Boletín del
del Área de Asma SEPAR
Boletín nº9 / octubre 2013 FORMACIÓN
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• Caracterización de los pacientes con asma grave: de la celularidad en esputo a los mecanismos inflamatorios
CASOS CLÍNICOS • Asma ocupacional por isocianatos
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN
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• Evaluación de la calidad del sueño en pacientes con asma
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• Hipersecreción en el asma bronquial. Repercusiones clínicas • Validación del algoritmo diagnóstico del asma propuesto en GEMA 2009 (papel del FeNO como exploración complementaria diagnóstica) • Estudio CPASMA: ¿mejora el tratamiento con CPAP la evolución del asma en pacientes con Síndrome de Apneas-Hipopneas del Sueño (SAHS)?
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FORMACIÓN Caracterización de los pacientes con asma grave: de la celularidad en esputo a los mecanismos inflamatorios Además, deberían tener en cuenta diferencias individuales que sean clínicamente relevantes. Lo ideal, entonces, sería disponer de un biomarcador para identificar un mecanismo patogénico. Así se muestra en la Tabla 1, propuesta por Wenzel2.
Dr. Luis Pérez de Llano Jefe de Servicio de Neumología. Hospital Universitario Lucus Agusti, Lugo
E
xiste una gran heterogeneidad en la respuesta inflamatoria asmática, que no está reflejada en los diferentes fenotipos, y éste es el motivo por el que dos pacientes aparentemente muy similares puedan presentar evoluciones y respuestas al tratamiento muy distintas. De hecho, dos pacientes encuadrados en el mismo fenotipo podrían tener una respuesta inflamatoria subyacente diferente o, al revés, dos pacientes clasificados en diferentes fenotipos podrían mostrar un patrón inflamatorio muy similar, como se ha demostrado en asmáticos “atópicos” y “no atópicos”1.
Por todo esto, se está transitando al concepto de endotipo, que, idealmente, debería comprender, en una aproximación multidimensional, tanto parámetros clínicos como fisiopatológicos. Estos endotipos deberían reflejar la biología de la enfermedad, su historia natural y predecir la respuesta al tratamiento.
Quizás uno de los fenotipos más “clásicos” e identificables sea el de asma alérgico de inicio temprano. Sin embargo, la práctica clínica nos aporta evidencias de un amplio espectro de gravedad en este fenotipo. ¿Por qué ocurre esto? En primer lugar, tendemos a asociar asma leve con asma de predominio eosinofílico, y esto no es así, como nos demuestra el estudio de Mc Grath y cols3. El 64% de 350 pacientes asmáticos no tratados con esteroides inhalados mostraba un patrón no-eosinofílico. Por otra parte, Woodruff y cols4, reclutaron 42 asmáticos leves (media 36 años, IgE y eosinófilos elevados) que no habían sido tratados con esteroides y 28 controles. Determinaron cuantitativamente, mediante microarray y PCR, en cultivos de células epiteliales obtenidas por cepillado bronquial, la expresión de tres genes (POSTN, CLCA1, SERPINB2) que son hiperregulados por una citocina Th2 (la IL17). Con este sistema se podía diferenciar a los asmáticos entre Th2 High y Th2 Low. Se encontró que aproximadamente el 50% de los pacientes tenían una expresión Th2 Low, similar a la de personas sanas.
En definitiva, parece que no todos los asmáticos alérgicos de inicio temprano muestran el clásico patrón en el que la acción de la IgE sobre los alérgenos juega un papel relevante y los principales actores del proceso inflamatorio son mastocitos/basófilos, eosinófilos y linfocitos T con respuesta Th2 (IL3, IL4, IL5, IL9, IL13). Algo parecido ocurre con el asma eosinofílico de inicio tardío. Agache y cols5 midieron la IL17 (ELISA) sérica en 85 asmáticos de un amplio rango de severidad. Se sabe que la IL17 contribuye al reclutamiento de neutrófilos en la vía aérea (a través de la IL8) y ha sido involucrada en procesos tan importantes como el remodelado y la hiperreactividad bronquial. Un análisis de regresión múltiple demostró que niveles séricos elevados de IL17 (>20 pg/ml) eran un factor independiente de riesgo de severidad. Por lo tanto, podría haber asmáticos eosinofílicos con un patrón mixto Th2 Th17 que mostrarían una peor evolución clínica y menor respuesta al tratamiento que las mostradas por pacientes con respuesta “pura” Th2. Además, se han publicado diferentes mecanismos de resistencia a la acción de los corticoides en asmáticos: reducción en la actividad de la HDAC2 (histona-deacetilasa) o acción competitiva de una forma inactiva del receptor esteroideo (isoforma GCRβ).
Los asmáticos Th2 High tenían mayores cantidades de IL13, IL5 y más eosinófilos, mastocitos y más atopia y remodelado. Aparte, y de forma interesante, respondían a los corticoides inhalados, mientras que los Th2 Low no lo hacían. -2-
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Historia natural
Hallazgos clínicos y fisiológicos
Biomarcadores
Genética
Respuesta terapéutica
Alérgico, inicio temprano
Inicio temprano. Leve - grave.
Síntomas alérgicos. Otros procesos atópicos.
IgE específica. Citocinas Th2. Remodelado.
17q12. Genes Th2.
Dianas Th2 Respuesta a esteroides.
Inicio tardío, eosinofílico
Inicio tardío. Habitual grave.
Sinusitis. Poliposis.
Eosinofilia refractaria. IL5.
Parcialmente refractario a esteroides. Anti-leucotrienos. Anti IL5.
Leve. Intermitente.
Leucotrienos. Citocinas Th2.
Anti-leucotrienos. -agonistas.
Mujeres. Muy sintomático. Menos HRB.
Estrés oxidativo. Ausencia Th2.
Adelgazamiento. Antioxidantes y hormonas posiblemente.
FEV1 bajo. Atrapamiento aéreo.
Neutrofilia en esputo. IL8. Th17.
Macrólidos posiblemente.
Inducido por el esfuerzo
Asociado a obesidad
Inicio tardío.
Neutrofílico
Tabla 1. Endotipos del asma, propuestos por Wenzel et al2.
CÓMO IDENTIFICARLOS Para identificar los diferentes patrones inflamatorios deberíamos disponer de unos biomarcadores validados, específicos y sensibles, reproducibles a lo largo del tiempo. Sin embargo, los que podemos usar en la actualidad (FeNO, recuento celular en esputo, periostina, etc), apenas nos sirven para clasificar a los pacientes en “eosinofílicos y no eosinofílicos”. El más utilizado en la investigación clínica ha sido el recuento celular en esputo. Se han descrito diferentes patrones, atendiendo al porcentaje de cada especie celular: eosinofílico, neutrofílico, mixto y paucigranulocítico. La reproducibilidad a corto plazo del recuento celular en esputo y su concordancia entre diferentes laboratorios parece ser buena. Sin embargo, hay poca información acerca de lo que ocurre a medio-largo plazo sobre la estabilidad de los patrones eosinofílico/no eosinofílico. Se sabe que el porcentaje de eosinófilos disminuye con el tratamiento
esteroideo y además, es plausible que el patrón celular pueda variar espontáneamente a lo largo del tiempo como respuesta a estímulos ambientales (por ejemplo, una exacerbación puede virar el patrón celular desde eosinofilia a neutrofilia). En un estudio de Al-Samri y cols6. en el que se evaluó el patrón inflamatorio a lo largo del tiempo en un grupo de asmáticos moderados y otro grupo de asmáticos graves, se pudo comprobar que solo una tercera parte mantenía un patrón estable a lo largo del tiempo. Dado que realizar el recuento celular del esputo es complicado en la práctica clínica ordinaria, se han buscado otros parámetros más sencillos de medir, y que permitan hacer una adecuada predicción de eosinofilia en el esputo. Jia et al7. investigaron marcadores sistémicos de eosinofilia bronquial. Para ello incluyeron 67 pacientes con asma mal controlada a pesar de un tratamiento con dosis altas de corticoides inhalados (FEV1 medio 60%,
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ACQ medio: 2.7) e hicieron broncoscopia (biopsia), recogieron esputo inducido y también suero de todos ellos. Se evaluaron los siguientes biomarcadores: FeNO, periostina (proteína matricelular asociada con fibrosis), YKL40 (proteína secretada por los condrocitos, macrófagos, que ha sido implicada en el remodelado), IgE y eosinófilos. Se concluyó que la periostina es el mejor predictor de eosinofilia en las vías aéreas (con un área bajo la curva ROC de 0.84). EN RESUMEN
6. Al-Samri MT, Benedetti A, Préfontaine D, et al. Variability of sputum inflammatory cells in asthmatic patients receiving corticosteroid therapy: A prospective study using multiple samples. J Allergy Clin Immunol. 2010 May; 125(5):1161-1163. 7. Jia G, Erickson RW, Choy DF, et al. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2012 Sep; 130(3): 647-654.
El recuento celular en esputo (y otros biomarcadores), muestran problemas para clasificar a los pacientes con un patrón inflamatorio eosinofílico/no eosinofílico. No es posible, en la práctica clínica actual, identificar patrones inflamatorios más detallados (Th2 high/low, Th17, etc). Cabe pensar que en un futuro esto será posible, de tal forma que no se hablará de asma de inicio temprano, tardío, atópico, no atópico, etc, sino de asmáticos con un perfil inflamatorio específico y, de acuerdo con él (al menos en los casos más refractarios al tratamiento), se establecerá un planteamiento terapéutico.
Bibliografía 1. Humbert M, Durham SR, Ying S, et al. IL-4 and IL-5 mRNA and protein in bronchial biopsies from patients with atopic and nonatopic asthma: evidence against “intrinsic” asthma being a distinct immunopathologic entity. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154(5):1497-504. 2. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25. 3. McGrath KW, Icitovic N, Boushey HA, et al. A large subgroup of mild-to-moderate asthma is persistently noneosinophilic. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 15; 185(6):612-9. 4. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Sep 1; 180(5): 388-95. 5. Agache I, Ciobanu C, Agache C, et al. Increased serum IL-17 is an independent risk factor for severe asthma. Respir Med. 2010; 104(8):1131-7.
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CASOS CLÍNICOS Asma ocupacional por isocianatos minuyen tras las primeras 24 horas del cese del mismo. De baja se encuentra asintomático (llevaba 14 meses de baja laboral al acudir a nuestro Centro).
Silvia Pascual Erquicia Servicio de Neumología. Hospital GaldakaoUsansolo Galdakao, Bizkaia
V
arón de 35 años, sin alergias medicamentosas conocidas, fumador de 10 cigarrillos al día (con un índice acumulado de 10 paq-año). Diagnosticado en 2004 de colitis ulcerosa, actualmente asintomático y en tratamiento con mesalamina. Vive en un ámbito urbano, en un piso de nueva construcción y tiene un perro. El paciente fue diagnosticado de asma y sensibilización a los ácaros a los 14 años. Durante 2 años, al comienzo del diagnóstico, recibió tratamiento farmacológico inhalado. Posteriormente se mantuvo en remisión clínica y permaneció sin tratamiento desde los 16 años aproximadamente. Madre diagnosticada de asma y atopia. Acude a la Consulta Jerarquizada de Asma del Hospital de Galdakao en mayo de 2012, refiriendo clínica de picor de garganta, estornudos, congestión nasal, tos seca, tirantez torácica, sibilancias y disnea de mínimos esfuerzos desde febrero de 2011. Relaciona claramente la sintomatología con su actividad laboral: los síntomas aparecen al comenzar el trabajo y dis-
El paciente trabaja en una empresa a turnos de mañana y tarde. Las actividades de la empresa son principalmente las siguientes: 1) automoción externa (cromado y acabados especiales); 2) automoción interna (decoración); 3) elaboración de piezas de electrodomésticos. Hasta 2010 el paciente trabajaba al aire libre. A partir de entonces trabaja en la cadena de montaje, a 20m del muelle de carga y a 50m de la zona de mezclas. Se solicitaron las fichas de seguridad de los productos químicos y biológicos que manipulaba el paciente en su puesto de trabajo, así como los informes de higiene industrial donde se muestran los valores límites ambientales (VLA) presentes en su entorno laboral, encontrándose el paciente expuesto principalmente a isocianato, tolueno y vapores orgánicos, con unos VLA dentro de los rangos permitidos. La exploración física del paciente era normal. En la radiografía de tórax no había hallazgos de valor patológico. La exploración funcional respiratoria era normal con una prueba broncodilatadora negativa. La fracción exhalada de óxido nítrico era de 12 ppb. La prueba de provocación con metacolina, estando el paciente de baja laboral, fue positiva. La IgE total fue 107 UI/mL, con una IgE específica para Dermatophagoides pteronyssinus de 11,5 UI/mL y una IgE para isocianatos negativa. Según recomienda la normativa SEPAR del Asma Ocupacional (figura 1), se realizó una prueba de provocación bronquial específica controlada con diisocianato de tolueno
(TDI) (figuras 2 y 3). En nuestro laboratorio conseguimos alcanzar las concentraciones de TDI recomendadas, entre 15 y 20 ppb, calentando el recipiente con isocianatos en una cubeta de agua a 70ºC. El primer día se expuso al paciente a placebo, siendo la prueba negativa. El segundo día se expuso al paciente a una concentración de TDI de 16 ppb en tres tiempos, de 5, 15 y 30 minutos, siendo la prueba negativa. El tercer día se expuso al paciente a una concentración de TDI de 18 ppb en dos tiempos de 30 minutos, obteniendo una caída del FEV1 del 20% con síntomas a las 6 horas de realizar la prueba. Por lo tanto, el paciente fue diagnosticado de asma ocupacional por isocianatos. Los poliisocianatos y sus oligómeros son compuestos aromáticos y alifáticos sintetizados tras la unión de una amina y un fosfeno. Tanto el fosfeno como los isocianatos son compuestos tóxicos. Una característica común de los isocianatos es la presencia de grupos -N=C=O, que son los más reactivos y capaces de polimerizar sustancias en forma flexible o rígida; de ahí su gran utilidad para producir adhesivos, plásticos, barnices o gomaespuma. Son además precursores de los poliuretanos. Los isocianatos más utilizados en la industria son el TDI (utilizado para fabricar principalmente gomas blandas y espumas flexibles) y el difenilmetanodiisocianato (MDI) (utilizado principalmente para fabricar espumas rígidas y moldes). Los poliuretanos se utilizan en multitud de compuestos, incluidas algunas fibras textiles. La inhalación de diisocianatos puede dar lugar a varios tipos de manifestaciones clínicas en el aparato respiratorio. Si se inhalan por encima de los VLA puede dar lugar a bronquitis química, lagrimeo, rinitis e irritación faríngea. A concentraciones muy altas pueden producir un síndrome de
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disfunción reactiva de las vías respiratorias, un asma por irritantes o incluso un síndrome de dificultad respiratoria del adulto y edema pulmonar. Cuando se inhalan dentro de las concentraciones aceptadas se puede producir una hipersensibilización, pudiendo dar lugar a un asma ocupacional o una neumonitis por hipersensibilidad (NH). El asma ocupacional (AO) por isocianatos es la causa más frecuente de AO en países industrializados (2228%). Hasta un 10-15% de los sujetos expuestos a estas sustancias desarrollan AO. A pesar de tratarse de sustancias de bajo peso molecular, dan lugar a un AO inmunológico, por lo que cursan con un periodo de latencia. La IgE específica tiene una baja sensibilidad y una alta especificidad: la positividad de la IgE para TDI varía desde 0% a 50%, según las series.
Se ha relacionado con el HLA II (DQB1 0503, DQB1 0201/0301). La prueba de provocación bronquial específica nos sirve para diagnosticar tanto AO como NH por isocianatos. Pueden producirse respuestas inmediatas (en la primera hora), tardías (4-6 horas) o duales.
Figura 1. Diagnóstico de Asma Ocupacional (tomado de Orriols R et al1. Normativa del Asma Ocupacional. Arch Bronconeumol 2006;42(9):457-74).
El tratamiento consiste en eliminar la exposición y ajustar el tratamiento médico. La evolución clínica es variable, persistiendo los síntomas y la hiperrespuesta bronquial (HRB) en el 30-100% de los casos. Una evolución desfavorable ha sido relacionada con el tiempo de exposición, la duración de los síntomas y la gravedad del asma en el momento del diagnóstico, así como con una mayor HRB, reacciones tardías y eosinofilia en esputo.
CONCLUSIÓN Nos encontramos ante un caso de asma ocupacional (AO) por isocianatos. Estas sustancias son la causa más frecuente de AO en países industrializados. Hasta un 10-15% de los sujetos expuestos a isocianatos desarrollan AO. A pesar de tratarse de sustancias de bajo peso molecular, dan lugar a un AO inmunológico, por lo que cursan con un periodo de latencia. La evolución clínica es variable, persistiendo los síntomas y la hiperrespuesta bronquial en el 30-100% de los casos.
Figura 3. Cubeta y medidor de isocianatos
Figura 2. Cabina de provocación
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Bibliografía 1. Orriols R, Shams KA, Alday E, et al. Normativa del Asma Ocupacional. Arch Bronconeumol 2006;42(9):457-74. 2. Tarlo SM, Balmes J, Balkissoon R, et al. Diagnosis and management of work-related asthma: American College of Chest Physicians Consensus Statement. Chest 2008;134:1-41. 3. Sastre, J. Patología respiratoria alérgica ocupacional. Capítulo 19. Asma por diisocianatos. Madrid: Emisa;2003.
Historia clínica y de la exposición ambiental
Pruebas cutáneas (prick) y/o determinación de IgE específica sérica (RAST, ELISA)
Medición de la hiperreactividad bronquial inespecífica (metacolina/ histamina)
Positiva
Negativa
El paciente sigue en el trabajo
El paciente sigue en el trabajo
El paciente ya no trabaja
Provocación bronquial específica en laboratorio especializado. Medición de hiperreactividad bronquial inespecífica pre y post-provocación
Positiva
Negativa
Reincorporación al trabajo
Provocación bronquial específica en el trabajo o en el laboratorio y/o MonItorización Seriada del PEF
Positiva
Asma ocupacional
No tiene asma
Negativa
Asma no ocupacional
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PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Evaluación de la calidad del sueño en pacientes con asma control del asma y con la calidad de vida¹. Sin embargo, no existen muchos estudios que hayan estudiado asma y calidad de sueño.
17 y los 80 años. 3. Los criterios de exclusión serán: comorbilidad grave, personas que trabajen a turnos o tengan niños de corta edad, pacientes con patología prostática, pacientes con SAHS a los que se les haya iniciado tratamiento con CPAP recientemente.
OBJETIVOS
Ana Isabel Sogo Sagardía Servicio de Neumología. Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí (Sabadell), Barcelona
E
studio de casos y controles, multicéntrico, para evaluar la calidad del sueño en pacientes asmáticos y establecer una correlación con la gravedad y grado de control del asma. INTRODUCCIÓN Se sabe que los síntomas nocturnos y los problemas de sueño son muy prevalentes en pacientes asmáticos y están asociados con el grado de
Visita 1
Vista 2 (3 sem) Test-Retest
Vista 3 (3 meses) Sensibilidad al cambio
Evaluar la calidad del sueño en pacientes con asma mediante la utilización del cuestionario Sleep Jenkins de sueño y la escala de sueño MOS (Medical Outcomes Study).
Bibliografía 1. Mastronarde JG, Wise RA, Shade DM. Sleep quality in asthma: results of a large prospective clinical trial. J Asthma. 2008 Apr;45(3):183-9. doi: 10.1080/02770900801890224.
MÉTODOS 1. Recogida de datos demográficos, datos relativos al asma y cuestionarios de sueño (Sleep Jenkins Questionnaire y Medical Outcomes Study Sleep Scale)²,³ en pacientes a lo largo de tres visitas sucesivas de consultas monográficas de asma. Por cada caso recogido y de forma consecutiva se incluirá un control de las mismas características demográficas.
2. Jenkins CD, Stanton BA, Niemcryk SJ et al. A Scale for the stimation of sleep problems in clinical research. J. Clin Epidemiol 1988; 41: 313-21. 3. Rejas J., Ribera MV, Ruiz M., et al. Psychometric properties of the MOS (Medical Outcomes Study) Sleep Scale in patients with neropatic pain. Eur J Pain 2007 Apr;11(3):329-40. Epub 2006 Jun 12.
2. Los criterios de inclusión serán: pacientes asmáticos de ambos sexos (criterios guía GEMA 2009), asma estable sin exacerbaciones en el último mes en el momento de la inclusión y edad comprendida entre los
Hoja de recogida de datos (incluye FEV1 y ACT)
+
SJQ
+
MOS
Casos y controles
FEV1
+
SJQ
+
ACT + MOS
Casos
FEV1
+
SJQ
+
ACT + MOS
Casos
+ Pregunta global sobre estado de salud
Figura 1. Esquema cronológico de diseño del estudio. SJQ: Sleep Jenkins Questionnaire, MOS: Medical Outcomes Study, ACT: Asthma Control Test. -8NUEVO BOLETIN.indd 8
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PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Hipersecreción en el asma bronquial. Repercusiones Clínicas. Resultados preliminares con 118 pacientes demográficas, manifestaciones clínicas de la enfermedad, parámetros de inflamación sistémica, respuesta al tratamiento, calidad de vida y en definitiva, evolución de los pacientes asmáticos.
Hospital Germans Trias i Pujol - Barcelona, Badalona
D
esde abril del 2012 está en marcha el proyecto, que pretende evaluar la prevalencia y la repercusión de la hipersecreción bronquial en el asma. Tenemos los primeros datos sobre 118 pacientes, reclutados en 8 centros diferentes de la geografía española, que describimos a continuación. HIPÓTESIS Sabemos que la hipersecreción bronquial podría ser una característica que discrimine un subgrupo de asmáticos y algunos trabajos apuntan a la posibilidad de que estos pacientes presenten una pérdida acelerada de la función pulmonar, más infecciones respiratorias1,2 y por tanto un mayor número de exacerbaciones, peor calidad de vida, peor control del asma, y, por qué no, mayor inflamación central y sistémica.
Diseño: Estamos llevando a cabo un estudio con dos partes diferenciadas. • Una primera sería un estudio transversal descriptivo multicéntrico, que requeriría de una sola visita, donde incluiríamos de manera consecutiva a los pacientes visitados en nuestra consulta externa. En dicha visita recogeríamos datos demográficos (edad, sexo, inicio del asma, años evolución), de gravedad, atopia, inflamación vía aérea (FeNO), infección por Chlamydia pneumoniae (serología), síntomas (ACT, disnea MRC), exacerbaciones previas, calidad de vida relacionada con el asma bronquial (AQLQ), parámetros nutricionales (albumina, prealbumina, IMC), de inflamación sistémica (fibrinógeno, PCR) y de serie roja (Hb, Hto). • Una segunda parte sería seguir al año a estos pacientes (estudio prospectivo) en cuanto a: o Datos de función pulmonar o Tratamiento o Exacerbaciones previas RESULTADOS
OBJETIVOS El objetivo es estudiar la relación entre hipersecreción y función pulmonar, así como con características
DATOS GENERALES SOBRE EL GRUPO: Género: 27 de 118 son hombres (22,9%)
METODOLOGÍA
Dr. Carlos Martínez Rivera
meses y en 19 de ellos, a un año.
Por el momento hay 8 centros que han iniciado el reclutamiento, lo que nos permite presentar resultados de una muestra de 118 sujetos. En 52 se ha completado el seguimiento a 6
Gravedad del asma: – 68 de 118 asma persistente severa (57,6%) – 28 de 118 asma persistente moderada (23,7%) – 19 de 118 asma persistente leve (16,1%) – 3 de 118 asma intermitente (2,5%) Obstrucción al flujo aéreo: 47 de 96 tiene FEV1<70% (49%) Control del asma: – 30 de 118 (25,6%) mal controlados (ACT≤15) – ACT medio: 18,87 Patología esfera ORL: – Rinitis: 66,9% – Sinusitis: 24,8% – Poliposis: 18,7% – Pérdida de olfato total: 12,7% Prevalencia: – 36 de 118 contestan expectorar a diario (30,5%) – 63 de 118 expectoran a diario u ocasionalmente (53,3%) Función Pulmonar (medias): • FEV1 80,8%; FVC 90,9%; FEV1/FVC 69,8%
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Una vez hemos visto las características generales de la muestra, posteriormente la hemos dividido en dos subgrupos, en función de si los pacientes eran o no hipersecretores. Utilizamos dos definiciones de hipersecreción. En la primera definimos que un paciente era hipersecretor si a la pregunta ¿con qué frecuencia expectora? respondía que expectoraba cada día. La segunda definición de hipersecretor incluía también los expectoradores ocasionales al margen de infecciones respiratorias. Solo se muestran los resultados obtenidos con la primera definición. Sin embargo, hay que reseñar que los resultados con la segunda definición profundizan en las diferencias obtenidas: por ejemplo, van más a Urgencias y requieren más ingresos en los 6 meses previos, de manera significativa. Además, están peor controlados.
Bibliografía 1. Lange P, Parner J, Vestbo J, et al. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998;339:1194-200. 2. Morinaga Y, et al. Azithromycin, clarithromycin and telithromycin inhibit MUC5AC induction by Chlamydophila pneumoniae in airway epithelial cells. Pulm Pharmacol Ther 2009 Dec;22(6):580-6.
Las tablas de 1 a 3 resumen los resultados de comparar ambos grupos de pacientes en función de la primera definición.
CONCLUSIONES Los pacientes asmáticos con hipersecreción bronquial presentan un asma de más años de evolución y con peor función pulmonar. Son pacientes con más disnea, tendencia a más severidad, peor calidad de vida y requerir más tandas de antibióticos. Son asmáticos con mayor componente de rinitis moderada/severa, sinusitis y pérdida de olfato. Finalmente, se objetiva que el papel de las infecciones en cómo ven su asma es mayor (sin diferencias significativas) y la expectoración es más espesa. Podríamos atrevernos, en consecuencia, a dibujar un perfil fenotípico del asmático hipersecretor y podríamos decir que estamos ante un asmático de mayor edad, con peor función pulmonar, de más años de evolución, con más disnea, peor calidad de vida, con más exacerbaciones infecciosas (no significativamente) y mayor patología de vía aérea superior.
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Características asma Sexo % mujeres IMC Edad inicio Años evolución Edad Prick test +
Hipersecretores (36)
No hipersecretores (82)
p
80,6% 27,8 31,47 24,22 56,2 58,8%
70,6% 26,5 30,45 18,06 48,4 58,2%
0,556 0,143 0,785 0,027 0,019 0,953
%asma pers severa
66,7%
53,7%
0,412
FEV1% INDEX Síntomas y tratamiento ACT Disnea MRC Dosis c. inhalados Dosis c. sistémicos
75,2 (21) 65,6 (11)
83,3 (21) 71,7 (12)
0,057 0,011
Hipersecretores (36)
No hipersecretores (82)
p
18,58 (5) 1,17 893 (574) 324 (519)
18,85 (5,7) 0,83 822 (752) 491 (1131)
0,802 0,070 0,624 0,273
Consumo recursos
Hipersecretores (36)
No hipersecretores (82)
p
Ingresos Urgencias UCI AQLQ ánimo AQLQ social AQLQ preocupación AQLQ general Tandas antibióticos
3,25 (11) 23,7 0,21 3 (3) 3,38 (3,2) 3,85 (3,2) 3,5 (2,8) 1,92 (2,3)
1,84 (3,6) 13,6 0,15 2,5 (2,8) 2,42 (2,8) 2,43 (2,8) 2,63 (2,6) 1,19 (1,49)
0,321 0,148 0,589 0,109 0,118 0,026 0,122 0,093
Esfera ORL
Hipersecretores (36)
No hipersecretores (82)
p
%Rinitis
72,2%
64,6%
0,420
%Rinitis moderado/severo
57,1%
32%
0,020
%Sinusitis
47,2%
17,5%
0,004
%Poliposis
27,8%
14,6%
0,220
%Pérd olfato total
30,6 %
4,9%
0,001
Papel infecciones, cticas expect.
Hipersecretores (28)
No hipersecretores (59)
p
Causa empeoramiento asma
Infecciones 50%
Infecciones 37,8%
0,481
Mejor definición que se adapta asma
Infecciones 36,1%
Infecciones 29,6%
0,082
Definición expectoración
91,7% espeso
67,2% espeso
0,006
Tabla 1. Diferencias entre asmáticos hipersecretores y no hipersecretores en datos relativos a características del asma, función pulmonar, síntomas y tratamiento.
Tabla 2. Diferencias entre asmáticos hipersecretores y no hipersecretores en datos relativos a utilización de recursos sanitarios y calidad de vida.
Tabla 3. Diferencias entre asmáticos hipersecretores y no hipersecretores en datos relativos a la esfera ORL y al papel de las infecciones y características de la expectoración.
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Boletín nº9 / octubre 2013
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Validación del algoritmo diagnóstico del asma propuesto en GEMA 2009 (papel del FeNO como exploración complementaria diagnóstica) puesta terapéutica para confirmar el diagnóstico de asma (Figura 1).
Dra. Mª Auxiliadora Romero Falcón Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias. Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla
E
l diagnóstico de asma, según la Guía Española del Asma (GEMA)1 debe sustentarse en tres puntos: sospecha por la presencia de síntomas compatibles, demostración con medidas objetivas de las alteraciones típicas de la enfermedad y confirmación con una buena respuesta al tratamiento. El último punto se hace necesario al no existir un “patrón oro” y tratarse de una enfermedad con una excelente respuesta al tratamiento en la mayoría de pacientes2. El objetivo principal de este estudio fue determinar la utilidad diagnóstica del algoritmo propuesto por GEMA en pacientes con sospecha de asma, con espirometría dentro de los márgenes de referencia y PBD negativa. Otros objetivos secundarios fueron: 1) evaluar el rendimiento de la determinación de la fracción espirada de óxido nítrico exhalado (FeNO) como parámetro diagnóstico en asma, 2) evaluar el rendimiento de la variabilidad del FEM, 3) evaluar el rendimiento diagnóstico de la prueba de metacolina y por último, 4) evaluar la utilidad de valorar la res-
Hasta el momento son siete los centros hospitalarios que han iniciado el estudio (Tabla 1). El número de casos reclutados actualmente es de 91 pacientes (Figura 2). Éstos eran enviados por sospecha clínica de asma y presentaban una espirometría dentro de los valores de referencia y prueba broncodilatadora negativa. Se excluyeron aquellos pacientes con historia de tabaquismo mayor de 10 paquetes-año, tratamiento con esteroides orales en los últimos 6 meses, corticoides inhalados en los últimos 30 días o imposibilidad de realizar las pruebas diagnósticas. En la primera visita, tras comprobar que se cumplían los criterios descritos, se obtuvo la firma del consentimiento informado y se procedió a la recogida de las variables clínicas. En la segunda visita se midió el control clínico de los síntomas mediante el cuestionario ACT, se realizó una determinación de FeNO, una medición de la variabilidad del FEM y una prueba de metacolina. Tanto a los pacientes con alguna prueba diagnóstica positiva, como a aquellos sin ningún resultado que fuera en principio diagnóstico de asma bronquial, se les inició tratamiento con formoterol 12 mcg + beclometasona 200 mcg inhalados cada 12 horas y se les citó para una tercera visita a los 30 días. En la tercera visita se comprobó la respuesta al tratamiento medida por valores espirométricos, clínicos y determinación de FeNO. Del total de pacientes incluidos, tras la aplicación del algoritmo, se diagnosti-
caron el 49% de los pacientes incluidos con sospecha de asma bronquial. En la mayoría de los casos (89%) se trataba de asma bronquial intermitente, el 11% de carácter persistente leve y ningún paciente, hasta el momento, ha sido diagnóstico de asma bronquial grave. En la tabla 2 se muestran los primeros resultados estadísticos del estudio, a la espera de la finalización de las últimas etapas del algoritmo de GEMA. En los próximos meses se completará la fase final de los últimos pacientes incluidos en el estudio, desde el inicio del año 2013.
CONCLUSIÓN El objetivo del presente estudio es la validación del algoritmo diagnóstico de GEMA. Los resultados preliminares, pendientes de la inclusión de más pacientes y del análisis definitivo de los datos, corroboran la necesidad de establecer pautas de manejo diagnóstico para evitar tanto los supra como infradiagnósticos de esta enfermedad respiratoria tan frecuente.
Bibliografía 1. GEMA (Guía española del manejo del asma) Arch Bronconeumol.2009; 45 (Supl 7): 1 - 35. 2. López-Viña A, Agüero-Balbín R, Aller-Alvarez JL, et al. Normativa de asma de control difícil (SEPAR). Arch Bronconeumol. 2005; 41:513 - 23.
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Síntomas asmáticos Espirometría con prueba broncodilatadora EN MARGEN DE REFERENCIA Rel FEV1, /FVC > 0,7 Respuesta broncodilatadora positiva
Respuesta broncodilatadora negativa
∆ FEV1 > 12% y > 200 ml
∆ FEV1 < 12%
Variabilidad domiciliaria del flujo espiratorio máximo (FEM)
Respuesta broncodilatadora positiva ∆ FEV1 > 12% y > 200 ml
>20% ≥ 30 ppb
Óxido nítrico (FENO)
< 30%
y/o
ASMA
Negativa
< 30 ppb
≥ 30 ppb
Glucocorticoide vo (predniscina 40 mg/día) 14-21 días*** y repetir espirometría
(Se confirmará el diagnóstico cuando además se constate una buena respuesta al tratamiento. En caso contrario, reevaluar)
Normalización del patrón
Positiva
Prueba de brococonstrucción
Respuesta broncodilatadora negativa ∆ FEV1 < 12% Óxido nítrico (FENO)
≥20%
y/o
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
PATRÓN OBSTRUCTIVO Rel FEV1 /FVC < 0,7
Revaluación
Persistencia del patrón obstructivo
91 pacientes
R.Invierno 2012
Congreso Separ 2012
R.Octubre 2012
R.Invierno 2013
Congreso Separ 2013
Figura 2. Pacientes reclutados a junio de 2013.
Figura 1. Algoritmo diagnóstico GEMA 2009.
HOSPITALES PARTICIPANTES Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Hospital de Cruces Hospital Galdakao Hospital Infanta Sofía Hospital Costa del Sol Hospital Puerta de Hierro Hospital Virgen del Rocío
2013 Barcelona Baracaldo Vizcaya Madrid Marbella Majadahonda Sevilla
Tabla 1. Centros participantes.
Hasta junio de 2013 Edad media (rango)
42 (18-61)
FeNO media (rango)
47 (9-65)
Test de metacolina (+)
25%
ACT media
22
Confirmación diagnóstica
49%
Asma intermitente
89%
Asma persistente leve
11%
Asma persistente moderada
0%
Asma persistente grave
0%
Tabla 2. Resultados estadísticos provisionales. - 13 NUEVO BOLETIN.indd 13
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PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Estudio CPASMA: ¿mejora el tratamiento
con CPAP la evolución del asma en pacientes con Síndrome de Apneas-Hipopneas del Sueño (SAHS)? SITUACIÓN ACTUAL DEL ESTUDIO (JUNIO DE 2013)
Dr. José Serrano Pariente Servicio de Neumología. Hospital Comarcal de Inca, Baleares
E
l tratamiento del SAHS con CPAP, en pacientes que padecen simultáneamente asma, parece tener un efecto beneficioso también en la evolución de esta última enfermedad. Ese efecto podría sustanciarse en una mejoría clínica, funcional o en ambas y podría ser evaluado de forma objetiva con la utilización de cuestionarios validados de calidad de vida y de control del asma. Los objetivos del estudio CPASMA, en consecuencia, son: 1) estudiar, de forma prospectiva y en un grupo amplio de pacientes, la influencia del tratamiento con CPAP en la evolución clínica y funcional de los asmáticos con SAHS, incluyendo variables de calidad de vida (mini-AQLQ) y de control del asma (ACQ) y 2) determinar si el efecto del tratamiento con CPAP en el asma es distinto en diferentes subgrupos de pacientes en función de la gravedad de su asma y/o SAHS.
Hasta junio de 2013 se han incluido 88 casos (80 válidos) con asma y SAHS confirmado por poligrafía cardio-respiratoria o polisomnografía convencional, tributarios de tratamiento con CPAP, procedentes de 18 centros. De ellos, 29 casos han completado el seguimiento tras instaurarse el tratamiento con CPAP (Tabla 1). CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES La mayoría de los pacientes eran hombres (59%), con una media de edad de 55 años. El 75% de los casos presentaban obesidad (IMC≥30) y solo un 5% eran fumadores activos en el momento de su inclusión en el estudio. Con respecto a las características clínicas del asma, la mayoría de los pacientes presentaban un asma persistente moderada (46%) y algo más de la mitad (54%) estaban sensibilizados a algún neumoalérgeno. Mientras que la gran mayoría recibían tratamiento con esteroides inhalados (93%), solo un 1% requería tratamiento con esteroides sistémicos y un 5% con omalizumab. También destaca en este apartado que solo en el 25% de los casos el asma estaba bien controlada (ACQ≤0,75). En cuanto a las características del SAHS, más de dos tercios (67%) de los pacientes presentaban un síndrome de apneas-hipopneas grave (RDI>30), con una media de RDI de
45,4 eventos/hora. En la gran mayoría de casos (75%) el diagnóstico se estableció por poligrafía cardiorrespiratoria y el 46% de los pacientes presentaba una puntuación en el test de Epworth igual o superior a 12 puntos. Casos con seguimiento completado: resultados preliminares Se ha realizado un análisis provisional de la evolución de los pacientes asmáticos tras instaurar el tratamiento con CPAP en los 29 casos que han finalizado hasta el momento el seguimiento de 6 meses. No se han detectado cambios significativos en la función pulmonar ni en el peso de los pacientes. En cambio, sí se han detectado mejorías estadísticamente significativas en la calidad de vida y en el control del asma. Las figuras 1 y 2 muestran, respectivamente, la evolución en la media de las puntuaciones del cuestionario mini-AQLQ y el ACQ. Las diferencias observadas, además, presentan significación clínica (cambios superiores a 0,5 puntos en ambos cuestionarios). La figura 3, por su parte, muestra la evolución del control del asma en función del porcentaje de pacientes que presentaban asma bien controlada (ACQ≤0,75) o asma no controlada (ACQ≥1,5) en cada una de las visitas de seguimiento a los pacientes. Como puede observarse, la proporción de pacientes con asma bien
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Centro Consorci Sanitari de Terrasa H.U. Germans Trias i Pujol (Badalona) Hospital Comarcal de Inca (Baleares) Hospital Comarcal de Laredo (Cantabria) Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona) Hospital de Mataró Hospital de Sabadell-Corporació Sanitària Parc Tauli Hospital de Sagunto (Valencia) Hospital General de Tomelloso (Ciudad Real) Hospital Moncloa (Madrid) 10
Visita 1 6 6 5 6 11 9 19 3 6 2
Visita 2 6 6 4 6 11 6 11 3 6 2
CPAP 5 6 3 5 9 8 10 3 6 2
Visita 3 5 5 2 5 6 4 8 3 5 2
Visita 4 2 5 2 4 4 2 1 3 4 2 29
Tabla 1. Centros participantes en el estudio CPASMA con casos que han finalizado el seguimiento (hasta junio de 2013)
controlada aumentó desde el 34% inicial hasta un 61% al final del estudio. Simultáneamente, el porcentaje de asmáticos cuya enfermedad no estaba controlada se redujo desde el 45% al inicio del estudio hasta un 25% tras 6 meses de tratamiento con CPAP. CONCLUSIÓN Los resultados preliminares del estudio CPASMA son prometedores en cuanto a apreciarse una mejoría significativa en el control del asma y la calidad de vida de los pacientes tras iniciarse el tratamiento del SAHS con CPAP. Figura 1. Evolución de la calidad de vida (cuestionario mini-AQLQ) a lo largo del seguimiento (n=29).
1
Figura 2. Evolución del control del asma (cuestionario ACQ) a lo largo del seguimiento (n=29). Figura 3. Evolución del control del asma (cuestionario ACQ) en porcentajes.
3
Inicio
CPAP
3 meses
6 meses
2
ACQ > 1,5
ACQ 0,75-1,5
ACQ < 0,75 - 15 -
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l Grupo Emergente de Asma (GEA) es una iniciativa del Área de Asma de la SEPAR.
PRRESREV1333 Diciembre 2013
Entre los objetivos de la Junta Directiva el más relevante es impulsar el interés de los socios por la enfermedad asmática y, particularmente, el de los jóvenes profesionales.
MIEMBROS
OBJETIVOS
Está formado por un máximo de 20 miembros activos. En la actualidad son:
1
Programa docente, orientado a complementar la formación en investigación en asma de los neumólogos jóvenes.
2
Elaboración de estudios multicéntricos, diseñados y realizados por sus propios miembros.
3
Conseguir su integración activa en el Área de Asma de la SEPAR, como posibles futuros líderes.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Abel Pallarés Sanmartín Alicia Padilla Galo Ana Sogo Sagarda Andrea Trisan Alonso Astrid Crespo Lessmann Auxi Romero Falcón Berta Avilés Huertas Carlos Almonacid Sánchez Carlos Cabrera López Carlos Martínez Rivera Carmen Cabrera Galán Celia Pinedo Sierra José Serrano Pariente Juan Luis García Rivero Marisi Verdugo Cartas Mariví González Nuria Marina Malanda Nuria Rodríguez Núñez Sagrario Mayoralas Alises Silvia Pascual Erquicia
Complexo Hospitalario de Pontevedra H. Costa del Sol. Málaga H. Parc Taulí de Sabadell. Barcelona H. Puerta de Hierro. Madrid H. de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona H. Virgen del Rocío. Sevilla H. de Palamós. Girona H. General Guadalajara H. Dr. Negrín. Las Palmas H. Germans Trias i Pujol. Badalona H. de Villamartín. Cádiz. H. Clínico San Carlos. Madrid H. Comarcal de Inca. Mallorca H. Comarcal de Laredo. Cantabria H. Infanta Sofía. Madrid H. de Mataró. Barcelona H. de Cruces. Barakaldo Compl. Hosp. Univ. Santiago de Compostela H. de Móstoles. Madrid H. Galdakao. Vizcaya
Está coordinado, por la delegación de la Junta Directiva del Área de Asma de SEPAR, por los Dres. Vicente Plaza, Antolín López Viña y César Picado.
SOLICITUD DE INGRESO EN EL GEA Para ser candidato es necesario ser socio de SEPAR y miembro de su Área de Asma, menor de 40 años, con interés en la enfermedad asmática y buena disposición al trabajo individual y en equipo. Pueden formalizar su solicitud mediante carta dirigida a cualquiera de los miembros de la Junta Directiva del Área de Asma (direcciones electrónicas disponibles en la web de SEPAR, apartado Área de Asma).
Con el patrocinio de
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