Boletín 15 GEA enero 2016

Boletín del

del Área de Asma SEPAR

Boletín nº15 / Enero 2016 FORMACIÓN • Fenotipos en el asma (y las twin epidemics).

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asociada al gen de la fibrosis quística.

Caracterización clínica, inflamatoria y genética.

CASO CLÍNICO • Asma Grave no controlada multifactorial.

• Asma e hipersecreción mucosa bronquial

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• Validación del Sleep Jenkins Questionnaire (SJQ) al castellano. Evaluación de la calidad de sueño en pacientes con asma.

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Boletín nº15 / Enero 2016

FORMACIÓN Fenotipos en el asma (y las twin epidemics)

Miguel Perpiñá Tordera Servicio de Neumología Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

PERSPECTIVA GENERAL

A

tendiendo a la historia natural, patobiología, peculiaridades clínicas y respuesta terapéutica, en el asma grave no controlada se pueden identificar al menos 4 fenotipos bastante bien definidos: a) el asma alérgica grave; b) el asma eosinofílica grave de comienzo tardío (incluyendo el asma con intolerancia a antiinflamatorios no esteroideos); c) el asma neutrofílica de inicio en la edad adulta; y d) el asma no atópica grave del adulto asociada a obesidad1 (véase tabla 1). Aun siendo todas relevantes, la última de las variantes enumeradas (el asma no atópica grave del adulto asociada a obesidad) adquiere una especial relevancia para un buen número de autores. Veamos por qué.

En puridad, el asmático obeso (o como lo enfocaría el endocrinólogo: el obeso que también tiene asma) es un ejemplo ejemplar de algo con lo que cualquier médico se enfrenta durante su práctica

diaria: la multimorbilidad, es decir la coexistencia de dos o más entidades en un mismo paciente, a menudo interactuando entre sí y dificultando el manejo de cualquiera de ellas. El caso que nos ocupa, además, hace referencia a sendos problemas de salud pública, de naturaleza compleja, con unas prevalencias al alza en el mundo occidental, de gran impacto social y económico a corto, medio y largo plazo e íntimamente relacionados. Bajo tales premisas, comprenderemos bien a las claras el sentido de los comentarios realizados por Brian Kent y Stephen Lane bajo el título Twin epidemics: asthma and obesity 2, recordando: a) que el asma afecta a unos 300 millones de individuos en todo el mundo; b) que más de 1000 millones de personas adultas tienen sobrepeso y de ellas, al menos 300 millones son obesas (la obesidad es la gran epidemia no infecto-contagiosa del siglo XXI); y, lo importante, c) que en un porcentaje sustancial de asmáticos hay obesidad (la obesidad es la comorbilidad más frecuente del sujeto con asma). De hecho, un buen número de estudios han señalado, tanto en adultos como en niños, sobre todo en el sexo femenino e independientemente de la dieta, la actividad física o la condición alérgica, tres hechos claves. Primero, la obesidad precede y predice el desarrollo del asma. Segundo, a mayor grado de obesidad, aumenta la gravedad del asma. Tercero, la pérdida de peso mejora la sintomatología respiratoria. Por lo tanto, hay datos suficientes para poder concluir con razonable seguridad que el enlazamiento obesidad-asma es de tipo causal, sin descartar en modo alguno la bidireccionalidad del fenómeno 3.

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Se han postulado diversos mecanismos patogénicos (inmunoinflamatorios, hormonales, dietéticos, mecánicos…)4 (ver tabla 2), sin olvidar la concomitancia de otras patologías ligadas al sobrepeso (síndrome de la apnea obstructiva del sueño, reflujo gastroesofágico patológico, etc.,) y teniendo siempre presente la participación capital de genes, entorno y factores epigenéticos que al entremezclarse e interactuar, tanto en la edad adulta como durante la etapa embrionaria, pueden favorecer el desarrollo ulterior de obesidad y/o asma: hipótesis del Genotipo/ Fenotipo Ahorrador y teorías de la Plasticidad/Programación Fetal y del Origen de la Salud y la Enfermedad Respiratoria Durante el Desarrollo (DORHAD por su nombre en inglés: Developmental Origins of Respiratory Health and Disease)5.

ALGUNOS (DE LOS MUCHOS) TEMAS PENDIENTES La literatura generada en torno al binomio asma/obesidad es hoy muy abundante y, como suele ocurrir, a medida que se va conociendo mejor el tema surgen nuevas cuestiones e interrogantes que necesitan ya respuesta. Hasta la fecha, la información disponible procede en buena medida de asmáticos con sobrepeso u obesidad franca. Sin embargo, sabemos muy poco respecto a lo que sucede con los individuos “metabólicamente insanos” que exhiben un índice de masa corporal adecuado o en los sujetos con asma e índice de masa corporal ≥30 pero “metabólicamente sanos”. Dicho con otras palabras: ¿cómo afecta el síndrome metabólico y la insulinorresistencia la evolución del asma?; ¿cuántos fenotipos existen en la variante asma/obesidad?; o ¿son lo mismo, desde el punto de vista in-

flamatorio, inmunológico, mecánico… el niño/a asmático/a y obeso/a que el adulto/a asmático/a y obeso/a pero inicialmente delgado/a?

Por último, y desde el área del tratamiento, quizás deberíamos empezar a valorar otras alternativas más allá del ejercicio, los cambios dietéticos o la pérdida ponderal.

Sabemos que en los asmáticos ató-

Asma alérgica grave • 40-50% de los casos de asma grave • Inicio en la infancia, base atópica evidente • Más gravedad si existe historia familiar de asma y cuanto mayor es el número de test cutáneos positivos o las cifras IgE son más elevadas • Activación de células Th2, producción de citocinas específicas (IL-4, IL-5 e IL-13) y cambio del isotipo de las células B hacia la producción de IgE

picos jóvenes y de edad media, las cifras séricas de triglicéridos y apolipoproteina B correlacionan negativamente con el FEV1 mientras que las de apolipoproteina A-1 lo hacen de forma positiva6. ¿Tendríamos que reevaluar aquí el papel de las estatinas o valorar el empleo de medidas que aumenten las cifras de lipoproteinas de alta densidad? Y aún más. ¿Sería con-

Asma eosinofílica grave de comienzo tardío

veniente diseñar estudios que valoren la eficacia de agentes tales como la metformina que mejoran la sensibilidad a la insulina o el empleo de dietas ricas en L-arginina dirigidas a restaurar la síntesis normal de óxido nítrico en la vía aérea (véase tabla 2)?

En este campo, el futuro está completamente abierto.

Asma neutrofílica de inicio en la edad adulta

Asma no atópica del adulto con obesidad

• Se asocia con incremento de la metaloproteinasa de la matriz MMP-9 en el LBA

• Inicio en la 5ª década

• Obstrucción crónica al flujo aéreo grave con atrapamiento aéreo

• Clínica florida y función pulmonar solo moderadamente conservada

• En muchos casos con historia de tabaquismo activo previo

• La eosinofilia en el esputo no se detecta en todos los pacientes

• La neutrofilia se debe a: i) modificación en la expresión de los genes relacio• La persistencia de nados con su activilos eosinófilos se debe dad y movilidad; ii) a: i) modificaciones coexistencia de otras del RGC; ii) defectos enfermedades; iii) en la translocación inflamación residual nuclear del GC/RGC; en la vía aérea tras iii) tabaco; iv) cambios el uso continuado de en el microbioma de corticoides la vía aérea

• La relación obesidad y asma es compleja e implica, entre otros, mecanismos inmunoinflamatorios, hormonales, genéticos, epigenéticos, dietéticos y mecánicos

• 25% de los casos • Inicio después de los 20 años • Historia de infecciones del tracto respiratorio, sinusitis crónica o poliposis • Menos atopia • Intolerancia a los AINE en un subgrupo • Clínica, florida, obstrucción importante y agudizaciones frecuentes

• Predominio en mujeres • IMC elevado

Tabla 1: Asma Grave no controlada. Características generales de sus fenotipos.

IL: interleucina; AINEs: antiinflamatorios no esteroideos; RGC: receptor glucocorticoideo; GC/RGC: complejo glucocorticoide/ receptor glucocorticoideo; LBA: lavado broncoalveolar; IMC: índice de masa corporal -3-

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Efectos mecánicos Función pulmonar

Cambios en la vía aérea

• Restricción (reducción de la capacidad pulmonar total y disminución del volumen de reserva espiratorio) debida a la adiposidad abdominal

• Hiperrespuesta bronquial por reducción del estiramiento del músculo liso de la vía aérea (hipótesis del latching)

• Desequilibrios en la relación ventilación/ perfusión

• Atenuación del efecto broncodilatador inducido por la inspiración profunda • Disminución del óxido nítrico exhalado (en algunos fenotipos)

Efectos inmunes y metabólicos Cambios inmunológicos • Disminución de eosinófilos en la vía aérea • Aumento de neutrófilos en la mucosa bronquial • Predominio del patrón inflamatorio Th1 • Inflamación asociada con IL-17 • Aumento de la respuesta inflamatoria/ oxidativa frente a niveles elevados de leptina

Cambios metabólicos • Niveles elevados en plasma y vías aéreas de leptina con disminución de los receptores para la leptina en vías aéreas • Aumento del estrés oxidativo mediado por la leptina • Reducción de la adiponectina y posiblemente de sus efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios • Disminución del cociente L-arginina/dimetilarginina asimétrica que ocasiona aumento del estrés oxidativo y disminución en la producción del óxido nítrico (neurotransmisor del sistema no adrenérgico no colinérgico relajador que inerva el músculo liso de la vía aérea) • Menor sensibilidad a los corticoides

Tabla 2. Enumeración resumida de los efectos que la obesidad ocasiona en el asma.

Bibliografía 1. Cisneros Serrano C, Melero Moreno C, Almonacid Sánchez C, Perpiñá Tordera M, Picado Vallés C, Martínez Moragón E, et al. Arch Bronconeumol 2015;51:235-246.

2. Kent BD, Lane SJ. Twin epidemics: asthma and obesity. Int Arch Allergy Immunol 2012;157:213-214.

3. Stukus DR. Obesity and asthma: the chicken or the egg? J Allergy Clin Immunol 2015;135:894-895.

4. Baffy CW, Winnica DE, Holguín F. Asthma and obesity: mechanisms and clinical implications. Asthma Research and Practice 2015;1:1 doi:10.1186/ s40733-015-0001-7.

5. Krauss Etschmann S, Bush A, Bellusci S, Brusselle GG, Dahlén SEK, Deh-mel S, et al. Of flies, mice and men: a systematic approach to understandig the early life origins of chronic lung disease. Thorax 2013;68:380-384.

6. Barochia AV, Kaler M, Cuento RA, Gordon EM, Weir NA, Sampson M, et al. Serum apolipoprotein A-1 and large high-density lipoprotein particles are positively correlated with FEV1 in atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2015;191:900-1000.

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CASO CLÍNICO Asma grave no controlada multifactorial leve tras espirometría sin obstrucción y PBD positiva, con prueba de metacolina positiva, se le realizó un TACAR que mostró escasas bronquiectasias basales. Se pautó tratamiento con montelukast y una combinación fija de formoterol/budesonida a dosis elevadas, que abandonó a los 6 meses del diagnóstico por decisión propia.

Francisco Javier Callejas González Complejo Hospitalario Universitario de Albacete

M

ujer de 28 años, cirujana de profesión, que solicita valoración en 2012 por tos persistente y catarros de repetición.

La paciente, sin alergias conocidas, presenta un perfil psicológico de personalidad altamente autoexigente, perfeccionista, con importante estrés psicosocial y ciertos rasgos alexitímicos. Es fumadora activa de 20 cigarrillos/día (índice acumulado de 4 paquetes-año), tolera los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), no refiere clínica de reflujo gastroesofágico ni poliposis nasal y presenta antecedentes de bronquiolitis y bronquitis agudas de repetición que requirieron de varias visitas a urgencias en la infancia y prescripción de tratamiento nebulizado e inhaladores. Refiere clínica de hiperrespuesta bronquial con los catarros, consistente en tos persistente y sibilantes, que empeora con los irritantes inespecíficos, la inhalación de polvo y el esfuerzo. Cuenta, además, una historia de crisis respiratorias frecuentes, que suelen comenzar con clínica de laringitis seguidas de broncoespasmo.

Diagnosticada en 2008 en su ciudad natal de asma bronquial persistente

A los 26 años (2012), las pruebas de función respiratoria realizadas por salud laboral mostraban: FEV1 3,170 L (89% v. ref.), FVC 4,830 L (109%), FEV1/FVC 65%, MMEF 75/25 2,090 L (50%), PBD positiva para MMEF (> 53%; en FEV1, incremento del 11% y 340 mL). En la radiografía simple de tórax se observaba hiperinsuflación y discreto atrapamiento aéreo. Se inicia seguimiento médico, indicándose abstinencia completa del hábito tabáquico y tratamiento con formoterol/budesonida a dosis medias.

En 2013 la paciente sigue fumando y con olvidos frecuentes de la medicación; algunos de ellos de manera consciente, pues reconoce temblores tras emplear el inhalador.

Tras un episodio de tos productiva y sibilancias precisa antibioterapia, nebulizaciones y tratamiento con glucocorticoides inhalados + agonistas broncoadrenérgicos de acción prolongada (GCI/LABA) a dosis altas, a pesar de lo cual requiere ingreso en observación por falta de respuesta al tratamiento. Se inicia tratamiento con esteroides en perfusión, oxígeno, broncodilatadores nebulizados, eufilina y sulfato de magnesio y precisa el ingreso en cuidados intensivos durante 24 horas para estabilización y control. Se realiza laringoscopia, observándose abducción de cuerda vocal izquierda (Imagen 1) y TACAR torácico que muestra signos incipientes de enfisema centroacinar en lóbulos superiores y bronquiectasias cilíndricas -5-

centrales bilaterales de predominio en bases (Imagen 2). Tras 5 días de ingreso, la paciente presenta tos persistente con taquipnea y en el estudio microbiológico de esputo se detecta la presencia de un hongo filamentoso. En la fibrobroncoscopia se objetiva bronquitis difusa con secreciones abundantes y el cultivo de hongos del BAS aparecen hifas septadas abundantes, sugestivas de Aspergillus (confirmado por anatomía patológica). Se completa el estudio: IgE total: 25 UI/mL; IgE específica frente Aspergillus: Clase 0; TCIH, incluyendo Aspergillus: negativas. PFR: FEV1 2,710 L (78%), FVC 3,660 L (84%), FEV1/FVC 74%, MMEF 75/25 2,290 L (55%). Ante la sospecha de probable traqueobronquitis aspergilar, se inicia tratamiento con voriconazol, GCI/LABA, antagonistas de los leucotrienos y broncodilatadores de acción corta (SAMA y SABA) nebulizados. La paciente presenta una miopatía grave secundaria al tratamiento corticoideo y al encamamiento, requiriendo rehabilitación durante más de 2 meses para volver a deambular. Tras 6 semanas de tratamiento antifúngico se repite el estudio broncoscópico, presentando cultivos negativos tanto en el BAL como en el BAS. Ante la negación de la patología asmática por parte de la paciente, y con ello la falta de adhesión al tratamiento, es valorada por Psicología.

A los 6 meses del alta precisó un nuevo ingreso en cuidados intensivos tras broncoespasmo severo, asociado a cumplimiento errático del tratamiento. Durante la crisis presenta desaturación importante, requiriendo tratamiento con adrenalina para conseguir estabilizarla.

Durante su estancia en planta presenta varias crisis de broncoespasmo, precisando esteroides sistémicos, adrenalina, salbutamol sc, sulfato magnésico, eufilina, mórficos y

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CASO CLÍNICO broncodilatadores nebulizados. Nuevamente desarrolla una miopatía grave. Valorada por neurofisiología, el electromiograma se informa como miopatía del enfermo crítico, con intensa afectación de la musculatura respiratoria. Al alta se decidió tratamiento de uso compasivo con omalizumab por mala tolerancia a los corticoides (debido a los episodios de miopatía grave), a pesar de no presentar una clara indicación, junto con GCI/LABA a elevadas dosis, LAMA (tiotropio) y broncodilatadores de acción corta a demanda.

2014: varias exacerbaciones que no requieren ingreso, precisando tratamiento antibiótico, nebulizaciones diarias y salmeterol/fluticasiona a dosis altas (1000 mcg/ día), peak-flow inferior a 200 L/min y tos persistente e hipofonesis global. Tras varios meses de estabilización de la sintomatología, se cambia el tratamiento a formoterol/beclometasona (600 mcg diarios), a pesar de lo cual persiste el cumplimiento errático de la medicación.

Presenta un test de Nijmegen de 23 puntos, puntuación en el ACT >19 y peak-flow entre 350-400 L/min.

En agosto de ese mismo año precisa de un nuevo ingreso hospitalario por probable infección respiratoria vírica y sobreinfección bacteriana. Se realiza test del sudor, que es negativo, y en la analítica se objetiva un descenso de IgG. Se completa el estudio analítico, que muestra: IgG 532 mg/dL*, IgG4 14 mg/dL, IgG2 189 mg/ dL*, IgG1 310 mg/dL* e IgG3 28 mg/dL*. Fue valorada por Hematología, descartando en ese momento tratamiento inmunológico.

Imagen 1: Laringoscopia en la que se evidencia abducción cuerda vocal izquierda.

En marzo de 2015, tras varios meses con control sintomático por buen cumplimiento terapéutico, presenta una exacerbación respiratoria con fiebre alta persistente, a pesar de tratamiento antibiótico, junto con expectoración marronácea. Se aísla Pseudomona aeruginosa resistente a levofloxacino, iniciándose tratamiento intravenoso ambulatorio con ciprofloxacino y ceftazidima.

Es valorada en julio de 2015 por Oftalmología al presentar pérdida de visión, tras lo que es diagnosticada de catarata subcapsular posterior bilateral (que precisa intervención quirúrgica con implantación de lentes intraoculares monofocales) y de hipertensión ocular secundaria a tratamiento esteroideo, que requiere colirios de brimonidina y bimatoprost para control sintomático.

En la actualidad, tras un mejor cumplimiento de la terapia inhalada, con sesiones de terapia psicológica y valoración por Foniatría, se encuentra aceptablemente controlada con dosis altas de formoterol/fluticasona y tiotropio. Presenta una puntuación en el cuestionario CAT de 21, una normalización de los valores espirométricos, negativización de la prueba broncodilatadora y peak-flow de 450 L/min. Se encuentra pendiente de cita próxima para intentar nuevo step-down.

DISCUSIÓN El asma grave no controlada (AGNC) se define como aquel que persiste mal controlado pese a recibir tratamiento con una combinación de GCI/LABA a dosis elevadas en el último año, o bien glucocorticoides orales durante al menos seis meses en el mismo periodo1. La falta de control se objetiva con valores en el cuestionario ACT inferiores a 20 puntos ó ≥1,5 en el ACQ, presencia de ≥ 2 exacerbaciones graves o haber recibido ≥ 2 ciclos de glucocorticoides orales (de ≥ 3 días cada uno) en el año previo, ≥ 1 hospitalización por exacerbación grave en el año previo y/o la presencia de limitación crónica al flujo aéreo (relación FEV1/FVC <70% o FEV1 <80 %, tras broncodilatador), pero que revierte tras un ciclo de glucocorticoides orales (30 mg/día durante 2 semanas)1.

Existen dos variedades de AGNC, el refractario a tratamiento (corticorresistente o corticodependiente) y el difícil de tratar a pesar del tratamiento con varios fármacos y a altas dosis, por diversas causas externas a la propia enfermedad (ya sea por baja adhesión a la medicación, múltiples comorbilidades asociadas, la presencia de agravantes y/o exposición a desencadenantes).

Entre las comorbilidades y agravantes destacan, entre otros, la disfunción de cuerdas vocales, factores psicológicos como ansiedad o depresión, el síndrome de hiperventilación, el tabaquismo, el reflujo gastroesofágico, la menstruación, la obesidad, etc1.

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CONCLUSIÓN En el caso de nuestra paciente, consideramos que padece AGNC por el diagnóstico confirmado de asma y por presentar varias exacerbaciones que han requerido de tratamiento con esteroides sistémicos y/o ingresos hospitalarios previos, además de puntuaciones bajas en el ACT. En cualquier caso se trata de un AGNC principalmente por la falta de adhesión al tratamiento (ante la negación de la enfermedad) y por las múltiples comorbilidades asociadas1 que dificultan su control y seguimiento. Entre ellas destacan el enfisema radiológico, el síndrome de hiperventilación, la disfunción de las cuerdas vocales (que puede agravar de forma significativa sus crisis), los factores psicológicos y las bronquiectasias y las infecciones respiratorias que condicionan un empeoramiento de su situación basal, junto con factores agravantes como el tabaquismo asociado. Ese estrés en su ámbito laboral por la profesión que desempeña (cirujana) y su personalidad encajan en el perfil psicológico característico de las personas con asma no controlado. Además, debemos de tener en cuenta los importantes efectos secundarios asociados a los tratamientos pautados como son los temblores asociados al uso de LABAs y SABAs, así como las alteraciones oftalmológicas, la inmunodepresión, las infecciones respiratorias secundarias y los episodios de miopatía grave secundaria al tratamiento esteroideo.

Bibliografía 1. GEMA 4.0. Guía española para el manejo del asma.

Ed. Luzán 5. Madrid. 2015. ISBN: 978-84-7989-840-3.

Depósito legal: M-13523-2015. www.gemasma.com

Imagen 2: TACAR con bronquiectasias cilíndricas centrales bilaterales de predominio en bases.

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PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Asma e hipersecreción mucosa bronquial asociada al gen de la fibrosis quística.

Caracterización clínica, inflamatoria y genética

Dra. Astrid Crespo Lessman Departamento de Neumología. Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau. Barcelona

INTRODUCCIÓN

E

l asma con hipersecreción bronquial y frecuentes infecciones bronquiales constituye una variante de la enfermedad asmática insuficientemente caracterizada. Recientemente, se ha relacionado este hecho con la presencia de mutaciones y/o polimorfismos para la proteína reguladora de la conductancia de la fibrosis quística (CFTR)1. Esta observación propone una interesante explicación: la superposición de asma y ser portador de alguna alteración genética en el gen de la Fibrosis Quística (FQ) ocasionaría una combinación de asma y una forma atenuada de la FQ, que aportaría el componente de la hipersecreción mucosa bronquial2-3.

En este proyecto nos planteamos como principal línea de trabajo la búsqueda de variantes genéticas (mutaciones y/o polimorfismos en el gen CFTR mediante el uso de plataformas de secuenciación masiva y con tecnologías de última generación

(Next Generation Sequencing, NGS) en dos grupos de pacientes asmáticos (hipersecretores y no hipersecretores). De esta forma, se pretende poder realizar una mejor estratificación en la clasificación de estos pacientes considerando el fenotipo y el genotipo del gen CFTR, con el fin de poder establecer en un futuro inmediato una terapia dirigida y personalizada, aumentando la eficiencia del tratamiento y en definitiva para que mejore el pronóstico de la enfermedad en este grupo de pacientes.

HIPÓTESIS La combinación de asma y ser portador de variantes genéticas (mutación y/o polimorfismos) en el gen CFTR ocasionaría una variante o fenotipo de asma, el asma con hipersecreción mucosa bronquial. Este fenotipo se caracterizaría por una enfermedad más grave en términos de control, calidad de vida, exacerbaciones y función pulmonar, y un fenotipo inflamatorio diferente que el del asma sin hipersecreción bronquial.

OBJETIVOS PRINCIPALES 1) Determinar la presencia de variantes genéticas (mutaciones y/o polimorfismos) del gen CFTR en asmáticos, con o sin hipersecreción mucosa bronquial.

2) Caracterizar clínica, inflamatoria y funcionalmente el fenotipo de asma con hipersecreción mucosa bronquial.

MÉTODO Estudio multicéntrico transversal comparativo en el que han participado diferentes investigadores provenientes del Grupo Emergente de Asma del -8-

Área de Asma de la SEPAR (Anexo 1).

Se incluirán 100 pacientes asmáticos con y sin hipersecreción bronquial. A todos los pacientes que hayan participado en el estudio del Dr. Carlos Martínez (Estudio “Hipersecreción en el asma bronquial. Repercusiones clínicas”) se les extenderá el estudio, previo consentimiento, realizando una extracción de sangre periférica que será enviada al Servicio de Genética del Hospital Santa Creu i Sant Pau de Barcelona para el estudio de las mutaciones y/o polimorfismos del gen CFTR mediante secuenciación masiva o Next Generation Sequencing (NGS) utilizando un equipo “MiSeqDx Cystic Fibrosis Clinical Sequencing Assay”.

Los pacientes incluidos en el estudio estarán clínicamente caracterizados en cuanto al nivel de gravedad, control del asma, calidad de vida y frecuencia de las exacerbaciones.

SITUACIÓN ACTUAL DEL ESTUDIO Se ha obtenido hasta el momento (octubre 2015) un total de 93 muestras de sangre. De éstas, en 26 muestras se ha analizado el gen CFTR para la detección de variantes genéticas mediante secuenciación masiva con un equipo Miseq de la plataforma Illumina.

Las características clínicas, inflamatorias y funcionales entre los dos grupos se muestran en la Tabla 1 (n=43). En las 26 muestras de sangre analizadas se detectaron 35 variantes genéticas relacionadas con el gen CFTR. Cuando se compararon ambos grupos, el grupo hipersecretor presentó una mayor proporción de pacientes (54%) con una de estas variantes (c.1680-870T>A), que el grupo no hipersecretor (15%; p=0,048). Las principales variantes genéticas observadas en ambos grupos se muestran en la Tabla 2.

Centros participantes en el estudio Hospitales

Autores del estudio

Nº muestras

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona) Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) Hospital de Cruces (Bilbao, Vizcaya) Hospital Montecelo (Pontevedra) Hospital Galdakao (Vizcaya) Hospital Laredo (Cantabria) Hospital Costa del Sol de Marbella (Málaga)

Vicente Plaza y Astrid Crespo Carlos Martínez Nuria Marina Malanda Abel Pallarés Sanmartín Silvia Pascual Erquicia Juan Luis García Rivera Alicia Padilla

n=39 n=25 n=9 n=8 n=6 n=4 n=2

Anexo 1: Centros participantes en el estudio y número de muestras obtenidas. Total de muestras de sangre obtenidas: 93

Variables

Asma con hipersecreción bronquial (n=19)

Asma sin hipersecreción bronquial (n=24)

p

Edad, años Sexo, mujeres Poliposis nasal Pacientes con prick test positivo Asma persistente grave Número de visitas a Urgencias en el último año Nº de tandas de esteroides orales recibidas en el último año Pacientes con beclometasona (o equivalente) ≥ 800 µg/día FEV1/FVC FEV1, L IgE en sangre, UI/mL Albúmina en sangre, g/L ACT < 20 Mini-AQLQ

62.6 (10.74) 73% 36.8% 31.6% 94.7% 3.6 (3.5) 4.2 (3.8) 97.4% 60.1 (13.43) 1.84 (0.69) 113.4 (173) 41 (2.75) 73.7% 4.04 (3.11)

48.54 (16.9) 66% 8.3% 83.4% 29.2% 1.5 (2.2) 0.75 (1.2) 20.8% 69.8 (8.17) 2.54 (1.0) 448 (536) 44 (2.35) 8.3% 1.95 (2.13)

0.020 0.437 0.022 0.001 0.000 0.020 0.001 0.000 0.010 0.013 0.007 0.000 0.000 0.023

Tabla 1: Características demográficas, clínicas y funcionales de los asmáticos con y sin hipersecreción bronquial.

Valores expresados como media y desviación típica o en porcentaje.

Variante genética

Asma con hipersecreción bronquial (n=13)

Asma sin hipersecreción bronquial (n=13)

p

c.-8G>C c.744-31TTGA c.869+11C>T c.1393-61A>G c.1408G>A c.1584G>A c.1680-870T>A c.2506G>T c.2562T>G c.2619+85_2619+86delAT c.2619+106T>A c.2909-92G>A c.4389G>A

3 (23%) 5 (38%) 3 (23%) 1 (8%) 7 (54%) 2 (15%) 7 (54%) 1 (8%) 6 (46%) 5 (38%) 2 (15%) 2 (15%) 3 (23%)

1 (8%) 1 (8%) 1 (8%) 1 (8%) 3 (23%) 3 (23%) 2 (15%) 1 (8%) 4 (31%) 2 (15%) 0 3 (23%) 5 (38%)

0,297 0,171 0,297 0,760 0,113 0,500 0,048 0,760 0,344 0,189 0,240 0,500 0,336

Tabla 2: Principales variantes genéticas encontradas relacionadas con el gen CFTR en los asmáticos con y sin hipersecreción bronquial. Valores expresados como recuento y porcentaje.

Bibliografía 1. Jodi Goodwin MD FRCPC, Naomi Spitale MD FRCPC, Asma Yaghi PhD, Myrna Dolovich P Eng, Parameswaran Nair MD PhD. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene abnormalities in patients with asthma and recurrent neutrophilic bronchitis. Can Respir J 2012;19:46-8.

2. Morten Dahl, A Tybjærg-Hansen, Peter Lange, Børge G Nordestgaard. DF508 heterozygosity in cystic fibrosis and susceptibility to asthma. Lancet 1998;351:1911-13.

3. Morten Dahl, Børge G. Nordestgaard, Peter Lange, Anne Tybjaerg-Hansen. Fifteen-year follow-up of pulmonary function in individuals heterozygous for the cystic fibrosis phenylalanine-508 deletion. J Allergy Clin Immunol 2001;107:818-23.

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PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Validación del Sleep Jenkins Questionnaire (SJQ) al castellano. Evaluación de la calidad de sueño en pacientes con asma MÉTODOS 1. Recogida de datos demográficos, datos relativos al asma y cuestionarios de sueño (Sleep Jenkins Questionnaire y Medical Outcomes Study Sleep Scale)2,3 a lo largo de tres visitas sucesivas en las consultas monográficas de asma. Por cada caso recogido y de forma consecutiva se recoge un control de las mismas características demográficas.

Ana Isabel Sogo Sagardía Servicio de Neumología Corporació Sanitària i Universirtària Parc Taulí (Sabadell). Barcelona

L

os síntomas nocturnos y los problemas de sueño son muy prevalentes en pacientes asmáticos y están asociados con el grado de control del asma y con la calidad de vida¹; sin embargo, son pocos los estudios que han evaluado el asma y la calidad del sueño.

El actual es un estudio de casos y controles, multicéntrico, diseñado para evaluar la calidad del sueño en pacientes asmáticos y realizar la validación de la versión del SJQ previamente adaptada al castellano (figura 1).

El objetivo principal del estudio es la validación al castellano del cuestionario Sleep Jenkins de sueño (evaluación de las características métricas), mediante su aplicación en visitas sucesivas en las consultas de asma. El objetivo secundario es evaluar la calidad de sueño en pacientes asmáticos mediante la utilización de dicho cuestionario y de la escala de sueño MOS (Medical Outcomes Study) en visitas sucesivas y comparar los resultados con los obtenidos en una población control no asmática.

2. Los criterios de inclusión son: pacientes asmáticos de ambos sexos (criterios guía GEMA 2009), con asma estable sin exacerbaciones en el último mes en el momento de la inclusión y edad comprendida entre los 17 y los 80 años.

cientes y 53 controles. Doce pacientes no habían concluido todas las visitas en el momento del análisis, 22 son pacientes con asma grave, 22 tienen un asma persistente moderado, 6 tienen asma persistente leve y 3 tienen un asma intermitente. De los 53 casos analizados, 6 pacientes presentaron una exacerbación moderada-grave del asma entre las visitas 1 y 2, mientras que 6 pacientes presentaron una exacerbación moderada-grave entre las visitas 2 y 3.

4. La utilización del cuestionario Sleep Jenkins (SJQ) en las tres visitas sucesivas nos permite realizar el análisis de sus características métricas: consistencia interna, validez de constructo, validez de criterio (por comparación con escala MOS) y sensibilidad al cambio (figura 2). En una fase inicial se realiza el test-retest del SJQ para evaluar la medida de reproducibilidad y estabilidad temporal, es decir la medida de concordancia obtenida entre los resultados del test al ser evaluada la misma muestra en dos situaciones distintas (visita 1 y visita 2).

Se realizó un test-retest con el resultado del SJQ entre las visitas 1 y 2 en los 47 pacientes que completaron las 2 visitas, siendo el coeficiente de correlación intraclase de 0,799, lo que parece proporcionar estabilidad temporal al test. En los pacientes que presentaron una exacerbación asmática entre las visitas 1 y 2, la puntuación del SJQ fue mayor (peor calidad de sueño) en la visita 2 que en la 1 (puntuación media de 9 en la visita 2 y de 7 en la visita 1), por lo que el test parece mostrarse sensible al cambio (con la limitación de una n analizada aun pequeña). Al comparar la puntuación en las dos escalas de medida en la visita 1 (SJQ y escala MOS), existe una buena correlación entre ambas, con un índice de regresión de 0,813 (figura 3). Asimismo, la puntuación del Sleep Jenkins entre pacientes asmáticos y controles en la visita 1 ha permitido ver diferencias estadísticamente significativas en la calidad de sueño (puntuación media del test de 3,88 en controles y de 6,94 en asmáticos). Hasta el momento, con el número de casos analizados, el Sleep Jenkins no ha encontrado diferencias estadísticamente significativas en la calidad de sueño en función de la gravedad de asma.

Hasta octubre de 2015, son 8 los centros participantes que han iniciado el reclutamiento, con un total de 53 pa-

Actualmente están participando en el estudio 10 centros (en fase de recogida de datos).

3. Los criterios de exclusión son: comorbilidad grave, personas que trabajan a turnos o que tienen niños de corta edad, pacientes con patología prostática, pacientes en tratamiento con benzodiacepinas o pacientes con SAHS a los que se les ha introducido tratamiento con CPAP recientemente.

- 10 -

(3)

(4)

(5)

2

3

4

5

1

2

3

4

5

0

1

2

3

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5

0

1

2

3

4

5

(0)

¿Con qué frecuencia en el último mes:

(1)

(2)

Ningún día

1a3 días

4a7 días

1. Ha tenido problemas para quedarse dormido?

0

1

2. Se ha despertado varias veces en la misma noche?

0

3. Ha tenido problemas para dormir de forma continua (incluyendo despertarse demasiado pronto)?

4. Se ha despertado sintiéndose cansado y agotado después de haber dormido el número de horas que duerme habitualmente?

8 a 14 15 a 21 22 a 31 días días días

Figura 1. Versión adaptada al castellano del Sleep Jenkins Questionnaire.

Hoja de recogida de datos +

Visita 1

SJQ

+

MOS

SJQ

+

ACT + MOS

(Incluye FEV1 y ACT)

Visita 2 (3 semanas) Test-Retest

FEV1

Visita 3 (3 meses) Sensibilidad al cambio

+

FEV1 + SJQ + ACT + MOS + Pregunta global sobre estado de salud

Casos y controles Casos Casos

Figura 2. Esquema cronológico de diseño del estudio. SJQ: Sleep Jenkins Questionnaire, MOS: Medical Outcomes Study, ACT: Asthma Control Test.

20

Bibliografía R=0,813

1. Mastronarde JG, Wise RA, Shade DM. Sleep quality in asthma: results of a large prospective clinical trial. J Asthma, 2008; 45:183-9. doi: 10.1080/02770900801890224.

SJQ (V1)

15

2. Jenkins CD, Stanton BA, Niemcryk SJ et al. A Scale for the stimation of sleep problems in clinical research. J. Clin Epidemiol, 1988; 41 : 313-21.

10

3. Rejas J., Ribera MV, Ruiz M.,et al. Psychometric properties of the MOS (Medical Outcomes Study) Sleep Scale in patients with neuropatic pain. Eur J Pain, 2007;11:329-40. Epub 2006 Jun 12.

5

Control

Figura 3. Recta de regresión que correlaciona la puntuación en las dos escalas de medida (escala MOS y SJQ) en la visita 1.

Asmático

0 0

10

20 30 40 ÍNDICE MOS II (V1)

50

- 11 -

60

Miembros del Grupo Emergente de Asma 1

Abel Pallarés Sanmartín

Complexo Hospitalario de Pontevedra

2

Ana Boldova Loscertales

H. Royo Villanova. Zaragoza

3

Ana Sogo Sagardia

H. del Parc Taulí de Sabadell. Barcelona

4

Ana Lapuente Torrents

H. Universitario Mútua de Terrassa

5

Ana Gómez-Bastero Fernández H. Virgen Macarena. Sevilla

6

Andrea Trisan Alonso

H. Puerta de Hierro. Madrid

7

Astrid Crespo Lessmann

H. de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

8

Francisco Javier Callejas González

H. Ntra. Sra. del Perpetuo Socorro. Albacete

9

Ismael Ali García

H. Infanta Leonor. Vallecas. Madrid

10 Iñigo Ojanguren Arranz

H. General de la Vall d´Hebron. Barcelona

11 Mariví González

H. de Mataró. Barcelona

12 Marta Ferrer Galván

H. Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

13 Nuria Marina Malanda

H. de Cruces. Baracaldo

14 Rocío García García

H. del Tajo de Aranjuez.

15 Rocío Magdalena Díaz Campos H. Universitario 12 de Octubre. Madrid 16 Rubén Andujar Espinosa

H. Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

17 Sandra Dorado Arenas

H. de Galdakao. Vizcaya

18 Silvia Pascual Erquicia

H. de Galdakao. Vizcaya

19 Silvia Sánchez Cuellar

H. Universitario Quirón. Madrid

20 Susana Herrera Lara

H. Universitario Dr. Peset. Valencia

21 Tamara Gutierrez

Clínica Universitaria de Navarra. Navarra

Coordinado, por delegación de la Junta Directiva del Área de Asma de SEPAR, por la Dra. Carolina Cisneros y el Dr. José Serrano.

OBJETIVOS

1

Programa docente, orientado a complementar la formación en investigación en asma de los neumólogos jóvenes.

2

Elaboración de estudios multicéntricos, diseñados y realizados por sus propios miembros.

3

Conseguir su integración activa en el Área de Asma de la SEPAR, como posibles futuros líderes.

Con el patrocinio de

0500001892 Febrero 2016

E

l Grupo Emergente de Asma (GEA) es una iniciativa del Área de Asma de la SEPAR. Entre los objetivos de la Junta Directiva el más relevante es impulsar el interés de los socios por la enfermedad asmática y, particularmente, el de los jóvenes profesionales.