Asma y embarazo. Dos escenarios para cuidar by SEPAR

Asma y embarazo.

Dos escenarios para cuidar

Editado y coordinado por RESPIRA-FUNDACIÓN ESPAÑOLA DEL PULMÓNSEPAR. Calle Provença 108, bajos 2ª 08029 Barcelona. Reservado todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

Asma y embarazo. Dos escenarios para cuidar Coordinado por Dra. Eva Mart铆nez Morag贸n

Coordinadora Dra. Eva Martínez Moragón. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia)

Autores –– Dra. Teresa Bazús González. Neumóloga. Hospital Central de Asturias (Oviedo) –– Dra. Astrid Crespo. Unidad de Asma y Alergia. Servicio de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona) –– Dr. Alfredo de Diego Damiá. Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia) –– Dr. Juan Luis García Rivero. Neumólogo. Hospital de Laredo (Cantabria) –– Dra. Ana Rosado Ingelmo. Servicio de Alergología. Hospital Universitario Fundación Alcorcón (Madrid) –– Dra. Eva Martínez Moragón. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia) –– Dr. Antonio Pereira Vega. Neumólogo. Hospital Juan Ramón Jiménez (Huelva) –– Dr. Vicente Plaza. Unidad de Asma y Alergia. Servicio de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona) –– Dra. Mª Auxiliadora Romero. Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias. Hospital Virgen del Rocío (Sevilla) –– Dra. Anna Sala. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia)

Índice

0. Introducción �� 11 1. Fisiología respiratoria y embarazo �� 13 1.1 Función pulmonar en el embarazo �� 13 1.2 Ejercicio físico y embarazo �� 22 1.3 Cambios en la vía aérea superior en el embarazo �� 22 1.4 Disnea fisiológica del embarazo �� 24 1.5 Sueño y embarazo �� 24 1.6 Conclusiones �� 25 2. Influencia del embarazo en el asma materna. Rinitis y embarazo �� 27 2.1 Prevalencia del asma en el embarazo �� 27 2.2 Influencia del embarazo en el asma materna �� 28 2.3 Rinitis y embarazo �� 31 2.4 Conclusiones �� 43 3. Efectos del asma en la salud fetal �� 44 3.1 Sufrimiento fetal por disminución del aporte de oxígeno de causa materna �� 45 3.2 Hipoxemia fetal: asma mal controlada �� 47 3.3 Hipoxia fetal: crisis asmática �� 48 3.4 Conclusión �� 50

4. Manejo y tratamiento del asma durante el embarazo �� 51 4.1 Seguridad de los fármacos durante el embarazo para el tratamiento del asma �� 51 4.2 Falsas creencias, educación y cuidados del asma en el embarazo �� 61 4.3 Conclusiones �� 64 5. Exacerbaciones del asma durante el embarazo: prevalencia, factores de riesgo y tratamiento �� 66 5.1 Incidencia de las exacerbaciones asmáticas durante el embarazo �� 66 5.2 Factores de riesgo para presentar exacerbaciones �� 68 5.3 Tratamiento de la exacerbación asmática durante el embarazo �� 72 5.4 Conclusiones �� 78 6. Medidas terapéuticas durante el parto en pacientes con asma �� 79 6.1 Cambios fisiológicos maternos en el sistema respiratorio durante el embarazo, parto y posparto �� 79 6.2 Valoración preoperatoria de la parturienta con asma �� 80 6.3 Asma durante el parto �� 82 6.4 Diagnóstico diferencial �� 82 6.5 Tratamiento del asma durante el parto �� 82 6.6 Manejo anestésico de la parturienta asmática �� 85 6.7 Corticoterapia y parto �� 88 6.8 Finalización de la gestación �� 89 6.9 Conclusiones �� 89 7. Lactancia materna y fármacos antiasmáticos �� 90 7.1 Salbutamol �� 91 7.2 Terbutalina �� 92 7.3 Salmeterol �� 93 7.4 Formoterol �� 94 8

7.5 Beclometasona inhalada �� 95 7.6 Budesonida inhalada �� 96 7.7 Fluticasona �� 97 7.8 Ciclesonida �� 98 7.9 Fuorato de mometasona �� 98 7.10 Prednisona �� 99 7.11 Deflazacort �� 101 7.12 Teofilina �� 102 7.13 Anticolinérgicos �� 103 7.14 Cromonas (cromoglicato disódico y nedocromil sódico) �� 103 7.15 Montelukast �� 104 7.16 Omalizumab �� 105 7.17 Antihistamínicos �� 106 7.18 Conclusiones �� 107 8. Tratamientos de fertilización y asma �� 108 8.1 Introducción �� 108 8.2 Tratamientos para la infertilidad femenina �� 110 8.3 Relación entre el asma y los tratamientos para la infertilidad femenina �� 114 8.4 Conclusiones �� 122 9. Bibliografía �� 124

0. Introducción

El asma está presente en el 4% de todos los embarazos; es la patología crónica más frecuente en las embarazadas. Además, es bastante común que existan complicaciones del asma durante la gestación, unas veces por empeoramiento de la propia enfermedad durante este periodo de la vida de la mujer y otras veces porque la paciente infratrata su enfermedad por temor a los efectos secundarios de los medicamentos (por decisión propia o aconsejada por el mismo personal sanitario). En un trabajo actual que estamos realizando sobre la evolución del asma durante el embarazo, hemos comprobado que en el primer trimestre de la gestación muchas pacientes pierden el control del asma por el abandono de la medicación controladora de la enfermedad. Existen falsas creencias sobre el tratamiento del asma durante el embarazo que no solo afectan a los médicos de todas las especialidades involucrados en el manejo de asmáticas embarazadas (de atención primaria, ginecólogos, neumólogos y alergólogos), sino también al resto del personal sanitario (matronas especialmente) y, por supuesto, a las propias pacientes. No existen libros específicos para abordar este problema, y por ello nos parece una idea muy útil elaborar un manual que pueda resolver las dudas que existen en este campo. En la elaboración de este trabajo hemos contado con especialistas españoles de reconocido prestigio con experiencia en el manejo de pacientes asmáticas embarazadas. Analizamos, además del efecto del embarazo en el asma y la rinitis, la influencia del asma en la salud fetal, el manejo del parto, la lactancia materna y los tratamientos fertilizantes. 11

Nuestro objetivo ha sido crear un documento muy práctico, que resuelva los problemas puntuales que surgen en la práctica clínica habitual, con un formato atractivo y empleando las nuevas tecnologías. Esperamos que este libro resulte útil y ayude a mejorar a nuestras pacientes asmáticas en ese momento tan importante de su vida como es la gestación y el nacimiento de un bebé sano.

Eva Martínez Moragón Servicio de Neumología. Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia) Coordinadora del Área de Asma de SEPAR

1. Fisiología respiratoria y embarazo

El presente capítulo, basado en la evidencia científica actual, revisa los cambios en la fisiología respiratoria que suceden durante el embarazo. Este conlleva importantes cambios hormonales, circulatorios y mecánicos. Desde un punto de vista hormonal, se acompaña de aumentos en los niveles de progesterona y de estrógenos, con efectos a nivel vascular, en el sistema nervioso central, en el balance de prostanoides broncoconstrictores y broncodilatadores y en los niveles de hormonas péptidas que alteran las características de los tejidos conectivos. Desde el punto de vista hemodinámico, el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo pulmonar están aumentados y la presión oncótica del plasma, disminuida por aumento del volumen sanguíneo y disminución en la concentración de albúmina. Desde el punto de vista mecánico, el aumento creciente del útero aumenta la presión intraabdominal, de manera que las costillas inferiores se ensanchan y el diafragma es empujado hacia arriba, trayendo consecuencias en la mecánica respiratoria. Todas estas alteraciones son fisiológicamente necesarias debido, en parte, al aumento de la demanda metabólica y de productos de concepción por parte de la madre y del feto. En este capítulo se describen los cambios que el embarazo produce en la ventilación, en el intercambio de gases, en la función pulmonar, en la vía aérea superior y en el sueño. Así mismo se comenta la disnea fisiológica del embarazo.

1.1 FUNCIÓN PULMONAR EN EL EMBARAZO 1.1.1 Efectos del embarazo en la ventilación y en el intercambio de gases El volumen minuto (VM) en reposo aumenta durante el embarazo. Este aumento puede ser de entre un 20% y un 50% comparado con los valores observados en mujeres no embarazadas1-5 y está asociado con un incremento del 30-50% (aproximadamente de 450 a 650 ml) del volumen corriente (VC), sin cambios o solo con pequeños incrementos en la frecuencia respiratoria (una o dos respiraciones por minuto). El momento del embarazo en el que ocu13

rre este incremento es variable, pero la mayoría de los estudios indican que en las primeras doce semanas del embarazo el incremento es mínimo1,3,5,6. La hiperventilación en el embarazo está causada por un efecto de la progesterona, que a su vez está aumentada por un incremento en la tasa metabólica y en la producción de dióxido de carbono (CO2). Existen estudios que muestran que la progesterona es un estimulante respiratorio, y es conocido desde hace mucho tiempo que esta hormona está aumentada durante el embarazo7,8. Durante el embarazo la producción de CO2 aumenta aproximadamente un 30% (300 ml/minuto), por lo que se precisa un incremento del VM para mantener los niveles arteriales de CO2 normales. Es por ello por lo que los niveles de referencia de PaCO2 disminuyen, de 40 mmHg en mujeres no embarazadas, a 32-34 mmHg en embarazadas9, y la excreción del exceso de bicarbonato aumenta para compensar la alcalosis respiratoria, manteniendo los valores de bicarbonato en torno a 15-20 mEq/l, y preservar el pH arterial normal. Esta alcalosis respiratoria fisiológica favorece un desplazamiento hacia la derecha de la curva de disociación de la hemoglobina, que facilita a su vez la descarga de O2 en la periferia y posiblemente ayuda también a la transferencia de O2 a través de la placenta10. En la Figura 1 se muestra un ejemplo de los cambios en el VM y en la PaCO2 durante el embarazo y en el posparto. Figura 1. Cambios en el volumen minuto y en la PaCO2 durante el embarazo y el posparto 6

14 13 12

Valores medios de volumen por minuto (L/min)

PaCO2 (kPa)

10 9

8 7 6

≤ 11

Semanas de gestación

N= 31; T: embarazo a término; PP: post-parto. PaCO2 Volumen minuto;

Los cambios en los gases arteriales de las embarazadas en el primer y tercer trimestre se detallan en la Tabla I. Tabla I: Cambios en los gases arteriales de las embarazadas. (Valores de referencia extraídos de la cita 11). Valores de los gases arteriales

Mujeres no embarazadas

I trimestre de embarazo

III trimestre de embarazo

7,4

7,42-7,46

7,43

PaO2 (mmHg)

105-106

101-106

PaCO2 (mmHg)

28-29

26-30

HCO3 (mEq/L)

En esta tabla se puede observar que en las embarazadas los valores de PaCO2 disminuyen (resultado de la hiperventilación ya comentada anteriormente) y los valores de PaO2 aumentan11,12. Este aumento favorece la transferencia de oxígeno a la placenta. A pesar de este aumento de oxígeno, la combinación del aumento del consumo de oxígeno y de una capacidad funcional reducida (por el crecimiento del tamaño uterino y por la presión intraabdominal que se ejerce) hace que las reservas del oxígeno materno disminuyan. Es por ello por lo que las mujeres embarazadas son más propensas a desarrollar hipoxemia durante los periodos de apnea y durante la intubación endotraqueal13. Es conocido también que existe una reducción de la PaO2 de aproximadamente 10 mmHg cuando las embarazadas cambian de posición, de estar sentadas a decúbito supino. Esta reducción se ha atribuido al cierre de las vías aéreas y al desajuste de la ventilación/perfusión. 1.1.2 Función pulmonar estática En el embarazo disminuye la capacidad residual funcional (CRF) y sus componentes: volumen de reserva espiratoria (VRE) y volumen residual (VR) (Fig. 2). Varios estudios 15

han medido los volúmenes pulmonares estáticos durante el embarazo y después del parto14 y han demostrado que la CRF disminuye aproximadamente en un 20-30% (de 400 a 700 ml) durante el embarazo, el VRE disminuye un 15-20% (de 200 a 300 ml) y el VR disminuye un 15-20% (de 200 a 400 ml). Esta disminución progresiva se observa a partir de los seis meses de embarazo. Figura 2. Cambios en la función pulmonar durante el embarazo

8 IRV

VC TLC

Vt ERV RV 9M

6 4 2

FRC 0

C: control; ERV: volumen de reserva espiratoria; FRC: capacidad residual funcional; IRV: volumen de reserva inspiratoria; M: meses; RV: volumen residual; TLC: capacidad pulmonar total; VC: capacidad vital; VT: volumen corriente.

En el embarazo disminuye la capacidad residual funcional y sus componentes: volumen de reserva espiratoria y volumen residual. 1.1.3 Espirometría La mecánica de la vía aérea durante el embarazo ha sido ampliamente estudiada y caracterizada. Varios trabajos han realizado mediciones espirométricas de rutina antes y después del embarazo, concluyendo que los valores espirométricos no son significativamente diferentes

en comparación con los de las mujeres no embarazadas15-16. La estabilidad de la espirometría durante el embarazo sugiere que no hay ningún cambio significativo en la resistencia del flujo de aire espiratorio. Así mismo, en las mujeres con embarazo gemelar con respecto a las mujeres con embarazo simple, la espirometría tampoco es significativamente diferente17. Estas puntualizaciones deben ser particularmente consideradas en la práctica clínica diaria de las mujeres embarazadas, puesto que una espirometría patológica en estas pacientes probablemente esté ocasionada por una patología respiratoria y no sea una consecuencia «normal» del embarazo. No existen estudios que hayan demostrado que exista algún cambio en el pico flujo espiratorio ni en el volumen espiratorio forzado del primer segundo (FEV1) en el embarazo. 1.1.4 Capacidad de difusión La capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) proporciona una medida cuantitativa de la transferencia de gases en los pulmones. Los cambios fisiológicos del embarazo podrían conllevar que existan efectos opuestos en la determinación de la DLCO. Por un lado, el aumento del gasto cardíaco debería aumentar la DLCO y, por otro, la disminución de la hemoglobina, disminuirla. En este contexto, el estudio más exhaustivo que midió la DLCO mensualmente durante todo el embarazo y de los tres a los cinco meses posparto (corrigiendo con el volumen alveolar y la hemoglobina del paciente), observó que la DLCO era mayor en el primer trimestre, disminuyendo a su nivel más bajo en las 24-27 semanas18. Si bien otro estudio describió similares resultados19, otras observaciones mostraron resultados diferentes20. Las guías de práctica clínica de la American Thoracic Society (ATS) y de la European Respiratory Society (ERS)21-25 de 2005 para la estandarización de las pruebas de función pulmonar, no consideran el embarazo como una contraindicación para medir la capacidad de difusión pulmonar. Sin embargo, existen pocos estudios que hayan valorado si la medición de la capacidad pulmonar de difusión en las mujeres embarazadas es segura para el feto. Este apartado es importante, dado que la determinación de la difusión de CO en estas pacientes podría incrementar los niveles de carboxihemoglobina (HbCO) en la sangre de la madre y del feto con cada prueba (ya que la acumulación en exceso de HbCO puede disminuir la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre materna al feto a niveles peligrosos). 17

Las directrices de ATS/ERS sugieren que no se deben realizar más de cinco mediciones de DLCO en una misma sesión, y esto incluye a las mujeres embarazadas21. Esta limitación del número de mediciones no está condicionada por la seguridad de la exploración (acumulación de HbCO), sino por su eficacia, pues cada maniobra aumenta la HbCO alrededor de un 0,7%, pudiendo reducir secundariamente el nivel de DLCO en las siguientes mediciones (debido a una contrapresión de CO en los capilares pulmonares). Cinco pruebas de capacidad de difusión en una sesión reducen la DLCO en 1,5 ml/min /Torr, lo que equivale a una disminución de aproximadamente el 5% entre la primera y la quinta determinación26,27. La Tabla II muestra ocho estudios publicados en los que se efectuaron mediciones de la DLCO en las mujeres embarazadas28. Estas pruebas se realizaron en reposo, y algunas de estas mujeres tenían enfermedad pulmonar o cardiopulmonar19,29,30. En estos trabajos se observó que, en general, la DLCO disminuía aproximadamente entre un 10 y un 15% en el segundo y tercer trimestre (tanto en embarazos simples como en embarazos gemelares) en comparación con el primer trimestre del embarazo y con el posparto19,31,32. En las mujeres embarazadas con enfisema, la DLCO aumenta durante el embarazo, probablemente debido a un mayor volumen de sangre capilar pulmonar (Vc). En las mujeres embarazadas con sarcoidosis pulmonar, la DLCO y el Vc permanecen inalterados durante todo el embarazo19.

En todos los estudios mencionados en la Tabla II no se observaron efectos adversos, ni en la madre ni en el feto. Tabla II. Estudios que han medido la DLCO en mujeres embarazadas

Autor

McAuliffe et al. (2003)31

McAuliffe et al. (2002)17

Milne et al. (1977)18

Lehmann (1975)57

Número y tipo de embarazo

Número de pruebas de DLCO realizados por sesión

112 (a nivel del mar) y 192 (4300 m). Sanas de Perú.

2 pruebas por sesión: 1 sesión realizada (estudio transversal).

DLCO medida en las mujeres que viven en la altura versus sin altitud, en el primero, segundo, y tercer trimestre en comparación con controles no embarazadas. La DLCO aumentó con la altitud y disminuyó en un 15% en el tercer trimestre.

68 con embarazo gemelar y 140 con embarazo simple (todas sanas).

2 pruebas por sesión: sesión realizada (estudio transversal).

Comparó las diferencias en la función pulmonar entre las mujeres con embarazos gemelares o simples. La DLCO no cambió entre el primer y el tercer trimestre del embarazo en las mujeres, ya sea con embarazos gemelares o simples. La DLCO fue 10% menor en comparación con las mujeres que no estaban embarazadas.

21 sanas.

2 pruebas por sesión: 9 sesiones en total.

La DLCO se midió en 8 momentos distintos del embarazo y 3-5 meses después del parto. La DLCO disminuyó un 16% en el tercer trimestre. La Hb era más baja a las 20 a 23 semanas gestación.

2 pruebas por sesión: 5 sesiones en total.

La DLCO se midió a las 12, 24, 32, y 36 semanas de gestación, y 12 semanas después del parto. Las mujeres con disnea a principios del embarazo (12 semanas de gestación) tuvieron una disminución del 10% en DLCO. Las mujeres sin disnea no mostraron una disminución de la DLCO en la 12ª semana.

23 sanas, 8 con disnea «fisiológica» del embarazo.

Conclusión del estudio

Número de pruebas de DLCO realizados por sesión

Conclusión del estudio

4 pruebas por sesión: 5 sesiones en total (sentadas y en supino).

Valoró la función pulmonar y los cambios posturales en el embarazo (primer, segundo y tercer trimestre), y alrededor de las 2-4 semanas después del parto. La DLCO disminuyó en un 15% en el tercer trimestre, independientemente de si la medición se hizo sentada o en posición supina. No se observaron cambios en la DLCO entre estar sentado y en posición supina.

Al menos 2 pruebas por sesión: 4 sesiones en total.

La DLCO, DM, Vc se midieron a las 10, 24 y 36 semanas gestación, y 10 semanas después del parto. En sujetos normales, la DLCO y Dm disminuyen igualmente en un 14% a las 36 semanas gestación. No hay cambios en Vc. En las personas con enfisema, la DLCO y Vc se incrementó a la 36a semana de gestación, sin cambios en DM. Las personas con sarcoidosis pulmonar no tenían ningún cambio en la DLCO, DM o Vc.

García-Río et al. (1996)36

23 sujetos, 11 sanas con disnea fisiológica del embarazo y 12 sanas sin disnea.

Al menos 2 pruebas por sesión: 4 sesiones en total.

La DLCO fue medida a las 12, 24 y 36 semanas de gestación, y 16 semanas después del parto. La DLCO no se alteró durante el embarazo en ninguno de los dos grupos. Sugieren que el aumento de la disnea en las mujeres embarazadas podría ser debido a un aumento excesivo en la sensibilidad al CO2 o hipoxia.

Boggess et al. (1995)29

9 sujetos con enfermedad pulmonar restrictiva intersticial.

Al menos 2 pruebas por sesión: 1 sesión en total..

3 mujeres tenían DLCOs ≤ 40% del valor predicho; 6 mujeres ≥ 44% predicho en el primer trimestre. Todas las mujeres tenían una capacidad vital ≤ 84% del valor predicho. Se observó una asociación entre DLCO y la capacidad vital (r2 = 0,63).

Autor

Norregaard et al. (1989)32

Gazioglu et al. (1970)19

Número y tipo de embarazo

39 sanas (10 en cada trimestre y 9 post-parto.)

24 sujetos: 8 sanas, 8 con enfermedad valvular, 8 con enfermedad pulmonar crónica.

Con respecto a los valores de seguridad de monóxido de carbono, la actual Administración de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHA) permite una exposición máxima de monóxido de carbono para todos los trabajadores, incluidas las mujeres embarazadas, de 50 partes por millón (ppm) (55 mg/m3), con un promedio ponderado de tiempo de 8 h Time Weighted Average (TWA) de concentración (28.800 s) (Instituto Nacional de Seguridad y Salud en el Trabajo, 2005). Así, los datos de los estudios que se presentan en la Tabla II demuestran que la inhalación de CO en concentraciones recomendadas por el consenso ATS/ERS para las pruebas de DLCO está dentro de los límites aceptables de los reglamentos del gobierno de los EE.UU. y ha demostrado ser segura33. 1.1.5 Resistencia y conductancia en la vía aérea Varios estudios han medido la resistencia y la conductancia de las vías respiratorias en mujeres embarazadas15,19,34. Estos parámetros se utilizan para cuantificar la facilidad con la que el flujo de aire pasa a través del árbol traqueobronquial por una presión de conducción específica, y que viene determinada principalmente por el calibre de los bronquios de mediano y gran calibre. El hecho de que exista una resistencia de la vía aérea reducida o estable indica que no hay ningún cambio en el calibre de las grandes y medianas vías aéreas. Actualmente existe una disparidad en los resultados de los estudios que han valorado la resistencia pulmonar total en las mujeres embarazadas. A pesar de que en el embarazo es lógico pensar que estos parámetros estarían aumentados porque existen factores que pueden influir en que aumente esta resistencia, como por ejemplo la reducción de la capacidad residual funcional, el reducido calibre nasofaríngeo debido a la congestión de las vías aéreas y la broncoconstricción asociada a la reducción significativa de la PaCO2 alveolar, algunos estudios han encontrado una disminución de estos parámetros15,34 y otros no16,35. 1.1.6 Volumen de cierre La capacidad de cierre es el volumen pulmonar por debajo del cual aparece el fenómeno de cierre de la vía aérea durante la maniobra de una espiración máxima lenta. El volumen de cierre es la capacidad de cierre menos la capacidad residual funcional. La medición del volumen de cierre proporciona una valoración cuantitativa del cierre de la pequeña vía aérea. Esta medición es muy útil, puesto que valora efectos fisiológicos, como la distribución 21

de la ventilación en relación con la perfusión, y es capaz de detectar un posible deterioro del intercambio de gases con lesión en las pequeñas vías aéreas respiratorias. La prueba del nitrógeno con respiración única es el método más comúnmente utilizado para medir el volumen de cierre. Este ha sido evaluado en mujeres embarazadas en diversos estudios14,36-37, y los resultados han sido contradictorios. Algunos reportan que el volumen de cierre, así como su capacidad de cierre, no cambia con el embarazo, pero un estudio que lo midió a intervalos de dos meses durante el embarazo, observó un aumento progresivo y lineal a partir del segundo trimestre14.

1.2 EJERCICIO FÍSICO Y EMBARAZO La respuesta cardiovascular al ejercicio en la fase final del embarazo no se modifica con respecto al posparto38. Así mismo, la eficiencia del ejercicio (cambio en el consumo de oxígeno por el cambio en la carga de trabajo) tampoco se modifica39. El ejercicio aeróbico moderado durante el embarazo parece ser seguro tanto para la madre como para el feto, y en algunos casos puede mejorar la diabetes gestacional y la preeclampsia40. Algunos estudios para valorar la respuesta al ejercicio en el embarazo usan protocolos de carga constante y submáxima para evitar un riesgo potencial para el feto. Este responde generalmente al ejercicio materno submáximo con un aumento de la frecuencia cardíaca fetal, que vuelve gradualmente a la normalidad después de que la madre deja de hacer ejercicio. La bradicardia fetal también puede desarrollarse con el ejercicio máximo; sin embargo, la repercusión de esta bradicardia en el niño no está del todo clara41. El ejercicio submáximo (mayor de 30 minutos) al final del embarazo desencadena, a menudo, una reducción moderada de la concentración de glucosa en la sangre materna y puede a su vez reducir transitoriamente la disponibilidad de glucosa al feto. No obstante, a pesar de todos estos aspectos, el ejercicio moderado no parece estar asociado con efectos adversos para la madre y el feto.

1.3 CAMBIOS EN LA VÍA AÉREA SUPERIOR EN EL EMBARAZO Aproximadamente un 30% de las mujeres embarazadas presentan síntomas nasales42. Esto es debido a que las hormonas asociadas al embarazo tienen efectos directos e indirectos sobre el flujo sanguíneo nasal y las glándulas mucosas e incluyen cambios en la mucosa de las vías respiratorias, tales como hiperemia, edema, hipersecreción glandular, aumento de la activi22

dad fagocítica y aumento del contenido de mucopolisacáridos43. Dentro de las causas más comunes de síntomas nasales que requieren tratamiento durante el embarazo están la rinitis alérgica, la rinitis medicamentosa, la rinitis vasomotora y la sinusitis. La rinitis del embarazo es un síndrome de congestión nasal e inestabilidad vasomotora limitada al período gestacional, y se define como aquella que está presente sin otros signos de infección en las vías respiratorias y sin una causa alérgica conocida, desapareciendo por completo dos semanas después del parto43. Esta rinitis aparece a principios del primer trimestre, con un pico al final del embarazo, desapareciendo habitualmente dentro de las 48 horas posparto. La etiología de esta rinitis no es del todo conocida; sin embargo, el aumento de volumen de sangre y los factores hormonales probablemente jueguen un papel importante. Algunos estudios que han tomado biopsias de la mucosa en mujeres durante el embarazo y en mujeres que están tomando anticonceptivos orales han implicado al estrógeno como causa de esta rinitis. Se estima que entre un 20% y un 50% de los adultos con rinitis alérgica también tienen asma, y que aproximadamente un 80% de los adultos asmáticos tienen rinitis alérgica asociada44. Al igual que sucede con el asma, la rinitis alérgica en el embarazo puede mejorar, empeorar o permanecer sin cambios durante el embarazo. Sin embargo, la congestión nasal suele empeorar, aunque el mecanismo fisiopatológico no es del todo conocido. Los fundamentos del tratamiento para la rinitis alérgica en el embarazo no difieren de los de la rinitis alérgica no asociada al embarazo. Dentro de los tratamientos más habituales empleados están los corticoides intranasales y el montelukast (por los escasos efectos sistémicos en el embarazo); los antihistamínicos de segunda generación, como la loratadina o la cetirizina, también suelen usarse en el embarazo (después del primer trimestre); y el suero fisiológico o los aerosoles con solución salina suelen usarse para la sequedad nasal, la hemorragia nasal y la congestión vascular45. Este tema está ampliado en el capítulo 2 de esta monografía. El control de los síntomas nasales no solo es conocido sino que es importante para mejorar el control del asma. Algunos autores han asociado la obstrucción nasal a un empeoramiento de trastornos respiratorios del sueño46, y la presencia a su vez de esta patología en el embarazo está asociada con la preeclamsia y quizás con un retraso del crecimiento uterino. En este contexto, la escala de Mallampati, predictor común de la permeabilidad de las vías respiratorias, se ha demostrado que aumenta durante el embarazo (se cree que por cambios 23

fisiologicoanatómicos en la circunferencia del cuello de las embarazadas) y disminuye en el período posparto47.

1.4 DISNEA FISIOLÓGICA DEL EMBARAZO La disnea fisiológica es una característica común de las mujeres embarazadas sanas, entre el 60% y el 70% de las cuales la presentan a partir de las treinta semanas de gestación6,13,48. El aumento del VM en las mujeres que cursan con disnea fisiológica del embarazo no se explica por unos mayores niveles de progesterona en comparación con las mujeres que no cursan con esta disnea. Se cree que se debe a una mayor conciencia de respirar por la carga que produce el útero dilatado, con un aumento de trabajo al respirar. Otros factores que podrían contribuir a la disnea fisiológica del embarazo son el aumento del volumen sanguíneo pulmonar, la anemia y la congestión nasal49. Para un médico puede ser difícil diferenciar la disnea fisiológica del embarazo de lo que sería una disnea patológica. Dentro de los hallazgos que pueden sugerir que la disnea es patológica se incluyen un aumento de la frecuencia respiratoria mayor de 20 resp/min, una PaCO2 menor de 30 mmHg o mayor de 35 mmHg, o valores anormales en la espirometría forzada. La historia clínica y la presencia de episodios paroxísticos o súbitos de disnea pueden orientar hacia una disnea patológica.

1.5 SUEÑO Y EMBARAZO Los trastornos del sueño son comunes en el embarazo, como resultado de cambios físicos y bioquímicos. La American Academy of Sleep Medicine define una entidad clínica denominada trastorno del sueño asociado al embarazo como la ocurrencia de insomnio o somnolencia excesiva que se desarrolla en el curso del embarazo50. Se han descrito en embarazadas una serie de cambios que pueden influir sobre la calidad de su sueño. Entre otros, la resistencia de las vías aéreas superiores puede estar incrementada por alteraciones en la vía aérea superior (edema de la mucosa, hiperemia, hipersecreción de moco) como causa de los niveles elevados de estrógeno. La progesterona tiene un importante efecto sedante, por lo que se especula que pueda tener un efecto protector durante el embarazo, favoreciendo el descanso de la gestante. El nivel de cortisol también se in24

crementa durante el embarazo y se asocia con la depresión clínica y las alteraciones en el sueño detectadas (aumento de los movimientos oculares rápidos - REM y disminución de la latencia). La eficiencia del sueño se reduce y sigue siendo pobre hasta tres meses después del parto51,52. Además, la distensión abdominal, los movimientos fetales, la distensión de la vejiga, el aumento de la frecuencia urinaria, la lumbalgia y la pirosis asociados al embarazo son factores conocidos que pueden influir en la calidad del sueño. El ronquido es un síntoma común durante el embarazo y se produce entre el 14% y el 23% de las mujeres embarazadas en el tercer trimestre en comparación con el 4% de los de las no embarazadas en controles de la misma edad52. Así mismo se ha observado que en el primer trimestre, las mujeres embarazadas tienen un 10,5% de prevalencia de síndrome de apneahipoapnea del sueño (SAHS), que en el tercer trimestre puede llegar hasta un 26,7% (siendo este aumento mayor según el índice de masa corporal y la edad materna)53. A pesar de que las consecuencias clínicas del SAHS en el embarazo no han sido ampliamente estudiadas, trabajos recientes sugieren que el SAHS presente en el embarazo es probable que aumente el riesgo de hipertensión gestacional, preeclampsia y diabetes gestacional y que quizás favorezca el retraso del crecimiento uterino54-55. Episodios repetidos de eventos respiratorios obstructivos dan lugar a episodios clínicos de hipoxemia materna, lo cual debe ser tenido en cuenta por las repercusiones que pueda tener en el feto. Por otro lado, la hipertensión y la vasoconstricción periférica, que están comúnmente asociadas al SAHS, es bien conocido que están relacionadas con una mayor tasa de desprendimiento prematuro de la placenta56.

1.6 CONCLUSIONES Diversos cambios, tanto anatómicos como fisiológicos, ocurren en el embarazo. Estos cambios son necesarios debido al aumento de las demandas metabólicas de la madre y del feto. Dentro de los cambios respiratorios más frecuentes destacan: 1) alteraciones mecánicas en la pared torácica y en el diafragma (para acomodar al útero en crecimiento); 2) reducción de la capacidad funcional residual, del volumen de reserva espiratoria y del volumen residual, con poco o ningún cambio en la capacidad pulmonar total y un aumento en el volumen minuto; y 3) disminución de la PaCO2, con una alcalosis respiratoria crónica (como consecuencia del apartado 2). Por otro lado, hay que destacar que no existen cambios significativos en la espirometría, en la DLCO o en la oxigenación. Entre los cambios cardiovasculares más 25

importantes se incluyen el aumento de volumen sanguíneo, el aumento del gasto cardíaco y una reducción de la resistencia vascular sistémica. El conocimiento de todos estos cambios fisiológicos ayuda a distinguir lo patológico de lo fisiológico, como la común disnea fisiológica del embarazo y la provocada por las diversas enfermedades cardiopulmonares que pueden coexistir con el mismo.

2. Influencia del embarazo en el asma materna. Rinitis y embarazo

2.1 PREVALENCIA DEL ASMA EN EL EMBARAZO El asma en el embarazo es uno de los problemas médicos más importantes que afectan a la salud de la embarazada, e incluso se considera que es la enfermedad crónica más común en el embarazo58. La prevalencia del asma en el embarazo en las últimas décadas ha aumentado. Se estima que hasta un 4% en países europeos, llegando al 8% según un estudio británico de 200759. En EE.UU. también se ha observado un incremento en la prevalencia, con el aumento de cifras de hasta un 3% a más del 8%, medido desde 1994 a 200360. Y en Australia la prevalencia del asma en el embarazo llega hasta un 12%61. Aunque existen datos contradictorios, los últimos y más amplios estudios sugieren que el asma en el embarazo incrementa el riesgo de complicaciones durante el mismo, como bajo peso al nacer, prematuridad, preeclampsia y aumento de la mortalidad perinatal. Estas complicaciones afectan sobre todo a mujeres con asma mal controlada o con un mayor grado de severidad62. En las mujeres asmáticas aparece durante el embarazo hasta un 20% de exacerbaciones que requieren tratamiento médico, y un 6% necesitan hospitalización63. Las principales causas de exacerbación del asma son las infecciones virales y la mala adherencia a los corticoides inhalados64. Estos reducen el riesgo de exacerbación durante el embarazo, controlando adecuadamente el asma62,65,66. Por eso es preocupante que cerca del 40% de las asmáticas mal controladas solo usen medicación de rescate y no un tratamiento continuo67.

En varios estudios se recoge que las pacientes con asma grave tienen más riesgo de empeorar durante el embarazo (52-65%) que las que tienen asma leve o moderada (8-13%)68. Estos datos apoyan la necesidad de que a las embarazadas con asma se les realice un control más estrecho y se ajuste adecuadamente el tratamiento para conseguir un embarazo lo más controlado posible y una menor tasa de complicaciones, tanto para la madre como para el feto.

2.2 INFLUENCIA DEL EMBARAZO EN EL ASMA MATERNA El hecho de que una mujer esté embarazada y que además tenga asma influye en esta última desde un punto de vista fisiológico, por los cambios funcionales que se producen en esta situación. Por otro lado, el estado general de la madre y la preocupación por la salud del feto pueden influir en un cambio de actitud de la paciente y en una peor adherencia al tratamiento antiasmático con respecto a periodos previos58. Desde el punto de vista inmunológico, el embarazo se caracteriza por un estado de inmunosupresión fisiológica que produce tolerancia inmunológica, la cual a su vez protege al feto de la respuesta inmune materna frente a los antígenos paternos expresados en el feto. El embarazo se ha descrito como un estado predominante Th2, y por cada trimestre se produce un incremento en las células T reguladoras que inhiben los linfocitos T efectores y las células natural killer (NK), que intervienen en el mantenimiento de la tolerancia materna a los antígenos paternos. El efecto inhibitorio sobre los linfocitos NK, que también son los responsables de la protección frente a los virus, hace que en el embarazo aumente la susceptibilidad a infecciones víricas, por ejemplo el virus de la gripe, como la observada en la epidemia del virus de la gripe A (H1N1 influenza, en 2009)69. Y las infecciones víricas son la primera causa de exacerbación asmática, por lo que esta susceptibilidad hay que tenerla en consideración en las mujeres asmáticas embarazadas. El asma es tradicionalmente considerada como una enfermedad inflamatoria alérgica de tipo Th2, que produce hiperreactividad bronquial, obstrucción al flujo aéreo y en algunos casos remodelado tisular. Los cambios inmunológicos en el embarazo no están suficientemente aclarados. Se ha encontrado atenuación de la respuesta alérgica dependiente del embarazo 28

en mujeres asmáticas embarazadas con menor cantidad de linfocitos CD4 y CD8 activados y menor número de células NK, sugiriendo que el efecto inmunosupresor del embarazo bloquea la activación linfocitaria que caracteriza al asma70. También se ha encontrado incremento en las asmáticas, cuando están embarazadas, en la producción de IL-8 y slCAM-1 por parte de las células del epitelio bronquial, lo que sugiere un aumento de la capacidad quimiotáctica, que puede ser un mecanismo que empeore el asma70. Otro factor fisiológico que afecta al asma en el embarazo es el aumento en el cortisol libre, que puede producir efectos antiinflamatorios. La influencia de la progesterona no está suficientemente aclarada, pues por un lado puede mejorar el asma al incrementar la ventilación por minuto, la relajación de la musculatura lisa y el aumento del AMPc, que induce broncodilatación. Pero la progesterona también puede producir incremento en sustancias broncoconstrictoras, como la PGF2 alfa, que puede favorecer la constricción de la vía aérea, así como también inducir cambios en la respuesta de los beta-receptores y en la inflamación de la vía aérea58. En cuanto al efecto del embarazo sobre el valor del FeNO, parece que no está influido por el embarazo per se, y que entre las asmáticas embarazadas el FeNO se correlaciona con el grado de control del asma. Desafortunadamente, no hay estudios prospectivos sobre la evolución del FeNO a lo largo del embarazo, por lo que el efecto real del mismo sobre este biomarcador de inflamación es desconocido71. Se sabe que el embarazo puede alterar el curso del asma. Sin embargo, los mecanismos involucrados no están claros y los efectos del embarazo sobre el asma son impredecibles. Se estima que aproximadamente un tercio de las pacientes mejoran de su asma, un tercio empeora y el tercio restante permanece estable, volviéndose a recuperar la situación inicial, previa al embarazo, tres meses después del parto69. Se sospecha que una de las causas que hacen que el embarazo influya sobre el curso del asma es hormonal. Un dato que puede apoyar esta teoría es la influencia del sexo del feto en la evolución del asma. Diversos estudios han mostrado que las madres asmáticas de fetos masculinos usan menos medicación de rescate y están más controladas que las madres de fetos femeninos72. Sin embargo, esto no fue confirmado en un estudio canadiense más reciente sobre más de 10.000 pacientes, en las que no se encontraron diferencias en cuanto a exacerbaciones graves, uso de corticoides inhalados o uso de beta-agonistas de corta acción en función del sexo fetal73. 29

La sinusitis, la rinitis y el reflujo gastroesofágico, que son patologías que aparecen con frecuencia en el embarazo o se agravan en esa época, pueden empeorar los síntomas asmáticos y su manejo es parte del control integral del asma. La rinitis propia del embarazo aparece en el 20-30% de las embarazadas a partir del segundo trimestre y por definición mejora tras el parto65, pero su existencia produce aumento de la sensación de disnea, respiración bucal o apneas del sueño, síntomas que pueden condicionar un peor control del asma cuando coexistan estas situaciones. En cuanto a la rinitis alérgica, aparece hasta en el 70% de los asmáticos, por lo que es una patología a tener en cuenta cuyo mal control puede favorecer las exacerbaciones del asma74. Otro factor a considerar es el aumento de peso que se produce en el embarazo, ya que la obesidad de la madre es otro factor de riesgo para las exacerbaciones del asma. Además, la tolerancia inmunológica del embarazo está alterada en las pacientes obesas con menor prevalencia de células T nativas con respecto a pacientes no obesas, pero sí asmáticas y embarazadas. La obesidad también se asocia a un mayor número de complicaciones no pulmonares, como preeclampsia, diabetes gestacional e hipertensión en las embarazadas, si son asmáticas, con respecto a las que no padecen asma69. El tabaquismo, tanto el activo como el de las fumadoras pasivas, es otro factor que podemos controlar, ya que es un claro agravante de la patología asmática75. Incluso parece que las pacientes fumadoras durante el embarazo tienen cuatro veces más riesgo de tener asma, y hay más fumadoras pasivas entre las embarazadas asmáticas que entre las no asmáticas, junto con más frecuencia de exacerbaciones graves, por lo que parece ser un factor de riesgo a considerar76. El tabaquismo materno influye negativamente en la salud del feto per se, a lo que se suma el riesgo que produce el empeoramiento del asma, debido a su vez al efecto del tabaco. Por esto es importante insistir en el abandono del tabaco en las gestantes, en especial si son asmáticas, y aconsejar evitar los irritantes, como es el caso de las fumadoras pasivas. Los factores psicológicos, como la ansiedad, el estrés o la depresión, pueden influir negativamente en el asma. La preocupación por los efectos que la medicación antiasmática pueda originar en la salud fetal puede condicionar que las embarazadas reduzcan o incluso abandonen el tratamiento pautado, lo que puede originar que un asma anteriormente bien controlada se agrave o sufra alguna exacerbación58,75,77. De hecho, el abandono o la mala ad-

herencia al tratamiento corticoideo es la segunda causa de exacerbaciones en estas pacientes, después de las infecciones respiratorias víricas. Esta situación podemos abordarla informando adecuadamente a las pacientes asmáticas durante el embarazo o incluso antes (a mujeres asmáticas en edad fértil y en especial si manifiestan deseo de embarazo). Un estudio aleatorizado mostró beneficios al implantar técnicas de relajación tanto en la funcionalidad respiratoria como en la calidad de vida de las pacientes asmáticas78. En cuanto a la evolución del asma durante el embarazo, las exacerbaciones son más frecuentes entre las 24 y las 36 semanas de gestación, aunque los síntomas asmáticos tienden a mejorar durante el tercer trimestre del embarazo, siendo esto más evidente en las últimas cuatro semanas de gestación58. En cuanto a la evolución dependiendo de la gravedad, las embarazadas con un asma más grave antes de la gestación tienen mayor riesgo de empeorar durante esta, por lo que es conveniente identificar a las pacientes con especial riesgo de sufrir crisis severas, como las que hayan precisado intubación en crisis previas o ingreso en cuidados críticos, usen corticoides sistémicos, precisen con frecuencia acudir a urgencias o hayan tenido ingresos por el asma. Estas pacientes son candidatas a presentar frecuentes exacerbaciones y un peor control del asma, por lo que deberían ser seguidas más estrechamente. Finalmente, es importante conocer los datos obstétricos y la evolución del asma de las gestaciones previas, si las hubiera, pues la evolución de un primer embarazo puede predecir la de los siguientes. Y valorar de forma individualizada la evolución del asma según avanza el embarazo, dados los muchos factores que pueden influir en ambos sentidos.

2.3 RINITIS Y EMBARAZO 2.3.1 Introducción y epidemiología Los cambios fisiológicos y hormonales que aparecen en el embarazo afectan a todos los órganos, incluyendo la vía respiratoria superior, objeto de este apartado. El conocimiento de estos cambios permite un abordaje terapéutico adecuado a esta circunstancia especial. La aparición de rinitis influye negativamente en la calidad de vida de las embarazadas. Midiéndolo de un modo más objetivo, con cuestionarios de calidad de vida, se observa un em31

peoramiento de los resultados en el tercer trimestre con respecto al segundo y también con respecto a las pacientes sin rinosinusitis79. Por otro lado, es frecuente la coexistencia de asma, que también es más estable cuando se controlan adecuadamente los síntomas de rinitis. La revisión de lo publicado aporta pocos datos de estudios prospectivos aleatorizados, por lo que la mayoría de la información proviene de estudios retrospectivos y casos clínicos. Entre el 20 y el 40% de las mujeres en edad fértil refieren síntomas de rinitis o afectación sinusal, y del 10 al 30% notan empeoramiento de los síntomas durante el embarazo80. Las causas más comunes de patología nasosinusal que requieren atención médica durante el embarazo incluyen la rinitis alérgica, la sinusitis bacteriana y la rinitis del embarazo. Durante el embarazo también hay más incidencia de rinitis medicamentosa debido a que las mujeres embarazadas tienden a abusar de descongestionantes tópicos, ya que se suele pensar que por no ser un tratamiento oral afecta mucho menos a la salud del feto81. Globalmente, los síntomas más frecuentes son rinorrea, congestión nasal y estornudos. En la rinitis del embarazo lo que predomina es la congestión nasal y la rinorrea. Y en la rinitis alérgica un síntoma importante es además el prurito nasal, junto con la frecuente afectación ocular en forma de conjuntivitis. Por un lado, podemos distinguir entre pacientes diagnosticadas previamente de rinitis, que pueden sufrir variaciones de la sintomatología durante el embarazo, y por otro lado mujeres asintomáticas, sin rinitis previa, que sufren síntomas nasales coincidiendo con el embarazo, y que desaparecen al terminar el mismo. Esta sería considerada realmente la rinitis del embarazo. En el primer caso, el de pacientes previamente diagnosticadas de rinitis, esta puede ser clasificada según su etiología en alérgica o no, siguiendo la guía ARIA; según los síntomas, en leve o moderada-grave; y por la duración, en intermitente o persistente74. En un estudio realizado en 328 pacientes atópicas asmáticas y embarazadas, un 34% notaron empeoramiento de los síntomas nasales, un 15% permanecieron igual y un 45% mejoraron82. En pacientes con rinitis alérgica, el curso evolutivo puede verse afectado por la exposición mayor o menor a los alérgenos a los que está sensibilizada la paciente; por ejemplo, en una rinitis alérgica por polen, la época de polinización puede incrementar los síntomas. También influye el grado de control previo antes del comienzo del embarazo. 32

El tratamiento hay que ajustarlo según la duración y severidad de los síntomas que sufra la paciente, teniendo en cuenta las recomendaciones de los fármacos que pueden ser usados durante el embarazo (Tabla III). El tratamiento sintomático de la rinitis puede usarse independientemente de si la rinitis es de causa alérgica o no. No obstante, en las pacientes con rinitis alérgica se recomienda aplicar medidas de evitación para los alérgenos (los principales son pólenes, ácaros, hongos y epitelios), así como usar medidas de desalergenización. Tabla III. Clasificación del riesgo de fármacos para la rinitis en embarazo por la FDA Fármaco

Categoría CORTICOIDES INTRANASALES

Budesonida

Beclometasona

Fluticasona

Triamcinolona

Flunisolide

Cromoglicatos

B ANTIHISTAMÍNICOS

Fexofenadina

Desloratadina

Levocetirizina

Loratadina

Cetirizina

Clorfeniramina

Difenhidramina

Clemastina

Fármaco

Categoría

Hidroxicina

Olopatadina (antihistamínico tópico ocular)

DESCONGESTIONANTES Pseudoefedrina

ANTIHISTAMÍNICOS ASOCIADOS A DESCONGESTIONANTES Loratadina/Pseudoefedrina

Cetirizina/Pseudoefedrina

Fexofenadina/Pseudoefedrina

OTROS SPRAYS NASALES Azelastina

Bromuro de Ipratropio

Ketotifeno

Oximetazolina

2.3.2 Patogenia de la rinitis del embarazo La rinitis del embarazo aparece hasta en el 22% de las embarazadas (del 18 al 30%)83. Puede manifestarse en cualquier trimestre, aunque los síntomas suelen aparecer de la semana 13 a la 2284. La rinitis del embarazo se define como congestión nasal aislada que aparece al menos durante seis semanas durante la gestación, si se descartan datos de infección respiratoria o de causa alérgica conocida, y que se resuelve a las dos semanas del parto83. Durante el embarazo hay un aumento de los síntomas nasales, si se comparan medidas basales de rinomanometría acústica, rinoscopia anterior, pico-flujo inspiratorio nasal y cuestionarios al inicio de la gestación, en el primer trimestre, con medidas que se van tomando a lo largo o al final de la misma, en el tercer trimestre80,85.

La congestión nasal se produce por un aumento de la vascularización de esa zona, con disminución del tono vasomotor y edema en el tejido conectivo86. Durante todo el embarazo hay un aumento progresivo de hormonas, estrógenos y progesterona, así como de la hormona del crecimiento y de la hormona del crecimiento insulin-like, que han sido estudiadas como posibles causas de los síntomas que van apareciendo durante la progresión del embarazo. Se han realizado medidas seriadas a lo largo del mismo y se han comparado datos de pacientes que padecieron rinitis con los de las que no la presentaban. El efecto de los estrógenos no está suficientemente aclarado, con resultados contradictorios en diferentes estudios. Los estrógenos producen un efecto colinérgico en la mucosa nasal, causando mayor relleno vascular y aumento de la actividad de las glándulas mucosas81. También se conoce que durante el ciclo menstrual hay alteraciones en la fisiología nasal que evidencian el efecto hormonal sobre los síntomas nasales. Se ha encontrado una disminución del aclaramiento mucociliar del epitelio nasal, así como un aumento de resistencias nasales medidas por rinomanometría anterior y con disminución del pico inspiratorio nasal en el periodo periovulatorio. Por el contrario, en otros estudios se observa que durante la menstruación la congestión nasal empeora cuando los niveles de estrógenos están más bajos87. En otro estudio, también reciente, se encontró que en mujeres con rinitis el nivel de estrógenos al final del embarazo era más alto que en las pacientes sin rinitis, si bien las diferencias no fueron estadísticamente significativas88. Lo mismo ocurría con el nivel del factor de crecimiento insulin-like, que estaba elevado pero no de forma significativa. Este factor de crecimiento se estimula por la hormona del crecimiento secretada de forma continua, según avanza el embarazo por la placenta, y está implicado en la actividad regeneradora de la mucosa nasal y en la formación de pólipos nasales. También se sabe que los estrógenos incrementan la expresión de los receptores de histamina en las células epiteliales y del lecho vascular. El aumento del volumen circulante que se produce durante el embarazo y el efecto de la progesterona favorecen la vasodilatación. No obstante, el efecto de los estrógenos y la progesterona no está suficientemente aclarado, ya que no se han encontrado diferencias en los niveles cuando se comparan embarazadas sintomáticas y asintomáticas. Otros factores implicados son los neuropéptidos, como el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la sustancia P, que parece que son mediadores en el incremento de la secreción glan-

dular y la vasodilatación inducida por los estrógenos. También se encuentra disminución del neuropéptido que media en la vasoconstricción. La hormona de crecimiento placentario se ha encontrado en altas concentraciones en pacientes con rinitis causada por el embarazo. Durante el embarazo la secreción y liberación fisiológica pulsátil de hormona del crecimiento se sustituye por la producción continua aumentada de hormona del crecimiento de origen placentario. La relación de la hormona del crecimiento con los síntomas nasales la podemos observar en los pacientes con acromegalia, que tienen más frecuentemente poliposis nasal o hipertrofia de la mucosa nasal, mientras que esto no ocurre en los pacientes con prolactinomas. También se postula un aumento en la sensibilización a neumoalérgenos en mujeres que previamente tenían alergia subclínica. Se ha demostrado un incremento en la IgE a ácaros en mujeres con rinitis durante el embarazo, sin aumento de los síntomas alérgicos89. El principal factor de riesgo reconocido para la aparición de rinitis es el tabaquismo. La sensibilización a ácaros domésticos también se ha asociado a la presencia de rinitis. No obstante, la existencia previa de rinitis alérgica o asma no es más frecuente entre pacientes que desarrollan rinitis del embarazo. Sin embargo, la rinitis del embarazo sintomática puede favorecer exacerbaciones de asma y afectar de forma importante a la calidad de vida de las pacientes82,90. La existencia de rinitis puede afectar negativamente a la calidad de vida de las pacientes y suele interferir en el descanso nocturno. Cuando es severa se asocia a ronquido o incluso a apneas del sueño, aunque estas últimas pueden estar también muy asociadas a la ganancia de peso que se produce durante el embarazo. La apnea del sueño es una patología a tener en cuenta, ya que se asocia con hipertensión, preeclampsia y crecimiento intrauterino retardado91. Por otro lado, la congestión nasal induce la respiración por la boca, por lo que se obvian el filtro, el calentamiento y la humidificación del aire que llega a los pulmones. No obstante, no hay evidencia de que las pacientes que presentan rinitis tengan más complicaciones en el embarazo o que la salud del recién nacido esté afectada.

2.3.3 Diagnóstico Las pacientes que comienzan con síntomas nasales durante el embarazo se diagnostican de rinitis del embarazo cuando se excluyen otras causas de síntomas nasales, como rinosinusitis, poliposis nasal y rinitis, tanto alérgica como no alérgica, y cuyo comienzo puede incluso coincidir con la situación de embarazo. El establecer qué tipo de rinitis sufren las pacientes redunda en un adecuado tratamiento y un mejor control de los síntomas90. Durante el embarazo no está indicado realizar pruebas cutáneas con el objetivo de aclarar la etiología, por el riesgo, aunque mínimo, de desencadenar una reacción anafiláctica tras su realización92. Una alternativa diagnóstica es determinar la IgE sérica específica a los posibles alérgenos implicados en la aparición de la clínica o a aquellos a los que la paciente esté expuesta, como son los epitelios o ácaros, o que se sospeche que están en el ambiente en la época de aparición de los síntomas, como los pólenes. No obstante, dado que el riesgo es muy bajo, en casos seleccionados se puede considerar la realización de las pruebas cutáneas, que tienen mayor sensibilidad que la IgE específica sérica, para confirmar el diagnóstico, en especial cuando se necesita hacer una recomendación de evitación de un alérgeno sospechoso, como en el caso de los epitelios o en el medio laboral. En la mayoría de los casos se puede pautar un tratamiento sintomático y posponer la realización de las pruebas hasta que finalice el embarazo92. 2.3.4 Tratamiento Dado que la rinitis del embarazo suele ser un estado transitorio, dar información adecuada y suficiente a las pacientes puede ayudar a un mejor manejo y a una mejor tolerancia de los síntomas. En el caso de otros tipos de rinitis, el tratamiento se adecuará a cada etiología y el uso de los fármacos se adaptará a la situación de embarazo. El manejo de la rinitis suele ser conservador, evitando los desencadenantes y los alérgenos en las pacientes sensibilizadas. Dentro de las opciones no farmacológicas, se conoce que el ejercicio físico reduce la congestión nasal. Controlar la ganancia de peso y dormir con la cabeza levantada 35-45 grados disminuye también la congestión nasal nocturna93. También se ha demostrado la eficacia de los lavados con suero salino hipertónico tres veces al día durante seis semanas coincidiendo 37

con la estación polínica. Las pacientes mejoraron en el score de síntomas, en los datos de la rinomanometría de control y en la disminución del consumo de antihistamínicos, sin aparición de efectos secundarios. El estudio era randomizado, abierto y prospectivo, sobre 52 pacientes94. Otros tratamientos que también producen una mejoría subjetiva de la respiración nasal son los mecanismos dilatadores de las aletas nasales de aplicación externa84. En los casos de apnea del sueño está indicado el uso de la presión positiva continua de la vía aérea por vía nasal, la CPAP nasal, que es efectiva para reducir la hipertensión nocturna materna, la cual se asocia a mayor riesgo de preeclampsia. La presión de la CPAP deberá ser ajustada a lo largo del desarrollo del embarazo. En cuanto al tratamiento farmacológico, hay que establecer el balance beneficio-riesgo, valorando los riesgos potenciales para el feto. La percepción de que la administración de fármacos produce malformaciones en el feto, en especial si se toman en el primer trimestre, no está confirmada por la evidencia existente. El uso de fármacos más antiguos es preferible, porque son aquellos de los que más datos de seguridad se dispone, así como elegir la dosis terapéutica más baja que necesiten las pacientes95. Hay pocos estudios sobre el uso de corticoides intranasales en embarazo y no hay estudios controlados sobre el uso de corticoides sistémicos. Se extrapolan datos de seguridad de los corticoides inhalados en asmáticas. En estos estudios sobre asma en embarazadas, que son observacionales, se ha constatado la eficacia de glucocorticoides como beclometasona y budesonida, considerados seguros para el feto. Por otro lado, no se ha encontrado incremento de preeclampsia, prematuridad o bajo peso al nacer en estudios con beclometasona y triamcinolona96. En cambio, en un estudio randomizado no se encontró beneficio en el tratamiento para la rinitis del embarazo con propionato de fluticasona comparado con placebo para control de los síntomas. En este caso, después de ocho semanas de tratamiento después del primer trimestre, no se encontraron cambios en el cortisol materno ni hubo efectos sobre el crecimiento fetal o el desarrollo del embarazo97. Los corticoides también pueden ser útiles como tratamiento concomitante en la rinitis medicamentosa, ya que es una entidad relativamente frecuente en el embarazo, aunque su administración no produce un alivio inmediato de los síntomas98. No hay estudios sobre los

últimos corticoides intranasales comercializados, como el furoato de fluticasona y el furoato de mometasona. Dado que los corticoides inhalados no se han asociado con la aparición o el aumento de la frecuencia de malformaciones congénitas, se puede asumir que podemos encontrar similares resultados en los corticoides nasales (nivel IV de evidencia). El uso de corticoides sistémicos durante el primer trimestre se debe restringir a situaciones graves o de riesgo vital, ya que aunque el uso de corticoides orales no se ha asociado a riesgo teratogénico o a malformaciones congénitas graves, sí se ha asociado a una mayor incidencia de labio leporino o fisura palatina, bajo peso al nacer y diabetes gestacional. El uso de corticoides orales también se ha asociado a una mayor frecuencia de preeclampsia en mujeres asmáticas, aunque en realidad esta asociación pudiera ser debida a un pobre control del asma que favorezca la aparición de preeclampsia en este grupo de mujeres96. En los casos de rinitis medicamentosa, en la fase de retirada de los descongestionantes se pueden usar ciclos cortos de esteroides para estabilizar la situación de la paciente. Otro fármaco usado es el cromoglicato intranasal, que no se ha asociado a malformaciones congénitas. Aunque su eficacia en la rinitis no está suficientemente documentada, sí parece que mejora los síntomas de prurito y los estornudos. El bromuro de ipratropio, un agente antimuscarínico, no se asocia con un aumento de la teratogenicidad, y puede ser una opción de tratamiento para la rinorrea, en especial en el segundo y tercer trimestre, aunque no hay estudios al respecto82. Los descongestionantes nasales producen un alivio inmediato, pero transitorio, y no deben administrarse de forma prolongada, igual que en otros tipos de rinitis, más de 3-5 días. El uso prolongado de estos medicamentos produce atrofia de la mucosa nasal y efecto rebote al dejarlos de usar, por lo que producen sensación de dependencia en las pacientes. No obstante, se pueden administrar de forma puntual en casos de congestión intensa que afecte mucho a la calidad de vida, informando adecuadamente a las pacientes de cómo administrarlos. Hay un estudio controlado con fenilpropanolamina en el que no se obtuvo un beneficio significativo en los síntomas tras siete días de uso, aunque tampoco se detectaron efectos adversos ni cambios en la tensión arterial99.

El uso de la oximetazolina tópica es apropiado por su baja tasa de absorción, si es necesario administrar este tipo de fármacos80. Con los descongestionantes orales, como la pseudoefedrina y la efedrina, se ha demostrado que no existe teratogenicidad. Su uso evita el efecto rebote de los descongestionantes nasales, pero su administración se ha asociado a efectos secundarios como taquicardia, ansiedad e insomnio100. Globalmente considerados, los tratamientos tópicos mejoran la rinorrea y los estornudos, pero su efecto sobre la congestión nasal es limitado. Los antihistamínicos se usarán preferiblemente en las pacientes con rinitis alérgica, muchas veces junto con corticoides nasales. No hay muchos estudios prospectivos del uso de antihistamínicos en mujeres embarazadas, y aunque no hay estudios randomizados, los antihistamínicos son ampliamente utilizados para tratar la rinitis por la gran experiencia clínica de su uso en embarazadas101. Los antihistamínicos de primera generación, como la clorfeniramina, son seguros tanto en el primer trimestre como en el resto del embarazo, en base a datos epidemiológicos y un metaanálisis de más de 200.000 pacientes en el que no se observó incremento de malformaciones en el feto102. En cuanto a los antihistamínicos de segunda generación, menos sedantes y con menos efecto anticolinérgico, también se consideran seguros, según estudios tanto prospectivos como retrospectivos con cetirizina y loratadina. Con la loratadina, a partir de datos de un sistema de registro sueco se sospechó un aumento de incidencia de hipospadias en los recién nacidos varones. A partir de esta sospecha se realizaron nuevos estudios y se descartó finalmente dicha asociación, con los datos obtenidos por un metaanálisis en el que se analizaron datos de 2.694 pacientes expuestos a loratadina con más de 450.000 controles no expuestos103. Con cetirizina, el estudio más amplio analizó datos de más de 17.000 pacientes embarazadas del registro médico sueco de nacimientos entre los años 1995 y 1999: 917 pacientes tomaron cetirizina, sin que hubiera incremento en las malformaciones o problemas en el embarazo o en el recién nacido, comparándolo con los datos de la población general104. En estudios en animales, loratadina, cetirizina y levocetirizina han demostrado seguridad durante el embarazo, clasificándolos en la categoría B de la FDA. 40

Fexofenadina y desloratadina han sido asignadas a la categoría C por los datos obtenidos en animales, sin que haya estudios bien controlados en mujeres embarazadas. Con la fexofenadina en animales parece existir un menor peso y menor supervivencia. Con la terfenadina, la molécula origen, no hay evidencia en humanos de mayor frecuencia de malformaciones. Con desloratadina hay datos contradictorios: parece que hay menor tasa de implantación del embrión, más nacidos con bajo peso e hiporreflexia a dosis cincuenta veces mayores de lo recomendado en humanos. Debido a la falta de estudios controlados ningún antihistamínico pertenece a la categoría A de la FDA. Los antihistamínicos tópicos, como la azelastina y la olopatadina, pertenecen a la categoría C de la FDA debido a la existencia de efectos adversos menores en los fetos expuestos a altas dosis de los fármacos, en estudios realizados solo en animales. Durante la lactancia, la loratadina, la desloratadina y la fexofenadina se consideran seguros, pues en estudios de farmacocinética se concluye que el niño lactante solo tomaría un 1% de la dosis ajustada por peso de la que se daría a un adulto con loratadina y desloratadina, y un 0,45% para la fexofenadina. Con la cetirizina no se han hecho estudios similares en humanos, pero no se recomienda su uso, pues en estudios realizados con perros se han encontrado concentraciones más altas en la leche101. EEn casos muy poco frecuentes y solo si son severos, como falta de eficacia de la CPAP, en mujeres con apnea debida a la rinitis del embarazo es necesaria la cirugía de reducción del cornete inferior. Para esta intervención no es necesaria anestesia general, y se hace con cauterización eléctrica de la superficie, láser, ablación por radiofrecuencia o crioterapia82. Una consideración especial merecen las pacientes con rinitis alérgica ya diagnosticada previamente, en cuanto al uso de inmunoterapia durante el embarazo. No se recomienda iniciar el tratamiento con inmunoterapia, tanto subcutánea como oral o sublingual, durante el embarazo, por el riesgo de aparición de una reacción adversa (más frecuente en la fase de inicio de la inmunoterapia) que pueda perjudicar al feto. Especialmente si se trata de una reacción anafiláctica, hay mayor riesgo de hipoxia fetal en el caso de aparición de broncoespasmo en la madre. 41

Se recomienda continuar la inmunoterapia en pacientes que ya la estén recibiendo, que estén en fase de mantenimiento y que se estén beneficiando de su uso105. En concreto, en pacientes que han recibido inmunoterapia sublingual no se ha evidenciado la existencia de malformaciones u otras complicaciones perinatales durante su uso que sean diferentes a las del resto de la población106. El grado de afectación de las pacientes, así como los efectos secundarios tras el tratamiento, no son muy predecibles y varían mucho entre sujetos. En la Tabla IV se propone una escala de tratamiento con la relación beneficio-riesgo para la madre y el feto82. Tabla IV. Tratamiento escalonado de la rinitis en el embarazo

Consejos Generales

• Consejos generales del embarazo • Ejercicio físico • Dormir con la cabeza un poco levantada

Manejo Conservador

• Lavado nasal con suero salino • Dilatadores mecánicos externos de las aletas nasales

Tratamiento médico

• Intranasal –– Descongestionantes –– Corticoides tópicos • Mecánicos –– CPAP nasal • Orales –– Antihistamínicos

Cirugía (poco frecuente)

• Reducción del cornete inferior

2.3.5 Otros síntomas nasales Otros síntomas nasales de aparición frecuente en el embarazo son la alteración del olfato, tanto por la sensación de pérdida del mismo como por lo contrario, sensación de aumento de la sensibilidad del olfato, que suele ser lo más frecuente. También la epistaxis, que puede aparecer en el 20% de las gestantes, frente al 6% de las mujeres no gestantes, y que puede ser debida a la mayor vascularización de la mucosa nasal por el incremento hormonal. Así 42

mismo en el embarazo pueden aparecer con más frecuencia granulomas y hemangiomas nasales que produzcan sangrados intensos107. El aumento de la frecuencia de episodios de epistaxis es debido a la mayor vascularización de la mucosa nasal y a la mayor frecuencia de lesiones vasculares que aparecen en ese periodo en las fosas nasales. El granuloma piogénico gravídico es una lesión polipoidea vascular de la cavidad nasal que aparece con frecuencia en el septo, aunque también se puede localizar en el paladar, las encías o la lengua, y que no afecta a estructuras óseas. Lo habitual es que involucione tras el parto y solo ocasionalmente requiere cauterización, microembolización o resección quirúrgica, si las epistaxis son frecuentes107. Hay que tener en cuenta la posible aparición de rinosinusitis bacteriana, ya que un estudio demuestra que es más frecuente en mujeres embarazadas que en las que no lo están83. El tratamiento debe incluir antibióticos frente a los agentes patógenos más comunes, como H. influenzae, M. catarrhalis y S. pneumoniae. En el embarazo es de elección la amoxicilina a dosis altas (1 g / 8 horas), el amoxiclavulánico y la cefuroxima. Deben ser evitadas las quinolonas y las tetraciclinas, y en alérgicas a betalactámicos se pueden usar macrólidos y trimetoprim-sulfametoxazol90.

2.4 CONCLUSIONES –– La rinitis en el embarazo es una patología a tener en cuenta porque afecta a gran número de embarazadas (hasta un 30%), con repercusiones sobre la calidad de vida. –– Es recomendable evaluar otras posibles causas de la rinitis para tomar las medidas y el tratamiento más adecuados. –– Actualmente tenemos disponibles distintos tipos de tratamiento y de fármacos con un buen perfil de seguridad para ser usados en el embarazo.

3. Efectos del asma en la salud fetal

El asma bronquial es una enfermedad respiratoria que ocasiona trastornos en la oxigenación maternofetal cuando no se controla adecuadamente, y esto puede ser causa de un alto índice de morbimortalidad tanto para la madre como para el feto. El mal control del asma bronquial materna puede ocasionar hipoxemia e hipoxia fetal, con el consiguiente sufrimiento fetal y con consecuencias en el desarrollo evolutivo del feto, como retraso del crecimiento intrauterino, parto pretérmino y bajo peso al nacer, entre otras. Entre todos los posibles factores que contribuyen al sufrimiento fetal y a un peor pronóstico perinatal, el control del asma parece ser el más fácilmente corregible. Durante todo el periodo gestacional en la mujer asmática, pueden manifestarse efectos del embarazo sobre el asma y efectos del asma sobre el embarazo. En el grupo de efectos del asma sobre el embarazo destacan los provocados sobre la salud fetal, consecuencia, en la mayoría de las ocasiones, de un mal control de la patología, bien de forma sostenida (hipoxemia mantenida), bien como consecuencia de una crisis aguda (hipoxia aguda). En diferentes estudios, algunos de ellos muy recientes108, queda demostrado que las asmáticas embarazadas presentan mayor riesgo de complicaciones durante el embarazo, como hiperémesis gravídica, hemorragia uterina, preeclampsia, placenta previa, parto prematuro y cesárea. Estas complicaciones producen, a su vez, efectos sobre la salud fetal, siendo los más importantes el retardo de crecimiento intrauterino, el parto pretérmino y el bajo peso al nacer. La alteración de la salud fetal, fruto de un mal control de los síntomas durante el periodo gestacional, no solo se manifiesta en la etapa perinatal. Algunos estudios, como el de Mendola et al.109, demuestran que el mal control de la madre conlleva mayor incidencia de ingreso en la UCI neonatal, aparición de hiperbilirrubinemia, síndrome de distrés respiratorio del recién nacido y hemorragia cerebral. La consecuencia más grave, la mortalidad perinatal,

está aumentada un 35% en la mujer gestante como consecuencia del mal control de los síntomas durante el periodo gestacional110. El inadecuado control del asma bronquial durante la gestación también se manifiesta en el periodo posnatal. Un estudio reciente demuestra que las consecuencias pueden prologarse hasta el año de vida111. Este estudio analiza la mayor incidencia de episodios de bronquiolitis durante el primer año de vida en recién nacidos de madres con mal control de su enfermedad frente a recién nacidos de madres con buen control. Todos estos efectos sobre la salud fetal se explican por los trastornos fisiopatológicos derivados del asma mal controlada. Se ha comprobado que cuando se realiza un buen control del asma en el embarazo se evitan o disminuyen las complicaciones maternas y fetales. Un mejor control de la función pulmonar durante la gestación está asociado de forma independiente con un aumento del crecimiento fetal.

3.1 SUFRIMIENTO FETAL POR DISMINUCIÓN DEL APORTE DE OXÍGENO DE CAUSA MATERNA El aporte de sangre al útero humano grávido a término es de 10 ml/min por cada 100 g de peso. Las dos grandes causas maternas de disminución del aporte de oxígeno fetal a través de la vascularización placentaria son la disminución del flujo sanguíneo por bajo gasto (hipotensión, compresión de la vascularización ilíaca o aórtica por causa mecánica o vasoconstricción uterina por preeclampsia) y la disminución de la calidad de la sangre, causada básicamente por anemia o por baja saturación de oxígeno por escasa oxigenación pulmonar maternal (Tabla V).

Tabla V. Causas de sufrimiento fetal Sufrimiento Fetal

Maternas

Placenteras

Funiculares

Hipotensión

Compresión Aorto-Cava, Bloqueo Simpático

Hipovolemia

Hemorragia, Deshidratación

Disminución del aporte de Oxígeno

HIPOXEMIA Anemia

Enfermedad Vascular

Hipertensión Inducida por el Embarazado (PIH), Diabetes, Lupus Eritematoso Sistemático (LES)

Vasoconstricción Arteria Uterina

Catecolaminas (exógenas, endógenas), Alfa-adrenérgicos

Hipertonía Uterina

Hiperestimulación, Desprendimiento Prematuro de Placenta

Compresión

Oilgoamnios, Circulares

Procidencia Vasoconstricción Vena/Arteria

Fetales

Hematomas, Trombosis

Anemia Arritmias

En el feto, la disminución del aporte de oxígeno a través de la placenta tiene como consecuencia tanto acidosis respiratoria como acidosis metabólica. La primera, fruto de la retención de CO2 y la hipercapnia consecuente; y la segunda, fruto de la glucólisis anaeróbica que empieza a sufrir el feto por la disminución del aporte de oxígeno. La disminución de la reserva de glucógeno, el aumento de hidrogeniones y la alteración de la relación lactatopiruvato conlleva una situación de acidosis metabólica que a su vez perpetúa la acidosis respiratoria. 46

Esta hipoxia aguda y la cascada de efectos metabólicos derivados provocan la liberación de sustancias vasodilatadoras cerebrales, manifestación de un sufrimiento fetal que puede desembocar en la muerte en pocas horas.

3.2 HIPOXEMIA FETAL: ASMA MAL CONTROLADA Los efectos en la salud fetal se dividen según la gravedad y la instauración en el tiempo del déficit de aporte de oxígeno. En la mayoría de los casos, el mal control de la enfermedad es consecuencia del abandono de la medicación por miedo a los posibles efectos secundarios sobre el feto, y en ocasiones por un asesoramiento erróneo. De este modo, el mal control diario de una gestante asmática conlleva una hipoxemia mantenida e instaurada en días o semanas, a la que el feto responde, como mecanismo fisiológico para mantener el balance energético, con una mayor captación de oxígeno, una disminución de la actividad para disminuir el consumo y una disminución de la velocidad de crecimiento (Fig. 3). Figura 3. Asma mal controlada: hipoxemia

Saturación de oxígeno

Captura más eficiente de oxígeno Disminución de la actividad Disminución de la velocidad de crecimiento Mantenimineto del balance energético

HIPOXEMIA HIPOXIA

Horas

Días y semanas Respuesta fetal a la hipoxemia

ANOXIA Minutos Tiempo

Dicha situación mantenida y no corregida en el tiempo desencadena una hipoxia aguda, situación con consecuencias fatales que pueden llegar a ser irreversibles.

3.3 HIPOXIA FETAL: CRISIS ASMÁTICA Dependiendo del grado de gravedad de la crisis y de la situación previa, la crisis asmática es una de las principales causas de hipoxia fetal y sufrimiento fetal agudo. Las manifestaciones del sufrimiento fetal agudo por hipoxia se caracterizan principalmente por: –– Disminución del movimiento fetal sentido por la madre. –– Aparición de meconio en el líquido amniótico. –– Signos cardiotocográficos: aumento o disminución de la frecuencia cardiaca fetal (taquicardia o bradicardia), especialmente durante y después de una contracción uterina. –– Disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca fetal. –– Alteraciones metabólicas, principalmente acidosis metabólica. La primera respuesta adaptativa del feto ante un episodio hipóxico es la redistribución del flujo sanguíneo, que aumenta hacia el corazón, el cerebro y las suprarrenales, al tiempo que disminuye hacia otros órganos menos vitales (intestino, riñón, pulmones). En esta situación, la respuesta fisiológica fetal para mantener el balance energético se manifiesta además por la liberación de hormonas de estrés y la puesta en marcha de un metabolismo anaerobio en los tejidos fetales (Fig. 4).

Figura 4. Crisis asmática: hipoxia

Saturación de oxígeno

Liberación de hormonas de estrés Redistribución del flujo sanguíneo Metabolismo anaerobio en los tejidos periféricos Mantenimiento del balance energético

HIPOXEMIA HIPOXIA

Horas

Días y semanas Respuesta fetal a la hipoxemia

ANOXIA Minutos Tiempo

Esta situación, si no se revierte, puede conllevar una situación de anoxia fetal. En el feto, la vasodilatación de la vascularización cerebral, objetivada mediante ecografía en la dilatación de la arteria cerebral media, es reflejo de sufrimiento fetal agudo. En casos extremos, esta situación puede llegar a ser una emergencia obstétrica y obligar a la inmediata extracción del feto en los minutos siguientes, porque si no hay evacuación uterina dicha situación puede conllevar la muerte fetal inmediata o la aparición de lesiones permanentes en un periodo relativamente breve (Fig. 5).

Figura 5. Vasodilatación de la arteria cerebral media fetal por hipoxia durante una crisis asmática

Diversos estudios abordan el tema de las reagudizaciones en el periodo gestacional, no solo en cuanto al número de las mismas sino también en cuanto al grado de gravedad de la exacerbación63. Así, exacerbaciones más graves o que requieran ingreso hospitalario presentan un riesgo aumentado de bajo peso al nacer comparado con mujeres sin asma.

3.4 CONCLUSIÓN Los riesgos de sufrimiento fetal agudo y crónico guardan una estrecha relación con el control de la enfermedad durante la gestación, por lo que es imprescindible realizar un correcto diagnóstico y ajustar el tratamiento en función de las necesidades de la embarazada durante todo el periodo gestacional, lo que condiciona un mejor pronóstico peri- y posnatal.

4. Manejo y tratamiento del asma durante el embarazo

4.1 SEGURIDAD DE LOS FÁRMACOS DURANTE EL EMBARAZO PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA El tratamiento del asma durante el embarazo tiene el mismo objetivo y se guía, en general, por los mismos escalones terapéuticos que indican las guías actuales para manejo del asma. El tratamiento ajustado a la gravedad y en las dosis más bajas posibles para conseguir el control del asma es claramente beneficioso frente a los riesgos potenciales del uso de los fármacos habituales durante el embarazo112. Se han venido publicando sucesivos estudios que refuerzan la importancia y la necesidad de conseguir el control del asma durante el embarazo, incluyendo el cese del tabaquismo, con el fin de evitar el parto a pretérmino, la preeclampsia y el bajo peso del recién nacido, entre otras complicaciones para la madre y el recién nacido66. Además, Mattes et al.111 han visto como el adecuado control del asma durante el embarazo puede ejercer un efecto protector frente a la bronquiolitis durante el periodo neonatal. Broncodilatadores β2 adrenérgicos. Los β2 adrenérgicos de acción corta (SABA), como terbutalina y salbutamol, y los β2 adrenérgicos de acción larga (LABA), como formoterol y salmeterol, son broncodilatadores que juegan un papel crucial para controlar el asma. β2 adrenérgicos de acción corta (SABA): Aunque los SABA son utilizados como tocolíticos, si se indican en dosis terapéuticas y por vía inhalada no actúan sobre las contracciones del útero y su uso es seguro durante el embarazo. Aunque en estudios previos de casos y controles se describieron efectos adversos durante el embarazo en relación con su uso, como defectos cardiacos (OR 2,20; 95% CI: 1,05-4,61), atresia esofágica (OR 2,39; 95% CI: 1,234,66), onfalocele (OR 4,13; 95% CI: 1,42-11,95) (Lin et al. 2009)224 y labio leporino (OR 51

1,77; 95% CI: 1,08-2,88) (Lin et al. 2012)225, posteriormente en nuevas publicaciones se ha visto que su uso es seguro durante la gestación. En un estudio de 2011, retrospectivo, basado en los amplios registros canadienses recogidos entre el 1 de enero de 1990 y el 31 de diciembre de 2002, Eltonsy et al.113 estudiaron las malformaciones aparecidas en 7.182 embarazos de mujeres que habían usado SABA durante el primer trimestre. De ellas, 3.420 (26,1%) habían usado < 3 dosis por semana, 2.012 (16%) habían inhalado > 3 y un máximo de 10 dosis por semana, y 1.660 (12,7%) llegaron a tomar > 10 dosis por semana. Los autores no encontraron incremento del riesgo entre el uso de SABA durante el primer trimestre del embarazo y la aparición de malformaciones congénitas de cualquier tipo (OR 1,04; 95% CI: 0,92-1,17) o malformaciones graves (OR 0,93; 95% CI: 0,80-1,08). Cuando analizaron la relación entre todo tipo de malformaciones y la frecuencia del uso de dosis de SABA por semana, tampoco encontraron incremento del riesgo en ninguno de los grupos. Este estudio confirma que el uso de los SABA, incluso a dosis elevadas de más de diez a la semana, es seguro durante el embarazo. Estos hallazgos se confirmaron posteriormente en un metaanálisis realizado por Murphy et al.226 en 2013. Los SABA son actualmente la medicación de elección para el alivio de los síntomas (medicación de rescate) durante el embarazo. β2 adrenérgicos de acción larga (LABA): Los LABA (formoterol y salmeterol) disponibles desde 1993 tienen un perfil farmacológico y toxicológico similar a los β2 adrenérgicos de acción corta (SABA), con excepción del tiempo de acción, por lo que es esperable que su perfil de seguridad sea semejante. Sin embargo, el uso de los LABA asociados a corticoides inhalados no se consideraba totalmente seguro hasta ahora, tras valorar de manera individual el riesgo potencial frente al beneficio, ya que la evidencia científica disponible sugería que aumentaba significativamente el riesgo de malformaciones cardíacas graves en mujeres que lo usaban durante el primer trimestre del embarazo113. No obstante, en un estudio disponible online desde el 13 de septiembre de 2014 del mismo grupo, se valora el incremento del riesgo fetal de malformaciones congénitas graves en mujeres asmáticas expuestas a LABA durante el primer trimestre de embarazo, comparadas con las tratadas con corticoides en monoterapia. No se encontraron diferencias significativas en el incremento del riesgo de aparición de malformaciones congénitas entre el grupo de mujeres tratadas con un LABA en combinación con corticoides inhalados y las que usaron corticoides en monoterapia227.

Los datos de que disponemos de los LABA nos permiten considerarlos como medicación segura durante el embarazo para controlar el asma, siempre y cuando nunca se utilicen en monoterapia113-118. Corticoides inhalados. Son el fármaco antiinflamatorio más importante en el tratamiento del asma. El uso de corticoides inhalados (CI) durante el embarazo es generalmente seguro y los riesgos asociados a su subdosificación o a la falta de adherencia a su prescripción son mayores que los daños potenciales de su uso para la madre y el feto. En las últimas décadas, todos los estudios prospectivos y retrospectivos publicados demuestran que su uso a dosis medias y bajas es seguro; que no interfieren en el desarrollo fetal, incluyendo la función adrenal del feto, y que además previenen las exacerbaciones58,115,118. La budesonida ha sido el corticoide inhalado cuya seguridad ha sido más estudiada durante el embarazo119, seguido del dipropionato de beclometasona, demostrando reiteradamente su seguridad120. Junto a los anteriores, la fluticasona también ha demostrado su seguridad en importantes estudios prospectivos y observacionales121,122, y todos son recomendados por el panel de expertos en asma y embarazo. Todos ellos coinciden en que el potencial riesgo de su uso durante la gestación es mucho menor que el beneficio de usarlos. No obstante, no quedaba totalmente demostrado que los corticoides a dosis altas fueran totalmente seguros, como sugería un estudio en 4.561 embarazos en mujeres asmáticas123. Los autores observaron que no había un riesgo significativo de malformaciones graves después del uso de ≥ 1.000 μg/día de dipropionato de beclometasona o dosis equivalentes. Una malformación fue definida como lo que pone en peligro la vida del recién nacido o causa una alteración estética grave y al menos una hospitalización en el primer año de vida. Los análisis se ajustaron por factores de confusión, como otras medicaciones teratogénicas, tabaco, alcohol u otras condiciones médicas. Pero señalaban los autores que, a la vista de los resultados y las flaquezas, era indispensable que se realizaran más estudios en embarazadas con dosis altas de CI que confirmaran o descartaran la seguridad de su uso en esta circunstancia. Posteriormente apareció un estudio valorando el efecto de altas dosis de corticoides inhalados durante el primer trimestre124. Estudiaron a 13.280 asmáticas embarazadas, revelando que cuando se usaban altas dosis de CI (definidos como se expuso anteriormente) había un 53

aumento del riesgo de que el recién nacido presentara una malformación, comparado con las mujeres que habían recibido dosis bajas de CI (OR ajustada 1,63; 95% CI: 1,02-2,60). Hasta hace poco, el uso de dosis altas de CI no se consideraba totalmente seguro124, por lo que se aconsejaba que debía intentarse el control del asma con dosis medias y bajas asociadas a salmeterol, formoterol o montelukast. No obstante, si era preciso se recomendaba usar dosis altas de CI asociados a LABA antes que perder el control del asma. Esto ha cambiado recientemente a raíz de un estudio, accesible online desde el 13 de septiembre de 2014227. En él se compara el incremento de riesgo fetal de malformaciones congénitas graves en mujeres asmáticas expuestas a LABA en combinación con corticoides inhalados a dosis medias (n = 305) o bajas (n = 643), durante el primer trimestre del embarazo, frente a las tratadas con corticoides a dosis altas (n = 156) en monoterapia. No se encontraron diferencias significativas en el incremento del riesgo de aparición de malformaciones congénitas entre el grupo de mujeres que fueron tratadas con un LABA en combinación con corticoides inhalados (a dosis medias o bajas) y las que usaron corticoides a dosis altas en monoterapia. Además, este resultado fue congruente dentro de los subgrupos realizados de asma moderada (n = 948) y grave (n = 354). Esto avala la seguridad del feto cuando se usa una combinación de LABA con CI o dosis altas de corticoides inhalados, dando así apoyo a los clínicos para mantener el asma controlada siguiendo los escalones de tratamiento en las guías nacionales o internacionales vigentes. Así mismo, permite alentar a las mujeres asmáticas con mayor fuerza a mantener su tratamiento durante el embarazo. Anticolinérgicos inhalados (LAMA). El bromuro de ipratropio está considerado, en cuanto a la seguridad de uso en el embarazo, como evidencia B por la FDA. En relación con el bromuro de tiotropio, próximamente va ser aceptada su indicación para el tratamiento del asma, pero no se dispone de estudios sobre su uso en el embarazo. No obstante, su baja absorción sistémica podría ser una ventaja en el mismo. Está clasificado dentro de la categoría de evidencia C de riesgo en el embarazo. Los estudios de toxicidad por inhalación en animales no mostraron efectos teratogénicos significativos. No se han realizado estudios controlados durante la gestación que permitan descartar efectos tóxicos. Por este motivo, se recomienda su uso en el embarazo cuando los efectos beneficiosos para la madre compensen los potenciales efectos tóxicos para el feto. Se desconoce su efecto durante el parto.

Antileucotrienos. No se ha demostrado acción teratogénica o mutagénica del montelukast en todos los estudios preclínicos realizados. En recientes estudios clínicos en que se inicia o se mantiene desde el primer trimestre, no se ha visto un incremento de malformaciones con respecto al grupo de control125. No obstante, en otros estudios realizados en asmáticas embarazadas sí se vio un pequeño aumento de malformaciones con respecto al grupo de control126,127. Basándose en la experiencia actual, montelukast o zafirlukast deberían ser usados, si es necesario, para conseguir el control del asma y preferentemente frente a zileutón, menos estudiado. Omalizumab. En los estudios en animales se usaron dosis doce veces superiores a los 75 mg/kg, que no provocaron toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogenicidad cuando se administraron durante toda la organogénesis, y no provocaron efectos adversos sobre el crecimiento fetal o neonatal cuando se administraron durante la fase final de la gestación, parto y lactancia. Con respecto a estudios en humanos, en el momento de redactar este capítulo solo existe en marcha un estudio en EE.UU., prospectivo y observacional (EXPECT)128, en que se reclutan asmáticas embarazadas en tratamiento con omalizumab al menos desde las ocho semanas previas al inicio de la gestación o en cualquier momento desde el inicio del embarazo. El reclutamiento es voluntario e iniciado por la propia mujer que cumple los criterios de inclusión antes mencionados. El objetivo está en reclutar 250 mujeres, cuyos datos son recogidos vía telefónica por las propias mujeres y sus cuidadores sanitarios en el momento de la inclusión, en cada trimestre y en el momento del parto. Posteriormente, se hace el seguimiento del recién nacido al mes y a los doce meses. Y por encima de los dieciocho meses, si han tenido lactancia materna. Los resultados provisionales, a fecha de 8 de julio de 2011, con 115 mujeres, se presentaron en el congreso de la American Thoracic Society en San Francisco, en mayo de 2012, y posteriormente fueron publicados como abstract128. Todas la mujeres incluidas, excepto dos, recibieron omalizumab durante el primer trimestre de embarazo. Se conocen los datos de 128 pacientes. Hubo ocho abortos espontáneos y un parto con feto muerto. De los 121 nacidos, diecinueve (16%) lo hicieron a pretérmino (edad gestacional < 37 semanas) y el resto a término. Entre los que lo hicieron a término, siete (7%) tenían bajo peso al nacer (< 2,5 kg). Hubo cinco malformaciones entre los na55

cidos a término: mastocitosis cutánea, foramen ovale abierto, hemangioma, hipospadias y dilatación de la pelvis renal bilateral. Estos resultados hallados en el estudio EXPECT son equivalentes a los encontrados en la literatura en mujeres con asma moderada o grave. Es necesario conocer los resultados finales, cuando se alcance el número de mujeres previsto inicialmente, para tener datos sobre la seguridad en el uso del omalizumab durante el embarazo, aunque hasta ahora son positivos en cuanto a su seguridad128. Se desconoce si se excreta por la leche materna. Corticoides sistémicos. En las asmáticas embarazadas, al igual que para aquellas que no lo están, los corticoides sistémicos deben ser indicados solo para las crisis agudas o, como último recurso, en caso de asma grave de control difícil, y siempre asociados a corticoides inhalados con o sin LABA69. Son bien sabidos los efectos de los corticoides sistémicos durante el embarazo con una relación dosis-respuesta62,129, como el parto a pretérmino129-131, bajo peso al nacer129,132 y preeclamsia133,134. En un metaanálisis de casos y controles, la exposición de la embarazada a corticoides orales se relacionó con el aumento del riesgo de aparición de labio leporino, con o sin paladar hendido, en el recién nacido135. Pero este riesgo no se confirmó en un estudio reciente con 51.973 mujeres que habían usado corticoides (orales, inhalados, nasales y cutáneos) durante el primer trimestre de embarazo entre enero de 1996 y septiembre de 2008, y en el que no se encontró una asociación entre su uso y malformaciones congénitas, como el labio leporino con o sin paladar hendido136. En un estudio reciente (2014) de 83.043 mujeres primíparas realizado entre 1999 y 2009 en el norte de Dinamarca137 usando los registros del sistema nacional de salud, se recabó información de las prescripciones de corticoides sistémicos y las malformaciones congénitas aparecidas en las mujeres que los tomaron. Se identificaron 1.449 mujeres embarazadas (1,7%) que habían sido tratadas con corticoides inhalados u orales entre treinta días antes de la concepción y durante el primer trimestre. La aparición de labio leporino con o sin paladar hendido apareció solo en un caso (0,08%) de las que habían usado corticoides, y en 124 (0,2%) de las que no los habían tomado (OR 0,47; 95% CI: 0,07-3,34). La prevalencia de OR para el número de malformaciones fue de 1,2 (95% CI: 0,79-1,32). En este estudio no

se encontró evidencia de ninguna asociación entre el uso de los corticosteroides en el primer trimestre del embarazo y el riesgo de malformaciones congénitas en los recién nacidos. Confirmando un estudio previo comentado anteriormente136, con el uso de los corticoides sistémicos, si se siguen las guías para su indicación y dosificación, y una vez valorado el beneficio-riesgo para conseguir el control del asma de la embarazada, se observa que los riesgos potenciales conocidos son muy inferiores a los beneficios. Teofilina. Los estudios experimentales realizados en animales señalan que a dosis altas la teofilina produce malformaciones. Pero tanto en los estudios en animales como en humanos, es una medicación segura durante el embarazo si se mantienen los niveles en plasma entre 5 y 12 mcg/ml durante la gestación. El principal problema con esta medicación en mujeres embarazadas son los efectos secundarios digestivos120,138. Inmunoterapia. Un estudio reciente del uso de la inmunoterapia sublingual para ácaros o una mezcla de cinco alérgenos, en 185 pacientes embarazadas, confirma los resultados de otro de 1993, en el sentido de que es seguro el uso de esta terapia durante el embarazo, al igual que previamente se había demostrado segura la subcutánea106. Es recomendable no iniciarlas durante el embarazo. Los datos de los que actualmente disponemos, y anteriormente expuestos, sugieren que mejorar el control del asma durante el embarazo tiene un impacto importante en la salud de la madre y el feto o el recién nacido, ya que se disminuye hasta un 60% el riesgo de perder el control. Por ello, deben seguirse las guías de asma actualmente disponibles para el uso de la medicación que se considera segura (Tabla VI), con alguna pequeña variación en los escalones de tratamiento139 (Tabla VII).

Tabla VI. Categoría del riesgo de los fármacos usados durante el embarazo según la FDA153

Medicación

Categoría FDA Corticoides inhalados

Beclometasona

Budesonida

Ciclesonida

Fluticasona

Mometasona

Bromuro de ipratropio

B LABA

Formoterol

Salmeterol

C Antileucotrienos

Montelukast

Zafirlukast

Medicación

Categoría FDA

Omalizumab

B Corticoides sistémicos

Dexametasona

Hidrocortisona

Metilprednisolona

Prednisona

C SABA

Salbutamol

Terbutalina

Albuterol

Metaproterrenol

Categorías FDA Categoría B: No evidencia de riesgo en humanos. Estudios adecuados y controlados en embarazadas no demostrado aumento del riesgo de anormalidades fetales pese efectos adversos en animales, o, en ausencia de estudios adecuados en humanos en los estudios en animales, no se encontró riesgo para el feto. La posibilidad del daño del feto es remota pero posible. Categoría C: El riesgo aun no se ha podido descartar. Faltan estudios adecuados bien controlados en humanos y los realizados en animales han demostrado riesgo para el feto o son insuficientes para demostrar seguridad. Hay alguna posibilidad de daño fetal si el fármaco es administrado durante el embarazado, pero los beneficios potenciales pueden tener mayor peso que el riesgo potencial.

Tabla VII. Escalones recomendados para el tratamiento de mantenimiento del asma durante el embarazo154,155

Escalón

Medicación recomendada

Alternativa

Ninguna de mantenimiento

Dosis bajas de ICS1

Dosis bajas ICS + LABA2 o Dosis medias de ICS

Dosis ICS bajas + Montelukast*

Dosis medias ICS + LABA

Dosis medias ICS + Montelukast

Dosis altas de ICS + LABA

Dosis altas de ICS + LABA + Cort. O3

A demanda siempre

SABA4

Dosis altas de ICS + LABA + Omalizumab**

*Siempre y cuando la paciente estuviera controlada con esa medicación antes del embarazo y tras analizar riesgos/beneficios. ** Si la paciente estuviera siendo tratada y controlada en el momento de conocer el embarazo (no se ha demostrado riesgo en el estudio EXPECT en resultados preliminares). Analizar riesgos/beneficios de subir al siguiente escalón. ICS1: corticoide inhalados, LABA2: β2 adrenérgicos de acción larga, Cort. O3: corticoides orales. SABA4: β2 adrenérgicos de acción corta. Modificado de J Christian Wirchow 2012 y Paul O'Byrne 2013.

Debe tenerse en cuenta, cuando se propone un esquema terapéutico, que la valoración de los síntomas no es suficiente para ajustar el tratamiento durante el embarazo. Existe una hiperventilación fisiológica, incluso previamente al aumento de tamaño del útero, de un 19%, y que se va incrementando hasta un 50% al final de la gestación. Esto es percibido por el 75% de las gestantes como falta de aire en reposo o con medianos esfuerzos. Es por tanto obligado ajustar la medicación en base a la función pulmonar junto con los síntomas140. Por último, estudios recientes han observado que las mujeres asmáticas que habían realizado en el año anterior al embarazo una visita a urgencias o a su médico por mal control y habían usado dosis altas de SABA tuvieron más abortos espontáneos (OR ajustada 1,41; 95% CI: 1,33-1,49); según Blais et al., un óptimo manejo y control del asma en el periodo previo

al embarazo puede ser de gran importancia para prevenir el aborto espontáneo en mujeres asmáticas36.

4.2 FALSAS CREENCIAS, EDUCACIÓN Y CUIDADOS DEL ASMA EN EL EMBARAZO 4.2.1 Falsas creencias Durante el embarazo, las falsas creencias están muy arraigadas. Una de ellas, si no la principal, es la corticofobia, que está especialmente presente durante el primer trimestre de gestación. Su existencia hace que las mujeres prefieran medicinas alternativas o subestimen sus síntomas para justificar no tomar medicación. Las complicaciones que aparecen en la madre y el feto a causa del asma no controlada y las exacerbaciones (bajo peso al nacimiento, parto a pretérmino, preeclampsia, malformaciones o muerte del feto o materna)142 pueden ser percibidas como efectos secundarios de los corticoides inhalados, cuando se ha demostrado que los riesgos del asma mal controlada son muy superiores a los de las medicaciones recomendadas. Frecuentemente estos temores hacen que las mujeres tomen solo medicación de rescate cuando los síntomas afectan de manera significativa a su calidad de vida, favoreciendo la aparición de las complicaciones antes mencionadas143. El 44% de las mujeres embarazadas tienen miedo a tomar medicación por temor a que afecte al feto (que no crezca, malformaciones, etc.), lo que facilita la baja adherencia al tratamiento. Este tipo de conducta, potencialmente prevenible si se aborda de manera activa desde el momento en que la mujer desea el embarazo o este se inicia, es responsable de la mayoría de los casos de mal control y de las agudizaciones del asma143,144. Este mismo temor es compartido por los profesionales de la salud, como se verá más adelante, cuando es sabido que su uso reduce en un 75% la aparición de exacerbaciones145. Sorprende comprobar que el 42% de las asmáticas embarazadas creen que existen riesgos teratogénicos con los corticoides orales, y un 12% con los inhalados, pero que pocas (5%) perciben riesgos con los SABA143. El temor a los corticoides, principalmente a los orales, también existe entre los profesionales sanitarios. Cuando las asmáticas embarazadas acuden a urgencias por una crisis de asma 61

grave solo se pautan corticoides orales a un 41,2% de las mujeres embarazadas que cumplen criterios para su indicación144. Cydulka et al.146 encontraron que solo el 44% de las mujeres embarazadas recibían corticoides en el servicio de urgencias, comparadas con el 66% de las no embarazadas (n = 500; p = 0,0002). En la misma línea, en un estudio más reciente retrospectivo y actual, se repite el mismo hecho147: las asmáticas embarazadas (n = 123), cuando acudían a urgencias, a igualdad de gravedad de la crisis era menos probable que fueran tratadas con corticoides sistémicos (51%) que las no embarazadas (72%) (p = 0,001). El mal control del asma produce un aumento de las agudizaciones durante el embarazo, lo que ocurre en un 12,6% si el asma es leve, en un 25,7% si es moderada y en el 51,9% si es grave. El 6% de las agudizaciones precisan hospitalización para tratamiento144. Esta pérdida de control aumenta el riesgo de parto a pretérmino, preeclampsia y bajo peso del recién nacido. Por ello se requiere el seguimiento cercano de la embarazada, al mismo tiempo que se imparte un programa de educación148. En ocasiones, las falsas creencias están basadas en información confusa y errónea que las mujeres encuentran en Internet y que les hace tomar decisiones equivocadas, como suspender el tratamiento sin consultar al médico. Se deberá dirigir a la paciente hacia información confiable online. 4.2.2 Educación y cuidados del asma en el embarazo Los programas de educación en asma son un componente importante del manejo de la enfermedad y se ha demostrado que son efectivos en adultos para mantener el control de la misma. La falta de control del asma se correlaciona estrechamente con el nivel de conocimiento sobre la enfermedad, la medicación que usa el paciente, su habilidad para el manejo de inhaladores y su capacidad para detectar el deterioro del asma e intervenir de manera precoz para recuperar el control149,150. Durante el embarazo, las mujeres asmáticas y el feto corren el riesgo de complicaciones cuando el asma no está controlada. Murphy et al. comprobaron que un 40% de las asmáticas embarazadas no tenía una buena adherencia al tratamiento, el 16% realizaba la maniobra de inhalación con errores críticos y el 42% no tenía un conocimiento adecuado de su medica62

ción78,151. Un estudio que relaciona el grado de control del asma con las malformaciones congénitas demostró un incremento significativo (48%) del riesgo de cualquier malformación en las asmáticas embarazadas que habían tenido una exacerbación en el primer trimestre comparadas con las que no la habían tenido152. Por ello, la educación de la asmática en este periodo puede representar un importante beneficio como parte de los cuidados obstétricos. Un programa de educación debe ser entendido como un proceso progresivo en el tiempo y adaptado a cada persona y, en este caso, a una situación concreta como es el embarazo. Toda la información y las habilidades no pueden introducirse simultáneamente, de manera indiscriminada ni precipitada. Deben aprovecharse las visitas programadas o no programadas para impartirlo. Es posible que en algunos casos deba contemplarse que participe en esta actividad algún miembro de la familia. La justificación de la existencia de un programa específico durante el embarazo se basa en estudios recientes, como el de Lim et al., en el que se demuestra que las asmáticas embarazadas no tienen un soporte adecuado para el manejo de su enfermedad y que demandan intervenciones, educación y soporte para optimizar los resultados del embarazo y el periodo neonatal143. Es necesario establecer una buena comunicación profesional entre sanitario y paciente que haga posible alcanzar unos objetivos específicos y básicos durante la gestación con el fin de lograr un buen control y evitar agudizaciones. Para ello será necesario que el plan de educación durante el embarazo incluya unos puntos básicos para lograr un adecuado cumplimiento del tratamiento y alcanzar el autocontrol (Tabla VIII). Tabla VIII. Puntos básicos para mejorar la adherencia y conseguir el autocontrol Explorar las falsas creencias y con mayor hincapié en las más frecuentes durante este periodo, permitiendo que la paciente y su familia exprese sus miedos y preocupaciones. Intercambiar información con el fin de que la asmática embarazada esté en condiciones de aceptar realizar un tratamiento diario, aunque esté asintomática, y durante todo el embarazo. Hablar sobre lo que está dispuesta a hacer en lo referente al tratamiento preventivo y si desea autocontrol. Pactar en cada visita los objetivos y el esquema terapéutico, y revisar el plan de acción.

Estos deberán desarrollarse dentro del plan individualizado de manejo del asma a lo largo del embarazo (Tabla IX). Tabla IX. Plan individualizado de manejo del asma durante el embarazo Se recomienda una visita por trimestre y otra al mes del parto. Evaluar el control del asma en cada visita incluyendo los tests de función pulmonar. Realizar los controles/visitas necesarios hasta conseguir el control del asma. Identificar los factores de riesgo individual de mal control. Informar y establecer el diálogo sobre la evidencia actual en la seguridad para el feto y la paciente de los fármacos que utiliza tanto de rescate como de control. Comprobar la técnica de inhalación en cada visita. Si es necesario, mantener informado a su médico de familia y obstetra sobre las decisiones terapéuticas tomadas. Recordar a la paciente el posible efecto negativo de una crisis de asma sobre el feto. Reevaluar y ajustar el plan de acción (autotratamiento) para cuando el control del asma se pierde. Subir un escalón (hasta donde sea necesario) la medicación, si el asma no está controlado. Intentar bajar un escalón la medicación, si el asma permanece estable durante 3 meses Consejo antitabáquico.

4.3 CONCLUSIONES –– Los riesgos potenciales derivados del uso de la medicación habitual para controlar el asma de la mujer gestante son mucho menores que los derivados del mal control del asma. Deberán indicarse todos los fármacos necesarios e imprescindibles para alcanzar el control. –– Es preciso establecer en las asmáticas gestantes un programa de educación mínimo, con el fin de: a) eliminar la barrera que impida una buena adherencia al tratamiento, como son 64

los habituales temores y creencias erróneas acerca del uso de los fármacos en este periodo; b) instruirlas en el manejo de su sistema de inhalación; y c) enseñarles a detectar el inicio de la pérdida de control de su asma. –– Deberán facilitarse las pautas de autotratamiento si la paciente lo acepta. –– Es recomendable hacer un seguimiento de la paciente mediante el uso rutinario de un cuestionario de síntomas y función pulmonar (al menos una espirometría) en cada visita. –– Las visitas serán frecuentes hasta conseguir el control del asma. Posteriormente, como mínimo deberá programarse una visita en el segundo y en el tercer trimestre, y otra al mes del parto. –– El consejo antitabáquico reviste especial importancia durante el embarazo.

5. Exacerbaciones del asma durante el embarazo: prevalencia, factores de riesgo y tratamiento

5.1 INCIDENCIA DE LAS EXACERBACIONES ASMÁTICAS DURANTE EL EMBARAZO Como se ha visto en capítulos anteriores, el embarazo conlleva unas modificaciones fisiológicas y mecánicas que, a priori, predisponen a las pacientes con asma a un número mayor de exacerbaciones. En un metaanálisis realizado a partir de series retrospectivas de pacientes vistas en consultas de obstetricia, Juniper y Newhouse156 observaron que durante el embarazo alrededor de un tercio de las mujeres asmáticas empeoraban, otro tercio no cambiaba y el tercio restante mejoraba. Esta regla de los «tres tercios» ha permanecido como orientación general, aunque no siempre se ha visto corroborada en estudios de tipo prospectivo y, de cualquier modo, siempre deben tenerse en cuenta otros factores, como la gravedad previa del asma. Estos mismos valores habían sido ya referidos en dos estudios clásicos. El primero fue el trabajo de Gluck et al.157 en 1977 sobre 1.087 asmáticas embarazadas, donde se observó que un 23% de ellas empeoraban. En el segundo trabajo, la serie de Schaltz et al.158, de 330 pacientes embarazadas un 35% empeoraron, un 28% mejoraron y un 33% no cambiaron; curiosamente, un 8% de las mujeres que creían que su asma mejoraba habían tenido una exacerbación, mientras que en el grupo de mujeres que creían que su asma no cambiaba, un 17% había ido a urgencias. No obstante, estos datos se obtuvieron en base a cuestionarios y a la valoración de cambios en la medicación y no nos sirven probablemente para conocer la incidencia real. En general, los estudios de cohortes prospectivas muestran que un 5,85% (95% CI: 2,4-8,2) de pacientes embarazadas con asma tiene una exacerbación que requiere hospitalización, valores muy similares a los de la población general y a los recogidos en otros estudios de 66

naturaleza retrospectiva utilizando cohortes históricas (6,8%; 95 CI: 6-43). Estos índices se ven incrementados hasta un 20% si se amplían a todas las exacerbaciones que requieren tratamiento médico. En un estudio de 504 pacientes finlandesas reclutadas durante un periodo de diez años, la incidencia de hospitalización por exacerbación asmática durante el embarazo fue del 9,3%154. En la serie de Schaltz et al.68, de 1.739 mujeres asmáticas controladas en clínicas obstétricas la incidencia fue del 5,1%. Algunos estudios observacionales mostraban registros más altos, del 28-36%, probablemente condicionados por sesgos de selección al seguir solo a pacientes con asma más grave o de control hospitalario. Una de las fuentes más utilizadas en los análisis de prevalencia del asma la constituye el National Health Interview Survey (NHIS), un estudio de corte transversal en el que se incluyen cuestiones sobre la presencia de asma diagnosticado por su médico, crisis de asma y visitas a urgencias. Desde 1997 hasta 2003, se incluyeron preguntas a mujeres de 18 a 49 años sobre la existencia o no de embarazo. En este estudio, la prevalencia anual de exacerbaciones referidas por las pacientes embarazadas con asma era del 4,1% (95% CI: 3,4-5,1), es decir, que durante todo el periodo un 38,5% de pacientes asmáticas habían tenido una crisis en el último año. La prevalencia era mayor entre mujeres jóvenes, no casadas, con un 7,1% (95% CI: 5-10), frente al 3,1% (95% CI: 2,4-4,0), o con menores recursos económicos. Con respecto a las visitas a urgencias la prevalencia anual estimada era del 1,6% (95% CI: 1,2-2,2), con una prevalencia del periodo del 38,7%. Cuando se compararon los datos del año anterior al embarazo con lo ocurrido durante el mismo, se observó que mientras que un 11% habían tenido una crisis antes del embarazo (el 2% con hospitalización), solo un 6,7% requirieron tratamiento urgente durante el embarazo y un 1,6% habían necesitado hospitalización. Por el contrario, solo un 4,8% de mujeres asmáticas estables antes del embarazo requirieron hospitalización o visita a urgencias. Estos datos, de alguna manera, vienen a contradecir la idea de que en el embarazo existe un mayor riesgo de exacerbaciones asmáticas, ya que la incidencia es similar con respecto a la población de asmáticas no embarazadas. De hecho, existe en muchos estudios una falsa percepción sobre el empeoramiento del asma, como se vio anteriormente en el trabajo de Schaltz et al.158.

Con respecto al periodo gestacional de más riesgo, la mayoría de trabajos coinciden en que el segundo trimestre es en el que más frecuentemente se producen las exacerbaciones. Ya desde los primeros trabajos2, se refiere una distribución normal, con una media en torno al sexto mes, y pocos o ningún episodio antes del cuarto. En las series prospectivas posteriores, tanto en mujeres finlandesas159 —donde la mayoría de exacerbaciones ocurrían entre las 17 y 24 semanas (media de 20,8)— como en el trabajo de Murphy161 se describe una distribución normal entre las 9 y las 34 semanas (media de 25). En el trabajo de Schatz et al.158 las pacientes que sufren empeoramiento del asma durante el embarazo tienen los síntomas más graves durante las semanas 24-36, y estos síntomas disminuyen significativamente durante las cuatro últimas semanas del embarazo. En general, pues, todos coinciden en que los primeros meses y el último mes del embarazo suelen ser poco proclives a presentar más crisis.

5.2 FACTORES DE RIESGO PARA PRESENTAR EXACERBACIONES 5.2.1 Gravedad La gravedad basal de la enfermedad, independientemente del control sintomático, constituye el principal factor de riesgo para las exacerbaciones durante el embarazo. En un estudio prospectivo68 de seis años de duración de una cohorte de 1.739 mujeres asmáticas embarazadas se observó que un 50% tenían un asma de grado ligero, un 46,8% un asma de grado moderado y un 3% tenían asma grave de acuerdo con los criterios de la NAEEP. El índice de exacerbaciones, que incluía tanto las hospitalizaciones como las visitas a urgencias que habían requerido esteroides orales, era significativamente diferente entre los grupos: un 52% en las asmas graves, un 25,7% en las de grado moderado y un 12,5% en las leves. Estos valores no se veían modificados según que la clasificación de gravedad se estableciese por necesidad de medicación o por función pulmonar y síntomas, lo que indicaba, según los autores, que los pacientes con síntomas graves definidos por la necesidad de medicación debían ser considerados de igual riesgo independientemente de su función. En un estudio muy similar161, en Australia, de 149 pacientes incluidas de forma prospectiva de 1997 a 2003, se registraron 53 exacerbaciones (36%), de las cuales un 8,2% requirieron 68

ingreso hospitalario y el resto requirieron tratamiento con esteroides orales (15,8%) o tuvieron visitas no programadas por culpa del asma (26%). Si se analizaba por situación de gravedad basal, al igual que en el estudio anterior, un 65% (95% CI: 52-78,6) correspondían a asmas graves, frente a un 47% (95% CI: 30,3-63,8) de asmas moderadas. Otro aspecto es haber tenido una exacerbación asmática en el año anterior al embarazo. Los resultados obtenidos a partir del registro de médicos de atención primaria en el Reino Unido148 de mujeres embarazadas durante el periodo 2000-2008, mostraban que sobre una muestra de 17.184 mujeres embarazadas con asma, el porcentaje de exacerbaciones aumentaba con el nivel de gravedad (1% en asma leve, 4,8% en asma moderada y 8% en asma grave). La clasificación de gravedad se establecía en función del tratamiento prescrito. Al comparar el riesgo de exacerbación asmática con respecto al año anterior estratificado según nivel de gravedad, no se observaron diferencias si se consideraba la exacerbación como hospitalización o visita médica. Sin embargo, si se consideraba la exacerbación como necesidad de añadir esteroides orales, no solo no aumentaba, sino que se observaba una reducción de estos eventos. En este estudio, en general, para todos los niveles de gravedad el riesgo de padecer una exacerbación fue mayor entre aquellas mujeres que ya habían tenido una exacerbación en el año anterior al embarazo (RR 5,7%; 95% CI: 4,5-7,2). 5.2.2 Adherencia a la medicación Como se ha comentado en otros capítulos, el embarazo se asocia frecuentemente a una infrautilización de la medicación, fundamentalmente en lo que se refiere a esteroides inhalados, como consecuencia del miedo a los efectos secundarios. Esta infrautilización puede llegar a ser de hasta el 44% de las pacientes. En el estudio de Stenius-Aarniala et al.145, el riesgo relativo de tener una crisis asmática durante el embarazo en pacientes tratadas con esteroides inhalados era de un 22% (95% CI: 11-44) frente a las no tratadas, es decir, una reducción del 75%. En la serie británica148, el 19,4% redujo su tratamiento durante el primer trimestre, si bien no se pudieron encontrar diferencias con respecto a las exacerbaciones.

5.2.3 Infecciones virales Al igual que en las pacientes no embarazadas, las infecciones virales constituyen una de las causas más frecuentes de exacerbaciones. Se estima que un 35% de las mujeres embarazadas con asma tienen una infección respiratoria, frente al 5% de mujeres no embarazadas sin asma. En un estudio de 294 pacientes embarazadas ingresadas durante el periodo de máxima infección gripal, Hartert et al.162 observaron que la presencia de asma aumentaba el riesgo de hospitalización por causa respiratoria en un 59,73 por mil (OR 10,63; 95% CI: 8,18-13,83) si se comparaba con mujeres embarazadas sin asma. La mayoría de mujeres (82,5%) con una hospitalización tenían un antecedente de otro ingreso por causa respiratoria en los seis meses anteriores, frente a solo el 5,4% de la población de control (OR 59,58; 95% CI: 43,56-81,48). Durante la pandemia por virus H1N1163 los datos de EE.UU. mostraron que tanto el asma como el embarazo eran un factor de riesgo diez veces mayor de ingreso por infección vírica. En un estudio comparativo164 con 168 pacientes asmáticas embarazadas y 117 controles, hasta un 71% de las primeras refirieron haber tenido como factor precipitante una infección catarral vírica, frente al 46% en la población no asmática (RR: 1,83). Si se preguntaba por episodios repetidos, un 33%, frente al 16% en no asmáticas, referían más infecciones de repetición. El riesgo relativo permanecía mayor (1,77; 95% CI: 1,30-2,42) incluso después de ajustar por el índice de masa corporal y la presencia de atopía. No obstante, cuando se analizaron estos datos mediante la determinación de PCR para rinovirus, el riesgo no era significativamente mayor en las pacientes embarazadas (1,18; 95% CI: 1,03-1,34), por lo que, a pesar de lo referido en los cuestionarios, estos valores hay que confirmarlos. Del mismo modo, un tercio de pacientes con infección vírica confirmada por PCR tuvieron una exacerbación asmática durante la infección. En el estudio anterior, las pacientes asmáticas con exacerbaciones tenían síntomas más graves que las no asmáticas. Este hecho también ha sido corroborado en los estudios durante la pandemia por virus H1N1, donde las pacientes asmáticas embarazadas tenían un riesgo mayor de síntomas más graves. Las causas de esta predisponibilidad no están claras. Algunos investigadores165 proponen que durante el embarazo se produce una reducción en la liberación de interferón, lo que aumenta la susceptibilidad a las infecciones. 70

5.2.4 Tabaquismo El tabaquismo, que sorprendentemente aumenta en mujeres embarazadas, es un factor de riesgo maternofetal conocido e interfiere en el desarrollo futuro de asma en los niños. De la misma manera, el riesgo de exacerbaciones aumenta en mujeres asmáticas embarazadas que fuman, un 19%, frente al 11% en las no fumadoras. En un estudio reciente76, prospectivo, comparativo de 80 mujeres embarazadas con asma y 46 embarazadas sin asma, se observó que la frecuencia de fumadoras activas era mayor (34% frente al 15%). La media de exacerbaciones era de dos en fumadoras activas y exfumadoras, frente al 1,5 en no fumadoras. Las exacerbaciones, además, eran más graves en las mujeres asmáticas fumadoras. Otros estudios han observado un número mayor de alteraciones en el sueño en pacientes asmáticas fumadoras y un mayor riesgo perinatal tanto en tabaquismo activo como en pasivo166. 5.2.5 Atopía En el trabajo de Stenius-Aarniala et al.145, las pacientes embarazadas con asma fueron divididas en atópicas (62%), según prick o IgE, y no atópicas (38%). Las pacientes no atópicas tenían un índice mayor de exacerbaciones e ingresos hospitalarios. Sin embargo, la mayoría de las asmas más graves (59%) pertenecían a este grupo. 5.2.6 Diferencias socioeconómicas y raciales Algunos estudios, como el llevado a cabo por Carroll et al.167, han examinado las diferencias en la prevalencia de exacerbaciones asmáticas según el nivel económico o social, así como según diferencias raciales. En una cohorte de 4.215 asmáticas (4%) de una muestra de 112.171 mujeres embarazadas, observaron que las mujeres de raza negra tenían un riesgo 1,35 veces mayor (95% CI: 1,14-1,65) de recibir esteroides, 1,89 veces más de acudir a urgencias o 1,73 más (95% CI: 1,34-2,24) de ser hospitalizadas. En total, el 6,3% de las mujeres fueron hospitalizadas por asma. Estas diferencias son explicables por diferencias socioeconómicas, si bien en el estudio de Carroll el acceso a los cuidados sanitarios es similar en ambos grupos y la utilización de esteroides inhalados y el seguimiento de planes de autoprescripción era menor en mujeres de raza negra. De hecho, el porcentaje de mujeres 71

negras con asma (2,7%) era inferior al de la población blanca (4,7%), lo que indica de alguna manera la falta de identificación de problemas de salud en el primer grupo. 5.2.7 Obesidad La obesidad es un factor de riesgo para múltiples enfermedades en el embarazo, como la diabetes, la preeclampsia o el asma. Hendler et al.168 demostraron un incremento en el riesgo de exacerbaciones asociado a la obesidad. En una muestra amplia de 1.812 mujeres embarazadas con asma de distinta gravedad y 867 embarazadas no asmáticas, la proporción de mujeres obesas (índice de masa corporal - IMC > 30) era mayor en mujeres con asma si se comparaba con los controles (30,7% y 25,5%). Un 32% de las mujeres con asma moderada-grave y un 29,2% de las de asma leve eran obesas. Después de ajustar por diferentes variables, la obesidad era un factor de riesgo de exacerbación del 1,3 (95% CI: 1,1-1,7). Sin embargo, no lo eran otros indicadores de gravedad, como la toma de esteroides. Las mujeres con asma que necesitaron hospitalización por exacerbación tenían un IMC mayor que las asmáticas que no ingresaron. De forma contraria, la obesidad, y no el asma, estaba asociada con un número mayor de complicaciones no respiratorias, como la diabetes o la preeclampsia. No había, sin embargo, diferencias en el porcentaje de mejoría o empeoramiento entre pacientes asmáticas obesas o no obesas. 5.2.8 Otros factores Otras condiciones que guardan relación con la fisiología del embarazo, como la mayor prevalencia de rinitis o el reflujo gastroesofágico, también contribuyen a un mayor número de exacerbaciones.

5.3 TRATAMIENTO DE LA EXACERBACIÓN ASMÁTICA DURANTE EL EMBARAZO El manejo y tratamiento de la exacerbación del asma durante el embarazo persigue el doble objetivo de mejorar la función y el intercambio gaseoso tanto en la madre como en el feto. En líneas generales, el tratamiento difiere poco del tratamiento en no embarazadas, salvo que los requisitos de oxigenación, en este caso, han de ser mayores para favorecer un buen 72

transporte placentario, lo que obliga a una monitorización fetal más estrecha. En la Figura 6 se muestra el algoritmo propuesto de manejo de la exacerbación, adaptado de la Guía Española de Manejo del Asma (GEMA)169. En primer lugar, hay que realizar el diagnóstico diferencial de cualquier episodio de disnea aguda en el embarazo y, una vez establecido el diagnóstico de crisis asmática, evaluar la gravedad de la crisis. En el diagnóstico diferencial de pacientes embarazadas con disnea súbita, deberemos tener en cuenta, en función de la cronología y los factores de riesgo, la posibilidad fundamentalmente del tromboembolismo pulmonar, el embolismo del líquido amniótico o el edema cardiogénico. Una vez descartados estos, el inicio y la valoración de la exacerbación se deben hacer lo más rápido posible, con métodos objetivos. Tras descartar los signos o síntomas que nos indiquen un riesgo vital, se procederá a la obtención de una gasometría arterial y a la medición del flujo espiratorio máximo (FEM). En la evaluación del intercambio gaseoso hay que tener en cuenta que los límites permitidos de acidosis y alcalosis deben ser más estrechos que en no embarazadas. La alcalosis respiratoria empeora la hipoxia fetal, mientras que la acidosis materna puede dar lugar a una incapacidad del feto para eliminar el anhídrido carbónico si el gradiente entre la arteria umbilical fetal y venoso maternal está disminuido. Es conocido que conforme el embarazo progresa, la PaCO2 normal disminuye hasta 27-32 mmHg, por lo que una PaCO2 mayor de 35 mmHg durante la exacerbación asmática es indicativa de fallo ventilatorio. Como medida general es conveniente que en todos los embarazos de más de 23 semanas y exacerbaciones moderadas o graves se instauren medidas de monitorización fetal y tratamiento conjunto con especialistas de obstetricia. Si hay signos de sufrimiento fetal o existe hipercapnia refractaria, se aconseja su tratamiento en la unidad de cuidados intensivos. Esta indicación existe, además de si hay necesidad de intubación o VMNI, para aquellos casos con un FEM < 25% a pesar del tratamiento.

Tratamiento I

Evaluación I

Figura 6. Algoritmo propuesto de manejo de la exacerbación Evaluación inicial del nivel de gravedad (ESTÁTICA) (Anamnesis, exploración física, FEV1 o FEM, SaO2 y otros según indicación)

Crisis leve FEM o FEV1 ≥ 70%

- Salbutamol 2,5 mg NEB c/20 min o 4 pulsaciones IDM c/15-20 min

Crisis moderada-grave FEM o FEV1 < 70% o SaO2 < 95%

- Oxígeno para mantener SaO2 > 95% - Salbutamol (2,5 mg) + Ipratropio (0,5 mg) nebulizado o 4 puffs cada 10 min - Hidrocortisona IV 200 mg o Prednisona 20-40 mg VO - Considerar corticoides inhalados - Gasometría arterial si FEM < 50% - Monitorización fetal si > 23 semanas

Signos de riesgo vital Sufrimiento Fetal PaCO2 > 42 mmHg - Oxígeno para mantener SaO2 > 95% - Salbutamol + Ipratropio nebulizado - Esteroides IV - Considerar intubación orotraqueal - Si 23-24 semanas dar esteroides y considerar cesárea

Decisión y tratamiento II

Evaluación II

Ingreso en UCI / Aviso Obstetricia Evaluación de la respuesta al tratamiento (DINÁMICA) (FEV1 o FEM c/30 min, SaO2 clínica) Buena respuesta (1-3 h) FEV1 o FEM > 60% , SaO2 > 95% estable Asintomática ALTA

Mala respuesta (1-3 h) FEV1 o FEM < 60% inestable Sintomático HOSPITALIZACIÓN EN PLANTA NEUMOLOGÍA/OBSTETRICIA

- Prednisona VO 40-60 mg 7-10 d - GCC inhalados y agonistas-ß2 de larga duración y rescate - Plan de acción escrito - Alta conjunta con Obstetricia para asegurar normalidad fetal - Concertar cita de control

- Oxígeno para mantener SaO2 > 95% - Salbutamol 2,5 mg + Ipratropio 0,5 mg NEB c/4-6 h - Hidrocortisona IV 100-200 mg c/6 h o Prednisona 20-40 mg VO c/12 h - Considerar Sulfato Mg IV o Heliox - Si > 23 semanas, vigilancia obstetricia y valorar sufrimiento fetal

La exacerbación leve o moderada (FEM > 50% y Sp02 > 95%) sin factores de riesgo debe tratarse con β2 adrenérgicos de acción rápida, bien sea con dispositivos presurizados o con nebulizadores, aumentando asimismo la dosis de esteroides inhalados. Al cabo de una hora debe realizarse una nueva evaluación dinámica, y si la paciente permanece estable y no hay factores de riesgo de empeoramiento, puede ser dada de alta con tratamiento con β2 adrenérgicos y esteroides inhalados, a los que se añadirá una tanda de esteroides orales. La paciente debe tener un plan de tratamiento escrito y normas de actuación. Debe ser controlada por su obstetra y su neumólogo en el plazo de una semana a quince días. En caso de respuesta incompleta o si el FEM es inferior al 50% hay que administrar β2 adrenérgicos y anticolinérgicos de acción rápida, así como oxigenoterapia con una fracción inspiratoria de oxígeno suficiente para conseguir una Sp02 > 95%. En las crisis moderadas o graves también se administrarán esteroides sistémicos. En estas pacientes, como se dijo anteriormente, hay que valorar continuamente la situación fetal. Aunque existe preocupación por la utilización de fármacos durante el embarazo, es preceptivo que se trate de forma adecuada la crisis para evitar el sufrimiento fetal. No existe ninguna contraindicación ni riesgo fetal en la utilización repetida de β2 adrenérgicos, bien sea salbutamol o terbutalina, por lo que debe ser el tratamiento de elección. En casos más graves se puede administrar terbutalina por vía subcutánea o intravenosa, pero no se recomienda utilizar adrenalina, por su efecto vasoconstrictor uterino y placentario. De la misma manera, tampoco existe ningún impedimento, en caso de exacerbaciones más graves o respuestas incompletas, a la utilización de otros broncodilatadores, como la aminofilina o el sulfato de magnesio. Tampoco existe, por supuesto, contraindicación para la administración de esteroides por vía intravenosa. Así mismo, se puede hacer inhalar en las crisis más graves una mezcla de oxígeno y helio (héliox), con el fin de disminuir las resistencias al flujo aéreo. El héliox es un gas inerte que no atraviesa la barrera placentaria y no tiene efectos tóxicos sobre la madre o el hijo. El sulfato de magnesio pertenece a la categoría A, es decir, aquellos en los que no se han demostrado efectos teratogénicos. Tras el tratamiento inicial, tal como se observa en la Figura 6, debemos continuar con la evaluación dinámica de la respuesta clínica y funcional al cabo de 30-60 minutos y durante 1-3 75

horas. En caso de no haber mejoría, se puede seguir con broncodilatadores nebulizados. Una vez estabilizada la paciente procederemos a evaluar si es dada de alta (FEM > 50%, ausencia de factores de riesgo y Sp02 > 95%) o bien a su ingreso. En caso de alta, al igual que antes, daremos normas escritas de control, esteroides orales e inhalados y control médico. En caso de ingreso, hay que valorar la salud fetal y realizar evaluación conjunta con especialistas de obstetricia. A pesar de todo, existe una escasez de estudios apropiados que demuestren la validez de estas recomendaciones en asmáticas embarazadas, comprensible porque esta población no suele ser incluida en los ensayos clínicos. Hasta el momento solo existen dos ensayos clínicos randomizados sobre el tratamiento durante la exacerbación. En el estudio de Wendel et al.170, 84 pacientes fueron randomizadas durante el ingreso por exacerbación en dos grupos: uno de ellos recibió broncodilatadores y metilprednisolona, y el otro broncodilatadores, metilprednisolona y aminofilina. No se observaron diferencias entre ambos grupos con respecto al tiempo de hospitalización, si bien las pacientes tratadas con aminofilina presentaban más efectos secundarios. Al alta fueron nuevamente randomizadas en dos grupos, uno de ellos con β2 adrenérgicos y metilprednisolona oral y el otro con lo mismo más corticoides inhalados. En el grupo tratado con esteroides inhalados al alta se observó una reducción de los ingresos del 55%. El segundo estudio120 corresponde a un ensayo de doble ciego y placebo, controlado y randomizado, en el que se compara beclometasona inhalada y teofilina en pacientes con asma. Al igual que antes, no se observaron diferencias en la tasa de exacerbaciones, pero un número mayor de pacientes presentaron efectos secundarios con la teofilina. El tratamiento de las exacerbaciones más graves que requieren ingreso en la UCI requiere también algunas consideraciones. En la serie de Cydulka et al.171, el 1,6% de pacientes embarazadas con exacerbación asmática fueron ingresadas en la UCI. Al igual que en las exacerbaciones en no embarazadas, existe indicación de intubación si hay deterioro en el nivel de conciencia, hipoxemia progresiva y obviamente en caso de parada cardiorrespiratoria. En el caso de embarazadas también es indicación la presencia de frecuencia respiratoria por encima de 35 por minuto, la elevación de la PaCO2 por encima de 42 mmHg y la aparición de fatiga maternal progresiva.

En algunas pacientes, la ventilación mecánica no invasiva (VMNI) puede ser una alternativa mientras los esteroides y la medicación broncodilatadora hacen efecto. Sin embargo, no existe mucha experiencia publicada, y en situaciones de estrés la VMNI no se tolera bien. En el embarazo, además, se suma el empeoramiento por la distensión gástrica secundaria a la VMNI en un abdomen ya de por sí con dificultades mecánicas. En los casos que requieran intubación y ventilación mecánica (VMI), es preferible la intubación oral sobre la nasal, por las dificultades que entraña el paso por la mucosa nasal congestionada que acompaña al embarazo. De la misma manera, dado que en el embarazo existe un aumento fisiológico en el consumo de oxígeno y una disminución de la capacidad residual funcional, se aconseja reducir al máximo el tiempo de relajación y apnea previo a la intubación. No es extraño, al estar disminuida la reserva de oxígeno, observar valores alarmantes de hipoxemia durante la intubación. Se debe administrar oxígeno con FiO2 del 100%, evitando la alcalosis respiratoria y la aerofagia secundaria a su administración. Los protocolos de relajación deben utilizar bloqueantes rápidos, como el rocuronio, y una sedación con etamina o ketamina. Debemos ser muy cuidadosos y evitar la ventilación con presiones altas, por el mayor riesgo de barotrauma. En general, se recomienda ventilar con un volumen corriente entre 6-8 ml/kg, frecuencia de 8 a 12 respiraciones y una presión inspiratoria máxima de 100-120 l/min. La presión plateau alveolar ideal debería estar en torno a 30 mmHg. En asmáticas embarazadas hay que ser más cuidadoso con la modalidad de ventilación con hipercapnia permisiva, dado el alto riesgo de sufrimiento fetal. A partir de la semana 23, si la paciente no responde de forma adecuada al tratamiento broncodilatador y a la ventilación, es preferible administrar esteroides para aumentar la madurez fetal y realizar la cesárea. Esta técnica, además de asegurar la supervivencia fetal, mejora la crisis asmática al disminuir la presión diafragmática y el consumo de oxígeno. Al eliminar el shunt placentario, que supone el 20-30% de reducción del intercambio gaseoso, nos permite ya realizar una ventilación con volúmenes bajos e hipercapnia permisiva. En el tratamiento al alta después de una crisis es importante recalcar la necesidad de un plan de autotratamiento y la indicación de continuar con esteroides. Existe una predisposición a dar menos esteroides tras la crisis, lo que justifica que las mujeres embarazadas tengan un riesgo hasta tres veces mayor de repetirla147,172. La reducción en el número de pacientes tratadas con esteroides, tanto durante el ingreso como al alta, no guarda siempre relación 77

con la gravedad de la crisis ni el trimestre del embarazo147. En este estudio se observó que durante la crisis, salvo los esteroides, el número y dosis de broncodilatadores administrados fue similar para cada nivel de gravedad. A pesar de ello, el 9,7% de pacientes embarazadas (frente al 2,5% de no embarazadas) requirieron reingreso dentro de los quince días del alta. Desgraciadamente, no fue posible en este estudio demostrar relación alguna con la administración de esteroides, probablemente por el pequeño tamaño de la muestra. En resumen, pues, el tratamiento de la exacerbación asmática en embarazadas difiere poco en líneas generales del manejo en condiciones normales. El control más exhaustivo sobre la oxigenación fetal y el posible sufrimiento es el eje diferenciador que va a requerir monitorización más estrecha, evaluación conjunta con obstetricia y neonatología y parámetros diferentes de evaluación. El miedo a utilizar esteroides o broncodilatadores debe ser erradicado, no solo de las crisis más graves, algo que ya se hace, sino también de las crisis más leves, siempre que sea necesario y sobre todo al alta.

5.4 CONCLUSIONES –– Alrededor de un 6-10% de pacientes asmáticas embarazadas tienen una exacerbación que requiere atención médica durante el embarazo. –– La mayoría de exacerbaciones asmáticas tienen lugar al final del segundo trimestre del embarazo. –– Los principales factores de riesgo para tener una exacerbación asmática durante el embarazo son la gravedad previa, la discontinuidad en el tratamiento, la obesidad y el tabaquismo. –– El manejo de la exacerbación asmática debe tener en cuenta el doble objetivo de asegurar la oxigenación fetal y la salud de la madre. –– No existe ninguna limitación a la utilización de esteroides y broncodilatadores durante el tratamiento de la exacerbación en el embarazo. –– Durante la exacerbación grave, debe monitorizarse la función fetal y tratarse de forma conjunta por neumólogos y especialistas en obstetricia.

6. Medidas terapéuticas durante el parto en pacientes con asma

6.1 CAMBIOS FISIOLÓGICOS MATERNOS EN EL SISTEMA RESPIRATORIO DURANTE EL EMBARAZO, PARTO Y POSPARTO Los cambios en el sistema respiratorio se inician a partir de la cuarta semana de embarazo. La ventilación minuto aumenta aproximadamente en un 50% en el embarazo a término en relación con los valores normales. Este incremento se debe al aumento del volumen corriente (40%) y, en menor grado, al de la frecuencia respiratoria (15%). La ventilación alveolar aumenta enormemente, ya que el volumen corriente se eleva sin sufrir ningún cambio en el espacio muerto anatómico. En el embarazo a término, la pCO2 está disminuida, ya que el aumento de la concentración de progesterona durante este periodo reduce el umbral del centro respiratorio medular frente al dióxido de carbono. En el embarazo a término también se produce una disminución de la capacidad funcional residual (CFR) del volumen de reserva espiratorio y del volumen residual. Estos cambios están relacionados con el desplazamiento superior del diafragma por el tamaño aumentado del útero grávido. Aun en presencia de la elevación del diafragma, la capacidad pulmonar total no varía, ya que se compensa con un aumento de la circunferencia del tórax. Además de estos cambios en los parámetros respiratorios, existen algunos cambios estructurales: la membrana mucosa respiratoria se vuelve más vascularizada, edematosa y friable173. 6.1.1 Implicaciones clínicas La disminución de la CFR y del consumo de oxígeno puede provocar la aparición de una hipoxia materna rápida. El descenso de la CFR, el aumento del volumen minuto y la dis-

minución de la concentración alveolar mínima (CAM) hacen que las embarazadas sean más susceptibles a los anestésicos inhalados en comparación con las mujeres no embarazadas. Debido al aumento del edema, la vascularización y la fiabilidad de la membrana mucosa, se debe intentar evitar la intubación nasal en las embarazadas, y en la intubación oral deben utilizarse tubos endotraqueales más pequeños. Durante la primera fase del parto, si no se consigue el alivio del dolor, la hiperventilación producida puede reducir la PaCO2 materna hasta valores de 18 mmHg y, consecuentemente, provocar una acidosis fetal. En la segunda etapa del parto, la PaCO2 aumenta ligeramente y puede permanecer alrededor de los 25 mmHg. La alcalosis materna asociada a una disminución de la PaCO2 secundaria a hiperventilación por el dolor del parto provoca una acidosis fetal, ya que: a) disminuye la perfusión uteroplacentaria (con una reducción significativa de la PaCO2 materna), y b) aparece un desplazamiento hacia la izquierda de la curva materna de disociación de oxígeno. La disminución de la CFR reduce el tiempo para la desnitrogenización. Sin embargo, debido a la disminución de la CFR y al aumento en la demanda de oxígeno, las embarazadas rápidamente sufren una hipoxia cuando están apneicas. Todos los parámetros respiratorios vuelven a los valores normales de seis a doce semanas tras el parto173.

6.2 VALORACIÓN PREOPERATORIA DE LA PARTURIENTA CON ASMA Una anamnesis detallada y dirigida es muy útil para valorar a la parturienta asmática (Tabla X). No obstante, durante una crisis aguda evidentemente el tratamiento tiene prioridad sobre la obtención del interrogatorio174. En el examen físico, el aspecto general (taquipnea, cianosis y fatiga notorias) orienta hacia insuficiencia respiratoria inminente. El uso cada vez mayor de los músculos accesorios y el aleteo nasal orientarían hacia una dificultad respiratoria en empeoramiento. Hay que poner especial atención en la capacidad de la paciente para conversar. La taquicardia es una respuesta compensadora al estrés y la hipoxia; la bradicardia puede preceder al paro cardíaco de origen hipóxico. Un descenso de la frecuencia cardíaca de 15 latidos por minuto o más con la inspiración (pulso paradójico) es una indicación inespecífica de un ataque grave. La temperatura alta nos orientaría hacia una infección aguda. 80

Tabla X. Interrogatorio pertinente en parturientas con exacerbación aguda de asma

Ataques previos

Número Intensidad Duración

Visitas previas al servicio de urgencias

Número La más reciente

Necesidad previa de intubación y ventilación mecánica Evolución del asma en embarazos previos Tratamiento actual

Medicamentos Cumplimiento terapéutico

Factores precipitantes conocidos Exposiciones ambientales Infección reciente o recurrente de la parte alta de las vías respiratorias Problemas pulmonares o cardiacos coexistentes

En cuanto a las exploraciones complementarias, existen algunos datos que nos podrían ayudar a realizar un correcto diagnóstico diferencial. Una analítica completa con alteraciones en los reactantes de fase aguda podría orientarnos hacía una infección aguda. Se debería realizar además un cultivo y tinción de Gram de esputo. La realización de una radiografía de tórax nos ayudaría a buscar cualquier proceso infeccioso subyacente agudo, hiperinsuflación, neumotórax o neumomediastino. Finalmente, es muy importante la extracción de una gasometría arterial, que puede ser trascendental para valorar la gravedad del proceso, siendo necesario recordar que durante el embarazo normal cambian ligeramente los valores de los gases arteriales, de tal forma que mostrarán de manera uniforme una hipoxemia; por ende, este parámetro no es tan útil como el pH y la presión arterial de dióxido de carbono. Si durante el embarazo o el periodo periparto la paciente tiene alcalosis y PaCO2 más baja de lo normal (32 mmHg), la exacerbación se podría considerar como leve. Si el pH y la PaCO2 son normales el ataque tendría que ser considerado más grave. La acidosis y la hipercapnia

orientarían hacia una insuficiencia respiratoria inminente, en especial combinada con una PaO2 de menos de 60 mmHg174.

6.3 ASMA DURANTE EL PARTO Las exacerbaciones asmáticas durante el parto son raras y solo aproximadamente entre un 10% y un 20% de mujeres van a desarrollar una exacerbación de su enfermedad durante este periodo174. Las exacerbaciones en ese momento se deben presumiblemente a la liberación natural de esteroides endógenos y epinefrina asociados al estrés del parto. Aunque la ventilación por minuto aumenta desde un valor inicial de 9 l/min hasta incluso 20 l/min, el asma tiende a permanecer quiescente durante la dilatación175. De cualquier forma, la medicación habitual para el asma debe seguir siendo administrada durante el periodo del parto176.

6.4 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Cuando se produce una insuficiencia respiratoria en una parturienta asmática, podemos asumir que la causa es una exacerbación de su asma. No obstante, no hay que olvidar otras causas de insuficiencia respiratoria con las que hacer un diagnóstico diferencial. Entre ellas, una obstrucción aguda de la parte alta de las vías respiratorias, un tromboembolismo pulmonar, una anafilaxia, una insuficiencia cardiaca congestiva, una infección aguda o una neumonitis por aspiración.

6.5 TRATAMIENTO DEL ASMA DURANTE EL PARTO Pese a que la exacerbación asmática es una rara complicación durante el parto, existe una serie de recomendaciones a tener en cuenta, tal y como se muestra en la Figura 7.

Figura 7. Recomendaciones a tener en cuenta en el asma durante el parto Examen al ingreso: - Historia clínica - Exploración física - Medición del flujo espiratorio (PEF o FEV1) - Saturación de oxígeno (oximetría o gases en sangre arterial) - Monitorización fetal cuidadosa

Asma leve, moderada o grave bien controlada (PFEM/FEV1 > 80% del valor basal, síntomas mínimos/ ausentes)

Exacerbación del asma (PFEM/FEV1 < 80% valor basal) Síntomas: sibilancias, tos, disnea u opresión torácica

- Mantener la medicación inhalada habitual - Administrar hidrocortisona (100 g/ 8 horas) hasta el postparto si la paciente tomó esteroides sistémicos en las 4 semanas anteriores - Analgesia • Evitar morfina y meperidina • Considerar fentanilo • Considerar epidural lumbar con concentraciones diluidas de anestésico local y narcóticos - Antestesia en caso necesario • Atropina y glucopirrolato preanaestésicos • Concentraciones bajas de anestésicos halogenados

Tratar la exacerbación - Beta2 agonista inhalado - Corticoides i.v - Hidrocortisona (100 mg/ 8 horas) hasta el postparto si la paciente tomó esteroides sistémicos en las 4 semanas anteriores - Oxígeno para mantener saturaciones de O2 > 95% Continuar los esfuerzos para lograr un parto vaginal - Avisar al especialista de anestesia y al pediatra - Analgesia • Considerar fentanilo • Considerar analgesia epidural lumbar - Anestesia en caso necesario • Atropina y glucopirrolato preanestésicos • Concentraciones bajas de anestésicos halogenados

Evaluación contínua - PFEM/FEV1 - Saturación de oxígeno - Monitorización fetal intermitente continua (considerar monitorización fetal electrónica continua o auscultación intermitente) - Parto vaginal, si es posible

Insuficiencia respiratoria (PFEM/FEV1 25% y CO2 > 35 mmHg) Síntomas: disnea extrema, confusión

- Notificar al anestesista y al pediatra - Iniciar ventilación mecánica - Parto vaginal, si es posible - Cesárea de urgencia si es preciso

Por un lado, la medicación asmática habitual deberá seguir siendo administrada durante este periodo. Los objetivos de tratamiento en estos casos serán la identificación y eliminación de factores precipitantes, mantener a la paciente en estado de reposo con una nutrición e hidratación apropiadas, antibioterapia enérgica en el caso de infección y el uso de farmacoterapia cuando esté indicada (Tabla XI). Tabla XI. Principios del tratamiento de la exacerbación de asma en la parturienta Asma inestable

Asma estable

Corrección de hipoxemia y acidosis Asegurar la ventilación Oxígeno suplementario si se precisa

Anamnesis detallada Eliminación de factores precipitantes Hidratación

Administración de broncodilatadores y esteroides

Obtención de pruebas complementarias (laboratorio, gases arteriales, radiografía de tórax, espirometría, tinción de Gram del esputo)

Tratamiento de la causa subyacente

Iniciar farmacoterapia: Broncodilatadores Esteroides Considerar aminofilina Antibióticos si hay infección

Se procede al tratamiento del asma estable cuando la enfermedad se encuentra en ese estado

Repetir pruebas complementarias para valorar eficacia del tratamiento

Por otra parte, los profesionales deberán ser conocedores de los posibles efectos secundarios que sobre el asma pueden tener los fármacos que habitualmente se usan durante el parto. Los compuestos de prostaglandinas E2 y oxitocina, así como el sulfato de magnesio, pueden ser usados con seguridad. En cambio, los derivados de las prostaglandinas F2 alfa están contraindicados, ya que pueden provocar broncoconstricción. Los derivados ergóticos, como la metilergonovina (usados para la hemorragia posparto), tampoco deberían usarse en pacientes asmáticas, ya que se han descrito casos de broncoespasmo severo, sobre todo cuando se han asociado a anestésicos generales. Aunque la morfina y la meperidina pueden 84

teóricamente provocar broncoconstricción mediante la liberación de histamina, en la práctica general no suelen causar problemas en pacientes estables, ya que a muchas pacientes asmáticas se les ha administrado morfina y meperidina durante el parto sin complicaciones posteriores. No obstante, algunos expertos prefieren usar butorfanol o fentanilo como alternativas, ya que estos dos agentes son menos propensos a liberar histamina176. En la Tabla XII se exponen los fármacos permitidos y los contraindicados174. Tabla XII. Fármacos recomendados durante el parto en pacientes asmáticas Fármacos permitidos

Fármacos contraindicados

Prostaglandinas E1 (misoprostol: CYTOTEC, MISOFAR )

Prostaglandinas F2 alfa (carboprost: HEMABATE)

Prostaglandinas E2 (dinoprostona: PROPRESS)

Ergóticos (alcaloide de cornezuelo de centeno: METHERGIN)

Oxitocina

Anestesia general

6.6 MANEJO ANESTÉSICO DE LA PARTURIENTA ASMÁTICA Las consideraciones anestésicas a tener en cuenta durante el trabajo de parto son que el dolor, la hiperventilación y el estrés pueden provocar un broncoespasmo o empeorar el asma y que, además, tanto el parto vaginal como la cesárea son potenciales factores de riesgo177. Por lo tanto, una correcta analgesia/anestesia epidural puede disminuir el riesgo de broncoespasmo, evitando la hipocapnia, que podría disminuir el flujo sanguíneo uterino y provocar hipoxemia y acidosis fetal178. Monitorización. La monitorización anestésica para la vigilancia y cuidado de los signos vitales de la embarazada asmática debe ser continua, no invasiva e incluir electrocardiografía, pulsioximetría, capnografía y capnograma (EtCO2), temperatura y esfigmomanometría. En caso de anestesia general hay que vigilar la espirometría transanestésica, la curva de flujovolumen, la curva de presión-volumen y evitar la auto-PEEP. Es necesario monitorizar la 85

frecuencia cardiaca fetal para detectar y observar las desaceleraciones o la ausencia de variabilidad y prevenir el sufrimiento fetal agudo. Preanestesia. Antes de llevar a cabo cualquier tipo de maniobra, se debe proporcionar la mascarilla de Hudson. Posteriormente, para disminuir el dolor, la ansiedad y el estrés se puede administrar alguna benzodiacepina u opioide, siempre y cuando la paciente no tenga retención de CO2 o la insuficiencia respiratoria no sea grave. Se puede disminuir la gravedad del broncoespasmo iniciando medicación inhalatoria broncodilatadora (salbutamol) y antinflamatoria, con esteroides intravenosos como la hidrocortisona y micronebulizaciones con broncodilatadores (salbutamol en solución de NaCl o agua bidestilada) y esteroides inhalados. Se deberá reevaluar la respuesta broncodilatadora con el espirómetro o con la medición del PEF, de tal manera que se disminuya la gravedad de la crisis asmática antes de pasar a quirófano. Existen otras alternativas, como los agonistas alfa adrenérgicos, como la adrenalina subcutánea o la teofilina; sin embargo, no son los broncodilatadores de primera elección, ya que pueden provocar broncoespasmo177. Anestesia. Se prefiere la epidural antes que la anestesia general, ya que con esta última existen más riesgos de infecciones respiratorias y atelectasias. En el caso en que sea necesario el uso de anestesia general, se recomienda el uso de agentes broncodilatadores, como la ketamina y los anestésicos halogenados. Se tendrán que tener en cuenta los siguientes puntos: –– La intubación endotraqueal por sí sola induce una disminución del área de las vías respiratorias y la constricción de las pequeñas vías aéreas periféricas. La intubación nasal está contraindicada por sangrado fácil de la mucosa durante la manipulación, debido a cambios en la vascularización epitelial, y edema de la vía aérea, ocasionados por efecto de la progesterona177. –– Las interacciones farmacológicas de agonistas β2 adrenérgicos y halogenados aumentan el riesgo de hemorragia obstétrica por disminución del tono de la musculatura lisa uterina. Por ejemplo, la asociación de ketamina y teofilina o la de halotano y teofilina pueden producir convulsiones y arritmias ventriculares, respectivamente, e incluso paro cardiaco; no sucede así con la asociación de teofilina y enflurano o isoflurano177. –– Durante la anestesia general también hay que minimizar la posibilidad de presentar broncoespasmo, de tal manera que se debe indicar atropina como medicación preanestésica 86

(siempre que no exista alguna contraindicación), tanto por su efecto broncodilatador como por su acción inhibidora de las secreciones, y aplicar de tres a cinco dosis de corticosteroides y agonistas β2 adrenérgicos inhalados; cuando la paciente grave es incapaz de colaborar o la enferma está sometida a ventilación mecánica es necesario recurrir a los nebulizadores. Se debe garantizar una correcta profilaxis del síndrome de aspiración pulmonar únicamente con antiácidos no particulados (citrato de sodio), procurando un ayuno mayor de 12 horas en cirugía electiva y no emplear ranitidina ni otros anti-H2, porque tienen un efecto broncoconstrictor177. La preoxigenación-desnitrogenación con FiO2 al 100% se hace durante 3-5 minutos con mascarilla facial previa a la inducción anestésica, y debe ser de secuencia rápida, asociada a un nivel profundo de anestesia y con la administración de hidrocortisona endovenosa a dosis de 2 mg/kg. –– En el momento de la intubación endotraqueal, se puede evitar el broncoespasmo aplicando previamente lidocaína al 1% IV, corticosteroides y agonistas β2 adrenérgicos inhalados a través del tubo. En el mantenimiento anestésico, hay que usar halogenados en concentraciones inferiores a 1 CAM (concentración alveolar mínima), teniendo en cuenta que la ketamina transanestésica puede resolver el broncoespasmo177. –– Antes de la extubación hay que aplicar nuevamente agonistas β2 adrenérgicos y corticoides inhalados a través de la sonda endobronquial, aplicar lidocaína endovenosa 1 mg/kg durante la extubación para evitar la hiperreactividad bronquial y evitar antagonizar los relajantes musculares con neostigmina por su efecto muscarínico, que origina la presencia de abundante moco y obstrucción bronquial, además de incrementar la resistencia de la vía aérea. En el postoperatorio se suministrará oxígeno suplementario y nebulizaciones precalentadas y se continuará con la monitorización de la saturación de oxígeno y del EtCO2, así como con una medicación broncodilatadora y una analgesia adecuada177. Estrategia ventilatoria. Durante la anestesia general se requiere relajación muscular y una ventilación controlada manual o mecánica, durante la cual no es necesario mantener valores disminuidos de EtCO2. Existe una hipercapnia permisible, por lo que solo se deberá vigilar la disminución del pH. El volumen corriente no debe ser aumentado y la frecuencia respiratoria disminuida. Hay que evitar que la presión inspiratoria aumente. Además, se debe evitar la auto-PEEP, alargando la fase espiratoria de la relación inspiración/espiración de 1:2 a 1:4, 1:5 y 1:6. Igualmente hay que evitar la hiperventilación, ya que puede aumentar el 87

VR y provocar hipotensión por disminución del retorno venoso y bajo gasto cardiaco. La relajación de la musculatura lisa bronquial por acción directa o incremento de la actividad β adrenérgica es una acción que contrarresta el efecto broncoconstrictor de la hipocapnia producida por la hiperventilación177,178,179.

6.7 CORTICOTERAPIA Y PARTO Es conocido que el uso diario de esteroides sintéticos durante varias semanas puede suprimir el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal hasta un año después y, por lo tanto, abolir de forma contundente la liberación fisiológica normal de corticosteroides suprarrenales que ocurre con el estrés de una enfermedad, una cirugía o el propio parto. Para evitar que se desencadene una crisis adrenal, se recomienda dar de forma empírica una dosis de estrés de esteroides durante el parto (100 mg intravenosos de hidrocortisona cada ocho horas durante el día del parto y 50 mg intravenosos cada ocho horas en el día posparto, con retirada progresiva) a toda mujer que haya recibido esteroides sistémicos durante 2-4 meses en el último año. En algunos centros solo los administran si se han usado durante el último mes174. En cuanto al efecto sobre el feto, se ha sugerido el riesgo potencial de supresión suprarrenal fetal después de la administración de corticosteroides a la madre, y se han comunicado casos de atrofia suprarrenal fetal demostrados por anatomía patológica180. Sin embargo, la evidencia clínica de insuficiencia suprarrenal en el recién nacido en estas circunstancias es poco habitual. En una serie no hubo evidencias de insuficiencia suprarrenal neonatal en ninguno de los 71 recién nacidos de madres que recibieron una dosis diaria media de 8,2 mg de prednisona durante periodos variables del embarazo. Aunque los recién nacidos de madres que reciben esteroides de forma prolongada durante la gestación deben ser observados para detectar signos de insuficiencia suprarrenal, esta complicación es definidamente infrecuente. De todos modos, como ya hemos explicado antes, es importante destacar que la administración de esteroides durante el embarazo suprime la función suprarrenal materna y, por lo tanto, estarían indicados los corticosteroides suplementarios para la madre en el momento del trabajo del parto y el posparto181.

6.8 FINALIZACIÓN DE LA GESTACIÓN Las hipoxias materna y fetal debidas al asma durante el parto pueden tratarse de forma médica, y en raras ocasiones va a ser necesaria la realización de una cesárea urgente. Las crisis asmáticas no son indicación para finalizar el embarazo; no obstante, algunos autores defienden la terminación del embarazo en los casos de crisis graves que pongan en peligro la vida de la gestante, y existen publicados casos aislados con una espectacular mejoría182. Sin embargo, puesto que se ha demostrado la eficacia tanto de la anestesia epidural como la de la inhalación de halotano en el asma grave, resulta difícil atribuir la resolución del broncoespasmo a la finalización del embarazo y no a alguna de estas intervenciones o al uso simultáneo de la medicación habitual. Así pues, salvo que se considere que el parto es la mejor alternativa para el feto a causa de la inestabilidad materna, no se ha demostrado que la madre se beneficie de la finalización del embarazo y no se recomienda. Por lo tanto, no está indicada la cesárea electiva. Por otra parte, cuando el tratamiento convencional fracasa, algunos autores defienden el parto por cesárea, si bien no existen estudios bien diseñados que demuestren que esta sea la mejor opción183. En caso de que fuese necesario programar la cesárea en una gestante asmática en tratamiento con corticoides sistémicos, se recomienda administrar al menos 100 mg de hidrocortisona la noche previa y otros 100 mg la misma mañana de la intervención.

6.9 CONCLUSIONES –– La exacerbación asmática durante el parto debe tratarse igual que una agudización fuera de este periodo. –– Se debe administrar una dosis extra de corticoides intravenosos en parturientas que hayan recibido corticoides de forma crónica durante los meses previos al parto para prevenir la supresión suprarrenal materna. –– Las crisis asmáticas no son indicación para finalizar el embarazo y la cesárea electiva no está indicada.

7. Lactancia materna y fármacos antiasmáticos

Los medicamentos que se administran a las madres durante la lactancia llegan a los lactantes en niveles muy inferiores a los administrados durante el embarazo,en que el torrente sanguíneo queda separado únicamente por la placenta. Sin embargo, el médico debe ser consciente de que ciertos medicamentos pasan a la leche materna y tienen potencial para causar efectos adversos en el bebé. El tratamiento del asma de la madre en periodo de lactancia no varía nada respecto al tratamiento habitual, siendo de elección los tratamientos inhalados por su baja absorción sistémica. Se ha realizado una revisión actualizada de la evidencia científica sobre los fármacos antiasmáticos y la lactancia materna y hemos clasificado los fármacos en tres niveles según la evidencia disponible y la seguridad: Nivel 0: Una sustancia etiquetada con Nivel 0 es una sustancia con seguridad demostrada para la lactancia y para el lactante. Producto seguro, compatible con la lactancia por haber información suficiente publicada en la literatura científica. Puede tomarse con amplio margen de seguridad. Nivel 1: Una sustancia se etiqueta como de Nivel 1 cuando se considera que su uso podría provocar efectos adversos muy leves sobre la lactancia o el lactante. O bien se han comunicado los mismos o no hay datos publicados, pero las características fisicoquímicas y farmacocinéticas de absorción, distribución y eliminación del producto hacen muy poco probable la aparición de efectos adversos. Producto moderadamente seguro; hay que considerar las dosis, los horarios, el tiempo de administración, la edad del lactante, etc., y realizar un seguimiento del mismo. Nivel 2: Los productos o sustancias considerados de Nivel 2 podrían provocar efectos adversos moderados sobre la lactancia o el lactante. O bien se han comunicado los mismos, o no hay datos publicados pero las características fisicoquímicas y farmacocinéticas de absorción, distribución y eliminación del producto hacen muy probable la aparición de efectos adver90

sos moderados. Producto poco seguro; hay que valorar la relación riesgo-beneficio, procurar una alternativa más segura y, en caso de no poder evitarlo, considerar las dosis, horarios, edaddel lactante, etc., y realizar un seguimiento del lactante. Los radiofármacos obligan a suspender por tiempos variables la lactancia y es mejor elegir los de vida media más corta. Hay que extraer y almacenar leche días antes para darla en lugar de la que se extraerá y desechará temporalmente tras la administración del radiofármaco. Nivel 3: Por los datos publicados o por las características de la sustancia se sabe o presupone una alta probabilidad de ser tóxica para el lactante o perjudicial para la lactancia por inhibición de la misma. Una sustancia etiquetada como de Nivel 3 indica que se trata de un producto contraindicado en la lactancia. Se precisa una alternativa; de no existir y ser estrictamente necesaria su administración a la madre, obligaría a la interrupción de la lactancia.

7.1 SALBUTAMOL Es el broncodilatador β adrenérgico más fiable por los estudios de seguridad realizados. Son preferibles las preparaciones inhaladas de los broncodilatadores, por absorberse < 10% de la dosis. Hay consenso entre expertos de que los broncodilatadores inhalados son compatibles con la lactancia debido a su mínima absorción y bajos niveles plasmáticos en la madre. Nivel 0: Riesgo muy bajo. Compatible y sin riesgo para la lactancia y el lactante –– Amir LH, Pirotta MV, Raval M. Breastfeeding--evidence based guidelines for the use of medicines. Aust Fam Physician. 2011. –– National Heart, Lung, and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program Asthma and Pregnancy WorkingGroup. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004 update. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:34–46. –– National Asthma Education and Prevention Program. Quick Reference from the Working Group Report on Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment. Update 2004;1–57.

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7.2 TERBUTALINA Los niveles en leche son insignificantes. El nivel plasmático en un lactante cuya madre lo tomaba fue indetectable. Lactantes cuyas madres tomaban terbutalina oral no tuvieron ningún síntoma y presentaron desarrollo normal. Son preferibles las preparaciones inhaladas de los broncodilatadores por menor dosis (menor paso a la leche). Nivel 0: Riesgo muy bajo. Compatible y sin riesgo para la lactancia y el lactante –– National Heart, Lung, and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program Asthma and Pregnancy Working Group. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004 update. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:34–46. –– Cazzola M, Testi R, Matera MG.Clinical pharmacokinetics of salmeterol. ClinPharmacokinet. 2002;41:19–30.

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7.3 SALMETEROL La concentración plasmática de salmeterol inhalado es insignificante. Son preferibles las preparaciones inhaladas de los broncodilatadores por menor dosis (menor paso a la leche). Nivel 0: Riesgo muy bajo. Compatible y sin riesgo para la lactancia y el lactante –– PDR.net Fluticasone-Salmeterol Drug Summary. 2013. –– National Heart, Lung, and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program Asthma and Pregnancy Working Group. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004 update. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:34–46. –– National Asthma Education and Prevention Program. Quick Reference from the Working Group Report on Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment. Update 2004. 2005. 93

–– Cazzola M, Testi R, Matera MG. Clinical pharmacokinetics of salmeterol. Clin �� Pharmacokinet. 2002;41:19–30. –– Nelson-Piercy C. Asthma in pregnancy. Thorax. 2001;56:325–8. –– McDonald CF, Burdon JG. Asthma in pregnancy and lactation. A position paper for the Thoracic Society of Australia and New Zealand. Med J Aust. 1996;165:485–8. –– Ellsworth A. Pharmacotherapy of asthma while breastfeeding. J Hum Lact. 1994;10: 39–41. –– Lindberg C, Boréus LO, De Château P, Lindström B, Lönnerholm G, Nyberg L.Transfer of terbutaline into breast milk. Eur J Respir Dis Suppl. 1984;134:87–91. –– Chen LH, Zeind C, Mackell S, LaPointe T, Mutsch M, Wilson ME. Breastfeeding travelers: precautions and recommendations. J Travel Med. 2010.

7.4 FORMOTEROL La terbutalina, una molécula de la misma familia, se excreta en cantidades insignificantes en la leche materna. La concentración plasmática de salmeterol inhalado, otro broncodilatador parecido, es insignificante. Son preferibles las preparaciones inhaladas de los broncodilatadores por menor dosis (menor paso a la leche). Nivel 0: Riesgo muy bajo. Compatible y sin riesgo para la lactancia y el lactante –– National Heart, Lung, and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program Asthma and Pregnancy Working Group. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004 update. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:34–46. –– National Asthma Education and Prevention Program. Quick Reference from the Working Group Report on Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment. Update 2004. 2005. –– Cazzola M, Testi R, Matera MG.Clinical pharmacokinetics of salmeterol. Clin Pharmacokinet. 2002;41:19–30. 94

–– Nelson-Piercy C. Asthma in pregnancy. Thorax. 2001;56:325–8. –– McDonald CF, Burdon JG.Asthma in pregnancy and lactation. A position paper for the Thoracic Society of Australia and New Zealand. Med J Aust. 1996;165:485–8. –– Ellsworth A. Pharmacotherapy of asthma while breastfeeding. J Hum Lact. 1994;10: 39–41.

7.5 BECLOMETASONA INHALADA Los niveles plasmáticos son muy pequeños por la escasa absorción por vía inhalatoria (< 5%). Su alto porcentaje unido a proteínas plasmáticas hace muy improbable su paso a la leche. No se han observado efectos secundarios en lactantes cuyas madres lo tomaban. Los expertos consideran que los corticoides tópicos, orales o inhalados, son compatibles con la lactancia. Según el listado de medicamentos esenciales OMS 2004, es compatible con la lactancia: http://apps.who.int/medicinedocs/es/d/Js5422s/34.html. Nivel 0: Riesgo muy bajo. Compatible y sin riesgo para la lactancia y el lactante –– National Heart, Lung, and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program Asthma and Pregnancy Working Group. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004 update. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:34–46. –– National Asthma Education and Prevention Program.Quick Reference from the Working Group Report onManaging asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment. Update 2004. 2005. –– World Health Organization; UNICEF. Breastfeeding and maternal medication Recommendations for Drugs in the Eleventh WHO Model List of Essential Drugs. Department of Child and Adolescent Health and Development. 2002.

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7.6 BUDESONIDA INHALADA Es el corticoide inhalado preferido, porque lo avalan estudios de seguridad. Pocos datos hay con otras formulaciones. Sin embargo, es recomendable continuar con otras formulaciones si existe un buen control del asma. Alcanza concentraciones insignificantes en la leche. Su baja biodisponibilidad oral protege al lactante de su absorción. Los expertos consideran que los corticoides tópicos, orales o inhalados, son compatibles con la lactancia. Nivel 0: Riesgo muy bajo. Compatible y sin riesgo para la lactancia y el lactante –– Fält A, Bengtsson T, Kennedy BM, Gyllenberg A, Lindberg B, Thorsson L, et al. Exposure of infants to budesonide through breast milk of asthmatic mothers. J Allergy ClinImmunol. 2007;120:798–802. –– Powrie RO, Larson L, Miller M.Managing asthma in expectant mothers. Treat RespirMed. 2006;5:1–10. –– National Heart, Lung, and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program Asthma and Pregnancy Working Group. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004 update. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:34–46.

–– National Asthma Education and Prevention Program. Quick Reference from the Working Group Report on Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment. Update 2004. 2005. –– Ellsworth A. Pharmacotherapy of asthma while breastfeeding. J Hum Lact. 1994;10: 39–41. –– Greenberger PA, Patterson R.The management of asthma during pregnancy and lactation. ClinRev Allergy. 1987;5:317–24.

7.7 FLUTICASONA No existen datos en relación con la lactancia, pero sus características farmacocinéticas (baja absorción sistémica y elevada fijación a proteínas plasmáticas) hacen muy improbable el paso a la leche materna. Los expertos consideran que los corticoides tópicos, orales o inhalados, son compatibles con la lactancia. A dosis habituales se absorbe muy escasamente por vía oral, inhalatoria (nasal o pulmonar) o dermatológica, no alcanzando niveles significativos en plasma. Nivel 0: Riesgo muy bajo. Compatible y sin riesgo para la lactancia y el lactante –– Powrie RO, Larson L, Miller M.Managing asthma in expectant mothers. Treat Respir Med. 2006;5:1–10. –– National Heart, Lung, and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program Asthma and Pregnancy Working Group. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004 update. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:34–46. –– National Asthma Education and Prevention Program. Quick Reference from the Working Group Report on Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment. Update 2004. 2005.

7.8 CICLESONIDA No hay datos disponibles. Los expertos consideran que los corticoides tópicos, orales o inhalados, son compatibles con la lactancia.

7.9 FUORATO DE MOMETASONA Es poco probable que alcance concentraciones significativas en la leche, por su escasa absorción sistémica (< 0,1%). Su elevada unión a proteínas lo hace aún más improbable. Nivel 0: Riesgo muy bajo. Compatible y sin riesgo para la lactancia y el lactante –– Powrie RO, Larson L, Miller M.Managing asthma in expectant mothers. Treat Respir Med. 2006;5:1–10. –– PDR.net Mometasona inhalada. Drug summary. 2014. –– National Heart, Lung, and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program Asthma and Pregnancy Working Group. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004 update. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:34–46. –– National Asthma Education and Prevention Program. Quick Reference from the Working Group Report on Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment. Update 2004. 2005. –– Ellsworth A. Pharmacotherapy of asthma while breastfeeding. J Hum Lact. 1994;10: 39–41. –– Greenberger PA, Patterson R.The management of asthma during pregnancy and lactation. Clin Rev Allergy. 198;5:317–247. 98

–– Nice FJ, Snyder JL, Kotansky BC. Breastfeeding and over-the-counter medications. J Hum Lact. 2000

7.10 PREDNISONA Se excreta en la leche materna en cantidades no significativas y no se han observado problemas en lactantes de madres que lo tomaban, incluso por periodos prolongados de tiempo a dosis de hasta 10 mg diarios. Con dosis de 60 mg diarios administrados para tratar herpes o pénfigo gestacional no se han observado problemas en los lactantes. En tratamientos crónicos a dosis elevadas puede ser interesante minimizar el paso a la leche esperando de tres a cuatro horas a amamantar tras la toma de la dosis. Grandes dosis intraarticulares de otros corticoides (metilprednisolona, triamcinolona) han afectado transitoriamente a la producción de leche. Los corticoides administrados en el preparto pueden provocar retraso en la lactogénesis II (subida de la leche) y disminuir la cantidad de leche en la primera semana. Se ha observado disminución de prolactina con la dexametasona. Según la Academia Americana de Pediatría, es una medicación compatible con la lactancia. Según el listado de medicamentos esenciales OMS 2004, es compatible con la lactancia: http://apps.who.int/medicinedocs/es/d/Js5422s/34.html. Nivel 0: Riesgo muy bajo. Compatible y sin riesgo para la lactancia y el lactante –– Sammaritano LR, Bermas BL.Rheumatoid arthritis medications and lactation.Curr Opin Rheumatol.2014;26:354–60. –– Habal FM, Huang VW.Review article: a decision-making algorithm for the management of pregnancy in the inflammatory bowel disease patient. Aliment Pharmacol Ther.2012;35:501–15. –– Bae YS, Van Voorhees AS, Hsu S, Korman NJ, Lebwohl MG, Young M, Bebo B Jr, Kimball AB; National Psoriasis Foundation. Review of treatment options for psoriasis in pregnant or lactating women: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol. 2012 99

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7.11 DEFLAZACORT La prednisona y la prednisolona alcanzan menos concentraciones en la leche que el deflazacort. Nivel 1: Riesgo bajo. Bastante seguro. Riesgo leve o poco probable –– National Heart, Lung, and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program Asthma and Pregnancy Working Group.NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004 update. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:34–46. –– National Asthma Education and Prevention Program.Quick Reference from the Working Group Report on Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment. Update 2004-2005. –– eMC. Deflazacort. Drug Summary. 2015. –– AEMPS. Deflazacort. Ficha técnica. 2010. –– Möllmann H, Hochhaus G, Rohatagi S, Barth J, Derendorf H. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of deflazacort in comparison to methylprednisolone and prednisolone. Pharm Res. 1995.

101

–– Barbieri C, Baruto C, Sala M, Bigatti G, Parodi M, Bellini P, Bevilacqua M. Lack of effect of deflazacort, a novel glucocorticoid, on basal and TRH-stimulated prolactin and thyrotropin levels in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 1985.

7.12 TEOFILINA Hay un caso descrito de náuseas, vómitos e irritabilidad, pero la teofilina se emplea para tratar las apneas en prematuros. Puede incrementar la producción de leche por aumento de prolactina. Nivel 0: Riesgo muy bajo. Compatible y sin riesgo para la lactancia y el lactante –– Athavale MA, Maitra A, Patel S, Bhate VR, Toddywalla VS.Development of an in vitro cell culture model to study milk to plasma ratios of therapeutic drugs. Indian J Pharmacol.2013;45:325–9. –– Muresan M.Successful relactation--a case history. Breastfeed Med. 2011;6:233–9. –– Amir LH, Pirotta MV, Raval M. Breastfeeding--evidence based guidelines for the use of medicines. Aust Fam Physician. 2011. –– National Heart, Lung, and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program Asthma and Pregnancy Working Group.NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004 update. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:34–46. –– National Asthma Education and Prevention Program.Quick Reference from the Working Group Report on Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment. Update 2004-2005. –– World Health Organization; UNICEF. Breastfeeding and Maternal Medication Recommendations for Drugs in the Eleventh WHO Model List of Essential Drugs. Department of Child and Adolescent Health and Development. 2002. –– American Academy of Pediatrics Committee on Drugs.Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 2001;108:776–89. 102

–– Nice FJ, Snyder JL, Kotansky BC.Breastfeeding and over-the-counter medications. J Hum Lact. 2000;16:319–31. –– Bucher HU, Gautschi K. [Detection of caffeine, theophylline and theobromine in the umbilical cord blood and breast milk]. Helv Paediatr Acta. 1985;40:163–7.

7.13 ANTICOLINÉRGICOS No existe evidencia científica con este grupo de medicamentos en la lactancia. Se desconoce si el bromuro de ipratropio se excreta o no en la leche materna. Aunque los cationes cuaternarios no liposolubles pasan a la leche materna, es improbable que pueda ser ingerido por el lactante en cantidades significativas, especialmente porque el preparado se administra por vía inhalatoria. Sin embargo, debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna, se debe administrar con precaución a mujeres en periodo de lactancia. Se desconoce si el bromuro de tiotropio se excreta en la leche materna. Aunque los estudios en roedores muestran que la excreción del bromuro de tiotropio en la leche materna es en pequeña cantidad, no se recomienda usar tiotropio durante la lactancia. El bromuro de tiotropio es un compuesto de acción prolongada. La decisión en cuanto a continuar/suspender la lactancia o continuar/suspender el tratamiento debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con tiotropio para la mujer.

7.14 CROMONAS (cromoglicato disódico y nedocromil sódico) El cromoglicato sódico es bien tolerado y tiene un excelente perfil de seguridad. Sin embargo, son menos efectivos que los corticoides a la hora de alcanzar el control. Pueden ser una alternativa, pero no el tratamiento de elección para el asma. Nivel 0: Riesgo muy bajo. Compatible y sin riesgo para la lactancia y el lactante –– Asthma and Pregnancy Report. NAEPP Report of the Working Group on Asthma and Pregnancy: Management of Asthma During Pregnancy.NIH Publication No. 93-3279. Bethesda, MD: U.S. Department of Health and Human Services; National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute; 1993. [Consultado08/07/2004]. Disponible en: http://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/resources/lung/astpreg_full.pdf. 103

–– Schatz M, Zeiger RS, Harden K, Hoffman CC, Chilingar L, Petitti D. The safety of asthma and allergy medications during pregnancy. J Allergy Clin Immunol. 1997;100:301–6. –– Bracken MB, Triche EW, Belanger K, Saftlas A, Beckett WS, Leaderer BP. Asthma symptoms severity, and drug therapy: a prospective study of effects on 2205 pregnancies. Obstet Gynecol. 2003;102:739–52. –– Ghaeli P, Kaufman MB. Oral antihistamines/decongestants and breastfeeding. J Hum Lact. 1993.

7.15 MONTELUKAST Existen pocos datos en humanos disponibles actualmente sobre el uso de los modificadores de leucotrienos durante el embarazo. Los datos de estudios en animales de experimentación presentados a la FDA son tranquilizadores. La opinión de los expertos es que deben mantenerse en aquellas pacientes que han alcanzado un control clínico adecuado durante la gestación. Nivel 1: Riesgo bajo. Bastante seguro. Riesgo leve o poco probable –– Bracken MB, Triche EW, Belanger K, Saftlas A, Beckett WS, Leaderer BP. Asthma symptoms, severity, and drug therapy: a prospective study of effects on 2205 pregnancies. Obstet Gynecol. 2003;102:739–52. –– AEMPS. Montelukast. Ficha técnica. 2010. –– Merck. Montelukast. Drig Summary. 2009. –– Kearns GL, Lu S, Maganti L, Li XS, Migoya E, Ahmed T, et al. Pharmacokinetics and safety of montelukast oral granules in children 1 to 3 months of age with bronchiolitis. J Clin Pharmacol. 2008 –– Knorr B, Maganti L, Ramakrishnan R, Tozzi CA, Migoya E, Kearns G. Pharmacokinetics and safety of montelukast in children aged 3 to 6 months. J Clin Pharmacol. 2006. –– Migoya E, Kearns GL, Hartford A, Zhao J, van Adelsberg J, Tozzi CA, et al. Pharmacokinetics of montelukast in asthmatic patients 6 to 24 months old. J Clin Pharmacol. 2004. 104

–– NAEPP Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Asthma— Update on Selected Topics 2002. NIH Publication No. 02-5074.Bethesda, MD: U.S. Department of Health and Human Services; National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute, 2003. [Consultado 08/07/2004]. Disponible en: http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/lung/asthma/astpreg.htm.

7.16 OMALIZUMAB Se trata de un anticuerpo monoclonal contra la inmunoglobulina E (IgE). Es una inmunoglobulina G (IgG), de enorme peso molecular, que se fija con gran afinidad a la IgE, bloqueándola y formando complejos IgG-IgE de mayor tamaño y peso molecular. Su elevado peso molecular hace improbable su excreción en la leche, y por su naturaleza proteica se destruiría en el estómago del lactante, haciendo su absorción intestinal nula. Aun así, tal y como aparece en su ficha técnica, se desconoce si omalizumab se excreta en la leche materna. Los datos farmacodinámicos o toxicológicos disponibles en primates no humanos muestran que omalizumab se excreta en la leche. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos o niños. Omalizumab no se debe administrar durante la lactancia. Nivel 1: Riesgo bajo. Bastante seguro. Riesgo leve o poco probable –– Drugs to avoid duringpregnancy:omalizumaband montelukast, too many uncertainties. Prescrire Int. 2014;23:51. –– Asero R, Tedeschi A, Cugno M. Treatment of refractory chronic urticaria: current and future therapeutic options. Am J Clin Dermatolol. 2013;14:481–8. –– Maselli DJ, Adams SG, Peters JI, Levine SM. Management of asthma duringpregnancy. Ther Adv Respis Dis.2013;7:87–100.

105

7.17 ANTIHISTAMÍNICOS Los antihistamínicos de segunda generación se consideran seguros durante la lactancia. No se han encontrado datos publicados en relación con la lactancia. Su elevada fijación a proteínas plasmáticas hace probable un escaso paso a la leche materna. La loratadina se excreta en la leche materna en cantidades no significativas, y no se observaron problemas en lactantes de madres que la tomaban. La Sociedad Británica de Alergia e Inmunología Clínica considera la loratadina antihistamínico de elección durante la lactancia. Para la Academia Americana de Pediatría la loratadina es una medicación usualmente compatible con la lactancia. Nivel 0: Riesgo muy bajo. Compatible y sin riesgo para la lactancia y el lactante –– So M, Bozzo P, Inoue M, Einarson A.Safety of antihistamines during pregnancy and lactation. Can Fam Physician. 2010;56:427–9. –– Kalpaklioglu F, Baccioglu A. Efficacy and safety of H1-antihistamines: an update. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2012. –– Solhaug V, Roland PD.Bruk av antihistaminer under graviditet og amming. [Use of antihistaminics during pregnancy and breastfeeding]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2004;124:1390–1. –– Leimgruber A. [Treatment of asthma and rhinitis during pregnancy and breast feeding]. Rev Med Suisse. 2007 –– Merlob P, Stahl B.Prospective follow-up of adverse reactions in breast-fed infants exposed to loratadine treatment (1999-2001). BELTIS Newsl. 2002;10:43–51. –– Ghaeli P, Kaufman MB. Oral antihistamines/decongestants and breastfeeding. J Hum Lact. 1993. –– American Academy of Pediatrics Committee on Drugs.Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 2001;108:776–89. 106

–– Ito S, Blajchman A, Stephenson M, Eliopoulos C, Koren G. Prospective follow-up of adverse reactions in breast-fed infants exposed to maternal medication. Am J Obstet Gynecol. 1993. –– Hilbert J, Radwanski E, Affrime MB, Perentesis G, Symchowicz S, Zampaglione N.Excretion of loratadine in human breast milk. J Clin Pharmacol. 1988;28:234–9. –– Yamaguchi T, Hashizume T, Matsuda M, Sakashita M, Fujii T, Sekine Y, Nakashima M, Uematsu T. Pharmacokinetics of the H1-receptor antagonist ebastine and its active metabolite carebastine in healthy subjects. Arzneimittelforschung. 1994.

7.18 CONCLUSIONES El tratamiento del asma durante la lactancia no debe ser modificado. Es preciso conocer por parte de los médicos los posibles efectos que la medicación puede tener en el lactante. Aunque muchos medicamentos se excretan en la leche materna, la terapia antiasmática raramente presenta problemas en el lactante, no habiéndose descrito en la literatura efectos adversos relevantes con los fármacos y las dosis habitualmente empleados.

107

8. Tratamientos de fertilización y asma

8.1 INTRODUCCIÓN En una pareja fértil, en condiciones normales, se desarrolla un folículo durante la primera fase de lo que denominamos ciclo menstrual (Fig. 8); alcanzada su madurez, el folículo se rompe, liberando así el ovocito (posteriormente óvulo), que es captado por la trompa. Este óvulo puede ser fecundado por un espermatozoide, iniciando el embarazo del óvulo fecundado. El embarazo es un proceso realmente complejo y que requiere la coincidencia de múltiples factores. Las posibilidades de embarazo en estas parejas y en estas circunstancias serán de un 20% por ciclo. 8.1.1 Concepto de infertilidad femenina Se calcula que entre el 15 y el 20% de las parejas tienen problemas de fertilidad (dificultad para el embarazo)184. De esta forma, se considera la infertilidad como la dificultad para tener un hijo tras un año de relaciones sin protección y en condiciones normales. Puede hablarse de dos tipos de infertilidad: cuando la pareja no ha tenido hijos antes, y cuando sí los ha tenido pero presentan problemas para ser padres de nuevo. En el caso de las mujeres, la infertilidad puede deberse a múltiples factores: problema o lesión en las trompas de Falopio, endometriosis, anovulación y determinados problemas de salud como diabetes, sobrepeso, estrés, ansiedad o asma, entre otros. El factor edad puede ser una causa de infertilidad, ya que se considera que la edad óptima de fertilidad se sitúa entre los 20 y los 35 años y que, por encima de esta edad, se incrementan las dificultades para quedarse embarazada.

108

Figura 8. Ciclo menstrual. Diagrama esquemático de la ovulación HORMONAS HIPOFISARIAS Hormona luteinizante

Hormona estimulante folicular HORMONAS OVÁRICAS Progesterona Estrogeno

ACTIVIDAD OVÁRICA Crecimiento del folículo

MOCO CERVICAL

3 4

Escaso y espeso

Glándulas endometriales

Fase menstrual 1 2

Cuerpo lúleo

Profuso, claro, acuoso

Escaso y espeso

ENDOMETRIO

Ovulación Óvulo

Fase proliferativa 5 6

Fase secretora

Fase premenstrual

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 DÍAS DEL CICLO MENSTRUAL

109

8.1.2 Prevalencia y situación actual de la infertilidad femenina Es un hecho en los países desarrollados que, por diferentes motivos (económicos, familiares o laborales), cada vez se retrasa más la edad de la maternidad, y esto, como hemos comentado, puede incrementar la prevalencia de la infertilidad femenina. Como consecuencia de ello, en las últimas décadas la investigación ha permitido obtener diversos tratamientos para intentar solucionar los problemas de la infertilidad femenina y conseguir embarazos en parejas que presentan este problema.

8.2 TRATAMIENTOS PARA LA INFERTILIDAD FEMENINA En primer lugar, ante una posible infertilidad, hay que confirmarla y buscar su posible causa. Tras descartar la causa masculina (40% de los casos), hay que investigar una posible causa en la mujer. 8.2.1 Técnicas de fertilización femenina Inicialmente, hay que analizar el proceso de la ovulación (estudio hormonal, temperatura basal…) y plantearse, si fuera preciso, la inducción de la ovulación mediante la estimulación ovárica por diversos fármacos (orales o parenterales), fundamentalmente hormonales (hormona estimulante del folículo o FSH, hormona luteinizante o LH…), para programar, al saber la hora de la ovulación, las relaciones sexuales. Un riesgo de la estimulación es la gestación múltiple, en caso de que el ovario desarrolle más de un ovocito. En este caso, son más frecuentes los gemelos dicigotos (en comparación con los gemelos de concepciones naturales, en las que suelen ser monocigotos)185. Tras descartar otras posibles causas de infertilidad femenina (estructura de los anejos, análisis del moco cervical, endometriosis y valoración del papel de otras enfermedades causantes de infertilidad, como la diabetes o el asma, entre otras), una de las técnicas más comúnmente utilizadas es la inseminación artificial con semen de la pareja o de donante (cuando los espermatozoides de la pareja son de baja calidad o no pueden fecundar el óvulo por causas inmunológicas o inflamatorias, como la alergia al semen). Con esta técnica se depositan espermatozoides móviles dentro del útero materno. Actualmente, los resultados con esta técnica están sobre un 15% de embarazo. 110

Cuando una pareja ha realizado tres o cuatro ciclos de inseminación artificial sin éxito, se recomienda pasar a técnicas como la fecundación in vitro (FIV). En este caso la unión del óvulo y del espermatozoide se realiza en el laboratorio, y una vez obtenidos los embriones se implantan en el útero (especialmente útil en el caso de obstrucción de trompas). Tanto el semen como los ovocitos pueden pertenecer a los miembros de la pareja o a donantes. Una técnica más avanzada, incluida en la FIV, es la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Otro posible tratamiento de la infertilidad femenina es la donación de óvulos, propios o de donante. En el caso de la donación de los propios óvulos, con intención de retrasar la maternidad sin renunciar a ella, la técnica permite la congelación o vitrificación de los propios óvulos, embriones o tejido ovárico de la mujer, manteniéndolos en óptimas condiciones para utilizarlos en el momento en el que se decida ser madre (útiles, por ejemplo, en mujeres con cáncer en las que la quimioterapia o la radioterapia pueden influir en la fertilidad de la mujer y que se planteen, tras su superación, la posibilidad de ser madres). Los óvulos, propios o de donante, se fecundan con los espermatozoides de la pareja (o donante), y los embriones resultantes son implantados en el útero de la madre. La tasa de embarazos, especialmente en casos de óvulos de donante (chicas sanas y jóvenes), está alrededor de un 50 o 60% de éxito. Por último, hay que reseñar la posibilidad de la donación de embriones, la transferencia de embriones criopreservados o el cultivo secuencial y cocultivo de embriones. Habitualmente en todas las técnicas de FIV (propios o de donantes) se utilizan tratamientos hormonales para estimular los ovarios. Las indicaciones, riesgos y complicaciones y etapas de las diferentes técnicas, así como una mayor ilustración de las mismas, se pueden consultar en diversos textos específicos de obstetricia y ginecología186-188. En las Figuras 9, 10, 11 y 12 se muestran las principales técnicas de fertilización femenina.

111

Figura 9. Inseminaci贸n artificial

Figura 10. Fecundaci贸n in vitro

112

Figura 11. Inyecci贸n intracitoplasm谩tica de espermatozoides

Figura 12. Donaci贸n de 贸vulos

113

8.2.2 Medicamentos para la infertilidad femenina La mayoría de estos tratamientos están compuestos por hormonas, con el objetivo de estimular el aparato reproductor de la mujer, y se pueden clasificar según la vía de administración (oral, pulverizador nasal o parenteral) y según el tipo de hormona controlada y la parte del proceso reproductor que se pretende estimular. Se utilizan tanto para estimular la ovulación como en el proceso de la FIV. Entre los principales medicamentos se encuentran la progesterona, las gonadotrofinas (hormona luteinizante o LH y hormona foliculoestimulante o FSH), los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), los antagonistas GnRH y otros, como el citrato de clomifeno o la gonadotrofina menopáusica humana. Las indicaciones y efectos secundarios se pueden consultar en textos clásicos de ginecología186-188.

8.3 RELACIÓN ENTRE EL ASMA Y LOS TRATAMIENTOS PARA LA INFERTILIDAD FEMENINA El asma bronquial es una enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea cuya prevalencia se ha incrementado desde la década de los noventa en los países desarrollados189,190, aunque diversos autores refieren en los últimos años una estabilidad de su prevalencia (meseta)190. Aunque el conocimiento de la etiología del asma es limitado, diversos factores de riesgo (genéticos y ambientales) se han relacionado con la aparición de la enfermedad. Así mismo, factores prenatales relacionados con el embarazo (parto prematuro192,193,bajo peso al nacer, realización de cesáreas, estrés, ansiedad durante el embarazo194y tabaquismo materno195) también han sido implicados196. Recientemente197-200 se ha analizado la influencia de un nuevo factor, la utilización de diversos tratamientos para la infertilidad femenina, como posible causa de un incremento del asma en los niños de mujeres que han utilizado estas técnicas de reproducción. A pesar de todo ello, aún queda mucho por conocer, ya que otros estudios no han encontrado estos resultados201,202. Así como se ha analizado la posible influencia de técnicas de FIV en el incremento de la aparición de asma en los descendientes, también se ha relacionado la propia enfermedad 114

asmática con la infertilidad. De esta forma, autores como Gade et al.203indican que el asma incrementa el tiempo de embarazo y la posibilidad de infertilidad en la mujer, datos no encontrados por otros autores204. 8.3.1 Influencia del asma en la infertilidad femenina El asma es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en mujeres en edad reproductiva y ocurre en el 8% de las embarazadas205.Por otra parte, como hemos indicado184, aproximadamente el 20% de las parejas pueden presentar infertilidad, por lo que la coexistencia de asma e infertilidad es un hecho frecuente. En este sentido, Gade et al.203, al estudiar una cohorte de 15.250 gemelos en Dinamarca (edades de 12 a 41 años) a la que realizan un cuestionario sobre la presencia de asma e infertilidad, analizan mediante regresión logística múltiple el tiempo que tardaron en quedar embarazadas mujeres asmáticas, alérgicas y mujeres sanas. El asma se asoció a un aumento en el tiempo de embarazo, con un índice de infertilidad en el 27% en las asmáticas y un 21,6% en las no asmáticas (OR 1,31; 95% CI: 1,1-1,6; p=0,009). La asociación se mantuvo tras controlar por edad, edad de menarquia, índice de masa corporal y estatus socioeconómico, y fue más pronunciada en las mayores de treinta años (p=0,04). Los autores concluyen que el asma prolonga el tiempo de embarazo, indicando que una enfermedad sistémica caracterizada por una inflamación sistémica puede alterar el proceso reproductivo. Varios estudios han relacionado la gravedad del asma con la salud reproductiva femenina analizando la influencia de la enfermedad en el ciclo menstrual, el índice de abortos y las características del embarazo, aunque la causa de esta relación es poco conocida141. Por otra parte, se ha sugerido que los estrógenos tienen un impacto en la etiología de enfermedades inflamatorias o autoinmunes, como el asma o las enfermedades reumáticas206, y que estas pueden afectar la fertilidad de la mujer causando «fallo» ovárico, «fallo» en la implantación y menos embarazos. A pesar de todo ello la relación entre el asma y la infertilidad ha sido poco estudiada y hay todavía escasa evidencia que sugiera una conexión entre el asma y la infertilidad. En este sentido, autores como Tata et al.204 encuentran similares tasas de fertilidad entre mujeres con enfermedades alérgicas (asma, eczema y fiebre del heno) y la población general.

115

El hecho de que el asma pueda incrementar la infertilidad es importante. Si el asma aumenta las posibilidades de infertilidad en la mujer, la puede hacer más susceptible a utilizar tratamientos contra la infertilidad que las mujeres no asmáticas, y esto podría ser un factor de confusión en los estudios que analizan la posible influencia de los tratamientos de fertilidad (ITV) en el aumento del asma en los niños nacidos tras estas técnicas de reproducción. Esto obliga a que en los estudios se diferencie claramente entre las mujeres con ITV, las cohortes de asmáticas (en las que influirían, entre otros, los factores genéticos) y no asmáticas207. En la Tabla XIII se muestran distintos estudios que analizan la relación entre el asma y la infertilidad. Tabla XIII. Estudios que analizan la relación entre el asma y la infertilidad Autor

Objetivo

Muestra

Gade (2014)203

Relación asma y fertilidad.

Cohorte de 15.250 gemelos de Dinamarca.

Tata (2007)204

Relación entre el asma, eccema y fiebre del heno y fertilidad femenina.

Gran estudio poblacional de 419.516 mujeres.

Rizzo (2009)221

Analizan el Antígeno Leucocitario Humano (HLA-G) y lo relacionan con el éxito de la FIV. Niveles bajos de HLA-G se relacionan con preeclampsia, abortos espontáneos y prematuridad.

116

Diseño

Comentarios

Estudio de cohortes.

El asma prolonga el tiempo de embarazo y aumenta la prevalencia de infertilidad en la mujer.

Análisis de cohortes.

No encuentran evidencia que las mujeres con asma, eccema y fiebre del heno, tengan menor fertilidad que la población general.

Estudio de HLA-G en plasma y suero de las madres.

El asma materna y las enfermedades alérgicas no bajan la fertilidad en población general.

Autor

Hviid (2006)222

Cecati (2011)223

Objetivo

Muestra

Diseño

Comentarios

Revisa el papel del HLA-G en la reproducción humana y en los complejos de histocompatibilidad.

Analiza el papel del HLA-G en la tolerabilidad del sistema inmunológico materno durante el embarazo y su papel en el éxito de la FIV.

El asma materna y las enfermedades alérgicas no bajan la fertilidad en población general.

Relación entre HLA-G en madres y tejido fetal y factores inmunológicos.

Estudio de HLA-G en plasma y suero de las madres y en el feto y la placenta. Indica la importancia de la relación inmunológica entre el feto y la madre.

El asma materna y las enfermedades alérgicas no bajan la fertilidad en población general.

8.3.2 Influencia de los tratamientos para la infertilidad femenina en el asma Como hemos indicado, en los países industrializados se está observando un aumento de la infertilidad femenina, ocasionado, entre otras razones, por el retraso de la edad de la maternidad, con lo que se supera la edad óptima para la fecundidad (de 20 a 35 años). Así mismo, en estos mismos países cada vez está aumentando más el uso de las tecnologías que transforman los patrones de fertilidad208. La aparición, a principios de 1960, de la píldora anticonceptiva permitió la gestión de la fertilidad por la mujer y la posibilidad de retrasar la edad de maternidad de forma voluntaria. En 1978 se desarrolló la primera fertilización in vitro (FIV), y rápidamente se trasladó de la experimentación de laboratorio a la práctica médica habitual. Con la amplia utilización de estas técnicas de reproducción, se están plan117

teando distintas cuestiones que requieren respuestas sobre la efectividad, la seguridad y las consecuencias biológicas sobre las mujeres que las reciben y sobre sus descendientes. Los efectos secundarios asociados con las técnicas de reproducción se pueden atribuir a varias fuentes: los factores parentales relacionados con la infertilidad (mayor edad, mayor índice de masa corporal, mayor prevalencia de síndrome metabólico con diabetes o síndrome de ovario poliquístico) y las estrategias del tratamiento utilizado (incrementado en las técnicas más complejas de FIV en comparación con la «simple» estimulación ovárica). Para la madre existe mayor riesgo de preeclampsia, diabetes gestacional, placenta previa, abruptio placentae y necesidad de cesárea209. Tras las técnicas reproductivas, son más frecuentes los embarazos pretérmino y el bajo peso al nacer, posiblemente relacionados con la frecuencia de embarazos múltiples tras estos tratamientos, siendo comparables a los de las madres fumadoras. Las técnicas más complejas de FIV (inyección intracitoplasmática o donación de ovocitos) también se han relacionado con malformaciones congénitas210. De interés para el futuro de los niños que nacen de las técnicas de FIV son los riesgos que puedan presentar durante su desarrollo. De esta forma, se ha descrito la posibilidad de un aumento en las hospitalizaciones y costes en salud, sobre todo en la primera infancia211,198, en niños nacidos tras técnicas de fertilización (aunque otros estudios no encuentran este hecho212), un incremento en parálisis cerebrales y problemas neurológicos213, tumores214, crecimiento no acorde con la estatura de los padres, y asma215. Respecto al asma, Källén et al.215 plantean la posibilidad del efecto de la FIV en el sistema inmunológico materno y la metilación. Este efecto, y su posterior traducción en el sistema inmunológico fetal, podrían participar en el concepto de la importancia de la epigenética en el asma. En este sentido, Cetinkaya et al.201 se preguntan si las hormonas y fármacos utilizados en la FIV pueden causar una modificación epigenética en el ADN y el efecto de genes de expresión, y de este modo activar o inhibir los genes relacionados con el asma y otras enfermedades alérgicas. Otros autores también relacionan la regulación epigenética de los genes que regulan los receptores de los glucocorticoides, o cambios en el sistema neuroendocrino o en la respuesta a las citoquinas216. A pesar de lo comentado, se debe resaltar, como señalan Harju et al.217,que los niños que nacen tras técnicas de reproducción asistida son generalmente sanos al nacer y durante la 118

primera infancia199,y generalmente se desarrollan de forma similar a los nacidos tras concepción espontánea218. Seguidamente nos centraremos en el objetivo principal de este capítulo: la influencia de los tratamientos de fertilización en el asma y, especialmente, la posible influencia en el incremento de la prevalencia de asma en los descendientes. Carson et al.200 han publicado recientemente un estudio donde han demostrado, con más de 18.000 niños nacidos en Inglaterra entre los años 2000 y 2002, que los niños nacidos gracias a tratamientos para la fertilidad tienen más riesgo de padecer asma que los nacidos de forma natural. El objetivo del trabajo fue evaluar los efectos del embarazo con técnicas de FIV, el tiempo trascurrido en quedarse embarazada y la utilización o no de técnicas de reproducción asistida, en el asma de niños de entre cinco y siete años. Se observó que en los niños de cinco años cuyas madres habían recibido estos tratamientos de fertilidad, las posibilidades de padecer asma eran de casi el doble (prevalencia de asma del 24% versusel 15%; OR 1,84; 95%: 1,033,28). También tenían más «pitos en el pecho» y mayor utilización de inhaladores. Esto ocurría tanto en las madres que tardaron más de un año en quedarse embarazadas (infértiles) como en las que habían utilizado el tratamiento. Aunque la relación entre el tratamiento para la fertilidad y el asma en los descendientes parece clara en este estudio, solo un pequeño porcentaje de los niños (1,4%, 104 niños) habían nacido con FIV, por lo que los mismos autores indican la necesidad de realizar nuevos estudios con una población mayor para confirmar sus resultados. Otro aspecto a valorar, fruto de los estudios observacionales, es la dificultad de establecer la causalidad, de forma que no se puede determinar si los resultados son debidos al tratamiento o a la propia infertilidad. El estudio de Källén et al.215, realizado en Suecia, analiza una amplia base de datos de 31.918 niños en los que se emplearon técnicas de reproducción asistida, como la FIV, y se observó una mayor utilización de medicación antiasmática en estos niños al compararlos con los de concepción natural. Se comprobó un aumento significativo, aunque pequeño, de asma en los niños nacidos tras FIV con una OR de 1,28 (95% CI: 1,23-1,34); esto ocurría sin diferencias entre niños o niñas, embarazos únicos o múltiples, o nacidos por cesárea o parto vaginal. Sin embargo, indicaban que la infertilidad podría ser el factor de riesgo implicado, 119

más que el tratamiento de fertilidad en sí. Otros estudios realizados en los países escandinavos también han reportado un significativo incremento en el uso de medicación antiasmática y de hospitalizaciones en niños después de tratamientos para la infertilidad197-199. Por otra parte, otros trabajos no han encontrado estos datos219,220. De igual manera, algunos estudios clínicos realizados en Turquía y en población americana tampoco encuentran un incremento del riesgo de asma después de un tratamiento de infertilidad201,202. Ante los datos contradictorios encontrados, Carson200comenta que podrían estar relacionados con las variaciones en las tasas de participación, los factores de confusión y la propia definición de asma mediante cuestionarios autoadministrados. En la Tabla XIV se muestran distintos estudios que analizan la relación entre el tratamiento de fertilización y el asma. Tabla XIV. Estudios que analizan la relación entre el tratamiento de fertilización y el asma Autor

Carson (2013)200

Kallen (2013) 215

Muestra Cohorte de 18.118 niños, estudiados a los 5 y 7 años del nacimiento.

31.918 niños nacidos tras FIV en Suecia entre 1982 y 2007.

Tratamiento de fertilización Inducción de la ovulación, FIV e inyección intracitoplasmática (ICSI).

FIV

120

Resultados

Comentarios

Encuentran asociación entre la infertilidad, el tratamiento con FIV y el asma futuro.

Solo el 1,4% (104) habían recibido sus madres técnicas de reproducción.

Existe asociación significativa, pero pequeña, entre FIV y asma en niños.

Los resultados se podrían explicar por la morbilidad neonatal, la mediación del asma materna y, especialmente, por la infertilidad de los padres.

Autor

Ericson (2002)197

Muestra

9.056 niños nacidos tras FIV y 1.417.166 sin FIV.

Koivurova (2007)198

Niños de 7 años (303 tras FIV y 567 controles).

Finnstrom (2011)199

Estudio de cohorte de nacidos tras FIV en Suecia antes y después de 2001.

Pinborg (2003)219

472 gemelos tras FIV, 1.132 gemelos sin FIV y 634 nacidos únicos tras FIV.

Tratamiento de fertilización

Resultados

Comentarios

FIV

La hospitalización en los niños nacidos tras FIV era mayor en neonatos (OR=3) y se mantenía tras los 6 años (OR=1,2-1,3).

El aumento de la hospitalización lo relacionan fundamentalmente con el aumento de la incidencia de embarazos múltiples tras FIV.

FIV

La morbilidad, es mayor en niños tras FIV. El crecimiento y el desarrollo de niños tras FIV son prácticamente similares al de los controles gemelares.

Analiza si las hospitalizaciones y costes en salud se incrementan en niños tras FIV. Encuentran que, efectivamente, son mayores. Menor morbimortalidad materna y neonatal tras 2001, fundamentalmente por la disminución de los embarazos múltiples.

FIV

FIV e inyección intracitoplasmática (ICSI).

121

La salud de los gemelos tras FIV/ ICSI es comparable con la de los gemelos sin FIV/ ICSI. Sin embargo la salud, física de los gemelos tras la FIV/ ICSI es peor e implica más costes en salud que los embarazos únicos tras FIV/ICSI.

Valoración, tanto del uso de técnicas de FIV como del hecho de ser un embarazo gemelar.

Autor

Muestra

Tratamiento de fertilización

Resultados

Comentarios

FIV (inyección intracitoplasmática de esperma y trasferencia de embriones).

Existe mayor morbilidad en niños nacidos tras FIV, especialmente en los embarazos múltiples.

Se debe reducir los embarazos múltiples en las técnicas de FIV para mejorar la salud de los descendientes.

FIV

La prevalencia de asma, rinitis y dermatitis alérgica es similar en niños concebidos espontáneamente o por FIV.

Se utiliza el cuestionario del ISAAC.

16% referían asma alguna vez y su asma no tenía características distintas a la de la población general. Estudio de cohorte observacional retrospectivo de base hospitalaria.

Klemetti (2006)220

4.559 niños tras FIV y un amplio grupo control. Analizan la salud de niños de 4 años nacidos con FIV.

Cetinkaya (2009)201

158 niños(4,6 ± 2,14 años) tras FIV y 102 controles (5,27 ± 2,8 años).

Sicignano (2010)202

173 jóvenes adultos (18 a 26 años) nacidos tras técnicas de fertilización.

Distintas técnicas de reproducción asistida.

El bajo peso al nacer y el embarazo múltiple se relacionan con el asma futura.

Maijakaisa (2013)217

Registro (Finlandia) de 2.577 nacidos vivos con asma y 38.337 nacidos vivos sin asma.

Distintas técnicas de reproducción asistida.

La infertilidad materna y los tratamientos para la infertilidad, incrementan el riesgo de asma en los niños.

8.4 CONCLUSIONES –– La prevalencia de la infertilidad femenina se está incrementando en los países desarrollados en los últimos años. –– La causa más implicada en este incremento es el retraso en la edad de maternidad.

122

–– Otros factores también se relacionan con la infertilidad en la mujer, entre los que se encuentran las enfermedades inflamatorias sistémicas, como el asma. –– Como consecuencia del aumento de la infertilidad femenina, los tratamientos de fertilización en la mujer cada vez se están utilizando más en los países desarrollados. –– Estos tratamientos de fertilidad pueden tener efectos en la madre y en los descendientes. –– Existen estudios recientes, la mayoría observacionales, que indican que estos tratamientos pueden incrementar la prevalencia del asma en los descendientes. Sin embargo, para establecer claramente la relación causal se requieren nuevos estudios, con diseños diferentes y mayor población.

123

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