TERAPIA CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN PATOLOGÍA INFLAMATORIA CRÓNICA DE LA VÍA AÉREA. EL FUTURO YA ESTÁ AQUÍ.
Capítulo 5
Reslizumab Farmacología Desarrollo clínico y perspectivas futuras Dr. Christian Domingo Servicio de Neumología. Corporació Sanitària Parc Taulí Departamento de Medicina, Facultad de Medicina Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)
TERAPIA CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN PATOLOGÍA INFLAMATORIA CRÓNICA DE LA VÍA AÉREA. EL FUTURO YA ESTÁ AQUÍ.
Reslizumab Farmacología Desarrollo clínico y perspectivas futuras Dr. Christian Domingo Servicio de Neumología. Corporació Sanitària Parc Taulí Departamento de Medicina, Facultad de Medicina Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)
Introducción histórica La farmacología En 1992, a partir del Consenso Internacional para tratamiento del asma1, se introdujeron dos conceptos terapéuticos que han perdurado durante largo tiempo. Por un lado, los corticoides inhalados como tratamiento de base del asma. Por otro, el concepto de escalada terapéutica en función de la severidad de la enfermedad2. El éxito de este enfoque terapéutico ha sido notable y ha permitido controlar clínicamente la mayoría de los pacientes con asma. La aparición de nuevos fármacos, como los beta-agonistas de larga duración (LABA)3 y, más recientemente, el Tiotropio (anticolinérgico de larga duración-LAMA)4,5, también ha contribuido a mejorar el control de los pacientes con asma bronquial. Existe, sin embargo, un pequeño porcentaje de pacientes, cifrado entre un 5-10%6, que a pesar de todo son difíciles de controlar. Durante las dos últimas décadas, la investigación ha ido dirigida hacia un mejor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad con la intención de que ello permita un mejor manejo de esos casos de asma de difícil control. La clínica Se han introducido los conceptos de fenotipo (descripción clínica de las características de algunos grupos de pacientes)7 y endotipo (características inmunobiológicas de la enfermedad)8 con la esperanza de que una descripción minuciosa de la tipología de pacientes con asma
grave no controlada ayude en la toma de decisiones terapéuticas9-10. En el fondo, este enfoque marca una clara tendencia hacia lo que entendemos como medicina personalizada. Para ello, es preciso conocer la inmunopatología de la enfermedad. Los intentos de avance terapéutico Se han utilizado otros tratamientos, como los inmunosupresores (especialmente relevante es la experiencia con el metotrexate)11-12 o la termoplastia, técnica de introducción más reciente pero de indicación controvertida. Por uno u otro motivo, estas alternativas son poco utilizadas13-15. Por tanto, es el advenimiento de la terapia biológica lo que ha marcado un punto de inflexión en el tratamiento del asma grave16.
Inmunopatología del asma eosinofílica Hasta hace relativamente poco tiempo se prestó especial atención únicamente a la inmunidad adaptativa, representada básicamente por los cambios observados en la llamada cascada alérgica16. Hoy en día en cambio, conocemos otros aspectos de la inmunopatología de la enfermedad, entre los cuales destaca la serie de reacciones producidas sin necesidad de contacto con un alérgeno; es lo que entendemos como inmunidad innata17. La figura 1 aúna estos conceptos. Figura 1. Este esquema muestra una visión de conjunto de lo que en la práctica es la inmunidad adaptativa (cascada alérgica) e innata. Obsérvese que en ambos niveles hay producción de IgE e IL-5.
Efectos de la IL-5 e inmunobiología de los eosinófilos De un modo u otra, en el órgano diana (el pulmón) se produce un incremento de concentración de IL-5. Esta IL es la responsable de la diferenciación a nivel medular de la célula progenitora o stem-cell en eosinófilos, así como de su posterior maduración. Ello comporta una mayor concentración de eosinófilos en sangre periférica. Estos eosinófilos viajarán por el torrente sanguíneo, y en algún momento pasarán por los vasos pulmonares. En los pacientes asmáticos, se producirá una migración de eosinófilos desde el torrente sanguíneo hasta el parénquima pulmonar, donde desarrollarán una acción citotóxica que comentaremos en el apartado siguiente. En resumen, pues, la citocina IL-5 es el principal promotor de la producción, maduración y liberación de eosinófilos de la médula ósea, además de ser responsable del incremento de los niveles de eosinófilos en la sangre.18 La IL-5 también activa los eosinófilos y prolonga su supervivencia en la circulación, además de proporcionar una señal esencial para su migración a los tejidos.18-20 En las vías aéreas de los pacientes asmáticos, las principales células productoras de IL-5 son son los linfocitos Th2, las células T natural killer, ILC-2, mastocitos y los propios eosinófilos.21 El bloqueo de la IL-5 permite interrumpir este proceso. Esta es la base del tratamiento con anticuerpos monoclonales (mAbs) anti IL-5 en el asma eosinofílica.
Función de los eosinófilos Los eosinófilos son una subclase de leucocitos implicados en la defensa del huésped frente a infecciones parasitarias. También forman parte de la respuesta inflamatoria y son mediadores importantes de la respuesta alérgica y de la patogenia del asma. Los eosinófilos suelen representar una pequeña proporción del recuento total de leucocitos. Normalmente, no están presentes en los pulmones sanos, pero se cree que desempeñan un papel esencial a la hora de mantener la inflamación de las vías respiratorias en el asma crónica22,23. Los eosinófilos, sin embargo, pueden tener efectos patológicos. La inflamación eosinofílica es un factor predictivo de exacerbaciones asmáticas24. Los pacientes con asma grave pueden presentar muy pocos síntomas, pero se ha demostrado que corren un mayor riesgo de padecer una exacerbación25. En un análisis de grupos llevado a cabo en el Reino Unido en 187 pacientes con asma refractaria tratada en atención especializada, se identificó que el 36% de estos pacientes presentaba inflamación eosinofílica26.En un estudio transversal llevado a cabo en Brasil en 74 pacientes con asma grave, el 79 % presentó trastorno eosinofílico, marcado por unos niveles de eosinófilos en esputo ≥ 3 %27. Los estudios clínicos han demostrado el papel central de los eosinófilos en la patogenia del asma, incluida la inducción de hiperreactividad de las vías respiratorias, aumento de la producción de moco, estrechamiento de la vía aérea y su reestructuración28,29. Todos estos son signos y síntomas característicos que acaban dañando a los tejidos y provocando disfunciones orgánicas, de forma que la gravedad de la enfermedad presenta correlación con los niveles de eosinófilos en sangre periférica28,29.
Mecanismo de acción del Reslizumab: comparación con otros anticuerpos de efecto antieosinófilo Tres son los mAb desarrollados hasta la actualidad con efecto antieosinófilo: Reslizumab, Mepolizumab y Benralizumab. La figura 2 muestra sus distintos mecanismos de acción. La figura 3 muestra el mecanismo de acción del Reslizumab. El Reslizumab es un anticuerpo humanizado tipo IgG4/κ con gran afinidad para la IL-5 humana (constante de disociación de 81 pM, y constante de asociación de of 4,9 × 105 per M/s)30 que se une al mismo dominio (ERRRV) del receptor para la IL-5 que la IL-531. Los efectos del bloqueo de la IL-5 por parte del Reslizumab están resumidos en la figura 4. Figura 2. Mecanismos de actuación de los anticuerpos monoclonales anti-interleucina
Figura 3. Mecanismo de acciรณn del Reslizumab
Figura 4. Efectos del bloqueo de la IL-5
Farmacodinámica y farmacocinética En estudios in vivo, el Reslizumab administrado por vía intravenosa (IV) a dosis de 0,3 mg/kg (pero no a dosis de 0,1 mg/kg) inhibió en un 75% la eosinofilia del lavado broncoalveolar (BAL) de monos después de la exposición a áscaris lumbricoides. La repetición de la prueba a los seis meses mostró resultados similares32. Las propiedades farmacocinéticas del Reslizumab IV fueron similares en voluntarios sanos (n=130), asmáticos (n=438) u otras poblaciones de pacientes (n= 236) con una variabilidad interindividual en valores pico y concentración media entre el 20-30%. Las concentraciones pico se obtuvieron al final de la infusión IV y mostraron un patrón de disociación de tipo bifásico. El fármaco se acumula entre 1,5 y 1,9 veces después de infusiones repetidas, tiene un volumen de distribución de 5L, un aclaramiento de alrededor 7 ml/h y una vida media de 24 días. La edad, raza y sexo no afectan la farmacocinética del Reslizumab. La afectación hepática ligera, la nefropatía moderada y el consumo de antileucotrienos y corticosteroides tampoco modifican las propiedades farmacocinéticas del Reslizumab33. La figura 5 resume las características del Reslizumab34. Figura 5. Características del Reslizumab
Desarrollo clínico del Reslizumab Estudios preclínicos La actividad in vivo de un Ac anti-IL5 se demostró por primera vez en modelos murinos de enfermedad alérgica en las vías respiratorias. La administración de anticuerpos anti-IL-5 obtenidos en ratones sensibilizados con ovoalbúmina demostró una reducción de la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias y una reducción en la respuesta a la provocación con metacolina35. Además, en un modelo de asma desarrollado en ratón, los ratones con el gen de la IL-5 inactivado no mostraron un aumento en los niveles de eosinófilos en sangre y en las vías respiratorias, hiperreactividad bronquial ni lesión pulmonar en comparación con los animales del grupo control36. Estas observaciones demostraron el significativo papel que la
IL-5 y los eosinófilos juegan en la patogenia del asma. Los estudios preclínicos demostraron que el cuadro clínico asmático mejoró de manera significativa cuando la señalización de la IL-5 era defectuosa o en ausencia de eosinófilos37. Desarrollo clínico (Figuras 6-9) Un estudio piloto en fase I de Kipps et al. publicado en 200338 no mostró resultados muy alentadores. En una cohorte de 28 pacientes –18 de los cuales recibieron Reslizumab a una dosis de 0,03-1 mg/kg por vía IV– evidenciaron que Reslizumab era un tratamiento seguro que disminuía significativamente el número de eosinófilos en sangre periférica a partir de dosis ≥ 0,3 mg/kg (reducción media del 53% a las 48 horas de la administración del fármaco). Este efecto se mantenía, aunque de manera menos intensa (reducción del 19%) hasta 30 días después de la infusión del fármaco. No todos los participantes mostraron una disminución de la eosinofilia en esputo. Además, no se observó mejoría del FEV1 ni de los síntomas de asma38. La ausencia de beneficios clínicos se justificó alegando que el cálculo de la muestra del estudio no se había realizado con esa intención. Más aún, para el reclutamiento de los participantes no se tuvo en cuenta el perfil inflamatorio de los pacientes. Los resultados de la fase II del desarrollo del Reslizumab pusieron de manifiesto la importancia del número de eosinófilos a la hora de decidir un tratamiento anti IL-5. Así, en un estudio aleatorizado controlado con placebo que incluyó a 53 pacientes tratados con Reslizumab, Castro et al.43 observaron que la disminución de eosinófilos en sangre periférica se acompañaba de una mejoría del FEV1 y de la calidad de vida (ACQ-5), especialmente en el grupo de pacientes con poliposis nasal. La fase III (programa Breath) consta de 5 grandes estudios44-47. Los dos primeros estudios de Corren et al.44 y Bjiermer et al.45 incluyeron a 811 pacientes. Se estudiaron los beneficios del Reslizumab en pacientes con asma no controlada; se utilizó, pues, un criterio seguido en el diseño de la fase II. Se definió como eosinofilia un valor de eosinófilos en sangre periférica ≥ 400 células/µl en el momento del reclutamiento, y no se utilizó la eosinofilia en esputo como prueba necesaria para aceptar el criterio de asma de fenotipo eosinofílico candidata a tratamiento con Reslizumab. Además, se incluyeron pacientes que recibían dosis medias de corticoides inhalados. Ambos estudios mostraron que el Reslizumab a dosis de 3 mg/kg mejoraba de manera significativa, en comparación con el placebo, tanto la función pulmonar como los síntomas de asma. Corren et al.44 observaron un incremento del FEV1 medio de 270 ml y una bajada del ACQ de 0,49 (p = 0,04 para ambas variables, en comparación con placebo) a las 16 semanas de tratamiento. Bjermer et al.45 observaron que el Reslizumab ofrecía, comparado con el grupo placebo, un incremento del FEV1 de 160 ml (p ≤ 0,024) (figura 8) y una bajada del ACQ de 0,359 (p ≤ 0,033) también a las 16 semanas de tratamiento (figura 9).
Figura 6. Tratamientos anti-IL-5. Reslizumab
Figura 7. Programa BREATH de desarrollo de la fase III del Reslizumab
Figura 8. Mejoría del FEV1 en los pacientes tratados con Reslizumab comparados con el grupo placebo
Figura 9. Cambios en la concentración de eosinófilos en sangre periférica en los pacientes tratados con Reslizumab comparados con el grupo placebo
Estos excelentes resultados han sido recientemente confirmados por los obtenidos en dos amplios estudios de fase III (estudios 3082 y 3083) publicados de forma conjunta por Castro et al.46 (Figuras 10-14). Se reclutaron pacientes con asma no controlada, tratados con dosis altas de corticoides inhalados y ≥ 400 eosinófilos/µl en sangre periférica. El número de total de pacientes aleatorizados –sumados los dos estudios– fue de 477 en el grupo tratado con Reslizumab y 476 en el grupo placebo. El tiempo de seguimiento fue de un año. El Reslizumab mostró un descenso de las exacerbaciones del 54% así como un retraso en la aparición de la primera exacerbación. Llama la atención que los mayores beneficios se observaron en el grupo de pacientes que recibían tratamiento con corticoides orales. En esta población, la reducción de exacerbaciones en comparación con el grupo placebo fue del 68%, y el número de pacientes por grupo fue de 73. En el grupo tratado con LABAs más corticoides inhalados (número de pacientes con Reslizumab 397 y placebo 383), la reducción fue del 55% y en el grupo tratado únicamente con corticoides inhalados (Reslizumab 80 pacientes y placebo 93), la reducción fue del 49%. A las 52 semanas, también se observó mejoría en la función pulmonar y el control del asma. Finalmente, Murphy et al.47 presentaron más recientemente los resultados de un estudio abierto de dos años de seguimiento en una población con una edad comprendida entre 12 y 75 años. Se trataba de pacientes procedentes de los estudios de Bjiermer45 y los dos de Castro et al.46 Siguieron 1.051 pacientes evaluables, de los cuales 480 no habían recibido nunca Reslizumab y 571 sí. El estudio corroboró la gran seguridad del fármaco y mostró la persistencia de los beneficios clínicos del Reslizumab a lo largo del tiempo. Figura 10. Estudios 3082 y 3083: El Reslizumab redujo las tasas de exacerbaciones clínicas comparado con placebo
Figura 11. Estudios 3082 y 3083: El Reslizumab mejora FEV1 desde la primera medida (4 semanas) hasta la semana 52
Figura 12. Estudios 3082 y 3083: El Reslizumab reduce de manera significativa y mantenida la eosinofilia en sangre
Figura 13. Estudios 3082 y 3083: La escala ACQ mejoró después de la primera dosis y se mantuvo hasta la semana 52. El Asthma Control Questionnaire (ACQ) se utilizó para evaluar el control de los síntomas
Figura 14. Estudios 3082 y 3083: El Reslizumab mejoró la calidad de vida en la primera evaluación y las mejoras se mantuvieron hasta el final del estudio. La calidad de vida se evaluó usando el Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ)
Más recientemente, se ha descrito la relación entre la respuesta precoz al fármaco y la disminución de exacerbaciones y mejoría de la función pulmonar y sintomatología de los pacientes48, la eficacia en población de edad avanzada (> 65 años)49, la disminución en el consumo de corticoides orales50 y la calidad de vida de los pacientes51. En un reciente estudio post-hoc, Virchow et al.52 evaluaron el efecto que sobre las exacerbaciones clínicamente relevantes, la función pulmonar y el control del asma podía tener la administración de Reslizumab en el grupo de pacientes con asma no controlada. Estos autores observaron que de los 953 pacientes aleatorizados en los dos estudios de Castro et al.46, 306 (32%) tenían asma no controlada (de los cuales 161 recibieron placebo, y 145, Reslizumab). El grupo tratado con Reslizumab mostró una mejoría estadísticamente significativa en el número de exacerbaciones, mejoría del FEV1 (que fue de 158 ml) y en el control de la sintomatología del asma. Indicaciones y perspectivas futuras La indicación inicial de todo anti-IL-5 es el asma grave con perfil eosinofílico53 (Figura 15). Sin embargo, la experiencia muestra que en ocasiones los fármacos pueden mejorar la situación clínica de pacientes fuera de las indicaciones aceptadas por las agencias reguladoras. Así ocurrió con el Omalizumab. Aceptado en principio sólo para asmáticos alérgicos, un estudio de prueba de concepto demostró que el fármaco podía ser útil también en asmáticos no alérgicos54. Este resultado de laboratorio se correspondió luego con la experiencia clínica55. Es razonable pensar, pues, que en el grupo de pacientes con asma alérgica grave que no responden al Omalizumab (alrededor del 20% en nuestra experiencia en vida real)56, el Reslizumab pudiera ser una alternativa útil. Finalmente, es interesante comentar el trabajo de Rudulier et al.60 Estos autores razonan que la administración de una anti IL-5 que no bloquee la práctica totalidad de la IL-5 podría tener un efecto deletéreo y provocar por parte del organismo un incremento de la producción y liberación de interleucina. Este efecto podría ser prevenible en caso del Reslizumab al tratarse de un fármaco cuya dosis se ajusta al peso del paciente. Figura 15. Elección de mAbs en función del fenotipo
Bibliografía 1. International consensus report on diagnosis and treatment of asthma. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health. Bethesda, Maryland 20892. Publication no. 92-3091, marzo 1992. Eur Respir J. 1992; 5(5): 601-641. 2. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention 2016 [documento electrónico consultado el 01-08-2016]: Disponible en: http://ginasthma. org/2016-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/. 3. Domingo C. Ultra-LAMA, ultra-LABA, ultra-cortis? El futuro ya está aquí. Arch Bronconeumol. 2013; 49: 131-134. 4. Bateman ED, Kornmann O, Schmidt P, Pivovarova A, Engel M, Fabbri LM. Tiotropium is non inferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-Arg/ Arg patients with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128: 315-322. 5. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, Paggiaro P, Beck E, Vandewalker M, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med. 2012; 367: 1198-1207. 6. Domingo C, Moreno A, Mirapeix R. Rationale for the use of immunomodulatory therapies in the Global Initiative for Asthma (GINA) step V asthma other than oral glucocorticosteroids. Intern Med J. 2011; 41: 525-536. 7. Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet. 2006; 368: 804-813. 8. Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic A, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 355-360. 9. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014; 43: 343-73. Erratum in: Eur Respir J. 2014 Apr; 43(4): 1216. Dosage error in article text. 10. GEMA. Gema 4.0. Guía española para el manejo del asma. [documento electrónico consultado el 01-09-2016]: Disponible en: http://www.semg.es/images/stories/ recursos/2015/documentos/GEMA_4.0_2015.pdf. 11. Comet R, Domingo C, Larrosa M, Morón A, Rué M, Amengual MJ, et al. Benefits of low weekly doses of methotrexate in steroid-dependent asthmatic patients. A double-blind, randomized, placebo-controlled study. Respir Med. 2006; 100: 411-419. 12. Domingo C, Moreno A, Amengual MJ, Comet R, Luján M. Twelve years experience with methotrexate for GINA treatment step 5 asthma patients. Curr Med Res Opin. 2009; 25: 367-374.
13. Zhou JP, Feng Y, Wang Q, Zhou LN, Wan HY, Li QY. Long-term efficacy and safety of bronchial thermoplasty in patients with moderate-to-severe persistent asthma: a systemic review and meta-analysis. J Asthma. 2016; 53: 94-100. 14. Zhou JP, Li QY. Reply to letter regarding article “Long-term efficacy and safety of bronchial thermoplasty in patients with moderate to severe persistent asthma”. J Asthma. 2016; 53: 458. 15. Ibrahim W. Long-term efficacy and safety of bronchial thermoplasty in patients with moderate to severe persistent asthma: reproducing the same mistake. J Asthma. 2016; 53: 457. 16. Domingo C. Omalizumab for severe asthma: efficacy beyond the atopic patient? Drugs. 2014; 74: 521-533. 17. Harper RW, Zeki AA. Immunobiology of the critical asthma syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2015; 48: 54-65. 18. Rothenberg ME. Eosinophilia. N Engl J Med. 1998; 338: 1592-1600. 19. Lopez AF, Sanderson CJ, Gamble JR, Campbell HD, Young IG, Vadas MA. Recombinant human interleukin 5 is a selective activator of human eosinophil function. J Exp Med. 1988; 167: 219-224. 20. Rosenberg HF, Phipps S, Foster PS. Eosinophil trafficking in allergy and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119: 1303-1312. 21. Pelaia G, Vatrella A, Busceti MT, Gallelli L, Preianò M, Lombardo N, et al. Role of biologics in severe eosinophilic asthma – focus on Reslizumab. Ther Clin Risk Manag. 2016; 12: 1075-1082. 22. Wadsworth S, Sin D, Dorscheid D. Clinical update on the use of biomarkers of airway inflammation in the management of asthma. J Asthma Allergy. 2011; 4: 77-86. 23. Walsh GM. An update on emerging drugs for asthma. Expert Opin Emerg Drugs. 2012; 17: 37-42. 24. Malinovschi A, Fonseca JA, Jacinto T, Alving K, Janson C. Exhaled nítric oxide levels and blood eosinophil counts independently associate with wheeze and asthma events in National Health and Nutrition Examination Survey subjects. J Allergy Clin Immunol. 2013; 132: 821-827. 25. Bradding P, Green RH. Subclinical phenotypes of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010; 10: 54-59. 26. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, Berry MA, Thomas M, Brightling CE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 218-224.
27. De Carvalho-Pinto RM, Cukier A, Angelini L, Antonangelo L, Mauad T, Dolhnikoff M, et al. Clinical characteristics and possible phenotypes of an adult severe asthma population. 28. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barnéon G, Ghavanian N, Enander I, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med. 1990; 323: 1033-1039. 29. Walsh GM. Profile of Reslizumab in eosinophilic disease and its potential in the treatment of poorly controlled eosinophilic asthma. Biologics 2013; 7: 7-11. 30. Zhang J et al. International Immunology. 1999; 11(12): 1935-1943. 31. Walsh GM. Reslizumab, a humanized anti-IL-5 mAb for the treatment of eosinophilmediated inflammatory conditions. Curr Opin Mol Ther. Jun 2009; 11(3): 329-336. 32. Egan RW, Athwahl D, Chou CC, Emtage S, Jehn CH, Kung TT, et al. Inhibition of pulmonary eosinophilia and hyperreactivity by antibodies to interleukin-5. Int Arch Allergy Immunol. 1995; 107: 321-322. 33. Teva Respiratory LCC. Cinqair (Reslizumab) injection, for intravenous use. US prescribing information 2016. [documento electrónico consultado el 01-09-2016]: Disponible en: http://www.cinqair.com/pdf/PrescribingInformation.pdf. 34. Reslizumab (Cinqair) for Severe Eosinophilic Asthma. Med Lett Drug Ther. 2016; 58: 81-82. 35. Hamelmann E, Cieslewicz G, Schwarze J, Ishizuka T, Joetham A, Heusser C, et al. Anti-interleukin 5 but not anti-IgE prevents airway inflammation and airway hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: 934-941. 36. Foster PS, Hogan SP, Ramsay AJ, Matthaei KI, Young IG. Interleukin 5 deficiency abolishes eosinophilia, airways hyperreactivity, and lung damage in a mouse asthma model. J Exp Med. 1996; 183: 195-201. 37. Abonia JP, Putnam PE. Mepolizumab in eosinophilic disorders. Expert Rev Clin Immunol. 2011; 7: 411-417. 38. Kips JC, O’Connor BJ, Langley SJ, Woodcock A, Kerstjens HA, Postma DS, et al. Effect of SCH55700, a humanized anti-human interleukin-5 antibody, in severe persistent asthma: a pilot study. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 1655-1659. 39. Flood-Page PT, Menzies-Gow AN, Kay AB, Robinson DS. Eosinophil’s role remains uncertain as anti-interleukin-5 only partially depletes numbers in asthmatic airway. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 199-204. 40. Leckie MJ, Ten Brinke A, Khan J, Diamant Z, O’Connor BJ, Walls CM, et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet. 2000; 356: 2144-2148.
41. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A, Pizzichini E, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med. 2009; 360: 985-993. 42. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Sousa A, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2009; 360: 973-984. Erratum in: N Engl J Med. 2011, 10 Feb; 364: 588. 43. Castro M, Mathur S, Hargreave F, Boulet LP, Xie F, Young J, et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 1125-1132. 44. Corren J, Weinstein S, Janka L, Brien C, Zangrilli J. A randomized phase 3 study of Reslizumab efficacy in relation to blood eosinophil levels in patients with moderate to severe asthma. Eur Respir J. 2014; 44 supl 58: 4673. 45. Bjermer L, Lemiere C, Maspero J, Weiss S, Zangrilli J, Germinaro M. Reslizumab for Inadequately Controlled Asthma with Elevated Blood Eosinophil Levels: a Randomized Phase 3 Study. Chest. 2016. pii: S0012-3692(16)47551-3. doi: 10.1016/j. chest.2016.03.032 [publicación electrónica]. 46. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brusselle GG, Bardin P, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015; 3: 355-366. Erratum in: Lancet Respir Med. 2015 abril; 3(4): e15. 47. Murphy K, Jacobs J, Biermer L, Fahrenholtz JM, Shalit Y, Ggarin M. Long-term safety and efficacy of Reslizumab in patients with inadequately controlled, moderate-to-severe asthma and elevated blood eosinophil counts: an open-label extension study. American Thoracic Society (ATS) International Congress (Denver, 15-20 de mayo de 2015). [Póster número 1025]. 48. Bateman E, Zangrilli J, Germinaro M, Weiss S, Castro M. Association between early improvement in lung function and asthma control with Reslizumab and the annual rate of asthma excaerbations. En: American Thoracic Society (ATS) International Congress (Denver, 15-20 de mayo de 2015). [Póster número 732]. 49. Bernstein D, Mansfield L, Zangrilli J, Garin M. Efficacy of Reslizumab in older patients (≥ 65 years) with asthma and elevated blood eosinophils: results from a pooled analysis of two phase three placebo-controlled trials. En: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI), Annual Scientific Meeting (Los Angeles, 4-7 de marzo de 2016). 50. Bardin P, Murphy K, Garin M. Effect of Reslizumab treatment on rescue systemic cortiocosteroid use in patients with asthma and elevated blood eosinophil: results from a pooled analysis of two phase three, placebo-controlled trials. En: American Thoracic Society (ATS) International Congress (Denver, 15-20 de mayo de 2015). [Póster número 733].
51. Maspero JF, Jacobs J, Garin M. Improvements in asthma quality of life questionnaire (AQLQ) domains with Reslizumab in patients with inadequately controlled asthma and elevated blood eosinophils. En: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) Annual Scientific Meeting (Los Angeles, 4-7 de marzo de 2016). [Póster número 44]. 52. Virchow JC, Zangrilli J, Weiss S, Korn S. Reslizumab (RES) in patients (pts) with inadequately controlled asthma and elevated eosinophils (EOS): Analysis of two phase 3, placebo-controlled trials. En: European Respiratory Society (ERS) Congress (Londres, 3-7 de septiembre de 2016). [Comunicación oral número OA1797]. 53. Froidure A, Mouthuy J, Durham SR, Chanez P, Sibille Y, Pilette C. Asthma phenotypes and IgE responses. Eur Respir J. 2016; 47: 304-319. 54. Garcia G, Magnan A, Chiron R, Contin-Bordes C, Berger P, Taillé C, et al. A proof-ofconcept, randomized, controlled trial of Omalizumab in patients with severe, difficult-tocontrol, non atopic asthma. Chest. 2013; 144: 411-419. 55. Domingo C, Pomares X, Angril N, Rudi N, Amengual MJ, Mirapeix RM. Effectiveness of Omalizumab in non-allergic severe asthma. J Biol Regul Homeost Agents. 2013; 27: 45-53. 56. Domingo C, Moreno A, José Amengual M, Montón C, Suárez D, Pomares X. Omalizumab in the management of oral corticosteroid-dependent IGE-mediated asthma patients. Curr Med Res Opin. 2011; 27: 45-53. 57. Rudulier CD, Larché M, Moldaver D. Treatment with anti-cytokine monoclonal antibodies can potentiate the target cytokine rather than neutralize its activity. Allergy. 2016; 71: 283-285.