:1917-1924. 36. van Kroonenburgh M, Mostard R, Voo S. Metaiodobenzylguanidine scintigraphy in pulmonary and cardiac disease. Curr Opin Pulm Med 2010;16:511-515. 37. Smulders NM, Bast A, van Kroonenburgh MJ, Drent M. Improvement of cardiac sympathetic nerve function in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2008;25:140-142. 38. Grutters JC, van den Bosch JM. Corticosteroid treatment in sarcoidosis. Eur Respir J 2006;28:627-636. 39. Baughman RP, Sparkman BK, Lower EE. Six-minute walk test and health status assessment in sarcoidosis. Chest 2007;132:207-213. 40. Wirnsberger RM, Drent M, Hekelaar N, et al. Relationship between respiratory muscle function and quality of life in sarcoidosis. Eur Respir J 1997;10:1450-1455. 41. Grutters JC, Fellrath JM, Mulder L, Janssen R, van den Bosch JM, van Velzen-Blad H. Serum soluble interleukin-2 receptor measurement in patients with sarcoidosis: a clinical evaluation. Chest 2003;124:186-195. 42. Rothkrantz-Kos S, van Dieijen-Visser MP, Mulder PG, Drent M. Potential usefulness of inflammatory markers to monitor respiratory functional impairment in sarcoidosis. Clin Chem 2003;49:1510-1517. 43. Kruit A, Grutters JC, Gerritsen WB, et al. ACE I/D-corrected Z-scores to identify normal and elevated ACE activity in sarcoidosis. Respir Med 2007;101:510-515. 44. Drent M, Jacobs JA, Cobben NA, Costabel U, Wouters EF, Mulder PG. Computer program supporting the diagnostic accuracy of cellular BALF analysis: a new release. Respir Med 2001;95:781-786. 45. Drent M, Jacobs JA, de Vries J, Lamers RJ, Liem IH, Wouters EF. Does the cellular bronchoalveolar lavage fluid profile reflect the severity of sarcoidosis? Eur Respir J 1999;13:1338-1344. 46. Hoitsma E, De Vries J, Drent M. The small fiber neuropathy screening list: Construction and cross-validation in sarcoidosis. Respir Med 2011;105:95-100. 47. SFNSL: Small Fiber Neuropathy Screenings List. www.ildcare.nl/pages/artsen_informatie_sfnslnl.html. 48. Hoitsma E, Drent M, Verstraete E, et al. Abnormal warm and cold sensation thresholds suggestive of small-fibre neuropathy in sarcoidosis. Clin Neurophysiol 2003;114:2326-2333. 49. FAS: Fatigue Assessment Scale. www.ildcare.nl/pages/artsen_informatie_fasnl.html. 50. de Kleijn WP, De Vries J, Wijnen PA, Drent M. Minimal (clinically) important differences for the Fatigue Assessment Scale in sarcoidosis. Respir Med 2011;105:1388-1395. 51. De Vries J, Michielsen H, Van Heck GL, Drent M. Measuring fatigue in sarcoidosis: the Fatigue Assessment Scale (FAS). Br J Health Psychol 2004;9:279-291. 52. Chang B, Steimel J, Moller DR, et al. Depression in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:329-334. 53. De Vries J, Drent M. Relationship between perceived stress and sarcoidosis in a Dutch patient population. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004;21:57-63. 54. Baydur A, Alavy B, Nawathe A, Liu S, Louie S, Sharma OP. Fatigue and plasma cytokine concentrations at rest and during exercise in patients with sarcoidosis. Clin Respir J 2011;5:156-164. 55. Baughman RP, Costabel U, du Bois RM. Treatment of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:533-548. 56. Baughman RP. Methotrexate for sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1998;15:147-149. 57. Baughman RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000;17:60-66. 58. Bargagli E, Olivieri C, Rottoli P. Cytokine modulators in the treatment of sarcoidosis. Rheumatol Int 2011;31:1539-1544. 59. Sahoo DH, Bandyopadhyay D, Xu M, et al. Effectiveness and safety of leflunomide for pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis. Eur Respir J 2011;38:1145-1150. 60. Bakker JA, Bierau J, Drent M. Therapeutic regimens in interstitial lung disease guided by genetic screening: fact or fiction? Eur Respir J 2007;30:821-822. 61. Bakker JA, Drent M, Bierau J. Relevance of pharmacogenetic aspects of mercaptopurine metabolism in the treatment of interstitial lung

Praktische overzichtsartikelen

disease. Curr Opin Pulm Med 2007;13:458-463. 62. Thiopurine S-methyltransferase test (TPMT). http://www.ildcare.eu/index.php?id=435 63. Baughman RP, Judson MA, Ingledue R, Craft NL, Lower EE. Efficacy and Safety of Apremilast in Chronic Cutaneous Sarcoidosis. Arch Dermatol 2011 64. Baughman RP, Nunes H. Therapy for sarcoidosis: evidence-based recommendations. Expert Rev Clin Immunol 2012;8:95-103. 65. Callejas-Rubio JL, Ortego-Centeno N, Lopez-Perez L, Benticuaga MN. Treatment of therapy-resistant sarcoidosis with adalimumab. Clin Rheumatol 2006;25:596-597. 66. Heiligenhaus A, Thurau S, Hennig M, Grajewski RS, Wildner G. Anti-inflammatory treatment of uveitis with biologicals: new treatment options that reflect pathogenetic knowledge of the disease. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:1531-1551. 67. Baughman RP, Lower EE, Drent M. Inhibitors of tumor necrosis factor (TNF) in sarcoidosis: who, what, and how to use them. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2008;25:76-89. 68. Belkhou A, Younsi R, El Bouchti I, El Hassani S. Rituximab as a treatment alternative in sarcoidosis. Joint Bone Spine 2008;75:511-512. 69. Rijswijk van HN, Vorselaar AD, Korenromp I, Grutters JC. Effect of infliximab on lung function and well-being in patients with refractory sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011;28; Suppl. 1:16. 70. Kock S, Mostard RL, De Vries J, Drent M. Infliximab in refractory sarcoidosis: the ild care experience. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011;28; Suppl. 1:17. 71. Baughman RP, Drent M, Kavuru M, et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:795-802. 72. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab successful in sarcoidosis patients with refractory chronic noninfectious uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2011 73. Kamphuis LS, Van Hagen PM, Lam-Tse WK, Dik WA. Efficacy of adalimumab in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011;28; Suppl. 1:17. 74. Kamphuis LS, van Laar JA, Kuijpers RW, Missotten T, Thio HB, van Hagen PM. [Sarcoidosis: changing insights in therapy]. Ned Tijdschr Geneeskd 2010;154:A1685. 75. Bijlsma JW, Hagemeijer JW, Bijl M, et al. [The multidisciplinary practice guideline â&#x20AC;&#x153;The responsible use of biologicalsâ&#x20AC;?]. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A3114. 76. Bartalesi F, Vicidomini S, Goletti D, et al. QuantiFERON-TB Gold and the TST are both useful for latent tuberculosis infection screening in autoimmune diseases. Eur Respir J 2009;33:586-593. 77. Baughman RP, Lower EE, Bradley DA, Raymond LA, Kaufman A. Etanercept for refractory ocular sarcoidosis: results of a double-blind randomized trial. Chest 2005;128:1062-1047. 78. Utz JP, Limper AH, Kalra S, et al. Etanercept for the treatment of stage II and III progressive pulmonary sarcoidosis. Chest 2003;124:177-185. 79. Seitz M, Wirthmuller U, Moller B, Villiger PM. The -308 tumour necrosis factor-alpha gene polymorphism predicts therapeutic response to TNFalpha-blockers in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis patients. Rheumatol 2007;46:93-96. 80. Welsing PM, Bijl M, van Bodegraven AA, Lems WF, Prens E, Bijlsma JW. [Cost effectiveness of biologicals: high costs are the other face of success]. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A3026. 81. James DG. Complications of sarcoidosis. Chronic fatigue syndrome. Sarcoidosis 1993;10:1-3. 82. Korenromp IH, Heijnen CJ, Vogels OJ, van den Bosch JM, Grutters JC. Characterization of chronic fatigue in patients with sarcoidosis in clinical remission. Chest 2011;140:441-447. 83. Boots AW, Drent M, de Boer VC, Bast A, Haenen GR. Quercetin reduces markers of oxidative stress and inflammation in sarcoidosis. Clin Nutr 2011;30:506-512. 84. Boots AW, Drent M, Swennen EL, Moonen HJ, Bast A, Haenen GR. Antioxidant status associated with inflammation in sarcoidosis: a potential role for antioxidants. Respir Med 2009;103:364-372. 85. Pilot study to investigate the effect of an antioxidant, N-Acetyl-L-Cysteine (NAC), on inflammation and oxidative stress in sarcoidosis. www. stopsarcoidosis.org/news/nabeelhamzeh.htm. 86. Lower EE, Fleishman S, Cooper A, et al. Efficacy of dexmethylphenidate for the treatment of fatigue after cancer chemotherapy: a randomized clinical trial. J Pain Symptom Manage 2009;38:650-662. 87. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. Drug therapy for the management of cancer-related fatigue. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD006704. 88. Lower EE, Harman S, Baughman RP. Double-blind, randomized trial of dexmethylphenidate hydrochloride for the treatment of sarcoidosisassociated fatigue. Chest 2008;133:1189-1195.

www.farmacotherapie.org

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

89. Marcellis RG, Lenssen AF, Elfferich MD, et al. Exercise capacity, muscle strength and fatigue in sarcoidosis. Eur Respir J 2011;38:628-634. 90. Spruit MA, Thomeer MJ, Gosselink R, et al. Skeletal muscle weakness in patients with sarcoidosis and its relationship with exercise intolerance and reduced health status. Thorax 2005;60:32-38. 91. Hoitsma E, Reulen JP, de Baets M, Drent M, Spaans F, Faber CG. Small fiber neuropathy: a common and important clinical disorder. J Neurol Sci 2004;227:119-130. 92. Parambil JG, Tavee JO, Zhou L, Pearson KS, Culver DA. Efficacy of intravenous immunoglobulin for small fiber neuropathy associated with sarcoidosis. Respir Med 2011;105:101-105. 93. Effectiveness of ARA290 on pain relief in sarcoidosis patients with small-fiber neuropathy: A randomized controlled trial. www.trialregister. nl/trialreg/admin/rctview.asp?TC=3081. 94. A study to evaluate the safety and effectiveness of ustekinumab or golimumab administered subcutaneously in patients with sarcoidosis. http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00955279. 95. Rituximab as a novel therapy in refractory sarcoidosis: a prospective open-label trial of rituximab in progressive sarcoidosis (RIPS). http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00855205. 96. Milman N, Svendsen CB, Iversen M, Videbaek R, Carlsen J. Sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: acute vasoresponsiveness to inhaled nitric oxide and the relation to long-term effect of sildenafil. Clin Respir J 2009;3:207-213. 97. Teirstein AT, Morgenthau AS. “End-stage” pulmonary fibrosis in sarcoidosis. Mt Sinai J Med 2009;76:30-36. 98. Milman N, Burton CM, Iversen M, Videbaek R, Jensen CV, Carlsen J. Pulmonary hypertension in end-stage pulmonary sarcoidosis: therapeutic effect of sildenafil? J Heart Lung Transplant 2008;27:329-334. 99. Inhaled iloprost for sarcoidosis-associated pulmonary hypertension. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00403650 100. ild care today 2009; 2. www.ildcare.nl/index.php?id=383.

Praktische overzichtsartikelen

ANTWOORDEN BIJ DE CASUÏSTIEK

Bij de eerste controle na het starten vertelt de patiënt u dat hij zich niet zo lekker voelt op de dag van inname van de MTX. Wat is uw advies? Dit is een veelvoorkomende bijwerking. In het merendeel van de gevallen

Casus I - Antwoord

is dit op te lossen door de dosering MTX over twee opvolgende dagen te verdelen. Mocht dat niet helpen kan het subcutaan worden toegediend,

Hoe luidt uw advies?

mits duidelijk is dat de patiënt er baat bij heeft uiteraard, anders kunt u

Op zich zou u de prednison weer kunnen ophogen, echter dit geeft

beter adviseren met de MTX te stoppen en een ander middel te kiezen,

in vele gevallen bijwerkingen, zeker bij langdurig gebruik. Een goed

bijvoorbeeld azathioprine (50-150 mg per dag). Om voor het starten

alternatief is methotrexaat (MTX).

te kunnen beoordelen of te verwachten is dat iemand MTX niet kan

Welke informatie is, voordat u besluit dit voor te schrijven, van belang?

Voor het starten van azathioprine wordt een TMPT-test geadviseerd.

verdragen is op dit moment nog geen test voorhanden in de kliniek. In vele gevallen zijn sarcoïdosepatiënten relatief jong. Het is belangrijk te weten of de patiënt een kinderwens heeft. Er is niet goed bekend

Welke bijwerkingen kunnen optreden?

wat MTX doet op het semen van de man. Het advies luidt om tijdens

Maagklachten, zoals misselijkheid en braken, een griepachtig gevoel en

het gebruik van MTX adequaat anticonceptie te gebruiken. Na het

diarree, kunnen optreden op de dag van inname. Dit probleem is op

stoppen van de MTX dient het gebruik van anticonceptie nog drie

te lossen door de dosis over twee opvolgende dagen te verdelen. Na

maanden gecontinueerd te worden, daarna is er geen reden meer om

langer gebruik kunnen bovendien de volgende bijwerkingen optreden:

voorzorgen te treffen. Desgewenst kunt u aanraden om te bespreken of

moeheid, duizeligheid, hoofdpijn, verminderde of uitblijven van de

het zinvol is semen in te vriezen (bij de noodzaak van langdurig gebruik

menstruatie, en leverfunctiestoornissen. Ook kan men wat vatbaarder

en een kinderwens aan te bevelen). Zwangerschap en het geven van

voor infecties zijn.

borstvoeding is een contra-indicatie voor het geven van MTX . Hoe lang continueert u de behandeling? Welke dosis methotrexaat (MTX) start u?

Bij patiënten met chronische sarcoïdose en functionele stoornissen is het

De gebruikelijke dosis varieert tussen 10 en 15 mg per week (tabletten

moeilijk in te schatten hoelang de behandeling gecontinueerd dient te

van 2,5mg). Soms is het nodig dit op te hogen tot 20 mg per week.

worden. Bij deze patiënt lijkt het erop dat een kortdurende behandeling

Daarbij luidt het advies om foliumzuur te gebruiken (5 mg per week

onvoldoende resultaat op zal leveren. In dit geval wordt geadviseerd

en niet op dezelfde dag van inname van de MTX).

bij een goede klinische respons om de behandeling minimaal een jaar

Wat doet u met de prednison?

de MTX kan worden gestopt. Indien er besloten wordt te stoppen en

te continueren en dan alle testen over te doen om te beoordelen of De prednison kan worden afgebouwd. Het advies luidt om dat in twee

na drie maanden blijkt dat de afwijkingen weer toenemen dan wordt

maanden af te bouwen tot 10 mg per dag. Het effect van de MTX is

geadviseerd de MTX te herstarten en in principe weer een jaar te

pas na zo’n twee maanden te verwachten aangezien de dosering 1x

continueren. Na gebruik gedurende twee jaar is het advies een half jaar

per week is. Daarna dient beoordeeld te worden of prednison verder

te stoppen en dan te beoordelen of continueren van de behandeling

kan worden afgebouwd of dat het wenselijk is om het te continueren

nog nodig is.

voor het additionele effect. Indien de patiënt ook bekend is met hypercalciëmie hoe lang gaat u dan Welke controles spreekt u af?

door en met welke dosis?

Het advies luidt om drie weken na het starten van de MTX het bloedbeeld

Hyercalciëmie is een uiting van sarcoïdose met een chronisch beloop.

en de leverfuncties te controleren. Indien er geen afwijkingen zijn en

In het algemeen reageert de patiënt met een hypercalciëmie prima

de patiënt ervaart geen problemen hoeft dat nog maar 1x per half jaar

op prednison. De afwijkingen verdwijnen onder deze behandeling als

herhaald te worden. Een leverbiopt wordt in principe niet geadviseerd.

sneeuw voor de zon. Dat maakt ook dat je als behandelaar geneigd bent de prednison snel af te bouwen en ten slotte te stoppen. De ervaring

Als de patiënt leverfunctieafwijkingen heeft voor het starten met MTX is er

leert echter dat het dan ook even snel weer terugkomt. Veelal werden

dan sprake van een contra-indicatie?

patiënten langdurig behandeld met prednison. Een heel goed alternatief

In principe niet. Het meest waarschijnlijke is dat de leverfunctiestoornissen

is een lage dosering MTX. Meestal is een dosering van 10 of zelf 7,5

worden veroorzaakt door de sarcoïdose. Als u de sarcoïdose adequaat

mg per week genoeg om de hypercalciëmie niet te laten terugkeren

gaat behandelen met MTX zullen deze afwijkingen verdwijnen. Wel

en de patiënt goed onder controle te houden.

dient u er zeker van te zijn dat er geen andere onderliggende oorzaak aan deze stoornissen ten grondslag ligt. Het advies luidt dan ook de leverfuncties nauwlettend in de gaten te houden.

www.farmacotherapie.org

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Is Pneumocystis carinii- ofwel Pneumocystis jiroveci - profylaxe noodzakelijk? Hier is geen internationale consensus over. In de praktijk blijkt er bij de relatief lage dosering, toegepast bij de behandeling van sarcoïdose, geen verhoogd risico. Alleen bij veel hogere doseringen MTX zien we wel eens een opportunistische infectie optreden en in dat geval moet u de patiënt dan ook beschouwen als immuungecompromiteerd en wordt profylaxe geadviseerd.

Casus II - Antwoord Is het een idee om de MTX te stoppen of zijn er nog andere opties? Sarcoïdosepatiënten die al tekenen hebben van fibrose, radiologisch stadium IV, kunnen, ondanks dat ze al jaren stabiel lijken, toch nog tekenen van inflammatie hebben. In recent onderzoek met behulp van een PET-scan bleek dat in het bijzonder patiënten met een stadium IV nog verhoogde inflammatoire activiteit in het longparenchym vertoonden. In de eerste gerandomiseerde studie met infliximab (Baughman et al.71) bij sarcoïdose bleek ook dat juist de chronische, therapieresistente patiënten goed op infliximab reageerden. Het advies luidt dan ook: een PET-scan doen om te kijken of er nog tekenen van activiteit zijn. Indien dat inderdaad het geval is, dan is het raadzaam om met een specialist met specifieke kennis van en ervaring in de zorg voor sarcoïdosepatiënten en biologicals contact op te nemen voor therapieadvies. Als de conclusie is dat anti-TNF- -therapie een optie is dan kan de behandeling worden voorbereid. Welke voorzorgsmaatregelen moet u nemen voor het starten van antiTNF- - medicatie? •

Uitsluiten van een latente tuberculose infectie door middel van een Elispot- of Quantiferontest

•

Uitsluiten van een mailiginiteit

•

Zwangerschap is een contra-indicatie

•

Er mag geen sprake zijn van een infectie of nog niet genezen (operatie-) wond

•

Goede infectiepreventie: advies griepvaccinatie

•

Bij electieve ingrepen tijdelijk staken van de medicatie

•

Patiënt goed instrueren om infecties altijd tijdig te melden, eveneens eventuele ingrepen of reizen naar het buitenland

•

Tijdens de behandeling geen vaccinaties met levend virus

Praktische overzichtsartikelen

PUBLICATIES

•

Pijn bij artrose en RA

•

Antistolling

•

Prostaatcarcinoom

R. Pisters

M.R.H. Schuit

•

Arthritis psoriatica

Prof. dr. C.H. Bangma

Dr. M.T. Nurmohamed

Dr. A.W.R. van Kuijk

•

Psoriasis

Dr. A.Y. Goedkoop •

Bipolaire stoornissen Dr. R.W. Kupka

•

Dr. T.E.C. Nijsten •

Psychosen

Botmetastasen Dr. H.P. Sleeboom

•

M. Wakkee

Dr. P.N. van Harten •

Reumatoïde artritis

Cardiovasculair risicomanagement

Dr. J.K. de Vries-Bouwstra

Dr. A.G. Lieverse

Dr. C.F. Allaart

Chronische obstipatie

•

Slaapapneu

Dr. R.J.F. Felt-Bersma •

Colitis ulcerosa

Dr. N. de Vries •

Spondylartropathieën

Dr. P.C.J. ter Borg Dr. C.J. van der Woude •

Community acquired pneumonia

•

COPD

•

Dyslipidemie

J.A. Schouten

Dr. I.E. van der Horst-Bruinsma •

Ziekte van Crohn Dr. M.J. Pierik

•

Ziekte van Parkinson Dr. A. Hovestadt

Prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen Dr. P.J. Lansberg Dr. E.S.G. Stroes •

Eczeem

Verwachte nieuwe & geactualiseerde publicaties

P.M.J.H. Kemperman •

•

Dr. H.B. Thio

•

Coeliakie

Hartfalen

•

Colitis ulcerosa

Dr. R.M. de Jong

•

Mammacarcinoom (vroeg stadium)

Y.P. Dijstelbloem

•

Multipele sclerose

Immunotherapie

•

Tuberculose

F.J.A. Burgersdijk •

Longcarcinoom Dr. F.M.N.H. Schramel

•

Mammacarcinoom (vroeg stadium) Dr. L.V.A.M. Beex

•

Mammacarcinoom (gemetastaseerd) Prof. dr. E. Boven

•

Migraine Dr. J.A. Carpay

•

Multipele sclerose Dr. E.A.C.M. Sanders Dr. C.P. Zwanikken

•

Neuropatische pijn

•

Ovariumcarcinoom

Dr. J.H. Vranken Dr. F. Vernooij

www.farmacotherapie.org

Farmacotherapie-Online庐 is een online naslagwerk met 驶state of the art始-overzichtsartikelen over farmacotherapie voor medisch specialisten en (ziekenhuis)apothekers. Onder redactie van de nationale opinieleiders wordt over een breed scala aan therapeutische indicaties een actueel inzicht gegeven in de laatste stand van zaken. Daarbij wordt volop aandacht besteed aan nieuwe ontwikkelingen. Ruim 7.500 abonnees maken regelmatig gebruik van Farmacotherapie-Online. Medische beroepsbeoefenaren kunnen zich kosteloos aanmelden op www.farmacotherapie.org. Abonnees krijgen toegang tot alle informatie op de website en ontvangen de e-nieuwsbrief. Tevens worden als extra service werkboeken en cd-rom始s met PowerPoint-presentaties uitgegeven.

Copyright Niets uit deze uitgave mag op enigerlei wijze worden overgenomen zonder voorafgaande, schriftelijke toestemming van de uitgever. Hieronder valt niet het eigen gebruik van reprints door abonnees.