Boletin 11 gea mayo 2014

Boletín del

del Área de Asma SEPAR

Boletín nº11 / mayo 2014 FORMACIÓN

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• Lo que aporta la genética al estudio de asma: ¿un nuevo concepto de enfermedad?

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN • Estudio CPASMA: ¿Mejora el tratamiento con CPAP

la evolución del asma en pacientes con Síndrome de Apneas-Hipopneas del Sueño?

• Validación del algoritmo diagnóstico propuesto CASO CLÍNICO

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• Asma, hipersecreción y portador de una mutación para la fibrosis quística

en GEMA2009 (Papel del FeNO como exploración complementaria diagnóstica) • Hipersecreción en el asma bronquial. Repercusiones clínicas. Resultados preliminares con 142 pacientes

Boletín nº11 / mayo 2014

FORMACIÓN Lo que aporta la genética al estudio de asma: ¿un nuevo concepto de enfermedad? nifiesta en la edad adulta, tras lo cual sufren un deterioro progresivo2. Asimismo, hay un grupo de pacientes en los que se aprecia un claro componente atópico que se manifiesta desde la infancia, frente a otro grupo en el que no se aprecian signos de sensibilización alérgica.

Pedro J. Romero Palacios Departamento de Medicina. Universidad de Granada. Granada

NARIZ ELECTRÓNICA

T

omando como base la definición de la GEMA1, podemos considerar el asma como un “síndrome que incluye diversos fenotipos que comparten manifestaciones clínicas similares pero de etiologías probablemente diferentes”.

Desde un punto de vista pragmático, se podría definir como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente.

Hay un importante grupo de pacientes con asma que desarrollan síntomas desde la infancia y otros en los que la enfermedad se ma-

Desde diferentes puntos de vista, clínico, funcional, evolutivo, biológico o celular y molecular, los estudios arrojan evidencias de que los pacientes con asma pueden tener características muy distintas.

El componente celular y molecular de la reacción inflamatoria que se aprecia en el árbol respiratorio de los pacientes con asma también puede ser diverso. La respuesta celular, los niveles de citoquinas, los cambios epiteliales y vasculares y la afectación o engrosamiento de la membrana basal pueden ser muy distintos de unos individuos asmáticos a otros3,4.

En lo referente a la respuesta al tratamiento, también se encuentran diferencias importantes en grupos de pacientes con asma. Hay un grupo de ellos que responden bien al tratamiento con glucocorticoides inhalados, mientras que otros no responden de la misma forma5, e incluso hay un grupo minoritario de pacientes corticorresistentes.

Por otra parte, sólo una tercera parte de los pacientes diagnosticados de asma de base alérgica, con IgE elevada y prick test positivos que son tratados con omalizumab responden positivamente al mismo6, lo que parece sugerir que hay un fenotipo alérgico diferenciado de pacientes respondedores.

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Sin embargo, en la mayoría de los estudios se asume que a pesar de estas evidentes diferencias, se trata de una misma enfermedad, antes que tratar de explicar las razones de estas discrepancias en los hallazgos.

El estudio de las características genéticas de la enfermedad ha abierto un nuevo horizonte de conocimiento. La irrupción, extensión y simplificación de las técnicas de secuenciación genética han hecho concebir grandes esperanzas respecto de las posibilidades de este modo de aproximación al conocimiento de la enfermedad, en general, y del asma en particular.

Para el estudio de los factores genéticos relacionados con el asma se emplean tres técnicas fundamentales: • Estudios de ligamiento (Linkage analysis) • Estudios de caso control o basados en asociaciones familiares • Modelos animales Mediante estudios de ligamiento se han identificado genes relacionados con la susceptibilidad al asma, en el cromosoma 2q147, en el cromosoma 7p8 y en grupos de genes en los que se agrupan diversos polimorfismos, como los relacionados con la expresión de las Metaloproteasas (ADAM339).

Hay otros genes que se han asociado con el incremento de la hiperreactividad bronquial en grupos de pacientes, identificados en el cromosoma 5q31-q33. En este cromosoma, las variantes en la secuencia del gen Protocadherin1 (CDH1) se han relacionado con un aumento

de la hiperreactividad bronquial.

Se han identificado millones de polimorfismos en los aproximadamente 25.000 genes integrados en los 3.000 millones de pares de bases que componen el ADN humano. El estudio de estos polimorfismos, comparando su presencia en individuos afectados de asma frente a controles sanos, ha proporcionado evidencias de que existen varias regiones con genes candidatos a estar relacionados con la enfermedad asmática.

Mediante estos estudios se han identificado 2511 genes relacionados con el asma, cuyos resultados se han replicado en seis o más poblaciones, y otros 54 genes asociados al asma, cuyos resultados se han replicado en dos a cinco poblaciones12.

Las mutaciones genéticas que más se repiten son las de un grupo de genes del cromosoma 17q (ZPBP2/ GSDMB/ORMDL3), relacionados con la codificación de una proteína transmembrana vinculada al retículo endoplásmico, y que se relaciona con el asma infantil, tanto en poblaciones europeas13, como en asiáticos14 y en hispanos15.

Las variaciones genéticas en el gen del receptor beta-2 adrenérgico (ADRB2) están situadas en el cromosoma 5q31, y se vinculan con diferencias en la reactividad de las vías respiratorias in vivo e in vitro frente a la estimulación de beta agonistas16. La importancia clínica de los polimorfismos de los receptores beta-2 adrenérgicos identificados aún no está clara.

Los individuos que son homocigóticos para el alelo Gly16 del gen del receptor beta-2-adrenérgico tienen una respuesta clínica más atenuada, y desarrollan taquifilaxia más rápida frente a broncodilatadores que aquellos individuos con el tipo silvestre, forma Arg16 homocigótica del gen17.

Sin embargo, la presencia de estos polimorfismos no aumenta el riesgo de desarrollar asma.

Otros estudios han demostrado la asociación entre una variante polimórfica del receptor para la interleucina 4 (IL-4) y la atopia18.

El desarrollo de secuenciadores más potentes, el abaratamiento de los costes y el empleo de ordenadores con gran capacidad de procesamiento de información, están permitiendo realizar estudios de asociación en el genoma completo (Genome Wide Association Studies –GWAS-), en los que se compara la dotación genética de un grupo amplio de individuos afectos con la de la población general.

Mediante este método, se han detectado asociaciones entre el cromosoma 17q21 ORMDL3 y el inicio precoz del asma19, así como una relación entre el gen que codifica la expresión de las quitinasas y la hiperreactividad bronquial20. En niños americanos de ascendencia europea se ha detectado en el cromosoma 1q31.3 un gen (DENND1B) que codifica la expresión de una proteína que interactúa con TNFα y se expresa en las células dendríticas y NK, y que tiene relación con la susceptibilidad al asma.

Del mismo modo, otros estudios han determinado la existencia de asociaciones entre asma y otros genes que codifican la expresión de distintas interleuquinas (IL1R/ IL18R1; ILR6; IL33; IL2RB). Por otra parte, también se han encontrado evidencias de la asociación entre algunos SNPs (GLCCI1) y la respuesta a glucocorticoides inhalados21.

En modelos animales, se puede manipular la expresión de determinados fenotipos para estudiar la reactividad de la vía aérea frente a -3-

estímulos como la metacolina. Mediante este sistema se han identificado varias regiones del genoma relacionadas con la hiperreactividad de la vía respiratoria22.

Por otra parte, no se ha desarrollado aquí la relación que se encuentra entre algunos de los genes comentados más arriba y algunos aspectos de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica y otras enfermedades respiratorias. Ante este cúmulo de datos, muchas veces sorprendentes y en ocasiones discordantes, cabe preguntarse si es correcto el enfoque que estamos haciendo para el estudio de los determinantes genéticos de la enfermedad.

Tal vez sería más correcto enunciar que no existe una “Genética del Asma” como tal, como no existe una genética de la EPOC23 ni de otras enfermedades entendidas como entidades nosológicas concretas.

Existen alteraciones genéticas y epigenéticas que condicionan en mayor o menor medida los procesos inflamatorios, los mecanismos de reparación celular y otros mecanismos de regulación biológica en determinadas circunstancias, que cuando confluyen dan lugar a fenotipos más o menos complejos que caracterizamos como entidades nosológicas o enfermedades.

Probablemente, el tratar de encajar los datos de los estudios genéticos en el marco de las entidades nosológicas, clásicamente definidas como enfermedades, esté introduciendo un factor de confusión añadido a la ya de por sí compleja tarea de entender las bases genéticas de los distintos procesos patológicos.

Boletín nº11 / mayo 2014

Bibliografía 1. Guía española para el manejo del asma (GEMA2009).

Arch Bronconeumol 2010; 46 (Supl1) in press. Accesible (21 enero 2014) en: www.gemasma.com.

2. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:315.

3. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1001.

4. Louis R, Lau LC, Bron AO, et al. The relationship between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:9.

5. Chipps BE, Szefler SJ, Simons FE, et al. Demographic and clinical characteristics of children and adolescents with severe or difficult-to-treat asthma. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1156.

12. Ober C, Hoffjan S. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery. Genes Immun 2006; 7:95.

13. Moffatt MF, Kabesch M, Liang L, et al. Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma. Nature 2007; 448:470.

14. Halapi E, Gudbjartsson DF, Jonsdottir GM, et al. A sequence variant on 17q21 is associated with age at onset and severity of asthma. Eur J Hum Genet 2010; 18:902.

15. Galanter J, Choudhry S, Eng C, et al. ORMDL3 gene is associated with asthma in three ethnically diverse populations. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1194.

16. Ramsay CE, Hayden CM, Tiller KJ, et al. Polymorphisms in the beta2-adrenoreceptor gene are associated with decreased airway responsiveness. Clin Exp Allergy 1999; 29:1195.

17. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:75.

6. Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005; 60:309.

18. Joseph CL, Williams LK, Ownby DR, et al. Applying epidemiologic concepts of primary, secondary, and tertiary prevention to the elimination of racial disparities in asthma. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:233.

7. Allen M, Heinzmann A, Noguchi E, et al. Positional cloning of a novel gene influencing asthma from chromosome 2q14. Nat Genet 2003; 35:258.

19. Moffatt MF, Kabesch M, Liang L, et al. Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma. Nature 2007; 448:470.

8. Leaves NI, Bhattacharyya S, Wiltshire S, Cookson WO. A detailed genetic map of the chromosome 7 bronchial hyper-responsiveness locus. Eur J Hum Genet 2002; 10:177.

20. Ober C, Tan Z, Sun Y, et al. Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level, risk of asthma, and lung function. N Engl J Med 2008; 358:1682.

9. Van Eerdewegh P, Little RD, Dupuis J, et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness. Nature 2002; 418:426.

21. Tantisira KG, Lasky-Su J, Harada M, et al. Genomewide association between GLCCI1 and response to glucocorticoid therapy in asthma. N Engl J Med 2011; 365:1173.

22. Leaves NI, Bhattacharyya S, Wiltshire S, Cookson WO. A detailed genetic map of the chromosome 7 bronchial hyper-responsiveness locus. Eur J Hum Genet 2002; 10:177.

10. http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_ Genome /home.shtml (Accesible 21 enero, 2014).

11. Becker KG, Barnes KC, Bright TJ, Wang SA. The genetic association database. Nat Genet 2004; 36:431.

Available on-line at http://geneticassociationdb.nih.gov.

23. Bossé, Y. Updates on the COPD gene list. Int J. COPD 2012; 2(7): 607-31.

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CASO CLÍNICO Asma, hipersecreción y portador de una mutación para la fibrosis quística ANTECEDENTES NEUMOLÓGICOS • Diagnosticada en la infancia de alergia a los ácaros, por lo que realizó inmunoterapia durante 5 años.

Dra. Astrid Crespo Lessmann Servicio de Neumología.

Unidad de Asma y Alergia.

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona MOTIVO DE CONSULTA Mujer de 42 años derivada a la Unidad de Asma y Alergia para valoración diagnóstica.

ANTECEDENTES • Negaba alergias medicamentosas. Sin intolerancia a los AINES. • Ex-fumadora (9 años). Fumó durante 15 años, aproximadamente un paquete diario.

• Padre diagnosticado de enfermedad pulmonar obstructiva con hipersecreción bronquial, portador de oxigenoterapia crónica domiciliaria.

• Refiere expectoración crónica diaria desde la infancia, con frecuentes episodios de infección bronquial aguda, con sibilantes y disnea de grandes esfuerzos. En 2005 fue diagnosticada de asma y comenzó a recibir broncodilatadores y glucocorticoides inhalados. Había recibido múltiples tandas de antibióticos.

• Tres años antes presentó un episodio de hemoptisis franca, por el que fue diagnosticada tras diversas exploraciones complementarias de bronquiectasias e infección por Mycobacterium avium-intracelulare. Siguió controles en el Servicio de Infecciosas con múltiples tratamientos y con respuesta parcial. Posteriormente presentó dos episodios de hemoptisis recurrentes no graves. No precisaron embolización.

• Tratamiento actual: Claritromicina 500mg/12, Rifabutina 300mg/ día, Etambutol 800mg/día, Ciprofloxacina 750mg/12h, Indacaterol 150mcg/24h, Bromuro de Tiotropio 10mcg/día, Ciclesonida 160mcg/24h, Salbutamol de rescate, Montelukast 10mg/día. Fisioterapia respiratoria de drenaje.

EXPLORACIÓN FÍSICA

• Diagnosticada de rinitis persistente moderada en tratamiento con glucocorticoides nasales y AntiH1. Olfato conservado. No poliposis ni sinusitis.

• SpO2 (FiO2 0,21): 98%. Hemodinámicamente estable. IMC: 24,3 Kg/m2.

ORL: no poliposis nasal. Auscultación pulmonar: roncus en bases.

• Intervenciones quirúrgicas previas: apendicectomía, cirugía estética mamaria.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

• No profesión de riesgo. No refería exposición a productos químicos.

L (173%), TLC: 5,0 L (114%). DLCO: 66%, DLCO/VA: 74%. Valores espirométricos variables entre diferentes determinaciones (FEV1: 67-78%).

• FeNO: 17-26 ppb.

• Prick test: dermografismo.

• Esputo inducido: alta calidad.

3,1% eosinófilos, 88% neutrófilos.

• Análisis en sangre: precipitinas de aspergillus, negativas; IgE específica para alérgenos, negativos; IgE total: 5 UI/mL. No eosinofilia periférica.

• Inmunoglobulinas (con subclases de IgG): normales. Alfa 1- antitripsina: normal. HIV, negativo.

ANCAs y factor reumatoide, negativos.

• Cultivos de esputos: colonizada por Mycobacterium avium-intracelulare; en un cultivo de esputo se aisló Aspergillus fumigatus.

• Broncoscopia: mucosa bronquial moderadamente inflamada y eritematosa, con secreciones mucopurulentas bilaterales.

• TAC torácica: bronquiectasias bilaterales difusas de predominio en lóbulo medio. Áreas de bronquiolitis.

DIAGNÓSTICOS • Neumopatía obstructiva crónica que cursa con hipersecreción bronquial, bronquiectasias y frecuentes episodios de infección bronquial.

• Asthma Control Test (ACT): 10 puntos.

• No se puede descartar asma. Fenotipo eosinofílico y neutrofílico, con bronquiolitis infecciosa recurrente y limitación crónica al flujo aéreo.

• Función pulmonar: FVC: 2,86 L (89%), FEV1: 2,01 L (78%), FEV1/ FVC: 70%. PBD negativa. RV: 2,28

• Colonización + infección bronquial crónica por Mycobacterium avium-intracelulare.

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Boletín nº11 / mayo 2014

• Debido a un estudio de fertilidad, a la paciente se le realizó un test del sudor que resultó ser positivo (conductancia: 82 mEq ClNa/L), por lo que se amplió el estudio para descartar Fibrosis Quística (FQ).

asma en algunos de los estudios, el utilizar bases de datos de registros de urgencias, el analizar sólo una mutación para la FQ, el analizar poblaciones diferentes con una comparación no equitativa en cuanto al sexo y la edad de los pacientes.

Se repitieron las pruebas del sudor que mostraron: conductancia: 51-52 mEq/L ClNa. Ión cloruro: 37 mEq/L; conductancia: 62-61 mEq/L ClNa. Ión cloruro: 36 mEq/L; conductancia: 58-58 mEq/L ClNa. Ión cloruro: muestra insuficiente.

En base a literatura previa, se presentó este caso clínico con el siguiente planteamiento: los pacientes asmáticos que cursan específicamente con un fenotipo hipersecretor presentan, con respecto a los asmáticos no hipersecretores, un mayor porcentaje de mutaciones y/o polimorfismos para la CFTR. Esta observación, junto con otras recientemente publicadas, podrían permitir especular con la posibilidad de un posible reconocimiento de un nuevo fenotipo de asma: el del asmático hipersecretor, caracterizado por infecciones respiratorias de repetición, sinusitis, pérdida del olfato, bronquiectasias, peor control de la enfermedad y probablemente con un componente mayor de asma no alérgica. Este hecho puede estar justificado en parte por ser portadores de una mutación de la proteína reguladora de la conductancia de la fibrosis quística, enfermedad muy conocida y estudiada y que clínicamente está relacionada con la hipersecreción bronquial.

El estudio genético (sobre 50 mutaciones) evidenció: IRO: G542X (portadora de una mutación de FQ).

Finalmente se estableció el diagnóstico de: Enfermedad relacionada con la CFTR (proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la FQ).

CONCLUSIÓN Se presenta el caso de una paciente de 41 años con una neumopatía obstructiva crónica que cursa con hipersecreción bronquial, bronquiectasias y frecuentes episodios de infección bronquial. No se puede descartar asma puesto que presentaba clínica compatible, espirometrías con un patrón obstructivo variable y un fenotipo eosinofílico y neutrofílico en el esputo inducido. Se le realizó un test del sudor a raíz de un estudio de fertilidad, ampliado a estudio de fibrosis quística (FQ) tras resultar positivo. Éste confirmó que la paciente era portadora de una mutación para la FQ y fue diagnosticada de enfermedad relacionada con la CFTR (proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la FQ). Se presenta la principal bibliografía que relacionan el asma, la hipersecreción bronquial y el ser portador de una mutación para la FQ.

Figura 1. Bronquiectasias bilaterales difusas de predominio en lóbulo medio y áreas de bronquiolitis.

DISCUSIÓN Recientemente, Goodwin J. et al1 presentaron 4 casos clínicos de pacientes con asma y bronquitis neutrofílicas de repetición, bronquiectasias, pansinusitis e infecciones respiratorias, que además presentaban una mutación y/o polimorfismos para la CFTR. Esta relación “asma-portador de fibrosis quística” no es una novedad2. Ya en los años noventa una serie de estudios relacionaron el hecho de ser portador de una mutación para la fibrosis quística (FQ) con un aumento del riesgo de presentar asma y con un deterioro de la función pulmonar mayor que en aquellos pacientes asmáticos no portadores de alguna mutación para la FQ2. Sin embargo, esta serie de 4 casos clínicos se diferencia del resto de los trabajos publicados en la literatura en que describen asmáticos con unas características clínicas y un perfil bien definido (neutrofilia, hipersecreción bronquial y frecuentes infecciones bronquiales). Durante varios años, los trabajos realizados entre 1998-2008 fueron debatidos, puesto que algunos estudios no encontraban una sobre-expresión de asma en los portadores de la mutación deltaF-508 para FQ (mutación más frecuente para la FQ) aunque sí un mayor deterioro en la función pulmonar en aquellos asmáticos portadores de FQ3. Varias limitaciones fueron descritas posteriormente para intentar justificar las discrepancias entre los resultados de los diversos estudios. Entre ellas destacaron: el hecho de no realizar un diagnóstico correcto de

Bibliografía 1. Jodi Goodwin MD FRCPC, Naomi Spitale MD FRCPC, Asma Yaghi PhD, Myrna Dolovich P Eng, Parameswaran Nair MD PhD. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene abnormalities in patients with asthma and recurrent neutrophilic bronchitis. Can Respir J Vol 19 No 1 January/February 2012.

2. Morten Dahl, A Tybjærg-Hansen, Peter Lange, Børge G Nordestgaard. DF508 heterozygosity in cystic fibrosis and susceptibility to asthma. Lancet 1998; 351: 1911–13.

3. Morten Dahl, Børge G. Nordestgaard, Peter Lange, Anne Tybjaerg-Hansen. Fifteen-year follow-up of pulmonary function in individuals heterozygous for the cystic fibrosis phenylalanine-508 deletion. J Allergy Clin Immunol 2001;107:818-23.

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PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Estudio CPASMA: ¿Mejora el tratamiento con CPAP la evolución del asma en pacientes con Síndrome de Apneas-Hipopneas del Sueño? toria o polisomnografía convencional, tributarios de tratamiento con CPAP, procedentes de 21 centros.

De ellos, 65 casos han completado el seguimiento tras instaurarse el tratamiento con CPAP (Tabla 1).

José Serrano Pariente Neumología. Hospital Comarcal de Inca- Baleares

E

l tratamiento del SAHS con CPAP, en pacientes que padecen simultáneamente asma, parece tener un efecto beneficioso también en la evolución de esta última enfermedad. Ese efecto podría sustanciarse en una mejoría clínica, funcional o en ambas y podría ser evaluado de forma objetiva con la utilización de cuestionarios validados de calidad de vida y de control del asma. Los objetivos del estudio CPASMA, en consecuencia, son: 1) estudiar, de forma prospectiva y en un grupo amplio de pacientes, la influencia del tratamiento con CPAP en la evolución clínica y funcional de los asmáticos con SAHS, incluyendo variables de calidad de vida (mini-AQLQ) y de control del asma (ACQ) y 2) determinar si el efecto del tratamiento con CPAP en el asma es distinto en diferentes subgrupos de pacientes en función de la gravedad de su asma y/o SAHS. SITUACIÓN ACTUAL DEL ESTUDIO (ENERO DE 2014) Hasta enero de 2014 se han incluido 121 casos con asma y SAHS, confirmado por poligrafía cardiorrespira-

La mayoría de los pacientes son hombres (59%), con una media de edad de 54,7 años. El 77% de los casos presentan obesidad (IMC≥30) y un 10% eran fumadores activos en el momento de su inclusión en el estudio. Con respecto a las características clínicas del asma, la mayoría de los pacientes presenta un asma persistente moderada (50%) y algo más de la mitad (58%) están sensibilizados a algún neumoalérgeno.

Mientras que la gran mayoría reciben tratamiento con esteroides inhalados (92%), sólo un 1% requiere tratamiento con esteroides sistémicos y un 5% con omalizumab. También destaca en este apartado que sólo en el 23% de los casos el asma estaba bien controlada (ACQ≤0,75) en el momento de la inclusión. En cuanto a las características del SAHS, el 71% de los pacientes presenta un síndrome de apneas-hipopneas grave (RDI>30), con una media de RDI de 45,5 eventos/hora. En la mayoría de casos (71%) el diagnóstico se estableció por poligrafía cardiorrespiratoria y el 61% de los pacientes presentaba una puntuación inicial en el test de Epworth igual o superior a 12 puntos.

CASOS CON SEGUIMIENTO COMPLETADO Se ha realizado un análisis provisional de la evolución de los pacientes asmáticos tras instaurar el tratamiento con CPAP en los 65 casos que han finalizado hasta el momento el seguimiento de 6 meses.

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No se han detectado cambios significativos en la evolución de las medias del FEV1, las dosis de esteroides inhalados ni en el peso de los pacientes.

En cambio, sí se han detectado mejorías estadísticamente significativas en la calidad de vida y en el control del asma. Las figuras 1 y 2 muestran, respectivamente, la evolución en la media de las puntuaciones del cuestionario ACQ y mini-AQLQ, en función del nivel de control del asma (determinado por ACQ) previo al inicio del tratamiento con CPAP. Al analizar la significación clínica de estas mejorías (cambios superiores a 0,5 puntos en ambos cuestionarios), se aprecia como la gran mayoría (84%) de los pacientes con asma controlada inicialmente (ACQ≤0,75) no mostraron cambios en el control de su asma, mientras que un pequeño porcentaje (16%) presentaron un empeoramiento clínicamente significativo. Por el contrario, en los casos con asma inicialmente no controlada (ACQ≥1,5), el 78% de los pacientes presentaron una mejoría significativa, el 17% no mostraron cambios y sólo un 4% empeoraron (figura 3).

La figura 4, por su parte, muestra la evolución del control del asma en función del porcentaje de pacientes que presentaban asma bien controlada (ACQ≤0,75) o asma no controlada (ACQ≥1,5) en cada una de las visitas de seguimiento a los pacientes. Como puede observarse, la proporción de pacientes con asma bien controlada aumentó desde el 28% inicial hasta un 46% al final del estudio. Simultáneamente, el porcentaje de asmáticos cuya enfermedad no estaba controlada se redujo desde el 42% al inicio del estudio hasta un 21% tras 6 meses de tratamiento con CPAP.

Boletín nº11 / mayo 2014

CONCLUSIÓN 1) Los pacientes con asma no controlada (ACQ≥1,5) y SAHS moderado-grave mejoran significativamente tras iniciar el tratamiento con CPAP:

b) Se reduce el porcentaje de pacientes con asma no controlada c) Mejora su calidad de vida

a) A nivel de grupo, mejora la media de las puntuaciones del cuestionario ACQ; a nivel individual, el 78% mejora de forma clínicamente significativa y sólo el 4% empeora

2) No se observan, en cambio, mejorías espirométricas ni cambios significativos en las dosis necesarias de tratamiento con esteroides inhalados.

Centro

Casos con 6 meses de seguimiento

Consorci Sanitari de Terrassa H. U. de Guadalajara H.U. Germans Trias i Pujol (Badalona)

5 3 6

Hospital Clínico Universitario (Santiago de Compostela)

7

Hospital Comarcal de Inca (Baleares)

2

Hospital Comarcal de Laredo (Cantabria)

6

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona)

8

Hospital de Mataró

8

Hospital de Pontevedra

1

Hospital de Sabadell (Corporació Sanitaria Parc Taulí)

8

Hospital de Sagunto (Valencia) Hospital General de Tomelloso (Ciudad Real)

3 6

Hospital Moncloa (Madrid)

2

Total:

65

Tabla 1. Centros participantes en el estudio CPASMA con casos que han completado los 6 meses de seguimiento.

m-AQLQ según control del asma pre-CPAP

ACQ según control inicial del asma 2,5

7 2,19

Media ACQ

6,55 6,64

6

2

5,00 1,83

1,64

5 1,36

1,5 1

6,92 6,47

4,54

4,23

4,15

4 1,14

0,5 0,39

p=0,296

3 1,01

0,50

1,03

0,53

0,94

2

p=<0,018

1

0,40

0

0 1ª Visita ACQ≥1,5

CPAP MEDIA

Control 3m ACQ 0,76-1,49

Figura 1. Evolución del control del asma.

Control 6m

1ª Visita

ACQ≤0,75

CPAP

ACQ≥1,5 antes CPAP

Control 3m

ACQ≤0,75 antes CPAP

Figura 2. Evolución de la calidad de vida.

-8-

Control 6m

Tras CPAP 100%

4,3%

14,3%

16,0%

17,4%

80%

50,0%

60%

p<0,001 40%

84,0%

78,3% 35,7%

20%

0% ACQ ≤ 0,75

ACQ ≥ 1,5

ACQ 0,76-1,49 Sin cambios significativos

Mejor

Peor

Figura 3. Cambios clínicamente significativos (variaciones >0,5 puntos en el cuestionario ACQ) en el control del asma tras la instauración del tratamiento con CPAP, en función del control inicial del asma.

Control del asma 100%

28,1%

Pacientes (%)

80%

60%

44,4%

41,3%

29,7% 22,2%

22,2%

40%

20%

46,0%

42,2%

36,5%

33,3%

33,3%

20,6%

0% CPAP

1ª Visita ACQ ≤ 0,75

Control 6 m

Control 3 m ACQ 0,76-1,49

Figura 4 . Evolución del control del asma.

-9-

ACQ ≥ 1,5

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PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Validación del algoritmo diagnóstico propuesto en GEMA2009 (papel del FeNO como exploración complementaria diagnóstica) jetivas de las alteraciones típicas de la enfermedad y confirmación con una buena respuesta al tratamiento. El último punto se hace necesario al no existir un “patrón oro” y tratarse de una enfermedad con una excelente respuesta al tratamiento en la mayoría de pacientes2.

Dra. Mª Auxiliadora Romero Falcón Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias.

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

E

l diagnóstico de asma, según la Guía Española del Asma (GEMA),1 debe sustentarse en tres puntos: sospecha por la presencia de síntomas compatibles, demostración con medidas ob-

El objetivo principal de este estudio fue determinar la utilidad diagnóstica del algoritmo propuesto por GEMA en pacientes con sospecha de asma, con espirometría dentro de los márgenes de referencia y PBD negativa. Otros objetivos secundarios fueron: 1) evaluar el rendimiento de la determinación de la fracción espirada de óxido nítrico exhalado (FeNO) como parámetro diagnóstico en asma, 2) evaluar el rendimiento de la variabilidad de FEM, 3) evaluar el rendimiento diagnóstico de la prueba de metacolina y por último, 4) evaluar la utilidad de valorar la respuesta terapéutica para

confirmar el diagnóstico de asma (figura 1).

Los siete centros hospitalarios participantes en el estudio se muestran en la tabla 1. Desde febrero de 2012 a febrero de 2014 se han reclutado 92 pacientes (figura 2).

En todos los casos los pacientes eran enviados a consulta de Neumología por sospecha clínica de asma y presentaban una espirometría dentro de los valores de referencia con una prueba broncodilatadora negativa. Se excluyeron aquellos pacientes con historia de tabaquismo mayor de 10 paquetes-año, tratamiento con esteroides orales en los últimos 6 meses, corticoides inhalados en los últimos 30 días o imposibilidad de realizar las pruebas diagnósticas.

En la primera visita, tras comprobar que cumplían los criterios descritos, se obtuvo la firma del consentimiento informado y se procedió a la recogida de las variables clínicas.

Pacientes incluidos en el estudio hasta febrero 2014 100 90 80 70 60 50

92 pacientes

40 30 20 10 0

R.Invierno 2012

Congreso Separ 2012

R.Octubre 2012

R.Invierno 2013

Congreso Separ 2013

Figura 2. Gráfico de inclusión de pacientes desde el inicio del estudio.

- 10 -

R.Octubre 2013

R.Invierno 2014

Síntomas asmáticos

Espirometría con prueba broncodilatadora

En margen de referencia Rel FEV1 /FVC > 0,7

Respuesta broncodilatadora negativa ∆ FEV1 < 12%

Variabilidad domiciliaria del flujo espiratorio máximo (FEM)

Respuesta broncodilatadora positiva ∆ FEV1≥ 12% y ≥ 200 ml

Respuesta broncodilatadora positiva ∆ FEV1 ≥ 12% y ≥ 200 ml

Respuesta broncodilatadora negativa ∆ FEV1 < 12%

Óxido nítrico (FeNO)

≥20%

< 20%

y/o

≥ 30 ppb** Óxido nítrico (FeNO)

Patrón obstructivo Rel FEV1 /FVC < 0,7

< 30%

ASMA

≥ 30 ppb

(Se confirmará el diagnóstico cuando además se constate una buena respuesta al tratamiento.

En caso contrario, reevaluar)

y/o

Glucocorticoide vo (predniscina 40 mg/día) 14-21 días*** y repetir espirometría

Normalización del patrón

Positiva Prueba de broncoconstrucción

Negativa

< 30 ppb

Persistencia del patrón obstructivo

Reevaluación

Figura 1. Algoritmo diagnóstico GEMA 2009.

En la segunda visita se valoró el nivel de control clínico de los síntomas mediante el cuestionario ACT, se realizó una determinación de FeNO, una medición de la variabilidad del FEM y una prueba de metacolina.

Tanto a los pacientes con alguna prueba diagnóstica positiva como a los que no presentaban ninguna prueba que fuera, en principio, diagnóstica de asma bronquial, se les inició tratamiento con formoterol 12 mcg + beclometasona 200 mcg inhalados cada 12 horas y se les citó para una tercera visita a los 30 días.

En la tercera visita se comprobó la

respuesta al tratamiento medida por valores espirométricos, clínicos y determinación del FeNO.

finalización de las últimas etapas de estudio (que se producirá en los próximos meses).

Tras la aplicación del algoritmo diagnóstico, se clasificó como asmáticos al 49% de los pacientes incluidos en el estudio con sospecha de asma bronquial. En la mayoría de los casos (89%) se trataba de asma bronquial intermitente, el 11% de carácter persistente leve y ningún paciente hasta el momento ha sido diagnosticado de asma bronquial moderada o grave.

CONCLUSIÓN

En la tabla 2 se muestran los resultados estadísticos obtenidos hasta el momento, a la espera de la - 11 -

El objetivo del presente estudio es la validación del algoritmo diagnóstico para el asma propuesto por GEMA. Los resultados preliminares, pendientes del análisis definitivo de los datos, confirman la necesidad de establecer pautas de manejo diagnóstico para evitar tanto los supra como los infradiagnósticos de asma bronquial, sobre todo en los casos de asma intermitente.

Boletín nº11 / mayo 2014

Centros Hospitales participantes

Ciudad

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Barcelona

Hospital de Cruces

Baracaldo

Hospital Galdakao

Vizcaya

Hospital Infanta Sofía

Madrid

Hospital Costa del Sol

Marbella

Hospital Puerta de Hierro

Majadahonda

Hospital Virgen del Rocío

Sevilla

Tabla 1. Hospitales participantes en el estudio.

Resultados Provisionales Parámetros evaluados

Enero 2014

Edad media (rango)

42 (18-61)

FeNO media (rango)

47 (9-65)

Test de metacolina (+)

25%

ACT media

22

Confirmación diagnóstica

49% (FeNO (+): 21%; Metacolina (+): 65%)

Exclusión asma broquial

51%

Clasificación Gravedad Asma intermitente

89%

Asma persistente leve

11%

Asma persistente moderada

0%

Asma persistente grave

0%

Tabla 2. Resultados provisionales hasta enero 2014.

Bibliografía 1. GEMA (Guía española del manejo del asma) Arch Bronconeumol. 2009; 45 (Supl 7):1-35.

2. López-Viña A, Agüero-Balbín R, Aller-Alvarez JL, et al. Normativa de asma de control difícil (SEPAR). Arch Bronconeumol. 2005; 41:513-23.

- 12 -

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Hipersecreción en el asma bronquial.

Repercusiones clínicas. Resultados preliminares con 142 pacientes OBJETIVOS El objetivo es estudiar la relación entre hipersecreción y función pulmonar, así como con características demográficas, manifestaciones clínicas de la enfermedad, parámetros de inflamación sistémica, respuesta al tratamiento, calidad de vida y en definitiva, evolución de los pacientes asmáticos.

Carlos Martínez Rivera Hospital Germans Trias i Pujol. (Badalona). Barcelona

D

esde abril del 2012 está en marcha el proyecto, que pretende evaluar la prevalencia y la repercusión de la hipersecreción bronquial en el asma bronquial. Tenemos datos sobre 142 pacientes, reclutados en 9 centros diferentes de la geografía española, que describimos a continuación. El reclutamiento se cerró a fecha de 31/12/2013, lo que supone que la fase transversal del estudio está finalizada y queda por finalizar la fase prospectiva de seguimiento a un año.

HIPÓTESIS Sabemos que la hipersecreción bronquial podría ser una característica que discrimine un subgrupo de asmáticos y algunos trabajos apuntan a la posibilidad de que estos pacientes presenten una pérdida acelerada de la función pulmonar, más infecciones respiratorias1,2 y por tanto un mayor número de exacerbaciones, peor calidad de vida, peor control del asma, y, porqué no, mayor inflamación local y sistémica.

METODOLOGÍA Diseño: Estamos llevando a cabo un estudio con dos partes diferenciadas.

• Una primera sería un estudio transversal descriptivo multicéntrico, que requiere de una sola visita, donde incluimos de manera consecutiva a los pacientes visitados en nuestra consulta externa. En dicha visita recogemos datos demográficos (edad, sexo, inicio del asma, años evolución), de gravedad, atopia, inflamación vía aérea (FeNO), infección por clamidia (serología), síntomas (ACT, dispnea MRC), exacerbaciones previas, calidad de vida relacionada con el asma bronquial (AQLQ), parámetros nutricionales (albumina, prealbumina, IMC), de inflamación sistémica (fibrinógeno, PCR) y de serie roja (Hb, Hto).

• Una segunda parte destinada al seguimiento al año de estos pacientes (estudio prospectivo) en cuanto a: o Datos de función pulmonar o Tratamiento o Exacerbaciones previas RESULTADOS Los 9 centros participantes han reclutado finalmente 142 sujetos. En - 13 -

67 casos se ha completado el seguimiento a 6 meses, y a un año en 33 de ellos.

DATOS GENERALES SOBRE EL GRUPO: Género: • 31 de 142 son hombres (21,8%) Gravedad del asma: • 77 de 142 presentan asma persistente severa (54,2%) • 40 de 142 presentan asma persistente moderada (28,2%) • 22 de 142 presentan asma persistente leve (15,5%) • 3 de 142 presentan asma intermitente (2%) Obstrucción al flujo aéreo: • 48% tiene FEV1<70% Control del asma: • 32 de 141 (22,7%) están mal controlados (ACT≤15) • ACT medio es de 19,1 Patología esfera ORL: • Rinitis: 70,4% • Sinusitis: 28,4% • Poliposis: 21,2% • Pérdida de olfato total: 12% Prevalencia: • 41 de 142 refieren expectorar a diario (28,9%) • 74 de 142 expectoran a diario u ocasionalmente (52,1%) Función Pulmonar (medias): • FEV1: 80,6%; FVC: 91,9% • FEV1/FVC: 69,5%

Boletín nº11 / mayo 2014

Una vez conocidas las características generales de la muestra, posteriormente la hemos dividido en dos subgrupos en función de si los pacientes eran o no hipersecretores. Utilizamos dos definiciones de hipersecreción. En la primera definimos que un paciente era hipersecretor si en la pregunta ¿con qué frecuencia expectora? respondía que expectoraba cada día. La segunda definición de hipersecretor incluía también los expectoradores ocasionales al margen de infecciones respiratorias. Solo mostraremos datos con la primera definición, sin embargo hay que reseñar que los resultados con la segunda definición profundizan en las diferencias obtenidas, por ejemplo son pacientes que tienen peor calidad de vida en todas las subescalas, van más a Urgencias y requieren más ingresos en los 6 meses previos, de manera significativa. Además, están peor controlados.

CONCLUSIÓN

A continuación se presentan las tablas donde comparamos ambas muestras en función de la primera definición.

Bibliografía 1. Lange P, Parner J, Vestbo J, et al. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma.

N Engl J Med 1998; 339:1194-200.

2. Morinaga Y, et al. Azithromycin, clarithromycin and telithromycin inhibit MUC5AC induction by Chlamydophila pneumoniae in airway epithelial cells. Pulm Pharmacol Ther 2009 Dec; 22(6):580-6.

Los pacientes asmáticos con hipersecreción bronquial presentan un asma de más años de evolución y con peor función pulmonar.

Son pacientes con más disnea, que requieren más tandas de antibióticos, con mayor severidad, peor calidad de vida.

Son asmáticos con mayor componente de rinitis moderada/severa, sinusitis y pérdida de olfato.

Finalmente, se objetiva que el papel de las infecciones en cómo ven su asma es mayor (sin diferencias significativas) y la expectoración es más espesa.

Podríamos aventurarnos, en consecuencia, a dibujar un perfil fenotípico del asmático hipersecretor, y podríamos decir que estamos ante un asmático de mayor edad y severidad, con peor función pulmonar, de más años de evolución, con más disnea, peor calidad de vida, con más exacerbaciones infecciosas y mayor patología de vía aérea superior.

Consumo recursos

Hipersecretores (36)

No hipersecretores (82)

p

Ingresos

3,1 (11)

1,6 (3)

0,379

Urgencias

19,2

10,9

0,137

UCI

0,15

0,12

ns

AQLQ ánimo

3,87 (3)

2,97 (3)

0,145

AQLQ social

3,1 (3)

2,34 (2,7)

0,227

AQLQ preocupación

3,53 (3)

2,55 (2,7)

0,060

AQLQ general

3,27 (2,7)

2,75 (2,7)

0,196

Tandas antibióticos

2,15 (2,7)

1,10 (1,4)

0,025

Tabla 1. Diferencias entre asmáticos hipersecretores y no hipersecretores en datos relativos a utilización de recursos sanitarios y calidad de vida.

- 14 -

Características asma

Hipersecretores (36)

No hipersecretores (82)

p

Sexo (% mujeres)

80,5%

77,2%

NS

IMC

27,4

26,7

NS

Edad inicio

30,2

29,5

NS

Años evolución

24,8

18

0,010

Edad

55,4

47,5

0,005

Prick test +

64%

60,6%

NS

Asma persistente grave (%)

70,7%

47,5%

0,043

FEV1%

74 (20)

83 (21)

0,019

INDEX

64,6 (11)

71,5 (12)

0,003

Síntomas y tratamiento

Hipersecretores (36)

No hipersecretores (82)

p

ACT

18,6 (5)

18,9 (5)

NS

Disnea MRC

1,1

0,78

0,063

Dosis corticoides inhalados

937 (596)

795 (743)

NS

Dosis corticoides sistémicos

365 (562)

435 (1048)

NS

Tabla 2. Diferencias entre asmáticos hipersecretores y no hipersecretores en datos relativos a características del asma, función pulmonar, síntomas y tratamiento.

Esfera ORL

Hipersecretores (36)

No hipersecretores (82)

p

Rinitis (%)

73%

69,3%

ns

Rinitis moderado /grave (%)

53,1%

29%

0,086

Sinusitis (%)

48,8%

20%

0,001

Poliposis (%)

34,2%

15,8%

0,037

Pérdida olfato total (%)

29,3%

5%

0,000

Papel infecciones, caract. expect.

Hipersecretores (28)

No hipersecretores (59)

p

Causa empeoramiento asma

Infecciones 51,4%

Infecciones 37,2%

0,355

Mejor definición que se adapta asma

Infecciones 36,6%

Infecciones 28,8%

0,051

Definición expectoración

87,8% espeso

63,2% espeso

0,005

Tabla 3. Diferencias entre asmáticos hipersecretores y no hipersecretores en datos relativos a la esfera ORL y al papel de las infecciones y características de la expectoración.

- 15 -

E

PRRESREV1431 Septiembre 2014

l Grupo Emergente de Asma (GEA) es una iniciativa del Área de Asma de la SEPAR. Entre los objetivos de la Junta Directiva el más relevante es impulsar el interés de los socios por la enfermedad asmática y, particularmente, el de los jóvenes profesionales.

MIEMBROS

OBJETIVOS

Está formado por un máximo de 20 miembros activos.

En la actualidad son:

1

Programa docente, orientado a complementar la formación en investigación en asma de los neumólogos jóvenes.

2

Elaboración de estudios multicéntricos, diseñados y realizados por sus propios miembros.

3

Conseguir su integración activa en el Área de Asma de la SEPAR, como posibles futuros líderes.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Abel Pallarés Sanmartín Alicia Padilla Galo Ana Sogo Sagardía Andrea Trisan Alonso Astrid Crespo Lessmann Auxi Romero Falcón Carlos Almonacid Sánchez Carlos Martínez Rivera Celia Pinedo Sierra Dunibel Morillo Vanegas Francisco Javier Callejas González José Serrano Pariente Juan Luis García Rivero Mariví González Nuria Marina Malanda Nuria Rodríguez Núñez Raquel López Reyes Rocío García García Silvia Pascual Erquicia Tamara Gutiérrez Urra

Complexo Hospitalario de Pontevedra H. Costa del Sol. Málaga H. Parc Taulí de Sabadell. Barcelona H. Puerta de Hierro. Madrid H. de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona H. Virgen del Rocío. Sevilla H. General Guadalajara H. Germans Trias i Pujol. Badalona H. Clínico San Carlos. Madrid H. Clínico. Zaragoza H. Ntra. Sra. Perpetuo Socorro. Albacete H. Comarcal de Inca. Mallorca H. Comarcal de Laredo. Cantabria H. de Mataró. Barcelona H. de Cruces. Baracaldo Complejo Hospitalario Universitario de Santiago H. de Sagunto. Valencia H. del Tajo de Aranjuez H. Galdakao. Vizcaya Complejo Hospitalario de Navarra

Está coordinado, por la delegación de la Junta Directiva del Área de Asma de SEPAR, por los Dres. Vicente Plaza, Antolín López Viña y César Picado.

SOLICITUD DE INGRESO EN EL GEA Para ser candidato es necesario ser socio de SEPAR y miembro de su Área de Asma, menor de 40 años, con interés en la enfermedad asmática y buena disposición al trabajo individual y en equipo.

Pueden formalizar su solicitud mediante carta dirigida a cualquiera de los miembros de la Junta Directiva del Área de Asma (direcciones electrónicas disponibles en la web de SEPAR, apartado Área de Asma).

Con el patrocinio de