1.1 Generalidades del tratamiento con anticuerpos monoclonales

TERAPIA CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN PATOLOGÍA INFLAMATORIA CRÓNICA DE LA VÍA AÉREA. EL FUTURO YA ESTÁ AQUÍ.

Capítulo 1

Generalidades del tratamiento con anticuerpos monoclonales Ignacio Dávila González Servicio de Alergia. Complejo Asistencial Universitario de Salamanca

TERAPIA CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN PATOLOGÍA INFLAMATORIA CRÓNICA DE LA VÍA AÉREA. EL FUTURO YA ESTÁ AQUÍ.

Generalidades del tratamiento con anticuerpos monoclonales Ignacio Dávila González Servicio de Alergia. Complejo Asistencial Universitario de Salamanca.

Conceptos básicos sobre los anticuerpos Los anticuerpos o inmunoglobulinas1 son glucoproteínas pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas (proteínas caracterizadas por presentar dominios de unos 70110 aminoácidos con un plegamiento particular, denominado, precisamente por ellas, de inmunoglobulina, con dos láminas beta dispuestas en forma de sándwich y estabilizadas por puentes disulfuro). Son producidas por los linfocitos B y participan en el reconocimiento y la neutralización de organismos o antígenos extraños. Están formadas por cuatro cadenas, dos pesadas y dos ligeras, idénticas entre sí y unidas en forma de Y. Las cadenas ligeras pueden ser kappa o lambda y poseen una región variable y una región constante. Las cadenas pesadas, que determinan el isotipo de la inmunoglobulina (G, A, M, D, E) están constituidas por una región variable y, dependiendo del tipo de inmunoglobulina, por tres (G, A, D) o cuatro regiones constantes (M, E). Dentro de la IgA se distinguen dos subclases, IgA1 e IgA2, y dentro de la IgG, cuatro: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Las Ig son moléculas bifuncionales, con una porción de unión al antígeno o paratopo, formada por las regiones variables de las cadenas ligeras y constantes; y una porción efectora, constituida por las cadenas pesadas.

Pueden expresarse en forma soluble o en su forma anclada a la membrana. Ambas poseen idénticas estructura y especificad epitópica (un epítopo o determinante antigénico es la región de la molécula a la que se unen los anticuerpos) es la misma, y se diferencian únicamente en que la forma anclada a la membrana presenta una secuencia transmembranaria y una cola intracitoplasmática. Dentro de los dominios variables se encuentran tres segmentos hipervariables que constituyen la zona de unión al antígeno y que reciben el nombre de regiones determinantes de la complementariedad (CRD), por ser complementarias a la secuencia antigénica2. Aunque la respuesta de anticuerpos de un individuo es policlonal, los distintos anticuerpos individuales que la constituyen tienen un carácter monoclonal; es decir,

cada uno de ellos está producido por un clon de linfocitos B. Todos ellos tienen la misma especificidad epitópica, es decir, todos ellos se unen a la misma región del antígeno, aunque la afinidad del anticuerpo pueda variar por efecto de la hipermutación somática3.

Los anticuerpos monoclonales En 1975, el bioquímico argentino César Milstein y su becario posdoctoral, el alemán Georges Köhler, que trabajaban en el Molecular Research Council de Cambridge, publicaron un artículo en la revista Nature donde describían la tecnología de los hibridomas, inaugurando una nueva en la terapéutica de la medicina4. Fruto de este trabajo, ambos autores recibirían en 1984 el premio Nobel de Medicina, junto con Niels K. Jerne. El hallazgo fue fusionar una célula de mieloma de ratón mutada, con déficit la enzima hipoxantina fosforribosil transferasa con un linfocito B esplénico productor de anticuerpos de un animal previamente sensibilizado. A partir de aquí, utilizando un medio que contenía hipoxantina, aminopterina y timidina las células que no se hibridasen morirían, proliferando las células hibridas, pues las células B habían aportado la enzima necesaria para sobrevivir y las células de mieloma aportaban la capacidad de multiplicarse indefinidamente. En el sobrenadante se recogían grandes cantidades de un anticuerpo puro con la especificidad de las células B fusionadas. Estos hibridomas pueden conservarse de modo indefinido en dimetilsulfóxido.

Al principio estos anticuerpos eran de origen múrido; aunque estos anticuerpos son susceptibles de ser utilizados en terapéutica humana, con las administraciones repetidas el organismo humano sintetiza anticuerpos neutralizantes, reduciendo así su eficacia. Además, se pueden desarrollar reacciones alérgicas frente a los mismos y su vida media es relativamente corta respecto a la de las inmunoglobulinas humanas. Por último, son relativamente poco eficientes en cuanto a ejercer funciones de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento. Para evitar estos problemas, en 1984 se desarrolló la técnica de la quimerización de los anticuerpos5, con la que, mediante técnicas de ingeniería genética, se integraba el dominio completo de unión al antígeno a los dominios constantes de una molécula de inmunoglobulina humana. Por lo tanto, las cadenas de una anticuerpo quimérico contienen un dominio variable no humano (de otra especie o sintetizado) unido a unos dominios constantes humanos (figura 1). Estos anticuerpos poseen, aproximadamente, un 65% de secuencia humana; se evitan, así, en gran medida, parte de los problemas antedichos, si bien puede persistir el problema de los anticuerpos neutralizantes.

También se ha conseguido, mediante técnicas moleculares, la eliminación de las secuencias múridas no implicadas en la unión al antígeno y su reemplazo por las secuencias humanas correspondientes, dando lugar, así, a los anticuerpos humanizados, cuya secuencia es humana en un 95% y sólo contienen de origen extraño las regiones determinantes de la complementariedad6. Con la llegada de la tecnología phage display (fragmentos de bibliotecas de anticuerpo expresados en proteínas de la superficie de fagos)7 aparecieron los primeros Mab completamente humanos. También se han sintetizado mediante el desarrollo de ratones transgénicos para inmunoglobulina humana, al reemplazar los genes múridos de producción de anticuerpos por sus homólogos humanos8.

Los Mab son anticuerpos del tipo IgG. A su vez, pueden ser de uno de los cuatro isotipos existentes (IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4). Generalmente se prefiere el isotipo IgG1, por su mayor estabilidad intrínseca y su mayor capacidad de desarrollar funciones efectoras. Por su parte, la IgG2 y la IgG4 presentan la menor actividad efectora, lo que puede ser interesante cuando no se busque este aspecto, si bien, en contrapartida, presentan problemas de estabilidad intrínseca9. Aunque la IgG3 tiene una funcionalidad intrínseca similar a la de la IgG1, casi no es empleada porque presenta problemas de estabilidad, su vida media sérica es corta debido a la proteólisis de su región bisagra y expresa polimorfismos alotípicos.

Se ha conseguido también producir Mab capaces de transportar determinadas sustancias, por ejemplo citotóxicas, para ser liberadas en el sitio de unión al antígeno, actuando, de este modo, de una manera mucho más selectiva. También se ha logrado producir anticuerpos con múltiples dominios de unión, capaces de unirse a dos antígenos distintos, dando lugar a moléculas biespecíficas. Por su parte, las nuevas técnicas de ingeniería molecular permiten diseñar anticuerpos exquisitamente específicos al tiempo que minimizan la inmunogenicidad10.

Nomenclatura de los anticuerpos monoclonales La nomenclatura de los Mab, como los de otros compuestos farmacológicos, viene determinada por el Programa Internacional de Denominaciones Comunes (Programme on International Nonproprietary Names) de la OMS, que ha ido completándolo a lo largo de los años11,12.

De este modo, el nombre que reciben los Mab no resulta arbitrario, aunque a simple vista pudiera parecerlo, si no que permite su adecuada identificación. Los requisitos necesarios para una denominación son: que sea única y no esté relacionada con el nombre comercial, y

que pueda traducirse a diversos lenguajes. La preferencia es que conste de 3 o 4 sílabas y que resulte informativo para médicos y farmacéuticos. El nombre consta de varias partes: (i) prefijo; (ii) infijo A; (iii) infijo B; (iv) sufijo, aunque, en realidad, A y B no son infijos en puridad gramatical). Además, la denominación de los Mab puede contener un segundo término, lo que sucede cuando están conjugados a una molécula.

Prefijo El prefijo es libre y puede ser el que desee el propietario o el descubridor. La única condición que debe de cumplir es que contribuya a la eufonía del nombre y a su identificación.

Sufijo El sufijo universal para los anticuerpos monoclonales es -mab, que corresponde con la abreviatura inglesa de monoclonal antibody. Las proteínas de fusión utilizan el sufijo –cept (por ejemplo, etanercept, anticuerpo monoclonal constituido por la p75 del receptor del factor de necrosis tumoral y la porción Fc de la IgG1 humana).

Infijo A El infijo A indica la diana frente a la que va dirigido el anticuerpo. Permite identificarla mediante una serie de letras; normalmente se emplea una, pero para la eufonía de la palabra puede añadirse, si es necesario, una vocal (Tabla 1).

Tabla 1. Infijo A para identificar la diana del anticuerpo monoclonal (tomado de ref. 12)

Infijo B El infijo B (Tabla 2) indica la especie en la que se basa la secuencia del anticuerpo monoclonal.

Se une a la terminación -mab. De este modo, la finalización de la palabra nos permite deducir el origen del anticuerpo: -umab, humano; -zumab, humanizado; -omab, múrido; -axomab, de rata y ratón; -ximab, quimérico; -xizumab, quimérico humanizado.

Tabla 2. Infijo A para identificar la especie origen del anticuerpo monoclonal

Nota: -xizu- se emplea para anticuerpos que contengan a la vez cadenas quiméricas y humanizadas; -axo- se utiliza para anticuerpos que contengan cadenas de rata y de ratón a la vez (tomado de ref. 12).

Segundo término Cuando el anticuerpo monoclonal está conjugado con otra proteína o con un compuesto químico, estos se identifican mediante una segunda palabra, que se escribe separada. Por ejemplo, en el caso de una toxina, se emplea el sufijo –tox en esta segunda palabra.

Otras consideraciones Se puede emplear el prefijo peg- para designar a los Mab unidos a polietilenglicol (pegilados), siempre que no haga el nombre excesivamente largo. Si es así, se utiliza un segundo térmico, como pegol o similar.

Respecto a la glicosilación, aunque la mayoría de los Mab estén glicosilados, la primera denominación INN no utilizará la letra griega que se añade al final del nombre. Si posteriormente se diseñara un Mab con al misma secuencia de aminoácidos de uno ya existente, pero como

cambios en el patrón de glicosilación, recibirá la misma denominación INN pero se le añadirá una letra griega al final, empezando por la letra beta (al considerarse que el primero será alfa).

Cuando el anticuerpo está unido a un radioisótopo, el nombre de este se coloca delante del nombre del anticuerpo. Por ejemplo, Tecnecio (99mTc) nofetumomab merpentan.

Seguridad de los anticuerpos monoclonales Los Mab pueden presentar, como los fármacos, problemas de seguridad. En este sentido, las dos preocupaciones más importantes están relacionadas con la inmunomodulación (incluyendo el desarrollo de cáncer) y la aparición de infecciones, lo que ha dado lugar a una estricta regulación por parte las autoridades sanitarias13.

Interacción entre el sistema inmunitario y los Mab Los Mab son sustancias capaces de desencadenar una respuesta inmune, sea innata o adaptativa, si bien normalmente son bien tolerados. la inmunogenicidad de una proteína terapéutica engloba la producción de anticuerpos anti-fármaco (ADA, anti-drug antibodies) y la respuesta inmunológica del paciente14. Las principales reacciones adversas derivadas de la interacción entre el sistema inmune y los Mab son: reacciones anafilácticas; enfermedad del suero; enfermedades autoinmunitarias, síndrome de lisis tumoral (relacionado en realidad con la lisis de células tumorales); y síndrome de liberación de citocinas. La intensidad de las reacciones puede variar desde leve (reacciones locales en el lugar de la inyección, por ejemplo) a potencialmente mortales (por ejemplo, una anafilaxia o un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica).

Las reacciones anafilácticas pueden estar mediadas o no por IgE. Un ejemplo es el caso del cetuximab, un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico. En este caso, la anafilaxia se ha atribuido a la existencia de anticuerpos dirigidos frente a la galactosa-α-1,3-galactosa (α-gal)15, que se encuentra presente en la porción Fab de la cadena pesada del cetuximab16. La α-gal es una estructura presente en una serie de proteínas procedentes de mamíferos no primates (). Los seres humanos presentan anticuerpos dirigidos contra la α-gal, pues está estrechamente relacionada con productos del sistema ABO de grupos sanguíneos, si bien con menor frecuencia en el caso de los individuos portadores del grupo B18. Se ha observado una relación entre las picaduras de garrapatas y la existencia de IgE específica frente a la α-gal19. Otro ejemplo de anafilaxia es la que se produce con el omalizumab, una anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el tercer dominio constante (Ce3) de la IgE. A pesar de bloquear específicamente la inmunoglobulina responsable de las reacciones de hipersensibilidad inmediata, se pueden producir reacciones anafilácticas. Se ha observado que puede producir anafilaxia en el 0,10,2% de los pacientes20,21. El mecanismo no es bien conocido.

El desarrollo de una respuesta inmune frente a un Mab, en tanto que se trata de una proteína ajena al organismo, implica dos posibilidades: la aparición de efectos adversos y la pérdida de eficacia. Esta respuesta es más notable y frecuente en el caso de los anticuerpos de origen completamente múrido, como es el caso del muromumab, un anticuerpo monoclonal antiCD322. La aparición de un respuesta inmune frente a un compuesto biológico puede hacer que disminuya su efectividad, como, verbigracia, se ha descrito con el natalizumab, un anticuerpo

dirigido contra la integrina α-4, que se emplea en la esclerosis múltiple23. Lógicamente, esta respuesta es menor en el caso de los Mab quiméricos, humanizados y completamente humanos, si bien aún pueden desarrollarse respuestas dirigidas frente al idiotipo; incluso, se ha observado que los cambios de aminoácidos en determinadas posiciones pueden producir alteraciones de la inmunogenicidad24.

Otro posible efectos secundarios de origen inmunológico es el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias, que aparecen por sus efectos inmunomoduladores e inmunosupresores.

Las enfermedades autoinmunitarias inducidas por biológicos (BIAD) pueden ser de tipo I u órgano-específicas (entre las que se encuentran la enfermedad pulmonar intersticial, la uveítis, la neuritis óptica, las neuropatías periféricas, la esclerosis múltiple y la hepatitis autoinmune) y de tipo II o sistémicas (lupus, sarcoidosis, síndrome antifosfolipídico y vasculitis)25. La mayor parte de los casos se presentan entre el mes y el año de iniciado el tratamiento con el agente biológico y en sus tres cuartas partes se resuelven casi por completo al suspender el tratamiento. Algunos ejemplos son el desarrollo de un síndrome lupoide, que se observa en ocasiones con los AcMo anti-TNF26, manifestaciones tiroideas autoinmunitarias con el alentuzumab, un anticuerpo anti-CD5227 o la colitis autoinmunitaria inducida por el ipilimumab, un anticuerpo anti-CTLA-4 empleado en el tratamiento del melanoma28.

Infecciones En el caso de los tratamientos biológicos, las infecciones suelen ser el resultado de una inmunodeficiencia debida a la eliminación del ligando del anticuerpo. Esto puede dar lugar, además, a la reactivación de infecciones latentes.

Uno de los efectos secundarios importantes del tratamiento con fármacos que bloquean el TNF-α es la reactivación de una tuberculosis latente, probablemente porque este agente desempeñe un papel en el control del Mycobacterium tuberculosis. En un metanálisis reciente29, se encontró un incremento del riesgo de desarrollar una tuberculosis durante un tratamiento con anti-TNF, que fue superior en el caso de los anti-TNF que en el del etanercept.

De este modo, la recomendación actual es tratar las tuberculosis latentes antes de iniciar el tratamiento con anti-TNF, sobre todo en las áreas endémicas.

Otra entidad que puede aparecer en el curso del tratamiento con biológicos es la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Se trata de una enfermedad desmielinizante rápidamente progresiva y con frecuencia mortal que se debe a la reactivación de una infección latente del SNC por el virus JC (virus de John Cunningham, por el paciente en el que se describió), un poliomavirus30. Es un virus muy común, que afecta a más de un 50 % de la población, produciéndose la infección fundamentalmente en la infancia y la adolescencia.

Tras una viremia asintomática, el virus queda en forma de infección latente o persistente en el riñón y, probablemente, en otras partes del organismo; en caso de inmunodepresión puede reactivarse, produciendo la LMP por destrucción de los oligodendrocitos30. Esta entidad se ha descrito fundamentalmente con el natalizumab, un anticuerpo dirigido con la integrina α-4, utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y de la esclerosis múltiple. Poco después de su comercialización se empezaron a describir casos de LMP30,31. Se ha estimado que la enfermedad puede aparecer en 1 de cada 1.000 pacientes tratados33. No obstante, también pueden desencadenar LMP otros Mab, como el rituximab, el infliximab o el alemtuzumab, e incluso con otros tratamientos empleados en la esclerosis múltiple34.

Un caso particular, que concierne al tratamiento del asma con biológicos, es el del riesgo de desarrollar parasitosis en relación con el tratamiento con Mab. Este aspecto se ha considerado en el caso de los Mab dirigidos contra la IgE y los eosinófilos, que participan de modo importante en las respuestas inmunitarias frente a los parásitos. En el caso del omalizumab, el tratamiento con este agente no parece asociarse con un incremento de la infestación por parásitos35, si bien en un estudio se ha observado un discreto, aunque no significativo, incremento de las infestaciones por geohelmintos en regiones de riesgo36. En este sentido, en los ensayos clínicos más importantes realizados con omalizumab no se excluyeron pacientes con una parasitosis previa37, 38. Existe un caso ilustrativo descrito, el de una paciente con asma grave persistente que residía en una zona endémica de equinococosis. A la paciente se le añadió omalizumab para el tratamiento de su asma; previamente a su administración presentaba un hemograma, una bioquímica, una radiografía de tórax y una ecografía abdominal normales39. A los dos años de terapia se le descubrió una equinococosis alveolar hepática por Echinococcus multilocularis. Se suspendió el tratamiento con omalizumab y se administró albendazol, porque la paciente rechazó la intervención quirúrgica. Tras cuatro meses de tratamiento con el antihelmíntico, al no observarse progresión de la enfermedad, y dado que su asma se había deteriorado, se administró omalizumab de nuevo, acompañado de tratamientos bisemanales de albendazol, alternando con dos semanas sin tratamiento. Tras cuatro años con este esquema de tratamiento las lesiones hepáticas no habías progresado y había habido una mejoría del asma.

En las infecciones parasitarias, los eosinófilos participan en la respuesta inmunitaria, observándose un incremento de su número en los tejidos y en sangre periférica. Aunque en algún estudio realizado en animales la depleción de los eosinófilos mediante Mab anti-IL-5 no alteró al carga parasitaria o la respuesta inmunológica la infección40, en los estudios con Mab dirigidos contra el eje de la IL-5, un criterio de exclusión ha sido el antecedente de una infección parasitaria en un periodo previo a la inclusión, tanto con el mepolizumab41, como con el reslizumab42, o con el benralizumab43. Aunque se desconoce el efecto que pueda tener la ausencia de eosinófilos en el ser humano, es posible que no tenga ningún efecto importante44.

Anticuerpos monoclonales y desarrollo de cáncer Si bien muchos de los Mab se emplean en el tratamiento de las neoplasias, con algunos de ellos se ha descrito una asociación con el desarrollo de tumores. Unos con los que más se asociado son los Mab dirigidos contra el TNF45. Una revisión sistemática y metanálisis reciente concluyó que existe un aumento del riesgo de desarrollar tumores en los pacientes con artritis reumatoide que reciben este tipo de fármacos (OR 3,3; 95%CI: 1,2-9,1), que, además, parece ser dependiente de la dosis46. Sin embargo, un metanálisis y revisión sistemática posterior de estudios de registro y de estudios extensión prolongados en pacientes con artritis reumatoide tratados con anticuerpos monoclonales dirigidos contra el TNF no encontró un incremento significativo del número global de neoplasias respecto a al población general47.

En este sentido, un estudio reciente48 que comparó 52.549 pacientes-año tratados con antiTNF frente a 11.672 pacientes-año tratados con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológicos, concluyó que la adición de los primeros a los segundos no alteraba el riesgo de desarrollar cáncer. No hay que olvidar, no obstante, que algunos de los fármacos concomitantemente asociados, como el metotrexate, pueden causar inmunosupresión, con la potencial carcinogénesis asociada. En definitiva, parece que no se pueden extraer conclusiones definitivas sobre este aspecto49.

Otro Mab con el que se plantean posibilidades, al menos teóricas, de inducir tumores es un Mab dirigido contra IL-12/23, dado que la IL-12 promueve la infiltración de linfocitos T citotóxicos en el tumor50 y se sospecha que la IL-23 pueda inducir procesos proinflamatorios pro-tumorales51.

En el caso del omalizumab, los análisis de los datos derivados de 35 estudios fase III mostraron que la incidencia de neoplasias en el grupo placebo fue del 0,18%, mientras que el grupo activo esta cifra se elevaba al 0,5%52. La cifra de neoplasias en el grupo tratado con omalizumab no fue distinta de la esperable para la población general, aunque la tasa de tumores en el grupo placebo fue menor de la esperada (misma cita anterior). Sin embargo, un análisis posterior de 67 estudios de fase I a IV, con un total de 11.459 pacientes (7.789 tratados con omalizumab) no encontró una asociación entre el tratamiento con omalizumab y el desarrollo de neoplasias53; en el análisis de los ensayos doble ciego controlados con placebo (4.254 pacientes en el caso del omalizumab y 3.178 en el del placebo) se encontró una incidencia de tumores primarios de 4,14 por 1.000 pacientes y año en el grupo que recibió tratamiento con omalizumab frente al 4,45 en el grupo control. Por indicación de la FDA se realizó el estudio EXCELS (The Epidemiologic Study of Xolair), un estudio observacional posautorización que comprendió 5.007 pacientes en la cohorte que recibió omalizumab y 2.829 pacientes en la cohorte que recibió placebo, que fueron seguidos una mediana de 5 años54. El estudio concluyó que el tratamiento con omalizumab no se asoció con un incremento en el riesgo de desarrollar neoplasias.

Se dispone de menos datos sobre otros tratamientos biológicos empleados en el asma. En el caso de los eosinófilos, su papel en la inmunología tumoral es controvertido; así, dependiendo del tipo tumoral, la infiltración por eosinófilos se asocia con mejor o peor pronóstico55. Sin embargo, parece que la ausencia prolongada de eosinófilos no predispone al desarrollo de enfermedades; de hecho, se han observado escasos efectos secundarios en los tratamientos dirigidos a reducir el número de eosinófilos, como el mepolizumab, el reslizumab o el benralizumab44. Aunque no se dispone de datos en humanos, aparte de los obtenidos de los ensayos clínicos con fármacos biológicos que bloquean la IL-5 o su efecto, el tratamiento con mepolizumab de pacientes con síndrome hipereosinofílico a lo largo de varios años no ha mostrado un incremento del número de neoplasias56.

Efecto de los anticuerpos monoclonales sobre la historia natural de la enfermedad Los Mab se dirigen contra dianas que están implicadas en la etiopatogenia de la enfermedad.

Cabe pensar, en consecuencia, que puedan ejercer un efecto modificador de la historia natural de la enfermedad. Aunque el tiempo que los Mab se llevan empleando es escaso en términos relativos a la historia natural de una enfermedad, se dispone de datos en algunas enfermedades inflamatorias. Así, los anticuerpos anti-TNF pueden cambiar el curso de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), reduciendo la necesidad de tratamiento quirúrgico57.

Se ha introducido así, si bien no sólo para los compuestos biológicos, el concepto de fármacos antiinflamatorios modificadores de la enfermedad intestinal inflamatoria (DMAID, diseasemodifying anti-inflammatory bowel disease drugs)58. Actualmente, el objetivo final que se postula es alcanzar la curación de la mucosa y una remisión prolongada, pero, en un futuro próximo, los objetivos terapéuticos que se plantean son la curación histológica en la colitis ulcerosa, y la curación transparietal en la EC59, teniendo siempre presente los costes y la seguridad a largo plazo.

En el caso particular del asma, el único Mab del que se dispone de una experiencia relativamente prolongada es el omalizumab. En este sentido, hay algunos datos sugerentes de que puede ejercer un cierto efecto sobre la historia natural de la enfermedad. Se ha realizado un modelo matemático basado en los datos del omalizumab, la IgE libre y la IgE total procedentes de seis ensayos clínicos y un estudio epidemiológico, en el que se concluyó que el omalizumab es capaz, según ese modelo PK-PD, de reducir la producción de IgE a largo plazo60. Este modelo indicaría un efecto sostenido sobre la producción de IgE, que se traduciría en un mantenimiento de la estabilidad del asma al suspender el tratamiento. Esto necesitaría ser corroborado por datos in vivo. En el estudio XPORT, los pacientes que habían recibido omalizumab durante al menos 5 años fueron aleatorizados para recibir éste o placebo61; al año de seguimiento, un 47,7% de los pacientes del grupo placebo no habían sufrido exacerbaciones; no se dispone aun de datos del estudio a más largo plazo. Estos datos deben de ser confirmados por nuevos estudios con seguimientos más prolongados.

Combinaciones de anticuerpos monoclonales Los Mab están dirigidos contra una única vía de transducción de señales o contra una determinada molécula o receptor. Sin embargo, pueden existir vías, moléculas o receptores redundantes que realicen una función vicariante. El uso de dos Mab complementarios puede solucionar este problema. Además, se cuenta con una doble ventaja: por un lado, son compuestos, en general, aceptablemente seguros y, por otro, no cabe esperar interacciones farmacocinéticas derivadas de la administración simultánea de varios de ellos. Por último, suele se posible mantener la misma dosis utilizada en la monoterapia. El gran inconveniente es el coste que supone.

Donde más se han utilizado las combinaciones de Mab ha sido, lógicamente, en el campo de la Oncología. Este aspecto se ha revisado muy recientemente62. Un ejemplo sería la primera combinación de monoclonales, aprobada para el tratamiento del cáncer de mama. En este caso, la asociación de trastuzumab y pertuzumab con docetaxel permitió una mediana de supervivencia libre de enfermedad de 18,5 meses frente a los 12,4 meses de trastuzumab más docetaxel63.

Otro campo en el que se emplean activamente los Mab es la enfermedad de Crohn (CD), aunque en este caso de modo secuencial. Así, un reciente estudio realizado en niños, ha demostrado que el uso de adalimumab en pacientes con CD que no responden al infliximab consigue respuesta en dos tercios de los pacientes64.

En el ámbito del asma, la aparición del omalizumab supuso la introducción de la terapia biológica. También han ido desarrollado nuevos compuestos biológicos, alguno de los cuales ya está comercializado, como el mepolizumab, y otros están muy próximos, como el reslizumab, y, un poco más adelante, el benralizumab (dirigidos todos ellos contra el eje de la IL-5); además se están desarrollando anticuerpos dirigidos contra el eje de la IL-4/IL-13, y otros más, dirigidos contra otras dianas). Aparte de definir el tipo de paciente que puede ser más adecuado para los distintos pacientes, lo que se entronca con el tema de los fenotipos/ endotipos65, se plantea la posibilidad de administrar dos o incluso más biológicos, bien de modo secuencial o simultáneamente, que actúen dirigidos contra moléculas distintas, a fin de que se sume su efecto. No existen datos al respecto, en el campo del asma, si bien, dentro del campo de la alergia, Sánchez-Ramón y cols. presentaron 6 casos de dermatitis atópica grave resistente a los tratamiento habituales tratados de modo secuencial con omalizumab/

rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20)66; cuatro de ellos con esta secuencia y dos con la inversa. Se consiguieron mejorías significativas en 4 de los 6 pacientes y no se observaron efectos adversos graves, aunque los linfocitos B en sangre periférica no recuperaron sus niveles basales hasta casi un año después (no obstante, los niveles de inmunoglobulinas séricas permanecieron en rango protector). Aparte de los posibles efectos adversos, si bien los Mab empleados en el asma son bastante seguros, el otro gran problema que se plantea es el coste de la terapia. Si bien existen evaluaciones de coste-efectividad con el omalizumab (67, 68), la asociación simultánea de dos de ellos supone un notable incremento del gasto. No obstante, en los casos especialmente graves los costes podrían ser asumibles si se consideran las hospitalizaciones múltiples, las asistencias a urgencias, la discapacidad, el absentismo y la pérdida de productividad. En cualquier caso, la administración simultánea de monoclonales complementarios supone un notable incremento de los costes y, sin duda, debe reservarse para su empleo en casos especialmente graves y en centros especializados en la investigación y el tratamiento de este tipo de pacientes69. Todo con ello con la finalidad de proporcionarles el mejor tratamiento posible, individualizado a las características etiopatogénicas de su enfermedad.

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