Boletin GEA enero 2014

Boletín del

del Área de Asma SEPAR

Boletín nº10 / enero 2014 FORMACIÓN

Pág. 2

• Papel de la nariz electrónica en el diagnóstico del asma y otras enfermedades respiratorias

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN

Pág. 7

• Hipersecreción en el asma bronquial. repercusiones clínicas. resultados preliminares con 123 pacientes

• “Validación del algoritmo diagnóstico propuesto CASO CLÍNICO

Pág. 5

• Asma grave persistente en tratamiento con omalizumab

en GEMA2009 (Papel del ENO como exploración complementaria diagnóstica)” • Estudio CPASMA: ¿mejora el tratamiento con CPAP la evolución del asma en pacientes con Síndrome de Apneas-Hipopneas del Sueño (SAHS)?

Boletín nº10 / enero 2014

FORMACIÓN Papel de la nariz electrónica en el diagnóstico del asma y otras enfermedades respiratorias

Dr. Oriol Sibila Servei de Pneumologia.

Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau, Barcelona

NARIZ ELECTRÓNICA

U

na nariz electrónica es un sistema electrónico con capacidad para detectar los Compuestos Volátiles Orgánicos (COVs) que forman parte de una muestra olorosa, con la finalidad de reconocerlos y discriminarlos de otras muestras olorosas1.

Desde un punto de vista funcional, pretende imitar de manera muy simplificada el sistema olfatorio de los mamíferos, y está formada por un bloque de transducción, cuyo elemento fundamental son los sensores químicos o de gas, un bloque de adquisición de señal y un bloque de procesado que permita interpretar la señal obtenida 2.

La nanotecnología ha permitido crear sensores de tamaño muy reducido, que han permitido crear pequeños dispositivos capaces de realizar su función de manera mu-

cho más cómoda y accesible. En este sentido, destaca el aparato comercial Cyranose 320® (Smithprotection, Pasadena, CA), primera nariz electrónica realizada a partir de nanosensores capaces de detectar los COVs más frecuentes ocupando un espacio muy reducido, hecho que facilita mucho su utilización (figura 1). Concretamente, Cyranose 320® dispone de 32 nanosensores que experimentan cambios específicos en su resistencia eléctrica al ser expuestos a las partículas volátiles presentes en el aire y que se traducen a un patrón de COVs o “smellprint” característico para cada olor, formado por 32 puntos obtenidos a partir de los resultados de cada nanosensor (figura 2).

UTILIDAD EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS Los primeros estudios con narices electrónicas para el diagnóstico de enfermedades respiratorias fueron realizados gracias a complejos aparatos construidos a partir de sensores de cromatografía y espectrometría de masas, y se centraron principalmente en la identificación de bacterias presentes en la vía aérea3,4 y en la detección del cáncer de pulmón5, con esperanzadores resultados que abrieron grandes expectativas a su utilidad como método diagnóstico no invasivo, aunque la complejidad de los aparatos y su difícil manipulación frenaron su prometedora aplicación.

Con la llegada de la nanotecnología y del aparato Cyranose 320®, se han reactivado los estudios, con resultados satisfactorios tanto en el campo del cáncer de pulmón como en enfermedades obstructivas de la vía aérea como el asma o la -2-

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).

En cáncer de pulmón, en un primer trabajo de Machado y cols6 que analizaba los COVs en aire exhalado presentes en 14 pacientes con cáncer de pulmón broncogénico y los comparaba con los COVs presentes en el aire exhalado de 54 pacientes controles, el mapa de COVs originado por la nariz electrónica permitió detectar a los pacientes con cáncer de pulmón con una sensibilidad del 71% y una especificidad del 91%.

Estos autores, de la Universidad de Cleveland (Ohio, US), validaron la forma de recoger el aire exhalado para ser analizado por la nariz electrónica. En primer lugar, los pacientes respiraron durante 3 minutos a través de una válvula de Hans-Rudolph con un filtro inspiratorio NBQ, capaz de eliminar compuestos químicos del aire atmosférico, y un reservorio espiratorio de sílice que permite secar el aire y eliminar su humedad. Una vez transcurrido este tiempo, los pacientes realizaron una maniobra de inspiración máxima y el aire espirado fue recogido en una bolsa de Tedlar. A continuación, el sensor externo de la nariz electrónica se introdujo en la bolsa de Tedlar durante 5 minutos para exponerlo a los 32 nanosensores orgánicos poliméricos que contiene la nariz comercial Cyranose 320®, obteniendo el “smellprint” o mapa de COVs característico para cada paciente.

En otro trabajo realizado por Dragonieri et al7 en la Universidad de Leiden (Holanda), siguiendo esta misma metodología y con el mismo aparato comercial, los autores compararon los COVs presentes en aire exhalado de 10 pacientes con cáncer de pulmon de células no pe-

queñas con los COVs de 10 controles sanos y con los de 10 pacientes con EPOC, encontrando diferencias entre los COVs de los tres grupos al ser comparados entre ellos. Es importante destacar que estos autores aportan una novedad importante en el análisis del patrón de COVs, ya que a partir del “smellprint” obtenido con los 32 valores (uno por cada sensor), se realizaron regresiones logarítmicas hasta obtener la representación del mismo de forma bidimensional y unidimensional, mucho más fácil de interpretar y analizar.

rea. Además, este estudio ofrece una mejor validación de la técnica, al hacerse todas las determinaciones de forma repetida y analizarse el aire exhalado mediante 2 dispositivos de nariz electrónica independientes, con resultados prácticamente idénticos9.

Finalmente, un estudio de nuestro grupo en 52 pacientes con asma persistente ha valorado la utilidad de la nariz electrónica para diferenciar los distintos fenotipos inflamatorios del

Este mismo grupo ha realizado también el primer estudio en pacientes con asma8, al analizar el aire exhalado de 20 pacientes con asma (10 grave y 10 moderado) y compararlos con 20 sujetos controles. De nuevo, los autores encontraron diferencias estadísticamente significativas tanto al comparar los COVs de los sujetos asmáticos con los controles (de edad similar a los asmáticos) como entre los asmáticos graves y los moderados.

Siguiendo con la misma metodología y la misma nariz electrónica, un estudio de Fens N et al9 comparó el aire exhalado obtenido de 20 pacientes con asma con el procedente de 30 pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), 20 sujetos controles no fumadores y 20 sujetos controles fumadores. Todos los grupos tenían características demográficas similares y, entre los grupos de asma y EPOC, el mismo porcentaje de pacientes tratados con corticoides inhalados, que fueron suprimidos las horas previas a la recogida de aire exhalado para evitar interferencias en sus COVs. Y aquí, también, los autores encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los COVs de todos los grupos, confirmando la potencial utilidad del dispositivo para el diagnóstico no invasivo de las enfermedades crónicas de la vía aé-

los paucigranulocíticos con una precisión del 89% y de los eosinofílicos con una precisión del 73%. Del mismo modo, las “huellas olfatorias” del fenotipo eosinofílico discriminaron a los asmáticos paucigranulocíticos con una precisión del 74% (figura 2), con diferencias estadísticamente significativas entre todos los grupos.

FUTURO Todos estos hallazgos abren grandes expectactivas en la potencial utilidad de la nariz electrónica en el diagnóstico no invasivo de enfermedades de la vía aérea.

Para ello hacen falta amplios estudios para determinar el patrón de COVs más específicos de cada enfermedad, tanto de forma general como en aspectos muchos más concretos como puede ser la determinación del tipo de microorganismo en las infecciones respiratorias, el tipo histológico del cáncer de pulmón o la presencia de agudizaciones en la EPOC.

Figura 1.

Nariz electrónica Cyranose 320® asma utilizando la misma metodología para obtención de aire exhalado y análisis de resultados10. Mediante la determinación de la celularidad del esputo inducido, 24 pacientes (46%), tenían un fenotipo inflamatorio eosinofílico, 10 (19%) un fenotipo neutrofílico y 18 (35%) un fenotipo paucigranulocítico. Estos tres grupos tenían similares características demográficas, clínicas y funcionales. Las “huellas olfatorias” de los asmáticos neutrofílicos fueron distinguibles de -3-

Además, a nivel tecnológico es también importante el desarrollo de nuevas narices electrónicas a partir de nanosensores con el fin de determinar los COVs más característicos del aire exhalado y no los presentes en la actual Cyranose 320®, creada como un instrumento militar con la finalidad de determinar COVs ambientales. Y en esa misma línea, es también importante desarrollar nuevas herramientas para el procesamiento y análisis de los resultados, como pueden ser las redes neuronales, capaces de reconocer los patrones de COVs más característicos de cada enfermedad de forma rápida y certera.

La expectativas en la actualidad son enormes, y en un futuro no muy lejano las narices electrónicas pueden ser las herramientas que nos ayuden a discriminar y diferenciar de una forma sencilla, rápida y eficaz las distintas patologías del pulmón.

Boletín nº10 / enero 2014

CASO CLÍNICO Paucigranulocytic Neutropjilic

25

20

Asma grave persistente en tratamiento con omalizumab matophagoides farinae, así como una espirometría con limitación moderada-grave al flujo aéreo y prueba broncodilatadora significativa (figura 1). La radiografía de tórax inicial no presentaba alteraciones (figura 2).

PC2

15

10

5

Nunca fumador, sin alergias medicamentosas conocidas y sin exposición a epitelios de animales.

Como historia laboral refería haber sido jugador profesional de waterpolo y en la actualidad realizaba trabajo administrativo. Presentaba historia clínica de rinitis alérgica de larga evolución y poliposis nasal intervenida quirúrgicamente. El paciente fue clasificado como asma grave persistente estadío V de la GINA por síntomatología persistente y aunque estaba recibiendo tratamiento broncodilatador crónico con salmeterol-fluticasona 50/500 dos veces al día, requirió inicio de tratamiento glucocorticoideo oral por empeoramiento clínico y funcional, con buena respuesta inicial. En varias ocasiones, durante la fase de descenso de la dosis oral de glucocorticoides, presentó

0

Ana Isabel Sogo Sagardía -5 -8

-6

-4

-2

0

2

4

PC2 Figura 2. Representación unidimensional de los COVS de los pacientes con asma paucigranulocítico (en negro) y neutrofílico (en rojo). Adaptado de (10).

Servicio de Neumología.

Corporació Sanitària i Universitária Parc Taulí (Sabadell). Barcelona NARIZ ELECTRÓNICA

Bibliografía 1. Manolis A. The diagnostic potential of breath analysis. Clin Chem 1983; 29: 5-15.

2. Phillips M. Method for the collection and assay of volatile organic compounds in breath. Analytical Biochemistry 1997; 247: 272-78.

3. Gardner JW, Craven M, Dow C et al. The prediction of bacteria type and culture growth phase by an electronic nose with a multi-layer perceptron network. Sci Technol 1998; 8: 120-127.

4. Lai SY, Deffenderfer OF, Hanson W et al. Identification of upper respiratory bacterial pathogens with the electronic nose. Laryngoscope 2002; 112: 975-9.

7. Dragonieri S, Annema JT, Schot R, et al. An electronic nose in the discrimination of patiens with non-small cell lung cancer and COPD Lung Cancer.

2009;64(2):166-70.

8. Dragonieri S, Schot R, Mertens BJ, et al. An electronic nose in the discrimination of patients with asthma and controls. J Allergy Clin Immunol 2007;120(4):856-62.

9. Fens N, Aeilko H, Van der Schee M et al. Exhaled breath profiling enables discrimination of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009 (180): 1076-82.

5. Phillips M, Gleeson K, Hughes JM et al. Volatile organic compounds in breath as markers of lung cancer: a cross-sectional study. Lancet 1999; 353: 1930-3.

10. Crespo A, Giner J, Sibila O et a. Discrimination of bronchial inflammatory phenotype of asthmatic patients by using the electronic nose. Eur Respir J 2013; 42(57): P5021.

6. Machado RF, Laskowski D, Deffenderfer O, et al. Detection of lung cancer by sensor array analyses of exhaled breath. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(11):1286-91.

11. Hanson W, Thaler E. Electronic nose prediction of clinical pneumonia score: biosensors and microbes.

Anesthesiology 2005; 102: 63-8.

-4-

P

aciente varón de 49 años que fue remitido a nuestra consulta por asma alérgico con empeoramiento clínico progresivo. Presentaba eosinofilia periférica (730 eosinófilos/mm3) unos niveles de IgE de 253 UI/mL y un prick test positivo para Dermatophagoides pteronyssinus y Der-

Pre - Broncodilatador

Espirometría FVC (L) FEV1 (L) FEV1/FVC (%) Peak-llow (L/sec) FEF 25 - 75% (L/sec) FEF 50% (L/sec)

nuevas exacerbaciones que necesitaron nuevo incremento de la dosis de prednisolona, hasta alcanzar una dosis mínima diaria de 5 mg (dosis mensual acumulada de 150 mg). Por este motivo, se decidió iniciar tratamiento con omalizumab con dosis ajustada según peso y niveles de IgE. En cada visita mensual se registraba la dosis acumulada mensual de corticoides orales, la fracción de óxido nítrico exhalado (FENO) y se realizaba una espirometría de control.

El paciente recibió tratamiento con 450 mcg de omalizumab (mensual) durante 18 meses con mejoría significativa (desaparición de las exacerbaciones y retirada total de los glucocorticoides orales a los cuatro meses de haber iniciado el omalizumab). Tras varios meses de estabilidad funcional y estabilidad en los niveles de FENO exhalado, se decidió realizar un descenso de dosis de omalizumab del 50% cada seis meses hasta su completa retirada 12 meses más tarde. A los seis meses de iniciar el tratamiento con omalizumab los niveles de IgE eran de 546 IU/mL y cuando se

Post - Broncodilatador

Real

Pron

% Pron

Real

% Pron

% Cambio

4,35 2,59 60 6,00 1,36 1,72

5,86 4,49

74 58

96 81

10,81 4,25 5,46

56 32 32

5,60 3,63 65 10,74 1,90 2,48

29 40 9 79 40 44

Figura 1. Valores espirométricos.

-5-

99 45 45

Boletín nº10 / enero 2014

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Hipersecreción en el asma bronquial.

Repercusiones clínicas. Resultados preliminares con 123 pacientes

retiró el mismo, la IgE era de 318 IU/mL y la IgE libre (calculada utilizando la técnica de Ollert’s) era de 1,72 UI/mL. Treinta meses después de la retirada de omalizumab, la concentración de IgE era de 104 IU/mL. En la actualidad, el paciente lleva más de 3 años únicamente con tratamiento broncodilatador con salmeterol/fluticasona 50/500 dos veces al día y sólo ha presentado en este tiempo 1 exacerbación que requirió esteroides orales, en el contexto de una infección de vías respiratorias altas.

demográficas, manifestaciones clínicas de la enfermedad, parámetros de inflamación sistémica, respuesta al tratamiento, calidad de vida y en definitiva, evolución de los pacientes asmáticos.

METODOLOGÍA

CONCLUSIÓN

Diseño: Estamos llevando a cabo un estudio con dos partes diferenciadas.

El paciente presentaba un asma persistente grave, estadío V de la GINA, con buena respuesta a tratamiento con omalizumab y en el que fue posible incluso su completa retirada (tras 18 meses de tratamiento y 12 meses de reducción progresiva). La duración del tratamiento con omalizumab aun no está establecida pero en algunos casos concretos podría ser retirado sin deterioro clínico.

Carlos Martinez Rivera Hospital Germans Trias i Pujol- Barcelona

D

esde abril del 2012 está en marcha el proyecto, que pretende evaluar la prevalencia y la repercusión de la hipersecreción bronquial en el asma bronquial. Tenemos los primeros datos sobre 123 pacientes, reclutados en 8 centros diferentes de la geografía española, que describimos a continuación.

Bibliografía 1. Prussin C, Griffith DT, Boesel KM, Lin H, Foster B, Casale TB. Omalizumab treatment downregulates dendritic cell Fc _R1 expression. J Allergy Clin Immunol.

2003;112:1147-54.

HIPÓTESIS Sabemos que la hipersecreción bronquial podría ser una característica que discrimine un subgrupo de asmáticos y algunos trabajos apuntan a la posibilidad de que estos pacientes presenten una pérdida acelerada de la función pulmonar, más infecciones respiratorias1,2 y por tanto un mayor número de exacerbaciones, peor calidad de vida, peor control del asma, y, porqué no, mayor inflamación local y sistémica.

2. Corren J, Shapiro G, Reimann J, Deniz Y, Wong D, Adelman D, Togias.Allergen skin tests and free IgE levels during reduction and cessation of omalizumab therapy. J. Allergy Clin. Immunol.

2008;121:506-11.

3. Nopp A, Johansson SGO, Adédoyin J, Ankerst J, Palmqvist M, Öman H. After 6 years with Xolair; a 3-year withdrawal follow-up. Allergy.

2010; 65: 56–60.

OBJETIVOS

Figura 2. Radiografía simple de tórax.

-6-

El objetivo es estudiar la relación entre hipersecreción y función pulmonar, así como con características

• Una primera sería un estudio transversal descriptivo multicéntrico, que requeriría de una sola visita, donde incluiríamos de manera consecutiva a los pacientes visitados en nuestra consulta externa. En dicha visita recogeríamos datos demográficos (edad, sexo, inicio del asma, años evolución), de gravedad, atopia, inflamación vía aérea (FeNO), infección por clamidia (serología), síntomas (ACT, dispnea MRC), exacerbaciones previas, calidad de vida relacionada con el asma bronquial (AQLQ), parámetros nutricionales (albumina, prealbumina, IMC), de inflamación sistémica (fibrinógeno, PCR) y de serie roja (Hb, Hto) • Una segunda parte sería seguir al año a estos pacientes (estudio prospectivo) en cuanto a: o Datos de función pulmonar o Tratamiento o Exacerbaciones previas RESULTADOS Por el momento hay 8 centros que han iniciado el reclutamiento, lo que nos permite presentar resultados de una muestra de 123 sujetos.

En 57 se ha completado el seguimiento de 6 meses y, en otros 24, el seguimiento a un año.

-7-

DATOS GENERALES SOBRE EL GRUPO: Género: • 29 de 123 son hombres (23,6%) Gravedad del asma: • 71 de 123 asma persistente severa (57,7%) • 29 de 123 asma persistente moderada (23,6%) • 20 de 123 asma persistente leve (16,3%) • 3 de 123 asma intermitente (2,4%) Obstrucción al flujo aéreo: • 47 de 96 tiene FEV1<70% (49%) Control del asma: • 31 de 122 (25,4%) mal controlados (ACT≤15) • ACT medio: 18,8 Patología esfera ORL: • Rinitis: 68,3% • Sinusitis: 29,5% • Poliposis: 20,4% • Perdida de olfato total: 12,2% Prevalencia: • 37 de 123 contestan expectorar a diario (30,1%) • 56 de 123 expectoran a diario u ocasionalmente (52%) Función Pulmonar (medias): • FEV1 80,1%; FVC 90,9% FEV1/FVC 69,2% Una vez hemos visto las características generales de la muestra, posteriormente la hemos dividido en dos sub-

Boletín nº10 / enero 2014

grupos, en función de si los pacientes eran o no hipersecretores. Utilizamos dos definiciones de hipersecreción. En la primera definimos que un paciente era hipersecretor si en la pregunta ¿con qué frecuencia expectora? respondía que expectoraba cada día. La segunda definición de hipersecretor incluía también los expectoradores ocasionales al margen de infecciones respiratorias. Solo mostraremos datos con la primera definición, sin embargo hay que reseñar que los resultados con la segunda definición profundizan en las diferencias obtenidas, por ejemplo van más a Urgencias y requieren más ingresos en los 6 meses previos, de manera significativa. Además están peor controlados. Por falta de espacio, no podemos mostrarlos todos.

CONCLUSIÓN

A continuación se presentan las tablas donde comparamos ambas muestras en función de la primera definición.

Bibliografía 1. Lange P, Parner J, Vestbo J, et al. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998;339:1194-200.

2. Morinaga Y, et al. Azithromycin, clarithromycin and telithromycin inhibit MUC5AC induction by Chlamydophila pneumoniae in airway epithelial cells.Pulm Pharmacol Ther 2009 Dec;22(6):580-6.

Características asma

Hipersecretores (36)

No hipersecretores (82)

p

Los pacientes asmáticos con hipersecreción bronquial presentan un asma de más años de evolución y con peor función pulmonar.

Sexo % mujeres

81,1%

74,4%

NS

IMC

27,7

26,6

0,185

Edad inicio

31,2

30

NS

Son pacientes con más disnea, que requieren más tandas de antibióticos, tendencia a más severidad y peor calidad de vida.

Años evolución

24,6

18,6

0,036

Edad

56,2

48,6

0,011

Prick test +

60%

59,5%

NS

%asma pers severa

67,6%

53,5%

0,365

FEV1%

75 (21)

82 (21)

0,063

INDEX

64,9 (11)

70,9 (12)

0,013

Síntomas y tratamiento

Hipersecretores (36)

No hipersecretores (82)

p

ACT

18,6 (5)

18,9 (5)

NS

Disnea MRC

1,17

0,81

0,054

Dosis c. inhalados

891 (566)

844 (780)

0,624

Dosis c. sistémicos

364 (569)

491 (1116)

0,273

Son asmáticos con mayor componente de rinitis moderada/severa, sinusitis y pérdida de olfato.

Finalmente, se objetiva que el papel de las infecciones en cómo ven los pacientes su asma es mayor (sin diferencias significativas) y la expectoración es más espesa.

Podríamos aventurarnos, en consecuencia, a dibujar un perfil fenotípico del asmático hipersecretor, y podríamos decir que estamos ante un asmático de mayor edad, con peor función pulmonar, de más años de evolución, con más disnea, peor calidad de vida, con más exacerbaciones infecciosas y mayor patología de vía aérea superior.

Tabla 2. Diferencias entre asmáticos hipersecretores y no hipersecretores en datos relativos a características del asma, función pulmonar, síntomas y tratamiento.

Esfera ORL

Hipersecretores (36)

No hipersecretores (82)

p

%Rinitis

73%

66,3%

ns

% Rinitis moderado/severo

55,6%

34,7%

0,266

% Sinusitis

48,6%

21,2%

0,007

% Poliposis

29,7%

16,3%

0,193

0,109

% Pérd olfato total

29,7 %

4,7%

0,000

2,57 (2,7)

0,118

Papel infecciones, caract. expect.

Hipersecretores (28)

No hipersecretores (59)

p

3,75 (3)

2,6 (3)

0,060

Causa empeoramiento asma

Infecciones 51,4%

Infecciones 37,2%

0,355

AQLQ general

3,46 (2,7)

2,75 (2,7)

0,196

Mejor definición que se adapta asma

Infecciones 37,8%

Infecciones 30%

0,065

Tandas antibióticos

2,19 (2,8)

1,15 (1,5)

0,042

Definición expectoración

91,9% espeso

66,1% espeso

0,004

Consumo recursos

Hipersecretores (36)

No hipersecretores (82)

p

Ingresos

3,4 (12)

1,8 (4)

0,261

Urgencias

20,5

11,8

0,168

UCI

0,16

0,14

ns

AQLQ ánimo

4,14 (3)

3,2 (3)

AQLQ social

3,3 (3)

AQLQ preocupación

Tabla 1. Diferencias entre asmáticos hipersecretores y no hipersecretores en datos relativos a características del asma, función pulmonar, síntomas y tratamiento.

-8-

Tabla 3. Diferencias entre asmáticos hipersecretores y no hipersecretores en datos relativos a la esfera ORL y al papel de las infecciones y características de la expectoración.

-9-

Boletín nº10 / enero 2014

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN “Validación del algoritmo diagnóstico propuesto en GEMA2009 (Papel del FeNO como exploración complementaria diagnóstica)” las alteraciones típicas de la enfermedad y confirmación con una buena respuesta al tratamiento.

El último punto se hace necesario al no existir un “patrón oro” y tratarse de una enfermedad con una excelente respuesta al tratamiento en la mayoría de pacientes2.

Dra. Mª Auxiliadora Romero Falcón Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias.

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

E

l diagnóstico de asma, según la Guía Española del Asma (GEMA)1 debe sustentarse en tres puntos: sospecha por la presencia de síntomas compatibles, demostración con medidas objetivas de

El objetivo principal de este estudio fue determinar la utilidad diagnóstica del algoritmo propuesto por GEMA en pacientes con sospecha de asma, con espirometría dentro de los márgenes de referencia y PBD negativa. Otros objetivos secundarios fueron: 1) evaluar el rendimiento de la determinación de la fracción espirada de óxido nítrico exhalado (FeNO) como parámetro diagnóstico en asma, 2) evaluar el rendimiento de la variabilidad de FEM, 3) evaluar el rendimiento diagnóstico de la prueba de metacolina y por último, 4) evaluar la utilidad de valorar la respuesta terapéutica para confirmar el diagnóstico de asma. (Fig. 1)

Síntomas asmáticos

Espirometría con prueba broncodilatadora

Hasta el momento son siete los centros hospitalarios de miembros integrantes del GEA que han iniciado el estudio (Fig. 2).

Desde el inicio definitivo del estudio y tras perfilar los pacientes candidatos con el consenso de todos los miembros del GEA, hemos reclutado 92 pacientes desde febrero de 2012 hasta Octubre de 2013. (Fig. 3) El número de pacientes ha ido aumentando exponencialmente tras la incorporación de nuevos hospitales en las últimas reuniones del grupo. En todos los casos los pacientes fueron enviados a consultas de Neumología por sospecha clínica de asma y presentaban una espirometría dentro de los valores de referencia y prueba broncodilatadora negativa.

Se excluyeron aquellos pacientes con historia de tabaquismo mayor de 10 paquetes-año, tratamiento con esteroides orales en los últimos 6 meses, corticoides inhalados en los últimos 30 días o imposibilidad de realizar las pruebas diagnósticas.

En margen de referencia Rel FEV1, /FVC > 0,7

Respuesta broncodilatadora positiva ∆ FEV1 > 12% y > 200 ml

Respuesta broncodilatadora negativa ∆ FEV1 < 12%

Variabilidad domiciliaria del flujo espiratorio máximo (FEM)

< 20%

≥ 30 ppb < 30%

100 90

Negativa

60 50

92 pacientes

40 30 20 10 0

R.Invierno 2012

Congreso Separ 2012

R.Octubre 2012

Figura 2. Pacientes reclutados a octubre de 2013.

- 10 -

R.Invierno 2013

Congreso Separ 2013

R.Octubre 2013

≥ 30 ppb

< 30 ppb

Glucocorticoide vo (predniscina 40 mg/día) 14-21 días*** y repetir espirometría

Normalización del patrón Persistencia del patrón obstructivo

Revaluación

Figura 1. Algoritmo diagnóstico GEMA 2009.

80 70

ASMA

(Se confirmará el diagnóstico cuando además se constate una buena respuesta al tratamiento.

En caso contrario, reevaluar)

Positiva Prueba de brococonstrucción

Respuesta broncodilatadora negativa ∆ FEV1 < 12% Óxido nítrico (FENO)

y/o

En la primera visita, comprobado que cumplían los criterios descritos, se obtuvo la firma del consentimiento informado y se procedió a la recogida de las variables clínicas.

Pacientes incluidos en el estudio hasta octubre 2013:

Respuesta broncodilatadora positiva ∆ FEV1 > 12% y > 200 ml

≥20%

y/o Óxido nítrico (FENO)

Patrón obstructivo Rel FEV1 /FVC < 0,7

En la segunda visita se midió el control clínico de los síntomas mediante el cuestionario ACT, se realizó una determinación de FeNO, medición de la variabilidad del FEM y una prueba de metacolina.

Tanto a los pacientes con alguna prueba diagnóstica positiva como a los que no presentaban ninguna prueba que fuera en principio diagnóstica de asma bronquial, se les inició tratamiento con formoterol 12 mcg + beclometasona

200 mcg inhalados cada 12 horas y se les citó para una tercera visita a los 30 días.

En la tercera visita se comprobó la respuesta al tratamiento, medida por valores espirométricos, clínicos y determinación de FeNO. Del total de sujetos incluidos con sospecha de asma bronquial, tras la aplicación del algoritmo fueron diagnosticados como asmáticos el 49% de los mismos . En la mayoría de los casos (89%) se trataba de asma bronquial intermitente, el 11% de carácter persistente leve y ningún paciente hasta el momento ha sido diagnóstico de asma bronquial grave.

- 11 -

En la tabla 1 se muestran los primeros resultados estadísticos, a la espera de la finalización de las últimas etapas del algoritmo de GEMA. CONCLUSIÓN El objetivo del presente estudio es la validación del algoritmo diagnóstico propuesto por GEMA. Los resultados preliminares, pendientes de la inclusión de más pacientes y del análisis definitivo de los datos, confirma la necesidad de establecer pautas de manejo diagnóstico para evitar tanto los supra como infradiagnósticos de asma bronquial, sobre todo en los casos de asma intermitente.

Boletín nº10 / enero 2014

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Hospitales participantes

2013

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Barcelona

Hospital de Cruces

Baracaldo

Hospital Galdakao

Vizcaya

Hospital Infanta Sofía

Madrid

Hospital Costa del Sol

Marbella

Hospital Puerta de Hierro

Majadahonda

Hospital Virgen del Rocío

Sevilla

Estudio CPASMA: ¿mejora el tratamiento con CPAP la evolución del asma en pacientes con Síndrome de Apneas-Hipopneas del Sueño (SAHS)?

José Serrano Pariente

Tabla 1. Centros participantes.

Neumología. Hospital Comarcal de Inca. Baleares Octubre 2013 42 (18-61)

FeNO media (rango)

47 (9-65)

Test de metacolina (+)

25%

ACT media

22

Confirmación diagnóstica

49% (FeNO (+): 21%; Metacolina (+): 65%)

Exclusión asma broquial

51%

CLASIFICACIÓN GRAVEDAD Asma intermitente

89%

Asma persistente leve

11%

Asma persistente moderada

0%

Asma persistente grave

0%

Tabla 2. Resultados estadísticos provisionales.

Bibliografía

E

l tratamiento del SAHS con CPAP, en pacientes que padecen simultáneamente asma, parece tener un efecto beneficioso también en la evolución de ésta última enfermedad. Ese efecto podría sustanciarse en una mejoría clínica, funcional o en ambas y podría ser evaluado de forma objetiva con la utilización de cuestionarios validados de calidad de vida y de control del asma. Los objeti-

SITUACIÓN ACTUAL DEL ESTUDIO (OCTUBRE DE 2013) Hasta junio de 2013 se han incluido 95 casos con asma y SAHS confirmado por poligrafía cardio-respiratoria o polisomnografía convencional, tributarios de tratamiento con CPAP, procedentes de 18 centros. De ellos, 43 casos han completado el seguimiento tras instaurarse el tratamiento con CPAP (Tabla 1).

La mayoría de los pacientes eran hombres (61%), con una media

de edad de 53 años. El 88% de los casos presentaban obesidad (IMC≥30) y un 7% eran fumadores activos en el momento de su inclusión en el estudio. Con respecto a las características clínicas del asma, la mayoría de los pacientes presentaban un asma persistente moderada (47%) y algo más de la mitad (51%) estaban sensibilizados a algún neumoalérgeno. Mientras que la gran mayoría recibían tratamiento con esteroides inhalados (93%), sólo un 1% requería tratamiento con esteroides sistémicos y un 6% con omalizumab. También destaca en este apartado que sólo en el 26% de los casos el asma estaba bien controlada (ACQ≤0,75).

En cuanto a las características del SAHS, dos tercios (66%) de los pacientes presentaba un síndrome de apneas-hipopneas grave (RDI>30), con una media de RDI de 45,4 eventos/hora. En la mayoría de casos (69%) el diagnóstico se estableció por poligrafía cardiorrespiratoria y el 59% de los

6

Media mini-AQLQ

Edad media (rango)

vos del estudio CPASMA, en consecuencia, son: 1) estudiar, de forma prospectiva y en un grupo amplio de pacientes, la influencia del tratamiento con CPAP en la evolución clínica y funcional de los asmáticos con SAHS, incluyendo variables de calidad de vida (mini-AQLQ) y de control del asma (ACQ) y 2) determinar si el efecto del tratamiento con CPAP en el asma es distinto en diferentes subgrupos de pacientes en función de la gravedad de su asma y/o SAHS.

5,55 5,31

5,28 4,98 5

4

Diagnóstico

CPAP

3 meses

6 meses

1. GEMA (Guía española del manejo del asma) Arch Bronconeumol.2009; 45 (Supl 7) :1-35 2. López-Viña A, Agüero-Balbín R, Aller-Alvarez JL, et al. Normativa de asma de control difícil (SEPAR). Arch Bronconeumol. 2005;41:513-23.

- 12 -

Figura 1. Evolución de la calidad de vida (cuestionario mini-AQLQ) a lo largo del seguimiento (n=43).

- 13 -

Boletín nº10 / enero 2014

Hospitales participantes

Control 6 m

Hospital de Sabadell - Coporació Sanitária Parc Taulí

7

H. U. Germans Trias i Pujol (Badalona)

6

Hospital Comarcal de Laredo (Cantabria)

5

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona)

5

Hospital General de Tomelloso (Ciudad Real)

5

Hospital de Mataró

4

Hospital de Sagunto (Valencia)

3

Hospital Comarcal de Inca (Baleares)

2

Hospital Moncloa (Madrid)

2

Hospital Sanitari de Terrassa

2

H. U. de Guadalajara

2

11

43

6

5

4

3

2

1

0 Diagnóstico

Tabla 1. Centros participantes en el estudio CPASMA con casos que han finalizado el seguimiento. (hasta junio de 2013)

CPAP

Control 6 m

Control 3 m

Figura 2. Evolución del control del asma (cuestionario ACQ) a lo largo del seguimiento (n=43).

100%

33

40

80%

24

51 pacientes presentaba una puntuación inicial en el test de Epworth igual o superior a 12 puntos.

CASOS CON SEGUIMIENTO COMPLETADO: RESULTADOS PRELIMINARES Se ha realizado un análisis provisional de la evolución de los pacientes asmáticos tras instaurar el tratamiento con CPAP en los 43 casos que han finalizado hasta el momento el seguimiento de 6 meses.

No se han detectado cambios significativos en la función pulmonar ni en el peso de los pacientes.

En cambio, sí se han detectado mejorías estadísticamente significativas en la calidad de vida y en el control del asma. Las figuras 1 y 2 muestran, respectivamente, la evolución en la media/mediana de las puntuaciones del cuestionario mini-AQLQ y el ACQ. Las diferencias observadas, además, presentan significación clínica (cambios superiores a 0,5 puntos en ambos cuestionarios). La figura 3, por su parte,

muestra la evolución del control del asma en función del porcentaje de pacientes que presentaban asma bien controlada (ACQ≤0,75) o asma no controlada (ACQ≥1,5) en cada una de las visitas de seguimiento a los pacientes. Como puede observarse, la proporción de pacientes con asma bien controlada aumentó desde el 30% inicial hasta un 52% al final del estudio. Simultáneamente, el porcentaje de asmáticos cuya enfermedad no estaba controlada se redujo desde el 51% al inicio del estudio hasta un 24% tras 6 meses de tratamiento con CPAP.

60%

40%

20%

30

50

44

52

0%

CONCLUSIÓN

- 14 -

Los resultados preliminares del estudio CPASMA son prometedores en cuanto a apreciarse una mejoría significativa en el control del asma y la calidad de vida de los pacientes tras iniciarse el tratamiento del SAHS con CPAP.

Diagnóstico Asma controlada

CPAP

Control 3 m Asma parcialmente controlada

Figura 3. Evolución del control del asma (cuestionario ACQ) en porcentajes

- 15 -

Control 6 m Asma no controlada

E

l Grupo Emergente de Asma (GEA) es una iniciativa del Área de Asma de la SEPAR.

Entre los objetivos de la Junta Directiva el más relevante es impulsar el interés de los socios por la enfermedad asmática y, particularmente, el de los jóvenes profesionales.

MIEMBROS

OBJETIVOS

Está formado por un máximo de 20 miembros activos.

En la actualidad son:

1

Programa docente, orientado a complementar la formación en investigación en asma de los neumólogos jóvenes.

2

Elaboración de estudios multicéntricos, diseñados y realizados por sus propios miembros.

3

Conseguir su integración activa en el Área de Asma de la SEPAR, como posibles futuros líderes.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Abel Pallarés Sanmartín Alicia Padilla Galo Ana Sogo Sagarda Andrea Trisan Alonso Astrid Crespo Lessmann Auxi Romero Falcón Berta Avilés Huertas Carlos Almonacid Sánchez Carlos Cabrera López Carlos Martínez Rivera Carmen Cabrera Galán Celia Pinedo Sierra José Serrano Pariente Juan Luis García Rivero Marisi Verdugo Cartas Mariví González Nuria Marina Malanda Nuria Rodríguez Núñez Sagrario Mayoralas Alises Silvia Pascual Erquicia

Complexo Hospitalario de Pontevedra H. Costa del Sol. Málaga H. Parc Taulí de Sabadell. Barcelona H. Puerta de Hierro. Madrid H. de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona H. Virgen del Rocío. Sevilla H. de Palamós. Girona H. General Guadalajara H. Dr. Negrín. Las Palmas H. Germans Trias i Pujol. Badalona H. de Villamartín. Cádiz.

H. Clínico San Carlos. Madrid H. Comarcal de Inca. Mallorca H. Comarcal de Laredo. Cantabria H. Infanta Sofía. Madrid H. de Mataró. Barcelona H. de Cruces. Barakaldo Compl. Hosp. Univ. Santiago de Compostela H. de Móstoles. Madrid H. Galdakao. Vizcaya

Está coordinado, por la delegación de la Junta Directiva del Área de Asma de SEPAR, por los Dres. Vicente Plaza, Antolín López Viña y César Picado.

SOLICITUD DE INGRESO EN EL GEA Para ser candidato es necesario ser socio de SEPAR y miembro de su Área de Asma, menor de 40 años, con interés en la enfermedad asmática y buena disposición al trabajo individual y en equipo.

Pueden formalizar su solicitud mediante carta dirigida a cualquiera de los miembros de la Junta Directiva del Área de Asma (direcciones electrónicas disponibles en la web de SEPAR, apartado Área de Asma).

Con el patrocinio de